JP7332816B2 - （３ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の品質評価方法 - Google Patents

（３ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の品質評価方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7332816B2
JP7332816B2 JP2022547030A JP2022547030A JP7332816B2 JP 7332816 B2 JP7332816 B2 JP 7332816B2 JP 2022547030 A JP2022547030 A JP 2022547030A JP 2022547030 A JP2022547030 A JP 2022547030A JP 7332816 B2 JP7332816 B2 JP 7332816B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
dioxaspiro
dec
hex
benzyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022547030A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023512757A (ja
Inventor
ジョン・ウン・ファン
キュ・ファン・イ
ウン・ヨン・キム
ス・キョン・チェ
Original Assignee
ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド filed Critical ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド
Publication of JP2023512757A publication Critical patent/JP2023512757A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7332816B2 publication Critical patent/JP7332816B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards
    • G01N2030/045—Standards internal
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

本発明は、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の類縁物質およびこれを用いた（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の品質評価方法に関する。
下記化学式１の化合物、すなわち（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸は、代謝性疾患治療剤として開発された薬物である（特許文献１、韓国特許登録第１０－１５６９５２２号；特許文献２、韓国特許登録第１０－１７２８９００号）。
Figure 0007332816000001
活性薬学成分（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ，「ＡＰＩ」）は、高い純度で製造されることが好ましいが、活性薬学成分の製造過程で反応生成物の混合物が純粋な単一化合物である場合は非常に珍しく、反応生成物の混合物には、反応の副産物および反応で使用される試薬などの不純物が含まれている。また、活性薬学成分は、製剤化過程または製剤の保管過程でも変形することがあるため、活性薬学成分のうち一部が分解されたり変形されて、不純物を生成することがある。したがって、原料医薬品または完成医薬品の製造、保管、使用時に医薬品中に存在する活性薬学成分の含有量を測定する必要があり、通常、ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ－Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、高性能液体クロマトグラフィー）またはＧＣ（Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、気体クロマトグラフィー）分析によって活性薬学成分の純度を分析している。医薬品中に含まれた不純物は、類縁物質（ｒｅｌａｔｅｄ ｉｍｐｕｒｉｔｙまたはｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）とも呼ばれ、基準値以上の含有量（例えば、０．１％以上）を有する類縁物質の存在の有無を分析することも、医薬品の品質管理のために必須である。
不純物は、クロマトグラム（ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ－Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）プレート上のスポット）中のピーク位置と関連がある（Ｓｔｒｏｂｅｌ ｐ．９５３）（Ｓｔｒｏｂｅｌ，Ｈ．Ａ．；Ｈｅｉｎｅｍａｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ、３Ｒｄ ｄｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８９））。
したがって、不純物は、クロマトグラム中のその位置によって確認でき、これは、「保持時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）」と知られた、カラム上へのサンプルの注入時刻と特定成分が検出器を通じて溶出した時刻との間の時間として通常測定される。前記時間周期は、装置の状態および多くの他の要因によって毎日変化する。不純物の正確な確認に対してこのような変化がもたらす効果を低減するために、当業者は、「相対保持時間（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ，ＲＲＴ）」を使って不純物を確認する（Ｓｔｒｏｂｅｌ ｐ．９２２）。不純物のＲＲＴは、任意の参照標準の保持時間で割った不純物の保持時間である。理論上、活性薬学成分それ自体は、参照標準として用いられ得るが、実質的な物質として混合物内に過度な割合で存在してカラムを飽和させる傾向があり、再現不可能な保持時間を招く。したがって、検出可能に十分に顕著な量で混合物内に添加または存在させた、カラムを飽和させないほどの十分に低い含有量の代案的な化合物を選択し、このような化合物を参照標準として使用することが時には好ましい。
薬物製造の研究者および開発者は、未知の混合物中の化合物の量を定量するために、相対的に純粋な状態の化合物が「参照標準（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄ）」として使用できると理解される。化合物が「外部標準」として使用される場合、公知の濃度の化合物の溶液は、非公知の混合物と同じ技術によって分析される（Ｓｔｒｏｂｅｌ ｐ．９２４，Ｓｎｙｄｅｒ ｐ．５４９）（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｌ．Ｒ．；Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｊ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７９））。混合物内の化合物の量は、検出器感度の等級を比較して測定できる。
参照標準化合物は、また、二つの化合物に対する検出器の感度の差異を補償する「感度係数」がすでに決定された場合、混合物中の他の化合物の量を定量するのに使用できる（Ｓｔｒｏｂｅｌ ｐ．８９４）。前記目的のために、参照標準化合物を混合物に直接添加すえることができるが、この場合、これを「内部標準」（Ｓｔｒｏｂｅｌ ｐ．９２５，Ｓｎｙｄｅｒ ｐ．５５２）と称する。
参照標準化合物は、未知の混合物が「標準添加」と呼ばれる技法でいくらかの参照標準化合物を含む場合に、内部標準として使用することができ、ここでは、２以上のサンプルは、既知の異なる量の内部標準を添加して調製される（Ｓｔｒｏｂｅｌ ｐｐ．３９１－３９３，Ｓｎｙｄｅｒ ｐｐ．５７１，５７２）。混合物中に本来存在していた参照標準化合物に起因した検出器感度の割合は、各サンプルに０まで添加される参照標準化合物の量に対する検出器感度のプロットの外挿によって測定することができる（例えば、Ｓｔｒｏｂｅｌ、図１１．４ ｐ．３９２）。
韓国特許登録第１０－１５６９５２２号公報 韓国特許登録第１０－１７２８９００号公報
Ｓｔｒｏｂｅｌ，Ｈ．Ａ．；Ｈｅｉｎｅｍａｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ、３Ｒｄ ｄｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８９） Ｓｎｙｄｅｒ，Ｌ．Ｒ．；Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｊ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７９）
本発明は、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の類縁物質およびこれを用いた（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の品質評価方法を提供しようとする。
［この発明を支援した国家研究開発事業］
［課題固有番号］ＨＩ１７Ｃ２５２９
［部署名］保健福祉部
［研究管理専門機関］韓国保健産業振興院
［研究事業名］先端医療技術開発
［研究課題名］（臨床１相）画期的血糖降下効果（ＨｂＡ１ｃ＞１％）を有する低血糖副作用がない強力な（ＥＣ５０＜１ｎＭ）糖尿病治療剤ＨＤ－６２７７開発
［寄与率］１／１
［主管機関］現代薬品（株）
［研究期間］２０１７１２１２～２０２００６３０
本発明は、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の類縁物質である下記化学式２の化合物またはその塩を提供する。
Figure 0007332816000002
本明細書において使用する用語「参照標準（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄ）」は、活性薬学成分の定量および定性分析の両方に使用できる化合物を指す。例えば、ＨＰＬＣにおける化合物の保持時間は、相対保持時間の設定を許容して、定性分析を可能にする。ＨＰＬＣカラムに注入される前の溶液中の化合物の濃度は、ＨＰＬＣクロマトグラムのピーク下の面積比較を許容して、定量分析を可能にする。
参照標準に関して当業界の一部の知識を、この点と関連して一般的に記述するが、当業者であれば検出器感度が、例えば、ＵＶ（Ｕｌｔｒａ Ｖｉｏｌｅｔ、紫外線）または屈折率検出によってＨＰＬＣの溶離液（ｅｌｕｅｎｔ）から、または例えば、火炎イオン化検出または熱伝導性検出によってＧＣの溶離液から、またはその他の検出器感度、例えば、ＵＶ吸光によって蛍光ＴＬＣプレート上のスポットの溶離液から得られたクロマトグラムのピーク高さまたは統合されたピーク面積でありうることが理解できる。参照標準の位置は、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸およびその他の不純物に対する相対保持時間を計算するのに使用できる。
（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸が、光や、酸、温度、湿度などを用いたストレス条件に曝露されると、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の類縁物質が収得され、この類縁物質は、参照標準として使用することができる。
本発明者らは、下記実施例１を通じて（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸合成過程でストレスを加えてこれの類縁物質を収得し、ＨＰＬＣおよび質量分析の結果から、その類縁物質が下記化学式２の化合物であることを確認した。
Figure 0007332816000003
前記化学式２の化合物は、参照標準として使用するために化学的合成を通じて製造することができる。これに制限されるものではないが、化学式２の化合物は、例えば、下記反応式１の過程を通じて収得することができる。
Figure 0007332816000004
具体的な合成方法は、下記の段階を含む。
＜段階１＞（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）フェニル）メタノールの合成
Figure 0007332816000005
（３－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）フェニル）メタノールをエポキシ化して、（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）フェニル）メタノールを合成する。
＜段階２＞３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ｄｉｏｘｏｌａｎ］－６－ｙｌ）ベンジルメタンスルホナートの合成
Figure 0007332816000006
（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）フェニル）メタノールをメシル化させて、３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジルメタンスルホナートを合成する。
＜段階３＞（３Ｓ）－エチル３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イノアートの合成
Figure 0007332816000007
３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジルメタンスルホナートを（Ｓ）－エチル３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イノアートと反応させて、（３Ｓ）－エチル３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イノアートを得る。
＜段階４＞（３Ｓ）－３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の合成
Figure 0007332816000008
（３Ｓ）－エチル３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イノアートを加水分解して、（３Ｓ）－３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を得る。
化学式２の化合物は、塩の形態で使用することができる。（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸は、薬学的に許容可能な塩の形態で医薬品中に含まれ得る。したがって、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の類縁物質である化学式２の化合物も、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の薬学的に許容される塩（特許文献１、韓国特許登録第１０－１５６９５２２号公報参照）に相当する塩の形態で使用可能である。例えば、化学式２の化合物は、参照標準として使用されるとき、薬学的に許容可能な金属塩またはアミノ酸塩の形態で使用可能である。例えば、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩、アミノ酸塩としては、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、リシン、グルタミン酸などの天然アミノ酸塩が含まれる。
一具体例において、本発明は、下記化学式２の化合物またはその塩を含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含む医薬品の評価用組成物を提供する。
Figure 0007332816000009
上記で説明したように、化学式２の化合物またはその塩は、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含む原料医薬品または完成医薬品の品質を評価するための参照標準として使用することができる。換言すれば、医薬品中の（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸またはこれの類縁物質の含有量を分析して、医薬品製造過程での医薬品の純度や貯蔵安定性などを評価するための参照標準として使用することができる。
本発明は、また、下記化学式２の化合物またはその塩を参照標準として用いて医薬品中の（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の含有量を評価することを含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含む医薬品の品質評価方法を提供する。
化学式２の化合物またはその塩を参照標準として、医薬品または原料医薬品中の（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の含有量を分析する方法は、特に制限されず、組成物中の物質分析のための公知の方法を用いることができる。
例えば、前記分析方法には、ＨＰＬＣを使用することができる。また、物質をＬＣ／ＭＳ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｔａｎｄｅｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）、ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）またはこれらのうち一つ以上を用いて定性分析する段階をさらに含んでもよい。
例えば、ＨＰＬＣを用いてサンプルを分析する場合、検出器から出る電気的信号によりＸ軸を時間、Ｙ軸を信号の大きさにしてピークで示す。分離した物質のピーク高さおよび面積などから濃度に対する相対的結果を得ることができる。Ｘ軸の時間（ＲＴ：ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）は、既知の参照標準と比較した定性的要因となり、Ｙ軸を高さとし、ピークのＸ軸を底辺とするピークの面積（ｐｅａｋ ａｒｅａ，ｐｅａｋ ｈｅｉｇｈｔ）が定量性の要因となる。検出されたピーク面積のうちの総和分の各ピークの面積値で純度（Ａｒｅａ％：領域％）を計算する。
前記医薬品の品質評価方法において、含有量評価の対象が必ず活性有効成分に限定される必要はない。例えば、活性有効成分の他に含まれている他の類縁物質も、化学式２の化合物またはその塩を参照標準としてこれらの含有量を分析することができる。
したがって、本発明は、また、下記化学式２の化合物またはその塩を参照標準として用いて医薬品中の類縁物質の含有量を評価することを含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含む医薬品の品質評価方法を提供する。
一具体例において、医薬品の長期保管条件（５℃±３℃下で３６ヶ月）の間に類縁物質が０．５％未満である場合、品質基準に適したものと判定する。
他の具体例において、医薬品の長期保管条件（２５℃±２℃±５％ＲＨ）下で３６ヶ月保管時に、類縁物質が０．５％未満である場合、品質基準に適したものと判定する。
さらに他の具体例において、医薬品の加速保管条件（４０℃±２℃±５％ＲＨ）下で２４ヶ月保管時に、類縁物質が０．５％未満である場合、品質基準に適したものと判定する。
一具体例において、本発明は、
ａ）サンプルについてクロマトグラフィーを行って、データを収得する段階と、
ｂ）前記データを下記化学式２の化合物またはその塩のクロマトグラフィーデータと比較する段階と、
を含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含むサンプルを分析する方法を提供する。
Figure 0007332816000010
例えば、前記方法は、
（ａ）化学式２の化合物またはその塩を含む（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の溶液を高性能液体クロマトグラフィーにかけて、クロマトグラムを収得する段階と、
（ｂ）クロマトグラムで収得されたピークを化学式２の化合物またはその塩から生成されたピークと比較する段階と、
を含んでもよい。
または、前記方法は、
（ａ）化学式２の化合物またはその塩を含む（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の溶液を薄層クロマトグラフィーにかけて、クロマトグラムを収得する段階と、
（ｂ）クロマトグラムで収得されたスポットを化学式２の化合物またはその塩で生成されたスポットと比較する段階と、
を含んでもよい。
また、本発明は、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸のクロマトグラフィーカラム保持時間を測定する方法であって、参照標準として下記化学式２の化合物またはその塩を用いてクロマトグラフィーを行う段階を含む方法を提供する。
Figure 0007332816000011
本発明によれば、化学式２の化合物またはその塩を参照標準（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄ）として用いて（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含む医薬組成物の品質および安定性などを評価することができる。
化学式２の化合物のＩＲデータを示す図である。 化学式２の化合物のＤＳＣ－ＴＧＡデータを示す図である。 化学式２の化合物のＸＲＤデータを示す図である。 対照群と苛酷サンプルのＨＰＬＣ分析結果を比較して示す図である。図面で青色は対照群を示し、緑色（＊）は苛酷サンプルを示す。
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、これは、本発明を説明するためのものに過ぎず、実施例によって本発明の範囲が何ら限定されるものではない。
［実施例］
実施例１：類縁物質の分離
冷蔵条件（５℃±３℃）で約２年ほど保管された（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸含有物質約３５ｍｇを正確に測量して、５０ｍｌ容量のフラスコに入れた後、希釈液（ｄｉｌｕｅｎｔ）を２／３ほど入れ、よく混ぜた。その後、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ）を用いて類縁物質を分析した。
＜ＨＰＬＣ条件＞Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ
Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：２５℃
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ：５μｌ
Ｓａｍｐｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：０．７ｍｇ／ｍｌ
Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：２２０ｎｍ
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ａ：０．０１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４（ｐＨ７）
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ｂ：ＡＮ
Ｄｉｌｕｅｎｔ：Ｈ２Ｏ／ＡＮ（８０／２０）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：
Figure 0007332816000012
 Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：２２０（ｏｒ ２６０ｎｍ）。
分析結果を下記に示した。
Figure 0007332816000013
ＨＰＬＣ分析した類縁物質（ＲＲＴ：０．９３，Ａｒｅａ％ ０．２６％）が含有された物質をＱ－ＴＯＦ－ＬＣ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍでＭＳ ｓｃａｎおよびｐｒｏｄｕｃｔ ｉｏｎ ｓｃａｎで定性分析した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍとＡｇｉｌｅｎｔ ６５５０ Ｑ－ＴＯＦ質量分析計を使って定性分析した。分析条件は、下記の通りである。
＜ＨＰＬＣ条件＞
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ Ｃ１８ ｇｕａｒｄ ｃｏｌｕｍｎ（４×２０ｍｍ）を備えたＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ａ：ｏｆ ０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝６０／４０
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ｂ：０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／ＭｅＯＨ＝６０／４０
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１ｍｌ／ｍｉｎ（ｏｖｅｒ ３４ｍｉｎ）
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ：１０μｌ
Ｄｉｌｕｅｎｔ：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１０／９０
Figure 0007332816000014
 Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：２２０（ｏｒ ２６０ｎｍ）。
＜質量分析計条件＞
Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｏｌｔａｇｅ：３５００Ｖ
Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｐｏｓｉｔｉｖｅ（ＥＳＩ＋）
Ｄｒｙｉｎｇ ｇａｓ：１４
Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｇａｓ：５０
Ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ：１２
Ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４００℃
Ｄｒｙｉｎｇ ｇａｓ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：２５０℃
Ｆｕｌｌ ｓｃａｎ ＭＳ，ＭＳ／ＭＳ ｍｏｄｅ：（ｍ／ｚ １００－１０００）。
検出段階で分離された分析物質が、質量分析計に流入するように設定し、この際、類縁物質の検出イオンを、質量スペクトルの特性イオン［Ｍ＋Ｎａ］を選定することによって定性的に分析した。
分析結果、三つの予想化合物が導き出され、それぞれの予想化合物を合成してＭＳ分析した。その結果、ＲＲＴ ０．９３で現れる類縁物質の化学構造が下記化学式２の構造を有することを確認した。
Figure 0007332816000015
（３Ｓ）－３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸（（３Ｓ）－３－（４－（（３－（７－ｏｘａｓｐｉｒｏ［ｂｉｃｙｃｌｏ［４．１．０］ｈｅｐｔａｎｅ－３，２’－［１，３］ｄｉｏｘｏｌａｎ］－６－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘ－４－ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）
実施例２：化学式２の化合物の合成
化学式２の化合物は、下記反応式１によって下記のように合成した。
Figure 0007332816000016
＜段階１＞（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）フェニル）メタノールの合成
Figure 0007332816000017
フラスコにメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（３６５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、エチルアセテート（４５０ｍｌ）中に溶解させた。撹拌しつつ、内部温度を０℃に冷却した。（３－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）フェニル）メタノール（ＤＳ－ＰＭＡ）（３０ｇ、１２１．８０ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（１５０ｍｌ）に溶かして０℃で添加した。添加後、常温で撹拌後、ＴＬＣでチェックして、反応が終結したことを確認した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌｘ３）、精製水（３００ｍｌｘ２）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して、減圧濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：２→エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：１）によって分離し、減圧濃縮して、固体化合物を得た。
＜段階２＞３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジルメタンスルホナートの合成
Figure 0007332816000018
（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）フェニル）メタノール（４．２５ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（４２．５ｍｌ）に溶解させた後、常温でトリエチルアミン（３．３８ｍｌ、２４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌しつつ、温度を低減し、０℃でメシルクロリド（１．６３ｍｌ、２１．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。５℃で撹拌した。反応終結をＴＬＣで確認した。５℃で精製水（４２．５ｍｌ）を入れて撹拌した。有機層を抽出した後、精製水（４２．５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥し、ろ過して、濃縮なしに次の反応を進めた。
＜段階３＞（３Ｓ）－エチル３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イノアートの合成
Figure 0007332816000019
メシル化（Ｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）した物質を収得率１００％で計算して、５．５１ｇでＳＮ２反応を進めた。
３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジルメタンスルホナート（５．５１ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イノアート（３．５７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、アセトニトリル（６４ｍｌ）に溶解させた。常温で第三リン酸カリウム（２１２．２７ｇ、３２．４０５ｍｍｏｌ）を添加した後、１時間３０分間７４～７６℃で加熱しつつ撹拌した。反応終結をＴＬＣで確認した後、温度を常温に下げた。精製水（３０ｍｌ）、エチルアセテート（３０ｍｌ）を入れ、撹拌した後、有機層と水層を分離した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ過した有機層を減圧濃縮して、固体化合物を得た。
＜段階４＞（３Ｓ）－３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の合成
Figure 0007332816000020
ＳＮ２反応段階で収得率を１００％で計算して、７．１１ｇで加水分解反応を進めた。
（３Ｓ）－エチル３－（４－（（３－（７－オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ヘキサ－４－イノアート（７．１１ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）、メタノール（３６ｍｌ）を入れ、撹拌した。水酸化カリウム（４．９２ｇ、７４．５９ｍｍｏｌ）を精製水（３６ｍｌ）に溶解して添加し、３０℃で３０分間撹拌した。反応終結をＴＬＣで確認した後、減圧濃縮した。精製水を入れ、撹拌した後、水層をエチルアセテートで２回洗浄した。内部温度を０～５℃に冷却した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化して、有機層を抽出した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後に減圧濃縮して、化合物を得た。
合成された物質をＨＰＬＣおよび質量分析によって確認し、化学式２の構造を有することを確認した。また、この物質のＮＭＲおよびＩＲスペクトルを分析した。１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲおよびＩＲ（図１）の分析結果を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：１２．２７（ｂｒ、１Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９５－３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｄ、１Ｈ）、２．６１－２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｔ、２Ｈ）、２．０１（ｄ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）１７１．８５、１５７．１８、１４１．１１、１３７．２７、１３３．４８、１２８．４５、１２８．２９、１２６．７３、１２４．６８、１２４．３９、１１４．６４、１０５．４４、８０．５８、７８．１６、６９．１４、６３．８４、６３．５２、５９．８８、５９．２７、４２．８１、３４．７２、３２．７０、２７．９１、２５．４５、３．１４ｐｐｍ
吸収スペクトル（ＦＴ－ＩＲ、ＫＢｒ）：２９１２ｃｍ－１、１７０６．１４ｃｍ－１、１５０８．０３ｃｍ－１、１１１１．６２ｃｍ－１
また、ＸＲＤおよびＤＳＣ／ＴＧＡを分析し、その結果を、それぞれ図２および図３に示した。ＸＲＤ、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析条件は、下記の通りである。合成された物質は、無定形であることが確認された。
＜ＸＲＤ条件＞
Ｍｏｄｅｌ：Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ）
Ｐｏｗｅｒ：４０ｍＡ、４０ｋＶ、
Ｔｉｍｅ ｒａｎｇｅ：３ｍｉｎ－４５ｍｉｎ（６ｄｅｇ／ｍｉｎ＊３）
＜ＤＳＣ／ＴＧＡ条件＞
Ｍｏｄｅｌ：ＴＧＡ Ｑ５０００ ＩＲ／ＳＤＴ Ｑ６００（ＴＡ）
Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｒａｎｇｅ：４０℃～６００℃
Ｒａｔｅ：２０℃。
実施例３：類縁物質としての化学式２の化合物の確認
類縁物質の生成を確認するために、酸化剤を用いてストレスを加えた苛酷サンプルを製造した。冷蔵条件（５℃±３℃）で約２年ほど保管された（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸含有物質を約３５ｍｇを正確に測量して、５０ｍｌ容量のフラスコに入れた。希釈液（ｄｉｌｕｅｎｔ）を２／３ほど入れ、よく混ぜた。そこへ３％過酸化水素溶液２ｍｌを入れた後、よく混ぜ、希釈液で標線した。苛酷サンプルを室温に放置し、２４時間後、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ）を用いて類縁物質を分析した。実施例１と同じ条件で分析した。その結果、苛酷サンプルで類縁物質が生成したことを確認した（ＲＲＴ ０．９３、Ａｒｅａ ３．８３％）。実施例１のサンプルを対照群として二つのサンプルのＨＰＬＣデータを比較して、図４に示した（青色：対照群、緑色：苛酷サンプル）。対照群と比較して、苛酷サンプルにおいて化学式２の類縁物質の生成が増加することを確認した。

Claims (8)

  1. 下記化学式２：
    Figure 0007332816000021
     の化合物またはその塩を含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含む医薬品の評価用組成物。
  2. 下記化学式２：
    Figure 0007332816000022
     の化合物またはその塩を参照標準として用いて、医薬品中の（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の含有量を評価することを含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含む医薬品の品質評価方法。
  3. 下記化学式２：
    Figure 0007332816000023
     の化合物またはその塩を参照標準として用いて、医薬品中の類縁物質の含有量を評価することを含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含む医薬品の品質評価方法。
  4. ａ）サンプルについてクロマトグラフィーを行って、データを収得する段階と、
    ｂ）前記データを下記化学式２：
    Figure 0007332816000024
     の化合物またはその塩のクロマトグラフィーデータと比較する段階と、
    を含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸を含むサンプルを分析する方法。
  5. 前記方法は、
    （ａ）化学式２の化合物またはその塩を含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の溶液を、高性能液体クロマトグラフィーにかけて、クロマトグラムを収得する段階と、
    （ｂ）前記クロマトグラムで収得されたピークを、化学式２の化合物またはその塩で生成されたピークと比較する段階と、
    を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記方法は、
    （ａ）化学式２の化合物またはその塩を含む、（３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の溶液を、薄層クロマトグラフィーにかけて、クロマトグラムを収得する段階と、
    （ｂ）前記クロマトグラムで収得されたスポットを、化学式２の化合物またはその塩で生成されたスポットと比較する段階と、
    を含む、請求項４に記載の方法。
  7. （３Ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸のクロマトグラフィーカラム保持時間を測定する方法であって、参照標準として下記化学式２：
    Figure 0007332816000025
     の化合物またはその塩を用いてクロマトグラフィーを行う段階を含む、方法。
  8. 下記化学式２：
    Figure 0007332816000026
     の化合物またはその塩。
JP2022547030A 2020-01-31 2021-01-29 （３ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の品質評価方法 Active JP7332816B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0012027 2020-01-31
KR1020200012027A KR102270026B1 (ko) 2020-01-31 2020-01-31 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법
PCT/KR2021/001191 WO2021154019A1 (ko) 2020-01-31 2021-01-29 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023512757A JP2023512757A (ja) 2023-03-29
JP7332816B2 true JP7332816B2 (ja) 2023-08-23

Family

ID=76608058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022547030A Active JP7332816B2 (ja) 2020-01-31 2021-01-29 （３ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の品質評価方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230227465A1 (ja)
EP (1) EP4099010A4 (ja)
JP (1) JP7332816B2 (ja)
KR (1) KR102270026B1 (ja)
CN (1) CN115004024B (ja)
AU (1) AU2021214518B2 (ja)
BR (1) BR112022014459A2 (ja)
CA (1) CA3165381C (ja)
MX (1) MX2022009126A (ja)
WO (1) WO2021154019A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080312455A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Medichem, S.A. Method For Determining Enantiomeric Purity Of Darifenacin And Intermediates
JP2016518366A (ja) 2013-04-18 2016-06-23 ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物
JP2017534582A (ja) 2014-10-17 2017-11-24 ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド 新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体、及び異なる有効成分を含む代謝性疾患の予防または治療用複合製剤

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2407186C2 (de) * 1974-02-15 1983-08-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue, natürlich nicht vorkommende Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Analoga von Prostansäuren enthaltende Arzneimittel
US4540690A (en) * 1982-02-09 1985-09-10 The Upjohn Company 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines
US4687800A (en) * 1985-10-11 1987-08-18 Ici Americas Inc. Tartrate-based light stabilizers for plastics
US5109691A (en) * 1989-12-08 1992-05-05 Research Corporation Technologies, Inc. Explosive detection screening system
GB9812413D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
AUPR110100A0 (en) * 2000-10-30 2000-11-23 Life Therapeutics Limited Improved separation of macromolecules
US20050020619A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-27 Patrick Betschmann Thienopyridine kinase inhibitors
US8299070B2 (en) * 2009-11-25 2012-10-30 Japan Tobacco Inc. Indole compounds and pharmaceutical use thereof
AU2011344159B2 (en) * 2010-12-13 2016-01-07 Cytec Technology Corp. Processing additives and uses of same in rotational molding
KR101409847B1 (ko) * 2011-08-04 2014-06-27 현대약품 주식회사 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물
PL2970265T3 (pl) * 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
CN103360405B (zh) * 2013-05-24 2015-09-09 武汉工程大学 一种螺环化合物2,4,8,10-四羰基-3,9-二氧杂螺环[5,5]十一烷的合成方法
EP3071555A4 (en) * 2013-11-18 2017-05-31 Del Mar Pharmaceuticals Hplc analysis of impurities in dianhydrogalactitol
KR101651505B1 (ko) * 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR102180A1 (es) * 2014-10-06 2017-02-08 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
SG11202004891PA (en) * 2017-12-01 2020-06-29 Hyundai Pharm Co Ltd Novel use of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080312455A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Medichem, S.A. Method For Determining Enantiomeric Purity Of Darifenacin And Intermediates
JP2016518366A (ja) 2013-04-18 2016-06-23 ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物
JP2017534582A (ja) 2014-10-17 2017-11-24 ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド 新規な３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキス−４−イノイック酸誘導体、及び異なる有効成分を含む代謝性疾患の予防または治療用複合製剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN115004024B (zh) 2024-04-26
EP4099010A1 (en) 2022-12-07
AU2021214518A1 (en) 2022-08-25
EP4099010A4 (en) 2024-02-28
CA3165381C (en) 2024-03-05
AU2021214518B2 (en) 2023-11-16
JP2023512757A (ja) 2023-03-29
WO2021154019A1 (ko) 2021-08-05
CA3165381A1 (en) 2021-08-05
KR102270026B1 (ko) 2021-06-28
MX2022009126A (es) 2022-08-22
US20230227465A1 (en) 2023-07-20
BR112022014459A2 (pt) 2022-09-13
CN115004024A (zh) 2022-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1904448B1 (en) Purification of montelukast
US7294735B2 (en) Purification of cinacalcet
US7674923B2 (en) Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
JP2008510020A (ja) アナストロゾール中間体の不純物及びその使用
JP2008510020A6 (ja) アナストロゾール中間体の不純物及びその使用
US20120165227A1 (en) Compounds and methods for detection and quantification of carboxylic acids
Rao et al. Isolation and characterization of process related impurities and degradation products of bicalutamide and development of RP-HPLC method for impurity profile study
JP7332816B2 (ja) （３ｓ）－３－（４－（３－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デカ－７－エン－８－イル）ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸の品質評価方法
US20090298879A1 (en) Impurities of Donepezil
US7494822B2 (en) Method of quantification of carboxylic acids by mass spectrometry
RU2804883C1 (ru) Способ оценки качества (3s)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты
CN111406216A (zh) 化合物、试剂及其用途
CN109096316B (zh) 氘代-3-硝基苯硼酸及其制备方法与应用
US20040266825A1 (en) N-formyl derivatives of paroxetine
AU2019267849B2 (en) Phenyl amino sodium propionate derivative, preparation method therefor and application thereof
CN108469467B (zh) 一种基于化学衍生反应和光谱形变分析定量理论的手性药物质谱定量分析方法
CN115260086A (zh) 一种氟代内标物及其应用和制备方法
Guo et al. Pharmacokinetic evaluation of dipfluzine and its three metabolites in rat plasma using liquid chromatography–mass spectrometry
CN111320594A (zh) 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220729

TRDD Decision of grant or rejection written
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230726

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230731

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230810

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7332816

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150