JP6174784B2 - 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物 - Google Patents

新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP6174784B2
JP6174784B2 JP2016508871A JP2016508871A JP6174784B2 JP 6174784 B2 JP6174784 B2 JP 6174784B2 JP 2016508871 A JP2016508871 A JP 2016508871A JP 2016508871 A JP2016508871 A JP 2016508871A JP 6174784 B2 JP6174784 B2 JP 6174784B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
benzyloxy
formula
hex
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016508871A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016518366A (ja
Inventor
ヤン，ジン
ウン キム，ジン
ウン キム，ジン
キュ リー，ハン
キュ リー，ハン
ヒョン キム，ジェ
ヒョン キム，ジェ
モ ソン，チャン
モ ソン，チャン
ファン リー，キュ
ファン リー，キュ
チョイ，ヒョン−ホ
キム，デフン
ハ，テ−ヨン
リー，ジェコル
Original Assignee
ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド
ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド, ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド filed Critical ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド
Publication of JP2016518366A publication Critical patent/JP2016518366A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6174784B2 publication Critical patent/JP6174784B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

1.発明の分野
本発明は、新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体、その製造方法、並びに活性成分としてそれを含む、代謝性疾患の予防及び治療のための医薬組成物に関する。
2.関連技術の説明
糖尿病は、継続的に人々の健康を脅かす深刻な疾患であり、少なくとも1億人の人々が全世界で罹患している。糖尿病は、2種の臨床的症状のカテゴリーに分類することができ、それらのカテゴリーは、I型糖尿病及びII型糖尿病である。インスリン依存性糖尿病(IDDM)として知られているI型糖尿病は、インスリンを産生する膵臓ベータ細胞の自己免疫破壊により引き起こされ、その結果、外因性インスリンの定期的な投与を必要とする。インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)として知られているII型糖尿病は、血中グルコース調節の欠陥に起因する。したがって、II型糖尿病を有する人は、インスリン分泌又はインスリン抵抗性に欠陥があることを特徴として示し、そのような人々は、インビボでインスリンが分泌されないか、又はインスリンを有効に利用することができないことを示唆している。
糖尿病は、血中及び尿中のグルコースの濃度が高いことを特徴としており、これにより、この疾患は、多尿、口渇、空腹、並びに脂質及びタンパク質の代謝に関連する他の問題を引き起こす。糖尿病は、視力喪失、腎不全、及び心臓疾患などの生命を脅かす合併症を引き起こす虞がある。糖尿病はまた、網膜損傷の原因でもあり、白内障及び緑内障のリスクも高める。糖尿病はまた、下肢の神経損傷に関連する疼痛に対する応答も低下させ、深刻な感染症の原因になる虞もある。
糖尿病を治療するための近年の薬物は、インスリン、インスリン分泌促進物質、グルコース低下エフェクター、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)アクチベーターなどがある。しかし、近年の治療法は、低血中グルコースを誘発する、体重が増加する、経時的な治療薬物に対して応答性が失われる、胃腸管の問題及び浮腫などを引き起こすという問題を有している。したがって、一層有効で効果的な治療法を導入するための研究が行われてきた。こうした試みの1つは、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)を使用することである。
GPR40は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)の1つとして、最近特定されたものである。これは遊離脂肪酸受容体Iとして知られており、この受容体は、膵臓におけるβ細胞中で過剰発現する。GPR40(FFAR1)を活性化する化合物により、細胞内カルシウム濃度が上昇し、その結果、グルコース応答性インスリン分泌(GSIS)が促進される(Current Drug Targets、2008年、9巻、899〜910頁)。正常マウス又は糖尿病を有しやすいトランスジェニックマウスにGPR40アクチベーターを導入して、グルコース負荷試験を後に行うと、グルコース耐性が増大することが示された。この処置マウスは、血漿中のインスリンが短期的に増加していることを実証した。GPR40の機能に関する研究から、GPR40のリガンドである遊離脂肪酸が膵臓のβ細胞中で作用し、その結果、β細胞がインスリンをグルコース濃度依存的に分泌することが確認された。GPRノックアウトマウスを用いた分析から、GPR40は、肥満及び糖尿病に関与していることが確認された(Can J Diabetes 2012年、36巻、275〜280頁)。したがって、GPR40は、糖尿病研究の新規な標的とみなされる。
GPR40アクチベーターに関する研究過程において、本発明者らは、新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体、薬学的に許容されるその塩、又はその光学異性体が、GPR40関連活性を有しており、これにより、細胞内カルシウム濃度の上昇及び血中グルコースの低下作用など、インビボでの優れた作用があることを確認し、本発明の完成に至った。
本発明の目的は、新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。
本発明の別の目的は、前記3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体を製造する方法を提供することである。
本発明の目的は、活性成分として前記3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体を含む、代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物を提供することでもある。
上記の目的を達成するために、本発明は、以下の式1により表される化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 0006174784
 〔式1中、
Figure 0006174784
 は、単結合又は二重結合であり、
A及びEは、独立して、C、N、又はOであり、
nは、0〜5の整数であり、
Xは、単結合、又は直鎖若しくは分岐C1〜10アルキレンであり、
R1は、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C1〜10アルキル、直鎖若しくは分岐C1〜10アルコキシ、C5〜10シクロアルキル、又はC5〜10シクロアルケニルであり、
R2、R3及びR5は、独立して、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C1〜10アルキル、又は直鎖若しくは分岐C1〜10アルコキシであり、
R2及びR3は、これらと共役している原子と一緒になって、C5〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜10員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜10員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
R4Aは、-H、-OH、=O、非置換若しくは置換C6〜10アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜10員ヘテロアリールであり、
前記置換C6〜10アリール及び置換5〜10員ヘテロアリールでは、-OH、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C1〜5アルキル(1個以上のハロゲンが置換されている)、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C1〜5アルコキシ(1個以上のハロゲンが置換されている)、直鎖若しくは分岐C1〜10アルキルスルホニル、
Figure 0006174784
 からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。m及びqは、独立して、1〜10の整数であり、
前記非置換又は置換5〜10員ヘテロアリールでは、フェニルが縮合してもよく、
R3及びR4Aは、これらと共役している原子と一緒になって、C5〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜10員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜10員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
前記C5〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールでは、直鎖若しくは分岐C1-5アルコキシで置換されていてもよく、
R4Bは存在しないか、又はR4B及びR4Aと共役している原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜10員複素環を形成してもよい。〕
本発明はまた、以下の反応式1に示されている以下のステップ:
式2により表される化合物と式3により表される化合物の縮合反応により、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、及び
ステップ1において調製した式4により表される化合物の還元反応により、式1により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)
を含む、式1により表される化合物を製造する方法も提供する。
Figure 0006174784
 〔反応式1中、
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n、及びXは、式1において定義されている通りであり、Yは直鎖又は分岐C1〜10アルキルである。〕
さらに、本発明は、以下の反応式3に示されている以下のステップ:
式5により表される化合物と式3により表される化合物とのカップリング反応により、式6により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1において調製した式6により表される化合物のメシル化反応(mesylate reaction)により、式7より表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、
ステップ2において調製した式7により表される化合物のメシル基部位（mesylate site）を式13により表される化合物で置き換えることにより、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)、及び
ステップ3において調製した式4により表される化合物の還元反応により、式1により表される化合物を調製するステップ(ステップ4)
を含む、請求項1に記載の式1により表される化合物を製造する方法を提供する。
Figure 0006174784
 〔反応式3中、
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n、及びXは、式1において定義されている通りであり、Yは直鎖又は分岐C1〜10アルキルである。〕
本発明はまた、以下の反応式4に示される、式1aにより表される化合物の開環反応により、式1bにより表される化合物を調製するステップ(ステップ1)を含む、式1により表される化合物を製造する方法も提供する。
Figure 0006174784
 〔反応式4中、
R1は、式1において定義されている通りであり、式1a及び式1bにより表される化合物は、式1により表される化合物に含まれる。〕
本発明はまた、以下の反応式5に示される、式1bにより表される化合物の還元反応により、式1cにより表される化合物を調製するステップ(ステップ1)を含む、式1により表される化合物を製造する方法も提供する。
Figure 0006174784
 〔反応式5中、
R1は、式1において定義されている通りであり、式1b及び式1cにより表される化合物は、式1により表される化合物に含まれる。〕
さらに、本発明は、式1により表される化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩は、GPR40タンパク質を活性化し、インスリン分泌を促進するという優れた活性を有するが、別の薬物と共投与した場合に毒性を有さない。すなわち、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩は、別の薬物と共投与することができ、GPR40タンパク質の活性化を顕著に促進することができ、その結果、活性成分として上記を含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物として、有効に使用することができる。
本発明の好ましい実施形態の適用は、添付した図面を参照すると、最良に理解される。
実施例9、比較例1、及び比較例3の化合物の濃度による、GPR40の活性化パターンを示すグラフである。 実施例9及び比較例1の化合物の経口投与による、SDラット(Sprague Dawleyラット)における、血中のGLP-1含有量を示すグラフである。
これ以降に、本発明を詳細に説明する。
本発明は、以下の式1により表される化合物：
Figure 0006174784
 〔式1中、
Figure 0006174784
 は、単結合又は二重結合であり、
A及びEは、独立して、C、N、又はOであり、
nは、0〜5の整数であり、
Xは、単結合、又は直鎖若しくは分岐C1〜10アルキレンであり、
R1は、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C1〜10アルキル、直鎖若しくは分岐C1〜10アルコキシ、C5〜10シクロアルキル、又はC5〜10シクロアルケニルであり、
R2、R3及びR5は、独立して、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C1〜10アルキル、又は直鎖若しくは分岐C1〜10アルコキシであり、
R2及びR3は、これらと共役している原子と一緒になって、C5〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜10員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜10員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
R4Aは、-H、-OH、=O、非置換若しくは置換C6〜10アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜10員ヘテロアリールであり、
前記置換C6〜10アリール及び置換5〜10員ヘテロアリールでは、-OH、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C1〜5アルキル(1個以上のハロゲンが置換されている)、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C1〜5アルコキシ(1個以上のハロゲンが置換されている)、直鎖若しくは分岐C1〜10アルキルスルホニル、
Figure 0006174784
 からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。m及びqは、独立して、1〜10の整数であり、
前記非置換又は置換5〜10員ヘテロアリールでは、フェニルが縮合してもよく、
R3及びR4Aは、これらと共役している原子と一緒になって、C5〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜10員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜10員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
前記C5〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールでは、直鎖若しくは分岐C1〜5アルコキシで置換されていてもよく、
R4Bは存在しないか、又はR4B及びR4Aと共役している原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜10員複素環を形成してもよい。〕、
その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
好ましくは、
Figure 0006174784
 は、単結合又は二重結合であり、
A及びEは、独立して、C、N、又はOであり、
nは、0〜3の整数であり、
Xは、単結合、又は直鎖若しくは分岐C1〜5アルキレンであり、
R1は、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C1〜5アルキル、直鎖若しくは分岐C1〜5アルコキシ、C5〜8シクロアルキル、又はC5〜8シクロアルケニルであり、
R2、R3及びR5は、独立して、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C1〜5アルキル、又は直鎖若しくは分岐C1〜5アルコキシであり、
R2及びR3は、これらと共役している原子と一緒になって、C5〜8シクロアルキル、C6〜8アリール、5〜8員ヘテロシクロアルキル又は5〜8員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜8員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜8員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
R4Aは、-H、-OH、=O、非置換若しくは置換C6〜8アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜8員ヘテロアリールであり、
前記置換C6〜8アリール及び置換5〜8員ヘテロアリールでは、-OH、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C1〜5アルキル(1個以上のハロゲンが置換されている)、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C1〜5アルコキシ(1個以上のハロゲンが置換されている)、直鎖若しくは分岐C1〜8アルキルスルホニル、
Figure 0006174784
 からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。m及びqは、独立して、1〜5の整数であり、
前記非置換又は置換5〜8員ヘテロアリールでは、フェニルが縮合してもよく、
R3及びR4Aは、これらと共役している原子と一緒になって、C5〜8シクロアルキル、C6〜8アリール、5〜8員ヘテロシクロアルキル又は5〜8員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜8員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜8員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
前記C5〜8シクロアルキル、C6〜8アリール、5〜8員ヘテロシクロアルキル、及び5〜8員ヘテロアリールでは、直鎖若しくは分岐C1〜5アルコキシで置換されていてもよく、
R4Bは存在しないか、又はR4B及びR4Aと共役している原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜8員複素環を形成してもよい。
より好ましくは、
Figure 0006174784
 は、単結合又は二重結合であり、
A及びEは、独立して、C又はNであり、
nは、0〜1の整数であり、
Xは、単結合、又は直鎖若しくは分岐C1〜3アルキレンであり、
R1は-Hであるか、又は
Figure 0006174784
 であり、
R2、R3、及びR5は、独立して、-Hであり、
R2及びR3は、フェニルを形成してもよく、
R4Aは、-H、-OH、=O、
Figure 0006174784
 であり、
R3及びR4Aは、これらと共役している原子と一緒になって、フェニルを形成してもよい。前記フェニルでは、メトキシで置換されていてもよく、
R4Bは存在しないか、又はR4B及びR4Aと共役している原子と一緒になって、
Figure 0006174784
 を形成してもよい。
式1により表される化合物は、以下の化合物により例示することができる。
(1) 3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(2) 3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(3) 4-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(4) 3-(4-(3-(4-オキソシクロヘキサ-1-エンイル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(5) 3-(4-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エンイル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(6) 3-(4-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エンイル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(7) (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(8) (3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(10) (3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
(12) 3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(13) 3-(4-(3-シクロヘキセニル-4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(14) 3-(4-(4-((4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(15) 3-(4-(4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(16) 3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(17) 3-(4-(4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(18) 3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(19) 3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(20) 3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(21) (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(22) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(23) (S)-3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(24) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カリウム;
(25) (S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(26) (S)-3-(4-(4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(27) (S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(28) (S)-3-(4-(4-((4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(29) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(30) (S)-3-(4-(4-((4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(31) (S)-3-(4-(4-((4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(32) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(33) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(34) (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(35) (S)-3-(4-(4-((4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(36) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(37) (S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
(38) (S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(39) (S)-3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(40) (S)-3-(4-(4-((4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(41) (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
(42) (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カリウム;
(43) (S)-3-(4-(4-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(44) (S)-3-(4-(4-((4-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(45) (S)-3-(4-(4-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(46) (3S)-3-(4-(4-((3-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(47) (S)-3-(4-(4-((4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
(48) (S)-3-(4-(4-(2-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(49) (S)-3-(4-(4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(50) (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;及び
(51) (S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム。
本発明の式1により表される化合物は、薬学的に許容される塩の形態として使用することができ、この塩は、好ましくは薬学的に許容される遊離酸により形成される、酸付加塩である。本明細書では、該酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸及び亜リン酸などの無機酸；脂肪族モノ/ジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート、アルカンジオエート、芳香族酸、及び脂肪族/芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸；あるいは酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、酒石酸、及びフマル酸などの有機酸から得ることができる。薬学的に非毒性の塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、カバケート(cabacate)、フマル酸塩、マリエート(maliate)、ブチン-1,4-ジオン酸塩、ヘキサン-1,6-ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチレート(phenylbutylate)、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシブチレート（hydroxybutylate）、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、及びマンデル酸塩により例示される。
本発明における酸付加塩は、当業者に公知の従来法により調製することができる。例えば、式1により表される化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、又はアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解し、ここに有機酸又は無機酸を加えて、沈殿を誘発させる。次に、沈殿物をろ過して乾燥すると、塩が得られる。あるいは溶媒及び過剰の酸を減圧蒸留して乾燥すると、塩が得られる。あるいは沈殿物は、有機溶媒中で結晶化すると、塩が得られる。
薬学的に許容される金属塩は、塩基を使用することにより調製することができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、以下の方法、すなわち、過剰の水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ土類金属の溶液中に化合物を溶解し、非可溶性化合物塩をろ過し、残存溶液を蒸発させ、それを乾燥することにより得られる。この際、金属塩は、好ましくは、薬学的に適したナトリウム、カリウム又はカルシウム塩の形態で調製される。また、対応する銀塩は、アルカリ金属塩又はアルカリ金属塩と適切な銀塩(例えば、硝酸銀)との反応により調製される。
薬学的に許容される塩は、アミノ基が有機酸に結合しているアミノ酸を使用することにより調製することもでき、この場合、アミノ酸塩は、好ましくは、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、リシン及びグルタミン酸としての天然アミノ酸のままで調製され、より好ましくはL-リシンである。
本発明は、式1により表される化合物だけではなく、それから生成する可能性のある、薬学的に許容されるその塩、及び溶媒和物、光学異性体、又は水和物も含む。
さらに、本発明は、式1により表される化合物を製造する方法を提供する。
製造法1
本発明の式1により表される化合物は、以下の反応式1に示されている以下のステップ:
式2により表される化合物と式3により表される化合物の縮合反応により、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、及び
ステップ1において調製した式4により表される化合物の還元反応により、式1により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)
を含む方法により製造することができる。
Figure 0006174784
 〔反応式1中、
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n、及びXは、式1において定義されている通りであり、Yは直鎖又は分岐C1〜10アルキルである。〕
これ以降、本発明の式1により表される化合物を製造する方法を、ステップ毎に、より詳細に説明する。
本発明の式1により表される化合物を製造する方法では、ステップ1は、式2により表される化合物と式3により表される化合物との間のカップリング反応を誘発することにより、式4により表される化合物を調製することである。より正確には、式2により表される化合物、式3により表される化合物、及びトリフェニルホスフィンをすべて混合すると、混合溶液となる。この混合溶液に、-5℃〜10℃の温度で、アゾカルボキシレート試薬をゆっくりと加え、続くMitsunobu反応を誘発することにより、式4により表される化合物が得られる。
この際、アゾジカルボキシレート試薬は、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)からなる群から選択することができ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)が好ましく選択される。
ここで反応溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、及びアセトニトリルからなる群から選択することができ、テトラヒドロフランが好ましく選択される。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
本発明の式1により表される化合物を製造する方法では、ステップ2は、塩基の存在下、ステップ1において調製した式4により表される化合物の還元反応を誘発することにより、式1により表される化合物を調製することである。より正確には、ステップ1において調製した式4により表される化合物は、室温で塩基と反応させ、これにより、式4により表される化合物に含まれるエステル基がカルボキシル基に還元され、式1により表される化合物が調製される。
この際、塩基は、水酸化カリウム(KOH)、水酸化ナトリウム(NaOH)、及び水酸化リチウム(LiOH)からなる群から選択することができ、水酸化カリウム(KOH)が好ましく選択される。
ここで反応溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、及びアセトニトリルからなる群から選択することができ、テトラヒドロフラン(THF)が好ましく選択される。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
出発原料(式2により表される化合物)の調製
本発明の反応式1では、式2により表される化合物は、以下の反応式2に示されている以下のステップ:
式8により表される化合物と式9により表される化合物とを反応させることにより、式10により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1において調製した式10により表される化合物と式11により表される化合物とを反応させることにより、式12により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、及び
ステップ2において調製した式12により表される化合物の還元反応により、式2により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)
を含む方法により製造することができる。
Figure 0006174784
 〔反応式2中、
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n、及びXは、式1において定義されている通りであり、-OTfはトリフルオロメタンスルホネートである。〕
これ以降、本発明の式2により表される化合物を製造する方法を、ステップ毎に、より詳細に説明する。
本発明の式2により表される化合物を製造する方法では、ステップ1は、式8により表される化合物と式9により表される化合物とを反応させることにより、式10により表される化合物を調製することである。より正確には、式8により表される化合物及び式9により表される化合物を-80℃〜-70℃の有機溶媒に溶解し、ここにビス(トリメチルシリル)アミド金属錯体をゆっくりと加え、次いで昇温しながら撹拌することにより、式10により表される化合物が得られる。
この際、ビス(トリメチルシリル)アミド金属錯体は、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドからなる群から選択することができ、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドが好ましくは選択される。
ここで有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、クロロベンゼン、トルエン、及びベンゼンからなる群から選択することができる。
反応温度は、好ましくは、-80℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
本発明の式2により表される化合物を製造する方法では、ステップ2は、ステップ1において調製した式10により表される化合物と式11により表される化合物とを反応させることにより、式12により表される化合物を調製することである。より正確には、式12により表される化合物は、ステップ1において調製した式10により表される化合物と式11により表されるボロン酸エステル化合物とのSuzukiカップリング反応を誘発することにより調製される。
この際、パラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)(Pd(PPh3)4)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(PPh3)2)、二塩化パラジウム(PdCl2)、又は酢酸パラジウム(Pd(OCOCH3)2)とすることができ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)(Pd(PPh3)4)がより好ましい。
ここで有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、クロロベンゼン、トルエン、及びベンゼンからなる群から選択され、トルエンが好ましくは選択される。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
本発明の式2により表される化合物を製造する方法では、ステップ3は、塩基の存在下、ステップ2において調製した式12により表される化合物の還元反応を誘発することにより、式2により表される化合物を調製することである。より正確には、ステップ2において調製した式12により表される化合物は、有機溶媒に溶解し、ここに塩基を加える。次に、式12により表される化合物中に含まれているアルデヒド基を還元してヒドロキシ基にすると、式2により表される化合物になる。
この際には、有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はこれらの溶媒の2種以上を含む混合溶液とすることができるが、本明細書では、好ましくは、テトラヒドロフラン:メタノール(4:1)の混合溶媒が使用される。
ここで塩基は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)、又は水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)とすることができ、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)がより好ましい。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
製造法2
本発明の式1により表される化合物は、以下の反応式3に示されている以下のステップ:
式5により表される化合物と式3により表される化合物との間のカップリング反応を誘発することにより、式6により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1において調製した式6により表される化合物のメシル化反応（mesylate reaction）を誘発することにより、式7より表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、
式7により表される化合物のメシル基部位（mesylate site）を式13により表される化合物で置き換えることにより、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)、及び
ステップ3において調製した式4により表される化合物の還元反応を誘発することにより、式1により表される化合物を調製するステップ(ステップ4)
を含む方法により製造することができる。
Figure 0006174784
 〔反応式3中、
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n、及びXは、式1において定義されている通りであり、Yは直鎖又は分岐C1〜10アルキルである。〕
これ以降、本発明の式1により表される化合物を製造する方法を、ステップ毎に、より詳細に説明する。
本発明の式1により表される化合物を製造する方法では、ステップ1は、式5により表される化合物と式3により表される化合物との間のカップリング反応を誘発することにより、式6により表される化合物を調製することである。
ここで有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、クロロベンゼン、トルエン、及びベンゼンからなる群から選択され、ジメチルホルムアミド(DMF)が好ましく選択される。
ここで塩基は、炭酸セシウム(Cs2CO3)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)、又は水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)であり、炭酸セシウム(Cs2CO3)がより好ましい。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
本発明の式1により表される化合物を製造する方法では、ステップ2は、溶媒中、ステップ1において調製した式6により表される化合物のメシル化反応を誘発することにより、式7により表される化合物を調製することである。
この際には、メシル化反応に使用される試料は、塩化メタンスルホニル(MsCl)とすることができる。
ここで有機溶媒は、トリエチルアミン(TEA)、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、クロロベンゼン、トルエン、及びベンゼンからなる群から選択され、トリエチルアミン(TEA)が好ましく選択される。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
本発明の式1により表される化合物を製造する方法では、ステップ3は、ステップ2において調製した式7により表される化合物のメシル基部位を式13により表される化合物で置き換えることにより、式4により表される化合物を調製することである。
この際、ここで有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、クロロベンゼン、トルエン、及びベンゼンからなる群から選択され、ジクロロメタン(DCM)が好ましく選択される。
ここで塩基は、炭酸セシウム(Cs2CO3)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)、又は水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)であり、炭酸セシウム(Cs2CO3)がより好ましい。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
本発明の式1により表される化合物を製造する方法では、ステップ4は、塩基の存在下、ステップ3において調製した式4により表される化合物の還元反応を誘発することにより、式1により表される化合物を調製することである。より正確には、ステップ3において調製した式4により表される化合物は、室温で塩基と反応させて、式4により表される化合物に含まれるエステル基をカルボキシル基に還元すると、式1により表される化合物が調製される。
この際、ここで塩基は、水酸化カリウム(KOH)、水酸化ナトリウム(NaOH)、又は水酸化リチウム(LiOH)とすることができ、水酸化カリウム(KOH)がより好ましい。
ここで反応溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン又はアセトニトリルとすることができ、テトラヒドロフラン(THF)がより好ましい。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
製造法3
本発明の式1により表される化合物は、以下の反応式4に示される、式1aにより表される化合物の開環反応により、式1bにより表される化合物を調製するステップ(ステップ1)を含む方法により製造することができる。
Figure 0006174784
 〔反応式4中、
R1は、式1において定義されている通りであり、式1a及び式1bにより表される化合物は、式1により表される化合物に含まれる。〕
これ以降、本発明の製造方法を、ステップ毎に、より詳細に説明する。
製造法において、ステップ1は、酸の存在下、式1aにより表される化合物の開環反応を誘発することにより、式1bにより表される化合物を調製することである。より正確には、式1により表される化合物に含まれる式1aにより表される化合物は、酸の存在下で、開環反応へと進む。その結果、式1aにより表される化合物の複素環が開環し、カルボニルを含有する式1bにより表される化合物が得られる。
この際、ここで酸は、塩酸、硫酸、又はリン酸とすることができ、塩酸がより好ましい。
ここで反応溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン又はアセトニトリルとすることができ、テトラヒドロフラン(THF)がより好ましい。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
製造法4
本発明の式1により表される化合物は、以下の反応式5に示される、式1bにより表される化合物の還元反応により、式1cにより表される化合物を調製するステップ(ステップ1)を含む方法により製造することができる。
Figure 0006174784
 〔反応式5中、
R1は、式1において定義されている通りであり、式1b及び式1cにより表される化合物は、式1により表される化合物に含まれる。〕
これ以降、本発明の製造方法を、ステップ毎に、より詳細に説明する。
この製造法において、ステップ1は、塩基の存在下、式1bにより表される化合物の還元反応を誘発することにより、式1cにより表される化合物を調製することである。より正確には、式1により表される化合物の1つである式1bにより表される化合物は、塩基の存在下で還元される。すなわち、式1bにより表される化合物のカルボニル基を還元してヒドロキシ基にし、式1cにより表される化合物にする。
この際には、ここで塩基は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)、又は水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)とすることができ、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)がより好ましい。
ここで反応溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン又はアセトニトリルとすることができ、テトラヒドロフラン(THF)がより好ましい。
反応温度は、好ましくは、0℃〜溶媒の沸点であり、反応時間は限定されないが、0.5〜10時間反応が好ましい。
本発明はまた、式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む、代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物も提供する。
この際には、該医薬組成物は、GPR40酵素を活性化するよう機能するのが特徴である。
GPR40は、膵臓のインスリン分泌細胞において主に発現する、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)である。GPR40の発現プロファイルは、肥満及び糖尿病を含む、様々な代謝性疾患の治療に潜在的な有用性を有する。
したがって、本発明者らは、本発明の式1により表される化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩による、GPR40受容体の活性化パターンを検討した。その結果、本発明の実験化合物はすべて、低濃度においてGPR40受容体を50%(EC50)活性化することができ、本発明の化合物の活性化作用が優れていることが示唆された(実験例1及び2、並びに図1を参照されたい)。
本発明者らは、本発明の式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩の薬物代謝に関連して、これらのCYP酵素阻害率を評価した。その結果、実験化合物はすべて、別の薬物と共投与した場合、濃度にかかわらず毒性を引き起こさないことが確認され、これらの化合物は、合併症を処置しなければならない場合、別の薬物と共投与することができることが示唆される(実験例3を参照されたい)。
本発明者らは、本発明の式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩を用いて、経口グルコース負荷試験も行った。その結果、本発明の実験化合物はすべて、従来のGPR40活性化剤と同様又はそれよりも優れた血糖降下作用があることを実証し、これらの化合物はすべて、インビボにおいて、GPR40を活性化するのに優れていることが示唆される(実験例4、5及び6を参照されたい)。
本発明者らはまた、本発明の式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩の経口投与による、血中GLP-1の増加率も検討した。その結果、比較例1の化合物は、グルコース処置群(Veh.)と比較して、投与後に、血中GLP-1の増加作用を示さなかった一方、本発明の実施例9の化合物により、SDラットへ投与した後に、血中のGLP-1が増加した(実験例7及び図2を参照されたい)。
したがって、本発明の式1により表される化合物は、GPR40タンパク質を活性化及びインスリン分泌の促進に優れているだけではなく、これにより、別の薬物と共使用することが可能であり、その結果、活性成分として、インビボでGPR40タンパク質を活性化するのに優れている式1の化合物を含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物として、有効に使用することができる。
本発明の式1により表される化合物は、経口又は非経口投与することができ、医薬製剤の形態で一般に使用することができる。すなわち、本発明の化合物は、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、及び界面活性剤などの一般に使用される希釈剤又は賦形剤と混合することにより、経口又は非経口投与用に調製することができる。
経口投与用の固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、粒剤、カプセル剤、及びトローチ剤などである。これらの固形製剤は、本発明の化合物と、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、及びゼラチンなどの1種以上の適切な賦形剤とを混合することにより調製される。単一の賦形剤を除くと、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなどを使用することができる。経口投与用の液体製剤は、懸濁剤、溶液剤、乳剤、及びシロップ剤であり、上記の製剤は、水及び液体パラフィンなどの一般に使用される単純な希釈剤の他に、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、及び保存剤などの様々な賦形剤を含有することができる。
非経口投与用の製剤は、滅菌されている水溶液剤、水不溶性賦形剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥されている調製剤、及び座剤である。水不溶性賦形剤及び懸濁剤は、活性化合物(単数又は複数)の他に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチロレート(ethylolate)のような注射可能なエステルなどを含有することができる。座剤は、活性化合物(単数又は複数)の他に、ウイテプゾール(witepsol)、マクロゴール、tween61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどを含むことができる。
本発明の化合物の有効量は、患者の年齢、体重及び性別、投与経路、健康状態、疾患の重症度などに応じて調節することができる。一般に、投与量は、0.001〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜35mg/kg/日である。本発明の化合物は、体重が70kgの成人患者の場合、0.07〜7000mg/日、より好ましくは0.7〜2500mg/日で投与することができ、これは、医師又は薬剤師の判断に従い、規則的な時間間隔で、1日に1回〜数回投与することができる。
本発明の実践的及び現在のところ好ましい実施形態を、以下の実施例に示されている通り、説明する。
しかし、当業者であれば、本開示を考慮する際、本発明の精神及び範囲内で、改変及び改良を行うことができることが理解されよう。
[実施例]
製造例1: エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
3-(4-ヒドロキシフェニル)-ヘキサ-4-イン酸(20.0g)及びエタノール(200mL)を、窒素雰囲気中、250mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。ここに硫酸(9.6mL)を室温でゆっくりと加えた。この混合物を少なくとも6時間、還流撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(150mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(200mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(19.5g、85.7%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(2H, d), 6.78(2H, d), 4.95(1H, s), 4.14(2H, m), 4.04(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, d), 1.29(3H, t).
製造例2: (S)-エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
(S)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-ヘキサ-4-イン酸(20.0g)及びエタノール(200mL)を、窒素雰囲気中、250mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。ここに硫酸(9.6mL)を室温でゆっくりと加えた。この混合物を少なくとも6時間、還流撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(150mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(200mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(21.2g、93.2%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(2H, d), 6.78(2H, d), 4.95(1H, s), 4.14(2H, m), 4.04(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, d), 1.29(3H, t).
製造例3: (R)-エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
(R)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-ヘキサ-4-イン酸(20.0g)及びエタノール(200mL)を、窒素雰囲気中、250mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。ここに硫酸(9.6mL)を室温でゆっくりと加えた。この混合物を少なくとも6時間、還流撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(150mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(200mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(20.6g、90.6%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(2H, d), 6.78(2H, d), 4.95(1H, s), 4.14(2H, m), 4.04(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, d), 1.29(3H, t).
製造例4: (3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006174784
ステップ1: 1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
1.4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(30.0g)及びトルエン(300mL)を窒素雰囲気中、1000mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(64.3g)を加えた。ここに、滴下漏斗を使用して、0.7Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(257mL)を-78℃でゆっくりと加え、次いで、温度を室温まで上昇させながら、少なくとも4時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(200mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(300mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(54.7g、98.8%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.68(1H, t), 4.01(4H, s), 2.55(2H, t), 2.42(2H, d), 1.92(2H, t).
ステップ2: 3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンズアルデヒドの調製
1.4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(54.70g)及びトルエン(300mL)を窒素雰囲気中、1000mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。ここに3-ホルミルフェニルボロン酸(28.7g)及び炭酸セシウム(156g)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11.09g)をゆっくりと加えた。温度を室温まで上昇させながら、この混合物を少なくとも3時間、撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(200mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(300mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(45.9g、99%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.03(1H, s), 7.92(1H, s), 7.76(1H, d), 7.67(1H, d), 7.47(1H, t), 6.11(1H, s), 4.05(4H,s), 2.71(2H, t), 2.51(2H, s), 1.97(2H, t).
ステップ3: (3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)メタノールの調製
3-(1.4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)ベンズアルデヒド(46.9g)、テトラヒドロフラン(160mL)及びメタノール(40mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。この混合物を0℃まで冷却した。次に、ここに水素化ホウ素ナトリウム(10.9g)をゆっくりと加え、温度を室温まで上昇させながら、少なくとも3時間、撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(150mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(150mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(37.8g、81.7%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34(1H, s), 7.25(3H, m), 6.01(1H, m), 4.69(2H, d), 4.04(4H, s), 2.68(2H, m), 2.48(2H, s), 1.94(2H,t), 1.80(1H,t).
製造例5: (4-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006174784
ステップ1: 4-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンズアルデヒドの調製
1.4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.0g)及びトルエン(50mL)を窒素雰囲気中、250mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。ここに3-ホルミルフェニルボロン酸(1.8g)及び炭酸セシウム(8.47g)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(601mg)をゆっくりと加えた。温度を室温まで上昇させながら、この混合物を少なくとも3時間、撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(500mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(100mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(2.0g、78.7%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.00(1H, s), 7.84(2H, d), 7.57(2H, d), 6.19(1H, s), 4.06(4H, s), 2.71(2H, t), 2.53(2H, s), 1.97(2H, t).
ステップ2: (4-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)メタノールの調製
4-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンズアルデヒド(2.0g)、テトラヒドロフラン(40mL)及びメタノール(10mL)を窒素雰囲気中、250mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。この混合物を0℃まで冷却した。次に、ここに水素化ホウ素ナトリウム(619mg)をゆっくりと加え、温度を室温まで上昇させながら、少なくとも3時間、撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(50mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(100mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(1.6g、52.9%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40(2H, d), 7.32(2H, d), 6.01(1H, m), 4.70(2H, d), 4.13(4H, s), 2.68(2H,t), 2.49(2H, s), 1.93(2H,t), 1.60(1H,t).
製造例6: エチル3-(4-(4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
ステップ1: (4-(ブロモメチル)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006174784
4-(ブロモメチル)安息香酸メチル(5.0g)及びMC(20ml)を窒素雰囲気中、1Lフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにDIBAL-H 70mlを-78℃でゆっくりと加え、次いで5時間、撹拌した。反応が完了すると、この混合物を0℃まで冷却し、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いでMCを使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42(2H, d), 7.38(2H, d), 4.73(2H, s), 4.52(2H, m).
ステップ2: エチル3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
製造例1において調製した、エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエート4.0g及びステップ1において調製した(4-(ブロモメチル)フェニル)メタノール5.0gを、窒素雰囲気中、DMF 50mlを含む500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにCs2CO3 9.0gを投入し、次いで室温で12時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで酢酸エチルを使用して抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、次いで無水MgSO4で脱水して濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42(2H, d), 7.38(2H, d), 7.29(2H, d), 6.93(2H, d), 5.06(2H, s), 4.73(2H, d), 4.15(2H, m), 4.06(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, s), 1.69(1H, m), 1.24(3H, m).
ステップ3: エチル3-(4-(4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
ステップ2において得られた、エチル3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート3.0gを、窒素雰囲気中、MC 30mlを含有する500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにTEA 4.0mLを0℃で投入した。30分後、ここにMsCl 2.1mlをゆっくりと加えた。1時間後、反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで、MCを使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49(4H, m), 7.29(2H, d), 6.93(2H, d), 5.27(2H, s), 5.08(2H, s), 4.15(2H, m), 4.06(1H, m), 2.95(3H, s), 2.68(2H, m), 1.84(3H, s), 1.69(1H, m), 1.24(3H, m).
製造例7: (S)-エチル3-(4-(4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
ステップ1: (S)-エチル3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエートの代わりに(S)-エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエートを使用した以外、製造例6のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42(2H, d), 7.38(2H, d), 7.29(2H, d), 6.93(2H, d), 5.06(2H, s), 4.73(2H, d), 4.15(2H, m), 4.06(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, s), 1.69(1H, m), 1.24(3H, m).
ステップ2: (S)-エチル3-(4-(4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、エチル3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの代わりに、ステップ1において得られた(S)-エチル3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)フェニル)ヘキサ-4-イノエートを使用した以外、製造例6のステップ3に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49(4H, m), 7.29(2H, d), 6.93(2H, d), 5.27(2H, s), 5.08(2H, s), 4.15(2H, m), 4.06(1H, m), 2.95(3H, s), 2.68(2H, m), 1.84(3H, s), 1.69(1H, m), 1.24(3H, m).
製造例8: 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
ステップ1: エチル3-メトキシフェネチルカルバメートの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、2-(3-メトキシフェニル)エタンアミン25gを、MC 300mlを含有するフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次いで、ここにTEA 24.2mLを0℃で投入した。30分後、ここにクロロギ酸エチル16.6mlをゆっくりと加えた。1時間後、反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで、MCを使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(1H, m), 6.79(3H, m), 4.70(1H, s), 4.13(2H, m), 3.81(3H, s), 3.46(2H, m), 2.80(2H, m), 1.25(3H, m).
ステップ2: 6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの調製
Figure 0006174784
ステップ1において得られたエチル3-メトキシフェネチルカルバメート36g及びポリリン酸120gを、窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、この混合物を少なくとも3時間、加熱しながら還流した。この混合物を室温まで冷却した。ここに酢酸エチル及び蒸留水をゆっくりと加え、次いで少なくとも3回、抽出した。この抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.03(1H, d), 6.87(1H, d), 6.72(1H, s), 6.44(1H, s), 3.86(3H, s), 3.57(2H, m), 2.98(2H, m).
ステップ3: 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン10gを、THF 150mlを含有するフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにLAH 4.3gを0℃でゆっくりと加えた。少なくとも5時間加熱還流を起こした後に、この反応が完了すると、蒸留水をゆっくりと加え、次いで、酢酸エチルを使用して抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮した。次いで、固化を行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.94(1H, d), 6.73(1H, d), 6.65(1H, s), 4.14(2H, s), 3.80(3H, s), 3.13(2H, m), 2.79(2H, m).
製造例9: 4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩の調製
ステップ1: tert-ブチル4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、tert-ブチル4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート3.31g及びトルエン50mlを1000mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸2.0g及び炭酸セシウム6.6gを加えた。この混合物を0℃まで冷却し、ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11.09g)1.16gをゆっくりと加えた。温度を室温まで上昇させながら、この混合物を少なくとも3時間、撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで酢酸エチルを使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92(2H. d), 7.56(2H, d), 6.21(1H, s), 4.14(2H, d), 3.68(2H, m), 3.07(3H, s), 2.56(2H, s), 1.49(9H, s).
ステップ2: 4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩の調製
Figure 0006174784
ステップ1において得られた、tert-ブチル4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート1.4gをMC 20mlに溶解し、ここに4N HCl 10.4mlを加えた。5時間後、反応が完了すると、ここにジエチルエーテルを加えた。次いで、固化を行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.92(2H. d), 7.56(2H, d), 6.21(1H, s), 4.14(2H, d), 3.68(2H, m), 3.07(3H, s), 2.56(2H, s).
製造例10: 4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノール塩酸塩の調製
ステップ1: tert-ブチル4-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸の代わりに4-ヒドロキシフェニルボロン酸を使用した以外、製造例9のステップ1に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26(2H, d), 6.83(2H, d), 5.93(1H, s), 5.47(1H, s), 4.07(2H, s), 3.66(2H, m), 2.50(2H, s), 1.52(9H, s).
ステップ2: 4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノール塩酸塩の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、tert-ブチル4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの代わりに、ステップ1において得られたtert-ブチル4-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを使用した以外、製造例9のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.26(2H, d), 6.83(2H, d), 5.93(1H, s), 5.47(1H, s), 4.07(2H, s), 3.66(2H, m), 2.50(2H, s).
製造例11: 4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩の調製
ステップ1: 3-(メチルチオ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、3-(メチルチオ)プロパン-1-オール25.4gを、MC 500mlを含有する500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次いで、ここにTEA 44mLを0℃で加えた。30分後、ここにTsCl 46gをゆっくりと加えた。1時間後、反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで、MCを使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.81(2H, d), 7.38(2H, d), 4.16(2H, m), 2.53(2H, m), 2.47(3H, s), 2.05(3H, s), 1.94(2H, m).
ステップ2: 3-(メチルスルホニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006174784
 窒素雰囲気中、ステップ1において得られた3-(メチルチオ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート62gを、フラスコ中のTHF/蒸留水(150/100ml)に投入し、次いでそれらを溶解するために撹拌した。次いで、ここにオキソン310gを加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで酢酸エチルを使用して抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.81(2H, d), 7.38(2H, d), 4.20(2H, m), 3.13(2H, m), 2.93(3H, s), 2.48(3H, s), 2.23(2H, m).
ステップ3: tert-ブチル4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、製造例10のステップ1において得られたtert-ブチル4-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート及び製造例10のステップ2において得られた3-(メチルスルホニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホネートを使用した以外、製造例6のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34(2H, d), 6.85(2H, d), 6.00(1H, s), 4.12(2H, s), 3.28(2H, m), 3.18(2H, s), 2.97(3H, s), 2.72(2H, m), 2.56(2H, m), 2.36(2H, m), 1.52(9H, s).
ステップ4: 4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、tert-ブチル4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの代わりに、ステップ3において得られたtert-ブチル4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを使用した以外、製造例9のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.34(2H, d), 6.85(2H, d), 6.00(1H, s), 4.12(2H, s), 3.28(2H, m), 3.18(2H, s), 2.97(3H, s), 2.72(2H, m), 2.56(2H, m), 2.36(2H, m).
製造例12: (3S)-エチル3-(4-(4-(1-ブロモエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
ステップ1: 1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノンの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、撹拌しながら1-p-トリルエタン5.0gを、フラスコ中、CCl4 100mlに溶解し、ここにNBS 14.6g及びAIBN 6.7gを0℃で加えた。次に、この混合物を少なくとも5時間、加熱しながら還流した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いでMCを使用して抽出した。この抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.95(2H, d), 7.50(2H, d), 4.52(2H, s), 2.62(3H, s).
ステップ2: (S)-エチル3-(4-(4-アセチルベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、製造例2において得られた(S)-エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエート及びステップ1において得られた1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノンを使用した以外、製造例6のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.99(2H, d), 7.53(2H, d) 7.31(2H, d), 6.92(2H, d), 5.13(2H, s), 4.15(2H, m), 4.09(1H, m), 2.75(2H, m), 2.64(3H, s), 1.84(3H, d), 1.24(3H, m).
ステップ3: (3S)-エチル3-(4-(4-(1-ヒドロキシエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、ステップ2において得られた(S)-エチル3-(4-(4-アセチルベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート1.0gを、フラスコ中、THF 50mlに撹拌しながら溶解し、ここにNaBH4 0.16gを0℃で加えた。この混合物を少なくとも2時間、室温で撹拌した後に、この反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで、EAを使用して抽出した。この抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(2H, d), 7.57(2H, d) 7.36(2H, d), 6.99(2H, d), 5.21(2H, s), 4.23(2H, m), 4.17(1H, m), 3.81(1H, s), 2.75(2H, m), 2.64(3H, s), 1.84(3H, d), 1.24(3H, m).
ステップ4: (3S)-エチル3-(4-(4-(1-ブロモエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、ステップ3において得られた(3S)-エチル3-(4-(4-(1-ヒドロキシエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート0.76gを、フラスコ中、MC 50mlに撹拌しながら溶解し、ここにトリフェニルホスフィン0.6g及びCBr4 0.75gを0℃で加えた。この混合物を少なくとも2時間、室温で撹拌した後、この反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで、EAを使用して抽出した。この抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(2H, d), 7.57(2H, d) 7.36(2H, d), 6.99(2H, d), 5.21(2H, s), 4.23(2H, m), 4.17(1H, m), 3.92(1H, s), 2.85(2H, m), 2.44(3H, s), 1.86(3H, d), 1.27(3H, m).
製造例13: 2-(ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩の調製
ステップ1: tert-ブチル4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート2.0gを、フラスコ中、AN/蒸留水(100/50ml)に撹拌しながら溶解し、ここにDIPEA 2.1mlを0℃で加えた。ここに2-クロロベンゾ[d]チアゾール0.9gを加え、次いで少なくとも2時間、加熱還流した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いでEAを使用して抽出した。この抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61(1H, d), 7.60(1H, d), 7.29(1H, m), 7.09(1H, m), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m), 1.52(9H, s).
ステップ2: 2-(ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、tert-ブチル4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの代わりに、ステップ1において得られたtert-ブチル4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用した以外、製造例9のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.61(1H, d), 7.60(1H, d), 7.29(1H, m), 7.09(1H, m), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m).
製造例14: 2-(ピペラジン-1-イル)-5-プロピルピリミジン塩酸塩の調製
ステップ1: tert-ブチル4-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、2-クロロベンゾ[d]チアゾールの代わりに2-クロロ-5-プロピルピリミジンを使用した以外、製造例13のステップ1に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.19(2H, s), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m), 2.41(2H, m), 1.61(2H, m), 1.52(9H, s), 0.96(3H, m).
ステップ2: 2-(ピペラジン-1-イル)-5-プロピルピリミジン塩酸塩の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、tert-ブチル4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの代わりに、ステップ1において得られたtert-ブチル4-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用した以外、製造例9のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 8.19(2H, s), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m), 2.41(2H, m), 1.61(2H, m), 0.96(3H, m).
製造例15: 6-(ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル塩酸塩の調製
ステップ1: tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、2-クロロベンゾ[d]チアゾールの代わりに6-クロロニコチノニトリルを使用した以外、製造例13のステップ1に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.41(1H, s)7.61(1H, d), 6.59(1H, d), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m), 1.52(9H, s).
ステップ2: 6-(ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル塩酸塩の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、tert-ブチル4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの代わりに、ステップ1において得られたtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用した以外、製造例9のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 8.41(1H, s)7.61(1H, d), 6.59(1H, d), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m).
製造例16: (S)-エチル3-(4-(4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
ステップ1: 2-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノールの調製
Figure 0006174784
窒素雰囲気中、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸5gを、フラスコ中、THF 100mlに撹拌しながら溶解し、ここにボラン-THF溶液70mlを0℃でゆっくりと加えた。この混合物を2時間撹拌した後、反応が完了すると、温度を0℃まで低下させ、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いでEAを使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 37(2H, d), 7.24(2H, d), 4.51(2H, s), 3.89(2H, m), 2.89(2H, m).
ステップ2: (S)-エチル3-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、(4-(ブロモメチル)フェニル)メタノールの代わりに、ステップ1において得られた2-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノールを使用した以外、製造例6のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40(2H, d), 7.30(2H, d), 7.27(2H, d), 6.95(2H, d), 5.04(2H, s), 4.18(2H, m), 4.11(1H, m), 3.89(2H, m), 2.91(2H, m), 2.71(2H, m), 1.84(3H, s), 1.38(1H, m), 1.25(3H, m).
ステップ3: (S)-エチル3-(4-(4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、エチル3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの代わりに、ステップ2において得られた(S)-エチル3-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートを使用した以外、製造例6のステップ3に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40(2H, d), 7.30(2H, d), 7.27(2H, d), 6.95(2H, d), 5.04(2H, s), 4.18(2H, m), 4.11(1H, m), 3.99(2H, m), 2.95(3H, s), 2.93(2H, m), 2.71(2H, m), 1.84(3H, s), 1.25(3H, m).
[実施例1]
3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
ステップ1: エチル3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
製造例4において調製した(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに、製造例1において調製したエチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)をゆっくりと加えた。ここに、滴下漏斗を使用して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(23.4mL)を0℃でゆっくりと加え、次いで、温度を室温まで上昇させながら、少なくとも4時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(200mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(300mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(32.1g、87.9%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46(1H, s), 7.31(5H, m), 6.93(2H, d), 6.02(1H, m), 5.04(2H, s), 4.13(2H, m), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.69(4H, m), 2.49(2H, s), 1.94(2H, t), 1.84(3H, d), 1.31(3H, t).
ステップ2: 3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
ステップ1において調製したエチル3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート(32.1g)、メタノール(50mL)及び蒸留水(50mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに水酸化カリウム(19.5g)を室温でゆっくりと加え、次いで少なくとも1時間、撹拌した。反応が完了すると、1M HCl水溶液を使用することにより、この混合物を酸性にし(pH2〜3)、次いで、酢酸エチル(300mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(24.1g、79.9%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.34(5H, m), 6.91(2H, d), 6.00(1H, t), 5.02(2H, s), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.73(4H, m), 2.48(2H, s), 1.92(2H, t), 1.82(3H, s).
[実施例2]
3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシンの調製
Figure 0006174784
実施例1において調製した3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(24.1g)及びエタノール(170mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにL-リシン(7.33g)を加えた。反応温度を50℃まで上昇し、この混合物を50℃で30分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで30分間、撹拌した。反応が完了すると、生成した固体をろ過し、目的化合物(31.5g、73.3%)が得られた。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.11(3H, m), 6.99(3H, m), 6.64(2H, d), 5.65(1H, s), 4.59(2H, s), 3.79(5H, s), 3.60(1H, t), 2.88(2H, t), 2.35(2H, d), 2.23(2H, s), 2.14(2H, s), 1.75(2H, m), 1.59(7H, m), 1.38(2H, m).
[実施例3]
4-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
ステップ1: エチル4-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
製造例5において調製した(4-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)メタノール(1.5g)及びテトラヒドロフラン(20mL)を窒素雰囲気中、100mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに、製造例1において調製したエチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエート(1.41g)及びトリフェニルホスフィン(2.39g)をゆっくりと加えた。ここに、滴下漏斗を使用して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(9.38mL)を0℃でゆっくりと加え、次いで、温度を室温まで上昇させながら、少なくとも4時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(50mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(100mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(1.38g、49.2%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42(2H, d), 7.37(2H, d), 7.30(2H, d), 6.92(2H, d), 6.01(1H, s), 5.01(2H, s), 4.14(2H, m), 4.06(5H, m), 2.70(4H, m), 2.49(2H, s), 1.94(2H, t), 1.84(3H, d), 1.24(3H, t).
ステップ2: 4-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
ステップ1において調製したエチル4-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート(1.38g)、メタノール(10mL)及び蒸留水(10mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに水酸化カリウム(1.25g)を室温でゆっくりと加え、次いで、少なくとも1時間、撹拌した。反応が完了すると、1M HCl水溶液を使用することにより、この混合物を酸性にし(pH2〜3)、次いで、酢酸エチル(50mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(0.98g、75.6%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41(2H, d), 7.36(2H, d), 7.29(2H, d), 6.92(2H, d), 6.01(1H, s), 5.01(2H, s), 4.04(5H, m), 2.77(4H, m), 2.49(2H, s), 1.96(2H, t), 1.83(3H, d).
[実施例4]
3-(4-(3-(4-オキソシクロヘキサ-1-エンイル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
実施例1において調製した3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(1g)及びテトラヒドロフラン(5mL)を窒素雰囲気中、フラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。ここに6N HCl水溶液(5mL)を加え、次いで室温で少なくとも1時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(50mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(50mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(0.76g、84.6%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48(1H, s), 7.40(5H, m), 6.94(2H, d), 6.13(1H, s), 5.07(2H, s), 4.05(1H, m), 3.10(1.5H, t), 2.93(1.5H, t), 2.82(2H, m), 2.67(2H, t), 1.85(3H, s).
[実施例5]
3-(4-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エンイル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
実施例4において調製した3-(4-(3-(4-オキソシクロヘキサ-1-エンイル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(1g)及びエタノール(10mL)を窒素雰囲気中、100mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに水素化ホウ素ナトリウム(0.3g)を室温で加え、次いで少なくとも3時間、撹拌した。反応が完了すると、1N HCl水溶液を使用することにより、この混合物を酸性にし(pH4〜5)、次いで、酢酸エチル(100mL)及び蒸留水(100mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(0.81g、80.6%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.33(5H, m), 6.93(2H, d), 6.02(1H, s), 5.03(2H, s), 4.08(2H, s), 2.78(2H, m), 2.55(2.5H, m), 2.22(1H, m), 2.04(1H, m), 1.85(3H, s).
[実施例6]
3-(4-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エンイル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシンの調製
Figure 0006174784
実施例5において調製した3-(4-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エンイル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(1g)及びエタノール(170mL)を窒素雰囲気中、100mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにL-リシン(0.7g)を加えた。反応温度を50℃まで上昇し、この混合物を50℃で30分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで30分間、撹拌した。反応が完了すると、生成した固体をろ過して、目的化合物(0.95g、69.1%)が得られた。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.11(3H, m), 6.99(3H, m), 6.64(2H, d), 5.65(1H, s), 4.59(2H, s), 3.79(1H, s), 3.60(1H, t), 2.88(2H, t), 2.35(2H, d), 2.23(2H, s), 2.14(2H, s), 1.75(2H, m), 1.59(7H, m), 1.38(2H, m).
[実施例7]
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
ステップ1: エチル-(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
製造例4において調製した(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに、製造例2において調製した(S)-エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)をゆっくりと加えた。ここに、滴下漏斗を使用して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(23.4mL)を0℃でゆっくりと加え、次いで、温度を室温まで上昇させながら、少なくとも4時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(200mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(300mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46(1H, s), 7.31(5H, m), 6.93(2H, d), 6.02(1H, m), 5.04(2H, s), 4.13(2H, m), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.69(4H, m), 2.49(2H, s), 1.94(2H, t), 1.84(3H, d), 1.31(3H, t).
ステップ2: (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
ステップ1において調製したエチル-(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート(32.1g)、メタノール(50mL)及び蒸留水(50mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに水酸化カリウム(19.5g)を室温でゆっくりと加え、次いで少なくとも1時間、撹拌した。反応が完了すると、1M HCl水溶液を使用することにより、この混合物を酸性にし(pH2〜3)、次いで、酢酸エチル(300mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(24.1g、66.2%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.34(5H, m), 6.91(2H, d), 6.00(1H, t), 5.02(2H, s), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.73(4H, m), 2.48(2H, s), 1.92(2H, t), 1.82(3H, s).
[実施例8]
(3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
ステップ1: エチル-(3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
製造例4において調製した(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに、製造例3において調製した(R)-エチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)をゆっくりと加えた。ここに、滴下漏斗を使用して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(23.4mL)を0℃でゆっくりと加え、次いで、温度を室温まで上昇させながら、少なくとも4時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水(200mL)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(300mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46(1H, s), 7.31(5H, m), 6.93(2H, d), 6.02(1H, m), 5.04(2H, s), 4.13(2H, m), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.69(4H, m), 2.49(2H, s), 1.94(2H, t), 1.84(3H, d), 1.31(3H, t).
ステップ2: (3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
ステップ1において調製したエチル-(3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート(32.1g)、メタノール(50mL)及び蒸留水(50mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに水酸化カリウム(19.5g)を室温でゆっくりと加え、次いで少なくとも1時間、撹拌した。反応が完了すると、1M HCl水溶液を使用することにより、この混合物を酸性にし(pH2〜3)、次いで、酢酸エチル(300mL)を使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物(17.3g、47.5%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.34(5H, m), 6.91(2H, d), 6.00(1H, t), 5.02(2H, s), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.73(4H, m), 2.48(2H, s), 1.92(2H, t), 1.82(3H, s).
[実施例9]
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシンの調製
Figure 0006174784
実施例7において調製した(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(24.1g)及びエタノール(170mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにL-リシン(7.33g)を加えた。反応温度を50℃まで上昇し、この混合物を50℃で30分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで30分間、撹拌した。反応が完了し、生成した固体をろ過すると、目的化合物(22.5g、69.8%)が得られた。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.11(3H, m), 6.99(3H, m), 6.64(2H, d), 5.65(1H, s), 4.59(2H, s), 3.79(5H, s), 3.60(1H, t), 2.88(2H, t), 2.35(2H, d), 2.23(2H, s), 2.14(2H, s), 1.75(2H, m), 1.59(7H, m), 1.38(2H, m).
[実施例10]
(3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシンの調製
Figure 0006174784
実施例8において調製した(3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(24.1g)及びエタノール(170mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにL-リシン(7.33g)を加えた。反応温度を50℃まで上昇し、この混合物を50℃で30分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで30分間、撹拌した。反応が完了すると、生成した固体をろ過すると、目的化合物(16.2g、71.4%)が得られた。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.11(3H, m), 6.99(3H, m), 6.64(2H, d), 5.65(1H, s), 4.59(2H, s), 3.79(5H, s), 3.60(1H, t), 2.88(2H, t), 2.35(2H, d), 2.23(2H, s), 2.14(2H, s), 1.75(2H, m), 1.59(7H, m), 1.38(2H, m).
[実施例11]
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウムの調製
Figure 0006174784
実施例7において調製した(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸(1g)及びエタノール(170mL)を窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに3N水酸化ナトリウム水溶液(0.77mL)を加え、次いで室温で撹拌した。反応が完了すると、反応混合物を減圧濃縮した。次に、ここにイソプロピルアルコール(10mL)を加え、生成した固体をろ過すると、目的化合物(0.73g、69.2%)が得られた。
1H NMR (400, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.34(5H, m), 6.91(2H, d), 6.00(1H, t), 5.02(2H, s), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.73(4H, m), 2.48(2H, s), 1.92(2H, t), 1.82(3H, s)
[実施例12]
3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
ステップ1: エチル3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン0.5gを、窒素雰囲気中、フラスコ中でDMF 20mLに投入し、次いで撹拌した。ここに炭酸セシウム1.2gを室温で加えた。30分後、ここに、製造例6において調製したエチル3-(4-(4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート1.0gを加え、次いで室温で12時間、撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで酢酸エチルを使用して抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d), 7.22(2H,d), 7.16(3H,m), 6.97(3H,m), 4.98(2H,s), 4.14(2H,m), 4.09(1H,s), 3.91(1H,d), 3.70(3H,m), 2.92(4H,s), 2.73(2H,m), 1.83(3H,s), 1.29(3H,m).
ステップ2: 3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
ステップ1において調製したエチル3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート0.7g、THF及び蒸留水を窒素雰囲気中、フラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに水酸化リチウム(0.7g)を室温でゆっくりと加え、次いで少なくとも1時間、撹拌した。反応が完了すると、1M HCl水溶液を使用することにより、この混合物を酸性にし(pH2〜3)、次いで、酢酸エチルを使用して抽出した。抽出物を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d), 7.22(2H,d), 7.16(3H,m), 6.97(3H,m), 4.98(2H,s), 4.09(1H,s), 3.91(1H,d), 3.70(3H,m), 2.92(4H,s), 2.73(2H,m), 1.83(3H,s).
[実施例13]
3-(4-(3-シクロヘキセニル-4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
ステップ1: エチル3-(4-(3-シクロヘキセニル-4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
窒素雰囲気中、(3-シクロヘキセニル-4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)フェニル)メタノール1.0g及びテトラヒドロフラン30mlをフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに、製造例1において調製したエチル3-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-4-イノエート0.8g及びトリフェニルホスフィン0.6gをゆっくりと加えた。ここに、滴下漏斗を使用して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.5mlを0℃でゆっくりと加え、次いで、温度を室温まで上昇させながら、少なくとも4時間撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで酢酸エチルを使用して抽出した。抽出した有機層を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.56(1H,s), 8.26(1H,d), 7.43(2H,d), 7.25(6H,m), 7.21(1H,d), 7.02(1H,d), 6.89(2H,d), 5.46(1H,s), 5.03(2H,s), 4.14(2H,m), 4.05(1H,s), 3.92(1H,s), 3.70(1H,s), 3.35(1H,s), 3.27(1H, s), 3.03(1H,s), 2.83(2H,m), 2.01(4H,m), 1.84(3H,d), 1.51(4H,m), 1.29(3H,m).
ステップ2: 3-(4-(3-シクロヘキセニル-4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
目的化合物は、エチル3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの代わりに、エチル3-(4-(3-シクロヘキセニル-4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートを使用した以外、実施例12のステップ2に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.56(1H,s), 8.26(1H,d), 7.43(2H,d), 7.25(6H,m), 7.21(1H,d), 7.02(1H,d), 6.89(2H,d), 5.46(1H,s), 5.03(2H,s), 4.05(1H,s), 3.92(1H,s), 3.70(1H,s), 3.35(1H,s), 3.27(1H, s), 3.03(1H,s), 2.83(2H,m), 2.01(4H,m), 1.84(3H,d), 1.51(4H,m).
[実施例14]
3-(4-(4-((4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外、実施例12に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(2H, d), 6.78(2H, d), 4.95(1H, s), 4.14(2H, m), 4.04(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, d), 1.29(3H, t).
[実施例15]
3-(4-(4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1-フェニルピペラジン
を使用した以外、実施例12に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.37(2H,d), 7.29(4H,m), 7.11(2H,d), 6.93(5H,m), 4.96(2H,s), 4.13(1H,s), 3.66(2H,m), 3.23(4H,s), 2.83(2H,m), 2.66(2H,s), 1.82(3H,s).
[実施例16]
3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに製造例8において得られた6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを使用した以外、実施例12に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40(4H,q), 7.26(2H,d), 6.92(3H,q), 6.66(2H,d), 5.06(2H,s), 3.94(1H,s), 3.73(3H,s), 3.63(2H,s), 3.35(3H,s), 2.78(2H,t), 2.62(2H,t), 2.58(2H,s), 1.77(3H,s).
[実施例17]
3-(4-(4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに4-フェニルピペリジンを使用した以外、実施例12に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(2H,d), 7.32(2H,d), 7.23(5H,t), 7.13(2H,d), 6.96(2H,d), 4.92(2H,s), 4.16(1H,s), 3.85(2H,q), 3.33(2H,t), 2.90(1H,d), 2.78(1H,m), 2.58(1H,t), 2.38(2H,t), 2.02(2H,m), 1.83(5H,m).
[実施例18]
3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1-(4-フルオロフェニル)ピペラジンを使用した以外、実施例12に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60(2H,d), 7.46(2H,d), 7.30(3H,d), 6.97(2H,t), 6.86(4H,m), 5.01(2H,s), 4.21(2H,s), 4.04(1H,t), 3.50(4H,d), 3.25(4H,s), 2.78(2H,m), 1.80(3H,d).
[実施例19]
3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを使用した以外、実施例12に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63(2H,d), 7.51(4H,d), 7.21(2H,d), 6.93(2H,d), 6.74(2H,s), 5.03(2H,s), 4.13(2H,m), 4.01(1H,t), 3.73(4H,s), 2.96(4H,s), 2.71(2H,m), 1.78(3H,s).
[実施例20]
3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン塩酸塩を使用した以外、実施例12に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65(2H,d), 7.49(2H,d), 7.30(2H,d), 6.87(6H,m), 5.07(2H,s), 4.20(2H,d), 4.08(2H,t), 4.01(1H,t), 6.63(2H,s), 3.49(4H,m), 3.26(2H,t), 3.01(2H,s), 2.97(3H,s), 2.71(2H,m), 2.34(2H,m), 1.83(2H,d).
[実施例21]
(S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
ステップ1: エチル(S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
窒素雰囲気中、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン0.5gを、フラスコ中、DMF 20mLに投入し、次いで撹拌した。ここに炭酸セシウム1.1gを室温で加えた。30分後、ここに、製造例7において調製した(S)-エチル3-(4-(4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート1.0gを加え、次いで室温で12時間、撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで酢酸エチルを使用して抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d), 7.22(2H,d), 7.16(3H,m), 6.97(3H,m), 4.98(2H,s), 4.14(2H,m), 4.09(1H,s), 3.91(1H,d), 3.70(3H,m), 2.92(4H,s), 2.73(2H,m), 1.83(3H,s), 1.29(3H,m).
ステップ2: (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
ステップ1において調製した(S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート0.5g、THF、メタノール及び蒸留水を窒素雰囲気中、フラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに水酸化リチウム0.5gを室温でゆっくりと加え、次いで少なくとも1時間、撹拌した。反応が完了すると、1M HCl水溶液を使用することにより、この混合物を酸性にし(pH2〜3)、次いで、酢酸エチルを使用して抽出した。抽出物を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d), 7.22(2H,d), 7.16(3H,m), 6.97(3H,m), 4.98(2H,s), 4.09(1H,s), 3.91(1H,d), 3.70(3H,m), 2.92(4H,s), 2.73(2H,m), 1.83(3H,s).
[実施例22]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65(2H,d), 7.51(4H,m), 7.30(2H,d), 6.61(2H,d), 6.85(2H,d), 5.05(2H,s), 4.21(2H,s), 4.03(1H,t), 3.68(4H,s), 3.49(2H,s), 2.84(2H,s), 2.70(2H,m), 1.82(3H,s).
[実施例23]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1-(4-フルオロフェニル)ピペラジンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39(2H,d), 7.30(2H,d), 7.19(2H,d), 6.96(4H,m), 6.87(2H,m), 4.97(2H,s), 4.10(2H,s), 3.81(1H,d), 3.51(1H,d), 3.15(4H,s), 2.80(6H,m), 1.82(3H,s).
[実施例24]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カリウムの調製
Figure 0006174784
実施例23において調製した(S)-3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸0.4g及びエタノール10mlを窒素雰囲気中、フラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに3N水酸化カリウム水溶液0.3mlを加え、次いで室温で撹拌した。反応が完了すると、反応混合物を減圧濃縮した。次に、ここにイソプロピルアルコールを加え、生成した固体をろ過すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.10(4H,m), 6.98(2H,d), 6.57(4H,d), 6.38(2H,s), 4.55(2H,s), 3.82(1H,s), 3.07(2H,s), 2.59(4H,s), 2.36(2H,s), 2.13(4H,s), 1.51(3H,s).
[実施例25]
(S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.40(4H,q), 7.26(2H,d), 6.94(3H,m), 6.68(2H,m), 5.06(2H,s), 3.95(1H,t), 3.70(3H,s), 3.51(2H,s), 3.43(2H,s), 2.77(2H,t), 2.66(2H,t), 2.57(2H,d), 1.75(3H,d).
[実施例26]
(S)-3-(4-(4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに4-フェニルピペリジンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(2H,d), 7.49(2H,d), 7.30(7H,m), 6.87(2H,d), 5.04(2H,s), 4.19(2H,s), 4.06(1H,t), 3.59(2H,d), 2.73(7H,m), 2.00(2H,d), 1.82(3H,s).
[実施例27]
(S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりにイソインドリンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68(2H,d), 7.47(2H,d), 7.38(2H,m), 7.30(4H,m), 6.87(2H,d), 5.06(2H,s), 4.90(2H,s), 4.32(4H,m), 4.05(1H,t), 2.81(2H,m), 1.83(3H,s).
[実施例28]
(S)-3-(4-(4-((4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.47(2H,d), 7.36(9H,m), 6.88(2H,d), 5.99(1H,s), 4.99(2H,s), 4.18(1H,m), 4.06(2H,m), 3.53(2H,s), 3.22(2H,s), 2.82(4H,m), 1.82(3H,s).
[実施例29]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1-(4-(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.57(2H,d), 7.46(2H,d), 7.26(2H,d), 6.97(2H,d), 6.87(2H,d), 6.80(2H,d), 5.13(2H,s), 5.01(2H,s), 4.13(2H,s), 4.02(1H,t), 3.51(11H,m), 2.72(2H,m), 1.79(3H,s).
[実施例30]
(S)-3-(4-(4-((4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾールを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63(2H,d), 7.46(2H,d), 7.30(2H,d), 6.86(2H,d), 5.05(2H,d), 4.13(2H,m), 4.03(1H,t), 3.61(1H,s), 3.43(2H,s), 3.10(1H,m), 2.92(4H,m), 2.73(2H,m), 2.30(2H,m), 1.83(3H, s), 1.32(6H,d).
[実施例31]
(S)-3-(4-(4-((4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾールを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61(2H,d), 7.49(2H,d), 7.30(2H,d), 6.87(2H,d), 5.05(2H,s), 4.15(4H,m), 4.02(1H,t), 3.49(3H,m), 2.81(3H,m), 1.83(3H,s), 1.24(6H,d).
[実施例32]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに製造例9において得られた4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.95(2H,d), 7.75(2H,d), 7.63(2H,d), 7.44(2H,d), 7.30(2H,d), 6.98(2H,d), 6.37(1H,s), 5.14(2H,s), 4.45(2H,t), 6.97(1H,s), 6.82(4H,m), 3.27(4H,s), 2.84(2H,s), 2.59(2H,d), 1.77(3H,s).
[実施例33]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに製造例11において得られた4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(2H,d), 7.49(2H,d), 7.32(2H,d), 7.15(2H,d), 6.90(2H,d), 6.82(2H,d), 5.06(2H,s), 4.18(2H,s), 4.09(3H,m), 3.58(2H,s), 3.26(2H,m), 2.97(3H,s), 2.81(5H,m), 2.62(3H,s), 2.32(2H,m), 1.96(2H,d), 1.83(3H,s).
[実施例34]
(3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、(S)-エチル3-(4-(4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの代わりに、製造例12において得られた(3S)-エチル3-(4-(4-(1-ブロモエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.98(1H,s), 7.61(6H,m), 7.30(4H,m), 6.92(2H,t), 5.08(2H,s), 4.29(2H,s), 4.06(1H,s), 3.81(1H,s), 3.51(2H,s), 3.21(2H,m), 2.75(2H,m), 1.95(2H,d), 1.84(3H,s).
[実施例35]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに製造例10において得られた4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノール塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.80(1H,s), 7.41(2H,d), 735(2H,d), 7.28(2H,d), 6.94(2H,d), 6.74(2H,d), 6.63(2H,d), 5.06(2H,s), 3.94(1H,t), 3.62(3H,s), 2.95(4H,s), 2.61(2H,d), 1.77(3H,s).
[実施例36]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.32(1H,s), 7.42(4H,m), 7.29(2H,d), 6.96(2H,d), 6.83(4H,q), 5.06(2H,s), 4.02(2H,t), 3.92(1H,t), 3.52(2H,s), 3.25(2H,t), 3.01(7H,m), 2.61(2H,d), 2.09(2H,m), 1.77(3H,d).
[実施例37]
(S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウムの調製
Figure 0006174784
実施例27において調製した(S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸0.4g及びエタノールを窒素雰囲気中、500mLフラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに3N水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを加え、次いで室温で撹拌した。反応が完了すると、反応混合物を減圧濃縮し、ここにイソプロピルアルコールを加えた。次に、生成した固体をろ過すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.09(2H,d), 7.03(2H,d), 6.97(2H,d), 6.85(2H,m), 6.75(2H,m), 6.57(2H,d), 4.54(2H,s), 3.81(1H,t), 3.36(4H,s), 3.31(2H,s), 2.33(2H,d), 1.54(3H,d).
[実施例38]
(S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシンの調製
Figure 0006174784
実施例27において調製した(S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸0.4g及びエタノールを、窒素雰囲気中、フラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここにL-リシン0.12gを加えた。反応温度を50℃まで上昇し、この混合物を50℃で30分間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで30分間、撹拌した。反応が完了すると、生成した固体をろ過して、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.03(6H,s), 6.83(2H,s), 6.74(2H,s), 6.54(2H,s), 4.53(2H,s), 3.77(1H,s), 3.54(5H,m), 2.88(2H,t), 2.28(2H,s), 1.74(2H,m), 1.62(3H,m), 1.42(3H,s), 1.35(3H, m).
[実施例39]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69(2H,d), 7.48(2H,d), 7.32(4H,m), 7.04(2H,t), 6.86(2H,d), 5.90(1H,s), 5.03(2H,s), 4.30(2H,s), 4.02(1H,t), 3.71(2H,s), 3.54(2H,s), 3.31(2H,s), 2.73(2H,m), 1.81(3H,d).
[実施例40]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに4-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64(2H,d), 7.48(2H,d), 7.31(2H,d), 6.94(2H,s), 6.86(4H,t), 5.04(2H,s), 4.21(2H,s), 4.03(1H,t), 3.78(3H,s), 3.60(2H,s), 3.47(2H,s), 3.05(2H,s), 2.73(2H,m), 1.82(3H,s).
[実施例41]
(S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウムの調製
Figure 0006174784
ステップ1: (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.02(2H,d), 6.76(2H,d), 6.69(2H,d), 6.43(4H,m), 6.21(1H,s), 6.02(1H,s), 4.24(2H,s), 3.84(3H,s), 2.68(2H,s), 2.37(2H,d), 2.14(2H,s), 1.47(3H,s), 1.35(2H,s).
ステップ2: (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウムの調製
目的化合物は、(S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の代わりに、ステップ1において得られた(S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸を使用した以外、実施例37に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.01(2H,d), 6.74(2H,d), 6.68(2H,d), 6.42(4H,m), 6.15(1H,s), 6.02(1H,s), 4.25(2H,s), 3.79(3H,s), 2.62(2H,s), 2.34(2H,d), 2.12(2H,s), 1.45(3H,s), 1.32(2H,s).
[実施例42]
(S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カリウムの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、(S)-3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の代わりに、実施例41のステップ1において得られた(S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸を使用した以外、実施例25に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, D2O): δ 6.97(2H,d), 6.71(2H,d), 6.63(2H,d), 6.45(2H.s), 6.38(2H,d), 6.13(1H,s), 5.98(1H,s), 4.20(2H,s), 3.71(3H,m), 2.58(2H,s), 2.32(2H,s), 2.15(2H,s), 1.43(3H,s), 1.29(2H,s).
[実施例43]
(S)-3-(4-(4-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに製造例13において得られた2-(ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 10.87(1H,s), 7.85(1H,d), 7.55(5H,m), 7.31(3H,m), 7.14(2H,t), 6.96(2H,d), 5.13(2H,s), 4.40(2H,s), 4.17(2H,d), 3.95(1H,t), 3.57(3H,t), 3.22(3H,s), 2.57(2H,d), 1.78(3H,d).
[実施例44]
(S)-3-(4-(4-((4-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに、製造例14において得られた2-(ピペラジン-1-イル)-5-プロピルピリミジン塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20(2H,s), 7.62(2H,d), 7.47(2H,d), 7.30(2H,d), 6.85(2H,d), 5.08(2H,s), 4.80(2H,d), 4.17(2H,s), 4.03(1H,t), 3.84(1H,t), 3.43(2H,s), 2.74(4H,m), 2.43(2H,t), 1.83(3H,d), 1.59(2H,q), 0.94(3H,t).
[実施例45]
(S)-3-(4-(4-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに製造例15において得られた6-(ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル塩酸塩を使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 11.20(1H,s), 8.56(1H,s), 7.99(1H,d), 7.63(1H,d), 7.55(1H,d), 7.27(2H,d), 7.04(1H,d), 6.95(2H,d), 5.12(2H,s), 4.57(2H,d), 4.35(2H,s), 3.95(1H,t), 3.39(5H,m), 2.90(2H,m), 2.59(2H,d), 1.77(3H,d).
[実施例46]
(3S)-3-(4-(4-((3-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに3-フェニルピロリジンを使用した以外、実施例21に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.64(1H,s), 7.66(2H,s), 7.46(2H,d), 7.32(7H,m), 6.86(2H,d), 5.02(2H,s), 4.28(2H,m), 4.04(1H,t), 3.87(2H,s), 3.73(1H,s), 3.18(1H,s), 2.89(1H,m), 2.84(3H,m), 2.61(1H,s), 2.41(1H,s), 2.19(1H,s), 1.81(3H,d).
[実施例47]
(S)-3-(4-(4-((4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウムの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、(S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の代わりに、実施例40において得られた(S)-3-(4-(4-((4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸を使用した以外、実施例37に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, MEOC): δ 7.33(2H,d), 7.26(1H,d), 7.11(1H,s), 6.96(8H,m), 5.04(2H,s), 4.04(1H,t), 3.76(3H,s), 3.32(4H,m), 3.21(4H,m), 2.52(2H,m), 1.80(3H,s).
[実施例48]
(S)-3-(4-(4-(2-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
ステップ1: エチル(S)-3-(4-(4-(2-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエートの調製
窒素雰囲気中、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン0.5gを、フラスコ中、DMF 20mLに投入し、次いで撹拌した。ここに炭酸セシウム1.1gを室温で加えた。30分後、ここに、製造例16において調製した(S)-エチル3-(4-(4-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート1.0gを加え、次いで室温で12時間、撹拌した。反応が完了すると、ここに蒸留水をゆっくりと加え、次いで酢酸エチルを使用して抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水して濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35(2H,d), 7.30(2H,d), 7.23(2H,d), 7.00(1H,d), 6.85(2H,d), 6.80(1H,d), 6.70(1H,d), 5.00(2H,s), 4.30(2H,m), 4.13(2H,m) 4.03(1H,t), 3.80(3H,s), 3.58(6H,m), 3.30(2H,s), 2.78(2H,m), 1.86(3H,d), 1.28(3H,m).
ステップ2: (S)-3-(4-(4-(2-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
ステップ1において調製したエチル(S)-3-(4-(4-(2-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イノエート0.5g、THF、メタノール及び蒸留水を、窒素雰囲気中、フラスコに投入し、次いで、それらを溶解するために撹拌した。次に、ここに水酸化リチウム0.5gを室温でゆっくりと加え、次いで少なくとも1時間、撹拌した。反応が完了すると、1M HCl水溶液を使用することにより、この混合物を酸性にし(pH4〜5)、次いで、酢酸エチルを使用して抽出した。抽出物を減圧乾燥すると、目的化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35(2H,d), 7.30(2H,d), 7.23(2H,d), 7.00(1H,d), 6.85(2H,d), 6.80(1H,d), 6.70(1H,d), 5.00(2H,s), 4.30(2H,m), 4.03(1H,t), 3.80(3H,s), 3.58(6H,m), 3.30(2H,s), 2.78(2H,m), 1.86(3H,d).
[実施例49]
(S)-3-(4-(4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりにイソインドリンを使用した以外、実施例48に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 13.57(1H,s), 7.38(3H,m), 7.29(7H,m), 6.90(2H,d), 5.03(4H,m), 4.28(2H,s), 4.08(1H,t), 3.48(2H,m), 3.34(2H,m), 2.80(2H,m), 1.83(3H,d).
[実施例50]
(S)-3-(4-(4-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
目的化合物は、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの代わりに1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを使用した以外、実施例48に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.44(2H,d), 7.38(2H,d), 7.27(5H,m), 7.22(1H,d), 6.94(2H,d), 5.07(2H,s), 4.64(1H,d), 4.38(1H,s), 3.95(1H,t), 3.77(1H,s), 3.39(2H,s), 3.16(4H,m), 2.26(2H,d), 1.77(3H,d), 1.84(3H,d), 1.29(3H,t).
[実施例51]
(S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウムの調製
Figure 0006174784
目的化合物は、(S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸の代わりに、実施例25において得られた(S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸を使用した以外、実施例37に記載されているものと同じ方法により得た。
1H NMR (400MHz, D32O): δ 7.10(2H,d), 7.02(2H,d), 6.95(2H,d), 6.55(2H,d), 6.40(1H,d), 6.34(2H,s), 4.53(2H,s), 3.83(1H,t), 3.39(3H,s), 3.17(2H,s), 3.05(2H,s), 2.37(4H,m), 2.20(2H,s), 1.57(3H,s).
比較例1: [(3S)-6-({(2',6'-ジメチル-4'-[3-(メタンスルホニル)プロポキシ]-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の調製
Figure 0006174784
国際特許公開第2008/001931号に報告されている方法により、[(3S)-6-({(2',6'-ジメチル-4'-[3-(メタンスルホニル)プロポキシ]-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸を調製した。
比較例2: (3S)-3-(4-{[4-(1'H-スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ヘキサ-4-イン酸の調製
Figure 0006174784
国際特許公開番号WO2011/046851に報告されている方法により、(3S)-3-(4-{[4-(1'H-スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ヘキサ-4-イン酸を調製した。
比較例3: 4-(3-フェノキシベンジルアミノ)フェニルプロピオン酸の調製
Figure 0006174784
4-(3-フェノキシベンジルアミノ)フェニルプロピオン酸は従来法により調製した。
実施例1〜51において調製した化合物の化学式を表1にまとめる。
Figure 0006174784
Figure 0006174784
Figure 0006174784
実験例1: 3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体によるGPR40タンパク質活性の評価
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体によるGPR40活性を評価するために、以下の実験を実施した。
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体によるGPR40タンパク質活性は、GRP40の活性化により影響を受ける細胞内カルシウム濃度の変化を検討することにより測定した。まず、Fugene HD(Promega、E2311)を使用することにより、HEK-293細胞をヒトGPR40 DNA(Origene、RC218370)でトランスフェクトした。このトランスフェクトしたHEK-293細胞を96ウェルのブラッククリアボトムフロアプレート(Costar、3603)に分注し、次いで培養した。24時間後、これらの細胞培養培地を、1%ウシ胎仔血清(FBS)を補給したダルベッコの改変イーグル培地(DMEM、50μl/ウェル)により置き換えた。カルシウム濃度を測定するために、Fluo-4試薬(Invitrogen、F10471)50μlを各ウェルに加え、次いで37℃のインキュベーター中で2時間、培養した。培養中、20mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)緩衝液を含有する1×HBSS(Hankの緩衝化塩溶液)により、実施例の化合物、並びに比較例1及び2の化合物を希釈し、細胞を処置するための試料を調製した。培養を開始して2時間後、Flexstation3(Molecular Devices)を使用することにより、これらの調製した試料を細胞に自動注入した。次に、SoftMax(登録商標)Proソフトウエアを使用することにより、120秒間、細胞内カルシウム濃度を測定した。この際、非処置群の細胞にジメチルスルホキシド(DMSO)を注入し、次いで細胞内のカルシウム濃度を測定した。GPR40タンパク質活性は、カルシウム濃度の測定結果を用いて、以下の数式1により算出した。これらの結果を表2に示す。
[数式1]
GPR40活性＝(試料により上昇した細胞内カルシウム濃度)/(非処置群の細胞内カルシウム濃度)×100
Figure 0006174784
Figure 0006174784
表2に示されている通り、本発明の実施例の化合物は、低濃度において、GPR40タンパク質の活性化を促進するのに優れていることが確認された。特に、実施例7、9、11、12、14、27、28、37及び38の化合物は、非常に低濃度(0.20μM未満)でも、GPR40タンパク質の活性化を50%促進することができ、これらの化合物の細胞内Ca2+濃度を上昇させる能力は、比較例1の化合物と比べて(B、0.28μM)、優れていることが示唆された。
したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体は、GPR40タンパク質の活性化の増大に優れていることが確認された。この活性は、GPR40タンパク質の活性化を誘発することによりインスリン分泌を促進することが知られている、従来の抗糖尿病剤(比較例1)と少なくとも同程度か、又はそれよりも優れている。したがって、本発明の化合物を活性成分として含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物として有効に使用することができる。
実験例2: カルシウム流入の分析
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体によるGPR40の活性化によるカルシウム流入は、Millipore、GPCRアッセイ専門機関(assay specialized institution)により評価した。
DMSO(ジメチルスルホキシド)、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、及びDW(蒸留水)などに溶解した本発明の実施例の化合物を、EMD MilliporeのGPCRプロファイラー(profiler)アッセイ用緩衝液により3回、希釈した。同様に、分析精度を高めるため、非処置群(ビヒクル)及びポジティブ対照群(比較例1及び3)を用意した。各ウェルをEMD MilliporeのGPCRプロファイラーアッセイ用緩衝液で満たした。前記EMD MilliporeのGPCRプロファイラーアッセイ用緩衝液は、20mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)及び2.5mMプロベネシド(4-(ジプロピルスルファモイル)安息香酸)を含有するHBSS(Hanks平衡塩溶液)であり、このpHを7.4に調節した。
実施例の化合物は、各濃度において2回複製した。各Gタンパク質共役型受容体(GPCR)に対するポジティブ対照群(比較例1又は3)は、非処置群(ビヒクル)を用意した通りに用意した。各GPCRに対するポジティブ対照群(比較例1又は3)は、最高活性を示した濃度において、Emaxに含まれた。アゴニストアッセイは、FLIPRTETRAを使用することにより行った。蛍光及び発光のベースラインを測定した。実施例の化合物、非処置群(ビヒクル)、及びポジティブ対照群(比較例1又は3)を、アッセイ用プレートに含めた。実施例のこうした化合物の活性を測定するため、GPCR活性のアッセイを180秒間行った。
ベースラインを除いた蛍光値は、ポジティブ対照(比較例1及び3)及び非処置群のEmaxと比較し、これらの活性を%として表した。得られたデータは、非処置群の場合のEC50の比較から得られた阻害率(%)を示し、各プレートの良否は、反復データからの活性%を示す統計的数字により評価した。アッセイデータが満足するものではない場合、追加実験を行った。
濃度依存性グラフはすべて、GraphPad Prismを使用することにより行った。このグラフは、シグモイド型用量応答により修正した。より良好な有効値を予測するために、最低値は0として固定し、最大値は100として固定した。
これらの結果を図1及び表3に示す。
Figure 0006174784
図1は、実施例9、比較例1、及び比較例3の化合物の濃度による、GPR40の活性化パターンを示すグラフである。
図1に示される通り、実施例の化合物は、GPR40の活性を50%(検出可能な最低濃度である、1nM未満でさえも)上昇させるのに、比較例1及び3の化合物よりもかなり低い濃度しか必要としなかった。特に、表3に示される通り、本発明の実施例9の化合物は、比較例1(14nM)及び比較例3(27nM)の化合物よりも低い濃度で、GPR40の活性化を誘発することができた。
したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体は、GPR40タンパク質の活性化を促進するのに優れており、この誘導体は、GPR40タンパク質を活性化することによりインスリン分泌を高めることが知られている従来の抗糖尿病剤(比較例1及び3の化合物)よりも特に優れていることが確認された。したがって、本発明の化合物を活性成分として含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物として有効に使用することができる。
実験例3: CYP阻害の分析
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体と別の薬物との間の相互作用を評価するため、以下の実験を行った。
CYPは、薬物代謝に関与する酵素である。そのため、この酵素を阻害することにより、薬物の用量の予測、及び別の薬物との共処置により引き起こされる毒性が変化し得る。したがって、本発明者らは、内因性CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2D6、及びCYP2C19に対する、本発明の実施例の化合物の阻害作用を測定した。この際に、CYP2D6阻害キットとして、Invitrogen(P2862)を使用し、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、及びCYP3A4阻害キットとして、BD GENTEST(459100、459300、459400、459500)を使用した。Invitrogenキットを調製するため、試験試料を最終実験濃度の2.5×で蒸留水により希釈した。
Invitrogenキット中に含まれているP450 BACULOSOMES(登録商標)試薬及びリプロデューサー(reproducer)(100×)を、標的CYP450に適合する濃度で、Vivid(登録商標)CYP450反応用緩衝液(2×)中に希釈した。調製した2.5×試料(80μL)、及び上記の希釈P450 BACULOSOMES(登録商標)試薬の混合物(100μL)をU底96ウェルプレートの各ウェル中で混合し、次いで20分間、予備培養した。Vivid(登録商標)CYP450基質及びNADP+(100×)を、標的CYP450及び該基質に適合する濃度で、Vivid(登録商標)CYP450反応用緩衝液(2×)中に希釈した。予備培養が終了すると、ここに基質-NADP(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)の混合溶液(20μL)を加え、次いで1時間反応させた。反応が完了すると、反応物を白色プレートに移し、次に、マイクロプレートリーダー(CYP2D6の励起波長:400nm、吸収波長:502nm)を用いて蛍光を測定した。
BD GENTESTキット用の試験試料を、アセトニトリル中で最終実験濃度の50×で希釈した。NADPH-補酵素の混合物は、補酵素、G6PDH、及び上記のキット中に含まれている調節タンパク質を、キットにより指示されている濃度で蒸留水により希釈して調製した。調製した50×試料(4μL)、及びNADPH-補酵素の混合物(96μL)をU底96ウェルプレートの各ウェル中で混合し、次いで37℃のインキュベーター中で10分間、予備培養した。酵素/基質の混合溶液は、緩衝液(0.5Mリン酸カリウム、pH7.4)、キット中に含まれている各CYP450酵素/基質の混合溶液を、蒸留水により指示濃度で希釈することにより調製した。予備培養が終了すると、酵素/基質の混合溶液100μLを、プレートの各ウェル中に加え、次いで、37℃のインキュベーター中で、15分間(CYP1A2)、30分間(CYP3A4及びCYP2C19)、又は1.5時間(CYP2C9)、培養した。反応が完了すると、反応物を白色プレートに移し、次いでマイクロプレートリーダー(CYP1A2及びCYP2C19の励起波長:410nm、吸収波長:460nm、CYP2C9及びCYP3A4の励起波長:409nm、吸収波長:530nm)を用いて蛍光を測定した。上で得られた値は、非処置群の値に基づき、試料の阻害率として、%に変換した。これらの結果を表4に示す。
Figure 0006174784
表4に示されている通り、本発明の実施例の化合物は、CYP450の阻害に低い活性を示しており、様々な薬物間の相互作用による副作用を引き起こすリスクが、非常に低いことを示唆している。より正確には、本発明の化合物はほとんどすべてが、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、及びCYP3A4酵素に対して、せいぜい50%という低い阻害率しか示さなかった。特に、GPR40タンパク質を活性化することによりインスリン分泌を促進することができる、従来の抗糖尿病剤として使用されてきた比較例1の化合物(81.2%)と比べると、本発明の実施例の化合物は、特にCYP2C9に対して、かなり低い酵素阻害活性であることを実証した。比較例2の化合物(63.2%)と比べると、本発明の実施例の化合物は、CYP2D6に対して、比較的低い酵素阻害活性であることを実証した。
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体は、かなり低いCYP酵素阻害作用を有するので、活性成分としてそれを含む医薬組成物は、別の薬物と共に共処置することができ、これにより、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの、代謝性疾患を含む合併症の処置に有効に使用することができる。
実験例4: 経口グルコース負荷試験(OGTT)1
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体のインビボでの血糖降下作用を検討するため、以下の実験を実施した。
食事により誘発させた肥満モデルである8〜10週齢の雄のSprague Dawleyラットを、少なくとも7日間、順応させた。健常な動物だけを選び、次いでOGTTを行った。16〜18時間の絶食後、1群あたり5匹のラットを無作為に選択し、それぞれ10mg/kgの用量で、実施例2、3、4、6、9、12、14、16、25、29、36、37、41、43、及び44において調製した化合物を経口投与した。この際、同じ用量の5%ポリエチレングリコール(PEG)を非処置群(ビヒクル)のラットに経口投与した。試料投与の30分間後、グルコース(4g/kg)を5ml/kgの用量で、ラットに経口投与した。次に、アキュチェックアクティブストリップ(Accu-chek active strip)(Roche diagnostic Co.)を使用することにより、血中グルコースを測定した。測定時間は、グルコース投与前30分時(-30)、グルコース投与後0分、20分、40分、60分、及び120分時に設定し、血中グルコースは、尾静脈穿刺を介して測定した。これらの結果を表5に示す。
Figure 0006174784
表5に示されている通り、本発明の化合物は、非処置群を基準にして21.9%の血糖降下作用を示し、これらの化合物が、インビボでのグルコース低下作用に優れていることが示唆される。より正確には、従来のGPR40タンパク質活性化剤として知られている比較例1の化合物は、16.2%という高い血糖降下作用を有することが確認された一方、本発明の実施例の化合物は、それよりも高い血糖降下作用があることが実証された。特に、実施例9、12、14、29及び37の化合物の血糖効果作用は、それぞれ、24.7%、31.0%、27.7%、27.1%、及び28.5%であり、血中グルコースを低下させるこれらの化合物の活性は、比較例1の化合物と比べて優れていたことが示された。
したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体は、GPR40タンパク質を活性化する優れた作用を有しており、したがって、インスリン分泌を促進することにより、血中グルコースを低下させる顕著な作用を有することが確認された。したがって、これを活性成分として含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を治療するための医薬組成物として有効に使用することができる。
実験例5: 経口グルコース負荷試験(OGTT)2
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体のインビボでの血糖降下作用を検討するため、以下の実験を実施した。
II型糖尿病の動物モデル(肥満ではない)である、22〜23週齢の雄のGoto-Kakizaki(GK)ラットを、少なくとも7日間、順応させた。健常な動物だけを選び、次いでOGTTを行った。16〜18時間の絶食後、1群あたり5匹のラットを無作為に選択し、0.3〜10mg/kgの用量で、実施例5、9、14、28、37及び47において調製した化合物を経口投与した。この際、同じ用量の5%ポリエチレングリコール(PEG)を、非処置群のラットに経口投与した。試料投与の60分間後、グルコース(4g/kg)を5ml/kgの用量で、ラットに経口投与した。次に、アキュチェックアクティブストリップ(Roche diagnostic Co.)を使用することにより、血中グルコースを測定した。測定時間は、グルコース投与前60分時(-60)、グルコース投与後0分、20分、40分、60分、及び120分時に設定し、血中グルコースは、尾静脈穿刺を介して測定した。これらの結果を表6に示す。
Figure 0006174784
表6に示されている通り、本発明の実施例の化合物は、比較例1の化合物の同じ用量(10mg/kg)で、非処置群に基づいて、少なくとも平均で30.0%の血糖降下作用があることを実証した。より正確には、比較例1の化合物は、10mg/kgの用量において25.3%(B)の血糖降下作用を示した一方、実施例5、9、14、28、37及び47の化合物は、3mg/kgの用量において、比較例1の化合物と同様の血糖降下作用があることを実証した。特に、実施例9及び37の化合物は、10mg/kgの用量において、35.0%を超える血糖降下作用を示し、これは、比較例1の化合物と比べるとかなり高いものであった。
したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体は、GPR40タンパク質を活性化する優れた作用を有しており、したがって、インスリン分泌を促進することにより、血中グルコースを低下させる顕著な作用を有することが確認された。したがって、これを活性成分として含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を治療するための医薬組成物として有効に使用することができる。
実験例6: 経口グルコース負荷試験(OGTT)3
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体のインビボでの血糖降下作用を検討するため、以下の実験を実施した。
II型糖尿病の動物モデル(肥満)である、29〜30週齢の雄のOLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima肥満性)ラットを、少なくとも7日間、順応させた。健常な動物だけを選び、次いで、OGTTを行った。16〜18時間の絶食後、1群あたり5匹のラットを無作為に選択し、1〜10mg/kgの用量で、実施例5、9、14、28、37及び47において調製した化合物を経口投与した。この際、同じ用量の5%ポリエチレングリコール(PEG)を、非処置群のラットに経口投与した。試料投与の60分間後、グルコース(4g/kg)を5ml/kgの用量で、ラットに経口投与した。次に、アキュチェックアクティブストリップ(Roche diagnostic Co.)を使用することにより、血中グルコースを測定した。測定時間は、グルコース投与前60分時(-60)、グルコース投与後0分、20分、40分、60分、及び120分時に設定し、血中グルコースは、尾静脈穿刺を介して測定した。これらの結果を表7に示す。
Figure 0006174784
表7に示されている通り、本発明の実施例の化合物は、比較例1の化合物の同じ用量(10mg/kg)で、非処置群と比べて、少なくとも平均で35.0%の血糖降下作用があることを実証した。より正確には、比較例1の化合物は、10mg/kgの用量において31.6%(B)の血糖降下作用を示した一方、実施例9及び37の化合物は、1mg/kgの用量において、比較例1の化合物よりも高い血糖降下作用があることを実証した。特に、実施例9及び37の化合物は、10mg/kgの用量において、35.0%を超える血糖降下作用を示し、これは、比較例1の化合物と比較するとかなり高いものであった。
したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体は、GPR40タンパク質を活性化する優れた作用を有しており、したがって、インスリン分泌を促進することにより、血中グルコースを低下させる顕著な作用を有することが確認された。したがって、これを活性成分として含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を治療するための医薬組成物として有効に使用することができる。
実験例7: 経口投与後の血中GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)の測定
本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体の経口投与における、血中GLP-1の増加率を検討するため、以下の実験を実施した。
食事により誘発させた肥満モデルである10〜12週齢の雄のSprague Dawleyラットを、少なくとも7日間、順応させた。以下の実験のために順応させた後、健常な動物だけを選んだ。16〜18時間の絶食後、1群あたり5匹のラットを無作為に選択し、実施例9において調製した化合物を10〜100mg/kgの用量(投与用溶媒の体積:5ml/kg)で経口投与した。この際、同じ用量の5%ポリエチレングリコール(PEG)を、非処置群のラットに経口投与した。試料投与の60分間後、グルコースを2g/kgの用量で、ラットに経口投与した。20分後、心臓から血液を採取した(全血0.5ml)。この血液試料を直ちに、DPP-4(ジペプチジルペプチダーゼ-4)阻害剤及びEDTA(エチレンジアミン四酢酸)で処理した試料管に入れ、これを冷却用の氷の容器に置いた。この血液試料を3600rpmで10分間、遠心分離にかけ、血漿を分離した。次に、GLP-1測定用のELISAキット(Millipore、米国)を使用することにより、分離した血漿中のGLP-1含有量を測定した。これらの結果を図2に示す。
図2は、実施例9及び比較例1の化合物の経口投与による、SDラット(Sprague Dawleyラット)における、血中のGLP-1含有量を示すグラフである。
図2に示されている通り、比較例1の化合物は、グルコースにより処置した群(Veh.)と比べて、投与後にインスリン分泌を促進することができる、GLP-1のいかなる増加も示さなかった。しかし、実施例9の化合物は、SDラットにおいて、血中GLP-1を増加させることが確認された。
したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体は、比較例1の化合物と比べて、GLP-1ホルモンの分泌を促進する優れた活性を有していることが確認され、特にこの作用は、糖尿病の動物モデルにおいて、一層優れている。GLP-1分泌を促進するこうした活性により、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体は、ベータ細胞の機能的欠陥及び体重増加を防止することが可能であることも予期される。したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体を活性成分として含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を治療するための医薬組成物として有効に使用することができる。
ところで、本発明の式1により表される化合物は、使用目的に応じて、様々な形態に製剤化することができる。以下は、本発明の式1により表される化合物を活性成分として使用する製剤化法の例であるが、本発明はそれらに限定されない。
調製例1: 医薬製剤の調製
<1-1> 散剤の調製
実施例1の化合物 500mg
ラクトース 100mg
タルク 10mg
散剤は、散剤を調製するための従来法に従って、上の構成成分をすべて混合することにより調製し、気密包装中に充填した。
<1-2> 錠剤の調製
実施例1の化合物 500mg
トウモロコシデンプン 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
錠剤は、錠剤を調製するための従来法により、上の構成成分をすべて混合することによって調製した。
<1-3> カプセル剤の調製
実施例1の化合物 500mg
トウモロコシデンプン 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
カプセル剤は、カプセル剤を調製するための従来法に従って、上の構成成分をすべて混合することにより調製し、ゼラチンカプセル中に充填した。
<1-4> 注射液剤の調製
実施例1の化合物 500mg
滅菌蒸留水 適量
pH調節剤 適量
注射液剤は、注射液剤を調製するための従来法により、上の構成成分をすべて混合することにより調製し、この混合物を2mlのアンプルに入れ、これを滅菌した。
<1-5> 液体製剤の調製
実施例1の化合物 100mg
異性化糖 10g
マンニトール 5g
精製水 適量
上の構成成分すべてを精製水に溶解した。レモンフレーバーを加えた後、精製水を添加することにより、全体積を100mlに調節した。液体製剤は、液体製剤を調製するための従来法により、上記の混合物を茶色のボトルに入れ、これを滅菌することにより調製した。
したがって、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩は、GPR40タンパク質を活性化し、インスリン分泌を促進するという優れた活性を有するが、別の薬物と共投与した場合に毒性を有さない。すなわち、本発明の新規3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸誘導体、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩は、別の薬物と共投与することができ、GPR40タンパク質の活性化を顕著に促進することができ、その結果、活性成分として上記を含む組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXなどの代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物として、有効に使用することができる。
（付記）
（付記１）
以下の式1により表される化合物：
Figure 0006174784
 〔式1中、
Figure 0006174784
 は、単結合又は二重結合であり、
A及びEは、独立してC、N、又はOであり、
nは、0〜5の整数であり、
Xは、単結合、又は直鎖若しくは分岐C 1〜10 アルキレンであり、
R 1 は、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C 1〜10 アルキル、直鎖若しくは分岐C 1〜10 アルコキシ、C 5〜10 シクロアルキル、又はC 5〜10 シクロアルケニルであり、
R 2 、R 3 及びR 5 は、独立して、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C 1〜10 アルキル、又は直鎖若しくは分岐C 1〜10 アルコキシであり、
R 2 及びR 3 は、これらと共役している原子と一緒になって、C 5〜10 シクロアルキル、C 6〜10 アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜10員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜10員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
R 4A は、-H、-OH、=O、非置換若しくは置換C 6〜10 アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜10員ヘテロアリールであり、
前記置換C 6〜10 アリール及び置換5〜10員ヘテロアリールでは、-OH、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルキル(1個以上のハロゲンが置換されている)、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルコキシ(1個以上のハロゲンが置換されている)、直鎖若しくは分岐C 1〜10 アルキルスルホニル、
Figure 0006174784
 からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。m及びqは、独立して、1〜10の整数であり、
前記非置換又は置換5〜10員ヘテロアリールでは、フェニルが縮合してもよく、
R 3 及びR 4A は、これらと共役している原子と一緒になって、C 5〜10 シクロアルキル、C 6〜10 アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜10員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜10員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
前記C 5〜10 シクロアルキル、C 6〜10 アリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、及び5〜10員ヘテロアリールでは、直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルコキシで置換されていてもよく、 R 4B は存在しないか、又はR 4B 及びR 4A と共役している原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜10員複素環を形成してもよい。〕、
その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２）
Figure 0006174784
 が、単結合又は二重結合であり、
A及びEが、独立してC、N、又はOであり、
nが、0〜3の整数であり、
Xが、単結合、又は直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルキレンであり、
R 1 が、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルキル、直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルコキシ、C 5〜8 シクロアルキル、又はC 5〜8 シクロアルケニルであり、
R 2 、R 3 及びR 5 が、独立して、-H、-OH、ハロゲン、直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルキル、又は直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルコキシであり、
R 2 及びR 3 は、これらと共役している原子と一緒になって、C 5〜8 シクロアルキル、C 6〜8 アリール、5〜8員ヘテロシクロアルキル又は5〜8員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜8員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜8員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
R 4A が、-H、-OH、=O、非置換若しくは置換C 6〜8 アリール、又はN、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜8員ヘテロアリールであり、
前記置換C 6〜8 アリール及び置換5〜8員ヘテロアリールでは、-OH、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルキル(1個以上のハロゲンが置換されている)、非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルコキシ(1個以上のハロゲンが置換されている)、直鎖若しくは分岐C 1〜8 アルキルスルホニル、
Figure 0006174784
 からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。m及びqは、独立して、1〜5の整数であり、
前記非置換又は置換5〜8員ヘテロアリールでは、フェニルが縮合してもよく、
R 3 及びR 4A は、これらと共役している原子と一緒になって、C 5〜8 シクロアルキル、C 6〜8 アリール、5〜8員ヘテロシクロアルキル又は5〜8員ヘテロアリールを形成してもよい。5〜8員ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、5〜8員ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、
前記C 5〜8 シクロアルキル、C 6〜8 アリール、5〜8員ヘテロシクロアルキル、及び5〜8員ヘテロアリールでは、直鎖若しくは分岐C 1〜5 アルコキシで置換されていてもよく、
R 4B は存在しないか、又はR 4B 及びR 4A と共役している原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜8員複素環を形成してもよい、
付記1に記載の、式1により表される化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記３）
Figure 0006174784
 が、単結合又は二重結合であり、
A及びEが、独立してC又はNであり、
nが、0〜1の整数であり、
Xが、単結合、又は直鎖若しくは分岐C 1〜3 アルキレンであり、
R 1 が、Hであるか、又は
Figure 0006174784
 であり、
R 2 、R 3 、及びR 5 が、独立して、-Hであり、
R 2 及びR 3 が、フェニルを形成してもよく、
R 4A が、-H、-OH、=O、
Figure 0006174784
 であり、
R 3 及びR 4A は、これらと共役している原子と一緒になって、フェニルを形成してもよい。前記フェニルでは、メトキシで置換されていてもよく、
R 4B は、存在しないか、又はR 4B 及びR 4A と共役している原子と一緒になって、
Figure 0006174784
 を形成してもよい、
付記1に記載の、式1により表される化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記４）
式1により表される化合物が、以下の化合物：
(1) 3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(2) 3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(3) 4-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(4) 3-(4-(3-(4-オキソシクロヘキサ-1-エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(5) 3-(4-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(6) 3-(4-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(7) (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(8) (3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(10) (3R)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
(12) 3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(13) 3-(4-(3-シクロヘキセニル-4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(14) 3-(4-(4-((4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(15) 3-(4-(4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(16) 3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(17) 3-(4-(4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(18) 3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(19) 3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(20) 3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(21) (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(22) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(23) (S)-3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(24) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カリウム;
(25) (S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(26) (S)-3-(4-(4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(27) (S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(28) (S)-3-(4-(4-((4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(29) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(30) (S)-3-(4-(4-((4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(31) (S)-3-(4-(4-((4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(32) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(33) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(34) (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(35) (S)-3-(4-(4-((4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(36) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(37) (S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
(38) (S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
(39) (S)-3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(40) (S)-3-(4-(4-((4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(41) (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
(42) (S)-3-(4-(4-((3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸カリウム;
(43) (S)-3-(4-(4-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(44) (S)-3-(4-(4-((4-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(45) (S)-3-(4-(4-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(46) (3S)-3-(4-(4-((3-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(47) (S)-3-(4-(4-((4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
(48) (S)-3-(4-(4-(2-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(49) (S)-3-(4-(4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
(50) (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;及び
(51) (S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム
からなる群から選択される、
付記1に記載の、式1により表される化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記５）
以下の反応式1に示されている以下のステップ:
式2により表される化合物と式3により表される化合物の縮合反応により、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、及び
ステップ1において調製した式4により表される化合物の還元反応により、式1により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)
Figure 0006174784
 〔反応式1中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4A 、R 4B 、R 5 、A、E、n、及びXは、式1において定義されている通りであり、Yは直鎖又は分岐C 1〜10 アルキルである。〕
を含む、付記1に記載の式1により表される化合物を製造する方法。
（付記６）
式2により表される化合物が、以下の反応式2に示されている以下のステップ:
式8により表される化合物と式9により表される化合物とを反応させることにより、式10により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1において調製した式10により表される化合物と式11により表される化合物とを反応させることにより、式12により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、及び
ステップ2において調製した式12により表される化合物の還元反応により、式2により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)
Figure 0006174784
 〔反応式2中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4A 、R 4B 、R 5 、A、E、n、及びXは、式1において定義されている通りであり、-OTfはトリフルオロメタンスルホネートである。〕
を含む方法により調製される、付記5に記載の、式1により表される化合物を製造する方法。
（付記７）
以下の反応式3に示されている以下のステップ:
式5により表される化合物と式3により表される化合物とのカップリング反応により、式6により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1において調製した式6により表される化合物のメシル化反応により、式7より表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、
ステップ2において調製した式7により表される化合物のメシル基部位（mesylate site）を式13により表される化合物で置き換えることにより、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)、及び
ステップ3において調製した式4により表される化合物の還元反応により、式1により表される化合物を調製するステップ(ステップ4)
Figure 0006174784
 〔反応式3中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4A 、R 4B 、R 5 、A、E、n、及びXは、式1において定義されている通りであり、Yは直鎖又は分岐C 1〜10 アルキルである。〕
を含む、付記1に記載の式1により表される化合物を製造する方法。
（付記８）
以下の反応式4に示される、式1aにより表される化合物の開環反応による式1bにより表される化合物を調製するステップ(ステップ1)を含む、付記1に記載の式1により表される化合物を製造する方法。
Figure 0006174784
 〔反応式4中、
R 1 は、式1において定義されている通りであり、式1a及び式1bにより表される化合物は、式1により表される化合物に含まれる。〕
（付記９）
以下の反応式5に示される、式1bにより表される化合物の還元反応による式1cにより表される化合物を調製するステップ(ステップ1)を含む、付記1に記載の式1により表される化合物を製造する方法。
Figure 0006174784
 〔反応式5中、
R 1 は、式1において定義されている通りであり、式1b及び式1cにより表される化合物は、式1により表される化合物に含まれる。〕
（付記１０）
付記1に記載の、式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む、代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
（付記１１）
化合物が、GPR40酵素を特徴的に活性化することができる、付記10に記載の、代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
（付記１２）
代謝性疾患が、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXからなる群から選択される、付記10に記載の、代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物。

Claims (7)

  1. (1) 3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (3) 4-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (7) (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸L-リシン;
    (12) 3-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (14) 3-(4-(4-((4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (15) 3-(4-(4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (18) 3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (19) 3-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (25) (S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (26) (S)-3-(4-(4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (29) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (30) (S)-3-(4-(4-((4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (31) (S)-3-(4-(4-((4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (32) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (36) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (37) (S)-3-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム;
    (40) (S)-3-(4-(4-((4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (43) (S)-3-(4-(4-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (44) (S)-3-(4-(4-((4-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (46) (3S)-3-(4-(4-((3-フェニルピロリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;
    (49) (S)-3-(4-(4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸;及び
    (51) (S)-3-(4-(4-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサ-4-イン酸ナトリウム
    からなる群から選択される、化合物、その光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩。
  2. 以下の反応式1に示されている以下のステップ:
    式2により表される化合物と式3により表される化合物の縮合反応により、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、及び
    ステップ1において調製した式4により表される化合物の還元反応により、式1により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)
    Figure 0006174784
     〔反応式1中、
    R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n、
    Figure 0006174784
     及びXは、請求項1に記載の化合物で定義されている通りであり、Yは直鎖又は分岐C1〜10アルキルである。〕
    を含む、請求項1に記載の化合物を製造する方法。
  3. 式2により表される化合物が、以下の反応式2に示されている以下のステップ:
    式8により表される化合物と式9により表される化合物とを反応させることにより、式10により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
    ステップ1において調製した式10により表される化合物と式11により表される化合物とを反応させることにより、式12により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、及び
    ステップ2において調製した式12により表される化合物の還元反応により、式2により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)
    Figure 0006174784
     〔反応式2中、
    R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n、
    Figure 0006174784
     及びXは、請求項1に記載の化合物で定義されている通りであり、-OTfはトリフルオロメタンスルホネートである。〕
    を含む方法により調製される、請求項1に記載の化合物を製造する方法。
  4. 以下の反応式3に示されている以下のステップ:
    式5により表される化合物と式3により表される化合物とのカップリング反応により、式6により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
    ステップ1において調製した式6により表される化合物のメシル化反応により、式7より表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、
    ステップ2において調製した式7により表される化合物のメシル基部位（mesylate site）を式13により表される化合物で置き換えることにより、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)、及び
    ステップ3において調製した式4により表される化合物の還元反応により、式1により表される化合物を調製するステップ(ステップ4)
    Figure 0006174784
     〔反応式3中、
    R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n、
    Figure 0006174784
     及びXは、請求項1に記載の化合物で定義されている通りであり、Yは直鎖又は分岐C1〜10アルキルである。〕
    を含む、請求項1に記載の化合物を製造する方法。
  5. 請求項1に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む、代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
  6. 化合物が、GPR40酵素を特徴的に活性化することができる、請求項5に記載の、代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
  7. 代謝性疾患が、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、及びシンドロームXからなる群から選択される、請求項5に記載の、代謝性疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
JP2016508871A 2013-04-18 2014-04-17 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物 Active JP6174784B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2013-0043100 2013-04-18
KR20130043100 2013-04-18
KR10-2014-0045343 2014-04-16
KR1020140045343A KR101569522B1 (ko) 2013-04-18 2014-04-16 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PCT/KR2014/003355 WO2014171762A1 (ko) 2013-04-18 2014-04-17 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017076799A Division JP2017149747A (ja) 2013-04-18 2017-04-07 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016518366A JP2016518366A (ja) 2016-06-23
JP6174784B2 true JP6174784B2 (ja) 2017-08-02

Family

ID=51995678

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016508871A Active JP6174784B2 (ja) 2013-04-18 2014-04-17 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物
JP2017076799A Withdrawn JP2017149747A (ja) 2013-04-18 2017-04-07 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017076799A Withdrawn JP2017149747A (ja) 2013-04-18 2017-04-07 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9969723B2 (ja)
EP (1) EP2987791B1 (ja)
JP (2) JP6174784B2 (ja)
KR (1) KR101569522B1 (ja)
CN (1) CN105121423B (ja)
AU (1) AU2014254555B2 (ja)
BR (1) BR112015025072B1 (ja)
CA (1) CA2908398C (ja)
DK (1) DK2987791T3 (ja)
ES (1) ES2745746T3 (ja)
HK (1) HK1214822A1 (ja)
MX (1) MX367769B (ja)
PL (1) PL2987791T3 (ja)
PT (1) PT2987791T (ja)
RU (1) RU2628077C2 (ja)
WO (1) WO2014171762A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201690888A1 (ru) * 2013-11-14 2016-10-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые гетероциклические соединения
US10821110B2 (en) * 2014-10-17 2020-11-03 Hyundai Pharm Co., Ltd. Composite preparation, containing novel 3-(4--(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases
CN109516914A (zh) * 2017-09-20 2019-03-26 华东师范大学 苯丙炔酸类小分子有机化合物及其合成方法和用途
WO2019108046A1 (ko) * 2017-12-01 2019-06-06 현대약품 주식회사 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도
CN110092774B (zh) * 2018-01-29 2022-04-08 中国科学院上海药物研究所 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7297199B2 (ja) 2019-02-04 2023-06-26 美里工業株式会社 電動格納式車両用周辺視認装置
CN113906015B (zh) * 2019-05-31 2024-03-01 现代药品株式会社 3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的新晶型
KR102270026B1 (ko) * 2020-01-31 2021-06-28 현대약품 주식회사 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법
KR20220136800A (ko) * 2021-04-01 2022-10-11 현대약품 주식회사 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1067109B1 (en) 1998-03-10 2009-12-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1737809B1 (en) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
CA2662242C (en) * 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
AU2007293028B2 (en) * 2006-09-07 2012-05-31 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
JP2010524932A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸ｇｐｒ４０調節物質
MX2010003876A (es) * 2007-10-10 2010-12-02 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.
PT2202216E (pt) * 2007-10-26 2012-07-19 Japan Tobacco Inc Composto espiro em anel e sua utilização para objectivos médicos
EP2260017A1 (en) * 2008-03-06 2010-12-15 Amgen, Inc Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
AR078522A1 (es) * 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
EA201690888A1 (ru) * 2013-11-14 2016-10-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые гетероциклические соединения

Also Published As

Publication number Publication date
MX367769B (es) 2019-09-05
US20160024063A1 (en) 2016-01-28
RU2628077C2 (ru) 2017-08-14
CN105121423A (zh) 2015-12-02
EP2987791A4 (en) 2016-11-23
PL2987791T3 (pl) 2020-03-31
EP2987791B1 (en) 2019-07-17
AU2014254555B2 (en) 2016-11-10
US9969723B2 (en) 2018-05-15
PT2987791T (pt) 2019-10-24
CA2908398C (en) 2019-01-15
WO2014171762A1 (ko) 2014-10-23
DK2987791T3 (da) 2019-10-14
EP2987791A1 (en) 2016-02-24
KR101569522B1 (ko) 2015-11-17
RU2015141278A (ru) 2017-05-25
JP2016518366A (ja) 2016-06-23
AU2014254555A1 (en) 2015-10-29
MX2015013893A (es) 2015-12-11
BR112015025072B1 (pt) 2022-03-15
HK1214822A1 (zh) 2016-08-05
ES2745746T3 (es) 2020-03-03
KR20140126248A (ko) 2014-10-30
CA2908398A1 (en) 2014-10-23
BR112015025072A2 (pt) 2017-07-18
CN105121423B (zh) 2017-06-09
JP2017149747A (ja) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6174784B2 (ja) 新規３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ−４−イン酸誘導体、その製造方法、並びに有効成分としてそれを含む、代謝性疾患を予防及び治療するための医薬組成物
RU2680248C1 (ru) Комбинация, содержащая новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и другой активный ингредиент, для активирования фермента рецептора g-белка 40
US7906653B2 (en) Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
US8367702B2 (en) Quinolone derivative
KR20100075539A (ko) 옥사디아졸리딘디온 화합물
JP2014508111A (ja) リゾフォスファチジン酸受容体アンタゴニスト、その線維症の治療における使用
TW200835482A (en) GPCR agonists
JP6375539B2 (ja) シクロヘキセン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物
JP2011016722A (ja) チアゾリジンジオン化合物
JP6303031B2 (ja) Ｉｉ型糖尿病を処置するためのｇｐｒ１２０アゴニストとしてのイソチアゾール誘導体
CN111393421A (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
KR102580387B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체를 포함하는 비만 및 당뇨병을 비롯한 대사성질환 또는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR100847780B1 (ko) 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨병 예방 및 치료제

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160831

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161201

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170407

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20170523

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170620

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170706

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6174784

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250