CN101616673A - 2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其可药用盐的药物组合物,以及包含该药物组合物的药剂盒和制造品,以及使用该药物组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的给药方法以及基于该给药的治疗方法,所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
背景技术
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白质,在文献中以广泛多种名称被提及,包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV;Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶;Gly-Pro萘基酰胺酶(naphthylamidase);后脯氨酸(postproline)二肽基氨肽酶IV;淋巴细胞抗原CD26;糖蛋白GP110;二肽基肽酶IV;甘氨酰脯氨酸氨肽酶;甘氨酰脯氨酸氨肽酶;X-脯氨酰二肽基氨肽酶;pep X;白细胞抗原CD26;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶;二肽基-肽水解酶;甘氨酰脯氨酰氨肽酶;二肽基-氨肽酶IV;DPP IV/CD26;氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶;T细胞引发分子Tp103;X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中被称为“DPP-IV”。
DPP-IV是非经典的丝氨酸氨基二肽酶,其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)去除Xaa-Pro二肽。还报道了一些天然存在的肽的X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依赖性缓慢释放。
DPP-IV在多种不同组织(肠、肝脏、肺、肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上组成性表达,并且还在体液中发现了它。DPP-IV也在循环T-淋巴细胞上表达,并且已经显示与细胞表面抗原CD-26同义。
DPP-IV在体内负责某些内源性肽(GLP-1(7-36),胰高血糖素)的代谢性裂解,并且在体外证实了对多种其它肽(GHRH,NPY,GLP-2,VIP)的蛋白质分解活性。
GLP-1(7-36)是一种通过小肠中胰高血糖素原的翻译后加工产生的29个氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在体内具有多种作用,包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空。根据其生理学特征,GLP-1(7-36)的作用被认为在预防和治疗II型糖尿病以及可能在预防和治疗肥胖症中是有益的。例如,发现在糖尿病患者中外源性给予GLP-1(7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人遗憾的是,GLP-1(7-36)在体内快速降解并且表现出具有短的体内半衰期(t1/2=1.5分钟)。
基于对遗传育种的DPP-IV剔除小鼠进行的研究和基于使用选择性DPP-IV抑制剂进行的体内/体外研究,已经显示DPP-IV是体内GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36)有效地被DPP-IV降解为GLP-1(9-36),所述GLP-1(9-36)被推测是作为GLP-1(7-36)的生理学拮抗剂起作用。因此,认为体内抑制DPP-IV可用于加强GLP-1(7-36)的内源性水平,并且减少其拮抗剂GLP-1(9-36)的形成。因此,认为DPP-IV抑制剂是用于由DPP-IV介导的病况的预防、延迟其进展和/或治疗的有用药剂,所述病况特别是糖尿病,更特别是2型糖尿病、糖尿病性血脂异常(dislipidemia)、葡萄糖耐量降低(IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖降低(IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症。
已经显示一些化合物抑制DPP-IV。尽管如此,仍需要新的DPP-IV抑制剂和给予该抑制剂用于治疗疾病的方法。
发明内容
提供一种方法,其包括:对患者给予日剂量1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中,给予日剂量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在另一个变化形式中,给予每周一次剂量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在一个变化形式中,每天进行1次给药,并且可以任选地作为单剂量每天进行1次。任选地,每天进行1次给药,持续至少30天的时间段,任选地持续至少60天的时间段。
在一个变化形式中,每天在上午进行1次给药,并且任选地在每天上午在患者当天的第一餐之前进行1次给药。
在一个变化形式中,每周进行1次给药,并且可以任选地作为单剂量每周进行1次给药。任选地,每周进行1次给药,持续至少30天的时间段,任选地持续至少60天的时间段。
在一个变化形式中,每周在上午进行1次给药,并且任选地在上午患者当天的第一餐之前每周进行1次给药。
可以通过多种给药途径进行给药,其包括但不限于选自下组的途径:口服给药、肠胃外给药、腹膜内给药、静脉内给药、动脉内给药、透皮给药、舌下给药、肌肉内给药、直肠给药、经颊给药、鼻内给药、脂质体给药、通过吸入给药、阴道给药、眼内给药、通过局部递送给药、皮下给药、脂肪内给药、关节内给药、腹膜内给药和鞘内给药。在一个特定的变化形式中,口服进行给药。
化合物I可用于治疗多种疾病。在一个变化形式中,进行化合物I给药用于治疗患者的I型或II型糖尿病状态。在另一个变化形式中,进行化合物I给药用于治疗前驱糖尿病患者。在还另一个变化形式中,进行化合物I给药用于治疗炎性肠病、局限性回肠炎、化疗诱导的肠炎、口腔粘膜炎或短肠综合征。在又一个变化形式中,进行化合物I或包含化合物I的药物组合物给药用于增加骨髓移植后的移入效率。
在另一个变化形式中,进行化合物I给药用于治疗患有由DPP-IV介导的病况的患者,所述病况例如糖尿病,更特别是2型糖尿病;糖尿病性血脂异常;葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒;酮症;食欲调节;肥胖症;与糖尿病有关的并发症,包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病和肾病;高脂血症,包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
还提供了将化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物组合给药的方法。在一个变化形式中,这种联合治疗方法如下进行:对患者给予日剂量1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中,将日剂量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物组合给予患者。
在一个变化形式中,这种联合治疗方法如下进行:对患者给予每周一次剂量1毫克至250毫克的化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中,将每周一次剂量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克、150毫克或200毫克的化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物组合给予患者。
应指出的是,本文中提供特定的抗糖尿病化合物和肠降血糖素化合物的几个不同的剂量范围。本发明的范围意在包括药物组合,该药物组合涵盖化合物I的任何公开范围与本文中对其它抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物所述的任何剂量范围的组合。
化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合提供优异的作用,例如1)增强化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的治疗作用;2)减少化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的副作用;和3)降低化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的剂量。
与化合物I组合给药的所述一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物可以任选地选自下组:胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生失调的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌增强剂。
与化合物I组合给药的所述一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地选自下组化合物:蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素、α2-肾上腺素能拮抗剂、脱乙酰酶(例如白藜芦醇(reservatrol)、sirtuin激动剂、多酚类化合物)和钠依赖性葡萄糖转运(SGLT2)抑制剂。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地选自下组化合物:GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮类PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍类。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地是选自以下组的噻唑烷二酮类:(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮,双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷,5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}--噻唑烷-2,4-二酮,5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯-苯基])-2--丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯苯基])--2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[6-(2-氟-苄基氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺,包括其任何可药用盐。
在一个变化形式中,与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍包括其一种或多种可药用盐。在另一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在又一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍以125到2550毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中,在该组合中的二甲双胍以250到2550毫克的日剂量给药。在其它的变化形式中,在该组合中的二甲双胍以立即释放或延长释放制剂给药。
在另一个变化形式中,与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自下组化合物:格列派特、格列本脲(glyburide)、优降糖(glibenclamide)、醋磺己脲、氯磺丙脲(chloropropamide)、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自以下的组:肠降血糖素激素或其模拟物、β-细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌剂。
在另一个变化形式中,与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物也可任选地为一种或多种GLP-1激动剂,包括例如伊坦达泰(extendatide)。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物也可任选地为一种或多种GLP-2激动剂,包括例如人重组GLP-2。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病药还可任选地为一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自以下的组:瑞格列奈、米格列奈和那格列奈,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自以下的组:阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一个变化形式中,在该组合中的伏格列波糖以0.1到1毫克的日剂量给药。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为罗格列酮,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,在该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为替格列扎、莫格列扎或那格列扎,包括其任何可药用盐。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为吡格列酮,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,在该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在另一个变化形式中,在该组合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中,在该组合中的吡格列酮以15到45毫克的日剂量给药。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病药还可任选地包括二甲双胍和吡格列酮。在一个变化形式中,在该组合中的吡格列酮包括其一种或多种可药用盐。在另一个变化形式中,在该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在又一个变化形式中,在该组合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中,在该组合中的吡格列酮以15到45毫克的日剂量给药。在上述每个变化形式的另一个变化形式中,在该组合中的二甲双胍包括其一种或多种可药用盐。在一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在另一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍以125到2550毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中,在该组合中的二甲双胍以250到2550毫克的日剂量给药。
关于上述每个实施方案及其变化形式,化合物I可以游离碱或以其可药用盐的形式给药。在特定的变化形式中,化合物I以化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐的形式给药。
还提供了药物组合物。
在一个实施方案中,提供了被配制成单剂量形式的药物组合物,其中该单剂量形式包括1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,和任选地5毫克至100毫克的化合物I。在特别的变化形式中,该药物组合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
在一个实施方案中,提供了被配制成单剂量形式的药物组合物,其中该单剂量形式包括1毫克/周至250毫克/周的化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,和任选地5毫克至100毫克的化合物I。在特别的变化形式中,该药物组合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I,以每周一次为基础。
在另一个实施方案中,提供了药物组合物,其呈单剂量形式,包括化合物I和化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物。任选地,化合物I在单剂量形式中存在的剂量为1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,和任选地5毫克至100毫克的化合物I。在特别的变化形式中,该药物组合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合提供优异的作用,例如1)增强化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的治疗作用;2)减少化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的副作用;和3)降低化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的剂量。
根据上述实施方案,包括在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可任选地选自以下的组:胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生失调的化合物、胰岛素敏感性增强剂、肠降血糖素和胰岛素分泌增强剂。
还根据上述的实施方案,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可任选地选自以下的组:蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂。
还根据上述的实施方案,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可任选地选自以下的组:GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮类PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍类。
还根据上述的实施方案,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可任选地是选自以下组中的噻唑烷二酮类:(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮,双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷,5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}--噻唑烷-2,4-二酮,5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯-苯基])-2--丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯苯基])--2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[6-(2-氟-苄基氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺,包括其任何可药用盐。
在一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍包括其一种或多种可药用盐。在另一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在又一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍以125到2550毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中,在该组合中的二甲双胍以250到2550毫克的日剂量给药。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自以下的组中的抗糖尿病化合物:格列派特、格列本脲、优降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自以下组中的抗糖尿病化合物:肠降血糖素激素或其模拟物、β-细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌剂。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种GLP-1激动剂。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种GLP-2激动剂,包括GLP-2的人重组形式。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自以下组中的抗糖尿病化合物:瑞格列奈和那格列奈,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自以下组中的抗糖尿病化合物:阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一个变化形式中,在该组合中的伏格列波糖以0.1到1毫克的日剂量给药。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括罗格列酮,包括其任何可药用盐。在一个变化形式中,在该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。
包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为:替格列扎、莫格列扎或纳格列扎,包括其任何可药用盐。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括吡格列酮,包括其任何可药用盐。在一个特定的变化形式中,在该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在另一个特定的变化形式中,在该组合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日剂量给药。在又一个特定的变化形式中,在该组合中的吡格列酮以15到45毫克的日剂量给药。
在另一个变化形式中,包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍和吡格列酮。在一个特定的变化形式中,在该组合中的吡格列酮包括其一种或多种可药用盐。在另一个特定的变化形式中,在该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在又一个特定的变化形式中,在该组合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日剂量给药。在又一个特定的变化形式中,在该组合中的吡格列酮以15到45毫克的日剂量给药。在上述每个变化形式的另外变化形式中,在该组合中的二甲双胍包括其一种或多种可药用盐。在又一个变化形式中,在该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在又一个特定的变化形式中,在该组合中的二甲双胍以125到2550毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中,在该组合中的二甲双胍以250到2550毫克的日剂量给药。
关于涉及药物组合物的上述每个实施方案及其变化形式,化合物I可以游离碱或以其可药用盐的形式给药。在特定的变化形式中,化合物I以化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐的形式给药。
还关于涉及药物组合物的上述每个实施方案及其变化形式,所述药物组合物可任选地是适合口服给药的单剂量形式,任选地是适合口服给药的固体制剂,和任选地是适合口服给药的片剂或胶囊。药物制剂也可以是适合口服给药的延长释放制剂。
还关于涉及药物组合物的上述每个实施方案及其变化形式,所述药物组合物可用来预防或治疗由DPP-IV介导的病况,例如糖尿病,更特别是2型糖尿病;糖尿病性血脂异常;葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒;酮症;食欲调节;肥胖症;与糖尿病有关的并发症,包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病和肾病;高脂血症,包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
还关于涉及药物组合物的上述每个实施方案及其变化形式,所述药物组合物可任选地是适合肠胃外(皮下、静脉内、真皮下或肌肉内)给药的单剂量形式,任选地是适合肠胃外给药的溶液制剂,和任选地是适合肠胃外给药的悬浮剂制剂。药物制剂也可是适合口服给药的延长释放制剂。
还提供了药剂盒,其包括多个剂量的本发明的药物组合物。
在一个变化形式中,药剂盒另外包括说明书,该说明书包含选自以下组中的一种或多种形式的信息:显示给予药物组合物所针对的疾病状态、关于药物组合物的储存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。
还提供了制造品(articles of manufacture),其包括多个剂量的本发明的药物组合物。在一个变化形式中,制造品另外包括用于容纳多个剂量的药物组合物的包装材料诸如容器和/或标签,该标签显示以下组中的一种或多种信息:给予药物组合物所针对的疾病状态、储存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。
关于以上全部的实施方案应当注意的是,所述实施方案应该被解释为具有开放式意义,即所述方法除了上述具体说明的那些之外还包括其它作用,包括将其它药物活性物质给予患者。类似地,除非另作说明,否则药物组合物、药剂盒和制造品可另外包括其它的包括其它药物活性物质在内的物质。
附图简述
图1说明在猴中在单次口服化合物I后在血浆中的DPP IV抑制。
图2说明在人中在单次口服化合物I后在血浆中的DPP IV抑制。
图3说明在人中在单次口服化合物I后在血浆中的DPP IV抑制。
定义
除非另作说明,否则为本申请的目的在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下的含义。
“疾病”具体地包括动物或其部分的任何不健康状况,并包括可由施用到该动物的医学治疗或兽医治疗所引起的或易发生的任何不健康状况,即,这种治疗的“副作用”。
“可药用”是指其可用于制备药物组合物,该药物组合物通常是安全的、无毒的,并且在生物学上和在其它方面都是所希望的,并且包括可适用于兽医应用以及人药物应用的那些。
“可药用盐”是指如上定义的药学上可接受的盐,并且其具有所需的药理学活性。这类盐包括但不局限于与无机酸形成的酸加成盐,所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或与有机酸形成的盐,所述有机酸为诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
可药用盐还包括但不局限于碱加成盐,其在存在的酸性质子能与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括但不局限于氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“受试者”和“患者”包括人、非人类哺乳动物(例如,狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物类(例如,禽类等)。
“治疗有效量”是指化合物被给药到动物用于治疗疾病时足以实现对该疾病的所述治疗的量。
“治疗”是指治疗有效量的化合物的任何给予并包括:
(1)预防疾病在倾向于患病但是尚未经历或显示该疾病的病理学或者症状学的动物中的发生,
(2)在正经历或显示出该疾病的病理学或者症状学的动物中抑制该疾病(即,阻止所述病理学和/或症状学的进一步的发展),或者
(3)在正经历或显示出该疾病的病理学或者症状学的动物中改善该疾病(即,逆转所述病理学和/或症状学)。
发明详述
1.2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其组合物
本发明总地涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(本文将其称作“化合物I”)的给药,其结构提供如下。
实施例1描述了用于合成化合物I的一种方法。需要注意的是,用于合成化合物I的其它方法可按照本领域普通技术人员所理解的进行使用。如下所述,化合物I具有长效的DPP-IV抑制作用。
化合物I可以其游离碱形式给药,也可以盐、水合物和在体内被转化成化合物I的游离碱形式的前体药物的形式给药。例如,在本发明的范围内包括以根据本领域公知程序由各种有机酸和无机酸和碱得到的可药用盐的形式给予化合物I。除非另作说明,否则本文使用的化合物I意在包括化合物I的盐、水合物和前体药物。
化合物I的可药用盐与化合物I的游离碱形式相比优选赋予改善的药代动力学性质。可药用盐还可最初赋予化合物I以前所不具有的所需的药代动力学性质,并且甚至可积极地影响化合物在机体内治疗活性方面的药效学。
化合物I的盐、水合物和前体药物的特定实例包括但不限于:由无机酸或有机酸形成的盐形式,诸如氢卤化物,诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐;由其它无机酸及其相应的盐,例如,硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等;烷基磺酸盐和单芳基磺酸盐,诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐;和其它的有机酸及其相应的盐,诸如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。另外的酸加成盐包括但不限于:己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸基(galacterate)(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。
在特定的变化形式中,化合物I以化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐的形式给药。实施例1描述了化合物I的琥珀酸盐形式的制备。
2.化合物I的给药和应用
本发明总地涉及一种方法,其包括以1毫克/天至250毫克/天的化合物I的日剂量对患者给予化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,和任选地5毫克至100毫克的化合物I(在每种情况下按化合物I的游离碱形式的分子量计)。可使用的特定剂量包括但不限于每天2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75mg和100毫克的化合物I。需要注意的是,除非另作说明,否则化合物I可以其游离碱形式或以可药用盐的形式给药。然而,本文提供的剂量的量和范围总是按化合物I的游离碱形式的分子量计算的。
本发明还涉及一种方法,其包括以1毫克/天到250毫克/天的化合物I的每周一次剂量对患者给予化合物I,任选地10毫克至200毫克的化合物I,任选地10毫克至150毫克的化合物I,和任选地10毫克至100毫克的化合物I(在每种情况下按化合物I的游离碱形式的分子量计)。可使用的特定剂量包括但不限于基于一周一次方案每周2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75mg和100毫克的化合物I。需要注意的是,除非另作说明,否则化合物I可以其游离碱形式或以可药用盐的形式给药。然而,本文提供的剂量的量和范围总是按化合物I的游离碱形式的分子量计算的。
化合物I可通过任何给药途径被给药。然而,在特别的实施方案中,本发明的方法通过口服给药化合物I进行实践。这种给药类型是有利的,因为其容易进行并且可由患者自行给药。
化合物I可每天给药一次或多次。然而,本发明的优点是化合物I可以每天一次以本文指定的剂量水平被有效地给药并且也可以一天一次以单剂量形式给药。因为能够仅以一天一次以本文指定的剂量水平口服给药化合物I,对于患者自行给药化合物I更加容易,因此改善了在需要体内抑制DPP-IV活性的患者之间使用的顺从性。
有利地是,化合物I适于长时间的连续使用并且可被给药至患者达延长时段。因此,该方法可如下进行,其中化合物I每天被给药(任选地一天一次)至患者达至少一个月,任选地达至少3个月,并且,如有必要,任选地达患者疾病表现的持续时间的一段时间。由于化合物I的长效DPP-IV抑制效果,预见可使用比每天一次给药频率更低的给药方案。
有利地是,化合物I可在一天内的任何时间被给药。任选地,化合物I以每天一次每天给药,其中给药发生在上午用餐前。因为当血糖水平达到100mg/dl以上水平时,化合物I可以刺激胰岛素分泌,因此,在饭后发生血糖水平上升之前在系统循环中含化合物I是有益的。
化合物I可以对任何从导致体内DPP-IV活性降低的疗程中受益的患者给药。图1说明了并且实施例3描述了在单次口服给药化合物I后观察到的对猴血浆DPPIV活性的效果。正如从图1所示数据可看出的,通过每天一次以本文指定的剂量水平给药化合物I,化合物I可以相对于其中希望降低血浆DPPIV活性的疾病状态被有效地使用。鉴于所呈现的数据,认为当至少2.5毫克的化合物I被给药至患者时,患者血浆DPPIV活性相对于基线可降低大于60%达给药后至少6小时、12小时、18小时并且甚至24小时的时段。
另外,正如下面详细描述的,图2和图3说明了在单次口服给药化合物I后观察到的对人血浆DPP-IV活性的效果。正如从图2所示数据可看出的,通过以本文指定的剂量水平给药化合物I,化合物I可以相对于其中希望降低血浆DPP-IV活性的疾病状态被有效地使用。鉴于所呈现的数据,认为当至少12.5毫克的化合物I被给药至患者时,患者血浆DPP-IV活性相对于基线可减少大于10%达给药后至少168小时的时段;当至少50毫克的化合物I被给药至患者时,患者血浆DPP-IV活性相对于基线可减少大于35%达给药后至少168小时的时段;并且当200毫克或400毫克的化合物I被给药至患者时,患者血浆DPP-IV活性相对于基线可减少大于70%达给药后至少168小时的时段。给药化合物I的特定应用的实例包括但不限于预防由DPP-IV介导的病况、延迟其进展,和/或治疗由DPP-IV介导的病况,特别是糖尿病,更特别是2型糖尿病,糖尿病性血脂异常,葡萄糖耐量降低(IGT),空腹血浆葡萄糖降低(IFG),代谢性酸中毒,酮症,食欲调节,肥胖症和与糖尿病有关的并发症,包括糖尿病性神经病变,糖尿病性视网膜病,炎症性肠病,局限性回肠炎,化疗诱导的肠炎,口腔粘膜炎,短肠综合征和肾病。由DPP-IV介导的病况进一步包括高脂血症诸如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗死;心绞痛;脑梗死;脑卒中和代谢综合征。
认为给药化合物I至I型或II型糖尿病患者在治疗至少30天后将改善一种或多种心血管度量。可被改善的心脏度量的实例包括但不限于平均收缩压降低、HDL胆固醇增加,LDL/HDL比改善和甘油三酯减少。
还认为给药化合物I与一种或多种抗糖尿病化合物的组合至I型或II型糖尿病患者在治疗至少30天后将改善一种或多种心血管度量。可被改善的心脏度量的实例包括但不限于平均收缩压降低、HDL胆固醇增加,LDL/HDL比改善和甘油三酯减少。
还认为给药化合物I与一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物的组合至罹患胃肠炎性病症(包括但不局限于炎症性肠病、局限性回肠炎、化疗诱导的肠炎、口腔粘膜炎和短肠综合征)的患者在治疗至少30天后将改善胃肠道的粘膜内衬的健康。胃肠道的粘膜内衬健康的改善可由但不限于肠面积的增加、炎症的减少和/或营养物质吸收的增加来证明。
在一个变化形式中,化合物I被给药至2型糖尿病患者。接受化合物I的患者还可能患有胰岛分泌胰岛素的功能障碍,而非在外周胰岛素敏感性组织/器官中发生胰岛素抵抗的患者。
有利地是,还可以每天一次、或每周一次,以本文指定的剂量水平给药化合物I,用于治疗前驱糖尿病患者。认为在前驱糖尿病患者中给药化合物I可延迟该患者中II型糖尿病的发展。血糖的持续增加使胰岛功能去敏化并削弱胰岛素分泌。通过改善β-细胞中的环AMP水平和钙动力学,该细胞激活修复受损细胞组件的基因并且更不易受到葡萄糖毒性的伤害。
预期每天一次、或每周一次,以本文指定的剂量水平给药化合物I在体内具有一系列所需的生物学效果。例如,每天一次、或每周一次,以本文指定的剂量水平给药化合物I,当与安慰剂对照相比时,降低患者的血糖水平。这种饭后血糖水平的降低帮助糖尿病患者维持更低的葡萄糖水平。
还预期每天一次、或每周一次,以本文指定的剂量水平给药化合物I具有增加患者的胰岛素水平或胰岛素敏感性的效果。胰岛素帮助葡萄糖进入肌肉、脂肪和若干其它组织。细胞可摄取葡萄糖的机制是通过胰岛素受体刺激进行的易化扩散进行的。C-肽和胰岛素是由胰岛素原(胰岛素的非活性前体)的活化和分裂产生的蛋白链。C-肽和胰岛素被产生和储存在胰腺的β-细胞内。当胰岛素被释放进入血流时,还释放等量的C-肽。这使得C-肽可用作胰岛素产生的标志。预期根据本发明给药化合物I增加患者的C-肽水平。
还预期每天一次以本文指定的剂量水平给药化合物I在使用化合物I进行延长治疗之后与安慰剂对照相比,具有降低患者的血红蛋白A1c水平大于0.5%的影响。另外,还预期每周一次以本文指定的剂量水平给药化合物I在使用化合物I进行延长治疗之后与安慰剂对照相比,具有降低患者的血红蛋白A1c水平大于0.2%的影响。已知Hb-A1c值在红细胞生命期期间与血液中的葡萄糖浓度成正比。因此Hb-A1c代表了患者与最近30天相偏离的先前最后90天的血糖水平。因此观察到的患者血红蛋白A1c水平的降低验证了由于每天一次以本文指定的剂量水平给药化合物I所产生的患者血糖水平的持续降低。
3.包括化合物I的联合治疗
本发明还涉及化合物I与一种或多种其它抗糖尿病化合物和/或肠降血糖素化合物组合的应用。该其它的抗糖尿病化合物的实例包括但不限于胰岛素信号传导途径调节剂,如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂,和谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂;影响肝葡萄糖产生失调的化合物,如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗体和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂;丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂;胰岛素敏感性增强剂(胰岛素敏化剂);胰岛素分泌增强剂(胰岛素促泌剂);α-葡糖苷酶抑制剂;胃排空抑制剂;葡糖激酶活化剂;GLP-1受体激动剂;GLP-2受体激动剂;UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素、和α2-肾上腺素能拮抗剂。化合物I可与所述至少一种其它抗糖尿病化合物一起给药,作为单剂量被同时给药,作为单独的剂量被同时给药,或者被依次给药(即,其中一种在另一种给药之前或之后进行给药)。
可与化合物I组合使用的PTPase抑制剂的实例包括但不限于在美国专利第6,057,316,6,001,867号,和PCT公开第WO 99/58518,WO99/58522,WO 99/46268,WO 99/46267,WO 99/46244,WO 99/46237,WO 99/46236和WO 99/15529号中公开的那些。
可与化合物I组合使用的GFAT抑制剂的实例包括但不限于在Mol.Cell.Endocrinol.1997,135(1),67-77中公开的那些。
可与化合物I组合使用的G6Pase抑制剂的实例包括但不限于在PCT公开第WO 00/14090,WO 99/40062和WO 98/40385号,欧洲专利公开第EP682024号和Diabetes 1998,47,1630-1636中公开的那些。
可与化合物I组合使用的F-1,6-BPase抑制剂的实例包括但不限于在PCT公开第WO 00/14095,WO 99/47549,WO 98/39344,WO 98/39343和WO 98/39342号中公开的那些。
可与化合物I组合使用的GP抑制剂的实例包括但不限于在美国专利第5,998,463,PCT公开第WO 99/26659,WO 97/31901,WO 96/39384和WO9639385号和欧洲专利公开第EP 978279和EP 846464号中公开的那些。
可与化合物I组合使用的胰高血糖素受体拮抗体的实例包括但不限于在美国专利第5,880,139和5,776,954号,PCT公开第WO99/01423,WO 98/22109,WO 98/22108,WO 98/21957,WO 97/16442和WO 98/04528号中公开的那些,以及在Bioorg Med.Chem.Lett 1992,2,915-918,J.Med.Chem.1998,41,5150-5157和J.Biol Chem.1999,274;8694-8697中描述的那些。
可与化合物I组合使用的PEPCK抑制剂的实例包括但不限于在美国专利第6,030,837号和Mol.Biol.Diabetes 1994,2,283-99中公开的那些。
可与化合物I组合使用的PDHK抑制剂的实例包括但不限于在J.Med.Chem.42(1999)2741-2746中公开的那些。
可与化合物I组合使用的胰岛素敏感性增强剂的实例包括但不限于GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体(RXR)激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类(格列酮类)、非格列酮类PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍类如二甲双胍。
GSK-3抑制剂的实例包括但不限于PCT公开第WO 00/21927和WO97/41854号中公开的那些。
RXR调节剂的实例包括但不限于在美国专利第4,981,784,5,071,773,5,298,429和5,506,102号和PCT公开第WO 89/05355,WO91/06677,WO92/05447,WO93/11235,WO95/18380,WO94/23068,和WO93/23431号中公开的那些。
β-3AR激动剂的实例包括但不限于CL-316,243(LederleLaboratories)和在美国专利第5,705,515号和PCT公开第WO99/29672,WO 98/32753,WO 98/20005,WO 98/09625,WO 97/46556和WO 97/37646号中描述的那些。
UCP调节剂的实例包括UCP-1、UCP-2和UCP-3的激动剂。UCP调节剂的实例包括但不限于在Vidal-Puig等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,Vol.235(1)pp.79-82(1997)中公开的那些。
抗糖尿病的PPAR调节性噻唑烷二酮类(格列酮类)的实例包括但不限于(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮),5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮),5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮),5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189),5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246),5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637),双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(YM268),5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}--噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075),5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯-苯基])-2--丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯苯基])--2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮),5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮;以商标ACTOSTM上市),5-[6-(2-氟-苄基氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555),5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174),依格列酮(BM-13-1258),利格列酮(CS-011)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
非格列酮类PPARγ激动剂的实例包括但不限于N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物,诸如GI-262570,莱格仙(reglixane)(JTT501)和FK-614以及美他格列森(MBX-102)。
双重PPARγ/PPARα激动剂的实例包括但不限于ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]链烷酸酯及其类似物,包括在PCT公开第WO99/08501号和Diabetes 2000,49(5),759-767中描述的那些;替格列扎、莫格列扎和纳格列扎。
抗糖尿病的含钒化合物的实例包括但不限于在美国专利第5,866,563号中公开的那些。
二甲双胍及其盐酸盐以商标GLUCOPHAGETM上市。
胰岛素分泌增强剂的实例包括但不限于胰高血糖素受体拮抗体(如上所述),磺酰脲衍生物,肠降血糖素激素或其模拟物,特别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1激动剂,β-细胞咪唑啉受体拮抗体,和短效胰岛素促泌剂,如抗糖尿病的苯基乙酸衍生物,抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物,和米格列奈,及其可药用盐。
磺酰脲衍生物的实例包括但不限于格列派特、格列本脲、优降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲;格列美脲和格列齐特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可分别以商标RASTINON HOECHSTTM,AZUGLUCONTM,DIAMICRONTTM,GLUBORIDTM,GLURENORMTM,PRO-DIABANTM和AMARYLTM上市的形式给药。
GLP-1激动剂的实例包括但不限于在美国专利第5,120,712,5,118,666和5,512,549号以及PCT公开第WO 91/11457号中公开的那些。特别地,GLP-1激动剂包括诸如GLP-1(7-37)的那些化合物,在该化合物中,Arg36的羧基末端酰胺官能度被GLP-1(7-36)NH2分子的第37位的Gly置换,及其变化形式和类似物,包括GLN9-GLP-1(7-37),D-GLN9-GLP-1(7-37),乙酰基LYS9-GLP-1(7-37),LYS18-GLP-1(7-37),并且特别是GLP-1(7-37)OH,VAL8-GLP-1(7-37),GLY8-GLP-1(7-37),THR8-GLP-1(7-37),GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。
GLP-1激动剂的一个特别的实例是艾塞那肽,一种39-氨基酸肽酰胺,其以商标BYETTATM上市。艾塞那肽的经验式是C184H282N50O60S且分子量是4186.6道尔顿。艾塞那肽的氨基酸序列如下所示:H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)或GLP-2激动剂的实例包括但不限于在美国专利第7,056,886号和PCT公开第WO 00/53208,WO 01/49314和WO 03/099854号中公开的那些。GLP-2激动剂的一个特别的实例是TEDUGLUTIDETM,一种39-氨基酸肽酰胺(NPS Pharmaceuticals,Inc.)。
β-细胞咪唑啉受体拮抗体的实例包括但不限于在PCT公开第WO00/78726号和J.Pharmacol.Exp.Ther.1996;278;82-89中的那些。
抗糖尿病的苯基乙酸衍生物的实例是瑞格列奈及其可药用盐。
抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的实例包括但不限于那格列奈(N-[(反式4-异丙基环己基)-羰基]-D-苯丙氨酸,EP 196222和EP526171)和瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸,EP 0 147 850 A2和EP 0 207331 A1)。那格列奈意在包括在美国专利第5,488,510号和欧洲专利公开第EP 0526171 B1号中公开的特定结晶形式(多晶型物)。瑞格列奈和那格列奈可以分别以其以商标NOVONORMTM和STARLIXTM上市的形式给药。
α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括但不限于阿卡波糖,N-(1,3-二羟基-2-丙基)维列胺(伏格列波糖)和1-脱氧野尻霉素衍生物米格列醇。阿卡波糖是4″,6″-二脱氧-4′-[(1S)-(1,4,6/5)-4,5,6-三羟基-3-羟基甲基-2-环-己烯基氨基)麦芽三糖。阿卡波糖的结构也可被称作O-4,6-二脱氧-4-{[1S,4R,5S,6S]-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基]-氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖(美国专利第4,062,950号和欧洲专利公开第EP0226121号)。阿卡波糖和米格列醇可以分别以其以商标GLUCOBAYTM和DIASTABOL 50TM上市的形式给药。
胃排空抑制剂而非GLP-1的实例包括但不限于在J.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85(3),1043-1048和Diabetes Care 1998;21;897-893中公开的那些,特别是胰岛淀粉样多肽及其类似物诸如普兰林肽。胰岛淀粉样多肽描述于Diabetologia 39,1996,492-499中。
α2-肾上腺素能拮抗剂的实例包括但不限于咪格列唑,其描述于Diabetes 36,1987,216-220中。可与化合物I组合使用的胰岛素包括但不限于从牛和猪胰腺中提取出的动物胰岛素制剂;使用大肠埃希氏杆菌或酵母通过遗传合成的人胰岛素制剂;锌胰岛素;鱼精蛋白锌胰岛素;胰岛素的片段或衍生物(例如INS-1)和口服胰岛素制剂。
在一个特别的实施方案中,与化合物I组合给药的抗糖尿病化合物选自以下的组:那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、伊坦达泰、罗格列酮、替格列扎、吡格列酮、格列派特、格列本脲、优降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任何可药用盐。
PTPase抑制剂、GSK-3抑制剂、非小分子模拟化合物、GFAT抑制剂、G6Pase抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、PEPCK抑制剂、F-1,6-BPase抑制剂、GP抑制剂、RXR调节剂、β-3AR激动剂、PDHK抑制剂、胃排空抑制剂和UCP调节剂的制备和制剂的实例公开在本文索提供的专利、申请和参考文献中。
在与化合物I的组合治疗中,其它的抗糖尿病化合物可采用对于该化合物自身是已知的方式被给药(例如给药途径和剂型)。化合物I和其它的抗糖尿病化合物可以顺序地(即,在分开的时间)给药,或同时给药,以两个单独的剂量形式一个接着另一个单独同时给药或者在联合的单剂量形式中同时给药。在一个特别的实施方案中,其它的抗糖尿病化合物与化合物I作为单一的组合剂型被给药。抗糖尿病化合物的剂量可选自已知临床上该化合物所使用的范围。糖尿病并发症的治疗化合物、抗高脂血症的化合物、抗肥胖症的化合物或抗高血压的化合物中的任一种可以用与上述抗糖尿病化合物相同的方式与化合物I组合使用。糖尿病并发症的治疗化合物的实例包括但不限于醛糖还原酶抑制剂诸如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、明纳司他、法地司他、CT-112和雷尼司他;神经营养因子及其增加化合物诸如NGF、NT-3、BDNF和在WO 01/14372中所述的神经营养蛋白产生分泌促进剂(例如,4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑);神经再生刺激物诸如Y-128;PKC抑制剂诸如甲磺酸芦波妥林;AGE抑制剂诸如ALT946、匹马吉定、溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡多林(pyridorin)和吡多胺;反应活性氧清除剂诸如硫辛酸;脑血管舒张剂诸如硫必利和美西律;生长抑素受体激动剂诸如BIM23190;和细胞编程性死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。抗高脂血症化合物的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂诸如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀;角鲨烯合酶抑制剂诸如在WO97/10224中描述的化合物(例如,N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂(benzoxazepin)-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸);贝特类化合物诸如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特和克利贝特;ACAT抑制剂诸如阿伐麦布和伊鲁麦布;阴离子交换树脂诸如考来烯胺;普罗布考;烟酸药物诸如尼可莫尔和戊四烟酯;二十烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate);和植物甾醇诸如大豆甾醇和γ-谷维素。抗肥胖症化合物的实例包括但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、马吲哚、苯基丙醇胺、氯苄雷司;MCH受体拮抗剂诸如SB-568849和SNAP-7941;神经肽Y拮抗剂诸如CP-422935;大麻素受体拮抗剂诸如SR-141716和SR-147778;脑肠肽拮抗剂;11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂诸如BVT-3498;胰脂肪酶抑制剂诸如奥利司他和ATL-962;β-3AR激动剂诸如AJ-9677;肽类食欲抑制剂诸如瘦素和CNTF(纤毛亲神经因子);缩胆囊肽激动剂诸如林替曲特和FPL-15849;和进食抑制剂诸如P-57。抗高血压化合物的实例包括血管紧张肽转化酶抑制剂诸如卡托普利、依那普利和地拉普利;血管紧张素II拮抗剂诸如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦和1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸;钙通道阻断剂诸如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平;钾通道开放剂诸如左色满卡林、L-27152、AL0671和NIP-121;可乐定;脱乙酰酶诸如白藜芦醇、sirtuin激动剂、多酚类化合物;MCR4激动剂;钠依赖性葡萄糖转运(SGLT2)抑制剂。
本文中通过代码编号、通用名或商品名鉴别的活性剂的结构可以得自现行版本的标准手册概要“默克索引(The Merck Index)”或者得自数据库例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。其相应内容并入本文作为参考。本领域的技术人员完全能够鉴别所述活性剂并且基于这些参考文献,同样能够制备并在标准试验模型中体内和体内测试药物适应症和性质。
4.包含化合物I的组合物
化合物I可被包含在适于多种给药途径的药物组合物中。例如,化合物I可被包含在适于通过选自以下的给药途径给药的药物组合物中:口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、经局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。因此,化合物I可被配制在包括可注射形式(例如,皮下、静脉内、肌肉内和腹膜内注射剂)在内的多种可药用组合物中、滴注、外用形式(例如鼻喷雾制剂、透皮制剂;软膏等),和栓剂(例如直肠栓剂和阴道栓剂)。这些不同的可药用组合物可通过制药工业中常规使用的已知技术使用制药工业中常规使用的可药用载体制造。
如本文使用的,除非另作说明,否则包含化合物I的组合物意在包含化合物I的游离碱形式,化合物I的盐、水合物和前体药物,以及其它可被包含在该组合物中用于预计目的的材料包括其它活性成分在内)。可使用的化合物I的特定盐形式包括但不限于化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式。正如上所述的,化合物I在以下条件下可以被有利地使用:以1毫克/天至250毫克/天的日剂量的化合物I给药至患者,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,和任选地5毫克至100毫克的化合物I(在每种情况下,按化合物I的游离碱形式的分子量计)。可使用的特定剂量包括但不限于每天2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克和100毫克的化合物I。正如上所述的,化合物I每天给药一次是合乎需要的。因此,本发明的药物组合物可以为单剂量形式,其包括1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,和任选地5毫克至100毫克的化合物I。在具体的实施方案中,药物组合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。
正如上所述的,化合物I当口服给药时可有利地被使用。因此,本发明的组合物可任选地适合口服给药。在一个变化形式中,该药物组合物是适合口服给药的固体制剂。关于这点,组合物可例如是片剂或胶囊的形式。实施例2提供了包括化合物I的适合口服给药的固体制剂的实例。在另一个变化形式中,该药物组合物是适合口服给药的液体制剂。
正如上所述的,化合物I当经肠胃外给药时可有利地被使用。因此,本发明的组合物可任选地适合经肠胃外给药。在一个变化形式中,该药物组合物是适合经肠胃外给药的溶液制剂。在另一个变化形式中,该药物组合物是适合经肠胃外给药的混悬剂制剂。
正如上所述的,化合物I可有利地与一种或多种其它的抗糖尿病化合物和/或肠降血糖素化合物组合使用。因此,本发明的组合物可任选地包含与一种或多种其它的抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物组合的化合物I,其为组合的单剂量形式。
任选地,该包括与一种或多种其它的抗糖尿病化合物和/或肠降血糖素化合物组合的化合物I的组合的单剂量形式适合口服给药并且任选地为固体口服剂型。作为替代,该包括与一种或多种其它的抗糖尿病化合物和/或肠降血糖素化合物组合的化合物I的组合的单剂量形式可适合肠胃外给药并且任选地为溶液剂型。
在一个变化形式中,该包括与一种或多种其它的抗糖尿病化合物组合的化合物I的组合的单剂量形式包括给予患者的1毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选地2.5毫克至200毫克的化合物I,任选地2.5毫克至150毫克的化合物I,和任选地5毫克至100毫克的化合物I(在每种情况下,按化合物I的游离碱形式的分子量计)。在具体的实施方案中,该包括与一种或多种其它的抗糖尿病化合物组合的化合物I的组合的单剂量形式包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75mg和100毫克的化合物I。
任何抗糖尿病化合物或者一组抗糖尿病化合物可以与化合物I组合以形成这种组合的单剂量形式。在特别的实施方案中,这种组合的单剂量形式包括化合物I和选自以下的一个或多个成员:胰岛素信号传导途径调节剂,如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂,和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂,影响肝葡萄糖产生失调的化合物,如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂,果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BPase)抑制剂,糖原磷酸化酶(GP)抑制剂,胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂,丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂,胰岛素敏感性增强剂(胰岛素敏化剂),胰岛素分泌增强剂(胰岛素促泌剂),α-葡糖苷酶抑制剂,胃排空抑制剂,葡糖激酶活化剂,GLP-1受体激动剂,GLP-2受体激动剂,UCP调节剂,RXR调节剂,GSK-3抑制剂,PPAR调节剂,二甲双胍,胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂。化合物I可与所述至少一种其它抗糖尿病化合物一起给药,作为单剂量同时给药,作为单独的剂量同时给药,或者依次给药(即,一种给药在另一种给药之前或之后进行)。
在一个变化形式中,这种组合的单剂量形式包括化合物I和抗糖尿病的噻唑烷二酮类。可用于这一变化形式中的特定的噻唑烷二酮的实例包括但不限于(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮),5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮),5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮),5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189),5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246),5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637),双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(YM268),5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075),5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯-苯基])-2--丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮),5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮),5-[6-(2-氟-苄基氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555),5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174),依格列酮(BM-13-1258),利格列酮(CS-011)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
在一个特别的变化形式中,在该组合的单剂量形式中的噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)及其以商标ACTOSTM上市的盐酸盐。
在另一个特别的变化形式中,所述噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)及其马来酸盐。
在另一个变化形式中,这种组合的单剂量形式包括化合物I和非格列酮类PPARγ激动剂。
在另一个变化形式中,这种组合的单剂量形式包括化合物I和双胍类。可在这一变化形式中使用的双胍类的特别的实例是二甲双胍及其以商标GLUCOPHAGETM上市的盐酸盐。
在另一个变化形式中,这种组合的单剂量形式包括化合物I和磺酰脲衍生物。可在这一变化形式中使用的磺酰脲衍生物的特别的实例包括但不限于格列派特、格列本脲、优降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以分别以其以商标RASTINON HOECHSTTM,AZUGLUCONTM,DIAMICRONTTM,GLUBORIDTM,GLURENORMTM,PRO-DIABANTM和AMARYLTM上市的形式给药。
在另一个变化形式中,这种组合的单剂量形式包括化合物I和抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。可在这一变化形式中使用的抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的特别的实例包括但不限于瑞格列奈和那格列奈,其可分别以其以商标NOVONORMTM和STARLIXTM上市的形式给药。
在另一个变化形式中,这种组合的单剂量形式包括化合物I和α-葡糖苷酶抑制剂。可在这一变化形式中使用的α-葡糖苷酶抑制剂的特别的实例包括但不限于阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖,其可以分别以其以商标GLUCOBAYTM、DIASTABOL 50TM和BASENTM上市的形式给药。
在一个特别的实施方案中,在该组合的单剂量形式中与化合物I组合给药的抗糖尿病化合物选自以下的组:那格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、伊坦达泰、罗格列酮、吡格列酮、格列派特、格列本脲、优降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任何可药用盐。
关于上述涉及包括化合物I与一种或多种其它抗糖尿病化合物的组合的组合单剂量形式的每个实施方案和变化形式,该药物组合物可任选地适合于口服给药,并且关于这一点,该药物组合物可任选地为固体制剂如片剂或胶囊,或者可替代地为适合口服给药的液体制剂。抗糖尿病化合物的剂量可选自已知临床上该化合物所使用的范围。糖尿病并发症的治疗化合物、抗高脂血症的化合物、抗肥胖症的化合物或抗高血压的化合物中的任一种可以用与上述抗糖尿病化合物相同的方式与化合物I组合使用。糖尿病并发症的治疗化合物的实例包括但不限于醛糖还原酶抑制剂诸如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、明纳司他、法地司他、CT-112和雷尼司他;神经营养因子及其增加性化合物诸如NGF、NT-3、BDNF和在WO01/14372中所述的神经营养蛋白产生分泌促进剂(例如,4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑);神经再生刺激剂如Y-128;PKC抑制剂诸如甲磺酸芦波妥林;AGE抑制剂诸如ALT946,匹马吉定,溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT766),ALT-711,EXO-226,吡多林和吡多胺;反应活性氧清除剂诸如硫辛酸;脑血管舒张剂诸如硫必利和美西律;生长抑素受体激动剂诸如BIM23190;和细胞编程性死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。抗高脂血症化合物的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂诸如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀;角鲨烯合酶抑制剂诸如在WO97/10224中描述的化合物(例如,N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸);贝特类化合物诸如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特和克利贝特;ACAT抑制剂诸如阿伐麦布和伊鲁麦布;阴离子交换树脂诸如考来烯胺;普罗布考;烟酸药物诸如尼可莫尔和戊四烟酯;二十烷五烯酸乙酯;和植物甾醇诸如大豆甾醇和γ-谷维素。抗肥胖症化合物的实例包括但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、马吲哚、苯基丙醇胺、氯苄雷司;MCH受体拮抗剂诸如SB-568849和SNAP-7941;神经肽Y拮抗剂诸如CP-422935;大麻素受体拮抗剂诸如SR-141716和SR-147778;脑肠肽拮抗剂;11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂诸如BVT-3498;胰脂肪酶抑制剂诸如奥利司他和ATL-962;β-3AR激动剂诸如AJ-9677;肽类食欲抑制剂诸如瘦素和CNTF(纤毛亲神经因子);缩胆囊肽激动剂诸如林替曲特和FPL-15849;和进食抑制剂诸如P-57。抗高血压化合物的实例包括血管紧张肽转化酶抑制剂诸如卡托普利、依那普利和地拉普利;血管紧张素II拮抗剂诸如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦和1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸;钙通道阻断剂诸如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平;钾通道开放剂诸如左色满卡林、L-27152、AL0671和NIP-121;和可乐定。
5.包括化合物I的药剂盒和制造品
本发明还涉及包括本发明的包含化合物I(和任选包含一种或多种其它的抗糖尿病化合物)的药物组合物的药剂盒,其中该药剂盒进一步包括说明书,其包括选自以下的组中的一种或多种形式的信息:显示给予药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的储存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。该药剂盒还可包括包装材料。包装材料还可包括用于容纳药物组合物的容器。该容器可任选地包括标签,其显示给予药物组合物所针对的疾病状态、储存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。该药剂盒还包括附加的组件,用于组合物的储存或给药。该药剂盒还可包括单剂量形式或多剂量形式的组合物。
在一个实施方案中,在药剂盒中的药物组合物包括多剂量的本发明的药物组合物,其中该药物组合物是单剂量形式,该单剂量形式包括处在本文指定的剂量范围之一内的化合物I。
在另一个实施方案中,在药剂盒中的药物组合物包括多剂量的本发明的药物组合物,其中该药物组合物是单剂量形式,该单剂量形式包括化合物I和本文所述的一种或多种其它的抗糖尿病化合物。
本发明还涉及包括本发明的包含化合物I(和任选包含一种或多种其它的抗糖尿病化合物)的药物组合物的制造品,其中该制造品进一步包括包装材料。在一个变化形式中,包装材料包括用于容纳该组合物的容器。在另一种变化形式中,本发明提供了一种制造品,其中容器包括标签,其显示以下的一种或多种信息:给予组合物所针对的疾病状态、储存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。
在一个实施方案中,在制造品中的药物组合物包括多剂量的本发明的药物组合物,其中该药物组合物是单剂量形式,该单剂量形式包括处在本文指定的剂量范围之一内的化合物I。
在另一个实施方案中,在制造品中的药物组合物包括多剂量的本发明的药物组合物,其中该药物组合物是单剂量形式,该单剂量形式包括化合物I和本文所述的一种或多种其它的抗糖尿病化合物。
需要注意的是,在本发明的药剂盒和制造品中使用的包装材料可形成多个被隔离开的容器,诸如隔开的瓶或隔开的箔袋。容器可以是本领域已知的任何常规的形状或形式,其由可药用材料制成,所述材料为例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如,用来装“再装”的片剂,用于放置到不同的容器中)、或具有根据治疗方案用于从包装中压出的单独剂量的泡罩包装。被使用的容器取决于所涉及的确切剂型。多个容器在单个包装中可一起使用而使单个剂型上市是可行的。例如,片剂可被包含在瓶中,该瓶又被包含在盒中。
本发明的药剂盒的一个特别的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是公知的并且正被广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装通常由被箔覆盖的相对坚硬的材料片材(优选坚硬的透明塑料材料)组成。在包装加工期间在坚硬的材料中形成凹陷。凹陷具有待包装的单个片剂或胶囊的大小和形状或者可具有要容纳多个待包装的片剂和/或胶囊的大小和形状。其次,片剂或胶囊被相应地置于凹陷内,并且在箔的与凹陷形成方向相反的面上对着塑料箔密封相对坚硬的材料片材。结果是,片剂或胶囊根据需要被单独密封或被集体密封在箔和片材之间的凹陷内。片材的强度优选为使得片剂或胶囊可以通过用手施压于凹陷上从而在箔中的凹陷处形成开口而从泡罩包装中被取出。然后通过所述的开口将片剂或胶囊取出。
实施例
1.2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其可药用盐的制备
4-氟-2-甲基苄腈(3)
将2-溴-5-氟甲苯(2)(3.5g,18.5mmol)和CuCN(2g,22mmol)在DMF(100mL)中的混合物回流24小时。反应用水稀释,并用己烷提取。有机物用MgSO4干燥并且除去溶剂得到产物3(60%收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(dd,J=5.6,8.8Hz,1H),6.93-7.06(m,2H),2.55(s,3H)。
2-溴甲基-4-氟苄腈(4)
将4-氟-2-甲基苄腈(3)(2g,14.8mmol)、NBS(2.64g,15mmol)和AIBN(100mg)在CCl4中的混合物在氮气下回流2小时。反应被冷却到室温。通过过滤除去固体。有机溶液经浓缩得到粗产物,为油状物,其无需进-步纯化可用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),7.28(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.12(m,1H),4.6(s,2H)。
2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(6)
将粗制的3-甲基-6-氯尿嘧啶(5)(0.6g,3.8mmol)、2-溴甲基-4-氟苄腈(0.86g,4mmol)和K2CO3(0.5g,4mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。反应用水稀释,并用EtOAc提取。有机物用MgSO4干燥并除去溶剂。残余物用柱色谱法纯化。得到0.66g的产物(收率:60%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),7.26(d,J-4.0Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),6.94(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),6.034(s,2H),3.39(s,3H)。C13H9ClFN3O2的MS(ES)[m+H]计算值:293.68;实测值293.68。
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈,TFA盐(1)(化合物I的TFA盐)
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(5)(300mg,1.0mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(266mg,1.5mmol)和碳酸氢钠(500mg,5.4mmol)在EtOH(3mL)中在密封管中在100℃下搅拌2小时。在HPLC纯化后获得的最终化合物为TFA盐的形式。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ.7.77-7.84(m,1H),7.16-7.27(m,2H),5.46(s,1H),5.17-5.34(ABq,2H,J=35.2,15.6Hz),3.33-3.47(m,2H),3.22(s,3H),2.98-3.08(m,1H),2.67-2.92(m,2H),2.07-2.17(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.51-1.79(m,2H)。C18H20FN5O2的MS(ES)[m+H]计算值:357.38;实测值357.38。
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈,HCl盐
将化合物I的TFA盐悬浮在DCM中,然后用饱和Na2CO3洗涤。将有机层干燥并在真空中除去。将残余物溶解在乙腈中,并在0℃加入在二氧杂环己烷中的HCl(1.5当量)。在除去溶剂后获得HCl盐。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ.7.77-7.84(m,1H),7.12-7.26(m,2H),5.47(s,1H),5.21-5.32(ABq,2H,J=32.0,16.0Hz),3.35-3.5(m,2H),3.22(s,3H),3.01-3.1(m,1H),2.69-2.93(m,2H),2.07-2.17(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.55-1.80(m,2H)。C18H20FN5O2的MS(ES)[m+H]计算值:357.38;实测值:357.38。
制备化合物I的盐的一般方法。
如果需要,苄腈产物可作为游离碱形式被分离,但是优选该产物可被进一步转化为相应的酸加成盐。具体而言,将苄腈产物(大约10mg)在MeOH(1mL)中的溶液用不同的酸(1.05当量)处理。让该溶液在对空气是开放的条件下放置三天。如果形成了沉淀物,则将混合物过滤并将盐干燥。如果没有固体形成,则将混合物真空浓缩并分离残余物。这样,由以下的酸制备了化合物I的盐:苯甲酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、R-(-)-扁桃酸和苯磺酸。
如果从反应混合物获得了作为相对纯的化合物的中间体并且反应混合物中的副产物或杂质不干扰后续反应步骤,可任选地避免进行在上述过程中的中间体化合物的分离和/或纯化步骤。当可行时,可省去一个或多个分离步骤以提供更短的处理时间,并且省去进一步的加工还可得到更高的总反应收率。
2.包括2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐的示例性制剂
提供了可用于给予本发明的2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐(化合物I的琥珀酸盐)的片剂的实例。需要注意的是本文提供的制剂可进行改变,这是本领域中已知。
示例性的片剂如下所示:
每片含12.5mg的化合物I(按游离碱形式的重量计)片芯片制剂
(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(琥珀酸盐) 17.0mg
(2)乳糖一水合物,NF,Ph,Eur 224.6mg
(FOREMOST 316FAST FLO)
(3)微晶纤维素,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)交联羧甲纤维素钠,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC-DO-SOL)
(5)胶体二氧化硅,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)硬脂酸镁,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALLINCKRODT,非牛Hyqual)
总计 400.0mg
(每片)
薄膜包衣(总计12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422,White-Portion 1(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422,White-Portion 2(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422,White-Portion 3(COLORCON)
每片含25mg的化合物I(按游离碱形式的重量计)片芯片制剂
(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(琥珀酸盐) 34.0mg
(2)乳糖一水合物,NF,Ph,Eur 207.6mg
(FOREMOST 316FAST FLO)
(3)微晶纤维素,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)交联羧甲纤维素钠,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC-DO-SOL)
(5)胶体二氧化硅,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)硬脂酸镁,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALL I NCKRODT,非牛Hyqual)
总计 400.0mg
(每片)
薄膜包衣(总计12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422,White-Portion 1(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422,White-Portion 2(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422,White-Portion 3(COLORCON)
每片含50mg的化合物I(按游离碱形式的重量计)片芯片制剂
(1)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(琥珀酸盐) 68.0mg
(2)乳糖一水合物,NF,Ph,Eur 173.6mg
(FOREMOST 316FAST FLO)
(3)微晶纤维素,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)交联羧甲纤维素钠,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC-DO-SOL)
(5)胶体二氧化硅,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)硬脂酸镁,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALLINCKRODT,非牛Hyqual)
总计 400.0mg
(每片)
薄膜包衣(总计12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422,White-Portion 1(COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422,White-Portion 2(COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422,White-Portion 3(COLORCON)
6.给药对血浆DPP-IV活性的效果
单剂量的化合物I以0.3mg/kg的剂量被口服给药到猴。图1说明了在给药后化合物I的给药对猴血浆DPPIV活性的观察效果。从中可以看出,在给药后,化合物I使猴血浆中DPP-IV活性相对于基线在12小时降低大于90%。因此,正如从图1所示数据可看出的,通过每天一次以本文指定的剂量水平给予化合物I,化合物I可以相对于其中希望降低血浆DPPIV活性的疾病状态被有效地使用。鉴于所呈现的数据,认为当将至少25mg的化合物I给药至患者时,患者血浆DPPIV活性相对于基线可降低大于60%达给药后至少6小时、12小时、18小时并且甚至24小时。
7.与吡格列酮组合给药对血浆葡萄糖的效果
通过测量小鼠中血浆葡萄糖水平研究了化合物I与吡格列酮组合给药的效果。将雄性db/db(BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb)小鼠(6周龄,CLEA日本(Tokyo,日本))分成包括A组-D组的4组(每组,n=7)。A组自由摄取CE-2粉末食物(CLEA日本)达21天。B组自由摄取包含0.03%(w/w)的化合物I的琥珀酸盐的CE-2粉末食物(CLEA日本)达21天。在B组中化合物I的剂量经计算为74.8±2.5(平均值±SD)mg/kg体重/天。C组自由摄取包含0.0075%(w/w)的吡格列酮盐酸盐的CE-2粉末食物(CLEA日本)达21天。在C组中吡格列酮的剂量经计算为17.7±0.6(平均值±SD)mg/kg体重/天。D组自由摄取包含0.03%(w/w)的化合物I的琥珀酸盐以及0.0075%(w/w)的吡格列酮盐酸盐的CE-2粉末食物(CLEA日本)达21天。在D组中化合物I和吡格列酮的剂量经计算分别是63.1±1.9(平均值±SD)mg/kg体重/天和15.8±0.5(平均值±SD)mg/kg体重/天。在给予粉末食物的21天期间,在上述4组中在粉末食物的给用量之间没有显著差别。在给予粉末食物21天后,在进食条件下通过毛细吸管从小鼠眼窝静脉采集血样,并且使用Autoanalyzer 7080(Hitachi,日本)通过酶法测量血浆葡萄糖水平。
结果如表1所示。表中的数值表述平均数(n=7)±标准偏差。
表1
组别 | 血浆葡萄糖(mg/dL) |
A组(对照) | 472.9±74.6 |
B组(化合物I) | 410.3±47.9 |
C组(吡格列酮) | 394.4±47.9 |
D组(化合物I+吡格列酮) | 256.1±62.5 |
如表1所示,化合物I与吡格列酮的组合显示了优异的降低血浆葡萄糖水平的效果。
8.给药对血浆DPP-IV活性的效果
对6人分别以12.5毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200mg和400毫克的剂量口服给药单剂量的化合物I(总计36人)。图1说明了在给药后化合物I的给药对人血浆DPP-IV活性的观察效果。从中可以看出,在给药后168小时,化合物I使人血浆中DPP-IV活性相对于基线降低大于10%。因此,正如从图1所示数据可看出的,通过每周一次以本文指定的剂量水平给药化合物I,化合物I可以相对于其中希望降低血浆DPP-IV活性的疾病状态被有效地使用。鉴于所呈现的数据,认为当将至少50毫克的化合物I给予患者时,患者血浆DPP-IV活性相对于基线可降低大于35%达给药后至少168小时的时段,当将至少100毫克的化合物I给予患者时,患者血浆DPP-IV活性相对于基线可降低大于60%达给药后至少168小时的时段,并且当将至少200毫克的化合物I给予患者时,患者血浆DPP-IV活性相对于基线可降低大于70%达给药后至少168小时的时段。
9.给药对血浆DPP-IV活性的效果
分别以3.125mg(对9人)、12.5mg(到8人)、50mg(对7人)和100mg(对8人)的剂量对人口服给药单剂量的化合物I。图2说明了在给药后化合物I的给药对人血浆DPP-IV活性的观察效果。从中可以看出,在给药后168小时,化合物I使人血浆中DPP-IV活性相对于基线降低大于20%。因此,正如从图2所示数据可看出的,通过每周一次以本文指定的剂量水平给药化合物I,化合物I可以相对于其中希望降低血浆DPP-IV活性的疾病状态被有效地使用。鉴于所呈现的数据,认为当将至少50毫克的化合物I给予患者时,患者血浆DPP-IV活性相对于基线可降低大于65%达给药后至少168小时的时段。
对本领域的技术人员来说显然的是,可对本发明的化合物、组合物、药剂盒和方法进行各种修改和改变而不脱离本发明的精神或范围。因此,本发明意在覆盖本发明的这些修改和改变,只要它们落入所附权利要求及其等同方案的范围内。
Claims (32)
1.一种方法,其包括:
将1毫克至250毫克周剂量的化合物I给予患者,其中每周一次给予所述周剂量。
2.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为50毫克至250毫克。
3.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为100毫克至250毫克。
4.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为50毫克。
5.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为75毫克。
6.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为100毫克。
7.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为125毫克。
8.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为150毫克。
9.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为175毫克。
10.根据权利要求1的方法,其中给予患者的所述化合物I的周剂量为200毫克。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法,其中化合物I以游离碱的形式给药。
12.根据权利要求1-10中任一项的方法,其中化合物I以可药用盐的形式给药。
13.根据权利要求1-10中任一项的方法,其中化合物I以琥珀酸盐的形式给药。
14.配制成单剂量形式的药物组合物,其包含超过1毫克的化合物I。
15.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含20毫克的化合物I。
16.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含25毫克的化合物I。
17.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含50毫克的化合物I。
18.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含75毫克的化合物I。
19.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含100毫克的化合物I。
20.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含125毫克的化合物I。
21.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含150毫克的化合物I。
22.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含175毫克的化合物I。
23.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含200毫克的化合物I。
24.根据权利要求14的药物组合物,其中所述单剂量形式包含250毫克的化合物I。
25.根据权利要求14-24中任一项的药物组合物,其中化合物I以游离碱的形式存在于药物组合物中。
26.根据权利要求14-24中任一项的药物组合物,其中化合物I以可药用盐的形式存在于药物组合物中。
27.权利要求14-24中任一项的药物组合物,其中化合物I以琥珀酸盐的形式存在于药物组合物中。
28.化合物I在制备根据权利要求14-27中任一项的药物组合物中的用途。
29.治疗糖尿病的方法,其包括将1毫克至250毫克周剂量的化合物I给予患者,其中每周一次给予所述周剂量。
30.治疗癌症的方法,其包括将1毫克至250毫克周剂量的化合物I给予患者,其中每周一次给予所述周剂量。
31.治疗自身免疫障碍的方法,其包括将1毫克至250毫克周剂量的化合物I给予患者,其中每周一次给予所述周剂量。
32.治疗HIV感染的方法,其包括将1毫克至250毫克周剂量的化合物I给予患者,其中每周一次给予所述周剂量。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106608853A (zh) * | 2015-10-27 | 2017-05-03 | 北京万生药业有限责任公司 | 二肽基肽酶ⅳ抑制剂的制备方法 |
CN111423408A (zh) * | 2014-10-17 | 2020-07-17 | 现代药品株式会社 | 代谢性疾病的预防或治疗用复合制剂 |
CN113768935A (zh) * | 2015-01-30 | 2021-12-10 | 大鹏药品工业株式会社 | 免疫疾病的预防剂和/或治疗剂 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
CA2680684A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2h)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
MX2011001525A (es) | 2008-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
US20120094894A1 (en) | 2009-02-13 | 2012-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
EP2460523B1 (en) | 2009-07-28 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet |
CN107115530A (zh) | 2009-11-27 | 2017-09-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
CA2784799C (en) | 2009-12-30 | 2014-06-10 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Certain dipeptidyl peptidase inhibtors |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
AU2011249722B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-09-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
KR20220025926A (ko) | 2010-06-24 | 2022-03-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2012118945A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013106868A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Chromatin, Inc. | Engineering plants with rate limiting farnesene metabolic genes |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2013183784A1 (en) | 2012-06-05 | 2013-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation |
MX367970B (es) * | 2012-08-17 | 2019-09-11 | Hoffmann La Roche | Tratamientos de combinación para melanoma que comprenden la administración de cobimetinib y vemurafinib. |
US20150297573A1 (en) | 2012-10-24 | 2015-10-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL |
EP3273981B1 (en) | 2015-03-24 | 2020-04-29 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
Family Cites Families (140)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2004A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels | ||
DE1249281B (zh) * | 1963-05-18 | |||
DE1670912C3 (de) * | 1967-08-18 | 1981-06-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen |
US3960949A (en) * | 1971-04-02 | 1976-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-Biguanides |
US3823135A (en) * | 1972-12-26 | 1974-07-09 | Shell Oil Co | Pyrimidone herbicides |
US4494978A (en) * | 1976-12-30 | 1985-01-22 | Chevron Research Company | Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides |
US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
EP0306228B1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-11-17 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US4935493A (en) * | 1987-10-06 | 1990-06-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Protease inhibitors |
US5433955A (en) * | 1989-01-23 | 1995-07-18 | Akzo N.V. | Site specific in vivo activation of therapeutic drugs |
US5366862A (en) * | 1990-02-14 | 1994-11-22 | Receptor Laboratories, Inc. | Method for generating and screening useful peptides |
US5387512A (en) * | 1991-06-07 | 1995-02-07 | Merck & Co. Inc. | Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation |
US5229468A (en) * | 1992-02-13 | 1993-07-20 | Hercules Incorporated | Polymer precursor for silicon carbide/aluminum nitride ceramics |
IL106998A0 (en) * | 1992-09-17 | 1993-12-28 | Univ Florida | Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
CA2184891C (en) * | 1994-03-08 | 2000-09-26 | Yasuhisa Kuroki | Phosphonic diester derivative |
US5580979A (en) * | 1994-03-15 | 1996-12-03 | Trustees Of Tufts University | Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions |
AU2790895A (en) * | 1994-06-10 | 1996-01-05 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof |
US5601986A (en) * | 1994-07-14 | 1997-02-11 | Amgen Inc. | Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia |
US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5614379A (en) * | 1995-04-26 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Process for preparing anti-obesity protein |
US6325989B1 (en) * | 1995-06-01 | 2001-12-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum |
JP2002515724A (ja) * | 1995-06-01 | 2002-05-28 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | ヒト血清中に見出されたジペプチジルペプチダーゼiv(cd26)の新規形態、その抗体および利用法 |
DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
BR9711098B1 (pt) * | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6458924B2 (en) * | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US7235627B2 (en) * | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
GB9702701D0 (en) * | 1997-02-01 | 1997-04-02 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Quinazolinone compounds |
US20030060434A1 (en) * | 1997-02-18 | 2003-03-27 | Loretta Nielsen | Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms |
US6100234A (en) * | 1997-05-07 | 2000-08-08 | Tufts University | Treatment of HIV |
EP0897012A1 (en) * | 1997-07-05 | 1999-02-17 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae |
US6235493B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-05-22 | The Regents Of The University Of California | Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue |
US6258597B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-07-10 | Point Therapeutics, Inc. | Stimulation of hematopoietic cells in vitro |
US6485955B1 (en) * | 1997-10-06 | 2002-11-26 | The Trustees Of Tufts University | Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease |
US6342611B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-01-29 | Cytovia, Inc. | Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof |
WO1999025719A1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-05-27 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Substance physiologiquement active, la sulphostine, procede de fabrication et utilisation |
FR2771004B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
US6380357B2 (en) * | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
CN1247777C (zh) * | 1997-12-16 | 2006-03-29 | 诺沃奇梅兹有限公司 | 具有氨肽酶活性的多肽及其编码核酸 |
US20020061839A1 (en) * | 1998-03-09 | 2002-05-23 | Scharpe Simon Lodewijk | Serine peptidase modulators |
DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
BR9910907A (pt) * | 1998-06-05 | 2002-02-13 | Point Therapeutics Inc | Compostos cìclicos de boroprolina |
DE19828113A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19834591A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
GB9906715D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
US6548529B1 (en) * | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
US6329336B1 (en) * | 1999-05-17 | 2001-12-11 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
DE19926233C1 (de) * | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
US6528486B1 (en) * | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
DE19940130A1 (de) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
US6559188B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
US6414002B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6251391B1 (en) * | 1999-10-01 | 2001-06-26 | Klaire Laboratories, Inc. | Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons |
US6261794B1 (en) * | 1999-10-14 | 2001-07-17 | Saint Louis University | Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases |
WO2001034129A2 (en) * | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Alcon Universal Ltd. | Heteroatom-interrupted analogs of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid and methods of use |
GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
WO2001041779A2 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | 1149336 Ontario Inc. | Combined use of glp-2 receptor agonist and chemotherapeutic agent in treatment |
US6380398B2 (en) * | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
JP2003520226A (ja) * | 2000-01-21 | 2003-07-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物 |
WO2001055213A2 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Eli Lilly And Company | Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 (glp-1) compounds |
US6569901B2 (en) * | 2000-01-28 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use |
US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US6555519B2 (en) * | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
ATE419036T1 (de) * | 2000-03-31 | 2009-01-15 | Prosidion Ltd | Verbesserung der aktivität der inselzellen bei diabetes mellitus und dessen prävention |
US6573096B1 (en) * | 2000-04-01 | 2003-06-03 | The Research Foundation At State University Of New York | Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis |
US6545170B2 (en) * | 2000-04-13 | 2003-04-08 | Pharmacia Corporation | 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
PT3029041T (pt) * | 2000-04-25 | 2020-05-13 | Icos Corp | Inibidores de fosfatidil-inositol 3-quinase delta humana |
GB0010183D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
US6783757B2 (en) * | 2000-06-01 | 2004-08-31 | Kirkman Group, Inc. | Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism |
US6432969B1 (en) * | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
AU2001268958B2 (en) * | 2000-07-04 | 2006-03-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
JP2002042960A (ja) * | 2000-07-25 | 2002-02-08 | Yazaki Corp | コネクタ支持機構 |
AU2001281083A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Pharmacia Corporation | Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase |
US7022711B2 (en) * | 2000-08-04 | 2006-04-04 | Warner-Lambert Company | 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
US20020037829A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-03-28 | Aronson Peter S. | Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents |
WO2002026729A2 (en) * | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
US6686337B2 (en) * | 2000-10-30 | 2004-02-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents |
AU2002246568A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-06 | Vanderbilt University | Biological markers and diagnostic tests for angiotensin converting enzyme inhibitor- and vasopeptidase inhibitor-associated angioedema |
AU2002225954A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-21 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Dipeptidylpeptidases and methods of use |
US20030055052A1 (en) * | 2000-11-10 | 2003-03-20 | Stefan Peters | FAP-activated anti-tumor compounds |
US20020155565A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-10-24 | Pilar Garin-Chesa | FAP-activated anti-tumor compounds |
US20030203946A1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-10-30 | Carsten Behrens | Glucagon antagonists/inverse agonists |
EP1343763A1 (en) * | 2000-11-20 | 2003-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrodone derivatives as ap2 inhibitors |
HUP0500880A2 (en) * | 2000-12-11 | 2006-05-29 | Tularik Inc | Cxcr3 antagonists and pharmaceutical compositions thereof |
PT1953162E (pt) * | 2001-02-24 | 2012-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como produto farmacêutico |
US6337069B1 (en) * | 2001-02-28 | 2002-01-08 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase |
FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE10115921A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen |
US6890905B2 (en) * | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
PE20021080A1 (es) * | 2001-04-12 | 2003-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer |
US6573287B2 (en) * | 2001-04-12 | 2003-06-03 | Bristo-Myers Squibb Company | 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
FR2824825B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US7105556B2 (en) * | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6794379B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-09-21 | Tularik Inc. | CXCR3 antagonists |
US7368421B2 (en) * | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
US20030135023A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-07-17 | Hans-Ulrich Demuth | Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis |
US20030130199A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
US6869947B2 (en) * | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
EP1285922A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-26 | Warner-Lambert Company | 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors |
US6844316B2 (en) * | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
US20030186963A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
US6673829B2 (en) * | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
EP1463727A2 (en) * | 2001-09-19 | 2004-10-06 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
US7019010B2 (en) * | 2001-09-27 | 2006-03-28 | Novertis Ag | Combinations |
HUP0402338A3 (en) * | 2001-10-01 | 2008-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Spiro-hydantoin compounds, their use as anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for preparing them |
US7064135B2 (en) * | 2001-10-12 | 2006-06-20 | Novo Nordisk Inc. | Substituted piperidines |
US6861440B2 (en) * | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
EP1442028A4 (en) * | 2001-11-06 | 2009-11-04 | Bristol Myers Squibb Co | SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS |
US20030125304A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-07-03 | Hans-Ulrich Demuth | Substituted amino ketone compounds |
US20030089935A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-15 | Macronix International Co., Ltd. | Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure |
MXPA04004956A (es) * | 2001-11-26 | 2004-08-11 | Schering Corp | Antagonistas de la hormona concentradora de melanina basados en la piperidina para tratamiento de la obesidad y de trastornos del sistema nervioso central. |
AU2002351753A1 (en) * | 2001-12-29 | 2003-07-30 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a glp-1 compound and a modulator of diabetic late complications |
AU2003201274A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-07-24 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes |
US7101898B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-09-05 | Novo Nordisk A/S | Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes |
AU2003206834B2 (en) * | 2002-02-13 | 2006-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridine- and quinoline-derivatives |
CA2474578C (en) * | 2002-02-13 | 2009-08-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives |
DE60301491T2 (de) * | 2002-02-27 | 2006-05-18 | Pfizer Products Inc., Groton | Acc-hemmer |
US20030232761A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
CN1633420A (zh) * | 2002-04-08 | 2005-06-29 | 托伦脱药品有限公司 | 噻唑烷-4-腈和类似物以及它们作为二肽基-肽酶抑制剂的用途 |
TW200307667A (en) * | 2002-05-06 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
AU2003233010A1 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof |
US20040009972A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-01-15 | Ding Charles Z. | Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase |
SE0201976D0 (sv) * | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US6998502B1 (en) * | 2002-09-05 | 2006-02-14 | Sabinsa Corporation | Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds |
US7371871B2 (en) * | 2003-05-05 | 2008-05-13 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
ZA200602051B (en) * | 2003-08-13 | 2007-10-31 | Takeda Pharmaceutical | 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors |
CN1918131B (zh) * | 2004-02-05 | 2011-05-04 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 |
GEP20094679B (en) * | 2004-03-15 | 2009-05-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
TW200635930A (en) * | 2004-12-24 | 2006-10-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Bicyclic pyrrole derivatives |
WO2007033265A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis |
RS52110B2 (sr) * | 2005-09-14 | 2018-05-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa |
US20070060528A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
-
2007
- 2007-09-11 EA EA200970273A patent/EA017799B1/ru unknown
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-
2008
- 2008-03-12 US US12/046,997 patent/US20080287476A1/en not_active Abandoned
-
2009
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-
2017
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111423408A (zh) * | 2014-10-17 | 2020-07-17 | 现代药品株式会社 | 代谢性疾病的预防或治疗用复合制剂 |
CN113768935A (zh) * | 2015-01-30 | 2021-12-10 | 大鹏药品工业株式会社 | 免疫疾病的预防剂和/或治疗剂 |
CN106608853A (zh) * | 2015-10-27 | 2017-05-03 | 北京万生药业有限责任公司 | 二肽基肽酶ⅳ抑制剂的制备方法 |
CN106608853B (zh) * | 2015-10-27 | 2019-10-25 | 北京福元医药股份有限公司 | 二肽基肽酶ⅳ抑制剂的制备方法 |
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