CN111320594A - 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途 - Google Patents

一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途。具体提供了卡利拉嗪杂质F、杂质E制备的方法；本发明首次合成了卡利拉嗪杂质F、杂质E，杂质E、F可用于卡利拉嗪中间体、原料药及其复方制剂的质量研究。

Description

一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途。
背景技术
盐酸卡利拉嗪，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，是一种D2和D3受体部分激动剂，特别对D3受体有较高的选择性，对5-HT1A也有部分激动作用，由Gedeon Richter和Forest Laboratories公司共同开发，用于治疗成人精神分裂症，急性治疗成人双相障碍I 型躁狂发作或混合发作。盐酸卡利拉嗪胶囊于2015年在美国批准上市(商品名为Vraylar)。2017年7月在欧盟批准上市(商品名Reagila)
卡利拉嗪结构如下所示：
Figure BDA0001903367470000011
在制备卡利拉嗪过程中，研发人员发现卡利拉嗪产品纯度不高，在卡利拉嗪主峰前面出现一个较大的杂质峰，很难除去，经富集，结构确证，确定为杂质F,结构如下：
Figure BDA0001903367470000012
杂质F系首次富集提纯发现，并定向合成，杂质在药品的质量控制方面有重要意义，需要进一步研究反应中出现哪些杂质，并用最佳路线合成该杂质。
因此，通过定向合成目标杂质，建立目标杂质的检测方法，对卡利拉嗪中间体，原料药及其制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
发明内容：
本专利首次公开了两种新物质，卡利拉嗪杂质F、杂质E及其制备方法，为卡利拉嗪原料药的质量进行有效控制夯实了基础。
本发明通过如下技术方面进行实现：
一方面，本发明提供卡利拉嗪杂质化合物，包括提供一种卡利拉嗪杂质F，结构如下：
Figure BDA0001903367470000021
本发明另外提供一种卡利拉嗪杂质E，结构如下：
Figure BDA0001903367470000022
另一方面，本发明提供一种利拉嗪杂质F的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)、将反式-4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺的二盐酸盐加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加氯甲酸乙酯，反应1-5小时；
步骤2)、再加入反式-4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺和二氯甲烷混合溶液，反应15-24小时，反应完成得到杂质F。
Figure BDA0001903367470000031
进一步的，卡利拉嗪杂质F的制备方法中，所述的步骤1)与步骤2)中的反应温度为10～35度，优选20-25度，步骤2)中的反应时间为18-22小时。
另一方面，本发明提供卡利拉嗪杂质E制备方法，包括如下步骤：将2,3- 二氯苯基哌嗪加入到二氯甲烷中，加入二甲氨基甲酰氯、碱的水溶液，加热回流 8～15小时，反应完成得到杂质E；所述的碱的水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。
Figure BDA0001903367470000032
进一步的，本发明提供卡利拉嗪杂质E制备方法，包括如下步骤：将2,3-二氯苯基哌嗪加入到二氯甲烷中，加入二甲氨基甲酰氯、氢氧化钠水溶液，加热回流8～15小时，反应完成得到杂质E；所述的氢氧化钠水溶液的浓度为30-40％。
Figure BDA0001903367470000033
另一方面，本发明提供卡利拉嗪杂质作为卡利拉嗪中间体、原料药或其单一活性成分制剂或者复方制剂质量研究的对照品的用途，所述的活性成分为卡利拉嗪。
本发明提供杂质F在卡利拉嗪分析测定中作为质量控制参照标准品的应用，包括，(1)提供卡利拉嗪的供试品，自身对照品和杂质F的标示品；
(2)用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定卡利拉嗪供试品中杂质 F的存在和/或量。
卡利拉嗪产生杂质情况如下：
Figure BDA0001903367470000041
本发明的有益结果在于：
本发明首次提供了卡利拉嗪杂质F、杂质E及其制备方法；本发明首次合成了卡利拉嗪杂质F、杂质E，其可用于卡利拉嗪中间体、原料药及其复方制剂的质量研究。通过定向合成目标杂质，建立目标杂质的检测方法，对卡利拉嗪中间体，原料药及其制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
附图说明：
图1-1表示的是卡利拉嗪杂质E的氢谱。
图1-2表示的是卡利拉嗪杂质E的质谱。
图2-1表示的是卡利拉嗪杂质F的氢谱。
图2-2表示的是卡利拉嗪杂质F的质谱。
图3为实施例4中的标示物溶液的HPLC图谱。
图4为实施例4中的供试品溶液的HPLC图谱。
图5为实施例4中的对照品溶液的HPLC图谱。
实施例
本发明所述的杂质F、E的质谱、氢谱的测试条件为：
核磁分析：
仪器：仪器：Bruker AV-500；
测试条件：DMSO-d6+TFA-d
质谱分析：
仪器：Agilent 6224TOF LC/MS联用仪，MassHunter Qualitative Analysis (美国Agilent公司)软件。
质谱条件：电喷雾正离子化(ESI+)检测，TOF/MS质谱测定的脱溶剂氮气压力40psig，温度350℃，流量10L·min-1，喷雾电压4000V，碎片电压135V；高分辨参比离子m/z121.0508和922.0097，扫描范围为m/z 50→m/z 1000。
仪器：Agilent 6224TOF LC/MS联用仪，MassHunter Qualitative Analysis (美国Agilent公司)软件。
质谱条件：电喷雾正离子化(ESI+)检测，TOF/MS质谱测定的脱溶剂氮气压力40psig，温度350℃，流量10L·min-1，喷雾电压4000V，碎片电压135V；高分辨参比离子m/z121.0508和922.0097，扫描范围为m/z 50→m/z 1000。
实施例1杂质F制备方法
Figure BDA0001903367470000051
将5.52g(12mmol)反式-4-[2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己胺的二盐酸盐混悬于干燥的二氯甲烷(400ml)中，加入三乙胺5.0g(49.6mmol)并滴入溶于二氯甲烷的2.0g(6mmol)三光气。室温下搅拌1小时后，加入反式-4- {2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺碱基的二氯甲烷溶液，并继续搅拌 20小时。减压浓缩，加入100ml水，过滤，用水洗涤。所得固体在乙醇中回流打浆(100ml)，冰水浴搅拌，过滤，得8.4g白色固体。将白色固体悬于100ml甲醇中，滴入20ml氯化氢的乙酸乙酯溶液，加热回流20分钟；冰水浴搅拌1小时。过滤，得到9.2g，收率94.5％。HPLC含量99.23％。
H1-NMR(500HZ，DMSO-d6+TFA-d)7.23-7.29(4H，m)，7.09-7.11(2H，m)， 3.66-3.68(4H，m)，3.50-3.52(6H，m)，3.20-3.28(12H，m)，1.98(4H，d)， 1.83(4H，d)，1.69-1.74(4H，m)，1.28-1.37(6H，m)，1.09-1.16(4H，m)； MS(ESI):[M+H]+739.3007。
实施例2杂质F的制备方法
将5.52g(12mmol)反式-4-[2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己胺的二盐酸盐混悬于干燥的二氯甲烷(400ml)中，加入三乙胺5.0g(49.6mmol)并滴入溶于二氯甲烷的2.0g(6mmol)三光气。室温下搅拌5小时后，加入反式-4- {2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺碱基的二氯甲烷溶液，并继续搅拌 20小时。减压浓缩，加入100ml水，过滤，用水洗涤。所得固体在乙醇中回流打浆(100ml)，冰水浴搅拌，过滤，得7.9g白色固体。将白色固体悬于100ml甲醇中，滴入20ml氯化氢的乙酸乙酯溶液，加热回流20分钟；冰水浴搅拌1小时。过滤，得到8.5g，收率87.3％。HPLC含量98.6％。
实施例3杂质E制备方法
4-(2,3-二氯苯基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001903367470000061
将二氯苯基哌嗪盐酸盐(5.4g，20mmol)，二甲氨基甲酰氯(4.3g，40mmol)，二氯甲烷(100ml)，40％的氢氧化钠水溶液(15g)混合搅拌；加热回流10小时；反应完毕后，冷却到室温，加入100ml水萃取；水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水(200ml)、1％的盐酸(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml) 及饱和食盐水(200ml)洗涤；无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到少量体积。浓缩后的残余物中加入30ml乙腈和30ml正己烷打浆，降温到0～10℃搅拌2小时。过滤并于40℃真空干燥3小时，得到4.9g白色固体，收率82％。HPLC含量99.9％。H1-NMR(500HZ，CDCl3)7.11-7.15(2H，m)，6.94-6.95(1H，m)，3.43-3.45(4H， m)，3.02-3.04(4H，m)，2.86(6H，s)；MS(ESI):[M+H]+302.0821。
实施例4杂质E制备方法
4-(2,3-二氯苯基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001903367470000071
将二氯苯基哌嗪盐酸盐(5.4g，20mmol)，二甲氨基甲酰氯(4.3g，40mmol)，二氯甲烷(100ml)，30％的氢氧化钠水溶液(15g)混合搅拌；加热回流10小时；反应完毕后，冷却到室温，加入100ml水萃取；水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水(200ml)、1％的盐酸(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml) 及饱和食盐水(200ml)洗涤；无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到少量体积。浓缩后的残余物中加入30ml乙腈和30ml正己烷打浆，降温到0～10℃搅拌2小时。过滤并于40℃真空干燥3小时，得到4.8g白色固体，收率82％。HPLC含量99.9％。H1-NMR(500HZ，CDCl3)7.11-7.15(2H，m)，6.94-6.95(1H，m)，3.43-3.45(4H， m)，3.02-3.04(4H，m)，2.86(6H，s)；MS(ESI):[M+H]+302.0821。
实施例5：卡利拉嗪杂质F定性和定量分析
1)、色谱条件
仪器：岛津LC-20AD(PDA)液相色谱仪；LabSolutions色谱工作站；
色谱柱：GL InertSustain C18色谱柱(4.6×150mm，5μm)；
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢铵溶液(含0.2％三乙胺，用磷酸调节pH至3.0)
-乙腈(80:20)；
流动相B：0.02mol/L磷酸二氢铵溶液(含0.2％三乙胺，用磷酸调节pH至3.0)
-乙腈(20:80)；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：215nm。
2)、制备鉴别杂质F的标示物溶液、供试品溶液及对照品溶液
称取杂质F，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为标示物溶液；
称取卡利拉嗪，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置50ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，再精密量取1
ml置20ml量瓶中加流动相A稀释至刻度，作为对照品溶液。
3)、测定
精密量取标示物溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质F的出峰时间，如图3所示；
精密量取供试品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质F的存在和峰面积。如图3所示；
精密量取对照品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定卡利拉嗪的峰面积，如图5所示。
4)含量测定
根据主成分自身对照法计算杂质的含量。(含量0.11％)。

Claims (10)

1.一种卡利拉嗪杂质F及其盐酸盐，结构如下：
Figure FDA0001903367460000011
2.一种卡利拉嗪杂质E，结构如下：
Figure FDA0001903367460000012
3.一种如权利1所述卡利拉嗪杂质F的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)、将反式-4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺的二盐酸盐加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加氯甲酸乙酯，反应1-5小时；
步骤2)、再加入反式-4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺和二氯甲烷混合溶液，反应15-24小时，反应完成得到杂质F；
Figure FDA0001903367460000013
4.根据权利要求3所述的卡利拉嗪杂质F的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)与步骤2)中的反应温度为10～35度，优选20-25度，步骤2)中的反应时间为18-22小时。
5.一种如权利要求2中所述杂质E制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将2,3-二氯苯基哌嗪加入到二氯甲烷中，加入二甲氨基甲酰氯、碱的水溶液，加热回流8～15小时，反应完成得到杂质E；
Figure FDA0001903367460000021
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱的水溶液的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠的浓度为30-40％。
8.如权利要求1-2中任一项所述卡利拉嗪杂质作为卡利拉嗪中间体、原料药或其单一活性成分制剂或者复方制剂质量研究的对照品的用途，所述的活性成分为卡利拉嗪。
9.一种卡利拉嗪原料药，其特征在于，其含有权利要求1所述的杂质F,其HPLC面积小于0.15％且大于0。
10.根据权利要求9所述的卡利拉嗪原料药，其特征在于，所述的杂质F的HPLC面积小于0.08％且大于0。
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