JP2010503695A - 2−6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2h−ピリミジン−1−イルメチル−4−フルオロ−ベンゾニトリルの使用 - Google Patents
2−6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2h−ピリミジン−1−イルメチル−4−フルオロ−ベンゾニトリルの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害に使用する化合物の投与方法、及び当該投与に基づく治療方法に関する。
ジペプチジルペプチダーゼIV(IUBMB酵素命名法EC.3.4.14.5)は、タイプII膜タンパク質であり、文献中では、DPP4、DP4、DAP−IV、FAPβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質2、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、ジペプチジルアミノペプチダーゼIV;Xaa−Pro−ジペプチジル−アミノペプチダーゼ;Gly−Proナフチルアミダーゼ;ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼIV;リンパ球抗原CD26;糖タンパクGP110;ジペプチジルペプチダーゼIV;グリシルプロリンアミノペプチダーゼ;グリシルプロリンアミノペプチダーゼ;X−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ;pep X;白血球抗原CD26;グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ;ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ;グリシルプロリルアミノペプチダーゼ;ジペプチジル−アミノペプチダーゼIV;DPP IV/CD26;アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ;T−細胞誘発分子Tp103;X−PDAPなどの広く多様な名称で言及されている。本明細書においては、ジペプチジルペプチダーゼIVを「DPP−IV」と呼ぶ。
アンタゴニストとして作用するものと推測されている。従って、インビボでのDPP−IVの阻害は、GLP−1(7−36)の内在量を高め、かつそのアンタゴニストであるGLP−1(9−36)の生成を減弱させるのに有用であると、信じられている。そのため、DPP−IV阻害薬は、DPP−IVが媒介する状態、特に糖尿病、より具体的にはタイプII真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、耐糖能障害(IGT)状態、空腹時血糖値障害(impaired fasting plasma glucose; IFG)状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節及び肥満症に対する、予防、進行の遅延及び/又は治療用のための、有用な薬剤であると考えられる。
1mg/日〜250mg/日の化合物Iの1日投与量を患者に投与すること(任意で2.5mg〜200mgの化合物I、任意で2.5mg〜150mgの化合物I、及び任意で5mg〜100mgの化合物I):を含む方法を提供する。一つのバリエーションにおいては、2.5mg、5mg、6.25mg、10mg、20mg、25mg、50mg、75mg又は100mgの化合物Iの、1日投与量を投与する。別のバリエーションにおいては、2.5mg、5mg、6.25mg、10mg、20mg、25mg、50mg、75mg又は100mgの化合物Iの、1週間に1回の投与量を投与する。
含む医薬組成物の投与は、骨髄移植の後、移植効率の増加のために行う。
ュレーター、RXRモジュレーター、GSK−3阻害薬、PPARモジュレーター、メトホルミン、インスリン、α2−アドレナリンアンタゴニスト、デアセチラーゼ(例えば、レスベラトロール(reservatrol)、サ−チュインアゴニスト、ポリフェノールなど)、並びにナトリウム依存性グルコース輸送(SGLT2)阻害薬、からなる群より選択してもよい。
エーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、7.5〜60mgの1日投与量で投与される。更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、15〜45mgの1日投与量で投与される。
の減少、などの優れた効果がもたらされる。
ては、ボグリボースが挙げられる。別のバリエーションにおいては、この併用におけるボグリボースは、0.1〜1mgの1日投与量で投与される。
リセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症及び食事後高脂血症などの高脂血症;動脈硬化症;高血圧;心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリックシンドロ−ムなどの、DPP−IVが媒介する状態の予防又は治療のために利用可能である。
他に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の趣旨のために、以下の意味を有するものとする。
(1)疾患に罹りやすい可能性があるが、該疾患の病理又は症候をまだ経験していない若しくは示していない動物における、疾患の発生の予防、
(2)疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物における、該疾患の阻害(即ち、病理及び/又は症候の更なる進行の停止)、又は
(3)疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物における、該疾患の改善(即ち、病理及び/又は症候の逆転)。
1.
2−[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル及びその組成物
本発明は、一般に、以下の式
本発明は一般に、患者に対し、1mg/日〜250mg/日の化合物I(任意で2.5mg〜200mgの化合物I、任意で2.5mg〜150mgの化合物I、及び任意で5mg〜100mgの化合物I)の1日投与量(各例とも化合物Iの遊離塩基の重量に基づく)を、患者に投与することを含む方法に関する。化合物Iの具体的な投与用量については、1日あたり2.5mg、5mg、6.25mg、10mg、20mg、25mg
、50mg、75mg又は100mgが挙げられるが、これらに限定されない。他に明記されない限り、化合物Iは、遊離塩基の形態で投与してもよく、又は医薬上許容される塩として投与されてもよいことに注意すべきである。ただし、本明細書中にて提供される投与用量及び用量域については、常に遊離塩基の形態の化合物Iの分子量に基づく。
、化合物Iの投与が有するヒト血漿中のDPP-IV活性に及ぼす影響を示している。図2に示されたデータから明らかなように、本明細書で規定した用量レベルで化合物Iを投与することにより、血漿DPP-IV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Iを有効に使用できる。提示されたデータから、少なくとも12.5mgの化合物Iを患者に投与した場合には、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも168時間にわたって、ベースラインと比較して10%よりも大きく減少し;少なくとも50mgの化合物Iを患者に投与した場合には、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも168時間にわたって、ベースラインと比較して35%よりも大きく減少し;200mg又は400mgの化合物Iを患者に投与した場合には、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも168時間にわたって、ベースラインと比較して70%よりも大きく減少すると期待できる。化合物Iの投与の具体的な適用の例としては、DPP−IVが媒介する状態、特に糖尿病、より具体的には2型真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖値障害(IFG)、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症、並びに、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患、クロ−ン病、化学療法によって起こる腸炎、口腔粘膜炎、短小腸症候群及び腎疾患などの、糖尿病に伴う合併症に対する、予防、進行の遅延及び/又は治療が挙げられるが、これらに限定されない。DPP−IVが媒介する状態としては、更に、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症及び食事後高脂血症を含む高脂血症;動脈硬化症;高血圧;心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリックシンドロ−ムが挙げられる。
本発明は、1以上の他の抗糖尿病性化合物及び/又はインクレチン化合物と併用しての、化合物Iの使用にも関する。そのような他の抗糖尿病性化合物の例としては、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)阻害薬、及びグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)阻害薬などのインスリンシグナル経路モジュレーター;グルコース−6−ホスファターゼ(G6Pase)阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)阻害薬、グリコ−ゲンホスホリラーゼ(GP)阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害薬などの無調節な肝臓グルコース産生に影響を及ぼす化合物;ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害薬;インスリン感受性増強剤(インスリンセンシタイザー);インスリン分泌促進薬(インスリンセクレタゴーグ);アルファ−グルコシダーゼ阻害薬;胃排出阻害薬;グルコキナーゼ活性化薬、GLP−1受容体アゴニスト、GLP−2受容体アゴニスト、UCPモジュレーター、RXRモジュレーター、GSK−3阻害薬、PPARモジュレーター、メトホルミン、インスリン;並びにα2−アドレナリンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。化合物Iは、そのような少なくとも1つの他の抗糖尿病性化合物と、1つの薬として同時に、別々の薬として同時に、又は連続して(即ち、一方の薬を他方の薬の投与の前又は後に投与して)投与してよい。
99/46268号パンフレット、国際公開第99/46267号パンフレット、国際公開第99/46244号パンフレット、国際公開第99/46237号パンフレット、国際公開第99/46236号パンフレット及び国際公開第99/15529号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
Chem. 1998, 41, 5150-5157及びJ. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
にメタグリダセン(MBX−102)が挙げられるが、これらに限定されない。
7,056,886号明細書並びにPCT公報の国際公開第00/53208号パンフレット、国際公開第01/49314号パンフレット、国際公開第03/099854号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。GLP-2アゴニストの具体的な一例は、39アミノ酸からなるペプチドアミドであるTEDUGLUTIDE(商標)(NPS Pharmaceuticals, Inc)である。
1043-1048及びDiabetes Care 1998; 21; 897-893に開示されたもの、特にプラムリンチドなどのアミリン及びそのアナログが挙げられるが、これらに限定されない。アミリンは、Diabetologia 39, 1996, 492-499に記載されている。
ndatide)、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド(chloropropamide)、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジド並びにそれらの医薬上許容される任意の塩からなる群より選択される。
のカンナビノイド受容体アンタゴニスト;グレリンアンタゴニスト;BVT−3498などの11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬;オルリスタット(orlistat)及びATL−962などの膵臓リパーゼ阻害薬;AJ−9677などのベータ−3 AR アゴニスト;レプチン及びCNTF(繊毛様神経栄養因子(Ciliary Neurotropic Factor))などのペプチド性アノレキサント;リンチトリプト(lintitript)及びFPL−15849などのコレシストキニンアゴニスト;並びにP−57などの摂食抑制物質が挙げられるが、これらに限定されない。降圧性化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル、及びデラプリルなどの、アンギオテンシン変換酵素阻害薬;カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸などの、アンギオテンシンIIアンタゴニスト;マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンなどの、カルシウムチャネル遮断薬;レブクロマカリム、L−27152、AL0671及びNIP−121などの、カリウムチャネル開口薬;クロニジン;レスベラトロール、サーチュインアゴニスト、ポリフェノールなどのデアセチラーゼ;MCR4アゴニスト;ナトリウム依存性グルコース輸送(SGLT2)阻害薬が挙げられる。
化合物Iは、種々の投与経路に適した医薬組成物中に含まれ得る。例えば、化合物Iは、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソ−ム、吸入、膣内、眼内、局所送達(例えば、カテーテル若しくはステントによる)、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内又はくも膜下腔内、からなる群より選択される経路による投与に適した医薬組成物中に含まれ得る。それにより、化合物Iは、注射形態(例えば、皮下(subcutaneous)注射、静脈注射、筋肉注射及び腹腔内注射)、点滴、外用薬形態(例えば、点鼻スプレー製剤、経皮製剤;軟膏など)並びに坐薬(例えば、直腸坐薬及び膣坐薬)を含む、医薬上許容される種々の組成物に製剤化され得る。これらの種々の医薬上許容される組成物は、製薬業界にて慣習的に使用される医薬上許容される担体を用いて、製薬業界にて慣習的に使用される公知技術により製造可能である。
mg/日の化合物I(任意で2.5mg〜200mgの化合物I、任意で2.5mg〜150mgの化合物I、及び任意で5mg〜100mgの化合物I)を含む、1つの剤形であってよい。具体的な態様においては、当該医薬組成物は、2.5mg、5mg、6.25mg、10mg、20mg、25mg、50mg、75mg又は100mgの化合物Iを含む。
トホルミン、インスリン、及びα2−アドレナリンアンタゴニストなどの、無調節な肝臓グルコース産生に影響を及ぼす化合物からなる群より選択される1以上の要素と、化合物Iとを含む。化合物Iは、そのような少なくとも1つの他の抗糖尿病性化合物と、1つの薬として同時に、別々の薬として同時に、又は連続して(即ち、一方の薬を他方の薬の投与の前又は後に投与して)投与してよい。
226、ピリドリン及びピリドキサミンなどのAGE阻害薬;チオクト酸などの活性酸素スカベンジャー;チアプリド及びメキシレチンなどの脳血管拡張薬;BIM23190などのソマトスタチン受容体アゴニスト;並びにアポトーシスシグナル制御キナーゼ−1(ASK-1)阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない。抗高脂血症化合物の例としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンなどの、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬;国際公開第97/10224号パンフレットに記載の化合物(例えば、N−[[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピン−3−イル]アセチル]ピペリジン−4−酢酸)などの、スクアレン合成阻害薬;ベザフィブレート、クロフィブレート、シンフィブレート及びクリノフィブレートなどの、フィブレート化合物;アバシマイブ及びエフルシマイブなどのACAT阻害薬;コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂;プロブコール;ニコモール及びニセリトロールなどのニコチン酸薬;イコサペント酸エチル;並びにソイステロール及びγ−オリザノールなどの植物ステロールが挙げられるが、これらに限定されない。抗肥満化合物の例としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デクスアンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;SB−568849及びSNAP−7941などのMCH受容体アンタゴニスト;CP−422935などのニューロペプチドYアンタゴニスト;SR−141716及びSR−147778などのカンナビノイド受容体アンタゴニスト;グレリンアンタゴニスト;BVT−3498などの11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬;オルリスタット及びATL−962などの膵臓リパーゼ阻害薬;AJ−9677などのベータ−3 AR アゴニスト;レプチン及びCNTF(繊毛様神経栄養因子)などのペプチド性アノレキサント;リンチトリプト及びFPL−15849などのコレシストキニンアゴニスト;並びにP−57などの摂食抑制物質が挙げられるが、これらに限定されない。降圧性化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬;カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸などのアンギオテンシンIIアンタゴニスト;マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬;レブクロマカリム、L−27152、AL0671及びNIP−121などの、カリウムチャネル開口薬;並びにクロニジンが挙げられる。
また本発明は、化合物I(及び任意で、1以上の他の抗糖尿病性化合物)を含む本発明の医薬組成物を含むキットであって、当該医薬組成物を投与すべき疾患状態の指示、当該医薬組成物の保存に関する情報、投薬に関する情報及び当該医薬組成物の投与方法に関する指示書、からなる群より選択される1以上の情報フォームを含む使用説明書を更に含む、キットにも関する。また当該キットは、包装材料を含んでいてもよい。また当該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含んでいてもよい。また当該容器は、当該組成物を投与すべき疾患状態、保存に関する情報、投薬に関する情報及び/又は当該組成物の投与方法に関する指示書について、指示するラベルを、任意で、更に含んでいてもよい。また当該キットは、当該組成物の保存又は投与のための追加の要素を含んでいてもよい。また当該キットは、当該組成物を単回投与形態で又は複数回の投与形態で含んでいてもよい。
2−[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル及び医薬上許容される塩の製造
DMF(100mL)中の2−ブロモ−5フルオロトルエン(2)(3.5g、18.5mmol)とCuCN(2g、22mmol)の混合物を、24時間還流した。当該反応物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、溶媒を除去して、生成物3を得た(収率60%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(dd,J=5.6,8.8Hz,1H),6.93−7.06(m,2H),2.55(s,3H)。
CCl4中の4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(3)(2g、14.8mmol)、NBS(2.64g、15mmol)、及びAIBN(100mg)の混合物を、窒素下で2時間還流した。当該反応物を室温まで冷却し、濾過で固形物を除去した。有機溶液を濃縮して、粗生成物をオイルとして得、この粗生成物を、精製せずに次のステップで使用した。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),7.28(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.12(m,1H),4.6(s,2H)。
DMSO(10mL)中の粗3−メチル−6−クロロウラシル(5)(0.6g、3.8mmol)、2−ブロモメチル−4−フルオロベンゾニトリル(0.86g、4mmol)及びK2CO3(0.5g、4mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。当該反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、0.66gの生成物を得た(収率60%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.7.73(dd,J=2,8.4Hz,1H),7.26(d,J−4.0Hz,1H),7.11−7.17(m,1H),6.94(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),6.034(s,2H),3.39(s,3H)。MS(ES)[m+H]C13H9ClFN3O2に対する計算値は293.68;実測値は293.68。
7.38。
当該ベンゾニトリル生成物は、所望により遊離塩基として分離してよいが、好ましくは、当該生成物を更に対応する酸付加塩に変換してよい。具体的には、MeOH(1mL)溶液中の当該ベンゾニトリル生成物(およそ10mg)を、種々の酸(1.05当量)で処理した。溶液は3日間そのまま空気にさらした。沈殿が形成された場合には、当該混合物を濾過し、塩を乾燥させた。固体が全く形成されなかった場合には、当該混合物を真空中で濃縮し、残渣を分離した。このようにして、化合物Iの塩を以下の酸から製造した:安息香酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、R−(−)−マンデル酸及びベンゼンスルホン酸。
2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩を含む例となる処方
本発明による2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩(化合物Iのコハク酸塩)の投与に使用可能な錠剤の処方の例を提供する。当該処方は、当該技術分野で周知のように変更し得ることに注意すべきである。
コア錠剤の処方
(1)2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−
ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−
フルオロ−ベンゾニトリル(コハク酸塩) 17.0mg
(2)ラクトース一水和物,NF,Ph,Eur 224.6mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3)微結晶性セルロース,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)クロスカルメロースナトリウム,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC-DO-SOL)
(5)コロイダル二酸化ケイ素,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)ステアリン酸マグネシウム,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALLINCKRODT,Non-bovine Hyqual)
合計 400.0mg(1錠あたり)
フィルムコート(計12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422, White - Portion 1 (COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON)
コア錠剤の処方
(1)2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−
ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−
フルオロ−ベンゾニトリル(コハク酸塩) 34.0mg
(2)ラクトース一水和物,NF,Ph,Eur 207.6mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3)微結晶性セルロース,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)クロスカルメロースナトリウム,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC-DO-SOL)
(5)コロイダル二酸化ケイ素,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)ステアリン酸マグネシウム,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALLINCKRODT,Non-bovine Hyqual)
合計 400.0mg(1錠あたり)
フィルムコート(計12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422, White - Portion 1 (COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON)
コア錠剤の処方
(1)2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−
ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−
フルオロ−ベンゾニトリル(コハク酸塩) 68.0mg
(2)ラクトース一水和物,NF,Ph,Eur 173.6mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3)微結晶性セルロース,NF,Ph,Eur 120.1mg
(AVICEL PH 102)
(4)クロスカルメロースナトリウム,NF,Ph,Eur 32.0mg
(AC-DO-SOL)
(5)コロイダル二酸化ケイ素,NF,Ph,Eur 3.2mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6)ステアリン酸マグネシウム,NF,Ph,Eur 3.2mg
(MALLINCKRODT,Non-bovine Hyqual)
合計 400.0mg(1錠あたり)
フィルムコート(計12.0mg)
(1)Opadry II 85F18422, White - Portion 1 (COLORCON)
(2)Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON)
(3)Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON)
化合物Iの単回投与量を、経口でサルに用量0.3mg/kgとなるように投与した。図1は、化合物Iの投与によりサルにて投薬後に観察された血漿DPPIV活性への効果を示している。図に見られるように、化合物Iは、投薬後12時間でサル血漿のDPP-IV活性を、ベースラインと比較して90%よりも大きく減少させた。従って、図1に示されたデータから明らかなように、化合物Iを本明細書で規定した用量域で1日1回投与することにより、血漿DPPIV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Iを有効に使用できる。提示されたデータから、化合物Iを少なくとも25mg患者に投与すると、当該患者の血漿DPPIV活性は、投与の少なくとも6時間後、12時間後、18時間後及び24時間後の時点においてさえ、ベースラインと比較して60%よりも大きく減少することが期待できる。
化合物Iをピオグリタゾンと併用して投与することの効果を、マウスの血漿グルコース値の測定により調べた。雄db/db(BKS.Cg−+Leprdb/+Leprdb)マウス(6週齢、日本クレア株式会社(東京、日本))を、AグループからDグループの4つのグループに分けた(各グループともn=7)。Aグループは、粉末固形飼料CE-2(日本クレア株式会社)を21日間自由接取させた。Bグループは、0.03%(w/w)の化合物Iコハク酸塩を含有する粉末固形飼料CE-2(日本クレア株式会社)を21日間自由接取させた。Bグループにおける化合物Iの投与量は、74.8±2.5(平均±SD)mg/kg体重/日となるように計算した。Cグループは、0.0075%(w/w)のピオグリタゾン塩酸塩を含有する粉末固形飼料CE-2(日本クレア株式会社)を21日間自由接取させた。Cグループにおけるピオグリタゾン塩酸塩の投与量は、17.7±0.6(平均±SD)mg/kg体重/日となるように計算した。Dグループは、0.03%(w/w)の化合物Iコハク酸塩を0.0075%(w/w)のピオグリタゾン塩酸塩と共に含有する粉末固形飼料CE-2(日本クレア株式会社)を21日間自由接取させた。Dグループにおける化合物I及びピオグリタゾンの投与量は、63.1±1.9(平均±SD)mg/kg体重/日及び15.8±0.5(平均±SD)mg/kg体重/日となるように、それぞれ計算した。21日間の粉末食投与期間中、上記の4つのグループの間で、粉末食の投与量に有意な違いはなかった。21日間の粉末食投与期間後、毛細管ピペットを用い、摂食状態下でネズミの眼窩静脈から血液サンプルを採取し、Autoanalyzer7080(日立製作所、日本)を用いて、酵素学的に血漿のグルコース値を測定した。
12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、及び400mgの用量で、化合物Iの単回投与量を、各々6人のヒトに経口投与した(合計36人)。図1は、化合物Iの投与により、投薬後に観察されたヒト血漿DPP-IV活性への効果を示している。図に見られるように、化合物Iは、投与の168時間後においても、ヒト血漿のDPP-IV活性を、ベースラインと比較して10%よりも大きく減少させた。従って、図1に示されたデータから明らかなように、化合物Iを本明細書で規定した用量域で1週間に1回投与することにより、血漿DPP-IV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Iを有効に使用できる。提示されたデータから、患者に化合物Iを少なくとも50mg投与すると、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも168時間にわたって、ベースラインと比較して35%よりも大きく減少し、患者に化合物Iを少なくとも100mg投与すると、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも168時間にわたって、ベースラインと比較して60%よりも大きく減少し、かつ、患者に化合物Iを少なくとも200mg投与した場合には、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも168時間にわたって、ベースラインと比較して70%より大きく減少すると期待できる。
3.125mg(9人)、12.5mg(8人)、50mg(7人)及び100mg(8人)の用量で、化合物Iの単回投与量を、各々ヒトに経口投与した。図2は、化合物Iの投与により、投薬後に観察されたヒト血漿DPP-IV活性への効果を示している。図に見られるように、化合物Iは、投与の168時間後においても、ヒト血漿中のDPP-IV活性を、ベースラインと比較して20%より大きく減少させた。従って、図1に示されたデータから明らかなように、化合物Iを本明細書で規定した用量域で1週間に1回投与することにより、血漿DPP-IV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Iを有効に使用できる。提示されたデータから、患者に化合物Iを少なくとも50mg投与すると、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも168時間にわたって、ベースラインと比較して65%よりも大きく減少すると期待できる。
Claims (32)
- 1mg〜250mgの化合物Iの週用量を患者に投与することを含む方法であって、当該週用量が1週間に1回投与される、方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が、50mg〜250mgである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が、100mg〜250mgである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が50mgである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が75mgである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が100mgである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が125mgである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が150mgである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が175mgである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与する化合物Iの週用量が200mgである、請求項1に記載の方法。
- 化合物Iが遊離塩基として投与される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物Iが医薬上許容される塩として投与される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物Iがコハク酸塩として投与される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物Iを1mgより多く含む、単回投与形態に製剤化された医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを20mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを25mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを50mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを75mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを100mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを125mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを150mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを175mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを200mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該単回投与形態が化合物Iを250mg含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 化合物Iが遊離塩基として医薬組成物内中に存在する、請求項14〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物Iが医薬上許容される塩の状態で医薬組成物中に存在する、請求項14〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物Iがコハク酸塩の状態で医薬組成物中に存在する、請求項14〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項14〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造のための、化合物Iの使用。
- 1mg〜250mgの化合物Iの週用量を患者に投与することを含む糖尿病の治療法であって、当該週用量が1週間に1回投与される、糖尿病の治療法。
- 1mg〜250mgの化合物Iの週用量を患者に投与することを含む癌の治療法であって、当該週用量が1週間に1回投与される、癌の治療法。
- 1mg〜250mgの化合物Iの週用量を患者に投与することを含む自己免疫傷害の治療法であって、当該週用量が1週間に1回投与される、自己免疫障害の治療法。
- 1mg〜250mgの化合物Iの週用量を患者に投与することを含むHIV感染症の治療法であって、当該週用量が1週間に1回投与される、HIV感染症の治療法。
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