CN104740635A - 一种糖尿病药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种糖尿病药物组合物及其应用。一种药物组合物，包括SGLT2抑制剂和GRP40激动剂，用于治疗糖尿病。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。
背景技术
当今世界，随着经济高速发展和工业化进程的加速，人类健康面临的非传染性疾病威胁正日益增重，其中的糖尿病和随之而来的合并症更是危害健康的无情杀手，而糖尿病患病率和糖尿病患者数量增长之快更是令人咋舌，称其为洪水猛兽亦不夸张。根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，简称IDF)统计，在2000年全球有糖尿病患者1.51亿，而目前全球有糖尿病患者2.85亿，按目前速度增长的话，估计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。值得注意的是，糖尿病已不仅仅是工业化发达国家的“富贵病”，亚洲包括中国在内的发展中国家已经成为糖尿病的重灾区，由于中国是世界上人口最多的国家，其庞大的人口基数使中国背负着极大的糖尿病负担，糖尿病人群数量占据全球的1／3,2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为9.7％，而糖尿病前期的比例更高达15.5％，相当于每四个成年人中就有一个高血糖状态者，更为严重的是我国60.7％的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，给家庭以及患者个人带来沉重的经济负担。2010年全世界11.6％的医疗卫生费用花费在防治糖尿病上，世界卫生组织估计2005到2015年间中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元。
2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α 糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂(二线治疗)。不适合使用胰岛素促分泌剂者或α糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗。二种口服药物联合治疗控制血糖不达标者可加用胰岛素治疗(每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素)或采用三种口服药物间的联合治疗。GLP-1受体激动剂也可以被用于三线治疗。如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗(基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物)。多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。
在肾小管里，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter-2,SGLT2)在葡萄糖的重吸收中起主要的作用：SGLT2转运肾重吸收葡萄糖的90％，而SGLT1只占其余的10％。因此抑制SGLT2活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，是寻找潜在抗糖尿病药的新靶点。目前该领域的领先者是Bristo1-Myers Squibb和AstraZeneca公司开发的Dapagliflozin。
G蛋白偶联受体(G-protein couple receptors，GPCRs)，又称为7α螺旋跨膜受体蛋白(Sevenα-helices transmembrance segment receptor,7TM receptor)，是体内最大的蛋白质超家族。迄今为止已有大量GPCRs被发现，虽然他们的序列同源性较低，但在结构上都具有7个跨膜α螺旋结构，且均能与胞内的G蛋白结合并激活细胞内信号通路。GPR40是发现较晚的一种G蛋白偶联受体，它可以被中、长链脂肪酸所激活，故又被称为游离脂肪酸受体1(Free fat acid receptor1，FFAR1)。到目前为止，已有2种GPR40激动剂作为临床药物在进行研究(TAK-875和AMG-837)，其中TAK-875已经进入最后阶段试验，GPR40激动剂研究已经初现成果。
目前，仍然缺乏治疗强度更高的治疗手段。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物，包括SGLT2抑制剂和GPR40激动剂，此药物组合物配合使用时具有协同作用，可以提高治疗糖尿病的效果。
优选地，SGLT2抑制剂选自Dapagliflozin，Canagliflozin，Empagliflozin。Dapagliflozin，Canagliflozin，Empagliflozin的化学结构式如下：
优选地，GPR40激动剂选自TAK-875或AMG-837。
在本发明范围内，现已令人惊奇地发现SGLT2抑制剂和GPR40激动剂的组合比单独使用SGLT2抑制剂或GPR40激动剂治疗产生更多的血糖降低。
本发明的药物组合物中，SGLT2抑制剂和GRP40激动剂的重量比为9∶1～1∶9，进一步地，SGLT2抑制剂和GRP40激动剂的重量比为3∶1～1∶3，更进一步地，SGLT2抑制剂和GRP40激动剂的重量比为3∶1或1∶1或1∶3。
本发明的药物组合物还含有一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体及润滑剂等。
本发明的单元制剂形式是其中包含SGLT2抑制剂和GRP40激动剂的剂型，制剂可以是口服给药的固体制剂，如片剂、缓释片剂、包含颗粒、液体或粉末的胶囊剂、液体制剂等。本发明单元剂型优选包含SGLT2抑制剂和GRP40激动剂的片剂。
本发明的另一个目的是提供一种将上述药物组合物用于制备治疗糖尿病药物中的应用。
本发明的药物组合物还可以根据需要添加有效量的二甲双胍。
本发明对含有不同配比的SGLT2抑制剂和GPR40激动剂的组合物降低血糖的作用进行了研究，发现两者在一起有很好的协同降糖作用。。
具体实施方式
下面结合实施例加以说明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1Dapagliflozin和TAK-875组合物对α-D-葡萄糖苷酶抑制活性的测定
按表1所示，按不同组别在96孔板孔穴中加入样品水溶液(样品组)或磷酸缓冲液(对照组)80μL，加入40μL底物溶液(20×10-3mol／L对硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG))，混匀后置于37℃水浴中预保温5min，再加入40μL鼠肠酶初提物(精确称取100mg鼠肠丙酮粉加入1mL0.9％生理盐水中，超声波处理(1min×3)溶解，3000r／min离心30min， 取出上清液用蒸馏水稀释4倍，置于4℃下保存备用)，37℃下反应15min，加入0.2mol／L Na2CO3160μL溶液终止反应，用酶标仪于405nm处测定吸光值。样品对α-葡萄糖苷酶抑制率按下式计算：抑制率(％)＝[(对照组OD405nm-样品组OD405nm)／对照组OD405nm]×100。当样品对α-葡萄糖苷酶抑制率为50％时，将样品的质量浓度值定为IC50值。
表1Dapagliflozin和TAK-875对α-D-葡萄糖苷酶抑制率试验
表2Dapagliflozin和TAK-875不同配比对α-D-葡萄糖苷酶抑制率试验
| 配比(D∶T) | 1∶0 | 9∶1 | 3∶1 | 1∶1 | 1∶3 | 1∶9 | 0∶1 |
| 抑制率 | 38％ | 49％ | 55％ | 63％ | 61％ | 53％ | 45％ |
注：表2中D指Dapagliflozin，T指TAK-875。
结论：试验结果表明，与拜糖平组相比，Dapagliflozin和TAK-875不同配比对α-D-葡萄糖苷酶均有极强的抑制作用，且两者有协同作用(Dapagliflozin和TAK-875的总量不变)。Dapagliflozin和TAK-875配比为9∶1～1∶9时，均可较好的抑制α-D-葡萄糖苷酶，明显优于单独使用同浓度的Dapagliflozin和TAK-875的效果。
实施例2Canagliflozin和TAK-875组合物对α-D-葡萄糖苷酶抑制活性的测定
按表1所示，按不同组别在96孔板孔穴中加入样品水溶液(样品组)或磷酸缓冲液(对照组)80μL，加入40μL底物溶液(20×10-3mol／L对硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG))，混匀后置于37℃水浴中预保温5min，再加入40μL鼠肠酶初提物(精确称取100mg鼠肠丙酮粉加入1mL0.9％生理盐水中，超声波处理(1min×3)溶解，3000r／min离心30min，取出上清液用蒸馏水稀释4倍，置于4℃下保存备用)，37℃下反应15min， 加入0.2mol／L Na2CO3160μL溶液终止反应，用酶标仪于405nm处测定吸光值。样品对α-葡萄糖苷酶抑制率按下式计算：抑制率(％)=[(对照组OD405nm-样品组OD405nm)／对照组OD405nm]×100。当样品对α-葡萄糖苷酶抑制率为50％时，将样品的质量浓度值定为IC50值。
表1Canagliflozin和TAK-875对α-D-葡萄糖苷酶抑制率试验
表2Canagliflozin和TAK-875不同配比对α-D-葡萄糖苷酶抑制率试验
| 配比(D∶T) | 1∶0 | 9∶1 | 3∶1 | 1∶1 | 1∶3 | 1∶9 | 0∶1 |
| 抑制率 | 33％ | 47％ | 56％ | 65％ | 62％ | 54％ | 42％ |
注：表2中D指Canagliflozin，T指TAK-875。
结论：试验结果表明，与拜糖平组相比，Canagliflozin和TAK-875不同配比对α-D-葡萄糖苷酶均有极强的抑制作用，且两者有协同作用(Canagliflozin和TAK-875的总量不变)。Canagliflozin和TAK-875配比为9∶1～1∶9时，均可较好的抑制α-D-葡萄糖苷酶，明显优于单独使用同浓度的Canagliflozin和TAK-875的效果。
Claims (10)
1.一种药物组合物，包括SGLT2抑制剂和GRP40激动剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述SGLT2抑制剂和GRP40激动剂的重量比为9∶1～1∶9。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述SGLT2抑制剂和GRP40激动剂的重量比为3∶1～1∶1。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述SGLT2抑制剂和GRP40激动剂的重量比为3∶1或1∶1或1∶3。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中SGLT2抑制剂选自Dapagliflozin，Canagliflozin或Empagliflozin。
6.根据权利要求1～4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中GRP40激动剂选自TAK-875或AMG-837。
7.根据权利要求1～4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物还含有药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为片剂形式。
9.根据权利要求1～4中任意一项所述的药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
10.根据权利要求1～4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于还含有二甲双胍。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016060517A3 (ko) * | 2014-10-17 | 2016-09-15 | 현대약품 주식회사 | 신규한 3-(4- (벤질옥시)페닐)핵스- 4-이노익 산 유도체 및 다른 유효 성분을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 복합제제 |
| WO2017180457A1 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Gpr40 agonists in anti-diabetic drug combinations |
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