JP2017534582A - 新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体、及び異なる有効成分を含む代謝性疾患の予防または治療用複合製剤 - Google Patents
新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体、及び異なる有効成分を含む代謝性疾患の予防または治療用複合製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の他の目的及び利点は、下記の発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面によってより明確になる。
A及びEは、それぞれ独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜5であり;
Xは、単一結合、またはC1〜10直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、C1−10の直鎖または分岐アルコキシ、C5−10のシクロアルキル、またはC5−10のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、またはC1−10の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成し;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−10アリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−10のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−10アリール、及び置換のC5−10のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5直鎖または分岐アルコキシ、C1−10の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
また、前記非置換または置換のC5−10のヘテロアリールには、フェニルが融合(fused)され;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成し、
また、前記C5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、5−10原子ヘテロシクロアルキル、及び5−10原子ヘテロアリールには、独立してC1−5直鎖または分岐アルコキシが置換され;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−10ヘテロ環を形成しうる)。
A及びEは、独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜5の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−10の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、C1−10の直鎖または分岐アルコキシ、C5−10のシクロアルキル、またはC5−10のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、またはC1−10の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−10のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−10のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−10のアリール、及び置換のC5−10のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5直鎖または分岐アルコキシ、C1−10の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
また、前記非置換または置換のC5−10のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記C5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、5−10原子ヘテロシクロアルキル、及び5−10原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−10のヘテロ環を形成しうる)。
本発明の化学式1において、
A及びEは、独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜3の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−5の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、C1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C5−8のシクロアルキル、またはC5−8のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、またはC1−5の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−8のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−8のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−8のアリール、及び置換のC5−8のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−8の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
また、前記非置換または置換のC5−8のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記C5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、5−8原子ヘテロシクロアルキル、及び5−8原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−8ヘテロ環を形成しうる。
本発明の化学式1において、
A及びEは、独立してCまたはNであり;
nは、0〜1の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−3の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、または
R2、R3、及びR5は、独立して−Hであり、
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく、前記フェニルには、メトキシ基が置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共に
(1)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(2)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(3)4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(4)3−(4−(3−(4−オキソシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(5)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(6)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(7)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(8)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(9)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(10)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(11)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸ナトリウム塩;
(12)3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(13)3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(14)3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(15)3−(4−(4−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(16)3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(17)3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(18)3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(19)3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(20)3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(21)(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(22)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(23)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(24)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(25)(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(26)(S)−3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(27)(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(28)(S)−3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(29)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(30)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(31)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(32)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(33)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(34)(3S)−3−(4−(4−(1−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(35)(S)−3−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(36)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(37)ナトリウム(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(38)L−リシン(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(39)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(40)(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(41)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(42)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(43)(S)−3−(4−(4−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(44)(S)−3−(4−(4−((4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(45)(S)−3−(4−(4−((4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(46)(3S)−3−(4−(4−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(47)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(48)(S)−3−(4−(4−(2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(49)(S)−3−(4−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(50)(S)−3−(4−(4−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;及び
(51)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、下記反応式1に示されたように、化学式2で表される化合物と化学式3で表される化合物とを縮合反応を行って、化学式4で表される化合物を製造する段階(段階1)と、
前記段階1から製造された化学式4で表される化合物を還元反応を行って、化学式1で表される化合物を製造する段階(段階2)と、を含んで製造することができる。
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n及びXは、前記化学式1で定義したものと同じであり;
Yは、C1−10の直鎖または分岐アルキルである)。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階1は、化学式2で表される化合物と化学式3で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式4で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、化学式2の化合物、化学式3の化合物及びトリフェニルホスフィンを混合した溶液に−5℃〜10℃の温度でアゾカルボン酸の試薬を徐々に滴加して光延反応(Mitsunobu reaction)を行うことによって、化学式4で表される化合物を製造する段階である。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階2は、前記段階1から製造された化学式4で表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式1で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記段階1で製造した化学式4で表される化合物を常温で塩基と反応させることによって、化学式4で表される化合物に含まれているエステル基がカルボキシル基に還元された化学式1で表される化合物を製造する段階である。
本発明の前記反応式1において、出発物質として使用される化学式2で表される化合物を下記反応式2に示されたように、
化学式8で表される化合物と化学式9で表される化合物とを反応させて、化学式10で表される化合物を製造する段階(段階1)と、
前記段階1から製造された化学式10で表される化合物と化学式11で表される化合物とを反応させて、化学式12で表される化合物を製造する段階(段階2)と、
前記段階2から製造された化学式12で表される化合物を還元反応を行って、化学式2で表される化合物を製造する段階(段階3)と、を含む製造方法によって製造可能である。
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n及びXは、前記化学式1で定義したものと同じであり、
前記−OTfは、トリフルオロメタンスルホン酸基である)。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、下記反応式3に示されたように、化学式5で表される化合物と化学式3で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式6で表される化合物を製造する段階(段階1)と、
前記段階1から製造された化学式6で表される化合物をメシレート反応(Mesylate reaction)を通じて化学式7で表される化合物を製造する段階(段階2)と、
前記段階2で製造した化学式7で表される化合物のメシレート(Mesylate)位置に化学式13で表される化合物を置換して、化学式4で表される化合物を製造する段階(段階3)と、
前記段階3で製造した化学式4で表される化合物を還元反応を行って、化学式1で表される化合物を製造する段階(段階4)と、を含む製造方法によって製造可能である。
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n及びXは、前記化学式1で定義したものと同じであり;
Yは、C1−10の直鎖または分岐アルキルである)。
以下、本発明の化学式1で表される化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階1は、化学式5で表される化合物と化学式3で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式6で表される化合物を製造する段階である。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、下記反応式4に示されたように、化学式1aで表される化合物を環の開環反応を行って、化学式1bで表される化合物を製造する段階(段階1)を含んで製造することができる。
R1は、前記化学式1で定義したものと同じであり;
化学式1a及び1bで表される化合物は、前記化学式1で表される化合物に含まれる)。
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン(THF)を使用することができる。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、下記反応式5に示されたように、化学式1bで表される化合物を還元反応を行って、化学式1cで表される化合物を製造する段階(段階1)を含んで製造することができる。
R1は、前記化学式1で定義したものと同じであり;
化学式1b及び1cで表される化合物は、前記化学式1で表される化合物に含まれる)。
窒素雰囲気下で、1000mlフラスコに1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(30.0g)及びトルエン(300ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド(64.3g)を添加した。次いで、−78℃で0.7Mのカリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(257ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴加し、常温に徐々に昇温し、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(54.7g、98.8%)を得た。
窒素雰囲気下で、1000mlフラスコに1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホン酸(54.70g)及びトルエン(300ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、3−ホルミルフェニルボロン酸(28.7g)及び炭酸セシウム(156g)を添加した。次いで、0℃に冷却させてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11.09g)を徐々に添加し、再び常温に昇温しながら、3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(45.9g、99%)を得た。
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン−8−イル)ベンズアルデヒド(46.9g)、テトラヒドロフラン(160ml)及びメタノール(40ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、0℃に冷却させた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(10.9g)を徐々に添加し、常温に昇温して、3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(150ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(150ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(37.8g、81.7%)を得た。
窒素雰囲気下で、250mlフラスコに1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホン酸(3.0g)及びトルエン(50ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、3−ホルミルフェニルボロン酸(1.8g)及び炭酸セシウム(8.47g)を添加し、0℃に冷却させた。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(601mg)を徐々に添加し、昇温して3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(500ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(100ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(2.0g、78.7%)を得た。
窒素雰囲気下で、250mlフラスコに4−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンズアルデヒド(2.0g)、テトラヒドロフラン(40ml)及びメタノール(10ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、0℃に冷却させた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(619mg)を徐々に添加し、常温に昇温して、3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(50ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(100ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(1.6g、52.9%)を得た。
段階1:(4−(ブロモメチル)フェニル)メタノールの製造
段階1:(S)−エチル3−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
段階1:エチル3−メトキシフェネチルカルバミド酸の製造
段階1:tert−ブチル4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸の製造
段階1:tert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸の製造
段階1:3−(メチルチオ)プロピル4−メチルベンゼンスルホン酸の製造
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.81(2H、d)、7.38(2H、d)、4.20(2H、m)、3.13(2H、m)、2.93(3H、s)、2.48(3H、s)、2.23(2H、m)。
段階1:1−(4−(ブロモメチル)フェニル)エタンオンの製造
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.99(2H、d)、7.53(2H、d)、7.31(2H、d)、6.92(2H、d)、5.13(2H、s)、4.15(2H、m)、4.09(1H、m)、2.75(2H、m)、2.64(3H、s)、1.84(3H、d)、1.24(3H、m)。
段階1:tert−ブチル4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸の製造
段階1:tert−ブチル4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸の製造
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.19(2H、s)、3.77(4H、m)、2.62(4H、m)、2.41(2H、m)、1.61(2H、m)、1.52(9H、s)、0.96(3H、m)。
段階1:tert−ブチル4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸の製造
段階1:2−(4−(ブロモメチル)フェニル)エタノールの製造
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに製造例4から製造された(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、製造例1から製造されたエチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)を徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(23.4ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(32.1g、87.9%)を得た。
窒素雰囲気下で、100mlフラスコに、前記製造例5から製造された(4−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノール(1.5g)及びテトラヒドロフラン(20ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例1から製造されたエチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート(1.41g)及びトリフェニルホスフィン(2.39g)を徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(9.38ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(50ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(100ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(1.38g、49.2%)を得た。
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階1から製造されたエチル4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート(1.38g)、メタノール(10ml)及び蒸留水(10ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム(1.25g)を徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチル(50ml)を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物(0.98g、75.6%)を得た。
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記製造例4から製造された(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例2から製造された(S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)を徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(23.4ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階1から製造されたエチル−(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート(32.1g)、メタノール(50ml)及び蒸留水(50ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム(19.5g)を徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物(24.1g、66.2%)を得た。
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記製造例4から製造された(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例3から製造された(R)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)を徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(23.4ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.46(1H、s)、7.31(5H、m)、6.93(2H、d)、6.02(1H、m)、5.04(2H、s)、4.13(2H、m)、4.08(1H、m)、4.04(4H、s)、2.69(4H、m)、2.49(2H、s)、1.94(2H、t)、1.84(3H、d)、1.31(3H、t)。
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階1から製造されたエチル−(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート(32.1g)、メタノール(50ml)及び蒸留水(50ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム(19.5g)を徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物(17.3g、47.5%)を得た。
窒素雰囲気下で、フラスコに1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.5gをDMF 20mlに注入し、撹拌して溶解させた後、常温で炭酸セシウム1.2gを加えた。30分後、前記製造例6から得たエチル3−(4−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート1.0gを滴加した後、常温で12時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブライン(brine)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階1から製造されたエチル3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート0.7gをTHF、メタノール及び蒸留水を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化リチウム0.7gを徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物を得た。
窒素雰囲気下で、フラスコに(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)メタノール1.0g及びテトラヒドロフラン30mlを投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例1から得たエチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート0.8g及びトリフェニルホスフィン0.6gを徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル0.5mlを滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、酢酸エチルを用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
エチル3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートを使用する代わりに、エチル3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートを使用するものを除き、前記実施例12の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.37(2H、d)、7.29(4H、m)、7.11(2H、d)、6.93(5H、m)、4.96(2H、s)、4.13(1H、s)、3.66(2H、m)、3.23(4H、s)、2.83(2H、m)、2.66(2H、s)、1.82(3H、s)。
窒素雰囲気下で、フラスコに1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.5gをDMF 20mlに注入し、撹拌して溶解させた後、常温で炭酸セシウム1.1gを加えた。30分後、前記製造例7から得た(S)−エチル3−(4−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート1.0gを滴加した後、常温で12時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階1から製造されたエチル(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート0.5gをTHF、メタノール及び蒸留水に投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化リチウム0.5gを徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物を得た。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、1,2,3,4−テトラハイドロキノリンを使用するものを除き、前記実施例21と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸を使用する代わりに、前記段階1から得た(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸を使用するものを除き、前記実施例37と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
窒素雰囲気下で、フラスコに6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.5gをDMF 20mlに注入し、撹拌して溶解させた後、常温で炭酸セシウム1.1gを加えた。30分後、前記製造例16から得た(S)−エチル3−(4−(4−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート1.0gを滴加した後、常温で12時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。引き続きシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階1から製造されたエチル(S)−3−(4−(4−(2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート0.5gをTHF、メタノール及び蒸留水に投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化リチウム0.5gを徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物を得た。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体のGPR40の活性化程度を評価するために、下記のような実験を行った。
A等級は、0.20μM未満であり;
B等級は、0.20〜0.30μMであり;
C等級は、0.30μM超過である。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体のGPR40活性化程度によるカルシウム流速を評価するために、GPCR assay専門機関であるミリポア(millipore)に依頼して実施した。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体の薬物間の相互作用を評価するために、下記のような実験を行った。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体の生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体の生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
22〜23週齢の肥満型ではないII型糖尿病モデルである雄のgoto−Kakizaki(GK)ラットを少なくとも7日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いて経口糖負荷検査(OGTT試験)を実施した。16〜18時間絶食後に、各群当たり5匹ずつランダムにグルーピングし、実施例5、9、14、28、37及び47から製造された化合物をそれぞれ0.3〜10mg/kgの用量で経口投与した。この際、無処理群に5%ポリエチレングリコール/5%トウイーン80/0.25%カルボキシメチルセルロース(CMC)ソリューション(PEG400/Tween80/0.25%CMC、5%/5%/90%、v/v/v)を同量で経口投与した。試料を投与し、60分が経過すれば、グルコース(4g/kg)を5ml/kgの用量で経口投与した。次いで、血糖は、アキュチェックアクティブストリップ(Roche diagnostic Co.)を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−60、0、20、40、60及び120分が経過した後に、尾靜脈を穿刺して測定し、血糖AUCの降下率(%)で結果を下記の表6に示した。
A等級は、35.0%超過であり;
B等級は、25.0〜35.0%であり;
C等級は、25.0%未満である。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体の生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
A等級は、35.0%超過であり;
B等級は、25.0〜35.0%であり;
C等級は、25.0未満である。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体の経口投与後、血中GLP−1濃度の増加率を評価するために、下記のような実験を行った。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)抑制剤とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
29〜30週齢の雄の食餌性肥満モデル(Diet−Induced Obesity、DIO)マウスを16〜18時間絶食後に、各群当たり5匹ずつランダムにグルーピングし、実施例9から製造された化合物をそれぞれ30〜100mg/kgの用量(投与溶媒体積:5ml/kg)で経口投与した。この際、無処理群に0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)を同量で経口投与した。また、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)抑制剤としてよく知られている薬物であるシタグリプチンを単独で10mg/kgを投与した。さらに、シタグリプチン10mg/kg及び実施例9から製造された化合物30〜100mg/kgを併用投与した。前記0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)及び試験物質は、5ml/kgで経口投与した。
8〜10週齢の雄のSDラットを用いて少なくとも7日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いてOGTT試験を実施した。16〜18時間絶食後に、群当たり6匹ずつランダムにグルーピングした後、ビヒクル(Vehicle)(0.5%カルボキシメチルセルロース、CMC)や実施例9の化合物は、3mg/kg、リナグリプチンは、1、3、10mg/kgの用量で投与し、併用投与群は、実施例9の化合物3mg/kgの用量にリナグリプチン1、3、10mg/kgの用量をそれぞれ併用投与した。ビヒクルと実施例9の化合物は、10ml/kgで経口投与した。ビヒクルや実施例9の化合物投与30分後、グルコース(4g/kg)を5ml/kgの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ(Roche diagnostic Co.)を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−30、0、20、40、60及び120分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖AUCの降下率(%)で結果を示した。AUC降下率は、下記の表9及び図7に示した。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とスルホニルウレア系の薬物とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とチアゾリジンジオン(TZD)系の薬物とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とビグアナイド系の薬物とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
8週齢の雄のズッカー糖尿病性脂肪過多モデル(ZDF)ラットを16〜18時間絶食後に、各群当たり5匹ずつランダムにグルーピングし、実施例9から製造された化合物をそれぞれ1〜10mg/kgの用量(投与溶媒体積:5ml/kg)で経口投与した。この際、無処理群にビヒクル(0.5%カルボキシメチルセルロース、CMC)を同量で経口投与した。また、ビグアナイド系の薬物としてよく知られているメトホルミンを単独で50mg/kgを投与した。さらに、メトホルミンを50mg/kg及び実施例9から製造された化合物1〜10mg/kgを併用投与した。
8〜10週齢の雄のSDラットを用いて少なくとも7日間の順化期間を置いた後に、元気な個体のみを用いてOGTT試験を実施した。16〜18時間絶食後に、群当たり6匹ずつランダムにグルーピングした後、ビヒクル(0.5%カルボキシメチルセルロース、CMC)や実施例9の化合物は、3mg/kg、メトホルミンは、10、50、100mg/kgの用量で投与し、併用投与群は、実施例9の化合物3mg/kgの用量にメトホルミン10、50、100mg/kgの用量をそれぞれ併用投与した。ビヒクルと実施例9の化合物は、10ml/kgで経口投与した。ビヒクルや実施例9の化合物投与30分後、グルコース(4g/kg)を5ml/kgの用量で経口投与した。血糖は、アキュチェックアクティブストリップ(Roche diagnostic Co.)を用いて測定し、測定時間は、グルコース投与基準−30、0、20、40、60及び120分に尾靜脈を穿刺して測定し、血糖AUCの降下率(%)の測定結果を図8及び下記の表13に示した。
本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とSGLT2抑制剤系の薬物とを併用投与した場合、生体内血糖降下の効果を評価するために、下記のような実験を行った。
NCI−H716細胞をマトリゲル(BD)コーティングした12ウェルプレートに1X106細胞/ウェル(cells/well)で接種した後、48時間インキュベーター(37℃)に培養した。上澄み液除去後、DMEM低濃度グルコース(low glucose)(5.5mM;2%FBS、2mM L−グルタミン、100IU/mlペニシリン及び100ug/mlストレプトマイシン含有)培地で洗浄した後、同じ培地で4時間非栄養供給(starvation)した。上澄み液除去後、シタグリプチン(0.1、1、または10μM)希釈したDMEM高濃度グルコース(high glucose)(25mM)培地に置き換えた後、30分前処理した。30分後、実施例9の化合物をそれぞれの濃度(1、10、または30μM)で処理後、37℃で2時間培養した。対照区としては、0.1%DMSOを用いた。実験が終わった細胞の上澄み液を用いてGLP−1キット(Millipore)でNCI−H716細胞から分泌されたGLP−1量を測定した(表15及び図10参照)。
ラット由来のインスリノーマ細胞株であるINS−1細胞は、24ウェルプレートに5X105細胞/ウェルで48時間培養して準備した。3mMグルコース−KRBバッファ(118mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.16mM mgCl2、10mM HEPES、2.5mM CaCl2、25.5mM NaHCO3、0.2% BSA、pH7.4)で細胞洗浄後、2時間同じバッファで細胞を培養して、細胞内グルコース濃度が低濃度の状態になるように準備した。25mMグルコース−KRBバッファに試験化合物(表16参照)が、最終濃度0.1〜10Mになるように希釈した後、3mMグルコース条件で培養が終わった細胞に1時間処理して、インスリン分泌を誘導した。実験が終わった細胞の上澄み液を用いてインスリンELISAキット(Morinaga)に分泌されたインスリン量を測定した(表16及び図11参照)。
1−1.散剤の製造
化学式1の化合物 500mg
乳糖 100mg
タルク 10mg
前記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造する。
化学式1の化合物 500mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって、打錠して錠剤を製造する。
化学式1の化合物 500mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
通常のカプセル剤の製造方法によって、前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
化学式1の化合物 500mg
注射用滅菌蒸留水 適量
pH調節剤 適量
通常の注射剤の製造方法によって、1アンプル当たり(2ml)前記の成分含量で製造する。
化学式1の化合物 100mg
異性化糖 10g
マンニトール 5g
精製水 適量
Claims (17)
- (a)第1有効物質としての化学式1で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び(b)第2有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか1つ以上の化合物を含む代謝性疾患の予防または治療用組成物:
A及びEは、それぞれ独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜5の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−10の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、C1−10の直鎖または分岐アルコキシ、C5−10のシクロアルキル、またはC5−10のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、またはC1−10の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−10のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−10のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−10のアリール、及び置換のC5−10のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−10の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
また、前記非置換または置換のC5−10のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記C5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、5−10原子ヘテロシクロアルキル、及び5−10原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−10のヘテロ環を形成しうる)。 - 前記化学式1において、
A及びEは、独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜3の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−5の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、C1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C5−8のシクロアルキル、またはC5−8のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、またはC1−5の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−8のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−8のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−8のアリール、及び置換のC5−8のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−8の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
また、前記非置換または置換のC5−8のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記C5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、5−8原子ヘテロシクロアルキル、及び5−8原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−8ヘテロ環を形成しうることを特徴とする請求項1に記載の組成物。 - 前記化学式1において、
A及びEは、独立してCまたはNであり;
nは、0〜1の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−3の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、または
R2、R3、及びR5は、独立して−Hであり、
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく、前記フェニルには、メトキシ基が置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共に
- 前記化学式1で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物:
(1)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(2)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(3)4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(4)3−(4−(3−(4−オキソシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(5)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(6)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(7)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(8)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(9)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(10)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(11)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸ナトリウム塩;
(12)3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(13)3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(14)3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(15)3−(4−(4−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(16)3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(17)3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(18)3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(19)3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(20)3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(21)(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(22)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(23)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(24)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(25)(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(26)(S)−3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(27)(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(28)(S)−3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(29)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(30)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(31)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(32)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(33)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(34)(3S)−3−(4−(4−(1−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(35)(S)−3−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(36)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(37)ナトリウム(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(38)L−リシン(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(39)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(40)(S)−3−(4−(4−((4−(4 −メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(41)ナトリウム(S)−3−(4−(4 −((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(42)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(43)(S)−3−(4−(4−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(44)(S)−3−(4−(4−((4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(45)(S)−3−(4−(4−((4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(46)(3S)−3−(4−(4−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(47)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(48)(S)−3−(4−(4−(2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(49)(S)−3−(4−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(50)(S)−3−(4−(4−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;及び
(51)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート。 - 前記ジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系の化合物は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ジェミグリプチン、デュトグリプチン、ベルベリン、ルペオール、レッドアルダー、及びダンデライオンコーヒーで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記スルホニルウレア系の化合物は、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、及びグリメピリドで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記チアゾリジンジオン系の化合物は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、シグリタゾン、及びロダニンで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記ビグアナイド系の化合物は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、プログアニル、クロルプログアニル、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアナイド(PAPB)、ポリヘキサニド、及びアレキシジンで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記SGLT2抑制剤系の化合物は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、及びダパグリフロジンで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記第1有効物質及び第2有効物質の混合重量比が、0.03:1〜100:1であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、GPR40酵素を活性化させることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、及びX症候群からなる群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の代謝性疾患の予防または治療用組成物。
- (a)第1有効物質としての化学式1で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び(b)第2有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか1つ以上の化合物を含む組成物の薬剤学的有効量を客体に投与する段階を含む代謝性疾患の予防または治療方法:
A及びEは、それぞれ独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜5の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−10の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、C1−10の直鎖または分岐アルコキシ、C5−10のシクロアルキル、またはC5−10のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、またはC1−10の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−10のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−10のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−10のアリール、及び置換のC5−10のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−10の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
また、前記非置換または置換のC5−10のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記C5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、5−10原子ヘテロシクロアルキル、及び5−10原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−10ヘテロ環を形成しうる)。 - 前記化学式1において、
A及びEは、独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜3の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−5の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、C1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C5−8のシクロアルキル、またはC5−8のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、またはC1−5の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−8のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−8のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−8アリール、及び置換のC5−8のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−8の直鎖または分岐アルキルスルホニル、
また、前記非置換または置換のC5−8のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記C5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、5−8原子ヘテロシクロアルキル、及び5−8原子ヘテロアリールには、独立してC1−5直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−8ヘテロ環を形成しうることを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 前記化学式1において、
A及びEは、独立してCまたはNであり;
nは、0〜1の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−3の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、または
R2、R3、及びR5は、独立して−Hであり、
ここで、前記R2及びR3は、これらが共に連結されてフェニルを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく、前記フェニルには、メトキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共に
- 前記化学式1で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項13に記載の組成物:
(1)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(2)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(3)4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(4)3−(4−(3−(4−オキソシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(5)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(6)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(7)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(8)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(9)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(10)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(11)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸ナトリウム塩;
(12)3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(13)3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(14)3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(15)3−(4−(4−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(16)3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(17)3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(18)3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(19)3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(20)3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(21)(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(22)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(23)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(24)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(25)(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(26)(S)−3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(27)(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(28)(S)−3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(29)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(30)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(31)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(32)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(33)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(34)(3S)−3−(4−(4−(1−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(35)(S)−3−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(36)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(37)ナトリウム(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(38)L−リシン(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(39)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(40)(S)−3−(4−(4−((4−(4 −メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(41)ナトリウム(S)−3−(4−(4 −((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(42)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(43)(S)−3−(4−(4−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(44)(S)−3−(4−(4−((4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(45)(S)−3−(4−(4−((4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(46)(3S)−3−(4−(4−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(47)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(48)(S)−3−(4−(4−(2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(49)(S)−3−(4−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(50)(S)−3−(4−(4−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;及び
(51)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート。 - 前記第1有効物質及び第2有効物質の混合重量比が、0.03:1〜100:1であることを特徴とする請求項13に記載の方法。
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