PT2202216E - Composto espiro em anel e sua utilização para objectivos médicos - Google Patents

Composto espiro em anel e sua utilização para objectivos médicos Download PDF

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PT2202216E
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spiro
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solvate
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PT08841970T
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Takashi Shimada
Hiroshi Ueno
Kazuhiro Tsutsumi
Kouichi Aoyagi
Tomoyuki Manabe
Shin-Ya Sasaki
Susumu Katoh
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Japan Tobacco Inc
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Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSTO ESPIRO EM ANEL E SUA UTILIZAÇÃO PARA OBJECTIVOS MÉDICOS"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a compostos espiro que têm actividade agonista do GPR40, a um seu sal farmaceuticamente aceitável ou a um seu solvato, a uma composição farmacêutica contendo o mesmo e a uma sua utilização farmacêutica.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA A diabetes mellitus (DM) é uma doença caracterizada por distúrbio metabólico dos açúcares e lípidos e existe um risco que esta possa originar várias complexidades patognomónicas que resultam de um nível de açúcar no sangue anormalmente elevado (nível de glicose no sangue). É estimado que o número de doentes com diabetes mellitus no mundo exceda 180 milhões desde 2006.
Está descrito que o estabelecimento da diabetes mellitus se relaciona com factores ambientais, tais como sobrealimentação, obesidade, falta do exercício, além de factores genéticos. A diabetes mellitus é normalmente classificada em diabetes mellitus do tipo 1 (diabetes mellitus dependente da insulina (IDDM)) e diabetes mellitus do tipo 2 (diabetes mellitus "não 1 dependente da insulina" (NIDDM)). A maioria dos doentes (cerca de 90%) sofrem de diabetes mellitus do tipo 2. A diabetes mellitus do tipo 1 é caracterizada pela perda das células β secretoras de insulina dos ilhéus de Langerhans no pâncreas e a diabetes mellitus do tipo 2 é causada por dois factores que são a secreção deficiente de insulina devida à sensibilidade reduzida à glicose das células β pancreáticas e sensibilidade reduzida à insulina de tecidos periféricos tais como músculo, tecido adiposo e fígado.
Actualmente, são utilizadas terapia de exercício e terapia de dieta no tratamento e na prevenção da diabetes mellitus e é também utilizada terapia de medicação.
Uma terapia de medicação típica para utilização comum inclui terapia de insulina e agentes hipoglicémicos orais. Os agentes hipoglicémicos orais (OHA) incluem sulfonilureias (SU), biguanidas (BG) , inibidores da glicosidase a (a GI) e derivados da tiazolidina (TZD).
No entanto, estes medicamentos têm efeitos secundários, tais como hipoglicemia, danos hepáticos e doença gastrointestinal e consequentemente, foi estudado e desenvolvido um método eficaz para utilizar estes medicamentos. Além disso, foi realizada activamente pesquisa de um método de prevenção e tratamento baseado em novos mecanismos.
Estudos recentes dos receptores ligados à proteína G (GPCR) levaram à identificação do GPR40 (receptor 40 ligado à proteína G) , também conhecido como receptor 1 dos ácidos gordos livres (FFR1) que é uma proteína que têm sete domínios transmembranares 2 e cujo ligando é um ácido gordo livre, em particular, um ácido gordo de cadeia média e longa. É conhecido que o GPR40 é altamente expresso no pâncreas de roedores, em particular em células β pancreáticas. Além disso, mostrou-se que o GPR40 é expresso no cérebro, assim como em células β pancreáticas humanas.
No que respeita à função do GPR40, é conhecido que um ácido gordo livre, um ligando do GPR40, actua sobre o GPR40 em células β pancreáticas e, deste modo, as células β segregam insulina dependendo do nível de glicose. Além disso, a análise de murganhos eliminados com GPR40 silenciado revela que o GPR40 pode estar envolvido na patologia da obesidade e da diabetes mellitus.
Como doenças relacionadas com o GPR40 são conhecidas, diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, resistência à insulina, glicemia em jejum alterada, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, cetoacidose, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólica, obesidade, aterosclerose, etc. Por estes motivos, foi direccionada atenção para o GPR40 como um novo alvo na diabetes mellitus.
Nos documentos W02007/033002, EP1559422, EP1731505, JP2006-083159, JP2007-525516 e W02006/011615 são divulgados moduladores do GPR40. 3
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO
Um objectivo da presente invenção é proporcionar um medicamento para modular a função do GPR40, em particular, um medicamento como agonista do GPR40 para tratar ou prevenir diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, glicemia em jejum alterada e semelhantes.
MEIOS PARA RESOLVER 0 PROBLEMA A presente requerente realizou intensivamente investigações para desenvolver um medicamento para modular a função do GPR40, em particular, um medicamento como agonista do GPR40 para tratar ou prevenir diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, glicemia em jejum alterada e semelhantes, e identificou um composto espiro que tem actividade agonista do GPR40. Com base nas verificações, a presente requerente realizou investigações adicionais e realizou a presente invenção.
Nomeadamente, a presente invenção refere-se ao seguinte. 1) composto espiro da fórmula geral [Ia] seguinte:
[la] 4 (em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alquilo Ci-C6, (3) grupo alcenilo C2-C6, (4) grupo alcinilo C2-C6, (5) grupo alcoxilo C1-C6, (6) grupo hidroxialquilo C1-C6, (7) grupo alcoxi C1-C6 alquilo (Ci-Cõ) , (8) -CONR11R12, no qual R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6, (9) grupo fenilo ou (10) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo Ci-Ce; R2 é (1) átomo de halogéneo, (2) grupo alquilo C1-C6, 5 (3) grupo hidroxilo ou (4) grupo alcoxilo Ci-C6; p é 0, 1, 2 ou 3; X é um átomo de carbono ou um átomo de azoto; ml é 0, 1 ou 2; m2 é 0 ou 1; um anel espiro AB pode ser substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de (1) grupo hidroxilo, (2) grupo alquilo C1-C6, (3) grupo alcoxilo Ci-C6 e (4) grupo oxo; nl é 0, 1, 2, 3 ou 4; n2 é 1, 2, 3 ou 4; n3 é 0, 1 ou 2 com a condição de que n2 + n3 seja 2, 3 ou 4; e que uma ligação representada pelo símbolo: 6 signifique uma ligação simples ou uma ligação dupla com a condição de que três átomos de carbono contíguos não constituam uma ligação aleno representada pela fórmula: c=c=c um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato. 2) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com 1) acima, em que o anel espiro AB é representado pela fórmula:
(em que cada símbolo é como definido acima). 3) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com 1) ou 2) acima, em que o número da ligação dupla no anel A do anel espiro AB é 0 ou 1. 4) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 3) acima, em que o número da ligação dupla no anel B do anel espiro AB é 0 ou 1. 7 5) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 4) acima, em que n3 é 1 ou 2. 6) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 5) acima, em que o anel espiro AB pode ser substituído com 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes. 7) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 6) acima, em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alquilo C1-C6, (3) grupo alcenilo C2-C6, (4) grupo alcinilo C2-C6, (5) grupo alcoxilo Ci-C6, (6) grupo alcoxi C1-C6 alquilo (Ci-Cê) , (7) -CONRnR12, no qual R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6 ou (8) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C6. 8) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 7) acima, em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alcenilo C2-C6, (3) grupo alcinilo C2-C6, (4) grupo alcoxilo Ci-Cê ou (5) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C6. 9) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 8) acima, em que p é 0 ou 1. 10) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 9) acima, em que R2 é (1) grupo alquilo Ci-C6, (2) grupo hidroxilo ou (3) grupo alcoxilo C1-C6. 9 11) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 10) acima, em que ml é 0 ou 1. 12) Composição farmacêutica que compreende o composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 11) acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 13) Medicamento agonista de GPR40 que compreende o composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 11) acima, como um ingrediente eficaz. 14) Agente promotor da secreção da insulina ou agente hipoglicémico que compreende o composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 11) acima, como um ingrediente eficaz. 15) Composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença seleccionada do grupo consistindo de diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada que compreende o composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 11) acima, como um ingrediente eficaz. 16) Utilização do composto espiro, do seu sal farmaceuticamente aceitável ou do seu solvato de acordo com qualquer de um 1 a 11) acima, para a produção de um medicamento agonista de GPR40. 10 17) Utilização do composto espiro, do seu sal farmaceuticamente aceitável ou do seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 11) acima, para a produção de um agente promotor da secreção da insulina ou de um agente hipoglicémico. 18) Utilização do composto espiro, do seu sal farmaceuticamente aceitável ou do seu solvato de acordo com qualquer um de 1) a 11) acima, para a produção de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença seleccionada do grupo consistindo de diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada. 22) composto espiro da fórmula geral seguinte [I]:
(em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alquilo C1-C4, (3) grupo alcenilo C2-C4, (4) grupo alcinilo C2-C4, 11 (5) grupo alcoxilo C1-C4, (6) grupo hidroxialquilo C1-C4, (7) grupo alcoxi C1-C4 alquilo (C1-C4) , (8) -CONR11R12, no qual R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, (9) grupo fenilo ou (10) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo Ci-C4; ml é 0, 1 ou 2; m2 é 0 ou 1; um anel espiro AB pode ser substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de (1) grupo hidroxilo e (2) grupo alquilo Ci~C4; nl é 2, 3 ou 4; n2 é 1, 2 ou 3; 12 n3 é Ο, 1 ou 2 com a condição de que n2 + n3 seja 2 ou 3; e que uma ligação representada pelo simbolo: signifique uma ligação simples ou uma ligação dupla com a condição de que três átomos de carbono contíguos não constituam uma ligação aleno representada pela fórmula:
G=C=C um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato. 23) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com 22) acima, em que o anel espiro AB é representado pela fórmula:
(em que cada símbolo é como definido acima). 24) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com 22) acima, em que o número de substituintes iguais ou diferentes do anel espiro AB é 1, 2 13 ou 3 . 25) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com 22) acima, em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alquilo C1-C4, (3) grupo alcenilo C2-C4, (4) grupo alcinilo C2-C4, (5) grupo alcoxilo C1-C4, (6) grupo alcoxi C1-C4 alquilo (C1-C4) , (7) -CONR11R12, no qual R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 ou (8) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C4. 26) Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato de acordo com acima 23), em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, 14 (2) grupo alcenilo C2-C4, (3) grupo alcinilo C2-C4, (4) grupo alcoxilo C4-C4 ou (5) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo C4-C4. 27) Composto espiro, seu seu solvato de acordo com 22) 28) Composto espiro, seu seu solvato de acordo com 22) 29) Composto espiro, seu seu solvato de acordo com 22) 30) Composto espiro, seu seu solvato de acordo com 22) 31) Composto espiro, seu seu solvato de acordo com 22) sal farmaceuticamente aceitável ou acima, em que ml é 0 ou 1. sal farmaceuticamente aceitável ou acima, em que m2 é 0. sal farmaceuticamente aceitável ou acima, em que nl é 2 ou 3. sal farmaceuticamente aceitável ou acima, em que n2 é 1 ou 2. sal farmaceuticamente aceitável ou acima, em que n3 é 1 ou 2. 32) Composição farmacêutica que compreende o composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato de acordo com qualquer um de 22) a 31) acima e um veículo farmaceuticamente aceitável. 33) Medicamento agonista de GPR40 que compreende o composto 15 espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato de acordo com qualquer um de 22) a 31) acima, como um ingrediente eficaz. 34) Agente promotor da secreção da insulina ou agente hipoglicémico que compreende o composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato de acordo com qualquer um de 22) a 31) acima, como um ingrediente eficaz. 35) Composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença seleccionada do grupo consistindo de diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada que compreende o composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato de acordo com qualquer um de 22) a 31 ) acima, como um ingrediente eficaz. 36) Utilização do composto espiro, do seu sal farmaceuticamente aceitável ou do seu solvato de acordo com qualquer um de 22) a 31) acima, para a produção de um medicamento agonista de GPR4 0 • 37) Utilização do composto espiro, do seu sal farmaceuticamente aceitável ou do seu solvato de acordo com qualquer um de 22) a 31) acima, para a produção de um agente promotor da secreção da insulina ou de um agente hipoglicémico. 38) Utilização do composto espiro, do seu sal farmaceuticamente aceitável ou do seu solvato de acordo com qualquer um de 22) a 31) acima, para a produção de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença seleccionada do grupo consistindo de diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em 16 jejum alterada.
EFEITO DA INVENÇÃO O composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável e o seu solvato de acordo com a presente invenção são úteis como um medicamento para modular a função do GPR40, em particular, um agente promotor da secreção da insulina ou agente hipoglicémico para servir como agonista do GPR40. 0 composto espiro, o seu sal farmaceuticamente aceitável e o seu solvato são também úteis como um medicamento para tratar ou prevenir diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, glicemia em jejum alterada e semelhantes.
MELHOR FORMA PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Os substituintes como aqui utilizados são definidos como se segue. "Alquilo Ci-C6" refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo e hexilo. É preferido, um grupo alquilo linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono. É mais preferido, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou sec-butilo. "Alcenilo C2-C6" refere-se a um grupo alcenilo linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 17 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, n-pentenilo, isopentenilo, neopentenilo, 1-metilpropenilo, n-hexenilo, isohexenilo, 1,1-dimetilbutenilo, 2,2-dimetilbutenilo, 3,3-dimetilbutenilo, 3,3-dimetilpropenilo e 2-etilbutenilo. É preferido, um grupo alcenilo linear ou ramificado tendo 2 a 4 átomos de carbono. É mais preferido, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo ou isopropenilo. "Alcinilo C2-C6" refere-se a um grupo alcinilo linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, etinilo, prop-2-in-l-il(propargilo), prop-l-in-l-ilo, 1-butin-l-ilo, l-butin-3-ilo, l-butin-4-ilo, 2-butin-l-ilo, pentinilo e hexinilo. É preferido, um grupo alcinilo linear ou ramificado tendo 2 a 4 átomos de carbono. É mais preferido, etinilo, prop-2-in-l-il(propargilo) ou prop-l-in-l-ilo. "Alcoxilo Ci-C6/y é um substituinte representado pela fórmula: -0-(alquilo Ci-C6) e inclui, por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropiloxilo, n-butoxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo(terc-butoxilo), pentiloxilo, terc-pentiloxilo e hexiloxilo. É preferido, um grupo alcoxilo Ci-C4, um grupo alcoxilo representado pela fórmula: -0-(alquilo C1-C4) . É mais preferido, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo ou isopropiloxilo. "Alquileno C2-C6" refere-se a um grupo alquileno linear tendo 2 a 6 átomos de carbono e pode ser substituído com um grupo alquilo Ci-C6, alcoxilo Ci-C6, hidroxilo ou oxo. Os seus exemplos incluem -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(ΟΗ2)4-/ -(CH2)s © -(CH2)6-· "Hidroxialquilo Ci-C6" refere-se ao grupo "alquilo Ci-C6" definido acima mono ou dissubstituído com um grupo hidroxilo, de 18 um modo preferido, monossubstituído com um grupo hidroxilo e inclui, por exemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 1,2-di-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo e 6-hidroxi-hexilo. É preferido, hidroxilalquilo C1-C4. É mais preferido, hidroxilmetilo. "Alcoxi C1-C6 alquilo (C1-C6)" refere-se ao grupo "alquilo C1-C6" definido acima mono ou dissubstituido com o grupo "alcoxilo Ci-C6" definido acima e inclui, por exemplo, metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, t-butoximetilo, 2- metoxietilo, 1-metoxi-l-metiletilo, 1,2-dimetoxietilo, 3- metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 2,3-dietoxipropilo, 4- metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 5-etoxipentilo, 6-metoxi- hexilo, 6-etoxi-hexilo, pentiloximetil e hexiloximetilo. É preferido, alcoxi C1-C4 alquilo (C1-C4) · É mais preferido, mono-alcoxi C1-C4)-alquilo (C1-C4) substituído, tais como metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, t-butoximetilo, 2- metoxietilo, 1-metoxi-l-metiletilo, 3-metoxipropilo, 3- etoxipropilo e 4-metoxibutilo. É ainda mais preferido, metoximetilo. 0 grupo representado pela fórmula: -CONRnR12 inclui, por exemplo, carbamoílo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, metil(etil)aminocarbonilo, metil(n-propil)aminocarbonilo, di-n-butilaminocarbonilo, di-n-pentilaminocarbonilo, hexilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, metil(n-pentil)aminocarbonilo, di-hexilaminocarbonilo e metil(hexil)aminocarbonilo. É preferido, metilaminocarbonilo ou dimetilaminocarbonilo. 19 "Um grupo heteroarilo com cinco membros tendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre", o qual é também designado grupo heteroarilo com cinco membros tendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre, é, de um modo preferido, um grupo heteroarilo com cinco membros tendo, pelo menos, um átomo de azoto. É mais preferido, um grupo heteroarilo com cinco membros tendo 1 a 4 átomos de azoto e um átomo de oxigénio ou/e um átomo de enxofre. Os exemplos do grupo heteroarilo com cinco membros incluem pirolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, 1,2, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo e 1,3,4-tiadiazolilo. É preferido, tetrazolilo, oxazolilo ou tiazolilo e é mais preferido, tetrazolilo ou oxazolilo. É especialmente preferido, tetrazolilo. cinco membros e, de um modo mais mais preferido, É especialmente
Um substituinte do grupo heteroarilo com de um modo preferido, um grupo alquilo Ci-Cê, preferido, um grupo alquilo Ci-C4. É ainda metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo. preferido, metilo. "Um átomo de halogéneo" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo e é, de um modo preferido, um átomo de flúor ou um átomo de cloro. "Um grupo abandonante" refere-se a um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo para-toluenossulfoniloxilo, um grupo benzenossulfoniloxilo, um grupo acetilo ou um grupo 20 trifluorometanossulfoniloxilo e é, de um modo preferido, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
Na explicação seguinte do método de preparação, um grupo abandonante Lv: é, de um modo preferido, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo para-toluenossulfoniloxilo, um grupo benzenossulfoniloxilo ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo, de um modo mais preferido, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um grupo metanossulfoniloxilo.
Um grupo abandonante Lv2 é, de um modo preferido, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo para-toluenossulfoniloxilo, um grupo benzenossulfoniloxilo, um grupo acetilo ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo, de um modo mais preferido, um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo trifluorometanossulfoniloxilo ou um grupo acetilo.
De um modo preferido, In e L2 são, cada, independentemente um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metanossulfoniloxilo, um grupo para-toluenossulfoniloxilo, um grupo benzenossulfoniloxilo, um grupo dimetilsulfónio ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo. De um modo mais preferido, Li e L2 são, cada, independentemente um átomo de bromo ou um grupo metanossulfoniloxilo. "Um grupo de protecção hidroxilo", como aqui utilizado refere-se a um grupo de protecção hidroxilo à base de éter ou à base de acetilo. 0 grupo de protecção hidroxilo à base de éter refere-se, por exemplo, a um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo benzilo, um grupo parametoxibenzilo, um grupo 21 terc-butildifenilsililo, um grupo terc-butildimetilsililo ou um grupo trimetilsililo e é, de um modo preferido, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo parametoxibenzilo, um grupo terc-butildifenilsililo ou um grupo terc-butildimetilsililo. 0 grupo de protecção hidroxilo à base de acetilo é um grupo acetilo, um grupo benzoilo ou um grupo para-nitrobenzoílo, de um modo preferido, um grupo acetilo. "Anel espiro AB" representado pela fórmula estrutural parcial seguinte:
(em que cada símbolo é como definido acima) refere-se a um hidrocarboneto monoespiro com dois anéis monocíclicos, em que um átomo de carbono α de anel A representado pela fórmula estrutural parcial seguinte:
a
A
C 22 é um átomo de carbono espiro idêntico com um átomo de carbono β do anel B representado pela fórmula estrutural parcial seguinte: c
e ambos os anéis são condensados com espiro (ligados a espiro) no átomo de carbono espiro. 0 símbolo seguinte ligado ao anel B refere-se à fórmula estrutural parcial seguinte:
"Anel A do anel espiro AB" refere-se a um anel A parte do anel espiro AB referido acima, o qual é um anel de hidrocarboneto saturado ou insaturado com 3 a 7 membros tendo opcionalmente 1 a 3 ligações duplas, de um modo preferido, uma ligação dupla no anel. 23 nl é 0, 1, 2, 3 ou 4, de um modo preferido, 2 ou 3.
Os exemplos de "anel A do anel espiro AB" são como se seguem:
anelA3a, anelA3b, anelA4a, anelA4b, anelASa, anelASb, anelASc,
anelA7b, anelA7c, anelA7d, anelA7s, anelA7f, anelA7g, anelA7h,
anelA7i. E preferido, anel A3a, anel A4a, anel A5a, anel A5b, anel A5c, anel A5d, anel A6a, anel A6b, anel A6c, anel A6d, anel A6e, anel A7a, anel A7b, anel A7c, anel A7d, anel A7e, anel A7f, anel A7g, anel A7h ou anel anel A7i. É ma is preferido, anel A3a, anel A4a, anel A5a, anel A5b, anel A5c, anel A5d, anel A6a, anel A6b, anel A6c, anel A6d, anel A6e, anel A7a, anel A7b, anel A7c ou anel ane 1 A7d . É ainda mais preferido, anel A3a, anel A4a, anel A5a, anel A6a, anel A6b ou anel 24 anel A7a.
Numa outra forma de realização da presente invenção, é preferido, anel A5a, anel A5b, anel A5c, anel A5d, anel A6a, anel A6b, anel A6c, anel A6d, anel A6e, anel A7a, anel A7b, anel A7c, anel A7d, anel A7e, anel A7f, anel A7g, anel A7h ou anel anel A7i. É mais preferido, anel A5a, anel A5b, anel A5c, anel A6a, anel A6b, anel A6c, anel A7a anel A7b, anel A7c ou anel A7d. É ainda mais preferido, anel A5a, anel A6a, anel A6b ou anel A7a. "Anel B do anel espiro AB" refere-se a um anel B parte do anel espiro AB referido acima, o qual é um anel de hidrocarboneto saturado ou insaturado com 5, 6 ou 7 membros tendo opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, de um modo preferido, uma ligação dupla no anel. n2 é 1, 2, 3 ou 4; n3 é 0, 1 ou 2; e n2 + n3 é 2, 3 ou 4. De um modo preferido, n2 é 1, 2 ou 3; n3 é 0, 1 ou 2; e n2 + n3 é 2 ou 3. De um modo mais preferido, n2 é 1 ou 2; n3 é 1 ou 2; e n2 + n3 é 3.
Os exemplos de "anel B do anel espiro AB" são como se seguem:
anelBSd, aneiB6a, anelB6fc>, anelB6c, anelB6d, 5 5 anelBSa, anelB5b, anelBSc, 25 anelB6e, anelB7a, anelB7b, anelB7c, anelB7d, anelB7e, anelB7f, anelB7g,
ou anelB7h,
anelB7i. E preferido, anel B5a, anel B5b, anel B5c, anel B5d, anel B6a, anel B6b, anel B6c, anel B6d, anel B6e ou anel B7a. É mais preferido, B5a, anel B5b, anel B5c, anel B6a, anel B6b, anel B6c ou anel B7a. Numa outra forma de realização da presente invenção, é preferido, anel B5a, anel B5b, anel B5c, anel B5d, anel B6a, anel B6b, anel B6c, anel B6d ou anel B6e.
Para ser mais especifico, os exemplos de "anel B do anel espiro AB" são como se seguem:
// \_/ W ^ anelBSaa, anelBSba, anelB5ca,anelB5da, anelB6aa ,anelB6ba,anelB6ca,anelB6dcx,
anelBSe α, anel B7a α,
anelBSe β,anelB7a β,
anelfB6ay, anelBõby, anelBScy, anelBõdy, anelBôey, anelB7ay. São preferidos como se segue:
anelBSa β , anelBBb β , anelBSe β , anelBSd β,anelBSa β ,anelB6b β ,anelB6c β , anelB6d β,
anelB6e β , anel-B7a β ,
ou
anelBSay, anelBSby, anelBSey, anelB6dy, anelBSey. anelB7a y. 27 0 anel espiro AB é, de um modo preferido, como se segue:
anelA3aB5 β, anel A4aB5 β ,
anel A7aB5 β ,
anelA5B6β, anelA6B6B,
anelA7aB6 β ,
anel A5B6 γ, anel A6B6 γ, anelA7aB6 γ.
anel A7aB7 β, anel A3aB7 β , anel A4aB7 β,
anelA3aB7Y, anelA4aB7y, anelA5B7Y, anelA6B7y, ou
anelA7aB7 γ 28 (em que o símbolo representado pelo seguinte: significa uma ligação simples ou uma ligação dupla com a condição de que três átomos de carbono contíguos não constituam uma ligação aleno representada pela fórmula:
C=C c .)
De um modo mais preferido, o anel espiro AB é representado pelo seguinte:
29 anel-A6aB6c β , anelA6bB6a β. anelA7aB6a β, anelA7aB6c β ,
anelA5aB6ay, anelA5aB6cY, anelA6aB6cv,
OU e nomeadamente, este é um anel espiro não tendo qualquer liqação dupla, tal como anel Α43Β53β, anel Α5βΒ53β, anel Αβ3Β53β, anel Α73Β53β, anel Α53Β63β, anel A6aB6a3, anel A7aB6a3, anel A5aB6aY ou Α33Β73β; ou um anel espiro que tem uma ligação dupla, tal como anel A4aB5bβ, anel A5aB5bβ, anel Α5βΒ5οβ, anel A5aBβbβ, anel Α53Β63β, anel A6aB6bβ, anel Αβ3Β6οβ, anel AβbBβaβ, anel Α73Β6οβ, anel A5aB6cY ou anel A6aB6cY. É ainda mais preferido, anel Α53Β6ηβ, anel A5aB6bβ, anel A5aB6c3, anel Αβ3Ββ3β, anel A6aB6b3 ou anel A6aB6c3. É especialmente preferido, anel Α53Β63β ou anel Α63Ββ3β, como um anel espiro não tendo qualquer ligação dupla. 30 É especialmente preferido, anel A5aB6bp, anel A5aB6cP, anel A6aB6bβ ou anel Α63Β6οβ, como um anel espiro que tem uma ligação dupla.
De um modo semelhante, numa outra forma de realização, o anel espiro AB é, de um modo preferido, uma combinação de anel A5a, anel A5b , anel A5c, anel A6a, anel A6b, anel A6c, anel A7a, anel A7b, , anel A7c ou anel A7d com B5a, anel B5b, anel B5c, anel B6a, anel B6b ou anel B6c. 0 anel espiro AB é, de um modo mais preferido, uma combinação de anel A5a, anel A6a, anel A6b, anel A7a ou anel A7d com anel B5a, anel . B5b, anel B5c, anel B6a, anel B6b ou anel B6c.
De um modo ainda mais preferido, o anel espiro AB é uma combinação de anel A5a com anel B5a, anel B5b, anel B5c, anel B6a, anel B6b ou anel B6c; uma combinação de anel A6a com anel B5a, anel B5b, anel B5c, anel B6a, anel B6b ou anel B6c; uma combinação de anel A6b com anel B6a; uma combinação de anel A7a com anel B5a, anel B6a ou anel B6c; ou uma combinação de anel A7d com anel B5a, anel B6a ou anel B6c.
De um modo semelhante, numa outra forma de realização, o anel espiro AB é, de um modo mais preferido, uma combinação de anel B5a anel com anel A5a, anel A6a, anel A7a ou anel A7d; uma combinação de anel B5b com anel A5a ou anel A6a; uma combinação de anel B5c com anel A5a ou anel A6a; uma combinação de anel B6a com anel A5a, anel A6a, anel A6b, anel A7a ou anel A7d; uma combinação de anel B6b com anel A5a ou anel A6a; ou uma combinação de anel B6c com anel A5a, anel A6a, anel A7a ou anel A7d. 31
Além disso, numa outra forma de realização da presente invenção, o anel espiro AB é, de um modo preferido, uma combinação de anel A3a, anel A4a, anel A5a, anel A6a, anel A6b, anel A7a ou anel A7d com anel B5a, anel B5b, anel B5c, anel B6a, anel B6b, anel B6c, anel B7a ou anel B7b. De um modo mais preferido, o anel espiro AB é uma combinação de anel A3a com anel B7a ou anel B7b; uma combinação de anel A4a com anel B5a ou anel B5c; uma combinação de anel A5a com anel B5a, anel B5b, anel B5c, anel B6a, anel B6b ou anel B6c; uma combinação de anel A6a com anel B5a, anel B5b, anel B5c, anel B6a, anel B6b ou anel B6c; uma combinação de anel A6b com anel B6a; uma combinação de anel A7a com anel B5a, anel B6a ou anel B6c; ou uma combinação de anel A7d com anel B5a, anel B6a ou anel B6c.
De um modo semelhante, numa outra forma de realização, o anel espiro AB é, de um modo preferido, uma combinação de anel B5a com anel A5a, anel A6a, anel A7a ou anel A7d; uma combinação de anel B5b com anel A5a ou anel A6a; uma combinação de anel B5c com anel A5a ou anel A6a; uma combinação de anel B6a com anel A5a, anel A6a, anel A6b, anel A7a ou anel A7d; uma combinação de anel B6b com anel A5a ou anel A6a; uma combinação de anel B6c com anel A5a, anel A6a, anel A7a ou anel A7d; uma combinação de anel B7a com anel A3a anel; ou uma combinação de anel B7b com anel A3a. "Pode ser substituído com o(s) mesmo(s) substituintes ou diferente(s)" significa que um anel espiro AB é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes iguais ou diferentes. 0(s) substituintes do "anel espiro AB" é/são 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 grupos alquilo Ci-Cê, hidroxilo, oxo ou 32 alcoxilo C1-C6 iguais ou diferentes, de um modo mais preferido, 1 a 3 grupos alquilo Ci-C6 ou hidroxilo, iguais ou diferentes. 0 grupo alquilo C1-C6 é, de um modo preferido, um grupo alquilo C1-C4. Além disso, o(s) substituintes do anel espiro AB é/são, de um modo ainda mais preferido, 1 a 5 grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou hidroxilo, iguais ou diferentes. São especialmente preferidos 1 a 3 grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou hidroxilo, iguais ou diferentes.
Além disso, é preferido, um anel espiro AB não substituído. 0(s) subst ituintes do "anel A do anel espiro AB" é/são 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3, grupos alquilo C1-C6, hidroxilo, oxo ou alcoxilo C1-C6 iguais ou diferentes, de um modo mais preferido, 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, hidroxilo ou oxo iguais ou diferentes. 0 grupo alquilo C1-C6 é, de um modo preferido, um grupo alquilo C1-C4. Além disso, o(s) substituintes do anel A é/são, de um modo ainda mais preferido, 1 a 5 grupos metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo, iguais ou diferentes. São especialmente mais preferidos 1 a 3 grupos metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo, iguais ou diferentes.
Além disso, "o anel A do anel espiro AB" é, de um modo preferido, não substituído. 0(s) substituintes de "anel B do anel espiro AB" é/são 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3, grupos alquilo C1-C6, hidroxilo, oxo ou alcoxilo Ci-C6, iguais ou diferentes. São preferidos 1 a 5 (de um modo preferido, 1 a 3) grupos alquilo Ci-C6, hidroxilo ou oxo, iguais ou diferentes. São mais preferido, 1 a 5 grupos alquilo C1-C4 ou hidroxilo, iguais ou diferentes. Ainda mais preferido, são 1 a 3 grupos alquilo C1-C4 ou hidroxilo, iguais ou 33 diferentes .
Além disso, "o anel B do anel espiro AB" é, de um modo preferido, não substituído. R1 é, de um modo preferido, um grupo alcinilo C2-C6 ou um grupo alcoxilo Ci-Cê. A configuração do átomo de carbono ligado a R1 é racemato (RS ou (+-)) , R, S, (-) ou ( + ) e, de um modo preferido, S ou (-) . r2 é, de um modo preferido, um grupo alquilo C1-C6, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo C1-C6. p é 0, 1, 2 ou 3, de um modo preferido, 0 ou 1, de um modo mais preferido, 0. X é, de um modo preferido, um átomo de carbono. ml é, de um modo preferido, 0 ou 1, de um modo mais preferido, 1. m2 é, de um modo preferido, 0. 34 A fórmula geral [Ia] é, de um modo preferido, a seguinte:
[[ a— 2] (em que cada símbolo é como definido acima).
De um modo semelhante é preferido
[la-3] (em que cada símbolo é como definido acima). que "o anel É mais preferida a fórmula geral [Ia-2] ou [Ia-3] em espiro AB" é como se segue:
anelA5aB5c β, 35
ringA6aB5aβ , ringA6aB5b β, ringA6aB5c β ,
ringA7aB5a β.
anelA3aB7a β. "Ο átomo de carbono benzílico" refere-se ao átomo de carbono que é representado por "CA" como abaixo e substituído com R1 na fórmula geral [Ia] ou [I] (i. e., o átomo de carbono num grupo metino): 36 nl
A
R ^Vn2B V^n3
X
C
OH
Ela] (R2)p (em que cada símbolo é como definido acima).
Se o átomo de carbono for um átomo de carbono quiral, "a quiralidade no carbono benzílico" refere-se à quiralidade do "átomo de carbono benzílico" referido acima. A quiralidade é expressa como, por exemplo, racemato, isómero R, isómero S, isómero (-) ou isómero ( + ) . 0 mesmo se irá aplicar a esse átomo de carbono nas formulas gerais [I], [Ia] e seus intermediários como utilizado na presente descrição. "0 átomo de carbono na ligação espiro" refere-se ao átomo de carbono representado por C* como abaixo de entre os átomos de carbono do anel B do anel espiro AB na fórmula geral [Ia] ou [I] :
[la] 37 (em que cada símbolo é como definido acima).
Se o átomo de carbono for um átomo de carbono quiral, "a quiralidade do carbono na liqação espiro" refere-se à quiralidade do "átomo de carbono na liqação espiro" referida acima. A quiralidade é expressa como, por exemplo, racemato, isómero R, isómero S, isómero (-) , isómero ( + ), quiral: A ou quiral: B. 0 mesmo se irá aplicar a esse átomo de carbono nas formulas gerais [I], [Ia] e seus intermediários como utilizado na presente descrição. "Um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula geral (seguidamente designado como composto da presente invenção ou Composto [I])" ou "um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula geral [Ia] (seguidamente designado como composto da presente invenção ou Composto [Ia])", pode ser qualquer sal com a condição de que este seja um sal não-tóxico formado com o composto da presente invenção. Por exemplo, no caso de um composto tendo um grupo básico, tal como um grupo amino na molécula, pode ser utilizado um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico e um sal com um aminoácido acídico. No caso de um composto tendo um grupo acídico, tal como um grupo carboxilo e um grupo sulfónico na molécula, pode ser utilizado um sal com uma base inorgânica, um sal com uma base orgânica e um sal com um aminoácido básico, etc.
Os exemplos do sal com um ácido inorgânico incluem um sal com ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, bromídrico ácido ou semelhantes. 38
Os exemplos do sal com um ácido orgânico incluem um sal com ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico ácido, láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou semelhantes. Os exemplos do sal com um aminoácido acídico incluem um sal com o ácido aspártico, ácido glutâmico ou semelhantes.
Os exemplos do sal com uma base inorgânica incluem sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio ou sal de amónio. É preferido, sal de sódio, sal de potássio ou sal de cálcio e é mais preferido, sal de sódio ou sal de cálcio.
Os exemplos do sal com uma base orgânica incluem um sal com metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclo-hexilamina, N,N-dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolina, cholina, cinconina, meglumina ou semelhantes. É preferido, um sal com etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina ou N,N-dibenziletilenodiamina.
Os exemplos do sal com um aminoácido básico incluem um sal com lisina, arginina ou semelhantes. É preferido, um sal com lisina.
Cada sal pode ser obtido fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia] com uma base inorgânica, uma base orgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgânico ou um aminoácido básico ou acídico de acordo com um método conhecido per se . 39 "0 solvato" refere-se ao composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia] ou um seu sal farmacêutico aceitável a que uma molécula solvente se liga, incluindo um hidrato. 0 solvato é, de um modo preferido, um solvato farmaceuticamente aceitável e inclui, por exemplo, mono-hidrato, 1/2-hidrato, di-hidrato, mono-hidrato de sal de sódio, monometanolato, monoetanolato, 1-propanolato, 2-propanolato, monoacetonitrilato e di-cloridrato 2/3 etanolato do composto representado pela fórmula geral [I] ou [la] . 0 solvato pode ser obtido por um método conhecido per se.
Além disso, existem vários isómeros do composto representado pela fórmula [I] ou [Ia]. Por exemplo, podem existir isómeros geométricos E e Z. Do mesmo modo, no caso em que está presente um átomo de carbono quiral na molécula, podem existir enantiómeros e diastereómeros, assim como um estereoisómero baseado no átomo de carbono quiral. No caso em que está presente na molécula uma quiralidade axial, podem existir estereoisómeros baseados na quiralidade axial. Em alguns casos, podem também existir isómeros tautoméricos. Consequentemente, todos estes isómeros e uma sua mistura estão incluídos no âmbito da presente invenção. 0 composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia] podem ser marcados com um isótopo, tais como 3H, 14C e 35S. É preferido, que o composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato esteja substancialmente purificado. De um modo mais preferido, o composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal f armaceut icamente aceitável ou um seu solvato, 40 é purificado de forma a que este tenha uma pureza de 80% ou mais.
De acordo com a presente invenção, um profármaco do composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia] pode ser útil como um medicamento. "O profármaco" refere-se a um derivado do composto da presente invenção que tem um grupo degradável quimicamente ou metabolicamente e revela o seu efeito farmacêutico original após recuperar a sua forma de composto original por, por exemplo, hidrólise, solvólise ou degradação sob uma condição fisiológica uma vez administrado a um organismo vivo. Pode ser também incluído um complexo não ligado covalentemente e um sal. O profármaco, por exemplo, é utilizado para melhorar a proporção de absorção na administração oral ou na distribuição de um fármaco ao local alvo. Um local de modificação do composto da presente invenção pode ser um grupo funcional altamente reactivo, tais como um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo amino e um grupo mercapto.
Especificamente, um grupo modificante para um grupo hidroxilo inclui grupo acetilo, grupo propionilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo, grupo palmitoílo, grupo benzoílo, 4-metilbenzoílo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo dimetilaminometilcarbonilo, grupo sulfo, grupo alanilo ou grupo fumarilo. Está também incluído um sal de sódio do grupo 3-carboxibenzoilo ou 2-carboxietilcarbonilo, etc.
Especificamente, um grupo modificante para um grupo carboxilo inclui grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo terc-butilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo carboximetilo, grupo dimetilaminometilo, grupo 1-(acetiloxi)etilo, grupo 41 1- (etoxicarboniloxi)etilo, grupo 1-(isopropiloxicarboniloxi) etilo, grupo 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi) etilo, grupo (5-metil- 2- oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, grupo benzilo, grupo fenilo, grupo o-tolilo, grupo morfolinoetilo, grupo N,N-dietilcarbamoilmetilo ou grupo ftalidilo.
Especificamente, um grupo modificante para um grupo amino, inclui grupo terc-butilo, grupo docosanoilo, grupo pivaloilmetiloxilo, grupo alanilo, grupo hexilcarbamoílo, grupo pentilcarbamoilo, grupo 3-metiltio-l-(acetilamino)propilcarbonilo, grupo 1-sulfo-l-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-ilo) metilo, grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilo, grupo tetra-hidrofuranilo ou grupo pirolidilmetilo.
Na presente invenção, o composto espiro representado pela fórmula geral seguinte [lia] ou [II], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, apresenta o mesmo efeito que o composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato e pode ser utilizado como o composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
42 (em que cada símbolo é como definido acima.)
Um exemplo preferido, do composto representado pela fórmula geral [lia] é o composto representado pela fórmula seguinte:
[113 (em que cada símbolo é como definido acima).
Do mesmo modo, cada substituinte nas formulas gerais [lia] e [II] é como definido na fórmula geral [I] ou [Ia]. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada misturando adequadamente o composto espiro representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato com pelo menos um tipo de um veículo farmaceuticamente aceitável e semelhantes, em quantidades adequadas de acordo com os métodos conhecidos per se na técnica das preparações farmacêuticas. A quantidade do composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato na composição farmacêutica, é cerca de 0,1 a 100% em peso do peso total da composição, mas esta varia dependendo da forma de dosagem, da dose e semelhantes. 43
Os exemplos da composição farmacêutica da presente invenção incluem preparações orais, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pó, pastilhas, xaropes, emulsões, suspensões, etc. ou preparações parentéricas, tais como preparações externas, supositórios, injecções, gotas oculares, agentes transnasais, agentes transpulmonares, etc. "0 veiculo farmaceuticamente aceitável", inclui várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas utilizadas normalmente como um material para preparações farmacêuticas e os exemplos são enchimentos, desintegrantes, ligantes, fluidizantes, lubrificantes, etc., na forma de uma preparação sólida ou solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de tonicidade, agentes tamponantes, agentes suavizantes, etc., na forma de uma preparação líquida. Além disso se necessário, podem ser utilizados outros aditivos, tais como conservantes, antioxidantes, corantes e adoçantes.
Os exemplos do enchimento incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido de milho, dextrina, celulose microcristalina, celulose cristalina, carmelose, carmelose de cálcio, carboximetilamido de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, goma arábica e ácido silícico leve anidro.
Os exemplos de desintegrantes, incluem carmelose, carmelose de cálcio, carmelose sódica, carboximetilamido de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilmetilcelulose e celulose cristalina.
Os exemplos da ligantes incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, celulose cristalina, sacarose, dextrina, amido, gelatina, carmelose sódica, goma 44 arábica e polivinilpirrolidona.
Os exemplos de fluidizantes incluem ácido silícico anidro leve e estearato de magnésio.
Os exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e sílica colóidal.
Os exemplos de solventes incluem água purificada, etanol, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho e azeite.
Os exemplos de agentes solubilizantes incluem propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, trietanolamina, carbonato de sódio e citrato de sódio.
Os exemplos de agente de suspensão incluem cloreto de benzalcónio, carmelose, hidroxipropil celulose, propilenoglicol, povidona, metilcelulose e monoestearato de glicerol.
Os exemplos de agentes de tonicidade incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio e D-manitol.
Os exemplos de agentes tamponantes incluem hidrogenofosfato de sódio, de sódio, carbonato de sódio e citrato de sódio.
Os exemplos de agentes suavizantes incluem álcool benzilico.
Os exemplos de conservantes incluem para-hidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, álcool benzílico, desidroacetato de sódio e ácido sórbico. 45
Os exemplos de antioxidantes incluem sulfito de sódio e ácido ascórbico.
Os exemplos de corantes incluem corantes alimentares (e. g. vermelho alimentar N° 2 ou 3 ou amarelo alimentar N° 4 ou 5, etc.) e β-caroteno.
Os exemplos de adoçantes incluem sacarina de sódio, glicirrizato de dipotássio e aspartame. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada oralmente ou parentericamente (e. g. topicamente, rectalmente, intravenosamente, etc.), não apenas em humanos, mas também em outros mamíferos (e. g., murganho, rato, hamster, cobaia, coelho, gato, cão, porco, bovino, cavalo, ovino, macaco, etc.). Uma dose difere de acordo com o indivíduo, a doença, o sintoma, a forma de dosagem, via de dosagem, etc. Por exemplo, quando a composição é administrada oralmente a um doente adulto que pesa cerca de 60 kg, a dose do composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia] da presente invenção, um seu sal f armaceut icamente aceitável ou um seu solvato, o qual é um ingrediente eficaz, normalmente varia entre cerca de 1 mg a 2 g diariamente. A dose referida acima pode ser administrada de uma vez ou em várias porções divididas. O composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato é adequado para tratar ou prevenir uma doença relacionada com o GPR40. "A doença relacionada com o GPR40", inclui diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, resistência à insulina, glicemia em jejum alterada, neuropatia 46 diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, hiperlipidemia, dislipidemia, cetoacidose, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, sindrome metabólica, obesidade e aterosclerose. Especialmente, é exemplificada por diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada. A diabetes mellitus refere-se a diabetes mellitus do tipo 1 e 2 e, de um modo preferido, a diabetes mellitus do tipo 2.
Um indivíduo adequado administrado com o composto representado pela fórmula geral [I] ou [la], um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu solvato ou uma composição farmacêutica contendo qualquer destes é, de um modo preferido, um doente com uma dessas doenças relacionadas com o GPR40, de um modo muito preferido, um doente com uma doença seleccionada do grupo consistindo de diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada. "Tratar", "ser tratado" e "tratamento", refere-se a melhorar ou curar um sintoma ou uma doença e/ou um sintoma associado com esta e à melhoria desta. "Prevenir", "ser prevenido" e " prevenção" refere-se a um método para atrasar ou prevenir o estabeleccimento de um sintoma ou uma doença e de um sintoma associado a esta, um método para prevenir o indivíduo de adquirir um sintoma ou uma doença ou um método para reduzir o risco do indivíduo adquirir um sintoma ou uma doença. 0 composto representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um seu solvato, é útil 47 como um medicamento para modular a função do GPR40 (medicamento de agonista do GPR40) e particularmente como um agente promotor da secreção da insulina e agente hipoglicémico devido à sua actividade de agonista de GPR40.
Por exemplo, os critérios de diagnóstico da diabetes mellitus recomendados no Japão, Estados Unidos e Organização Mundial de Saúde (WHO) são como se seguem.
De acordo com o critério de diagnóstico da diabetes mellitus divulgado pela Sociedade da Diabetes do Japão (JDS) em 1999, a diabetes mellitus refere-se a qualquer das patologias seguintes: nível de glicose plasmática em jejum (FPG) de 126 mg/dL ou mais elevado, nível de glicose plasmática 2 horas após a administração (2hPG) num teste de tolerância com 75 g de glicose oral (OGTT) de 200 mg/dL ou mais elevado e nível de glicose plasmática e basal de 200 mg/dL ou mais elevado.
Do mesmo modo, o caso que não pertence nem à diabetes mellitus acima e nem ao tipo normal tendo uma patologia do nível de glicose plasmática em jejum inferior a 110 mg/dL ou do nível de glicose plasmática 2 horas após administração num teste de tolerância com 75 g de glicose oral (OGTT) inferior a 140 mg/dL são definidos como tipo de fronteira (regulação de glicose diminuída: IGR).
De acordo com os critérios de diagnóstico da diabetes mellitus, emitidos pela OMS em 1998 e pela Associação Americana de Diabetes (ADA) em 1997, a diabetes mellitus refere-se a uma patologia do nível da glicose plasmática em jejum de 126 mg/dL ou mais elevado e a um nível da glicose plasmática 2 horas após administração num teste de tolerância com 75 g de glicose oral 48 de 200 mg/dL ou mais elevado.
Estes critérios concentram-se também, significativamente, em detectar uma população diabética de elevado risco (pré-diabetes). Os sintomas durante a transição da prediabetes para a diabetes mellitus incluem tolerância diminuída à glicose (IGT), glicemia em jejum alterada (IFG) e uma sua combinação. A tolerância diminuída à glicose refere-se a uma patologia que atinje um nível de glicose plasmática em jejum < 126 mg/dL e um nível de glicose plasmática 2 horas após administração num teste de tolerância com 75 g de glicose oral > 140 mg/dL mas < 200 mg/dL. A glicemia em jejum alterada refere-se a uma patologia que atinje um nível de glicose plasmática em jejum > 110 mg/dL mas < 126 mg/dL e um nível de glicose plasmática 2 horas após administração num teste de tolerância com 75 g de glicose oral < 140 mg/dL (ADA define glicemia em jejum alterada como uma patologia que atinje um nível de glicose plasmática em jejum ^ 100 mg/dL mas < 126 mg/dL). 0 composto da presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, pode também ser utilizado como um medicamento para prevenir ou tratar a diabetes mellitus, diabetes mellitus de fronteira, tolerância diminuída à gl icose e glicemia em jejum alterada determinada pelos novos critérios referidos acima. Além disso, o composto da presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato pode prevenir a diabetes mellitus e a progressão de diabetes mellitus de fronteira, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada em jejum em diabetes mellitus. O composto da presente invenção, um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um seu solvato é útil como um 49 medicamento para tratar a diabetes mellitus com insucesso secundário da terapia com sulfonilureia. No tratamento da diabetes mellitus com insucesso secundário da terapia com sulfonilureia, um composto de sulfonilureia ou um agente promotor da secreção da insulina de acção rápida não pode exercer o efeito de promoção da secreção da insulina e consequentemente o seu efeito hipoglicémico é insatisfatório. 0 composto da presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato pode ser utilizado mesmo para os doentes com essa diabetes mellitus. 0 composto de sulfonilureia refere-se a um composto tendo uma estrutura de base sulf onilureia ou um seu derivado e inclui tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida e glibuzole. 0 agente promotor da secreção da insulina de acção rápida refere-se a um composto não tendo quaisquer estruturas de base sulfonilureia e promovendo a secreção da insulina a partir de células β pancreáticas como um composto de sulfonilureia e inclui um composto glinida, tais como repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida ou um seu hidrato de sal de cálcio. 0 composto espiro representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, podem ser utilizados em combinação (por vezes aqui seguidamente referido como utilização combinada) com um ou mais fármacos (por vezes aqui seguidamente referidos como fármacos em utilização combinada) de uma forma convencional no campo farmacêutico. 50 0 composto espiro representado pela fórmula geral [I] ou [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato e o fármaco em utilização combinada podem ser administrados sem limitação em termos de tempo. Estes podem ser administrados ao indivíduo na forma de uma preparação de combinação ou administrados simultaneamente ou separadamente num determinado intervalo. Estes podem ser utilizados como um medicamento na forma de um kit compreendendo a composição farmacêutica da presente invenção e o fármaco em utilização combinada. A dose do fármaco em utilização combinada pode ser utilizada de acordo com a dose utilizada no campo clinico e pode ser seleccionada adequadamente de acordo com o indivíduo, a doença, o sintoma, a forma de dosagem, a via de dosagem, duração da dosagem, combinação, etc. 0 método de dosagem do fármaco em utilização combinada não está particularmente limitado e pode ser utilizado qualquer método, desde que seja combinado o composto da presente invenção, um seu sal ou um seu solvato e o fármaco em utilização combinada. 0 fármaco em utilização combinada inclui (1) fármaco para tratar ou prevenir hiperlipidemia; (2) fármaco para tratar ou prevenir obesidade; (3) fármaco para tratar ou prevenir diabetes mellitus; (4) fármaco para tratar ou prevenir complicação de diabetes; e (5) fármaco para tratar ou prevenir hipertensão. Podem ser utilizados um a três dos fármacos combinados acima em combinação com o composto espiro representado pela fórmula geral [I] ou 51 [Ia], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato. "0 fármaco para tratar e/ou prevenir hiperlipidemia" inclui, por exemplo, indutor da apolipoproteína-Al (Apo-Al), inibidor da proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP), inibidor da lipase endotelial, inibidor da HMG-CoA reductase, activador da lipoproteína lipase (LPL) , inibidor da proteína de transferência de triglicéridos microssómica (MTP), agonista do receptor PPAR α e agonista do receptor PPAR δ. "0 fármaco para tratar e/ou prevenir obesidade", inclui, por exemplo, inibidor da carboxilase 1 de acetil-CoA (ACC1), inibidor da carboxilase 2 de acetil-CoA (ACC2), agonista da bombesina da receptor do subtipo 3 (BRS-3), inibidor da aciltransferase do diacilglicerol (DGAT), antagonista do receptor do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP), agonista do receptor leptina, agonista de receptor da melanocortina (MC), antagonista de receptor do neuropéptido Y5 (NPY5), inibidor perilipina, indutor/activador da proteína desacopladora (UCP), inibidor de ΙΙβ-HSD-l, agonista do receptor da adiponectin, activador da cinase de proteína activada por AMP (AMPK), agonista/antagonista do receptor PPAR γ e agonista do receptor adrenérgico β3. "0 fármaco para tratar e/ou prevenir diabetes mellitus", inclui, por exemplo, preparação de insulina (injecção), inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase), antagonista do receptor do glucagão, antagonista de receptor do glucocorticóide, activador da glucocinase, inibidor da aminotransferase glutamina:frutose-6-fosfato (GFAT), inibidor da fosforilase do glicogénio (GP) , inibidor da cinase 3 da sintetase do glicogénio (GSK-3), agonista do GPR40, inibidor da carboxicinase do 52 fosfoenolpiruvato (PEPCK), inibidor da fosfatase da tirosina de proteína 1B (PTPase 1B) , inibidor da cinase da desidrogenase do piruvato (PDHK), inibidor de SGLUT, inibidor da fosfatase do inositol contendo o domínio SH2 (SHIP2), inibidor da peptidase IV de dipeptidilo (DPP-IV), análogo do péptido tGLP-1, inibidor da glicosidase a, intensificador da sensibilidade à insulina, agonista do receptor da sulfonilureia (agente SU) , fármaco de promoção da secreção da insulina de acção rápida (nateglinida), agonista do receptor tGLP-1 de baixo peso molecular, preparação oral de insulina de baixo peso molecular, biguanidas, inibidor de ΙΙβ-HSD-l, agonista do receptor da adiponectina, activador da cinase de proteína activada por AMP (AMPK), agonista/antagonista do receptor PPARy e agonista do receptor adrenérgico β3. "0 fármaco para tratar ou prevenir complicação de diabetes", inclui, por exemplo, inibidor da produção de produtos finais de glicação avançada (AGE), inibidor da redutase da aldose, antagonista do receptor da angiotensina II, inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE) e inibidor da cinase da proteína 0β (PKC β). "0 fármaco para tratar ou prevenir a hipertensão", inclui, por exemplo, bloqueador a, bloqueador β, inibidor da enzima conversora da angiotensina (inibidor ACE), bloqueador do canal de cálcio e inibidor da renina.
Um método característico para preparar o composto da presente invenção será aqui seguidamente explicado, mas a presente invenção não está limitado a este. Será entendido que o composto da presente invenção pode ser preparado de acordo com um método conhecido per se. A ordem de reacções pode ser modificada adequadamente, na preparação do composto da presente 53 invenção. Nomeadamente, qualquer passo pode ser realizado primeiro ou qualquer substituinte pode ser submetido à primeira reacção desde que isso seja considerado razoável.
Pode ser opcionalmente inserido um passo para converter um substituinte (i. e., conversão ou modificação adicional de um substituinte, incluindo, por exemplo, oxidação ou redução de um substituinte) entre cada passo. Um grupo funcional reactivo, se existir, pode ser adequadamente protegido ou desprotegido. Além disso, pode ser utilizado qualquer outro reagente além dos reagentes exemplificados adequadamente para promover o avanço da reacção. Do mesmo modo, uma reacção pode ser realizada sob condições anidras (por exemplo, sob atmosfera de azoto), se necessário.
Pode ser isolado um composto obtido em cada passo e purificado por um método convencional adequadamente seleccionado de cristalização, recristalização, destilação, separação liquido-liquido, cromatografia em coluna e HPLC preparativo, etc., ou uma sua combinação. Em alguns casos, o passo seguinte pode ser iniciado sem isolar ou purificar um composto obtido em cada passo.
Nos métodos de preparação que aqui se seguem, "temperatura ambiente" refere-se a uma temperatura de 1 a 40 °C. Também nas fórmulas seguintes, uma ligação representada pelo símbolo: significa uma ligação simples ou uma ligação dupla com a condição de que três átomos de carbono contíguos não constituam uma ligação aleno representada pela fórmula: 54 c=c=c como descrito acima.
Também, por exemplo, "um composto representado pela Fórmula (Geral) (1)", pode ser também representado como "Composto (1)" .
Método de Preparaçao A
(em que R1' é um grupo alquiloCi-C6, um grupo alceniloCi-C6, um grupo alciniloC2-C6, um grupo fenilo, um grupo hidroxilo, um grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquiloCi-C6 ou um grupo di (alcoxiCi-C6)metilo; 55 r r R1'' é um grupo alcoxiloCi-C6, um grupo hidroxialquiloCi-C6, um grupo alcoxialquiloCi-C6 (Ci-C6) , CONR11R12 (R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cê) ou um grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquiloCi-Cg; X51 e X52 sao iguais ou diferentes e, cada, representa um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante; R51 é um grupo alquiloCi-Cg; e outros símbolos são como definidos acima.)
Nos Métodos de Preparação AI a A5 abaixo sao mostrados exemplos do Método de Preparação A.
Método de Preparaçao AI 0 Composto (3) pode ser obtido a partir do Composto (1) e do Composto (2) de acordo com o Passo 1 ou o Passo 1' seguinte.
Passo 1 0 Composto (3) pode ser obtido pela condensação do
Composto (1) em que X51 é um grupo hidroxilo e do Composto (2) em que X52 é um grupo hidroxilo num solvente à temperatura ambiente ou com calor. 0 reagente é, de um modo preferido, 1,1(azodicarbonil)dipiperidina, trifenilfosfina ou semelhantes. 0 solvente é, de um modo preferido, por exemplo, um 56 solvente éter, tal como tetra-hidrofurano.
Passo 1' 0 Composto (3) pode ser obtido por reacção do Composto (1) em que X51 é um grupo hidroxilo e do Composto (2), no qual X52 é um grupo abandonante ou do Composto (1), no qual X51 é um grupo abandonante e do Composto (2), no qual X52 é um grupo hidroxilo, num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente ou com calor. 0 grupo abandonante é, de um modo preferido, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou um grupo metanossulfoniloxilo e, de um modo mais preferido, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. A base é, de um modo preferido, um carbonato de metal alcalino, tais como carbonato de potássio ou carbonato de césio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente polar, tal como N,N-dimetilformamida. Método de Preparação A2
Um composto representado pela fórmula geral pode ser obtido pela hidrólise do Composto (3) ou do Composto {3'), num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, uma solução aquosa de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou semelhantes. 0 solvente é, de um modo preferido, por exemplo, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano, um solvente alcoólico, tal como metanol ou uma sua mistura. 57 Método de Preparaçao A3 0 Composto (3') pode ser obtido a partir do Composto (3) de acordo com o método seguinte.
Nos Métodos de Preparação A3-1 a A3-5 abaixo são mostrados exemplos do Método de Preparação A3. Método de Preparação A3-1 0 Composto (3'), no qual R1” é um grupo hidroxialquiloCi-C6 pode ser obtido a partir do Composto (3), no qual R1' é um grupo di(alcoxiCi-C6)metilo de acordo com os passos seguintes.
Passo 1
Pode ser obtido um intermediário aldeído por desprotecção do Composto (3), no qual R1’ é um grupo di (alcoxiCi-C6) metilo num solvente sob condição acídica à temperatura ambiente ou com calor. 0 ácido é, de um modo preferido, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético ou semelhantes. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente cetona, tal como acetona.
Passo 2 0 Composto (3'), no qual R1 é um grupo hidroxialquiloCi-C6, pode ser obtido por redução do intermediário aldeído obtido no Passo 1 acima num solvente à temperatura ambiente ou com calor. 0 agente de redução é, de um modo preferido, boro-hidreto de 58 um solvente sódio. 0 solvente é, de um modo preferido alcoólico, tal como metanol. Método de Preparação A3-2 0 Composto (3'), no qual R1” é um grupo alcoxilo alquiloCi-C6 (Ci-Cô) pode ser obtido por alquilação do Composto (3'), no qual R1” é um grupo hidroxialquilo C1-C6 obtido no Método de Preparação A3-1 Passo 2 acima, num solvente na presença de uma base e na presença de um aditivo, se necessário, com arrefecimento ou aquecimento. A base é, de um modo preferido, uma amina orgânica, tais como N,N-diisopropiletilamina ou 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina. 0 agente alquilante é, de um modo preferido, tetrafluoroborato de tri (alquilCi-C6) oxónio ou brometo ou iodeto de alquiloCi-C6. 0 tetraf luoroborato de tri (alquilCi-C6) oxónio é, de um modo preferido, tetrafluoroborato de trimetiloxónio ou tetrafluoroborato de trietiloxónio. 0 iodeto de alquiloCi-C6 é, de um modo preferido, iodeto de metilo, iodeto de etilo, iodeto de n-propilo ou iodeto de isopropilo. Quando o agente alquilante é brometo ou iodeto de alquiloCi-C6, o aditivo é, de um modo preferido, óxido de prata (I) ou trifluorometanossulfonato de prata (I) . 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio ou diclorometano. Método de Preparação A3-3 0 Composto (3'), no qual R1” é -CONRuR12 (R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio 59 ou um grupo alquiloCi-C6) , pode ser obtido a partir do intermediário aldeído obtido no acima Método de Preparação A3-1 Passo 1 de acordo com os passos seguintes.
Passo 1
Pode ser obtido um intermediário ácido carboxilico por oxidação do intermediário aldeído obtido no Método de Preparação A3-1 passo 1 acima, num solvente na presença de um aditivo à temperatura ambiente ou com calor. 0 oxidante é, de um modo preferido, clorito de sódio e o aditivo é, de um modo preferido, di-hidrogenofosfato de sódio e 2-metil-2-buteno. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como terc-butanol, um solvente polar, tais como água ou uma sua mistura.
Passo 2 0 Composto (3')r no qual R1” é -CONRnR^ (R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cõ) pode ser obtido pela condensação do intermediário ácido carboxilico obtido no Passo 1 acima e HN RnR12 (R11 e R12 são como definidos acima) da forma normal. Método de Preparação A3-4 0 Composto (3'), no qual R1” é um grupo N-(alquilCi-C6) tetrazole pode ser obtido por reacção do Composto (3'), no qual R1” é -CONR11R12 (R11 é aqui um átomo de hidrogénio 60 e os outros símbolos são como definidos acima), obtido no Método de Preparação A3-3 Passo 2 acima num solvente na presença de um agente de azidação e de um agente de desidratação à temperatura ambiente ou com calor. 0 agente de desidratação é, de um modo preferido, anidrido trifluorometanossulfónico. 0 agente de azidação é, de um modo preferido, azida de sódio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente polar, tal como acetonitrilo. Método de Preparação A3-5 0 Composto (3'), no qual R1” é um grupo alcoxiloCi-C6 pode ser obtido a partir do Composto (3), no qual R1’ é um grupo hidroxilo da mesma forma que no Método de Preparação A3-2 acima. Método de Preparação A4 0 Composto (4) pode ser obtido a partir do Composto (1) e do Composto (20) seguinte:
(em que os símbolos são como definidos acima,) da mesma forma que no Método de Preparação AI Passo 1 ou Passo 1' acima. O Composto (20) é, de um modo preferido, 4-hidroxibenzaldeído. 61 Método de Preparaçao A5 0 Composto (3) pode ser obtido a partir do Composto (4) de acordo com o método seguinte.
Em Métodos de Preparação A5-1 a A5-2 abaixo são mostrados exemplos do Método de Preparação A5. Método de Preparaçao A5-1 0 Composto (3), no qual R1’ é um grupo hidroxilo pode ser obtido por reacção aldol do Composto (4) com um acetato representado pela fórmula: CH3CO2R51 (o símbolo é como definido acima) num solvente na presença de uma base com arrefecimento ou à temperatura ambiente. A base é, de um modo preferido, diisopropilamida de lítio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. Método de Preparaçao A5-2 0 Composto (3), no qual R1’ é um átomo de hidrogénio, pode ser obtido a partir do Composto (4) de acordo com os passos seguintes.
Passo 1
Pode reacção dialquilo a, β-insaturado por reagente ácido na presença de uma ser obtido um intermediário éster do Composto (4) com o (Ci-Cõ) fosfonoacético num solvente 62 base à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, hidreto de sódio ou semelhantes. 0 reagente ácido dialquil (Cp-Cg) f osf onoacét ico é, de um modo preferido, trietilfosfonoacetato. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano.
Passo 2 0 Composto (3), no qual R1’ é um átomo de hidrogénio, pode ser obtido por redução do intermediário éster a,β-insaturado obtido no Passo 1 acima num solvente à temperatura ambiente ou com calor. 0 método de redução é, de um modo preferido, hidrogenação catalítica na presença de um catalisador. 0 catalisador é, de um modo preferido, paládio-carbono. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente polar, tal como acetato de etilo. Opcionalmente, pode ser adicionado difenilsulfureto ou semelhantes como um aditivo.
Método de Preparação B
(em que Lv! é um grupo abandonante e outros símbolos são como definidos acima.) 63
Composto (1) significa Composto (la) ou Composto (lb) e o Composto (lb) pode ser produzido convertendo o Composto (la) num composto tendo um grupo abandonante por um método geral. Por exemplo, o Composto (lb) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (la) e um agente halogenante num solvente na presença de um aditivo à temperatura ambiente ou com calor. 0 agente halogenante é, de um modo preferido, N-bromossuccinimida. 0 aditivo é, de um modo preferido, trifenilfosfina. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio.
Método de Preparação C
< -) Método de Preparação C
(em que os símbolos são como definidos acima.) 0 Composto (la) pode ser obtido a partir do Composto (5) de acordo com o método de Preparação Cl seguinte para preparar o Composto (la-1). 0 Composto (la-2) ou o Composto (la-5), nos quais o átomo de carbono na ligação espiro do anel B do anel espiro AB a que se liga uma cadeia lateral (CH2)miOH é um átomo de carbono sp2; ou o Método de Preparação C2 seguinte para preparar Composto (la-6), Composto (la-7), Composto (la-8) ou Composto (la-9), nos quais o mesmo átomo de carbono na ligação espiro é um átomo de carbono sp3. São mostrados exemplos nos Métodos de Preparaçao Cl a C2 abaixo. Método de Preparaçao Cl Í4n1 nl A/1 Método de <Ta Preparação Cl (Qn2 Ç)n3 - (tfnZ B J \, B ^(CK, (5) (1 a - 1 )
(em que os símbolos sao como definidos acima.)
Nos métodos de Preparaçao Cl-1 a Cl-3 abaixo sao mostrados exemplos do Método de Preparação Cl. Método de Preparaçao Cl-1 1 (no caso do Composto
Quando no Composto (la-1) n3 (la-la)) :
65 é um grupo alquiloCi-C6, Lv2 é um grupo abandonante e (em que R100 outros símbolos são como definidos acima.)
Passo 1 0 Composto (5-la) pode ser obtido por reacção do Composto (5-1) com carbonato de di(alquiloCi-Cô) num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente ou com calor. Carbonato de di (alquiloCi-Cô) é, de um modo preferido, carbonato de dimetilo. A base é, de um modo preferido, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio ou semelhantes. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano.
Passo 2 0 Composto (5-lb) pode ser obtido por reacção do Composto (5-la) com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio num solvente à temperatura ambiente ou com calor ou por redução catalítica do Composto (5-la) com um catalisador, tais como óxido de platina numa atmosfera de hidrogénio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano, um solvente alcoólico, tal como metanol ou uma sua mistura.
Passo 3 0 Composto (5-lc) pode ser obtido por reacção do Composto (5-lb) com cloreto de metanossulfonilo ou semelhantes num solvente sob condições básicas à temperatura ambiente ou com 66 calor. A base é, de um modo preferido, uma base orgânica, tal como trietilamina ou piridina. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio. Pode ser opcionalmente adicionada 4-dimetilaminopiridina ou semelhantes, como um aditivo.
Passo 4 0 Composto (5-ld) pode ser obtido por reacção do Composto (5-lc) num solvente sob condições básicas à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, uma base orgânica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano.
Passo 5 0 Composto (la-la) pode ser obtido por redução do Composto (5-ld) num solvente com arrefecimento ou à temperatura ambiente. 0 agente de redução é, de um modo preferido, hidreto de diisobutilaluminio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. 67 Método de Preparação Cl-2
Quando no Composto (la-2) n2 é 2 e n3 é 1 (no caso do Composto (la-2a)):
.ci Passo 4 o ¢5-2)
(em que os símbolos são como definidos acima.)
Passo 1 0 Composto (5-2a) pode ser obtido por reacção do Composto (5-2) com carbonato de di(alquiloCi-C6) num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente ou com calor. 0 carbonato de di (alquiloCi-Cô) é, de um modo preferido, carbonato de dimetilo. A base é, de um modo preferido, hidreto de sódio ou semelhantes. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. 68
Passo 2 0 Composto (5-2b) pode ser obtido por reacção do Composto (5-2a) com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio num solvente à temperatura ambiente ou com calor. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano, um solvente alcoólico, tais como metanol ou uma sua mistura.
Passo 3 0 Composto (5-2c) pode ser obtido por reacção do Composto (5-2b) com cloreto de metanossulfonilo ou semelhantes num solvente sob condições básicas à temperatura ambiente. A base é, de um modo preferido, uma base orgânica, tal como trietilamina ou piridina. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio. Pode ser opcionalmente adicionada 4-dimetilaminopiridina ou semelhantes, como um aditivo.
Passo 4 0 Composto (5-2d) pode ser obtido por reacção do Composto (5-2c) num solvente sob condições básicas à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, uma base orgânica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. 69
Passo 5 0 Composto (la-2a) pode ser obtido por redução do Composto (5-2d) num solvente com arrefecimento ou à temperatura ambiente. 0 agente de redução é, de um modo preferido, hidreto de diisobutilaluminio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. Método de Preparaçao Cl-3
Quando no Composto (la-2) n2 é 1 e n3 é 2 (no caso do Composto (la-5)):
(em que os símbolos são como definidos acima.)
Passo 1 0 Composto (5-3a) pode ser obtido por reacção do Composto (5-2) com um agente de cianização na presença de um aditivo num solvente à temperatura ambiente ou com calor. 0 agente de cianização é, de um modo preferido, trimetilsililcianida. 0 aditivo é, de um modo preferido, fluoreto de tetra-n-butilamónio. 0 solvente é, de um modo 70 preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano.
Passo 2 0 Composto (5-3b) pode ser obtido por reacção do
Composto (5-3a) com um agente de cloração num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, piridina. 0 agente de cloração é, de um modo preferido, cloreto de tionilo. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano.
Passo 3 0 Composto (5-3c) pode ser obtido por reacção do Composto (5-3b) num solvente sob condição acídica à temperatura ambiente ou com calor. 0 ácido é, de um modo preferido, ácido sulfúrico concentrado. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como etanol.
Passo 4 0 Composto (la-5) pode ser obtido por reacção do Composto (5-3c) da mesma forma que no Método de Preparação Cl-1 Passo 5. 71 Método de Preparação C2
(em que os símbolos são como definidos acima.)
Nos Métodos de Preparação C2-1 a C2-3 abaixo são mostrados exemplos do Método de Preparação C2. 0 Composto (la-6), no qual o átomo de carbono na ligação espiro do anel B do anel espiro AB ao qual se liga uma cadeia lateral (CH2)miOH é um átomo de carbono sp3, pode ser obtido pelos métodos de preparação seguintes, assim como pela redução do composto obtido no Método de Preparação Cl acima, nomeadamente Cl-1, Cl-2 ou Cl-3 (i. e., Composto (la-la), Composto (la-2a) ou Composto (1a—5)) por reacção de hidrogenação catalítica. 72 Método de Preparaçao C2-1
Quando no Composto (la-7))
(em que os símbolos sao como definidos acima.) 0 Composto (la-7) pode ser obtido por reacção do Composto (5) com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio num solvente à temperatura ambiente ou com calor. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como metanol. 73 Método de Preparação C2-2
Quando no Composto (la-6) Composto (la-8)): mi. é 1 (no caso do
(em que os símbolos são como definidos acima.) 0 Composto (la-8) pode ser obtido através dos passos seguintes.
Passo 1 0 Composto (5 — 4 a) pode ser obtido por reacção do Composto (5) com um composto de diazofosfonato num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente ou com calor. 0 composto de diazofosfonato é, de um modo preferido, dimetil (l-diazo-2-oxo-propil) f osf onato. A base é, de um modo preferido, um sal de metal alcalino, tal como carbonato de potássio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como metanol. 74
Passo 2 0 Composto (5-4b) pode ser obtido por reacção do Composto (5-4a) acima num solvente sob condição acidica à temperatura ambiente. 0 ácido é, de um modo preferido, solução aquosa diluída de ácido clorídrico. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente polar, tal como acetonitrilo.
Passo 3 0 Composto (la-8) pode ser obtido por reacção do Composto (5-4b) acima com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio num solvente à temperatura ambiente ou com calor. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como metanol. Método de Preparação C2-3
Quando no Composto (la-6) m1 é 2 (no caso do Composto (la-9)) :
(em que os símbolos sao como definidos acima.) 0 Composto (la-9) pode ser obtido pelos passos seguintes. 75
Passo 1 O Composto (5-5a) pode ser obtido por reacção de Horner-Emmons do Composto (5) num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, terc-butóxido de sódio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno.
Passo 2 0 Composto (5-5b) pode ser obtido por redução do
Composto (5-5a) acima num solvente à temperatura ambiente. 0 método de redução é, de um modo preferido, hidrogenação catalítica na presença de um catalisador. 0 catalisador é, de um modo preferido, paládio-carbono. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como etanol.
Passo 3 0 Composto (la-9) pode ser obtido por redução do
Composto (5-5b) acima num solvente com arrefecimento ou à temperatura ambiente. 0 agente de redução é, de um modo preferido, hidreto de alumínio e lítio ou semelhantes. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. 76 (5)
Método de Preparação D
(em que os símbolos são como definidos acima.) 0 Composto (5) pode ser obtido de acordo com o método de Preparação Dl seguinte para formar um anel A num composto tendo o anel B de um anel espiro AB ou o Método de Preparação D2 seguinte para formar um anel B num composto tendo o anel A de um anel espiro AB. São mostrados exemplos nos Métodos de Preparação Dl a D2 abaixo. Método de Preparaçao Dl
Nos Métodos de Preparação Dl-1 a Dl-2 abaixo são mostrados exemplos do Método de Preparação Dl. 77 Método de Preparaçao Dl-i
(em que n2" é 0, 1 ou 2 e outros símbolos são como definidos acima.)
Passo 1 O Composto (5b) pode ser obtido por reacção do
Composto (6b) com Li-alquilenoC2-C6-L2 (Li e L2 são iguais ou diferentes e, cada, representa um grupo abandonante) num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, terc-butóxido de potássio. Li-alquilenoC2-C6-L2 é, de um modo preferido, L-alquilenoC2-C6-L (L é, de um modo preferido, um átomo de halogéneo, tais como um átomo de cloro ou um átomo de bromo) . O solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno. Opcionalmente, podem ser utilizados ultrassons para a reacção. 78 Método de Preparaçao Dl-2 o
Pass* 1
OR
C 6 c — 1 ) 0
Passo 2
0 (6 c — 2) ( )qZ (
Passo 3
0 (5 c) (6 c) (em que R é um grupo alquiloCi-C6, ql é 1 ou 2, q2 é 1 ou 2 e outros símbolos são como definidos acima.)
Passo 1 0 Composto (6c-l) pode ser obtido por reacção de Grignard do Composto (6c) num solvente com arrefecimento ou à temperatura ambiente. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano.
Passo 2 0 Composto (6c-2) pode ser obtido por reacção de Grignard do Composto (6c-l) num solvente na presença de um aditivo à temperatura ambiente ou com calor. 0 aditivo é, de um modo preferido, um halogeneto de cobre, tal como iodeto de cobre (I) ou um halogeneto de metal alcalino, tal como de brometo de lítio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. 79
Passo 3 O Composto (5c) pode ser obtido por reacção do Composto (6c-2) num solvente na presença de um catalisador à temperatura ambiente ou com calor. 0 catalisador é, de um modo preferido, um catalisador de Grubbs, tal como benzilideno[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(triciclo-hexilfosfina)ruténio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno. Método de Preparação D2
Nos Métodos de Preparação D2-1 a D2-3 abaixo são mostrados exemplos do Método de Preparação D2. Método de Preparação D2-1
<6a) (6 a - 1 )
(5 a) (em que nl" é 2, 3, 4 ou 5 e outros símbolos são como definidos acima.) 80
Passo 1 0 Composto (6a-l) pode ser obtido por reacção do Composto (6a) com vinilmetilcetona num solvente na presença de um catalisador ácido à temperatura ambiente ou com calor. 0 catalisador ácido é, de um modo preferido, ácido sulfúrico concentrado. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno.
Passo 2 0 Composto (5a) pode ser obtido por redução do
Composto (6a—1) num solvente à temperatura ambiente. 0 método de redução é, de um modo preferido, hidrogenação catalítica na presença de um catalisador. 0 catalisador é, de um modo preferido, paládio-carbono. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. 81 Método de Preparação D2-2
<5a) (7-1) (7-2) (5e) (em que nl' é 2, 3 ou 4 e outros símbolos sao como definidos acima.)
Passo 1 0 Composto (7-1) pode ser obtido por oxidação do
Composto (5a), obtido no Método de Preparação D2-1 num solvente sob condições básicas à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, hidróxido de sódio e o oxidante é, de um modo preferido, permanganato de potássio. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente polar, tal como água.
Passo 2 0 Composto (7-2) pode ser obtido por reacção do Composto (7-1) num solvente na presença de um agente alquilante sob condições básicas à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, um carbonato de metal alcalino, 82 tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio. 0 agente alquilante é, de um modo preferido, brometo de benzilo. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente polar, tal como acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida.
Passo 3 0 Composto (5e) pode ser obtido por decarboxilação do Composto (7-2) num solvente por um método geral. Por exemplo, o Composto (5e) pode ser obtido por hidrólise do Composto (7-2) e aquecimento subsequente.
Entretanto, o Composto (1a—3), no qual nl é 2, 3 ou 4, pode ser obtido por reacção do Composto (7-2) obtido acima do mesmo modo que no Método de Preparação Cl-1 Passos 2 a 5.
(em que os símbolos sao como definidos acima.) 83 Método de Preparaçao D2-3
(5 f )
GH (em que nl' ' ' é 2 ou 3, R52 é um grupo alquiloCi-C6 e outros símbolos são como definidos acima.)
Passo 1 0 Composto (8-1) pode ser obtido por reacção do Composto (6a) com o éster metílico do ácido 2-hidroxi-3-butenóico num solvente na presença de um catalisador ácido à temperatura ambiente ou com calor. 0 catalisador ácido é, de um modo preferido, ácido p-toluenossulfónico ou semelhantes. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno.
Passo 2 0 Composto (8-2) pode ser obtido por reacção do Composto (8-1) com trietilsilano num solvente na presença de um catalisador à temperatura ambiente ou com calor. 0 catalisador é, de um modo preferido, cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio 84 um solvente (I) . 0 solvente é, de um modo preferido hidrocarboneto aromático, tal como tolueno.
Passo 3 0 Composto (8-3) pode ser obtido por desprotecção do Composto (8-2) da forma normal. 0 Composto (5 f) pode ser obtido por reacção do
Composto (8-3) obtido acima da mesma forma que no Método de Preparação Cl-1 Passo 3 a Passo 5.
Método de Preparação E 0 Composto (2) no Método de Preparação A pode ser obtido como o Composto seguinte (2a), (2b), (2c) ou (2d).
Nos Métodos de Preparação EI a E3 abaixo são mostrados exemplos do Método de Preparação E. 85
Método de Preparaçao EI
Passo 1 0 Composto (9-1) pode ser 4-hidroxibenzaldeído cora ácido de temperatura ambiente ou com calor, preferido, um solvente polar, tal com obtido por Meldrum num reacção solvente ,i solvente e, de um mooo água.,
Passo 2 0 Composto (9-2) pode ser obtido por reacção do Composto (9-1) com brometo de 1-propinilmagnésio num solvente com arrefecimento ou à temperatura ambiente. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. 86
Passo 3 O Composto (9-3) pode ser obtido por aquecimento do Composto (9-2) num solvente. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente cetona, tal como 3-pentanona, um solvente polar, tal como água ou uma sua mistura.
Passo 4 0 composto opticamente activo (9-4) pode ser obtido por reacção do Composto (9-3) com um composto básico opticamente activo num solvente, seguido por recristalização e dessalinização da forma normal. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como 2-propanol 0 composto básico opticamente activo é, de um modo preferido, (is, 2R)-l-amino-2-indanol ou (S)-α-metilbenzilamina.
Passo 5 0 Composto (2a) pode ser obtido por reacção do Composto (9-4) com um agente alquilante num solvente com arrefecimento ou à temperatura ambiente. 0 agente alquilante é, de um modo preferido, trimetilsilildiazometano ou semelhantes. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, um solvente alcoólico, tais como metanol ou uma sua mistura. 0 Composto (2a) que é um racemato, pode ser obtido a partir do Composto (9-3) realizando este Passo. 87 Método de Preparação E2 0 Composto (2b) ou (2c) pode ser obtido de acordo com os métodos seguintes, assim como o Método de Preparação El.
No Método de Preparação E2-1 abaixo é mostrado um exemplo do Método de Preparação E2. Método de Preparação E2-1
' (CH^mp 0^ 0 (1 0-3) Passo 3 XS30
xsi A. Passo 6 R55 0
OR (2 c) (em que X53 é um grupo de protecção hidroxilo, R53 é um grupo alciniloC2-C6, um grupo fenilo ou um grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquiloCi-C6 (por exemplo, um grupo 2-oxazolilo); R54 é um grupo alquiloCi-C6, um grupo alceniloC2-C6 ou um grupo di (alcoxiCi-C6) metilo; R55 é um grupo alquiloCi-C6, um 88 grupo alceniloC2-C6, um grupo alciniloC2-C6, um grupo fenilo, um grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquiloCi-C6 (por exemplo, um grupo 2-oxazolilo) ou um grupo di(alcoxiCi-Cg) metilo; e outros símbolos são como definidos acima.)
Passo 1 0 Composto (10-2) pode ser obtido por reacção do Composto (10-1) com ácido de Meldrum num solvente na presença de um catalisador ácido e de um aditivo à temperatura ambiente ou com calor. 0 ácido é, de um modo preferido, ácido acético. 0 aditivo é, de um modo preferido, pirrolidina. O solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno.
Passo 2 O Composto (10-3) pode ser obtido por reacção do
Composto (10-2) com um agente nucleofílico num solvente com arrefecimento ou à temperatura ambiente. O agente nucleofílico é, de um modo preferido, brometo de alcinilC2-C6magnésio, brometo de fenilmagnésio ou semelhantes. O solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano. 89
Passo 3 0 Composto (10-4) pode ser obtido por aquecimento do Composto (10-3) num solvente. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como etanol, um solvente polar, tais como piridina ou uma sua mistura.
Passo 5 0 Composto (2b) pode ser obtido por desprotecção de X53, o qual é um grupo de protecção hidroxilo no Composto (10-4) ou no Composto (10-5), da forma normal. Por exemplo, quando o grupo de protecção é um grupo 2-tetra-hidropiranilo, o composto pode ser obtido por reacção de Composto (10-4) ou do Composto (10-5) num solvente na presença de um catalisador ácido à temperatura ambiente ou com calor. O ácido é, de um modo preferido, ácido canforsulfónico. O solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como etanol.
Passo 6 O Composto (2c) pode ser obtido por reacção do Composto (2b) com um agente halogenante num solvente na presença de um aditivo à temperatura ambiente ou com calor. O agente halogenante é, de um modo preferido, N-bromo-succinimida. O aditivo é, de um modo preferido, trifenilfosfina. O solvente é, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio. 90
Passo 4 0 Composto (10-5) pode ser obtido a partir do Composto (10-4) de acordo com os métodos seguintes.
Passo 4-1 O Composto (10-5), no qual R54 é um grupo alquiloCi-C6 pode ser obtido por redução do Composto (10-4), no qual R53 é um grupo alciniloC2-C6 num solvente à temperatura ambiente. 0 método de redução é, de um modo preferido, hidrogenação catalítica e o catalisador é, de um modo preferido, paládio-carbono. O solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano, um solvente alcoólico, tais como metanol ou uma sua mistura.
Passo 4-2 O Composto (10-5), no qual R54 é um grupo alceniloC2-C6 pode ser obtido por redução do Composto (10-4), no qual R53 é um grupo alciniloC2-C6 num solvente à temperatura ambiente. O método de redução é, de um modo preferido, hidrogenação catalítica e o catalisador é, de um modo preferido, sulfato de paládio-bário. O solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como tetra-hidrofurano, um solvente alcoólico, tais como metanol ou uma sua mistura. 91
Passo 4-3 0 Composto (10-5), no qual R54 é grupo di (alcoxiCi-C6) metilo, pode ser obtido a partir do Composto (10-5), no qual R e um grupo alceniloC2-C6, pelos passos seguintes.
Passo 4-3-1 O Composto (10-5), no qual R54 é um grupo aldeído pode ser obtido por oxidação em dois passos do Composto (10-5), no qual R54 é um grupo alceniloC2-C6 num solvente na presença de uma base à temperatura ambiente. A base é, de um modo preferido, 2,6-lutidina. 0 oxidante do primeiro passo é, de um modo preferido, tetróxido de ósmio e o oxidante do segundo passo é, de um modo preferido, periodato de sódio. O solvente é, de um modo preferido, um solvente éter, tal como 1,4-dioxano, um solvente polar, tais como água ou uma sua mistura.
Passo 4-3-2 O Composto (10-5), no qual R54 é um grupo di (alcoxiCi- -C6) metilo pode ser obtido por reacçao do Composto (10-5), no qual R54 é um grupo aldeído, obtido Passo no 4-3-1 acima, num solvente na presença de um catalisador ácido à temperatura ambiente ou com calor. 0 ácido é, de um modo preferido, ácido canforsulfónico. 0 solvente é, de um modo preferido, um solvente alcoólico, tal como metanol. 92 Método de Preparação E3
0 Composto (9-4') ou o Composto (2d) pode ser obtido pela mesma reacção que no Método de Preparação El-1 utilizando (IR,2S)-l-amino-2-indanol ou (R)-a-metilbenzilamina como um composto básico opticamente activo no Passo 4. 0 Método de Preparação As de um composto representado pela fórmula geral [Ia] (Métodos de Preparação Ais, A2s, A3s, A4s e A5s) pode ser realizado da mesma forma que no Método de Preparação A de um composto representado pela fórmula geral [I] acima (Métodos de Preparação Al, A2, A3, A4 e A5), respectivamente. 93 Método de Preparaçao As
fi 51 X i! \
( 4 s ) (3' 5} (em que os símbolos Preparação A4s, pode sao como definidos acima e no ser utilizado o Composto seguinte Método (20s) : de X 52
(2 0 s ) (em que os símbolos sao como definidos acima)
Quando na fórmula geral [Ia] X é um átomo de azoto e m2 é 0, é preferido, o Método de Preparação Ais abaixo ao Método de Preparação AI acima. 94 Método de Preparaçao Ais
Passo 1 0 Composto (3s), no qual X na fórmula geral [Ia] é um átomo de azoto, pode ser obtido por reacção do Composto (ls) em que X51 é um grupo hidroxilo e do Composto (2s), no qual πρ é 0 e X52 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo, num solvente na presença de uma base e um aditivo à temperatura ambiente ou com calor. A base é, de um modo preferido, carbonato de césio. 0 aditivo é, de um modo preferido, acetato de paládio (II), 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftilo ou semelhantes. 0 solvente é, por exemplo, de um modo preferido, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno. Método de Preparação Es 0 Composto (2s) no Método de Preparação As pode ser obtido como Composto (2s-a), Composto (2s-b), Composto (2s-c) ou
Composto (2s-d) seguinte. Estes compostos podem ser obtidos da mesma forma que no Método de Preparação E acima (Método de Preparação El, E2 ou E3).
Nos Métodos de Preparação Esl a Es3 abaixo são mostrados exemplos do Método de Preparação Es. 95 Método de Preparaçao Esl
(em que os símbolos sao como definidos acima.) Método de Preparaçao Es2
3 (em que os símbolos são como definidos acima.) 96 Método de Preparaçao Es3
(9 s — 4 ‘ ) (2 s -d) (em que os símbolos sao como definidos acima.)
EXEMPLO 0 método de preparação do composto da presente invenção será aqui seguidamente explicado detalhadamente com exemplos proporcionados, mas a presente invenção não está limitada a este.
Nos exemplos seguintes, "temperatura ambiente" refere-se a uma temperatura de 1 a 40 °C. Nos exemplos, "%" refere-se à % em peso, a menos que indicado de outra forma. 97
Exemplo 1
Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5] undec-2-en-2-iimetoxj_) _f enii ] -hex-4-inóico
Passo 1
Passo 2
OH
Passo 1
Foram adicionados sucessivamente vinilmetilcetona (15 mL) e ácido sulfúrico concentrado (0,1 mL) a uma solução de ciclo-hexanocarbaldeído (10,7 mL) em tolueno (100 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois aquecida sob refluxo agitando durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à mistura de reacção, 98 seguida pela separação da camada orgânica. Depois, após a camada aquosa ter sido extraída com tolueno, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, secas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:20 a 1:12) para originar espiro[5,5]undec-l-en-3-ona (8,9 g) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,63-1,45 (10H, m), 1,92 (2H, t, J = 6,5 Hz) 2,44 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 10,2 Hz).
Passo 2
Foi adicionado paládio-carbono a 5% (0,89 g) a uma solução de espiro[5,5]undec-l-en-3-ona (8,9 g) obtida no Passo 1 em tetra-hidrofurano (360 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal durante 2 horas. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para obter espiro[5,5]undecan-3-ona (9,3 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,54-1,43 (10H, m) , 1,71 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (4H, t, J = 7,2 Hz).
Passo 3
Foram adicionados hidreto de sódio a 60% (9,9 g) e terc-butóxido de potássio (0,14 g) a uma solução de carbonato de dimetilo (17,9 g) em tetra-hidrofurano (130 mL) . Foi adicionada 99 à mistura uma solução de espiro[5,5]undecan-3-ona (20,6 g) obtida da mesma forma que no Passo 2 em tetra-hidrofurano (120 mL) a 85 °C ao longo de 2 horas, seguida por agitação da mistura de reacção a 85 °C durante 1,5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de solução aquosa de ácido acético a 15% (94,2 mL) , a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar éster metílico do ácido 3-oxo-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (29,6 g). RMN de 2Η (CDC13) δ: 1,26-1,53 (14H, brm), 2,07 (2H, s) 2,26 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 12,13 (1H, s).
Passo 4
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (4,67 g) em três porções a uma solução de éster metílico do ácido 3-oxo-espiro [ 5 , 5 ] undecano-2-carboxí lico (29,6 g), obtido no Passo 3 num solvente misto de metanol (200 mL)-tetra-hidrofurano (50 mL), sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 1 hora. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à mistura de reacção, os insolúveis resultantes foram removidos por filtração. O metanol no filtrado foi removido por evaporação in vácuo, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:10 a 1:3) para originar éster metílico do ácido trans-3-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (4,15 g) e éster metílico do ácido cis-3-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2- 100 carboxílico (4,9 g). RMN de ΤΗ (isómero trans, CDC13) δ: 1,05-1,25 (3H, m) , 1,37-1,52 (1 OH, m) , 1,68-1, 76 (1H, m) , 1, 77-1, 85 (1H, m) , 1, 90-1, 97 (1H, m) , 2,44-2,51 (1H, m) , 2,74 (1H, brs), 3,72 (3H, s), 3,74-3,80 (1H, m). RMN de ΤΗ (isómero cis, CDC13) δ: 1,23-1,31 (3H, m) , 1,67-1,36 (11H, m) , 1,69-1, 77 (2H, m) , 2,58 (1H, td, J = 8,6, 2,3 Hz), 3,08 (1H, brs), 3,71 (3 H, s), 4,16-4,20 (1H, m).
Passo 5
Foram adicionados sucessivamente trietilamina (1,7 mL) e cloreto de metanossulfonilo (0,75 mL) a uma solução de éster metilico do ácido trans-3-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (2,0 g) obtido da mesma forma que no Passo 4 em clorofórmio (40 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à mistura de reacção, seguida por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar éster metilico do ácido trans-3-metanossulfoniloxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (3,0 g). RMN de XH (CDCI3) δ: 1,14-1,31 (5H, m) , 1, 40-1, 46 (8H, brm) , 1,72-1,81 (2H, m), 1,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,17-2,23 (1H, m) , 2,77 (1H, ddd, J = 5,0, 13,2, 11,4 Hz), 3,00 (3H, s) , 3,72 (3H, s) . 101
Passo 5'
Foram adicionados sucessivamente piridina (0,6 mL), 4-dimetilaminopiridina (32 mg) e cloreto de metanossulfonilo (1,85 mL) , sob arrefecimento em gelo a uma solução de éster metilico do ácido cis-3-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (1,2 g) obtido da mesma forma que no Passo 4 em clorofórmio (25 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois, foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à mistura de reacção, seguida por extracção com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar éster metilico do ácido cis-3-metanossulfoniloxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (1,7 g). RMN de 1R (CDC13) δ: 1, 27-1, . 60 (10H, brm), 1,65 (2H, d J = 8 ,5 Hz) , 1,70-1,76 (1H, m) , 1, 84 (1H, dt, J = ' 15,1, 2,2 Hz) 2, 13 (1H, dd, J = 15,1, 3,2 Hz) , 2,58 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz) 2, 69 (1H, dt , J = 13,1, 3, 2 Hz] I, 3,00 (3H, s), 3,07-3 , 09 (1H m) , 3 ,72 (3H, s) .
Passo 6
Foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,65 mL) a uma solução de éster metilico do ácido trans-3- metanossulfoniloxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (3,0 g) , obtido no Passo 5 em tetra-hidrofurano (20 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção a 70 °C durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2 N, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com 102 solução salina saturada, seca e concentrada para originar éster metílico do ácido espiro[5,5]undec-2-eno-2-carboxílico (1,9 g). RMN de XH (CDC13) δ: 1,23-1,37 (4H, m) , 1,41-1,50 (8H, m) , 2,10- 2,13 (2H, m) , 2,16-2,22 (2H, m) , 3,74 (3H, s), 6, 94-6,96 (1H, m) .
Passo 6'
Foi submetido éster metilico do ácido cis-3-metanossulfoniloxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (1,7 g) , obtido no Passo 5' a reacção na mesma condição gue no Passo 6, para originar éster metilico do ácido espiro[5,5]undec-2-eno-2-carboxílico (0,42 g).
Passo 7
Foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilaluminio 1 M em tolueno (21 mL) a uma solução de éster metilico do ácido espiro[5,5]undec-2-eno-2-carboxilico (1,9 g) obtido da mesma forma que no Passo 6 ou 6' em tetra-hidrofurano (40 mL) , gota a gota, sob atmosfera de árgon a -70 °C, seguida por agitação da mistura de reacção a -70 °C durante 1 hora. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2 N, a mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:4) para originar espiro[5,5]undec-2- en-2-il-metanol (1,59 g). 103 RMN de XH (CDC13) δ: 1,22-1,35 (4H, m) , 1, 40-1, 49 (8H, m), 1,85-1,88 (2H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 3,98 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,61-5,65 (1H, m).
Passo 8
Foram adicionados sucessivamente éster metilico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (0,73 g), obtido no Subpasso 5 descrito abaixo, trifenilfosfina (0,92 g) e 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (0,6 g) a uma solução de espiro[5,5]undec-2-en-2-il-metanol (0,45 g) obtido da mesma forma que no Passo 7 em tetra-hidrofurano (7 mL) , seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:4) para originar éster metilico do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (0,82 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,24-1,34 (5H, m) , 1,40-1, 46 (7H, m) 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,90 (2H, s), 2,04 (2H, s), 2,64 (1H, dd, J = 15,1, 7,1 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,1, 8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 4,02-4,09 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5 ,73 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Passo 9
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (2 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 104 (0,82 g) , obtido no Passo 8 num solvente misto de tetra-hidrofurano (4 mL)-metanol (4 mL), seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 14 horas. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:1) para originar ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (0,77 g) como o composto pretendido.
Subpasso 1
Foi adicionada uma suspensão de ácido de Meldrum (43,4 g) em água (300 mL) a uma suspensão de 4-hidroxibenzaldeído (35 g) em água (300 mL) aquecida até 75 °C, seguida por agitação da mistura de reacção sucessivamente a 75 °C durante 8,5 horas, à temperatura ambiente durante 14 horas e sob arrefecimento em gelo durante 2 horas. O cristal resultante foi recolhido por filtração, lavado com água gelada e seco in vácuo para originar 5-(4-hidroxibenzilideno)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano-4,6-diona (47,3 g). RMN de XH (DMSO-d6) δ: 1,71 (6H, s) , 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, s), 10,93 (1H, s). 105
Subpasso 2
Foi adicionada uma solução de 5-(4-hidroxibenzilideno)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (47,3 g) obtida no Subpasso 1 em tetra-hidrofurano (650 mL) a uma solução de brometo de 1-propinilmagnésio 0,5 M em tetra-hidrofurano (800 mL) , gota a gota, sob atmosfera de árgon a 11 °C, ao longo de 40 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, foram adicionados sucessivamente solução aquosa de cloreto de amónio (34 g/1 L) e hexano (1 L) à mistura de reacção, seguidos da remoção da camada orgânica. Após adição de solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio à camada aquosa e ajustamento do pH para 1, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar 5-[1-(4-hidroxifenil)-but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4, 6-diona (54,8 g). 1,60 (3H, s), 1,77 (3H, s) , 1,81 (3H, d, (1H, t, J = 2,4 Hz), 4,83 (1H, d, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), RMN de 1H (DMSO-d6) õ: J = 2,6 Hz) , 4 ,60 J = 2,8 Hz), 6,67 (2H, 9,30 (1H, s).
Subpasso 3
Foi adicionada água (100 mL) a uma suspensão de 5-[1-(4-hidroxifenil)-but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4, 6-diona (54,8 g) obtida no Subpasso 2 em 3-pentanona (200 mL), seguida por agitação da mistura de reacção a 100 °C durante 2 dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a camada aquosa da mistura de reacção foi saturada com cloreto de sódio, 106 seguido por extracção com 3-pentanona. A camada orgânica foi seca e concentrada, seguida por recristalização do resíduo a partir de um solvente misto acetato de etilo-hexano para originar ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (34,2 g). RMN de ΤΗ (DMS0-d6) δ: 1,76 (3H, brs), 2,55 (2H, d, J = 7, 7 Hz), 3,87 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,68 (2H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,13 (2H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 9,28 (1H, s), 12,20 (1H, s) .
Subpasso 4
Foi adicionada uma solução de (IS,2R)-l-amino-2-indanol (26,1 g) em 2-propanol (560 mL) a 70 °C a uma solução de ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (34,2 g) obtido da mesma forma que no Subpasso 3 em 2-propanol (560 mL) . Após esta mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, o cristal resultante foi recolhido por filtração e dissolvido por calor em 2-propanol (1,1 L) . Após esta mistura ter sido agitada adicionalmente à temperatura ambiente durante 15 horas, o cristal resultante foi recolhido por filtração e dissolvido por calor em 2-propanol (800 mL). Após esta mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, o cristal resultante foi recolhido por filtração e suspenso em acetato de etilo (150 mL) - água (60 mL). Foi adicionada solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio à suspensão com agitação vigorosa até à suspensão tornar uma solução. A mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (10,9 g, 99,4% ee) . A pureza óptica foi determinada por análise de HPLC quiral (coluna: DaicelQuiralpakAD-RH, fase móvel: solução aquosa 107 de acetonitrilo 15% v/v contendo ácido trifluoroacético a 0,01%).
Subpasso 5
Foi adicionada uma solução de trimetilsilildiazometano em hexano (2 M, 32 mL) a uma solução de ácido (S) -3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (10,9 g) obtida no
Subpasso 4 num solvente misto de tolueno (100 mL)-metanol (33 mL) , gota a gota, sob arrefecimento em gelo durante 10 minutos, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, foi adicionado ácido acético (0,93 mL) à mistura de reacção, seguido por concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:3 a 1:2) para originar éster metílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (10,6 g). RMN de XH (CDC13) δ: 1,84 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 15,2, 7,1 Hz), 2, 77 (1H , dd, J = 15,3, 8,3 Hz) , 3,67 (3H, s) , 4,03-4 ,09 (1H, m) , 4,80 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz). 108
Exemplo 2
Preparaçao sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (0,5 mL) a uma solução do composto (0,77 g), obtido no Exemplo 1 em etanol (7 mL) , seguida por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada e após adição de etanol ao resíduo, a mistura de reacção foi adicionalmente concentrada duas vezes por destilação azeotrópica (aqui seguidamente abreviado como "destilado azeotropicamente com etanol") . O resíduo foi seco in vacuo para originar sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (0,73 g) como o composto pretendido. 109
Exemplo 3
Preparaçao ácido (S)-3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[5,6]dodec-2-en-2-il-metanol a partir de ciclo-heptanocarbaldeído, da mesma forma que nos Passos 1 a 7 do Exemplo 1. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,65-1,20 (14H, m) , 1, 78-1, 80 (2H, m), 2,00-2,06 (2 H, m), 3,98 (2H, s), 5,65-5,68 (1H, m).
Passo 2
Foi obtido o ácido (S)-3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-en-2- ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico pretendido a partir do composto obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que nos Passos 8 a 9 do Exemplo 1. 110
Exemplo 4
Preparaçao sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 3, da mesma forma que no Exemplo 2.
Exemplo 5 Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[4,5]dec-7-en-7-il-metanol a partir de ciclopentanocarbaldeído, da mesma forma que nos Passos 1 a 7 do Exemplo 1. (4H, m), 1,46 (2H, (2H, m), 2,06-2,12 RMN de (CDC13) õ: 1,22 (1H, brs), 1,37-1,42 t, J = 6,4 Hz), 1,61-1,68 (4H, m) , 1,89-1,92 (2H, m), 3,98 (2H, s), 5,64-5,68 (1H, m).
Passo 2
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto 111 obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que nos Passos 8 a 9 do Exemplo 1.
Exemplo 6
Preparação sal de sódio do ácido (S)-3-[ 4-(espiro[4,5]dec-7-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido da mesma forma que no Exemplo 5, da mesma forma que no Exemplo 2.
Exemplo 7
Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 5 0
0 Passo 1 o 0 Passo 2 0 0 Passo 3 OH 0 Passo 6
112
Passo 1
Foi adicionada uma solução de ciclo-hexanona (9,82 g) e 1,4-dibromobutano (21,6 g) em tolueno (30 mL) a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (22,4 g) em tolueno (120 mL), agitando, seguida por agitação da mistura de reacção a 95 °C durante 3,5 horas. A camada orgânica foi separada após arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de água gelada (100 mL) e solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (50 mL) à mistura de reacção. Depois, após a camada aquosa ter sido extraída com acetato de etilo, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, secas e concentradas. O resíduo foi destilado in vacuo (90 a 100 °C/3 a 4 mmHg) para originar espiro[4, 5]decan-6-ona > co ΟΊ g) . RMN de 1R (CDC13) δ: 1,36-1,43 (2H, m) , 1,54- -1,63 (4H, m), 1,69- 1,74 (4H, m) , 1, 79-1,86 (2H, m) , 2,01-2,09 (2H, m) , 2,38-2,42 (2H, m).
Passo 2
Foi adicionado carbonato de dimetilo (7,89 mL) a uma suspensão de hidreto de sódio (4,59 g) e terc-butóxido de potássio (1,52 g) a 60% em tetra-hidrofurano (100 mL), sob atmosfera de árgon a 85 °C. Foi adicionada uma solução de espiro[4,5]decan-6-ona (8,74 g) obtida da mesma forma que no Passo 1 em tetra-hidrofurano (70 mL) a esta mistura, gota a gota, ao longo de 1,5 horas. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento em gelo, foram adicionados sucessivamente ácido acético (7,3 mL), água (85 mL) e acetato de etilo (175 mL) à mistura de reacção, seguidos pela 113 separação da camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) =1:100 a 1:90) para originar éster metílico do ácido 6-oxo-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (9,99 g) .
RMN de 1E (CDC13) δ: 1,07-1,18 (0,5H, m) , 1,39-1,50 (1,5H, m) 1,53-1,8 7 (8,5H, m) , 1, 98-2,29 (3H, m) , 2,37-2,44 (0,5H, m) 3,57 (0,5H, dd, J =12,2, 6,2 Hz), 3, 74 (1,5H, s) , 3,74 (1,5H s) , 12,41 (0,5H, s) .
Passo 3
Foi adicionado óxido de platina (0,2 g) a uma solução de éster metílico do ácido 6-oxo-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (9,99 g) , obtido no Passo 2 em metanol (200 mL) , seguido por mistura numa atmosfera de hidrogénio (< 0,3 Mpa) à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. Após adicionar acetato de etilo (30 mL) e n-hexano (30 mL) ao resíduo, os insolúveis resultantes foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e depois foi seco in vacuo para originar éster metílico do ácido 6-hidroxi-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (10,11 g). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,18-2,12 (13H, m) , 2,31-2,56 (2H, m), 2,86 (1H, d, J =2,3 Hz), 3,64-3,75 (4H, m). 114
Passo 4
Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (5,2 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 6-hidroxi-espiro[4,5]decano- 7-carboxílico (10,1 g) , obtido no Passo 3 e trietilamina (19,9 mL) em clorofórmio (100 mL) , gota a gota, sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, após adição de trietilamina (10 mL), a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após arrefecimento em gelo, foram adicionadas água gelada (30 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) à mistura de reacção, seguida pela separação da camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar éster metilico do ácido β-metanossulfoniloxi-espiro[4,5]decano-7-carboxílico em bruto (22 g).
Passo 5
Foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (13,8 mL) a uma solução de éster metilico do ácido β-metanossulfoniloxi-espiro[4,5]decano-7-carboxílico em bruto (22 g) , obtido no Passo 4 em tetra-hidrofurano (135 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção a 60 °C durante 1,5 horas. Após arrefecimento em gelo e adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (102 mL), a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 3:97 a 25:75) para originar éster metilico do ácido espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxílico (5,485 g). 115 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,44-1, 75 (12H, m) , 2,22 (2H, ddd, J = 6,3, 6,3, 1,9 Hz), 3,72 (3H, s), 6,76 (1H, brs).
Passo 6
Foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio 1 M em tolueno (54,6 mL) a uma solução do éster metílico do ácido espiro [ 4,5]dec-6-eno-7-carboxílico (3,50 g), obtido no Passo 5 em tetra-hidrofurano (70 mL) , gota a gota, sob atmosfera de árgon a -70 °C, ao longo de 15 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção a -70 °C durante 2 horas. Após o aumento da temperatura até -15 °C, foram adicionados sucessivamente solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (60 mL) e acetato de etilo (100 mL) à mistura de reacção, seguidos pela separação da camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 3:97 a 15:85) para originar espiro[4,5]dec-6-eno-7-metanol (2,375 g). (6H, m), 1,60-3,98 (2H, s), RMN de XH (CDC13) δ: 1,25-1,30 (1H, m) , 1,42-1,47 1,69 (6H, m) , 1,97 (2H, brdd, J = 6,3, 6,3 Hz), 5, 46 (1H, s) .
Passo 7
Foi adicionada 1,1(azodicarbonil)dipiperidina (2,26 g), a uma solução de espiro [ 4,5]dec-6-eno-7-metanol (1,0 g) , obtido no Passo 6, éster metílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (1,77 g) obtido da mesma forma que no Subpasso 5 do 116
Exemplo 1 e trifenilfosfina (2,64 g) em tetra-hidrofurano (14 mL), sob arrefecimento em gelo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após a mistura de reacção ter sido concentrada, foram adicionados tolueno (15 mL) e hexano (45 mL) ao resíduo, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os insolúveis resultantes foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 4:96 a 8:92) para originar éster metílico do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec- 6-en -7- ilmetoxi) -fenil] -hex-4-i nóico (2, LO OD O g) · RMN de ΧΗ (CDC13 ) δ: 1, 45-1,48 (6H, m) , 1, 62-1,69 (6H, m) , 1,82 (3H, d, J = 2, 4 Hz), 2, 03 (2H, brdd, J = 6, 3, 6,3 Hz) , 2,65 (1H, dd, J = = 15,2, 7 ,0 Hz), 2 , 75 (1H, dd, J : = 15,2, 8,2 Hz) , 3,66 (3H, s) , 4,02-4 ,08 (1H , m) , 4 ,33 ( 2H, S) , 5, 58 (1H, s) , ' 6,84- 6,88 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m).
Passo 8 foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (4,6 mL), a uma solução de éster metílico do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,33 g), obtido no Passo 7 num solvente misto de tetra-hidrofurano (13 mL)-metanol (13 mL), seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, foram adicionados sucessivamente solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (5,1 mL) , acetato de etilo (100 mL) e sulfato de sódio (50 g) à mistura de reacção, seguidos por agitação durante 30 minutos. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por 117 cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 20:80) para originar ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (895 mg) como o composto pretendido.
Exemplo 8
Preparação sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (2,97 mL) a uma solução de ácido (S)-3-[ 4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,12 g) obtido da mesma forma que no Exemplo 7 em etanol (30 mL) , seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi destilado azeotropicamente duas vezes com etanol. O resíduo foi seco ín vacuo a 60 °C, durante um dia, para originar sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4- inóico (1,15 g) como o composto pretendido. 118
Exemplo 9
Preparaçao ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[5,5]undec-l-en-2-il-metanol a partir de ciclo-hexanona e 1,5-dibromopentano, da mesma forma que nos Passos 1 a 6 do Exemplo 7. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,24-1,53 (12H, m) , 1,55-1,57 (1H, m), 1,62 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 1,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,99 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5 ,55 (1H, s).
Passo 2
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que nos Passos 7 a 8 do Exemplo 7. 119
Exemplo 10
Preparaçao sal de sódio do ácido (S) -3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido da mesma forma que no Exemplo 9, da mesma forma que no Exemplo 8.
Exemplo 11 Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[4,4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
120
Passo 1
Foi adicionada espiro[4,5]decan-8-ona (10,6 g) obtida a partir de ciclopentanocarbaldeído da mesma forma que nos Passos 1 e 2 do Exemplo 1, a uma solução de permanganato de potássio (55,3 g) numa solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (300 mL) , seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, foi adicionada solução aquosa de sulfito de sódio à mistura de reacção, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 15 minutos. Os insolúveis na mistura de reacção foram removidos por filtração e o filtrado foi lavado com éter dietilico. A solução aquosa resultante foi acidificada por adição de ácido clorídrico concentrado a esta e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada para originar um produto em bruto (12,75 g) contendo ácido 3-(1-carboximetil-ciclopentil)-propiónico.
Passo 2
Foram adicionados sucessivamente brometo de benzilo (18,3 mL) e carbonato de césio (57 g) a 50 °C a uma solução do produto em bruto (12,75 g) contendo ácido 3-(1-carboximetil-ciclopentil )-propiónico obtido no Passo 1 num solvente misto de acetonitrilo (150 mL)-N,N-dimetilformamida (50 mL) , seguidos por mistura a 50 °C durante 2 horas. Depois, após adição de brometo de benzilo (9 mL) e carbonato de césio (30 g) , a mistura de reacção foi aquecida a 60 °C durante 45 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de água gelada à mistura de reacção, a mistura de reacção foi extraída com éter dietilico. A camada orgânica foi lavada com água, seca e 121 concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 10:1) para originar um produto em bruto (14,9 g) contendo éster benzílico do ácido 3-(1-benziloxicarbonilmetil-ciclopentil)-propiónico.
Passo 3
Foi adicionado terc-butóxido de potássio (6,6 g) a uma solução do produto em bruto (14,9 g) contendo éster benzílico do ácido 3-(1-benziloxicarbonilmetil-ciclopentil)-propiónico obtido no Passo 2 em tetra-hidrofurano (150 mL) , seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, foi adicionada uma solução de ácido acético (5 mL) em água (100 mL) à mistura de reacção, gota a gota, sob arrefecimento em gelo, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 20:1 a 10:1) para originar um produto em bruto (5,23 g) contendo éster benzílico do ácido 3-oxo-espiro[4,4]nonano-2-carboxílico.
Passo 4
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (254 mg) a uma solução do produto em bruto (5,23 g) contendo éster benzílico do ácido 3-oxo-espiro[4,4]nonano-2-carboxílico obtido no Passo 3 em metanol (100 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação sob arrefecimento em gelo durante 30 minutos. Depois, após adição de solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 122 10% (10 mL) à mistura de reacção, o metanol foi removido por evaporação in vacuo, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 10:1 a 3:1) para originar éster benzílico do ácido 3-hidroxi-espiro[4,4]nonano-2-carboxílico (isómero menos polar; 1,29 g, isómero mais polar; 2,23 g).
Isómero menos polar RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ: 1,45-1,66 (9H, m) , 1, 78 (1H, dd, J = 13,1, 10,1 Hz), 1,93-2, 02 (2H, m) , 2,13 (1H, d, J = 3,8 Hz), 2,80 -2,88 (1H, m) , 4,46 (1H, dd d, J = 15,1, 7, 4, 3,8 Hz), 5,17 (2H, s) , 7,30-7,42 (5H, m).
Isómero mais polar RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,37-1,51 (2H, m) , 1,68-1,52 (7H, m) , 1,74 (1H, dd, J =14,1, 3,2 Hz), 1,82-1,91 (2H, m) , 2,88-2, 94 (2H, m) , 4,45-4,51 (1H, m), 5,17 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,29-7,42 (5H, m).
Passo 5
Foi submetido éster benzílico do ácido 3-hidroxi-espiro [4,4]nonano-2-carboxílico (isómero menos polar; 1,29 g, isómero mais polar; 2,23 g) , obtido no Passo 4, à reacção na mesma condição que nos Passos 5, 5' e 6 do Exemplo 1 para originar éster benzílico do ácido espiro[4,4]non—2—eno—2— carboxílico (3,2 g). 123 RMN de XH (CDC13) δ: 1,71-1,44 (8H, m) , 2,42 (2H, q, J = 2,5 Hz), 2,52 (2H, q, J = 2,2 Hz), 5,18 (2H, s), 6,75-6,78 (1H, m), 7,29- 7,39 (5H, m).
Passo 6
Foi submetido éster benzilico do ácido espiro[4,4]non-2-eno-2-carboxílico (3,2 g) , obtido no Passo 5, à reacção na mesma condição que no Passo 7 do Exemplo 1 para originar espiro[4,4]non-2-en-2-il-metanol (1,8 g). RMN de XH (CDC13) δ: 1,58-1,54 (4H, m) , 1,62-1,68 (4H, m) , 2,25- 2,30 (4H, m), 4,16 (2H, s), 5,53-5,57 (1H, m).
Passo 7
Foram submetidos espiro[4,4]non-2-en-2-il-metanol (0,8 g) , obtido no Passo 6 e éster metilico do ácido (S) —3— (4- -hidrox- fenil)-hex- 4-inóico (1,6 g) obtido da mesma f orma que no Subpasso 5 do Exemplo 1, à reacção na mesma condição que no
Passo 8 do Exemplo 1 para originar éster metilico do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,55 g). RMN de ΤΗ (CDCI3) δ cn LO i—1 -1, 56 (4H, m) r 1,62- 1,67 (4H, m) , 1 00 (3H, d, J = 2,5 Hz) , 2,29· -2, • 33 (4H, m) , 2,66 (1H, dd, J = 15 ,3, 6, 8 Hz) , 2 ,76 (1H, dd, J = 15, 3, 8, . 3 Hz ) , 3, , 6 7 (3H, s), 4, 03- 4, 09 (1H, m) , 4,52 (2h, s) , 5 ,64-5 • 68 (1H, m) , 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz) ), 7,27 (3H, d, J = 8, 3 Hz) φ 124
Passo 8
Foi submetido éster metilico do ácido (S)-3-[4-(espiro [4,4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,55 g) , obtido no passo 7, à reacção na mesma condição que no Passo 9 do Exemplo 1 para originar ácido (S)-3-[ 4-(espiro[4,4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,37 g) como o composto pretendido.
Exemplo 12 Preparação sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 11, da mesma forma que no Exemplo 2 ou 4.
Exemplo 13 Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[4,5]dec-2-en-2-il-metanol a partir de ciclo-hexanocarbaldeído, da mesma forma que nos Passos 1 a 6 do 125
Exemplo 11. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1, 49-1,36 (10H, m) , 2,14 4,16 (2 H, m) , 5, 47-5,50 (1H, m) . 2,19 (4H, m), 4,12-
Passo 2 Foi obtido o composto pretendido, a obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que Exemplo 11. partir do composto nos Passos 7 a 8 do
Exemplo 14 Preparação sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4 ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico Foi obtido o composto pretendido, a obtido da mesma forma que no Exemplo 13, da Exemplo 12. ,5]dec-2-en-2- partir do composto mesma forma que no 126
Exemplo 15
Preparaçao ácido (S) 3 [4 (espiro[4,5]dec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico ΟίΛ' —' Ou c O Passo 1 /—\ .0 passo 2 E^'0 0 passo 3 _H0 O Passo 4 9 Passo 5 Ct -a-
Ocr°H
Passo 6
Ocr*
Passo 7 OCT'
Passo 8 OCT'
OH
Passo 1
Foi adicionado mono-hidrato do ácido para-toluenossulfónico (20 mg) a uma solução de ciclo-hexanocarbaldeído (6,3 mL) e éster metilico do ácido 2-hidroxi-3-butenóico (5 mL) em tolueno (40 mL) e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo utilizando um aparelho Dean-Stark durante 16,5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 50:1 a 10:1) para originar éster metilico do ácido 4-(1-formil-ciclo-hexil)-but-2-enóico (3,7 g). 127 RMN de XH (CDC13) δ: 1,30-1,42 (4H, m) , 1,53-1,58 (4H, m), 1,85- 1,91 (2H, m) , 2,33 (2H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 3,72 (3H, s), 5,84 (1H, dt, J = 15,7, 1,3 Hz), 6,81 (1H, ddd, J = 7,7, 15,7, 7, 8 Hz), 9,48 (1H, s) .
Passo 2
Foi adicionado trietilsilano (5,9 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 4-(1-formil-ciclo-hexil)-but-2-enóico (3,7 g) , obtido no Passo 1 e cloreto de tris (trifenilfosf ina) ródio (I) (163 mg) em tolueno (80 mL) , gota a gota, sob atmosfera de árgon, ao longo de 10 minutos, seguido por agitação da mistura de reacção a 55 °C durante 27 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de solução aquosa de bicarbonato de sódio, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 20:1) para originar éster metilico do ácido 1-trietilsiloxi-espiro[4,5]decano-2-carboxílico (5,0 g).
Passo 3
Foi adicionada uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio (18,4 mL) 1 M em tetra-hidrofurano a uma solução de éster metilico do ácido 1-trietilsiloxi-espiro [4,5]decano-2-carboxílico (5,0 g) , obtido no Passo 2 em tetra-hidrofurano (30 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois, após adição de solução aquosa de cloreto de amónio, a mistura de 128 reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 5:1) para originar éster metílico do ácido 1-hidroxi-espiro[4,5]decano-2-carboxílico (isómero menos polar; 1,6 g, isómero mais polar; 0,95 g).
Isómero mais polar RMN de (CDC13) õ: 1,17-1,53 (6H, nf ), 1,58-1,61 (4H, m) , 1, 76 1,85 (2H, m) , 1, 89-1, 98 (1H, m), 2,02 (1H, d, J = 4,5 Hz) , 2, 71 2, 79 (1H, m) , 3,72 (3H, s), 3,77 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 Hz) . Passo 4
Foi submetido éster metílico do ácido 1-Hidroxi-espiro[4,5]decano-2-carboxílico obtido no Passo 3 (isómero mais polar; 0,95 g) , à reacção na mesma condição que nos Passos 5 e 6 do Exemplo 1 para originar éster metílico do ácido espiro[4,5]dec-l-eno-2-carboxílico (800 mg). RMN de 1H (CDCI3) õ: 1-39-1,52 (10H, brm), 1,77 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,56 (2 H, td, J = 7,4, 1,8 Hz), 3,73 (3H, s) , 6,69 1—1 s) .
Passo 5
Foi submetido éster metílico do ácido espiro[4,5]dec-l-eno-2-carboxí lico (800 mg), obtido no Passo 4, à reacção na mesma condição que no Passo 7 do Exemplo 1 para originar 129 espiro[4,5]dec-l-en-2-il-metanol (675 mg). RMN de XH (CDC13) δ: 1,33-1,50 (14H, brm), 1,73 (2H, t, J = 7,0 Hz) , 2,31 (2 H, t, J = 7, 0 Hz), 4,16 (2H, d, J = 6,5 Hz) , 5,56 (1H , s)
Passo 6
Foram adicionadas trifenilfosfina (87 mg) e N-bromo-succinimida (87 mg) a uma solução de espiro[4,5]dec-l-en-2-il-metanol (50 mg), obtido no Passo 5 em clorofórmio (1 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguidas por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, a mistura de reacção foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para originar 2-bromometil-espiro[4,5]dec-l-eno (55 mg). RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,36-1,51 (10H, brm) 1,75 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,42 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,04 (2H, s), 5,71 (1H, s) .
Passo 7
Foram adicionados éster metílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (60 mg) obtido da mesma forma que no Subpasso 5 do Exemplo 1 e carbonato de potássio (93 mg) a uma solução de 2-bromometil-espiro[4,5]dec-l-eno (55 mg), obtido no Passo 6 em N,N-dimetilformamida (1 mL), seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois, após adição de solução aquosa 130 de ácido clorídrico 1 N, a mistura de reacção foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 50:1 a 20:1) para originar éster metílico do ácido (S)- -3- [ 4-(espiro[4, 5]dec- -1-en- -2- ilmet oxi) - fenil]- hex-4- inóico (71 mg) . RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ: 1,40 -1 ,59 (1 OH, brm) , 1, 76 (2H, t J = 8,0 Hz) , 1,84 (3 H, d, r J = 2,3 Hz) , 2,39 (2H, t J = 8,0 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 15, 3, 7, ,0 Hz), 2, 76 (1H, dd J = 15,3, 7,8 Hz), 3,67 (3H, s ) , 4, 04-4, 08 (1H , m) , 4,52 (2H s) , 5,68 (1H, s) , 6,8 7 (2H, d, J = 8 ,7 Hz) , 7, 27 (2H, d J = 8,7 Hz) .
Passo 8
Foi submetido éster metílico do ácido (S)-3-[4-(espiro [4, 5]dec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (71 mg), obtido no Passo 7, à reacção na mesma condição que no Passo 9 do Exemplo 1 para originar ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (57 mg) como o composto pretendido.
Exemplo 16 Preparação sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 131
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 15, da mesma forma que no Exemplo 2 ou 4.
Exemplo 17 Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[4,4]non-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[4,4]non-l-en-2-il-metanol a partir de ciclopentanocarbaldeído, da mesma forma que nos Passos 1 a 5 do Exemplo 15. (4H, m), 1,80 4,18 (2H, d, RMN de (CDC13) õ: 1,56-1, 47 (4H, m) , 1,69-1,63 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), J = 4,6 Hz), 5,48 (1H, s).
Passo 2
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que nos Passos 6 a 8 do Exemplo 15. 132
Exemplo 18
Preparaçao sal de sódio do ácido (S)-3-[ 4-(espiro[4,4]non-l-en-2- ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 17, da mesma forma que no Exemplo 16.
Exemplo 19 Preparação ácido (3S)—3—[4—(11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
133
Passo 1
Foi adicionado mono-hidrato de ácido para-toluenossulfónico (813 mg) a uma solução de 4,4-dimetil-ciclo-hexano-l,3-diona (6,0 g) em metanol (80 mL) , seguido por aquecimento da mistura de reacção sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume)) = 3:1) para originar um isómero menos polar (3,7 g) e um isómero mais polar d,i g) .
Isómero menos polar RMN de XH (CDC13) δ: 1,12 (6H, s), 1,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,44 (2H, t, J = 6. 3 Hz), 3,69 (3H, s), 5,27 (1H, s).
Isómero mais polar RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,20 (6H, s) , 1,83 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,41 (2H, t, J = 6. 7 Hz), 3,68 (3H, s), 5,26 (1H, s).
Passo 2
Foi adicionada uma solução de 5-bromo-l-penteno (1,15 mL) em tetra-hidrofurano (15 mL) a magnésio (237 mg), gota a gota, sob atmosfera de árgon, ao longo de 20 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada uma solução do isómero menos polar (1,0 g), obtido no Passo 1 em tetra-hidrofurano (10 mL) à mistura de reacção, gota a gota, sob arrefecimento em gelo, 134 seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico a 12% (10 mL) , sob arrefecimento em gelo, a mistura de reacção foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 10:1) para originar 4,4-dimetil-3-pent-4-enil-ciclo-hex-2-enona (1,07 g). RMN de 1R (CDCls) δ: 1,17 (6H, s) , 1,61 (2H, tt, J = 7,5, 7,5 Hz) , 1 ,86 (2H , t, J = 6, ,8 Hz), 2,12 (2H, q, J = 7,5 Hz) , 2,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2, 45 (2H, t, J =6, 8 Hz) , 4, 95- -5, 08 (2H, m) , 5, 75-5,87 (2H, m) . Passo 3
Foi adicionada uma solução de 4,4-dimetil-3-pent-4-enil-ciclo-hex-2-enona (1,05 g) obtida no Passo 2 em éter dietílico (5 mL) a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (250 mg) em éter dietílico (20 mL) , gota a gota, sob arrefecimento em gelo e atmosfera de azoto, seguida por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 30 minutos. Depois, após adição sucessiva de água (0,25 mL) , solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (0,25 mL) e água (0,75 mL) , gota a gota, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O filtrado foi concentrado após os insolúveis resultantes terem sido removidos por filtração. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 15:1 a 10:1) para originar 4,4-dimetil-3-pent-4-enil-ciclo-hex-2-enol (830 mg). 135 RMN de 2H (CDC13) δ: 0, 98 (3H, s), 1,04 (3H, s) , 1,32-1,65 (5H, m) , 1,83-1 ,92 (1H, m), 1,92-2,02 (2H, m) , 2,08 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,12-4,21 (1H, m), 4,93-5,06 (2H, m) , 5,37-5,41 t—1 m), 5,75-5,90 (1H, m) .
Passo 4
Foi adicionado ácido fórmico (60 mL) a 4,4-dimetil-3-pent-4-enil-ciclo-hex-2-enol (810 mg), obtido no Passo 3, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois a 50 °C durante 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de água, a mistura de reacção foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi reduzido na mesma condição que no Passo 3 para originar 11,11-dimetil- espi .ro [ 5 , 5] undec-7- -en-2- ol (340 mg) • RMN de 1 H (CDCls) δ: 0, 86 (3H, s) , 0,89 (3H , s) , 1, 11 (1H, dq, J = 4,6, 11,6H z) , 1,21- -1,4 4 (4H, m), 1,49- 1, 71 (3H, m), 1,79 (1H, dq, J = 11,6 , 2,1 Hz) , i, 98- 2,03 (3H, m) , 3,82- 3,89 (1H, m) , 5,57 -5,63 (1H, m) , 5 , 71 (1H, dd , J = 10,3 , 2,0 Hz) .
Passo 5
Foram adicionados 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona e (periodinano de Dess-Martin; 735 mg) a uma solução de 11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ol (320 mg), obtido no Passo 4 em clorofórmio (10 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 3 horas. Depois, após adição de 136 solução aquosa de sulfito de sódio à mistura de reacção, o clorofórmio foi removido por evaporação in vacuo. Foi adicionada solução aquosa de bicarbonato de sódio ao resíduo, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 20:1) para originar 11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ona (290 mg).
Passo 6
Foi adicionado carbonato de potássio (420 mg) a uma solução de 11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ona (290 mg) obtida no Passo 5 e dimetil(l-diazo-2-oxopropil)-fosfonato (435 mg), obtido no Subpasso seguinte em metanol (6 mL), sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, após adição de solução aquosa de cloreto de amónio, a mistura de reacção foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 15:1) para originar 8 — (1 — metoximetilideno)-5,5-dimetil-espiro[5,5]undec-l-eno (240 mg).
Passo 7
Foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (1,1 mL) a uma solução de 8-(1-metoximetilideno)-5,5-dimetil-espiro [ 5 , 5 ] undec-l-eno (240 mg), obtido no Passo 6 em acetonitrilo (6 mL) , seguida por agitação da mistura de reacção 137 à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, após adição de solução salina saturada, a mistura de reacção foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo resultante foi dissolvido num solvente misto de metanol (5,4 mL) - água (0,6 mL). Foi adicionado carbonato de potássio (150 mg) à solução, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, após adição de água, a mistura de reacção foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 40:1) para originar 11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-eno-2-carbaldeído (195 mg). RMN de ^ (CDC13) δ: 0,91-0,86 (6H, m) , 1,08-1, 79 (9H, m) , 1,94- 2,06 (3H, m) , 2,45-2,56 (1H, m) , 5, 62-5, 70 (1H, m) , 5,76-5,83 (1H, m), 9,59-9,63 (1H, m).
Passo 8
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (55 mg) a uma solução de 11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-eno-2-carbaldeído (195 mg), obtido no Passo 7 em metanol (5 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 15 minutos. Depois, após adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 N (10 mL) , a mistura de reacção foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 10:1 a 5:1) para originar (11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-il)-metanol (190 mg). 138 RMN de TH (CDCls) δ: 0,85 (6H, d, J = 2,3 Hz), 1,04 (1H, t, J = 12,2 Hz), 1,17-1,85 (1 OH, m) , 1, 95-2,02 (2H, m) , 3,40-3,47 (2H, m) , 5,59 (1H, dt, J = 10,2, 3,0 Hz), 5, , 85 (1H, dt, J = 10,2 , 2,3 Hz).
Passo 9
Foram submetidos (11,11-Dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2- il)-metanol (67 mg), obtido no Passo 8 e éster metilico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (77 mg) obtido da mesma forma que no Subpasso 5 do Exemplo 1, a reacção na mesma condição que no Passo 8 do Exemplo 1 para originar éster metilico do ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (119 mg). RMN de XH (CDC13) O LO ,87 (6H, O co ,90-0,96 (1H , m) , 1,15 (1H t, J = 12, 4H : z), 1,68 -1,33 (7H , rn) , 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz) 1, 93 (1H, d. , J = 12,5 Hz) , 1 ,98-2, 12 (3H, m) , 2,66 (1H, dd J = 15, 3, 7, 0 Hz) , 2,76 (1H, dd, J =15,3,8 ,3 Hz) , 3,67 (3H s) , 3, 69- 3, 76 (2H, m) , 4, 03- -4, 09 (1H, m) , 5,62 (1H, td J = 3,0 ,10 ,2 Hz) , 5, 89 (1H, dt, J = 10,2, 2,0 Hz), 6, 84 (2H , d J = 9,4 Hz) , 7,27 (2H, d, 3=9,4 Hz) .
Passo 10
Foi submetido éster metilico do ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (119 mg), obtido no Passo 9, a reacção na mesma condição que no Passo 9 do Exemplo 1 para originar ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 139 (104 mg) como o composto pretendido.
Subpasso
Foi adicionada uma solução de fosfonato de dimetil 2-oxopropilo (10 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (2,5 g) em tolueno (100 mL)-tetra-hidrofurano (40 mL) , gota a gota, sob arrefecimento em gelo e atmosfera de azoto, ao longo de 10 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 1 hora. Depois, foi adicionada uma solução de para-dodecilbenzenossulfonilazida (22 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) à mistura de reacção, gota a gota ao longo de 10 minutos, seguida por agitação na gama de arrefecimento em gelo à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 1:1) para originar dimetil(l-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato (4,2 g) .
Exemplo 20 Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5,5] undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 19, da mesma forma que no Exemplo 2 ou 4. 140
Exemplo 21
Preparaçao ácido 3-[4-(espiro[4,6]undec-2-ilmetoxi) fenil]-propiónico
Passo 1
Foi adicionada uma solução de brometo de 3-butenilmagnésio 0,5 M em tetra-hidrofurano (38,4 mL) a -78 °C a uma solução de 3-etoxiciclopent-2-enona (2,37 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) , gota a gota ao longo de 10 minutos, sob atmosfera de azoto, seguida por agitação a -78 °C durante 3 horas e depois à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2 N, a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos e depois extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para originar 3-(3-butenil)ciclopent-2-enona (1,1 g). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,37 (4H, dtd, J = 17, 90, 5,65, 2,95 Hz), 2,50-2,61 (4 H, m) , 5, 04-5, 09 (2H, m) , 5, 75-5, 89 (1H, m) , 5,98 141 (1Η, S) .
Passo 2
Foi adicionada uma solução de brometo de 3-butenilmagnésio 0. 5 M em tetra-hidrofurano (26,5 mL) a -78 °C a uma suspensão de iodeto de cobre (I) (2,6 g) e brometo de litio (1,2 g) em tetra-hidrofurano (25 mL) , gota a gota, sob atmosfera de azoto, ao longo de 6 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção a -78 °C durante 40 minutos. Depois, 5 minutos após adição de complexo trifluoreto de boro éter dietilico (0,554 mL), foi adicionada 3-(3-butenil)ciclopent-2-enona (0,6 g) obtida no Passo 1 à mistura de reacção. Ao fim de meia hora, após adição do complexo trifluoreto de boro éter dietilico (0,250 mL) , a mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 2 horas e agitada adicionalmente à temperatura ambiente, de um dia para o outro após remover um banho de gelo seco/etanol. Depois, após adição de solução aquosa de cloreto de amónio saturada e solução aquosa de amónia de 28%, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de amónia e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para originar 3,3-dibut-3-enilciclopentanona (380 mg). RMN de XH (CDC13) õ: 1,48-1,57 (4H, m) , 1,84 (2H, t, J = 8,0 Hz), 1, 95-2, 09 (4H, m) , 2,11 (2H, s), 2,28 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,95-5,08 (4H, m) , 5, 79-5, 85 (2H, m) . 142
Passo 3
Foi desgaseifiçada com árgon uma solução de 3,3-dibut-3-enilciclopentanona (380 mg) obtida no Passo 2 em tolueno (80 mL) . Após adição de benzilideno[1,3-bis (2,4,6- trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(triciclo-hexilfosfina)ruténio (84 mg), a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para originar espiro[4,6]undec-8-en-2-ona (350 mg).
Passo 4
Foi adicionado carbonato de potássio (830 mg) a uma solução de espiro[4,6]undec-8-en-2-ona (350 mg) obtida no Passo 3 e dimetil(l-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato (768 mg) obtido da mesma forma que no Subpasso do Exemplo 19 em metanol (10 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 2,5 horas. Depois, a mistura de reacção foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, seca e concentrada para originar 2-(1-metoximetilideno) espiro[4,6]undec-8-eno (900 mg) como um produto em bruto.
Passo 5
Foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2 mL) a uma solução de 2-(1-metoximetilideno)espiro[4,6]undec- 143 8-eno em bruto (900 mg) obtida no Passo 4 em acetonitrilo (10 mL) , seguida por agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois, a mistura de reacção foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para originar espiro[4,6]undec-8-eno-2-carbaldeído (44 mg).
Passo 6
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (9 mg) a uma solução de espiro[4,6]undec-8-eno-2-carbaldeído (44 mg), obtido no Passo 5 em metanol (1 mL) , seguido por agitação à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico, a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar espiro[4,6]undec-8-eno-2-metanol (44 mg).
Passo 7
Foi agitada uma suspensão de espiro[4,6]undec-8-eno-2-metanol (44 mg), obtido no Passo 6 e paládio-carbono a 5% (4 mg) em tetra-hidrofurano (1 mL)-etanol (1 mL) numa atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para originar espiro[4,6]undecano-2-metanol (43 mg). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,98 (1H, dd, J = 12,43, 9,42 Hz), 1,24-1,36 144 (3Η, m) , 1, 44-1,53 (12H, m) , 1,69 (1H, dd, J = 12, 40, 7, 72 Hz), 1, 74-1,83 (1H, m) , 2,12-2,22 (1H, m), 3,53 (2H, d, J = 5,27 Hz).
Passo 8
Foi adicionada 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (49 mg), a uma solução de espiro[4,6]undecano-2-metanol (43 mg), obtido no Passo 7, éster metilico do ácido 3-(4-hidroxifenil)propiónico (51 mg) e trifenilfosfina (74 mg) em tetra-hidrofurano (1 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para originar éster metilico do ácido 3-[4-(espiro[4,6]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (75 mg). RMN de (CDC13) õ: 1,08 (1H, dd, J = 12,6, 9,3 Hz), 1,41-1,49 (15H, m) , 1. 77-1,85 (2H, m) , 2,40-2, 43 (1H, m) , 2,59 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,66 (3H, s), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Passo 9
Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,22 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 3-[4-(espiro[4,6]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (75 mg), obtido no Passo 8 num solvente misto de etanol (1 mL)-tetra-hidrofurano (1 mL), seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois, após concentração 145 da mistura de reacção, foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 2 N ao resíduo, gota a gota. 0 precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco in vacuo para originar ácido 3-[4-(espiro[4,6]undec-2-ilmetoxi)-fenil]- propiónico (70,6 mg) como o composto pretendido.
Exemplo 22
Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foram adicionados sucessivamente cianeto de trimetilsililo (2,9 mL) e uma solução fluoreto de tetra-n-butilamónio (1 M, 22 mL) em tetra-hidrofurano a uma solução de espiro[4,5]decan-8- 146 ona (4,2 g) produzido a partir de ciclopentanocarbaldeído da mesma forma que nos Passos 1 e 2 do Exemplo 1 em tetra-hidrofurano (30 mL) , seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois, após adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar 8-hidroxi-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (3,9 g). RMN de (CDC13) δ: 1,41-1,47 (4H, m) , 1,54-1,65 (8H, m), 1,76- 1, 80 (4H, m) .
Passo 2
Foram adicionados sucessivamente piridina (4,4 mL) e cloreto de tionilo (1,8 mL) a uma solução de 8-hidroxi-espiro [4,5] decano-8-carbonitrilo (3,9 g) , obtido no Passo 1 em tetra-hidrofurano (30 mL) , seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, a mistura de reacção foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e solução salina saturada, seca e concentrada para originar espiro[4,5]dec-7-eno-8-carbonitrilo (2,8 g). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,35-1, 44 (4H, m) , 1,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1, 62-1,67 (4H, m) , 2,06 (2H, dd, J = 6,4, 2,4 Hz), 2,24-2,30 (2H, m), 6,55-6,59 (1H, m). 147
Passo 3
Foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (3 mL) a uma solução de espiro[4,5]dec-7-eno-8-carbonitrilo (2,8 g) , obtido no Passo 2 em etanol (30 mL) , seguido por aquecimento da mistura de reacção sob refluxo agitando durante 5 dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de água, a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:4) para originar éster etílico do ácido espiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxílico (2,8 g). 2η (CDC13) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz; ), 1,36- -1, 42 (4H, m) (2H , t, J = 6,4 Hz) , 1,61- -1, 66 (4H, m) , 2 ,07 (2H, dd 4, 2,6 Hz), 2,29-2,31 (2H, m) 1, 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz) 6,90-6,94 (1H, m).
Passo 4
Foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (0,99 M, 41 mL) a uma solução de éster etílico do ácido espiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxílico (2,8 g) , obtido no
Passo 3 em tetra-hidrofurano (40 mL) , gota a gota, sob atmosfera de árgon a -78 °C, seguida por agitação da mistura de reacção a -78 °C durante 1 hora. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2 N e aumento da temperatura até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 148 salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:4) para originar espiro[4,5]dec-7-en-8-il-metanol (1,95 g). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,37- i—1 i—1 1 (4H, m) , 1,51 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1, 59-1,65 (4H, m) , 1 O σ') i—1 -1,93 (2H, m) , 2,04-2,06 (2H, m) , 4,00 (2H, s), 5,62 (1H, s).
Passo 5
Foi adicionado paládio-carbono a 5% (70 mg) a uma solução de espiro[4,5]dec-7-en-8-il-metanol (0,7 g) , obtido no Passo 4 num solvente misto de tetra-hidrofurano (7 mL)-metanol (7 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente sob pressão normal numa atmosfera de hidrogénio durante 1,5 horas e depois sob pressão aumentada de 0,3 MPa numa atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) . Foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,14 g) à solução, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:4) para originar espiro[4,5]dec-8-il-metanol (0,528 g). 149 RMN de XH (CDC13) δ: 1,00-1,12 (2H, m) , 1,23-1,64 (15H, brm) 3, 46 (2H, d, J = 6,4 Hz) .
Passo 6
Foi submetido espiro[4,5]dec-8-il-metanol (0,528 g), obtido no Passo 5, à reacção na mesma condição que no Passo 8 do Exemplo 1 para originar éster metilico do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,1 g) . RMN de ΧΗ (CDCI3) δ: 1, 13-1,2 1 (2H, m) , 1, 27-1,29 (3H, m) , 1, 33 1, 43 (3H, m) ,1,48-1 ,60 (6H, m) , 1, 71- -1, 76 (3H, m) , 1, 82 (3H, d J = 2,3 Hz ), 2,65 ( 1H, dd, J = 15,3 , 7, 0 Hz) , 2,75 (1H, dd J = 15,3, 8,5 Hz), 3 , 66 (3H, s) , 3, 74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4, 02 4, 07 (1H, m) , 6, 83 (2H, d, J = = 8,6 Hz) , 7,26 (2H, d J = 8,6 Hz ) ·
Passo 7
Foi submetido éster metilico do ácido (S-3-[4-(espiro [4,5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,3 g) obtido da mesma forma que no Passo 6, à reacção na mesma condição que no Passo 9 do Exemplo 1 para originar ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,09 g) como o composto pretendido. 150
Exemplo 23
Preparaçao sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 22, da mesma forma que no Exemplo 2 ou 4
Exemplo 24
Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[5,5]undec-3-il-metanol a partir de espiro[5,5]undecan-3-ona obtida no Passo 2 do Exemplo 1, da mesma forma que nos Passos 1 a 5 do Exemplo 22. RMN de (CDC13) õ: 1,12- -1,02 (4H, m), 1,26-1,21 (4H, m) , 1,42- 1,39 (7H, m) , 1, 57-1,51 (2H, m) , 1,68-1,65 (2H, m) , 3,47 (2H, brs) . 151
Passo 2
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que nos Passos 6 a 7 do Exemplo 22 .
Exemplo 25 Preparação ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foram submetidos espiro[4,5]dec-7-en-8-il-metanol (0,5 g), obtido no Passo 4 do Exemplo 22 e éster metilico do ácido (S)-3-(4-hidrox-fenil)-hex-4-inóico (0,803 g) obtido da mesma forma que no Subpasso 5 do Exemplo 1, à reacção na mesma condição que no Passo 8 do Exemplo 1, para originar éster metilico do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-8-ilmetoxi)- fenil]-hex-4-inóico (1,05 g). 152 RMN de (CDCls) δ: 1,37- 0 1 1 (4H, m) , 1,52- -1,56 (2H, m) , 1 1 O 1, 65 (4H, m) , 1,82 (3H, d , J = 2,3 Hz) , 1,93- -1,96 (2H, m) , 2 , 08- 2, 13 (2H, m) , 2,64 (1H, dd, J = 15,1, 7,0 Hz) , 2, 75 (1H, dd, J = 15,1, 8,3 Hz) , 3,66 (3H, s) , 4, 03- -4, 08 (1H, m) , 4,36 (2H, s) r 5, 73 (1H , s) , 6,85 (2H r d- / J = = 8,6 Hz) , 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Passo 2
Foi submetido éster metilico do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5] dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,0 g) , obtido no
Passo 1, à reacção na mesma condição que no Passo 9 do Exemplo 1 para originar (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico ácido (0,924 g) como o composto pretendido.
Exemplo 26 Preparação ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
153
Passo 1
Foi adicionado paládio-carbono a 5% (5 mg) a uma solução de espiro[4,5]dec-l-en-2-il-metanol (50 mg), obtido no Passo 5 do Exemplo 15 em tetra-hidrofurano (1 mL), seguido por agitação da mistura de reacção sob pressão normal numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 20 horas. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL). Foi adicionado boro-hidreto de sódio (10 mg) à solução, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada para originar espiro[4,5]dec-2-il-metanol (30 mg). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,95-1,03 (1H, m) , 1,31-1,47 (12H, brm) , 1,66-1,81 (3H, m) , 2,13-2,23 (1H, m), 3,53 (2H, d, J = 6,8 Hz).
Passo 2
Foram submetidos espiro[4,5]dec-2-il-metanol (30 mg), obtido no Passo 1 e éster metílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (52 mg) obtido da mesma forma que no Subpasso 5 do Exemplo 1, à reacção na mesma condição que no
Passo 8 do Exemplo 1 para originar éster metílico do ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (49 mg). RMN de XH (CDC13) δ: 1,10 (1H, dd, J = 13,0, 9,2 Hz), 1,36-1,49 (10H, m) , 1. 78-1,83 (5H, m) , 2,38-2, 46 (1H, m) , 2,65 (1H, dd, 154 J = 15,3, 7,0 Hz) , 2, 75 (1H, dd, J = 15, 3, 8,5 Hz ) , 3, 66 (3 H, s) , 3,81 (2H, d, J = 6, 7 Hz) , 4,02-4,0 7 (1H, m), 6,83 (2H r d. r J = 8,7 Hz), 7 , 26 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Passo 3
Foi submetido éster metilico do ácido (3 S)-3-[4-(espiro [4,5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (49 mg), obtido no Passo 2, à reacção na mesma condição que no Passo 9 do Exemplo 1 para originar ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (20 mg) como o composto pretendido. RMN de XH (CDCls) õ: 1, 11 (1H, dd, J = 12,4, 9,6 Hz), 1,48-1,29 (13H, m), r- \—1 1 LO 00 1-1 (5H, m) , 2,44-2,42 DG \—1 m) , 2, 84-2,69 (2H, m), 2, 84-2,69 (2H, m) , 3,82 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4, 06-4,04 (1H, brm), 6,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo 27
Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[ 4-(espiro[4,5]dec-2-ilmetoxi) -fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido da mesma forma que no Exemplo 26, da mesma forma que no Exemplo 2 ou 4. 155
Exemplo 28
Preparaçao ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[5,5]undec-2-il-metanol a partir de espiro[5,5]undec-2-en-2-il-metanol obtido da mesma forma que no Passo 7 do Exemplo 1, da mesma forma que no Passo 1 do Exemplo 26. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,65 (1H, t, J = 13,2 Hz), 0, 75-0, 97 (2H, m) , 1,81-1,1 8 (16H, m), 3,41 (2H, d, J = 4,1 Hz).
Passo 2
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que nos Passos 2 a 3 do Exemplo 26. 156
Exemplo 29
Preparaçao sal de sódio do ácido (3S)-3-[ 4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido da mesma forma que no Exemplo 28, da mesma forma que no Exemplo 27.
Exemplo 30
Preparação ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,4]non-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[4,4]non-2-il-metanol a partir de espiro[4,4]non-l-en-2-il-metanol obtido da mesma forma que no Passo 1 do Exemplo 17, da mesma forma que no Passo 1 do Exemplo 26. RMN de 1H (CDC13: ) õ: 1,18 (1H, td, J = 9,0, 3,3 Hz) , 1,38-1,31 (1H, m) , 1,53-1, 42 (6H, m) , 1 ,64-1,57 (4H, m) , 1,69 (1H, dd, J = 12,6, 8,0 Hz) i, 1,85-1 , 75 (1H, m), 2,22 (1H, tt, J = 16,0, 5,3 Hz), 3,54 (2H, d, J = 7,0 Hz). 157
Passo 2 partir do composto nos Passos 2 a 3 do
Foi obtido o composto pretendido, a obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que Exemplo 26.
Exemplo 31 Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,4]non-2-ilmetoxi) -fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 30, da mesma forma que no Exemplo 27. 158
Exemplo 32
Preparaçao ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A) chiral
Passo 1
Foi adicionado paládio-carbono a 5% (50 mg) a uma solução de éster metílico do ácido espiro[5,5]undec-2-eno-2-carboxílico (300 mg) obtido da mesma forma que no Passo 6 do Exemplo 1 em tetra-hidrofurano (15 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção sob pressão aumentada de 0,3 MPa numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para originar éster metílico do ácido espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (300 mg). RMN de (CDC13) õ: 0,98 (1H, td, J = 13, 2, 4,1 Hz), 1, 16 (1H t, J = 13, 2 Hz) , 1,22-1,50 (13H, m), 1,65 (1H, d, J = = 12,3 Hz) 1,82-1, 94 (2H, m) , 2,47 (1H, tt, J = 12,3, 3,6 Hz) , 3,6 159 (3Η, s) .
Passo 2
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (3,57 mL) a uma solução de éster metilico do ácido espiro[5,5]undecano-2-carboxilico (500 mg) obtido da mesma forma que no Passo 1 num solvente misto de tetra-hidrofurano (5 mL)-metanol (5 mL) , seguida por agitação da mistura de reacção a 50 °C durante 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (3,57 mL) à mistura de reacção. O metanol na mistura de reacção foi removido por evaporação in vacuo, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e depois concentrada para originar ácido espiro[5,5]undecano-2-carboxilico (440 mg).
Passo 3
Foram adicionados cloreto de tionilo (0,425 mL) e N,N-dimetilformamida (0,06 mL) a uma solução de ácido espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (570 mg) obtido da mesma forma que no Passo 2 em clorofórmio (6 mL) , seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois, a mistura de reacção foi concentrada e o residuo resultante foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6 mL). Foram adicionados sucessivamente trietilamina (1,21 mL), (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (670 mg) e 4-dimetilaminopiridina (35 mg) à solução, sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 12 horas. 160
Depois, após adição de água gelada, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com a solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo (proporção em volume) = 20:1) para originar (4R)-4-benzil-3- (espiro[5,5]undecano-2-carbonil)-oxazolidin-2-ona (isómero menos polar (quiral: A); 430 mg, isómero mais polar (quiral: B); 390 mg).
Isómero menos polar (quiral: A): RMN de ΤΗ (CDC1 3) δ \—1 1 OD C\ O 06 (1H, m) , 1, 12 -i, 29 (3H, m) , 1,38- 1, 63 (11 H, m) r 1, .70 (1H, d, J = 13,2 Hz) , 1, , 78- -i, 85 (1H , m) , 1, 92 (1H, , dd, J = 12,6, 2,2 Hz) , 2 ,79 (1H r dd r J = 13,4, 9, 5 Hz) , 3,26 (1H, dd, J = = 13,4, 3,2 Hz) , 3, 67- -3, 75 (1H, - m) , 4, 14 -4,23 (2H, m) f 4,65-4,71 (1H, m) 7, 22-7, 37 (5H, m) ,
Isómero mais polar (quiral: B): RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 1,02 (1H, td, J = 13,0, 4,6 Hz), 1,18-1,28 (3H, m) , 1,3 7-1, 66 (11H, m) , 1,67-1, 82 (2H, m), 1,91-1,98 (1H, m) , 2,77 (1H, dd, J = 13,2, 9,5 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 13,2, 3,3 Hz), 3,72 (1H, tt, J = 12,1, 3,3H z), 4,14-4,24 (2H, m) , 4,63-4,69 (1H, m), 7,17-7,40 (5H, m).
Como aqui utilizado, quando um átomo de carbono na ligação espiro é um carbono quiral como representado por, por exemplo, na fórmula seguinte: 161 Átomo de carbono na ligação espiro
quiral: A refere-se a uma quiralidade de um átomo de carbono na ligação espiro num isómero menos polar. Do mesmo modo, os compostos seguintes obtidos a partir dos compostos tendo a quiralidade acima serão representados pelos nomes com (quiral: A) no seu final. De um modo semelhante quiral: B refere-se a uma quiralidade de um átomo de carbono na ligação espiro num isómero mais polar. Do mesmo modo, os compostos seguintes obtidos a partir dos compostos tendo a quiralidade acima serão representados pelos nomes com (quiral: B) no seu final.
Passo 4
Foi adicionada uma solução de (4R)-4-benzil-3-(espiro [5,5] undecano-2-carbonil)-oxazolidin-2-ona (quiral: A) (425 mg) obtida no Passo 3 em tetra-hidrofurano (5 mL) a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (55 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL), gota a gota, sob arrefecimento em gelo e atmosfera de azoto, seguida por agitação da mistura de reacção na gama de arrefecimento em gelo à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois, foram adicionados sucessivamente água (0,06 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (0,06 mL) e água (0,18 mL) à 162 mistura de reacção, seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os insolúveis precipitados na mistura de reacção foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:20 a 1:10) para originar espiro[5,5]undec-2-il-metanol (quiral: A) (185 mg). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,65 (1H, t, J = 13,2 Hz), 0, 75-0, 97 (2H, m) , 1,81-1,1 8 (16H, m), 3,41 (2H, d, J = 4,1 Hz).
Passo 5
Foram submetidos espiro[5,5]undec-2-il-metanol (quiral: A) (100 mg), obtido no Passo 4 e éster metílico do ácido (S)-3-(4-hidrox-fenil)-hex-4-inóico obtido da mesma forma que no Subpasso 5 do Exemplo 1, à reacção na mesma condição que no Passo 8 do Exemplo 1 para originar éster metílico do ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A) (200 mg). RMN de XH (CDC13) δ: 0,76 (1H , t, J = 12,6 Hz ), 0, 86- 0,99 (2H, m) , 1,30-1 ,2 0 (3H, m) , 1,49- -1,37 (9H, r m) , 1, , 65-1 ,79 (2H, m) , 1,82 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1, . 87-1 , 99 (2H, m) , 2, 65 (1H, dd, J = 15,2, 8,4 Hz) , 2,75 (1H, dd, J = 15,2, 8 , 4 Hz ) , 3,65- -3, 72 (5H, m) , 4, , 03- -4, 07 (1H, m) , 6, 83 (2H, d , J = 8, 4 Hz) , 7 , 26 (2H, d, J = 8,4 Hz) 163
Passo 6
Foi submetido éster metilico do ácido (3S)-3-[4-(espiro [5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A) (200 mg), obtido no Passo 5, à reacção na mesma condição que no Passo 9 do Exemplo 1 para originar ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A) (190 mg) como o composto pretendido.
Exemplo 33 Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A)
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 32, da mesma forma que no Exemplo 2 ou 4.
Exemplo 34
Preparaçao (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico ácido (quiral: B)
Passo 1
Foi obtido espiro[5,5]undec-2-il-metanol (quiral: B) a 164 partir do isómero mais polar (quiral: B) , obtido no Passo 3 do Exemplo 32, da mesma forma que no Passo 4 do Exemplo 32. RMN de (CDC13) δ: 0,65 (1H, t, J = 13,2 Hz), 0, 75-0, 97 (2H, m) , 1,81-1,1 8 (16H, m), 3,41 (2H, d, J = 4,1 Hz).
Passo 2
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que nos Passos 5 a 6 do Exemplo 32.
Exemplo 35 Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: B)
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido da mesma forma que no Exemplo 34, da mesma forma que no Exemplo 33. 165
Exemplo 36
Preparação ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A)
Passo 1
Foram obtidos o isómero menos polar (quiral: A) e o isómero mais polar (quiral: B) de (4R)-4-benzil-3-(espiro[4,5]decano-7-carbonil)-oxazolidin-2-ona a partir do éster metilico do ácido espiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxílico obtido a partir de ciclopentanocarbaldeído da mesma forma que nos Passos 1 a 6 e 6' do Exemplo 1, da mesma forma que nos Passos 1 a 3 do Exemplo 32.
Isómero menos polar (quiral: A): RMN de ΧΗ (CDC13) δ \—1 1 CM CM 1—1 75 (15H , m) , 1, 90- -1,96 (1H, m) , 2,77 (1H, dd, J = 13,2, 9,5 Hz) f 3,27 (1H, dd, J = 13,2, 3,4 Hz), 3,59 -3,67 (1H, m) , 4,15-4,23 (2H, m) , 4,63-4 , 69 (1H, m) , 7,20- 7,23 (2 H, m) , 7,26- 7,36 (3H, m ) Isómero mais polar (quiral: B) : RMN de 1h (CDCI3) δ : 1,23-1, 83 (16H , m) , 2, 76 (1H, dd, J = 13,2, 9,6 Hz) , 3. 27 (1H [, dd, J = 13,2, 3,2 Hz) , 3,57- -3,65 (1H, m), 4, 15 -4, 22 (2H, m), 4,65-4,71 (1H, m) , 7,20-7 ,24 (2H, m) , 7,25- 7,36 (3H, m). 166
Passo 2
Foi obtido espiro[4,5]dec-7-il-metanol (quiral: A) a partir do isómero menos polar (quiral: A), obtido no Passo 1, da mesma forma que nos Passo 4 do Exemplo 32. RMN de (CDCls) õ: 0,84 (1H, dddd, J = 12,7, 12,7, 12,7 3,9 Hz) , 0, 92 (1H, dd, J = 12,7, 12,7 Hz; ), 1,15 (1H, ddd J = 12, 7, 12 , 7, 3,9 Hz), 1,25-1,67 (14H, m) , 1,71-1,78 (1H, m) 3, 43 (2H, t, J = 5,1 Hz) .
Passo 3
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Passo 2, da mesma forma que nos Passos 5 a 6 do Exemplo 32.
Exemplo 37 Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A)
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 36, da mesma forma que no Exemplo 33. 167
Exemplo 38
Preparaçao ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: B)
Passo 1
Foi obtido espiro[4,5]dec-7-il-metanol (quiral: B) a partir do isómero mais polar (quiral: B), obtido no Passo 1 do Exemplo 36, da mesma forma que nos Passo 4 do Exemplo 32. RMN de 1 H (CDCls) õ: 0,84 (1H, dddd, J = 12,7, 12, 7 12 7 3,9 Hz) , 0,92 (1H , dd, J = 12,7,12,7 Hz), 1,15 ( 1H, ddd, J = 12, 7, 12,7, 3,9 Hz), 1,24 -1,67 (14H, m) , 1,71-1 ,78 (1H, m) , 3, 43 (2H, brs) . Passo 2 Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Passo 1 acima, da mesma forma que nos Passos 5 a 6 do Exemplo 32 . 168
Exemplo 39
Preparaçao sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi) -fenil]-hex-4-inóico (quiral: B)
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 38, da mesma forma que no Exemplo 33.
Exemplo 40
Preparaçao de ácido 3-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
HO o it
OH
Passo 1 ->_
Passo 3
o"
169
Passo 1
Foi adicionada uma solução em hexano de trimetilsilildiazometano (2 M, 8,8 mL) a uma solução de ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (3,0 g) obtido da mesma forma que no Subpasso 3 do Exemplo 1 num solvente misto de tolueno (30 mL)-metanol (10 mL) , gota a gota, sob arrefecimento em gelo, ao longo de 8 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (60 mL). Foram adicionados sucessivamente 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,6 mL) e ácido canforsulfónico (0,17 g) , sob arrefecimento em gelo à solução, seguidos por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 2 horas. Depois, após adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à mistura de reacção, o metanol foi removido por evaporação in vacuo, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:4 a 1:3) para originar éster metílico do ácido 3-[4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-fenil]-hex-4-inóico (4,07 g). RMN de (CDCls) δ: 1,5 7-1,73 (3H , m) , 1,82-1,89 (5H, m) , 1 , 96- 2,06 C 1H, m) , 2, 6 6 (1H , dd, J = 15,3 , 7,0 Hz), 2, 76 ( 1H, dd, J = 15, 3, 8,6 Hz) r 3,59 -3,61 (1H, m) , 3,68 (3H, s) , 3, 87- 3,94 (1H, m) , 4 , 05- -4,0 9 (1H, m) , 5 ,40 (1H, t, J = 3,3 Hz) , 7, 00 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7, , 28 (2 H , d, J = 8, , 6 Hz ) · 170
Passo 2
Foram adicionados sucessivamente quinolina (1,52 mL) e sulfato de paládio-bário a 5% (0,4 g) a uma solução de éster metilico do ácido 3-[ 4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-fenil]-hex-4-inóico (4,07 g) , obtido no Passo 1 em acetato de etilo (70 mL) , seguidos por agitação da mistura de reacção sob pressão normal numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 15,5 horas. Depois, após a mistura de reacção ser filtrada através de Celite, foram adicionados água e solução aquosa de ácido clorídrico 1 N ao filtrado, seguidos por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e solução salina saturada, seca e concentrada para originar éster metilico do ácido (Z)-3-[4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-fenil]-hex-4-enóico (3,83 g) .
Passo 3
Foi adicionada 2,6-lutidina (2,8 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (Z)-3-[4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-fenil]-hex-4-enóico (3,83 g), obtido no Passo 2 num solvente misto de dioxano (60 mL)-água (15 mL) . Depois, foi adicionada a esta uma solução de tetróxido de ósmio em terc-butanol (5 mg/mL, 12 mL) , gota a gota, ao longo de 5 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 minutos.
Depois, foi adicionada solução aquosa de periodato de sódio (10,3 g/25 mL) à mistura de reacção, gota a gota, ao longo de 7 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção à
temperatura ambiente durante 2 horas. Após adição de acetato de etilo à mistura de reacção, a camada orgânica foi separada. A 171 camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:4 a 1:3) para originar éster metílico do ácido 4-oxo-3-[4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-fenil]-butírico (2,59 g). RMN de (CDCls) δ: 1,57-1,72 (3H , m) , 1,84-1,88 (2H, m) , ] L, 95- 2,03 C IH, m) , 2, 58 (1H, dd, J = 16,9, r 6,2 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 16, 9, 8,3 Hz) r 3,58-3,64 (1H, m) , 3,66 (3H, s) , 3, 85- -3,93 (1H, m) f 4, 15- -4,0 7 (1H, m) , 5 ,41 (1H, q, J = 3,1 Hz) , 7, 04- -7, 12 (4H, m) r 9,67 (1H, r S d .
Passo 4
Foi adicionado ácido canforsulfónico (98 mg) a uma solução de éster metílico do ácido 4-oxo-3-[4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-fenil]-butírico (1,29 g), obtido no Passo 3 em metanol (13 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 6 horas. Depois, após adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,42 mL) , a mistura de reacção foi concentrada. Foi adicionada água ao resíduo, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:2 a 2:3) para originar ácido metílico do éster 3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetoxi butírico (0,99 g). 172 RMN de XH (CDC13) δ: 2,60 (1H, dd, J = 15,7, 9,0 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 15,7,5 , 7 Hz), 3,29 (3H, s ) , 3, 39-3, 43 (1H, m) , 3,58 (3H, s), 4,38 (1H r d, J = 6 f 0 Hz) , 4, 95 (1H, s) , 6,74 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7, 12 (2H, d, J = 9,2 Hz)
Passo 5
Foi adicionado carbonato de césio (0,597 g) a uma solução de éster metilico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-4,4- dimetoxibutírico (0,257 g) , obtido no Passo 4 e 2-bromometil-espiro[5,5]undecano (0,225 g), obtido no Subpasso seguinte 1 em N,N-dimetilformamida (3 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção em 80 °C durante 2,5 horas. Depois, após adição de água, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:20 a 1:6) para originar éster metilico do ácido 4,4-dimetoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-butírico (0,297 g).
Passo 6
Foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 4,4-dimetoxi-3-[4-(espiro[5, 5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-butírico (820 mg) obtido da mesma forma que no Passo 5 em acetona (8 mL) , em três porções de hora a hora, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, após adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio sob arrefecimento em gelo, a 173 mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada para originar um aldeído em bruto. Foram adicionados sucessivamente di-hidrogenofosfato de sódio (88 mg), 2-metil-2-buteno (0,3 mL) e clorito de sódio (218 mg) a uma solução de aldeído em bruto num solvente misto de terc-butanol (6 mL) água (1,5 mL), seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar éster 4-metílico do ácido 2-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succínico (310 mg).
Passo 7
Foram adicionados sucessivamente cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (115 mg) e uma solução de metilamina em tetra-hidrofurano (2 M, 0,53 mL) a uma solução de éster 4-metílico do ácido 2-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succínico (310 mg), obtido no Passo 6 em N,N-dimetilformamida (4 mL) , seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 13 horas. Depois, após adição de água, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em 174 volume) = 1:1) para originar éster metilico do ácido N-metil-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succinâmico (278 mg). (2H, m) , 3,28 5,6, m) , RMN de 2H (CDC13) δ: 0,77 (1H, t, J = 15,1 Hz), 0,88-1,02 m) , 1,21-1,2 9 (2H, m) , 1,38-1,54 (10H, m) , 1,66-2, 02 (4H, 2,61 (1H, dd, J = 16,6, 6,3 Hz), 2,75 (3H, d, J = 4,4 Hz), (1H, dd, J = 16,6, 8,5 Hz), 3,66 (3H, s) , 3,70 (2H, dd, J = 2,8 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 8,6, 6,3 Hz), 5, 36-5, 4 3 (1H, 6,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Passo 8
Foram adicionados sucessivamente azida de sódio (85 mg) e anidrido trifluorometanossulfónico (0,29 mL) a uma solução de éster metilico do ácido N-metil-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succinâmico (178 mg), obtido no Passo 7 em acetonitrilo (5 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois, após adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de camada fina em sílica gel (acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:1) para para originar éster metilico do ácido 3-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (41 mg) . RMN de 2H (CDC13) δ: 0,75 (1H, t, J = 12,1 Hz) , 0,86- O 1 (2H, m) , 1, CM \—1 1 cr> \—1 8 (2H, m) , 1,36- -1, 99 (14H, m) , 3,00 (1H, dd, J = 17, 4, 5,5 Hz) , 3, 53 (1H, d d, J = 17,4, 8, 8 Hz) , 3,63- -3, 70 (5H, m) , 3,82 (3H , s) \—1 LO dd, J = 5,5 , 8,8 Hz) , 6,83 (2H, 175 d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Passo 9
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,144 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (41 mg), obtido no Passo 8 num solvente misto de tetra-hidrofurano (1 mL)-metanol (0,5 mL)-água (0,5 mL), seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois, após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (0,3 mL) , a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de camada fina em sílica gel (ácido acético:acetato de etilo:clorofórmio (proporção em volume) = 0,1:1:10) para originar ácido 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (39 mg) como o composto pretendido.
Subpasso 1
Foram adicionados sucessivamente trifenilfosfina (1,12 g) e N-bromossuccinimida (0, 76 g) a uma solução de espiro[5,5]undec- 2-ilmetanol (0,65 g) obtido da mesma forma que no Passo 1 do Exemplo 26 a partir de espiro[5,5]undec-2-en-2-il-metanol obtido da mesma forma que no Passo 7 do Exemplo 1, em clorofórmio (10 mL) , seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 19 horas. Depois, após adição de hexano, o precipitado foi removido por filtração e o filtrado 176 foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:4) para originar 2-bromometil-espiro[5,5]undecano (0,83 g) . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0,69 (1H, t, J = 13,2 Hz) , 0,81-0,96 (2H m) , 1,19-1,2 4 (2H, m), 1, 91-1,36 (14H, m), 3,25 (2H, d J = 5,7 Hz) .
Exemplo 41
Preparaçao de ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Passo 1
Foi adicionada uma solução de ciclo-hexanona (10,67 g) e 1,5-dibromopentano (25 g) em tolueno (50 mL) a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (24,4 g) em tolueno (100 mL), 177 agitando. A mistura foi agitada a 100 °C durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o sólido resultante foi removido por filtração e lavado com tolueno. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:15) para originar espiro[5,5]undecan-l-ona (11,85 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,30-1,51 (8H, m) , 1,66-1, 74 (4H, m), 1,79- 1,91 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,8 Hz).
Passo 2
Foi adicionado carbonato de dimetilo (9,6 mL) à temperatura ambiente a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (5,7 g) e terc-butóxido de potássio (1,6 g) em tetra-hidrofurano (200 mL), agitando. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo. Foi adicionada uma solução de espiro[5,5]undecan-l-ona (11,85 g) obtida no Passo 1 em tetra-hidrofurano (40 mL) à mistura de reacção, gota a gota, ao longo de 1 hora, seguida por aquecimento da mistura de reacção sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento em gelo, foi adicionado ácido acético (14,6 mL) gota a gota à mistura de reacção. Depois, a mistura de reacção foi vertida em solução salina saturada, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilothexano (proporção em volume) = 1:15) para originar éster metílico do ácido 1-oxo-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (13,02 g). 178 RMN de TH (CDC13) δ: 1,29-1, 74 (8H, m) , 1, 78-1, 98 (6H, m) , 2,16- 2,22 (2H, m), 3,74 (3H, s), 12,64 (1H, m) .
Passo 3
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,2 g) a uma solução de éster metilico do ácido l-oxo-espiro[5,5]undecano-2-carboxilico (13,02 g), obtido no Passo 2 em metanol (300 mL), em pequenas porções sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 30 minutos. Depois, após adição de solução salina saturada, foi adicionalmente adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 2 N, gota a gota, à mistura de reacçao até cessar 0 desenvolvimento de gases, seguida por extracção duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo :hexano (proporção em volume) = 1:8 a 1:5) para originar éster metilico do ácido trans-l-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (2,74 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0, 82 (1H, tt, J = 13,6, 5,0 Hz), 1,07-1,22 (2H, m) , 1,3 1-1,67 (10H, m) , 1,84-2,01 (2H, m) , 2,17 (1H, dt, J = 12,0, 4,2 Hz), 2, 39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,52-2,59 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 10,7, 4,2 Hz), 3,71 (3H, s).
Passo 4
Foi adicionada trietilamina (2,02 mL) a uma solução de éster metilico do ácido trans-1-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2- 179 carboxílico (2,74 g), obtido no Passo 3 em clorofórmio (20 mL) . Foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonilo (1,03 mL) em clorofórmio (5 mL) à mistura de reacção, gota a gota, sob arrefecimento em gelo, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, após adição de água, a mistura de reacção foi lavada com esta. A camada orgânica separada foi seca e concentrada. Foram adicionados tetra-hidrofurano (30 mL) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (3,62 mL) ao resíduo, seguidos por aquecimento da mistura de reacção a 60 °C durante 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:8) para originar éster metílico do ácido espiro[5,5]undec-l-eno-2-carboxílico (2, 075 g) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,32-1,65 (14H, m) , 2,20-2,27 (2H, m), 3,73 (3H, s), 6,84 (1H, s).
Passo 5
Foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio 1 M em tolueno (30 mL) a -70 °C a uma solução de éster metílico do ácido espiro[5,5]undec-l-eno-2-carboxílico (2,07 g), obtido no Passo 4 em tetra-hidrofurano (30 mL), gota a gota, sob atmosfera de árgon, ao longo de 15 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção a -70 °C durante 1 hora. Depois após 180 adição cuidadosa de metanol (2 mL) e solução aquosa de ácido clorídrico 6 N (5 mL) à mistura de reacção, a temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi vertida em solução salina saturada, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:5) para originar espiro[5,5]undec-l-eno-2-metanol (1,685 g). RMN de (CDC13) δ: 1,24-1,53 (12H, m) , 1,55-1,57 (1H, m) , 1,62 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 1,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,99 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,55 (1H, s).
Passo 6
Foi adicionada uma solução de 1,1'-diisopropilazodicarboxilato a 94% (4,446 mL) em tetra-hidrofurano (3 mL) a uma solução de espiro[5,5]undec-1-eno-2-metanol (3,189 g) obtido da mesma forma que no Passo 5, 4-hidroxibenzaldeído (2,589 g) e trifenilfosfina (5,56 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) , gota a gota, sob arrefecimento em gelo, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:9) para originar 4-(espiro[5,5]undec-l-en-2- ilmetoxi)-benzaldeído (4,27 g). 1,60-1,68 (2H, m), 2,03 5,70 (1H, s), 7,01 (2H, RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,24-1,51 (12H, m) , (2H, dt, J = 6,2, 2,7 Hz), 4,46 (2H, s), 181 dt, J = 9,3, 2,3 Hz, 7,82 (2H, dt, J = 9,3, 2,3 Hz), 9,89 (1H, s) .
Passo 7
Foi adicionada uma solução de litio diisopropilamida 2 M em heptano/tetra-hidrofurano/etilbenzeno (11,25 mL) a uma solução de acetato de etilo (2,2 mL) em tetra-hidrofurano (100 mL), gota a gota, a -78 °C sob atmosfera de árgon ao longo de 15 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção a -78 °C durante 30 minutos. Depois, foi adicionada uma solução de 4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-benzaldeido (4,27 g), obtido no Passo 6 em tetra-hidrofurano à mistura de reacção (15 mL) gota a gota ao longo de 10 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção a -78 °C durante 40 minutos. Depois de ter sido aumentada a temperatura até à temperatura ambiente, foi adicionada cuidadosamente solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 mL) à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:4 a 1:3) para originar éster etílico do ácido 3-hidroxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (4,98 g). RMN de XH (CDC13) δ: 1,26 (3H, dq, J = 10,4, . 2,7 Hz), 1,30- 1,49 (8H, m) , 1 ,5 4 ( 2H, s), 1,64 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 2 ,01- 2,04 (4H, m) , 2, 67 (1H, dd, J = li 3,2, 3,9 Hz) , 2,75 (1H, dd, J = 16,4, 9,3 Hz) , 3, 11 (1H, d, J = 3,4 Hz) , 4 ,15-4,22 (2H, m) , 4,36 (2H, s) , 5,0 8 (1H, dt, J = = 9,1, 3,4 : HZ) , 5,67 (1H, s), 6,90 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,25 -7,29 (2H, , m) . 182
Passo 8
Foi adicionada uma solução de trietiloxónio tetrafluoroborato 1 M em diclorometano (20 mL) a uma solução de éster etilico do ácido 3-hidroxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (4,98 g), obtido no Passo 7 e N,N-diisopropiletilamina (6,97 mL) em clorofórmio (100 mL) , gota a gota, sob arrefecimento em gelo ao longo de 5 minutos, seguida por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:5) para originar éster etílico do ácido 3-etoxi- 3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (2,175 g) . RMN de ^ h (cdci3; i δ: 1, 13 ( 3H, t, J = 7,0 Hz) , 1, 22 (3H, td, J = 7,6, 3,1 Hz), 1 , 31- 1,5 Ό (10H, m) , 1, 53 (2H, d r J = 4,8 Hz) , 1,64 (2H, tt, J = 9,2 , 3 ,1 Hz ), 2, 06 (2 H, dt , J = 12 ,8 , 7,1 Hz) , 2,5 (1H, dd, J = 15, 0 , 5 , 1 Hz ), 2, 79 (1H, dd , J = 15 ,0 , 8,9 Hz) , 3,28 -3,41 (2H, m) , 4, , 12 (2H, ddd, J = 1< 1,3, 7,1, 2 , 1 Hz) , 4,35 (2H, s) , 4,68 (1H , dd , J = 8, 9, 5, 1 Hz) , 5,6 7 (1H, s ) , 6,89 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,23 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz).
Passo 9
Foi adicionada uma solução aguosa de hidróxido de sódio 4 N (4 mL) a uma solução de éster etílico do ácido 3-etoxi- 183 3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (3,169 g), obtido da mesma forma que no Passo 8, num solvente misto de etanol (10 mL)-tetra-hidrofurano (10 mL), sob arrefecimento em gelo, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois, após adição de etanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) , a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Depois, a mistura de reacção foi diluída com solução salina saturada e foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (8 mL) a esta, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (2,95 g) . 184
Exemplo 42
Preparaçao ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Passo 1
Foi adicionada uma solução de cloreto de pivaloilo (1,265 mL) em tetra-hidrofurano (5 mL) a uma solução de ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (2,95 g), obtido no Exemplo 41 e trietilamina (3,3 mL) em tetra-hidrofurano (60 mL) a -35 °C, gota a gota, seguida por agitação da mistura de reacção de -35 a -30 °C durante 30 minutos. Depois, foi adicionada uma solução de (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (1,82 g) e brometo de litio (892 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) à mistura de reacção, gota a gota, seguida por aumento da temperatura até 0 °C ao longo de 185 2 horas, agitando a mistura de reacção. A mistura de reacção foi vertida em água gelada, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado popr cromatografia preparativs em sílica gel de pressão média (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:5) para originar (R)-4-benzil-3-{3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propionil}oxazolidin-2-ona.
Diastereómero menos polar (1,24 g) RMN de 2H (CDC13) δ: 1, 14 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 1,34- 1, 54 (15H, m) , 1, 64 (2H, tt, J = 9, 2, 3,1 Hz) , 2, 02-2, 10 (1H , m) , 2,78 (1H, dd, J = 13,5, 9,4 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 16,1, 5, 0 Hz) , 3,29 (1H, dd, J = = 13, 5, 3, 1 Hz), 3,37 ( 2H, ddt, J = 16,5, 7,0, 2,7 Hz ) , 3,67 (1H , dd, J = 16,2, 8,7 Hz) , 4,36 (2H, s) , 4, 62- 4,68 (1H , m) , 4, : 82 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 5,67 (1H, s) , 6,88 -6 ,92 : (2H, m) , 7, 21- 7,36 (7H, m). Diastereómero mais polar (1,18 g) RMN de XH (CDC13) δ: 1, 14 (3H, t, J = 7, 12 Hz), 1,34 -1,49 (9H, m) , 1, 55 (2H, s) , 1,64 (2H, tt, J = 9, ,2, 3,1 Hz) , 2,1 04 (2H, q, J = 3, 5 H lz) , 2, 70 (1H, dd, J = 13,4, 9,5 Hz) , 3, 18 (1H, dd, J = 16 ,2, 4,1 Hz) , 3,25 (1H, dd, J = 13,4, 3,3H z), 3,34 -3, 41 (2H, m) , 3,50 ( 1H, dd, J = 16,2, 9,4 Hz), 4, 18 (2H, dt, J = 12 , 6, 5, 0 Hz) , 4,36 (2H, s), 4,67 -4,72 (1H, m) , 4, 84 (1H, dd, J = 9, 4, ,1 Hz), ! 5,67 (1H, s) , 6,90 (2H, dt, J = 9,3, 2,4 Hz ) , 7, 15- -7, 18 (2H, m) , 7,27-7 ,34 (5H, m). 186
Passo 2
Foi adicionada uma mistura de solução aquosa de hidróxido de litio 4 N (1,1 mL) e solução de peróxido de hidrogénio a 30% (0,88 mL a uma solução de (R)-4-benzil-3-{3-etoxi-3-[4-(espiro [5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propionil}oxazolidin-2-ona (diastereómero mais polar 1,178 g) obtida no Passo 1 em tetra-hidrofurano (20 mL) e água (5 mL) ), sob arrefecimento em gelo, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente. Após 1,5 e 5,5 horas, foi ainda adicionada uma mistura de solução aquosa de hidróxido de litio 4 N (0,55 mL) e solução de peróxido de hidrogénio a 30% (0,44 mL) à mistura de reacção, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente. Após 7 horas, foram adicionados sucessivamente sulfito de sódio (2,785 g) e uma solução aquosa hidrogenossulfato de potássio (1,2 g) (30 mL) à mistura de reacção sob arrefecimento em gelo, seguidos por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:3) para originar ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5] undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (443 mg) como o composto pretendido. A rotação óptica específica deste composto foi como se segue. [a]D25 = -33,3 0 (c 1, 020, EtOH) 187
Exemplo 43
Preparaçao sal de sódio do ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 42, da mesma forma que no Exemplo 2 ou 4.
Exemplo 44
Preparação ácido (+)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Foi obtido o composto pretendido a partir do diastereómero menos polar obtido no Passo 1 do Exemplo 42, da mesma forma que no Passo 2 do Exemplo 42.
Exemplos 45 a 89
Os compostos mostrados nas Tabelas 1 a 13 foram preparados pelo mesmo método de preparação que em qualquer dos Exemplos 1 a 44. 188
Exemplo 90
Preparaçao sal de cálcio 0,5 do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de cálcio 0, 1 M (3 0 mL) a uma solução de sal de sódio do ácido (S)-3 - [4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (2,33 g) obtido da mesma forma que no Exemplo 2 em água (60 mL), seguido por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi recolhido por filtração e seco para originar sal de cálcio 0,5 do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (1,82 g). 189
Exemplo 91
Preparaçao sal de cálcio 0,5 do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foram adicionados sucessivamente solução aquosa de cloreto de cálcio 0,1 M (33,4 mL) e água (20 mL) a uma solução de sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (2,50 g) obtido da mesma forma que no Exemplo 8 em água (35 mL) , seguido por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas. O precipitado foi recolhido por filtração e seco para originar sal de cálcio 0,5 do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (2,47 g). 190
Exemplo 92
Preparaçao sal de L-lisina do ácido (S)-3-[ 4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi adicionada uma solução de L-lisina (32,5 mg) em água (0,14 mL) a 60 °C a uma solução de ácido (S)-3-[4-(espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (82,5 mg) obtido da mesma forma que no Exemplo 7 em 2-propanol (1,75 mL) . A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas e depois agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol e seco para originar sal de L-lisina do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (87,8 mg). 191
Exemplo 93
Preparaçao ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi adicionada (R)-a-metilbenzilamina (58 mg) a 85 °C a uma solução de ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (100 mg) obtido da mesma forma que no Subpasso 3 do Exemplo 1 em 2-propanol (2 mL) . A mistura foi agitada sucessivamente a 85 °C durante 0,5 horas, a 40 °C durante 2 horas e à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O cristal resultante foi recolhido por filtração e depois foi seco para originar sal de (R)-α-metilbenzilamina do ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4- inóico (68 mg, 66% ee). Entretanto, foi adicionada (R) -a-metilbenzilamina (151 g) a 75 °C a uma solução de ácido (R)-3-(4-hidroxif enil)-hex-4-inóico (300 g, 58% ee) , o qual foi obtido por concentração do filtrado produzido da mesma forma que 192 na recristalização no Subpasso 4 do Exemplo 1 e extracção do concentrado sob condição acídica da mesma forma que na cristalização no Subpasso 4 do Exemplo 1, em 2-propanol (6 L) . Esta solução foi aquecida a 80 °C e foi adicionado sal de (R) -oí-metilbenzilamina do ácido (R) -3- ( 4-hidroxif enil) -hex-4- inóico (30 mg) obtido anteriormente a esta. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas e agitada adicionalmente durante 20 horas arrefecendo gradualmente até à temperatura ambiente. O cristal resultante foi recolhido por filtração e depois dissolvido em 2-propanol (5,5 L) , aquecendo. A mistura foi agitada a 65 °C durante 4 horas e agitada adicionalmente, de um dia para o outro arrefecendo gradualmente até à temperatura ambiente. O cristal resultante foi recolhido por filtração e seco para originar sal de (R) -cx-metilbenzilamina do ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (181 g, 98% ee) . A pureza óptica foi determinada por análise de HPLC quiral (coluna: DaicelQuiralpakAD-RH, fase móvel: solução aquosa de acetonitrilo 15% v/v contendo ácido trifluoroacético a 0,01%). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 1,28 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,75 (3H, d, J = 3,0 Hz), 2,32-2,55 (2H, m) , 3,88 (1H, ddd, J = 8,0, 3,0, 8,5 Hz), 4,04 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,67 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17-7,25 (1H, m) , 7,27-7,35 (2H, m) , 7,35-7,42 (2H, m).
Passo 2
Foi suspenso sal de (R)-α-metilbenzilamina do ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (40 g), obtido no Passo 1 em acetato de etilo (300 mL)-solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio (30 mL) . A suspensão foi agitada 193 vigorosamente até esta se tornar uma solução, seguida por extracção duas vezes da mistura de reacção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, seca e concentrada para originar ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (25 g).
RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ : 1, 76 (3H, brs), 2,55 (2H, d 3,87 (1H, t, J = 7, 7 Hz) , 6,68 (2H, dd, J = 8,6, (2H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 9. 28 (1H, s), 12 ,20 (1H
Hz) , 7, 13
Passo 3
Foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,25 mL) a uma solução de ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (25 g) , obtido no Passo 2 em metanol (125 mL) , seguido por agitação da mistura a 80 °C durante 2,5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados água (100 mL) e bicarbonato de sódio (4,14 g) à mistura de reacção, seguidos por concentração da mistura. Foi adicionada água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi destilado azeotropicamente com tolueno para originar éster metílico do ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (28,5 g). RMN de 1H (CDC13) δ: 00 1 1 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,66 (1H, dd J = 15,2, 7,1 Hz) , 2, 77 (1H , dd, J = 15,3, 8,3 Hz) , 3,67 (3H S) , 4,03-4 ,09 (1H, m) , 4,80 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz) 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz). 194
Passo 4
Foi adicionado carbonato de potássio (12,4 g) a uma solução de éster metilico do ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inóico (15 g) , obtido no Passo 3 e 7-bromometil-espiro[4,5]dec-6-eno (17,3 g) , obtido no Subpasso seguinte em N,N-dimetilformamida (150 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 19 horas. Foi adicionada água à mistura de reacção, seguida por extracção duas vezes com n-hexano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água e solução salina saturada, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:100 a 1:30) para originar éster metálico do ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (23,5 g) . RMN de (CDC13 ) Õ: 1, 45- OD \—1 (6H, m) , 1,62-1,69 (6H, m) , 1,82 (3H, d, J = 2, 4 Hz) , 2, 03 (2H, brdd , J : = 6,3, 6,3 Hz) , 2,65 (1H, dd, J = 15,2, 7 N o ), 2 , 75 (1H, dd, J = 15,2, 8,2 Hz) , 3,66 (3H, s) 1 C\l O oo o 1H , m ) , 4 , 33 (2H, s) , 5,58 (1H, s) , Oh co 1 6,88 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m).
Passo 5
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (48 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (23,5 g), obtido no Passo 4 num solvente misto de tetra-hidrofurano (94 mL)-metanol (94 mL) , seguida por agitação da mistura à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi 195 adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (48 mL) à mistura de reacção, seguida por extracção duas vezes com n-hexano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, secas e concentradas para originar ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (26 g).
Subpasso
Foi adicionada trietilamina (1,25 mL) a uma solução de espiro[4,5]dec-6-eno-7-metanol (21,1 g) obtido da mesma forma que no Passo 6 do Exemplo 7 em tetra-hidrofurano (320 mL) , sob arrefecimento em gelo e depois foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (10,8 mL) a esta, gota a gota, seguido por agitação da mistura sob arrefecimento em gelo durante 1,5 horas. Foi adicionado brometo de lítio (33 g) à mistura de reacção, seguida por agitação da mistura sob arrefecimento em gelo durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura de reacção, seguida por extracção com n-hexano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar 7-bromometil-espiro[4,5]dec-6-eno (29,2 g). RMN de XH (DMSO-d6) õ: 1,31-1,46 (6H, m) , 1,53-1,68 (6H, m) , 1,98-2,06 (2H, m), 4,07 (2H, s), 5,72 (1H, s). 196
Exemplo 94
Preparaçao sal de L-lisina do ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi adicionada uma solução de L-lisina (2,07 g) em água (5,75 mL) a 70 °C a uma solução de ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (5,0 g), obtido no Exemplo 93 em 2-propanol (75 mL) , seguido por mistura, de um dia para o outro arrefecendo gradualmente a mistura até à temperatura ambiente. O precipitado foi recolhido por filtração e depois foi seco para originar sal de L-lisina do ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4- inóico (5,64 g). 197
Exemplo 95
Preparaçao sal de cálcio 0,5 do ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5] undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Foi adicionada solução aquosa de cloreto de cálcio 0,1 M (47,1 mL) a uma solução de sal de sódio do ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (3,71 g) obtido da mesma forma que no Exemplo 43 em água (70 mL) , seguido por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 0,5 hora. O precipitado foi recolhido por filtração e depois foi seco para originar sal de cálcio 0,5 do ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (3,60 g). 198
Exemplo 96
Preparação 7-ilmetoxi) ácido (3S)—3—[4—((5S)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en--fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4 7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (40 mg) a partir metílico do ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espii en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (120 mg), obtido do Exemplo 98, da mesma forma que no Exemplo 102. ,5]dec-6-en-de éster o[4,5]dec-6- no Passo 3 199
Exemplo 97
Preparaçao sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N (2,13 mL) a uma solução de (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico ácido (82 mg) obtido da mesma forma que no Exemplo 96 num solvente misto de etanol (5 mL)-água (1 mL), gota a gota a -10 °C, seguida por agitação da mistura de reacção a -10 °C durante 15 minutos. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi destilado azeotropicamente com etanol. O resíduo foi seco in vacuo para originar sal de sódio do ácido (3S)-3-[ 4-((5S)-2-oxo-espiro [ 4, 5 ] dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil ]-hex-4-inóico (87 mg). 200
Exemplo 98
Preparaçao ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foram adicionados imidazole (1,91 g) e terc-butilclorodifenilsilano (7,1 mL) a uma solução de
(S)-1,4-dibromo-2-butanol (5,0 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 13 horas. Foram ainda adicionados imidazole (0,59 g) e terc-butilclorodifenilsilano (1,77 mL) à mistura reacção, seguidos por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 7 horas. Foi adicionada água à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada. O 201 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:50) para originar ((S)-3-bromo-l-bromometil-propoxi)-terc-butildifenilsilano (8,56 g). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,09 (9H, s), 2,16-2,26 (2H, m) , 3,27 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,01-4,06 (1H, m) , 7, 38-7,50 (6H, m) , 7, 73-7 , 70 (4H, m) .
Passo 2
Foi obtido [(2 S,5S)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro [4,5]dec-6-en-7-il]-metanol (0,90 g) a partir de ((S)-3-bromo-l-bromometil-propoxi)-terc-butildifenilsilano (9,7 g) obtido da mesma forma gue no Passo 1, da mesma forma que nos Passos 4 a 7 do Exemplo 104. RMN de XH (CDC13) δ: 1,06 (9H, s 1 OD 1—1 ι—1 -1,23 (1H, m), 1,35-1,43 (1H, m) t 1 ,62-1, 85 (8H, m) , 1, 93-1,98 (2H, m) , 3,94 (2H, d, J = 4, 4 Hz ), 4,34 (1H, t t, J = 5,1, 5,1 Hz) , 5,32 (1H, s), 7,35-7, 45 (6H, m), 7, 65-7, 68 (4H, m) .
Passo 3
Foi obtido éster metílico do ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (335 mg) a partir de [(2S,5S)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4,5]dec-6-en-7-il]-metanol (452 mg), obtido no Passo 2, da mesma forma que nos Passos 8 a 9 do Exemplo 104. 202 RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ: 1,38· -1, 78 (9H, m) , 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz) , 1, 89 (1H, d d, J = 13,8, 5,4 Hz) , 1, 98 -2,07 (3H, m) , 2,66 (1H, dd, J = 15,1, 7 ,0 Hz), 2 76 (1H, dd, J = 15, 1, 8,3 Hz) , 3,67 (3H, s), 4,03-4 ,09 (1H, m) , 4, 32 (2H, s), 4,38-4,44 (1H, m) , 5, 56 (1H, s), 6, 86 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz) .
Passo 4
Foi obtido ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4,5] dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (37 mg) a partir de éster metilico do ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (77 mg), obtido no Passo 3, da mesma forma que no Passo 9 do Exemplo 1. A configuração da estrutura foi determinada pelo espectro de RMN (NOESY, HSQC).
Exemplo 99 203
Preparaçao sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 98, da mesma forma que no Exemplo 97.
Exemplo 100 Preparação ácido (3S)—3—[4—((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4,5] dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (33 mg) a partir de éster metílico do ácido (3 S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (65 mg) obtido da 204 mesma forma que no passo 3 do Exemplo 98, da mesma forma que no Exemplo 106. A configuração da estrutura foi determinada pelo espectro de RMN (NOESY, HSQC).
Exemplo 101 Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido no
obtido o composto pretendido, Exemplo 100, da mesma forma que a partir no Exemplo do 97. composto 205
Exemplo 102
Preparação ácido (3S)—3—[4—((5R)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi) -fenil]-hex-4-inóico
Foi adicionado 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin; 259 mg) a uma solução de éster metilico do ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (195 mg), obtido no Passo 9 do Exemplo 104 em clorofórmio (2 mL), sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura sob arrefecimento em gelo durante 3 horas e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada solução aquosa de sulfito de sódio à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:6 a 1:4) para originar éster metilico do ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo- espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil)-hex-4-inóico (190 mg). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,43-1,71 (4H, m) , 1,77 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1, 79-1, 84 (2H, m) , 1, 98-2, 07 (3H, m) , 2,15-2,26 206 (3Η, m) , 2,68 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,56 (3H, s), 3,94-3,99 (1H, m) , 4,36 (2H, s), 5,69 (1H, s) , 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz) .
Passo 2
Da mesma forma que no Passo 9 do Exemplo 1, foi obtido (3S)—3—[4—((5R)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico ácido (129 mg) a partir de éster metilico do ácido (3S)—3—[4—((5R)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (190 mg), obtido no Passo 1.
Exemplo 103
Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 102, da mesma forma que no Exemplo 97. 207
Exemplo 104
Preparação ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
i/P 0-V Passo 1 M ?H „ Passo 2 „ „Yi.n Oo
Passo 3 8r'
IV 0-'Si-O
Passo 4 O 0 Passo 5 ty~SÍ° 1 Passo 6,^_a V--χνηΧ1--R7U'-τ'-τ-ο
0 Passo 7 Λ i|..A
OX
Passo 8 cxPx
Passo 9 H3.,
Xn 0'Λ-
0 Passo 10 hq.-Xn. i XXo
OH
Passo 1
Foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (20 mL) a (4R)-4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (10,27 g) , seguida por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura de reacção foi concentrada e destilada azeotropicamente com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em piridina (40 mL) e foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (10,87 mL) a este, gota a gota, sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2 N sob arrefecimento em gelo, a mistura de reacção foi extraída sucessivamente duas vezes com acetato de etilo e com acetato de etilo:tetra- 208 hidrofurano (proporção em volume) = 1:1 uma vez. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e depois concentradas. 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para originar o éster (R)-3-hidroxi-4-metanossulfoniloxi-butílico do ácido metanossulfónico (7,88 g) . RMN de ΧΗ (DMS0-d6) õ: 1,66-1,75 (1H, m), 1,83-1,91 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3, 79-3,87 (1H, m) , 4, 03-4, 08 (1H, m) , 4,11-4,16 (1H, m) , 4, 27-4, 32 (2H, m), 5,35 (1H, brs).
Passo 2
Foram adicionados imidazole (2,9 g) e terc-butilclorodifenilsilano (10,3 mL) a uma solução de éster (R)-3-hidroxi-4-metanossulfoniloxi-butílico de ácido metanossulfónico (7,5 g) , obtido no Passo 1 em N,N-dimetilformamida (30 mL), sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 12 horas. Foi adicionada água à mistura de reacção sob arrefecimento em gelo, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:2 a 1:1) para originar éster (R)-3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-4-metanossulfoniloxi- butílico do ácido metanossulfónico (11,4 g). RMN de (DMSO-d6) δ: 1,01 (9H, s), 1,91 (2H, dt, J = 6,1, 6,1 Hz), 3,00 (3H, s) , 3,06 (3H, s), 3,99-4,12 (3H, m) , 4,15-4,29 (2H, m) , 7,41-7,51 (6H, m) , 7,61-7,66 (4H, m) . 209
Passo 3
Foi adicionado brometo de litio (5,7 g) a uma solução de éster (R)-3-((terc-butildifenilsilanil)-oxi)-4- metanossulfoniloxi-butílico de ácido metanossulfónico (10,9 g), obtido no Passo 2 em N,N-dimetilformamida (80 mL) , seguido por agitação da mistura em 105 °C durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura de reacção sob arrefecimento em gelo, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi destilado azeotropicamente com tolueno para originar ((R)-3-bromo-l-bromometil-propoxi)-terc-butildifenilsilano (10,8 g) como um produto em bruto. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,09 (9H, s), 2,16-2,26 (2H, m) , 3,27 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,01-4,06 (1H, m) , 7, 38-7, 49 (6H, m) , 7,67-7, 73 (4H, m) .
Passo 4
Foi obtido éster metílico do ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-6-oxo-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (1,65 g) como um produto em bruto a partir do ((R)-3-bromo-l-bromometil-propoxi)-terc-butildifenilsilano em bruto (10,3 g), obtido no Passo 3, da mesma forma que nos Passos 1 a 2 do Exemplo 7. RMN de (CDC13) δ: 1,06 (9H, s), 1, 47-2,22 (12H, m) , 3,67-3,71 (0,5H, m) , 3,73 (3H, s), 4, 44-4, 49 (1H, m) , 7,35-7, 45 (6H, m) , 7,62-7,71 (4H, m), 12,27 (0,5H, s). 210
Passo 5
Foram adicionados ácido trifluoroacético (5 mL) e trietilsilano (0,52 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (2R, 5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-6-oxo-espiro[4,5]decano-7-carboxílico em bruto (1,65 g), obtido no Passo 4 em tolueno (1,6 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura sob arrefecimento em gelo durante 3 horas. Depois, foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (4,95 g) em água (20 mL) , gota a gota à mistura de reacção e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo durante 10 minutos, seguidos por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada para originar éster metilico do ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-6-hidroxi-espiro[4.5]decano-7-carboxílico (1,76 g) como um produto em bruto. 1,06 (9H, s), 1,21-2,04 (13H, m) , 3,50-3-73 RMN de (CDC13) δ: s), 4,27-4,39 (1H, m) , 7,35-7, 44 (6H, m) , (2H, m) , 3,69 (3H, 7,64-7,69 (4H, m) .
Passo 6
Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,25 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (2R, 5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-6-hidroxi-espiro[4.5] decano-7-carboxílico em bruto (1,76 g), obtido no Passo 5 em piridina (5 mL), sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois, foi adicionada água à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 211 salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,88 mL) a esta solução, seguido por agitação da mistura a 70 °C durante 3,5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de água, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo :hexano (proporção em volume) = 1:30 a 1: 25) para originar é ster meti lico do ác ido (2R, 5R) -2 -(terc-butildifen ilsilaniloxi)-e spiro [4,5; ]dec-6 -eno -7 - carboxíli co (0,615 g) • RMN de (CDCls) δ: 1,06 (9H, s), 1,46- 1,54 (1H, m) , 1,61 -1 , 85 (8H, m) , 2 ,19-2, 23 (2H, m) , 2,37 (1H, s) , 3, 70 (3H, s) , 4 ,38 (1H, tt, J = 5,8, 3, 9 Hz) , 6,60 (1H, t, J = 1, 7 Hz) , 7, 35 -7 , 46 (6H, m) , 7,64-7,68 (4H, m)
Passo 7
Foi adicionado hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio (solução en tolueno a 65%; 486 mg) a uma solução de éster metílico do ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)- espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxílico (615 mg), obtido no Passo 6 em tolueno (7 mL), gota a gota, sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura sob arrefecimento em gelo durante 0,5 hora. Foi adicionada solução aquosa de sal de Rochelle 1 M à mistura de reacção (10 mL) , gota a gota, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas e a mistura de reacção foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi 212 lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:6 a 1:5) para originar [(2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4,5]dec-6-en-7-il]-metanol (539 mg). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,06 (9H, s), 1,18-1,23 (1H, m), 1,35-1,43 (1H, m) , 1 , 62-1, 86 (8H, m) , 1,93-1, 98 (2H, m) , 3,94 (2H, d, J = 4,2 Hz), 4,34 (1H, t t, J = 5,1, 5,1 Hz), 5,32 (1H, s), 7, 35-7, 45 (6H, m) , 7,65-7,69 (4H, m) .
Passo 8
Foi obtido éster metílico do ácido (3S) -3-{4-[(2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi]-enilo}-hex-4-inóico (738 mg) a partir de ([2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4,5]dec-6-en-7-il]-metanol (529 mg), obtido no Passo 7, da mesma forma que no Passo 7 do Exemplo 7. RMN de 2H (CDC13) δ: 1,06 (9H, s), 1,37-1,44 (1H, m) , 1,64-1,81 (9H, m) , 1 ,83 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2, 00-2,05 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J = 15,2, 6,8 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,2, 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 4, 02-4, 08 (1H, m) , 4,28 (2H, s) , 4,32-4,37 (1H, m) , 5,44 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 7,65-7,69 (4H, m). 213
Passo 9
Foi adicionado fluoreto de tetra-n-butilamónio (solução 1 M em tetra-hidrofurano; 2,97 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (3S)-3-{4-[(2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4, 5]dec-6-en-7-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inóico (738 mg) obtida no passo 8 em tetra-hidrofurano (3,7 mL) , seguido por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Foi adicionada água à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilothexano (proporção em volume) = 1:3) para originar éster metilico do ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (395 mg).
RMN de XH (DMS0-d6) õ: 1,34 -i, 42 (2H, m) , 1, 47- -1,63 (6H, m) 1, 65 -1, 71 (1H, m) , 1,77 (3H, d, J = 2,6 Hz) , 1,8C i-l, 89 (1H, m) 92 -1,97 (2H, m) , 2,68 (2H, d, J = 7,9 Hz) , 3,56 (3H, s), 3 ,92 4, 00 (1H, m) , 4,12-4,20 (1H , rn) , 4, 31 (2H, s) , 4, 49 (1H, d J = 3, 7 Hz ) , 5 ,57 (1H, s ;) , 6 , 86 ( 2H, d, , J = 8,6 Hz) , 7,24 (2H d, J = 8,6 Hz).
Passo 10
Foi obtido ácido (3S) -3-[4-((2R, 5R)-2-hidroxi-espiro[4,5] dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (71 mg) a partir de éster metilico do ácido (3 S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (75 mg), obtido no Passo 9, da mesma forma que no Passo 9 do Exemplo 1. A configuração da estrutura foi determinada pelo espectro de RMN 214 (NOESY, HSQC).
Exemplo 105
Preparaçao sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 0 HO-..
Foi obtido o composto pretendido, a partir do composto obtido no Exemplo 104, da mesma forma que no Exemplo 97.
Exemplo 106 Preparação ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
215
Passo 1
Foram adicionados sucessivamente trifenilfosfina (119 mg), ácido acético (0,03 mL) e dimetil azodicarboxilato (0,168 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-indico (133 mg) obtido da mesma forma que no Passo 9 do Exemplo 104 em tetra-hidrofurano (1,5 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de camada fina em silica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:5) para originar éster metilico do ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-acetoxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (107 mg). RMN de (DMSO- -d6) δ: 1, 41- 1, 70 (8H, m) , 1, 77 (3H, d J = 2,6 Hz) , 1, 84- 1. 91 (1H, m) , 1, 94- -1,98 (5H, m ) , 1 , 99- 2,0 (1H, m) , 2,68 i (2H, d, J = 7,9 Hz ), 3 , 56 (3H, s) , 3, 93 -4 , 00 (1H m) , 4, 34 (2H. s), 5 ,04- -5,10 (1. H, m) , 5, 66 (1H, s) t 6, 87 (2H , d J = 8,6 Hz) , 7, 24 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Passo 2
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,28 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-acetoxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (107 mg), obtido no Passo 1 num solvente misto de metanol (0,65 mL)-tetra-hidrofurano (0,65 mL), sob arrefecimento em gelo, seguida por agitação da mistura à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada uma solução aquosa de 216
ácido clorídrico 2 N (0,28 mL) à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de camada fina em sílica gel (ácido acéticormetanol:clorofórmio (proporção em volume) = 0,1:1:20) para originar ácido (3S)-3-[ 4-((2S,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (79 mg). A configuração da estrutura foi determinada pelo espectro de RMN (NOESY, HSQC).
Exemplo 107
Preparação sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-hidroxi-espiro [4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
0
-Na
Foi obtido o composto pretendido, obtido no Exemplo 106, da mesma forma que a partir no Exemplo do 97. composto 217
Exemplo 108
Preparaçao ácido 3-[2-cloro-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Foi obtido ácido 3-[2-cloro-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (75 mg) a partir de 2-cloro-4-hidroxibenzaldeído (250 mg), da mesma forma que nos Passos 2 e 4 a 6 do Exemplo 110.
Exemplo 109
Preparação ácido 3-[2-meti1-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Foi obtido ácido 3-[2-metil-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7- 218 ilmetoxi)-fenil]-propiónico (107 mg) a partir de 4-hidroxi-2-metilbenzaldeído (507 mg), da mesma forma gue nos Passos 2 e 4 a 6 do Exemplo 110.
Exemplo 110
Preparação de ácido 3-[3-hidroxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Passo 1
Foi adicionado hidreto de sódio a 60% (1,45 g) a uma solução de 3, 4-di-hidroxibenzaldeído (5,0 g) em N,N—dimetilformamida (36 mL), sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois, após adição do anidrido acético (3,6 mL) , a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N à mistura de reacção, sob arrefecimento em gelo, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada 219 orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:2 a 1:1) para originar éster 5-formil-2-hidroxifenílico do ácido acético (4,9 g). RMN de 1h (acetona-dô) δ: 2,29 (3H, s) 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2, 1 Hz) , 7,70 (1H, dd, J 1—1 CM 00 II Hz), 9,35 (1H, brs) , 9, 85 (1H, s) .
Passo 2
Foram adicionados sucessivamente trifenilfosfina (4,3 g), espiro[4,5]dec-6-eno-7-metanol (3,55 g) obtido da mesma forma que no Passo 6 do Exemplo 7 e 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (2,8 g) a uma solução de éster 5-formil-2-hidroxifenílico do ácido acético (2,1 g) , obtido no Passo 1 em tetra-hidrofurano (20 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após adição de éter dietílico à mistura de reacção, os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:9 a 1:6) para originar uma mistura (1,8 g) de éster 5-formil-2-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenílico do ácido acético e 3-hidroxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)- benzaldeído. RMN de ΤΗ (3-hidroxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-benzaldeído, CDCI3) δ: 1,45-1,50 (6H, m) , 1,63-1, 70 (6H, m), 2,04 220 (2Η, t, J = 5 ,7 Hz), 4,54 (2H, s), 5,64 (1H, s), 5,79 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7 ,41 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,45 (lH.d, J = 2,0 Hz), 9,85 (1H, s).
Passo 3
Foram adicionados trietilamina (1,7 mL) e cloreto de acetilo (0,4 mL) a uma solução de uma mistura (1,7 g) de éster 5-formil-2-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenilico do ácido acético e 3-hidroxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-benzaldeído obtido no Passo 2 em clorofórmio (9 mL), sob arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 1 hora. Após adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:19 a 1:9) para originar éster 5-formil-2-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenilico do ácido acético (1,59 g) . RMN de ^ (CDC13) δ: 1,46- 1, 49 (6H, m) , 1,63-1,71 (6H, m) , 1,99 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,33 (3H, s), 4,48 (2H, s) , 5,61 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 59 (1H, d, J = 2,1 Hz) , 7,73 (1H, dd, J = 8, 5, 2,1 Hz) ,9,87 (1H, s) .
Passo 4
Foi adicionado fosfonoacetato de trietilo (0,64 mL) a uma solução de hidreto de sódio a 60% (0,118 g) em tetra-hidrofurano 221 (11,5 mL), sob atmosfera de árgon e arrefecimento em gelo, seguido por agitação sob arrefecimento em gelo durante 10 minutos. Foi adicionada uma solução de éster 5-formil-2-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenilico do ácido acético (0,75 g), obtido no Passo 3 em tetra-hidrofurano (3,8 mL) a esta mistura, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após adição de água gelada, a mistura de reacção foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-^acetato de etilo :hexano (proporção em volume) = 1:19 a 1:9) para originar éster etílico do ácido (E)-3-[3-acetoxi-4- (esp >iro [4,5] dec- -6-en-7-ilmetoxi) -fenil]- acrílico (0 ,9 g) • RMN de ΤΗ (CDCL; 3) δ: 1,28-1,38 (3H, m), 1,43 -1,53 (6H, m) 1 , 60 1,69 (6H, m ) ,1 ,99 (2H, t, J = 6,0 Hz) , 2,32 (3H, s) , 4,26 (2H q, J = 7,2 Hz) , 4,42 (2 H, s) i , 5,58 (1H, s) , 6,29 (1H, d J = 16, 0 Hz) r 6,96 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 24 (1H, d J = 2,1 Hz) , 7, 34 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7, 60 (1H, d J = 16, 0 Hz) e
Passo 5
Foram adicionados paládio-carbono a 10% (86 mg) e uma solução de sulfito de difenilo 0,1 M em acetato de etilo (1,08 mL) a uma solução de éster etílico do ácido (E)-3-(3-acetoxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-acrílico (0,43 g), obtido no Passo 4, em acetato de etilo (8 mL), seguidos por mistura sob pressão aumentada (0,4 MPa) numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado 222 foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano^acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:19 a 1:9) para originar éster etílico do ácido 3-[3-acetoxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (0,332 g). RMN de (CDC1 3 ) δ: 1,24 (3H , t, J = 7, 2 Hz) , 1,44- -1,51 (6H, m) , 1, 62 -1, 68 (6H, m) r 1,99 ( 2H, t, J = 5, 8 Hz) , 2,30 (3H, s) , 2,59 (2H, t, J = 7, 8 Hz) i , 2,8 9 (2H, t, J = 7,8 Hz) , 4, 13 (2H , q, J = 7,1 Hz ) / 1 1, 35 (2H, s) , 5, 56 (1H, s), 6 ,89 (2H, t, J = 4,1 Hz ), 7, 00 (1H, dd, J = 8,4, 2 ,1 Hz).
Passo 6
Foi obtido ácido 3-[3-hidroxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (51 mg) a partir de éster etílico do ácido 3-[3-acetoxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (100 mg), obtido no Passo 5, da mesma forma que no Passo 9 do Exemplo 1. 223
Exemplo 111
Preparação de ácido 3-[3-metoxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico q o
Passo 1
Passo 1
Foram adicionados iodeto de metilo (0,082 mL) e carbonato de potássio (0,30 mg) a uma solução de ácido 3-[3-hidroxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (188 mg) obtido da mesma forma que no Exemplo 110 em N,N-dimetilformamida (2 mL) , seguidos por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano (proporção em volume) = 1:40 a 1:10) para originar éster metílico do ácido 3-[3-metoxi-4-(espiro[4, 5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (176 mg). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,43-1, 47 (6H, m) , 1,61-1,68 (6H, m) , 2,04-2,09 (2H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,68 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,42 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,72 (1H, d, J =2,1 Hz), 6,82 (1H, d, 224
J 8,1 Hz).
Passo 2
Foi submetido éster metílico do ácido 3-[3-Metoxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (176 mg), obtido no Passo 1, à reacção na mesma condição que no Passo 9 do Exemplo 1 ácido para originar 3-[3-metoxi-4-(espiro[4, 5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (159 mg).
Exemplo 112
Preparaçao ácido 3-[3-fluoro-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil] -propiónico
Foi obtido ácido 3-[ 3-fluoro-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (80 mg) a partir de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (500 mg), da mesma forma que nos Passos 2 e 4 a 6 do Exemplo 110. 225
Exemplo 113
Preparaçao cloridrato do ácido 3-[6-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico
Passo 1
Foi adicionado paládio-carbono a 5% (0,5 g) a uma solução de éster metilico do ácido espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxílico (4,5 g) obtido da mesma forma que no Passo 5 do Exemplo 7 em tetra-hidrofurano (45 mL) , seguido por mistura sob pressão aumentada (0,4 MPa) numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o residuo foi lavado com tetra-hidrofurano (50 mL) . Foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio 1 M em tolueno (70 mL) a este filtrado, gota a gota, sob atmosfera de árgon a -70 °C, seguida por aumento da temperatura a -20 °C ao longo de 1,5 horas, agitando a mistura de reacção. Foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 2 N à mistura de reacção e a temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, 226 seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano^acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:9) para originar espiro[4,5]dec-7-il-metanol (3,6 g). RMN de ΤΗ (CDCL3) δ: 0 ,84 (1H, qd, J = 12, 6, 4,2 Hz), 0, 92 (1H, t, J = 12, 6 Hz) , 1, 15 (1H, td, J = 12,6, 4,2 Hz) , 1,27 (1H, t, J = 4,2 Hz ), 1,31· -1,67 (13H, m) , 1,71-1,78 (1H, m! ), 3,42 (2H, t, J = 6,0 Hz).
Passo 2
Foi adicionado tolueno (15 mL) a uma mistura de acetato de paládio (II) (135 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftil (478 mg) e carbonato de césio (3,9 g) , seguido por mistura sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foram adicionados espiro[4,5]dec-7-il-metanol (1,0 g) , obtido no Passo 1 e 6-bromopiridina-3-carboxaldeído (1,1 g) a esta reacção mistura, seguidos por agitação da mistura a 90 °C durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:49 a 1:9) para originar 6-(espiro [ 4,5]dec-7-ilmetoxi)-piridina-3-carboxaldeído (0,313 g). RMN de ΤΗ (CDCL3) δ: i—1 1 LO o 23 (4H, m) , 1,32-1,52 (4H, m) , 1,55- 1,68 (9H, m) , 1,82-1 ,97 (2H , m) , 4,19 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8 , 05 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 2,3, 0,6 Hz), 9,94 (1H, d, J = 0,6 Hz). 227
Passo 3
Foi submetido 6-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-piridina-3-carboxaldeido (0,313 g), obtido no Passo 2, à reacção na mesma condição que nos Passos 4 e 5 do Exemplo 110 para originar éster etílico do ácido 3-[ 6-(espiro [ 4,5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il ] -propiónico (36 mg). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0, 90-1, 08 (4H, m) , 1,15-1,31 (3H, m) , 1,38-1,50 (7H, m), 1,56-1,67 (9H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,03 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Passo 4
Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,21 mL) a uma solução de éster etílico do ácido 3-[6-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico (36 mg) obtidos no Passo 3 num solvente misto de tetra-hidrofurano (0,36 mL)-etanol (0,36 mL), seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois, foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi dissolvido numa solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (4 M, 0,5 mL) e foi adicionado hexano a este (0,5 mL) , agitando. O sólido resultante foi recolhido por filtração e depois foi seco para originar cloridrato do ácido 3-[6-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico (33 mg). 228
Exemplo 114
Preparação de ácido 3-[4-(9-metoxi-espiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Passo 1
Foram adicionados sucessivamente terc-butildimetilclorosilano (8,9 g) e imidazole (9,5 g) a uma solução de ciclo-hexano-1,4-dimetanol (10,0 g) em N,N—dimetilformamida (100 mL) , seguidos por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionado gelo e solução aguosa saturada de brometo de litio à mistura de reacção, seguidos por extracção com éter dietilico. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de brometo de litio e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:9 a 2:3) para originar [4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclo-hexil]-metanol (8,7 g). RMN de XH (CDC13) δ: 0,04 (6H, s), 0,85-1, 05 (3H, m) , 0,89 (9H, s) , 1,21- 1 ,31 (2H, m) , 1,33-1,56 (3,4H, m) , 1,61-1, 72 (0,6H, m) , 1, 82 (2H, d, J = 10, 4 Hz), 3,41 (1,4H, d, J = 6,7 Hz), 3,47 (2H, g, J = 6,3 Hz), 3,55 (0,6H, dd, J = 6, 7, 5,8 Hz) . 229
Passo 2
Foi adicionado 1, 1, 1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2- benziodoxol-3-(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin; 15,3 g) a uma solução de [4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclo-hexil]-metanol (8,5 g) , obtido no Passo 1, em clorofórmio (85 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura sob arrefecimento em gelo durante 2,5 horas. Após adição de solução aquosa de sulfito de sódio e solução aquosa de bicarbonato de sódio, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:19 a 1:9) para originar 4- (terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclo-hexanocarbaldeído (6,9 g). RMN de XH (CDC13) δ: 0, 06 (6H, s), 0,85- -0, 93 (9H, m) , 0,93- -1,0: (2H, m) , 1 ,23-1,33 (1H, m) , 1,40- -1,69 (3H, m) , 1,88-1,92 (2H m) , 2, 00- 2,04 (1H, m) , 2 ,09-2,22 (1H, m) , 3,38-3,44 (2H, m) 9,63 (0,5H, d, J = 1,6 Hz), 9,71 (0,5H, s) .
Passo 3
Foi obtida 9-(terc-butildimetilsilaniloximetil)- espiro[5,5]undecan-3-ona (1,5 g) a partir de 4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclo-hexanocarbaldeído (1,16 g) , obtido no Passo 2, da mesma forma que nos Passos 1 a 2 do Exemplo 1. 230 RMN de 1h (CDC13) δ: 0,04 (6H, s), 0, , 90 (9H, s), 1, 12 (2H, qd, J = 12,8, 3,4H z) , 1,25 (2H, td, J = 1 2,8, 3,4 Hz) r 1,43-1 ,54 (1H, m) , 1,61-1,( 57 (4H, m), 1,73-1, 79 (4H, m), 2, 28 (2H, t, J = 7, 0 Hz ), 2,35 (2H, t, J = 7,0 Hz) , 3, 45 (2H, d, , J = 6,3 Hz ) ·
Passo 4
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,17 g) , a uma solução de 9-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-espiro[5,5]undecan-3-ona (1,5 g) obtida no Passo 3 em metanol (24 mL) , sob arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 0,5 horas. Após adição de solução aquosa saturada de ácido cítrico, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo :hexano (proporção em volume) = 1:19 a 1:4) para originar 9-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-espiro[5,5] undecan-3-ol (0,47 g) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, m) , 1,29-1 ,55 (5H, m) , 1,65-1, 73 (3H, m) 3,38 (2H, d, J = 6,2 Hz) , 3,57-3, 61 (1H, m). s), 0,87-1,21 (7H, 1,80-1, 90 (2H, m) ,
Passo 5
Foi adicionado hidreto de sódio a 60% (60 mg) a uma solução de 9-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-espiro[5,5]undecan-3-ol (309 mg), obtido no Passo 4 em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) , sob 231 arrefecimento em gelo, seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 5 minutos. Foi adicionado iodometano (0,19 mL) à mistura de reacção, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foram ainda adicionados hidreto de sódio a 60% (120 mg) e iodometano (0,38 mL) à reacção mistura, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à mistura de reacção, sob arrefecimento em gelo, seguida por extracção três vezes com éter dietílico. A camada orgânica foi seca e depois concentrada para originar terc-butil-(9-metoxiespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-dimetilsilano (393 mg) como um produto em bruto. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,04 (6H, s), 0,90 (9H.s), 0, 95-1,20 (8H, m) , 1,27-1 , 58 (4H, m) , 1, 72-1, 87 (5H, m) , 3,12-3,18 (1H, m) , 3,34 (3H, s), 3,42 (2 H, d, J = 6,5 Hz).
Passo 6
Foi adicionada uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio 1 M em tetra-hidrofurano (3 mL)a uma solução de terc-butil-(9-metoxiespiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-dimetilsilano em bruto (393 mg) , obtido no Passo 5 em tetra-hidrofurano (5 mL), sob arrefecimento em gelo, seguida por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionada água à mistura de reacção, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:19 a 1:4) para originar (9-metoxiespiro [5,5]undec-3-il)metanol (217 mg). 232 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,94-1,51 (4H, m) , 1,56 (4H, m), 1,70-1,89 (7H, m) , 3 ,12-3,18 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,47 (2H, d, J = 6,0 Hz).
Passo 7
Foi obtido ácido 3-[4-(9-metoxi-espiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (109 mg) a partir de ( 9-metoxiespiro [ 5,5]undec-3-il)metanol (208 mg), obtido no Passo 6, da mesma forma que nos Passos 8 a 9 do Exemplo 21.
Exemplo 115
Preparaçao de ácido 3-[4-(9,9-dimetil-espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Passo 1
Foi obtido éster metilico do ácido 9,9-dimetil-6-oxo-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (461 mg) a partir de 233 4,4-dimetilciclo-hexanona (800 mg), da mesma forma que nos Passos 1 a 2 do Exemplo 7. RMN de 2H (CDC13) δ: 0,96 (4,2H, s), 1,02 (0,9H, s), 1,21 (0,9H, s), 1, 49-1, 89 (8H, m) , 2,01-2,07 (4H, m) , 3,74 (3H, s), 3,78 (0,3H, dd, J = 13,9,5 ,3 Hz), 12,46 (0,7H, s).
Passo 2
Foi adicionado di-hidrato de cloreto de cálcio (417 mg) a uma solução de éster metilico do ácido 9,9-dimetil-6-oxo-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (450 mg), obtido no Passo 1, em metanol (4,5 mL) , seguido por agitação sob arrefecimento em gelo durante 15 minutos. Depois, foi adicionado boro-hidreto de sódio (90 mg) em três porções à mistura de reacção, seguido por agitação da mistura de reacção sob arrefecimento em gelo durante 1,5 horas. Foram adicionados sucessivamente solução aquosa de ácido clorídrico 2 N, tolueno e solução salina saturada à mistura de reacção e a mistura foi agitada durante 5 minutos, seguida pela separação da camada aquosa. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:19 a 1:6) para originar éster metilico do ácido 6-hidroxi-9,9-dimetil-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (341 mg). RMN de XH (CDCI3 .) δ: 0, 91 -1, 02 (6H, m) , ] L, 18- -1,72 (8H, m) , 1, 73 2, 01 (4H, m) , 2,44 (0, 6H, d, J = 4,4 Hz) , 2,63 (0 ,6H, ddd J = 13,6, 10,1, 3, 0 Hz) , 2 ,76 ( 0, 4H, dq, J = 13, 5, 1, 8 Hz) 2, 89 (0, 4H , d, J = 2,6 H z) , 3,62 ( 0,6H, dd, J = 10, 6, 4, 1 Hz) 3, 69 (0, 4H, r S) , 3, 72 (3H, s) 234
Passo 3
Foi obtido (9, 9-dimetil-espiro[4,5]dec-6-en-7-il)-metanol (243 mg) a partir de éster metilico do ácido 6-hidroxi-9,9-dimetil-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (330 mg), obtido no Passo 2, da mesma forma que no Passo 6 do Exemplo 104. RMN de XH (CDC13) δ: 0,96 (6H, s) , 1,49-1,54 (4H, m) , 1,56 (2H, s), 1,62-1 ,70 (4H, m), 1,78 (2H, s), 3,99 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,50 (1H, s) .
Passo 4
Foi obtido (9,9-dimetil-espiro[4,5]dec-7-il)-metanol (169 mg) a partir de (9,9-dimetil-espiro[4,5]dec-6-en-7-il)-metanol (199 mg), obtido no Passo 3, da mesma forma que no Passo 5 do Exemplo 22. RMN de 2Η (CDC13) δ: 0,90 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,23-1,57 (10H, m), 1,57-1,69 (4H, m) ,1,69-1,81 (1H, m), 3,45 (2H, d, J = 4,4 Hz) .
Passo 5
Foi obtido ácido 3-[4-(9,9-dimetil-espiro[4, 5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (129 mg) a partir de (9,9-dimetil-espiro [4, 5] dec-7-il) -metanol (100 mg), obtido no Passo 4, da mesma forma que nos Passos de 8 a 9 do Exemplo 21. 235
Exemplo 116
Preparaçao ácido (3S)-3-[4-(espiro[2,6]non-5-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico Λ
Passo 1
Passo 2
Passo 3
Passo 4
OH
Passo 5
OH
Passo li 0 0
Passo 1
Foi adicionada ciclo-heptanona (1,9 mL) a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (3,48 g) em terc-butanol (32 mL), agitando sob atmosfera de azoto, seguida por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Depois, foi adicionado iodeto de (2-cloroetil)-dimetilsulfónio (3,7 g) em oito porções à mistura de reacção, ao longo de 1,6 horas, seguido por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 16,5 horas. Foi adicionada água à mistura de reacção, seguida por extracção com éter dietilico. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter dietilico: hexano (proporção em volume) = 1:15) para originar 236 espiro[2,6]nonan-4-ona (1,40 g). RMN de 1H (CDCls) õ: 0,67 (2H, ddd, J = 3,4, 3,4, 3,4 Hz) , 1,24 (2H, ddd, J = 3,4, 3,4, 3,4 Hz), 1,66-1,73 (6H, m) , 1, 73- -1, 78 (2H, m), 2,63-2,66 (2H, m).
Passo 2
Foi obtido éster metilico do ácido 4-hidroxi-espiro [2,6] nonano-5-carboxílico (1,47 g) a partir de espiro[2,6]nonan-4-ona (1,40 g) obtida no Passo 1, da mesma forma que no Passo 2 do Exemplo 7 e no Passo 2 do Exemplo 115. RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 0 ,31-0,44 (3H, m), 0,57-0,63 (1H, m) , 0,74- 0,80 (1H, m) , 1, 55-1, 71 (3H, m) , 1,77- -1,84 (2H, m) , 2,08-2,25 (2H, m) , 2,66 (1H, dt, J = 11,1, 2,2 Hz), 2, 71 (1H, d, J = 2,2 Hz ), 3,22 (1H, s), 3,69 (3H, s). Passo 3 Foram adicionados sucessivamente trietilamina (6,33 mL), 4-dimetilaminopiridina (0,11 g) e anidrido acético (2,15 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 4-hidroxi- espiro [2,6]nonano-5-carboxílico (0,899 g), obtido no Passo 2 em clorofórmio (18 mL) , sob atmosfera de árgon e arrefecimento em gelo, seguidos por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Após arrefecimento em gelo da mistura de reacção e adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a esta, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução 237 aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter dietílico: hexano (proporção em volume) = 1:9) para originar éster metílico do ácido 4-acetoxi-espiro[2,6]nonano-5-carboxílico (1,06 g). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: : 0,35-0,40 (1H , m) 0,43- 0, 48 (1H, m) 0 , 50- 0,55 (1H, m) , 0, 72- 0,77 (1H, m) , 0,82- 0,89 (1H, m) , 1,55- 1, 74 (3H, m) , 1,77-1. 85 (1H, m) , 1,87- -1,95 (1H, m) , 1,97-2,15 (2H, m) , 2, 07 (3H, s), 2, 78 (1H, dq, J = = 11,2 , 1,8 Hz) , 3,63 (3H, s) , 4, 64 (1H, t, J = 0,9 Hz) .
Passo 4
Foi adicionado 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (3,3 mL) a uma solução de éster metílico do ácido 4-acetoxi-espiro [ 2 , 6 ] nonano-5-carboxí lico (1,06 g) , obtido no Passo 3 em tolueno (11 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção a 120 °C durante 5,5 horas. Após arrefecimento em gelo da mistura de reacção, foram adicionadas água (25 mL) e solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (25 mL) a esta, seguidas por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter dietílico: hexano (proporção em volume) = 1:20) para originar espiro[2,6]non-4-en-5-il-metanol (0,32 g). H (CDCI3) δ: 0,49- 0,57 (4H, m), 1,27 (1H, brs) , 1,46 (2H 5,7 Hz), 1,65-1, 75 (4H, m), 2,22 (2H , dd, J = 6, 8 4,1 Hz), 3,95 (2H, s), 5,24 (1H, s). 238
Passo 5
Foi adicionado óxido de platina (35 mg) a uma solução de espiro[2,6]non-4-en-5-il-metanol (170 mg) obtida no Passo 4 em etanol (3,4 mL) , seguido por agitação da mistura de reacção à temperatura ambiente, sob pressão normal, numa atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) 1:7) para originar espiro[2,6]non-5-il-metanol (164 mg). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0,23-0,36 (3,6H, m) , 0, 86-0,93 (0, 4H, m) , 1,12-1,37 (4H, m) , 1, 44-1,83 (7H, m) , 3,35-3,44 (2H, m) .
Passo 6
Foi obtido ácido (3S) -3-[4-(espiro[2,6]non-5-ilmetoxi)- fenil]-hex-4-inóico (157 mg) a partir de espiro[2,6]ηοη-5-il- metanol (100 mg) obtidos no Passo 5, da mesma forma que nos Passos 8 a 9 do Exemplo 1. 239
Exemplo 117
Preparação de ácido 3-[4-(espiro[3,4] oct-5-en-6-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Passo 3 0
Passo 1
Foi adicionado iodeto de samário (II) (5,0 g) a uma solução de cloreto de litio (2,12 g) em tetra-hidrofurano (60 mL) , sob atmosfera de árgon, seguido por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi adicionada uma solução de ciclobutanona (825 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) a esta mistura de reacção, gota a gota, seguida por agitação da mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio à mistura de reacção, sob arrefecimento em gelo, seguida por extracção três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano (proporção em volume) = 1:19 a 3:2) para originar biciclobutil-1,1'-diol (399 mg). RMN de ^ (CDC13) δ: 1,58-1,71 (2H, m) , 1, 93-2, 07 (6H, m) , 2,15 (2H, s), 2,27-2,37 (4H, m). 240
Passo 2
Foi adicionada solução aquosa de ácido sulfúrico a 10% (20 mL) a biciclobutil-1,1'-diol (1,95 g) obtido da mesma forma que no Passo 1, seguida por agitação da mistura a 90 °C durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida com gelo e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano^éter dietilico: hexano (proporção em volume) = 1:6) para originar espiro[3,4]octan-5-ona (583 mg). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1, 77-1, 86 (4H, m) , 1, 90-2,03 (4H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,23-2,30 (2H, m).
Passo 3
Foi obtido espiro[3,4]oct-5-en-6-il-metanol (116 mg) a partir de espiro[3,4]octan-5-ona (545 mg) obtida no Passo 2, da mesma forma que nos Passos 2 a 4 do Exemplo 116. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1, 77-1, 90 (2H, m) , 1,92-2,10 (6H, m) , 2,30 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, s), 5,73 (1H, s).
Passo 4
Foi obtido ácido 3-[4-(espiro[3,4]oct-5-en-6-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (108 mg) a partir de espiro[3,4]oct-5-en-6-il-metanol (58 mg), obtido no Passo 3, da mesma forma que nos Passos 8 a 9 do Exemplo 21. 241
Exemplo 118
Preparação ácido (3S)-3-[4-(espiro[3,4]oct-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Passo 1
Foi obtido espiro[3,4]oct-6-il-metanol (53 mg) a partir de espiro[3,4]oct-5-en-6-il-metanol (50 mg), obtido no Passo 3 do Exemplo 117, da mesma forma que no Passo 5 do Exemplo 116.
RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,24- -1,32 (3H, m) , 1,63 (2H, t, J 1, 70-1, 79 (1H, m) , 1, 79- -1,91 (7H, m) , 2,08-2,20 (1H (2H, d, J = 7,2 Hz) .
Passo 2
Foi obtido ácido (3 S)-3-[4-(espiro[3,4]oct-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (88 mg) a partir de espiro[3,4]oct-6-il-metanol (50 mg), obtido no Passo 1, da mesma forma que nos Passos 8 a 9 do Exemplo 1. 242
Exemplo 119
Preparaçao sal de L-lisina do ácido (S)-3-[ 4-(espiro[5,5]undec-2-en-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico
Foi adicionada solução aquosa de L-lisina a 50% (0,032 mL) a uma solução de ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2- ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (50 mg) obtido da mesma forma que no Exemplo 1 num solvente misto de N,N-dimetilformamida (0,75 mL)-água (0,059 mL) , a 50 °C, seguido por mistura, de um dia para o outro, arrefecendo gradualmente a mistura até à temperatura ambiente. O precipitado foi recolhido por filtração e depois foi seco para originar sal de L-lisina do ácido (S) -3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (45 mg). 243
Exemplo 120
Preparação sal de L-lisina do ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5] undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Foi adicionada solução aquosa de L-lisina a 50% (0,032 mL) a uma solução de ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (50 mg) obtido da mesma forma que no Exemplo 42 num solvente misto de N,N-dimetilformamida (0,75 mL)-água (0,044 mL) , a 50 °C, seguida por mistura, de um dia para o outro arrefecendo gradualmente a mistura até à temperatura ambiente. O precipitado foi recolhido por filtração e depois foi seco para originar sal de L-lisina do ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (52 mg).
As fórmulas estruturais dos compostos obtidos nos Exemplos 1 a 120 são mostradss nas Tabelas 1 a 17. Nas Tabelas 1 a 17, a quiralidade do átomo de carbono num grupo metino substituído com um grupo fenilo ou um grupo piridilo é representada como "a quiralidade no carbono benzílico".
No que respeita aos compostos obtidos nos Exemplos 1 a 120, nas Tabelas 18 a 26 e nas Tabelas 27 a 38 são mostrados os nomes 244 dos compostos e os dados de RMN, respectivamente
Tabela 1
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos quirais 1 c J Ul^ VH 0 isómero S - - 2 q rr Xo-b vlo,Na isómero S - - 3 1 j 0 / V - ió'1'"1'"' ' ··: · o- ^ isómero S - - 4 ''-Λ)'"* isómero S - - 5 7 o isómero S - - 6 ; r° · * 0 -Aj-Na isómero S - - 7 0 ''Ά isómero S - - 245
Tabela 2
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade na ligação espiro Outros carbonos quirais 8 c o isómero S - - 9 c rr i0 isómero S - - 10 1 0 isómero S - - 11 CXT“Xr i? - OH isómero S - - 12 jíd 0 31 -^ONa isómero S - - 13 Cj ocr°^ I 0 ^-A DH isómero S - - 14 Q/y„V ! ϊ v 9 Na isómero S - - 246
Tabela 3
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos quirais 15 oo-0' lf o '"--''“-OH isómero S - - 16 0 I kía 0'Ma isómero S - - 17 i O isómero S - - 18 1 ? isómero S - - 19 j Li OH isómero S racemato espiro-C6: racemato 20 | o isómero S racemato espiro-C6: racemato 21 ^XX^r OH - racemato - 247
Tabela 4
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos qu irais 22 1 ° cP^ isómero S - - 23 I 0 Cfr'c ^ isómero S - - 24 Qx.n PVy° 1 0H isómero S - - 25 1 0 χχ^'™ cP^ isómero S - - 26 Ocr0^ 1 o 5-isómero racemato - 27 ' 9 γΑΑ^ Ç;0~° isómero S racemato - 28 iji m isómero S racemato - 248
Tabela 5
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos qu irais 29 0 isómero S racemato - 30 fr 'Ά)Η isómero S racemato - 31 11 rj-^r^^ONa ocr ^ isómero S racemato - 32 X ^OH isómero S quiral: A - 33 c «* isómero S quiral: A - 34 Qf)-oX) ' 0 L Λ '-r OH isómero S quiral: B - 35 q ~A _ Λ Ha isómero S quiral: B - 249
Tabela 6
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos qu irais 36 Í ° isómero S quiral: A - 37 i I /-v - rr0'»'"· "-Cr ° isómero S quiral: A 38 1 ? Or o·^ isómero S quiral: B - 39 ^Y^^O'Na isómero S quiral: B - 40 N=N qT,cA- racemato racemato - 41 racemato - - 42 1 0 isómero (-) - - 250
Tabela 7
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos quirais 43 lo Λ x A ^ 1 γv β) isómero (-) - - 44 0 isómero (+) - - 45 racemato - - 46 CÍ^O^o OH - racemato - 47 Γ^Ό^Ογ^ ^ UL^o- 1 0H racemato racemato - 48 X o >o o (j^ \ - racemato espiro-C6: racemato 49 cP^a^, ÒH - racemato - 251
Tabela 8
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos qu irais 50 rYw O - racemato espiro-C6, Cll: racemato 51 ó ^ ΥΥ^,ΟΗ o - racemato espiro-C7, Cll: racemato 52 L Ji ^ n OH - racemato - 53 Y^-Cu™ 0 - racemato espiro-C6: racemato 54 r-jO^o ΥΥ,^γΰΗ 0 - racemato - 55 íYXy. Q - racemato espiro-C6: racemato 56 a o - racemato espiro-C6: racemato 252
Tabela 9
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade ηο carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos quirais 57 c b.^ Γ f 1 OH - - - 58 c 1 ΟΗ isómero R racemato - 59 Q A*0 o ι^γ'-^'ΟΗ :T racemato racemato - 60 A γ o racemato racemato - 61 ch°Ti 0 - racemato - 62 Q α^·°π 0 - racemato - 63 c ρ°χχ -Υ0Η 0 isómero S - - 253
Tabela 10
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos quirais 64 lOp-vU ! 0 Λπ isómero S racemato - 65 N/ Hlγ 0 racemato racemato - 66 c /=\ °γΝ o tr”™ racemato racemato - 67 c p j ' . NH - racemato tiazolidina -diona-C5: racemato 68 i« r*-V< isómero S racemato tiazolidina -diona-C5: racemato 69 ΓΛ" HtN 0 X°H racemato racemato - 70 1 0 -Λ» isómero S racemato espiro-Cl-C2: isómero cis 254
Tabela 11
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos qu irais 71 i °7 o ,11 η í T 0H o racemato racemato - 72 X O o-R^ isómero S racemato - 73 rrU, dx- isómero S - - 74 axo- 0 Na isómero S racemato - 75 εχχΧ1·1™ racemato racemato - 76 í f 9 O '· · : · · ' o Na CT^ isómero S racemato - 77 ''X o Qcr·0 · isómero R racemato - 255
Tabela 12
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos qu irais 78 1 0 Md-0^ isómero S racemato - 79 αχ„ο’Λ racemato racemato - 80 "o p fi^0H tx°^ racemato racemato - 81 c ^o 0 U racemato racemato - 82 u0„ racemato racemato - 83 r'b í i^0H racemato racemato - 84 Ocr"0' 'ΧχΑΟΗ racemato racemato - 256
Tabela 13
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos quirais 85 racemato racemato - 86 At racemato racemato - 87 X O C,./ o )—\ ò racemato racemato - 88 1 n rr 0H - quiral: A - 89 X ^ OH LtyA-J - quiral: B - 90 „ 11 Ά ÍTV'° 0.5Ca-+ isómero S - - 91 | i 0 [ί^γΑΑ·;)" OTO ^ 0.5Ca2í isómero S - - 257
Tabela 14
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos qu irais 92 ^ «,wYSH NH, isómero S - - 93 |l o y-'y--A0H q^pA-1 isómero R - - 94 ! | 0 ΓΛ ΓΤ^0Η ^ ΗιΝ'-^^ΛγΑ'0Η NH, isómero R - - 95 Λ η ilí1''1'"’- ’° ^ 0.5Caí{- isómero (-) - - 96 tyiY 1 ° ~Ύόη isómero S - espiro-C5: isómero S 97 y ι<τ·° D AlJl isómero S - espiro-C5: isómero S 98 HO | 0 y yYA-AoH isómero S - espiro-C2: isómero S espiro-C5: isómero S 258
Tabela 15
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos qu irais 99 HO l 0 CV'^s''J<0'Na í T 1 isómero S - espiro-C2: isómero S espiro-C5: isómero S 100 Ηϋ _ C Cr vcr·^ W o ' 0H isómero S - espiro-C2: isómero R espiro-C5: isómero S 101 HO K [f "Y ht·^ 0 vA,0..Na isómero S - espiro-C2: isómero R espiro-C5: isómero S 102 1 0 (PY^OII isómero S - espiro-C5: isómero R 103 ^0'·* isómero S - espiro-C5: isómero R 104 ll isómero S - espiro-C2: isómero R espiro-C5: isómero R 105 1 0 OVa isómero S - espiro-C2: isómero R espiro-C5: isómero R 259
Tabela 16
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos quirais 106 I 0 H0<ryV·^ isómero S - espiro-C2: isómero S espiro-C5: isómero R 107 ' 0 «.-Cpy^iX^ isómero S - espiro-C2: isómero S espiro-C5: isómero R 108 CfpX" - - - 109 o V- 0 XX^OH /bp0AA - - - 110 b ΗΟγγχΛ^ - - - 111 c I 0 D Λ Λ A J·' " ·' OH X” - - - 112 Λ- t- 0 Vv^Sh V - - - 260
Tabela 17
Ex. N° Fórmula estrutural Quiralidade no carbono benzilico Quiralidade do carbono na ligação espiro Outros carbonos quirais 113 q 0 iYYXSh cm - racemato - 114 - - estrutura espiro (quiralidade axial) : racemato 115 Λ' < V- u . cr^° X - racemato - 116 l' 0 ,Λ ÍY^" Yr° isómero S racemato - 117 0 oer°^ - - - 118 | 0 qvY-^OH cer° ^ isómero S racemato - 119 ,, YrXXX m, isómero S - - 120 Λ η ΑΛοΧ^" dg t ο - ο NH2 isómero (-) - - 261
Tabela 18
Ex. N° Nome do composto 1 ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 2 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 3 ácido (S)-3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 4 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 5 ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 6 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 7 ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 8 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 9 ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 10 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 11 ácido (S)-3-[4-(espiro[4,4]não-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 12 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,4]não-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 13 ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 14 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 262
Tabela 19
Ex. N° Nome do composto 15 ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 16 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 17 ácido (S)-3-[4-(espiro[4,4]não-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 18 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,4]não-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 19 ácido (3S)-3-[4-(ll,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 20 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 21 ácido 3-[4-(espiro[4,6]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 22 ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 23 sal de sódio do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 24 ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 25 ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 26 ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 27 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 28 ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 263
Tabela 20
Ex. N° Nome do composto 29 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 30 ácido (3 S)-3-[4-(espiro[4,4]non-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 31 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,4]não-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 32 ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A) 33 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A) 34 ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: B) 35 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: B) 36 ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A) 37 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: A) 38 ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: B) 39 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico (quiral: B) 40 ácido 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 41 ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 42 ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 264
Tabela 21
Ex. N° Nome do composto 43 sal de sódio do ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 44 ácido (+)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-p henil]-propiónico 45 sal de sódio do ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 46 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 47 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 48 ácido 3—[4—(8,8-dimetil-espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 49 3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico ácido 50 ácido 3—[4—(7,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 51 ácido 3—[4—(7,11-dimetil-espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 52 ácido 3-[4-(espiro[4,5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 53 ácido 3—[4—(9,9-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 54 ácido 3—[4—(9,9-dimetil-espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 55 ácido 3—[4—(11,11-dimetil-espiro[5,5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 56 ácido 3—[4—(7,7-dimetil-espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil ]-propiónico 265
Tabela 22
Ex. N° Nome do composto 57 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 58 ácido (3R)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 59 ácido N,N-dimetil-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil ]-succinamic 60 ácido 3-fenil-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 61 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-iloxi)-fenil]-propiónico 62 ácido 3-[4-(2-espiro[5,5]undec-2-il-etoxi)-fenil]-propiónico 63 ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-3-iloxi)-fenil]-hex-4-inóico 64 ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-iloxi)-fenil]-hex-4-inóico 65 ácido N-metil-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succinamic 66 ácido 3-oxazol-2-il-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 67 5-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-benzil]-tiazolidina-2,4- diona 68 5-{(lS)-l-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-but-2-inil}-tiazolidina-2,4-diona 69 ácido 4-hidroxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-butírico 70 ácido (3S)—3—[4—(1-hidroxi-espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fen il]-hex-4-inóico 266
Tabela 23
Ex. N° Nome do composto 71 ácido 4-metoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-butírico 72 ácido (3 S)—3 —[4—(espiro[5,5]undec-l-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 73 ácido (3S)—3—[4—(espiro[5,5]undec-2-en-3-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 74 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-iloxi)-fenil]-hex-4-inóico 75 ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 76 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-l-ilmetoxi) -fenil]-hex-4-inóico 77 ácido (Z)-(3R)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-enóico 78 ácido (3S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hexanóico 79 sal de sódio do ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 80 ácido 3-metoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 81 ácido 3-isopropoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 82 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-iloximetil)-fenil]-hex-4-inóico 83 ácido 3-propoxi-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 84 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hept-4-inóico 267
Tabela 24
Ex. N° Nome do composto 85 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-pent-4-inóico 86 ácido 3-[4-(espiro [5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-pent-4-enóico 87 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-pentanóico 00 00 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (quiral: A) 89 ácido 3-[4-(espiro[5,5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (quiral: B) 90 sal de cálcio 0,5 do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 91 sal de cálcio 0,5 do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 92 sal de L-lisina do ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 93 ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 94 sal de L-lisina do ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 95 sal de cálcio 0,5 do ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5,5] undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 96 ácido (3S)—3—[4—((5 S)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 97 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 98 ácido (3S)—3—[4—((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 268
Tabela 25
Ex. N° Nome do composto 99 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[ 4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 100 ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 101 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 102 (ácido 3S)—3—[4—((5R)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 103 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 104 ácido (3S)—3—[4—((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 105 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 106 ácido (3S)—3—[4—((2S,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 107 sal de sódio do ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-hidroxi-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 108 ácido 3-[2-cloro-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 109 ácido 3-[2-meti1-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 110 ácido 3-[3-hidroxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 111 ácido 3-[3-metoxi-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 112 ácido 3-[3-fluoro-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 269
Tabela 26
Ex. N° Nome do composto 113 cloridrato do ácido 3-[6-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico 114 ácido 3-[4-(9-metoxi-espiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 115 ácido 3-[4-(9,9-dimetil-espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 116 ácido (3S)-3-[4-(espiro[2,6]não-5-ilmetoxi)-fenil]-hex-4- inóico 117 ácido 3-[4-(espiro[3,4]oct-5-en-6-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 118 ácido (3S)-3-[4-(espiro[3,4]oct-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 119 sal de L-lisina do ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inóico 120 sal de L-lisina do ácido (-)-3-etoxi- 3-[4-(espiro[5,5]undec-l-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Tabela 27
Ex. N° Dados de RMN do composto 1 RMN de XH (CDC13) δ: 1, 42-1,28 (12H, m) , 1,84 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,90 (2H, s), 2,05 (2H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,8, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,8, 8,5 Hz), 4,06-4,04 (1H, m), 5,73(1H, s), 4,34 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz). 2 RMN de (DMSO-d6) δ: 1,29-1,18 (4H, m) , 1,32-1,43 (8H, m) , 1,74 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,84 (2H, s), 1, 95-2,02 (2H, m) , 2,09 (1H, dd, J = 14,6, 7,42 Hz), 2,2 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 3,92-4,00 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5,68-5,73 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz). 270 (continuação)
Ex. N° Dados de RMN do composto 3 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,36-1,30 (2H, m) , 1, 40-1,55 (12H, m), 1,81-1,86 (5H, m) , 2, 00-2, 09 (2H, m), 2,71 (1H, dd, J = 15,8, 6,7 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,8, 8,6 Hz), 4,02-4,09 (1H, m), 4,35 (2H, s), 5,76-5,80 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz). 4 RMN de ΤΗ (DMSO- d6) δ: 1,50-1,23 (14H, m), 1,47 (2H, s), 1,74 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,95-2,02 (2H, m), 2,11 (1H, dd, J = 14,6, 7,2 Hz), 2,26 (1H dd, J = 14,6, 6,5 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5,71-5,76 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz). 5 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,31-1,36 (4H, m), 1,41 (2H, dd, J = 6,4, 6,4 Hz), 1,56-1,61 (4H, m), 1,78 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,89 (2H, br s), 2,03-2,07 (2H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,35 (2H, s), 5,74 (1H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 12,23 (1H, s). 6 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,37-1,31 (4H, m) , 1,41 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,55-1,62 (4H, m), 1,76 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1, 87-1, 90 (2H, m) , 2,01-2,08 (2H, m), 2,11 (1H, dd, J = 14,5, 7,2 Hz), 2,27 (1H, dd, J = 14,5, 7,2 Hz), 3,94-4,01 (1H, m), 4,33 (2H, s), 5,71-5,75 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8. 5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8. 5 Hz). 7 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,39-1, 44 (6H, m), 1,57-1,66 (6H, m) , 1,78 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,98 (2H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,57-2,60 (2H, m) , 3,91-3,96 (1H, m), 4,33 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12,23 (1H, br s). 8 RMN de 2Η (DMSO-de) δ: 1, 40-1,45 (6H, m) , 1,57-1,65 (6H, m) , 1,75 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,98 (2H, dd, J = 5,6, 5,6 Hz), 2,13 (1H, dd, J = 14,7, 7,3 Hz), 2,28 (1H dd, J = 14,7, 7,3 Hz), 3,94-4,00 (lH,m), 4,31 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz). 9 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,66-1,34 (14H, m) , 1,84 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,03 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 15,5, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,06-4,03 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,66 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz). 271 (continuação)
Ex. N° Dados de RMN do composto 10 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,27-1,48 (12H, m), 1,54-1,60 (2H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,00-1,95 (2H, m), 2,10 (1H dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,31 (2H, s), 5,66 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Tabela 28
Ex. N° Dados de RMN do composto 11 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,45-1,55 (4H, m) , 1,63-1,57 (4H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,23-2,26 (4H, m) , 2,55-2,61 (2H, m) , 3,90-3,96 (1H, m), 4,52 (2H, s), 5,61-5,65 (1H. m), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 12,23 (1H, br s) . 12 RMN de TH (DMSO-de) δ: 1,63-1,48 (8H, m), 1,75 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,23-2,30 (5H, m) , 3,94-4,01 (1H, m), 4,50 (2H, s), 5,61-5,65 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz). 13 RMN de 2Η (CDC13) δ: 1,49-1,35 (10H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,18-2,23 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 15,7, 8.5 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 4,01-4,08 (1H, m), 4.5 (2H, s), 5,58-5,62 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz). 14 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,45-1,32 (10H, m), 1,75 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,08-2,17 (5H, m), 2,26 (1H, dd, J = 14,5, 6,8 Hz), 3,95-3,99 (1H, m), 4,49 (2H, s), 5,56-5,60 (1H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz). 15 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,54-1,27 (10H, m), 1,76 (2H, t, J = 9,6 Hz), 1,85 (3H, d, J = 3,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 15,7, 6,6 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 4,52 (2H, s), 4,08-4,03 (1H, m), 5,68 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,4 Hz). 272 (continuação)
Ex. N° Dados de RMN do composto 16 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 1,47-1,30 (10H, m), 1,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,10 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,26 (1H dd, J = 14,6, 6,8 Hz), 2,33 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,99-3,94 (1H, m), 4,49 (2H, s), 5,66 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz). 17 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,68-1, 48 ( 7H, m) , 1, 86-1, 82 (6H, m) , 2,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 15,7, 6,6 Hz), 4,08-4,04 (1H, m), 4,53 (2H, s), 5,60 (1H, br s), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz). 18 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,58-1,50 (8H, m), 1, 76-1, 73 (5H, m) , 2,12 (1H, dd, J = 14,7, 7,5 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,00-3,94 (1H, m), 4,50 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz) . 19 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,98-0,84 (7H, m), 1,14 (1H, t, J = 12,5 Hz), 1,26-1,72 (7H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,88-2,13 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 15,7, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,7, 8,4 Hz), 3,67-3, 74 (2H, m) , 4,01-4,08 (1H, m), 5,61 (1H dt, J = 10,6, 3,5 Hz), 5,88 (1H, dt, J = 10,6, 2,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 0,95-0,81 (7H, m), 1,13 (1H, t, J = 12,4 Hz), 1,29-1, 47 (4H, m) , 1,51-1,62 (3H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,79-1,87 (1H, m), 1,92-2,01 (8H, m), 20 2,08 (1H, dd, J = 14,7, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 3,70 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,92-3,99 (1H, m), 5,59 (1H, dt, J = 10,4, 3,5 Hz), 5,88 (1H, dt, J = 10,4, 2,0 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Tabela 29
Ex. N° Dados de RMN do composto 21 RMN de 2Η (CDC13) δ: 1,10 (1H, dd, J = 12,8, 9,3 Hz), 1,48 (15H, m), 1,91-1,77 (2H, m) , 2, 47-2,39 (1H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,82 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). 273 (continuação)
Ex. N° Dados de RMN do composto 22 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,44-1,11 (8H, m) , 1,65-1,50 (7H, m), 1,77-1,73 (2H, m), 1,84 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 15,5, 6,7 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 3,76 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,07-4,04 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz). 23 RMN de 2Η (DMSO-d6) δ: 1, 78-1, 04 (17H, m) , 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 14,5, 7,42 Hz), 2,3 (1H, dd, J = 14,5, 6,8 Hz), 3,73 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,93-3,99 (1H, m) , 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz). 24 RMN de 2Η (CDC13) δ: 1,28-1, 02 ( 7H, m) , 1, 40-1,37 (8H, m) , 1,68-1,65 (2H, m), 1,80 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,77-2,67 (2H, m), 3,73 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,04-4,01 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz). 25 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,41-1,38 (4H, m) , 1,65-1,51 (6H, m) , 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,94 (2H, s), 2,11 (2H, s), 2,70 (1H, dd, J = 6,8, 14,6 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 14,6, 7,7 Hz), 4,07-4,01 (1H, m), 4,36 (2H, s), 5,73 (1H s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz). 26 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,11 (1H, dd, J = 12,4, 9,6 Hz), 1,48-1,29 (13H, m), 1,85-1, 79 (5H, m) , 2, 44-2, 42 (1H, m) , 2,84-2,69 (2H,m), 2,84-2,69 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,06-4,04 (1H, br m), 6,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz). 27 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,07 (1H, dd, J = 12,9, 10,4 Hz), 1,47-1,30 (14H, m), 1,78-1,73 (5H, m), 2,11 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 2,36 (1H td, J = 15,5, 7,9 Hz), 3,79 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,00-3,94 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 (2H, d, J = 8,8 Hz). 28 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,76 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,97-0,89 (2H, m), 1,26-1,21 (3H, m) , 1,53-1,41 (8H, m), 1,72 (3H, t, J = 16,9 Hz), 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,92-1,88 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J = 15,8, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,6, 8,5 Hz). 3,71-3,67 (2H, m) , 4, 06-4, 03 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz). 274 (continuação)
Ex. N° Dados de RMN do composto 29 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 0,75 (1H, t, J = 12,9 Hz), 0,96-0,83 (2H, m), 1,53-1,16 (12H, m), 1,61-1,75 (5H, m), 1,76-1,91 (2H, m), 2,07 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 3,64-3,72 (2H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz). 30 1H-NMH (CDC13) õ: 1,28 (1H, dd, J = 12,8, 8,7 Hz), 1,63-1,40 (9H, brm), 1, 86-1, 79 (5H, m), 2, 47-2, 44 (1H, m) , 2,47-2,44 (1H, m), 2, 47-2, 44 (1H m) , 2, 47-2, 44 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 15,6, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,6, 8,5 Hz), 3,82 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,06-4,03 (1H, br m), 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Tabela 30
Ex. N°
Dados de RMN do composto 31 32 33 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 1, 25 (1H, dd, J = 12 ,6, £ 5 Hz), 1 , 62- 1,37 (11H , m) , 1,71-1,69 (1H , m) , 1 ,74 (3H f d- f J = 2,4 Hz) , 1,86 -1, 77 (1H , m) , 2, 12 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,5, 6,9 Hz), 2,44-2, 33 (1H, m) , 3 ,80 (2H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz) , 3,98-3 , 96 (1H, m) f 6, 79 (2H, d r J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d , J = 8,6 Hz) • RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 0, 75 (1H, t, J = 12, 6 Hz Λ 0,96-0, 84 (2H, m) , 1,17 -1,21 (2H, m) , 1,33-1, 54 (10H , m) , 1,61-1,75 (2H, m) , 1, 77 (3H, d, J = 2, 3 Hz) , 1, 79-1, 92 (2H r ) ψ 2 , 58 (2H, dd, J = 7,5, 1,7 Hz) , 3 ,66-3,73 (2H, m) , 3 f 90-3,94 (1H, m) , 6, 84 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 7,23 (2H, d, J = 8 ,1 Hz), 12,23 (1H , br s) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) õ: 0, 75 (1H, t, J = 12, 6 8 Hz) , 0,97-0 ,84 (2H, m) , 1,16 -1,22 (2H, m) , 1,32-1, 46 (9H, m) , 1 ,47-1,54 (1H, m) , 1,61 -1, 72 (2H, m) , 1,75 (3H, d, J = 2, 4 Hz), 1, 80- 1,90 (2H, m) , 2,10 (1H, dd, J = 14, 7, 6,8 Hz) , 2 ,25 (1H, dd, J = 14, 7, 6,8 Hz) , 3,65- 3, 72 (2H, m), 3,93 -4, 00 (1H, m), 6, 78 (2H, d, J = 8 ,7 Hz) , 7, 20 (2H, d , J = 8, 7 Hz) . 275 (continuação)
Ex. N°
Dados de RMN do composto RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 0,75 (1H, t, J = 12, 5 Hz) , 0, 96- O co (2H, m) , 1,15-1,24 (2H, m) , 1,33 -1, 45 (9H, m) , 1 , 47 -i, 54 34 (1H, m) , 1,62-1,91 (7H, m) , 2,56 -2,59 (2H, m) , 3 , 66 -3, 73 (2H, m) , 3,89-3,95 (1H, m) , 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12 ,23 (1H, br s) • RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 0,75 (1H, t, J = 12, 7 Hz) , 0, 84- -0,96 (2H, m) , 1,17-1,24 (2H, m) , 1,34 -1,52 (10H , m) , 1,63-1 , 71 λ s (2H, m) , 1,74 (3H, d, J = 2,7 Hz) , 1, 79-1, 91 (2H , m) , 2,08 (1H, dd , J = 14,5, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14 ,5, 6, 8 Hz) , 3,65 -3, 72 (2H, m) , 3,93 -3,99 (1H , m) , 6, 77 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8, 7 Hz) • RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 0,93 (1H, dddd, J = 12,8, 12, 8, 12,8, 3,7 Hz) , 1,02 (1H, dd, J = 12,8, 12,8 Hz) , 1,15 (1H , ddd, q a J = 12, 8, 12,8, 3, 7 Hz) , 1,30-1, 48 (6H, m) , 1,51 -i, 63 (6H, m) , 1,76-1,82 (2H, m) , 1,77 (3H, d, J = 2, 4 Hz) , 2, 57- 2,60 (2H, m) , 3,68-3,75 (2H, m) , 3,90 -3,96 (1H, m) , 6 ,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8, 4 Hz) , 12, 21 (1H , br s). RMN de ΤΗ (DMSO-de) õ: 0,92 (1H, dddd, J = 12, 7, 12, 7, 12, 7, 3,7 Hz) , 1,01 (1H, dd, J = 12,7, 6,3 Hz) , 1,15 (1H, ddd, J = 12, 7, 12,7, 3, 7 Hz) , 1,29-1, 47 (6H, m) , 1,50 -i, 62 (6H, 37 m) , 1,75 (3H, d, J = 2, 3 Hz), 1, 75-1, 82 (2H, m), 2, 13 (1H, dd, J = 14,6, 6,9 Hz) , 2,28 (1H, dd, J = 14,6, 6 ,9 Hz) r 3,66 -3, 73 (2H, m) , 3,94 -4,00 (1H , m) , 6, 78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8, 5 Hz) • RMN de TH (DMSO-d6) δ: 0,93 (1H, dddd, J = 12,8, 12, 8, 12,8, 3,8 Hz) , 1,02 (1H, dd, J = 12,8, 12,8 Hz) , 1, 15 (1H , ddd, Q Q J = 12, 8, 12,8, 3, 8 Hz) , 1,29-1, 47 (6H, m) , 1,51 -i, 63 (6H, m) , 1,76-1,82 (2H, m) , 1,78 (3H, d, J = 2, 4 Hz) , 2, 53- 2,63 (2H, m) , 3,68-3,75 (2H, m) , 3,90 -3,96 (1H, m) , 6 ,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 12, 21 (1H , br s). RMN de 2Η (DMSO-de) δ: 0,92 (1H, dddd, J = 12, 7, 12, 7, 12, 7, 3,7 Hz) , 1,01 (1H, dd, J = 12,7, 12, 7 Hz) , 1, 15 (1H , ddd, J = 12, 7, 12,7, 3, 7 Hz) , 1,29-1, 47 (6H, m) , 1,50 -i, 62 (6H, 39 m) , 1,75 (3H, d, J = 2, 6 Hz), 1, 76-1, 83 (2H, m), 2, 24 (1H, dd, J = 14,8, 7,3 Hz) , 2,37 (1H, dd, J = 14,8, 7 ,3 Hz) r 3,66 -3, 73 (2H, m) , 3,93 -3,98 (1H , m) , 6, 79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8, 5 Hz) • 276
Tabela 31
Ex. N° 40
Dados de RMN do composto RMN de (CDC13) δ : 0,76 (1H, t, j = 12,52 Hz) , c co σδ 1 o (2H, m) f 1,19- 1,25 (2H, m) , 1, 35 -1, 60 (9H, m) , 1, 66-1,77 (2H, m) r 1,83- 2,00 (2H, m) , 2, 06 -2, 09 (1H, m) , 2, 88-3,04 (1H, m) r 3,41- 3,54 (1H, m) , 3, 64 -3, 69 (2H, m) , 3, 78 (3H, : 4,50 -4, 63 (1H, m) , 6,82 (2H, d r J = = 8 ,4 Hz) , 7, . 10 (2H, d, J = 8,4 Hz) RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: O 1 -1, 04 (3H, m), 1,23-1 , 49 (12H, m) , 1,54 -1,60 (2H, m), 1,95-2,00 (2H , m), 2,45 (1H, dd, J = 5 ,2, ZL1 14, 8 Hz) , 2,60 (1H, dd , J = 8, 7, 14,8 Hz) , 3,17 -3,26 (2H, m) , 4,35 (2H, s), 4 ,57 (1H, dd, J = 8,7, 5,2 Hz), 5 ,66 (1H, s) , 6,89 (2H, d, J = 9 ,0 Hz), 7, 19 (2H, d , J = 9,0 Hz) , 12,11 (1H , br s) . RMN de ΤΗ (CDCI3) δ: 1, 18 (3H, t, J = 7, 0 Hz) , 1 ,30- 1,51 (12H , m) , 1,64 (2H, tt , J = 9,2, 3,1 Hz), 2,01- 2,16 (2H, m) , A 0 2,62 (1H, dd, J = 15,7 , 4,1 Hz) , 2,83 (1H , dd, J = 15, 7, 9, 7 Hz) , 3,34-3,47 (2H , m) , 4,36 (2H, s), 4,66 (1H, dd, J = 9,5, 4,0 Hz) , 5 ,67 (1H, s) , 6,91 (2H, dt, J = 9 ,3, 2,4 Hz) , 7,22 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,02 (3H, dt, J = 22,9, 7 ,9 Hz), 1, 30- 1,60 (13H , m) , 1,97 -2, 07 (3H, m) , 2,32 (1H, dd, J = 14,5, 43 7,0 Hz) , 3,13-3,29 (4H , m) , 4,34 (2H, s), 4,59 (1H. t, J = 6,5 Hz), 5,67 (1H, s) , 6, 84 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz) • RMN de ΤΗ (CDCI3) δ: 1, 18 (3H, t, J = 7, 0 Hz) , 1 ,30- 1,51 (12H , m) , 1,64 (2H, tt , J = 9,2, 3,1 Hz), 2,01- 2,16 (2H, m) , ZL ZL 2,62 (1H, dd, J = 15,7 , 4,1 Hz) , 2,83 (1H dd, J = 15,7, 9, 7 Hz) , 3,34-3,47 (2H , m) , 4,36 (2H, s), 4,66 (1H, dd, J = 9,5, 4,0 Hz) , 5 ,67 (1H, s) , 6,91 (2H, dt, J = 9 ,3, 2,4 Hz) , 7,22 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1, 01 (3H, t, J = 7, 0 Hz) , 1,48-1,24 (12H, m), 1,55-1,61 (2H, m) , 1, 96-2, 04 (3H, m), 2,30 (1H, 45 dd, J = 14, 4, 7, 0 Hz) , 3,12- 3, 25 (2H, m) f 4,33 (2H, s) ΟΊ CO (1H, t, J = 6 ,6 Hz) , 5 ,67 (1H, s) , 6, 83 (2H, d, J = 9, 3 Hz) , 7, 15 (2H, d f J = 9, 3 Hz) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ 0, 76 (1H, t, J = 12, 6 Hz) f 0, 97- -0 , 90 (2H, m) , 1, 30 -1, 23 (3H , m) f 1, 57- 1, 42 (9H, m) r 1, 76- 1, 69 46 (2H, m) , 1, 96 -1, 92 (2H , m) r 2, 65 (2H, t, J = 7, 8 Hz) f 2,90 (2H, t, J = 7 ,8 Hz) , 3 , 71- 3, 67 (2H, m), 6, 82 (2H, d, J = 8,6 Hz) f 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz) • 277
Dados de RMN do composto (continuação) Ex. N° Dados de RMN do composto 47 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,75 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,99-0,83 (2H, m) , 1, 49-1,24 (11H, br m), 1, 87-1, 74 (8H, m), 2,67 (1H, dd, J = 6,6, 15,6 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 8,6, 15,6 Hz), 3, 70-3,65 (2H, m) , 4, 06-4, 00 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz). 48 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 0, 72-1,03 (10H, m) , 1,15-1,48 (10H, m), 1,64-1,99 (3H, m), 2,45 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,68 (2H, t, J = 13,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,10 (1H, s) . 49 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 0,74 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,94-0,87 (2H, m), 1,67 (1H, d, J = 12,4 Hz), 1,50-1,36 (15H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,81-1,77 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,32 (2H, s), 3,68 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Tabela 32
Ex. N° Dados de RMN do composto 50 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,01-0,89 (1H, m), 1,18 (1H, t, J = 12,9 Hz), 1,28-2, 08 (14H, m) , 2,12-2,20 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,70 (2H, dd, J = 1,9, 6,2 Hz), 5,28-5,33 (1H, m) , 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12, 06 (1H, s) . 51 RMN de ΤΗ (DMSO-de) ca,2:1 diastereóméricos mixture δ: 0,76 (2H Me, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (1H Me, d, J = 7,3 Hz), 1,15-2,10 (17H, m), 2,47 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,66-3, 76 (2H, m) , 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, s) . 52 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,10 (1H, dd, J = 13,0, 9,2 Hz), 1,42 (13H, tt, J = 17,7, 5,8 Hz), 1, 86-1, 77 (2H, m) , 2,47-2,37 (1H m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,81 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 278
Ex. N° Dados de RMN do composto (2H, d, J = 8,3 Hz) . (continuação)
Ex. N°
Dados de RMN do composto 53 RMN de "H (DMSO-d6) õ: 0,94-1,12 (9H, m) , 1,33-1,65 (8H, m), 1, 78 -2, 01 (2H, m) , 2 , 46 (2H , d, J = 7,6 Hz) , 2 , 73 (2H, t, J = 7,6 Hz) , 3 , 66-3 f 73 (2H, m) , 5, 11 (0 , 5H, d, J = = 9,9 Hz) , 5, 29 (0 , 5H, d, J = 9 ,9 Hz) , 5,34 ( 0,5H, d, J = 10, .4 Hz) r 5, 82 (0 , 5H, d, J = 10, 4 Hz) , 6, 81 (2H, t, J = 4,3 Hz) , 7, 10 (2H, d, J = 8, 6 Hz) f 12 ,07 (1H, s) • 54 RMN de "h (DMSO-de) δ: 0,71-0,94 (9H, m), 1,16-1,26 (6H, m) , 1,34-1,54 (4H, m) , 1,64-1, 92 (4H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,65-3,73 (2H, m), 6,79-6,82 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,07 (1H, s). 55 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 0,83 (6H, s), 0,86-0,95 (1H, m), 1,13 (1H, t, J = 12,5 Hz), 1,46-1,29 (4H, m), 1,51-1,62 (3H, m), 1, 78-1, 86 (1H m) , 1, 92-2,03 (3H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 5,59 (1H, dt, J = 9,9, 3,1 Hz), 5,9 (1H, dt, J = 10,0, 2,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,05 (1H, s) . 56 RMN de "H (DMSO-de) δ: 0,77-0,87 (7H, m), 1,02 (1H, t, J = 12,6 Hz), 1,20-1,53 (12H, m), 1,61-1,68 (1H, m), 1,74-1,92 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,65-3,74 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12,06 (1H, s). 1,27-1,21 (4H, m), 57 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,10-1,06 (2H, m) 1, 45-1, 40 (8H, m) , 1, 79-1,63 (5H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,76 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). 58 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,73 (1H, t, J = 12,8 Hz), 0,96-0,88 (2H, m), 1,51-1,21 (11H, m), 1,69-1,65 (6H, m), 1,88-1,84 (2H, m), 2,51 (1H, dd, J = 15,6, 6,8 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 3,62-3,57 (2H, m), 3,98-3,95 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz). RMN de "H (DMSO-de) δ: 0,75 (1H, t, J = 12,7 Hz), 0,86-0,96 (2H, m), 1,16-1,22 (2H, m) , 1,33-1,54 (10H, m) , 1,61-1,92 (4H, m), 2,36 (1H, dd, J = 16,8, 4,6 Hz), 2,79 (3H, s), 279 59 (continuação) Ex. N° Dados de RMN do composto 2, 85-2,93 (4H, m) , 3,67-3, 72 (2H, m), 4,21 (1H, dd, J = 10,1, 4,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, br s) .
Tabela 33
Dados de RMN do composto RMN de ΤΗ (DMSO-d( ) δ: 0, 74 (1H, dd, J = 12, 6, 12, 6 Hz , 0,83 -o, 95 (2H, m) , 1,16-1,24 (2H, m) , 1,32- 1,52 (10H, m) , 1,61 -i, 73 (2H, m) , 1,76-1,90 (2H, m) , 2,96 (2H , d r 60 J = 8,0 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 8, 7 , 6, 3 Hz) , 3 ,68 (1H, dd, J = 8, 7 , 6 ,3 Hz), 4,34 (1H, t, J = 8,0 Hz) , 6, 80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 -7,20 (3H, m) , 7, 23-7 ,29 (4H, m) , 12, 06 (1H, br s) • RMN de TH (CDC13) δ: 0, 87-0, 90 (1H, m) , 1,02 -i, 17 (2H, m) , 1,24 -i, 69 (13H, m), 2, 03-2, 10 (2H, m) , 2,65 (2H, dt, 61 J = 7,4 , 3 ,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7, 7 Hz) , 4, 32 (1H, tt, J = 10, 6, 4,2 Hz) , 6,81 (2H , dt, J = 9 ,2, 2 ,5 Hz) , 7,08-7,11 (2H, m) • RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0, 65-0, 94 (3H, m) , 1,17 -i, 52 (12H, m) , 1,59 -1, 78 (6H, m), 2 ,65 (2H , dt , J = 7,2, 3,6 Hz), 2 ,90 (2H, t, J = 7, 7 Hz), 3, 96 (2H, t , J = 6,6 Hz), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7, 11 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 5 : 1,18- 1,60 (14H, m) 1, 74- -1, 78 (5H, m), 2,50 (2H, t, J = 7 , 7 Hz) , 2 ,57 (2H, t, J = 7,7 Hz) , 3,92 (1H, td, J = 7,6, 2, 4 Hz) , 4,28 (1H, td, J = 8, 3, 4, 0 Hz) , 6, 85 (2H, t, J = 4 ,3 Hz) , 7 , 23 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 12,22 (1H, s) . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1, 79-0, 92 (16H, m) , 1, 82-1,85 (3H, m) , 64 2, 02-2, 12 (2H, m) , 2,68-2,83 (2H, m), 4,01-4,08 (1H, m) , 4, 29-4,38 (1H, m) , 6,81-6,86 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,72-0,81 (1H, m) , 0, 87-0, 99 (2H, m) , 1,18-1,27 (2H, m) , 1,37-1,50 (8H, m) , 1,51-1,60 (lHm), 65 1,65-1, 79 (2H, m) , 1,83-2,01 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J = 16,3, 4,63 Hz), 2,75 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 16,3, 9,0 Hz), 3,65-3,77 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 9,0, 280
Ex. N° Dados de RMN do composto 4, 6 Hz) , 5, 49- 5,69 (1H, m) , 6,81-6,89 (2H, m) , 7, 12 -7, 21 (2H, m) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) õ: 0, 74 (1H, dd, J = 12 ,6, 12,6 Hz) r 0,84 -0,95 (2H, m) , 1,17- 1,24 (2H, m) , 1, 34- -1,52 (1 OH, m) , 1,62 -1, 73 (2H, m) , 1, 77- 1,92 (2H, m) , 2, 78 (1H, dd, 66 J = 16,5, 6,3 Hz) , 3,13 (1H , dd, J = 16, 5, 9,2 Hz) , 3, 65- 3,73 (2H, m) , 4, 48 (1H, dd, J = 9,2, 6,3 Hz) , 6 ,84 (2H r d r J = 8,6 Hz), 7 , 11 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = = 8,6 Hz) , 7 ,95 (1H, s) , 12,39 (1H br s) • (continuação)
Ex. N° Dados de RMN do composto RMN de ΤΗ (CDC13) δ : 0,77 (1H, t, J = 12,6 Hz) , 1,00 -0,87 (2H, m) f 1,28- 1,20 (3H, m) , 1 , 45 (9H, m) , 1, 73 (2H, t, a 7 J = 15, 8 Hz) , 1,98 -1,86 (2H, m) , 3 ,10 (1H, dd, J = 14,1, 9, 4 Hz) f 3,45 (1H, dd, J = 14 , 1, 4 ,0 Hz) , 3, 69 (2H, dd, J = 7,0 r 2,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9 ,6, 4 ,0 Hz) , 6 ,84 (2H, d, J 8, 7 Hz) , 7, 13 (2H r d r J = 8 , 7 Hz) , 7, 87 (1H, s) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ : 0, 7S -0,75 (1H m) , 0,96 -C ,90 (2H, m), 1,28 -i, 20 (3H, m) , 1, 48- 1, 41 (10H, m) , 1,72 (2H , t, 68 J = 15, 3 Hz) , 1,89 (3H, d, J = 2 ,8 Hz), 1, 96 -1, 95 (1H, m), 3, 70 -3, 67 (2H, m) , 4, 49 (1H, d, J = 3 ,4 Hz), 4, 65-4 ,64 (1H, m) , 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7, 31 (2H, d, J = 8, 7 Hz) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 0, 76 (1H, dd, J = 12 ,6 , 12,6 Hz) , 0,85 -o, 96 (2H, m) , 1,17- 1,22 (2H r m) , 1,33 -1 , 53 (10H, m), 1,63 -i, 75 (2H, m) , 1, 78- 1,92 (2H r m) , 2,37 (1H, dd, C. Q J = 15, 5, 9,6 Hz) , 2, 72 (1H, dd, j = 15,5, 5 ,4 Hz) , 3, 00- 3,07 (1H, m) , 3,39 (1H, dd, J 10 ,0, 7,5 Hz) , 3,46 (1H, dd, J = 10, ο, 6,0 Hz) , 3,67 (1H, dd, j = 9,6, 6, 0 Hz) , 3,70 (1H, dd, J = 9 ,6, 6 ,0 Hz), 4, 69 (1H, br s) , 6,80 (2H f d, J = 8,5 Hz) , 7 ,10 (2H, d , J = 8, 5 Hz) 11 f f 88 (1H, br s). 281
Tabela 34
Ex. N°
Dados de RMN do composto 70 RMN de (CDC13) õ: 1,52-1,24 (16H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,64 Hz), 2,14 (1H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,64, 6,59 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,60, 7,80 Hz), 3,70 (1H, s), 3,87 (1H, dd, J = 9,23, 5,46 Hz), 4,04-4,01 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,67 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,70 Hz). 71 RMN de H (DMSO-d6) õ: 0,76 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,85-0, 96 (2H, m) , 1,17-1,24 (2H, m) , 1,35-1,53 (10H, m), 1,63-1, 75 (2H, m) , 1,79-1,91 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J = 15,7, 8,7 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 15,7, 6,1 Hz), 3,19 (3H, s), 3,21-3,24 (1H, m), 3,36-3,40 (2H, m), 3,67 (1H, dd, J = 9,5, 6,0 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 9,5, 6,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). 72 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,05-0, 99 (1H, m) , 1,17-1,10 (1H, m), 1,80-1,21 (16H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,91-1,87 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J = 15,6, 6,7 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,6, 8,4 Hz), 3,74 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,07-4,02 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 9,3, 4,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (6H, d, J = 8,8 Hz). 73 RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,30-1,24 (4H, m) , 1,50-1, 40 (8H, m) , 1,83 (3H, d, J = 2,2 Hz), 1,90 (2H, s), 2,05 (2H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,7, 6,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,7, 8,6 Hz), 4,06-4,02 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,70 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz). 74 RMN de "H (DMSO-de) δ: 1,00-1,58 (16H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,03-1,90 (2H, m), 2,08 (1H, dd, J = 14,3, 6,6 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 14,3, 6,6 Hz), 3,92-3,99 (1H m), 4,32-4,40 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz). 75 RMN de 1h (CDC13) δ: 0, 88-0,99 (2H, m) , , 1,17-1, 28 (6H, m) , 1, 42 -2,01 (14H, m), 2, 62 (1H, dd, J = 15,66, 3 ,97 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 15,8, 9 ,6 Hz), 3,34-3 ,47 (2H, m), 3, 71 (2H, ddd, J = 13,5, 7,3, 4, 7 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 9, 7, 4,0 Hz) , 6, 88 (2H, dt, J = 10 ,9 , 3,5 Hz), 7 , 22 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz) . RMN de "H (DMSO-d6) δ: 1,02-0,99 (1H, m), 1,75-1,13 (17H, m), 1,90-1,85 (1H, m), 2,12 (1H, dd, J = 14,7, 7,4 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,7, 6,8 Hz), 3,72 (1H, t, J = 8,6 Hz) 3,98-3,93 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 9,6, 4,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz). 282 76
Ex. N° Dados de RMN do composto 77 RMN de (CDC13) õ: 0,75 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,97-0,90 (2H, m), 1,22-1,20 (3H, m) , 1,77-1,41 (13H, m), 1,90-1,85 (3H, m), 2,63 (1H, dd, J = 15,1, 8,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 15,1, 6,8 Hz), 3,68 (2H, dd, J = 6,0, 3,0 Hz), 4,16-4,10 (1H, m), 5,55-5,51 (2H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz). 78 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1, 00-0, 72 (6H, m) , 1,22-1,14 (4H, m) , 1,75-1,51 (13H, m), 1,97-1,86 (2H, m), 2,66-2,51 (2H, m), 3,08-2,98 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,70-3,66 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz). 79 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 0, 73-0, 96 (3H, m) , 1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,18-1,88 (16H, m), 2,05 (1H dd, J = 14,5, 6,5 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 14,5, 7,0 Hz), 3,13-3,26 (2H, m), 3,66-3,74 (2H, m), 4,59 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Tabela 35
Ex. N° Dados de RMN do composto 80 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0, 75-1, 00 (3H, m) , 1,21-1,26 (2H, m) , 1,43-2,01 (14H, m), 2,63 (1H, dd, J = 15,7, 4,1 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 15,7, 9,5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,69-3,77 (2H, m), 4,57 (1H, dd, J = 9,5, 4,2 Hz), 6,90 (2H, ddd, J = 9,0, 4,4, 2,1 Hz), 7,24 (2H, dt, J = 9,3, 2,4 Hz). 81 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0, 75-1, 00 (3H, m) , 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,21-1,26 (2H, m), 1,43-1,79 (12H, m), 1,88-2,04 (2H, m), 2,61 (1H, dd, J = 15,7, 3,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,7, 9,6 Hz), 3,53-3,62 (1H, m), 3,73 (2H, dq, J = 15,6, 5,0 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 9,6, 3,8 Hz), 6,87-6,90 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m). 82 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 0, 77-1,57 (16H, m) , 1,78 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,87-1,99 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,34-3,53 (1H, m) , 3,96-4,01 (1H, m), 4,45 (2H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,26 (1H, br s) . 283 Εχ. Ν°
Dados de RMN do composto 83 RMN de (CDC13) õ: 0,78 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,90 (3H, dd, J = 12,6, 5,2 Hz), 0,94-1,00 (1H, m), 1,22 (2H, dt, J = 17,9, 5,2 Hz), 1,43-1,79 (15H, m), 1,88-2,03 (2H, m), 2,63 (1H, dt, J = 11,8, 3,9 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 15,7, 9,9 Hz), 3,26-3,37 (2H, m), 3,73 (2H, tt, J = 10,2, 4,1 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 9,7, 3,7 Hz), 6,88-6,91 (2H, m), 7,23 (2H, ddd, J = 9,7, 5,3, 2,9 Hz). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0,76 (1H, t, J = 12,7 Hz), 0,86 - 0 . 99 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20-1,27 (3H, m), 1,37- 2,03 (13H, m), 2,21 (2H, ddd, J = 15,0, 7,5, 2,2 Hz), 2,75 (2H, ddd, J = 33,4, 15,5, 7,6 Hz), 3,65-3,73 (2H, m), 4,06 (1H, td, J = 6,5, 2,1 Hz), 6,82-6,85 (2H, m), 7,27-7,30 (2H, m) . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0,76 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,86-0,99 (2H, m), 1,20-1,24 (2H, m) , 1,38-1, 49 (8H, m) , 1,51-1,59 (1H, m), 1,65-1,79 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,29 (1H, d J = 2,4 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 2,87 (1H, dd J = 15,9, 8,4 Hz), 3,65-3,73 (2H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz). 86 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 0,75 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,85-0, 96 (2H, m) , 1,18-1,24 (2H, m) , 1,34-1,53 (10H, m), 1,62-1, 75 (2H, m) , 1, 79-1, 92 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J = 15,4, 7,5 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 15,4, 7,5 Hz), 3,65- 3,73 (3H, m), 4,98 (2H, br d, J = 14,0 Hz), 5,89-5,98 (1H, m) , 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, br s). 87 RMN de ΤΗ (DMSO- d6) δ: 0,69 (3H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 0,76 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,85-0, 97 (2H, m) , 1,18-1,24 (2H, m), 1,35-1,53 (11H, m), 1,56-1, 75 (3H, m) , 1,79-1,92 (2H, m), 2,39 (1H, dd, J = 15,3, 8,0 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 15,3, 6,5 Hz), 2,77-2,84 (1H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 11,93 (1H, br s). 88 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: o, 77 (1H, t, J = 12,6 Hz), 1, 00-0,87 (2H, m) , 1,21 -1 ,27 (2H , m) f 1, 39- 1,59 (10H, m), 1 ,67-1,81 (2H, m) , 1,88 -2 ,01 (2H , m) r 2, 66 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7 ,8 Hz) , 3 , 66- 3, 74 (2H, m) , 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7, 12 (2H, d, J = 8,6 Hz) . 284
Ex. N° Dados de RMN do composto 89 RMN de (CDC13) õ: 0,77 (1H, t, J = 12,6 Hz), 1,01-0,87 (2H, m), 1,20-1,27 (2H, m) , 1,39-1,59 (10H, m), 1,66-1,80 (2H, m), 1,86-2,01 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,66-3,74 (2H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Tabela 36
Ex. N° Dados de RMN do composto 90 RMN de ΤΗ (DMSO- d6) δ: 1,19-1,43 (12H, m), 1,74 (3H, s), 1, 82-1, 84 (2H, m) , 1,95-2, 02 (2H, m), 2,19-2,28 (1H, m) , 2,34-2, 44 (1H m) , 3,97-4, 06 (1H, m), 4,31 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 7,2 Hz). 91 RMN de ΤΗ (DMSO- d6) δ: 1,38-1,45 (6H, m), 1,55-1,65 (6H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,19-2,28 (1H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 4,05-3,97 (1H, m), 4,29 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz). 92 RMN de ΤΗ (DMSO- d6) δ: 1,27-1,39 (8H, m), 1, 47-1, 74 (13H, m), 1. 91 (2H, t, J = 5. 7 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 14,7, 7,0 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 14,7, 8,0 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,28 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,84-3,91 (1H, m), 4,27 (2H, s), 5,53 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz) . 93 RMN de ΤΗ (DMSO- d6) δ: 1,38-1, 44 (6H, m) , 1,56-1,65 (6H, m) , 1,77 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 3,89-3,96 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,22 (1H, s) . 94 RMN de 2Η (DMSO-de) δ: 1,27-1, 42 (8H, m) , 1, 44-1,52 (2H, m) , 1,53-1,70 (8H, m), 1,73 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,94 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,28 (2H, dq, J = 40,2, 7,4 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,88-3,95 (1H, m) , 4,29 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8, 8 Hz) . 95 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,27-1,48 (12H, m), 1,54-1,62 (2H, m) , 1,95-2,01 (2H, m) , 2,08-2,17 (1H, m), 2,31-2,44 (1H, m), 3,15-3,28 (2H, m), 4,34 (2H, s), 285 4,61 (1H, t, J = 6, 7 Hz), 5 ,67 (1H, s), 6, 85 (2H, d r J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8, 6 Hz) • RMN de (DMSO-d6) δ: 1 .,42- 1, 71 (4H, m) , 1 ., 777 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,79-1 , 85 (2H, m) f 1,98- 2,07 (3H, m) , 2,16 -2,27 96 (3H, m) , 2,56-2,60 (2H, m) , 3, 90 -3,96 (1H, m) , 4,36 (2H , s) , 5,69 (1H, s) , 6,87 (2H, d, J = 8 ,8 Hz), 7, 25 (2H, d r J = 8,8 Hz),12,13 (1H, br s ) · RMN de ΤΗ (DMSO-d 6) õ: 1, 42 -i, 71 (4H, m) f 1, 74 (3H, d, Q 7 J = 2,3 Hz), 1,79-1 , 85 (2H, m) f 1,98- 2, 11 (4H, m) , 2,17 -2,27 (4H, m) , 3,92-3,99 (1H, m) , 4, 33 (2H, s) r 5,69 (1H, s) , 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7, 20 (2H, d , J = 8, 6 Hz) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1 .,35- 1, 42 (2H, m) , 1 .,47- 1,63 (6H, m) , 1,65 -1, 71 (1H, m), 1, 77 (3H , d f J = 2 ,3 Hz), 1, 80-1 , 90 (1H, Q P m) , 1,92- 1,97 (2H, m) , 2,55 -2, 59 (2H, m) r 3,89- -3,95 (1H , m) , 4, 13 -4, 19 (1H, m), 4,30 (2H , s) , 4. 48 (1H , br s) , 5,57 (1H, s) , 6,86 (2H, d, J = 8, 8 Hz) , 7, 23 (3H, d, J = 8,8 Hz) , 12,28 (1H , br s) . RMN de TH (DMSO - d 6) 2 : 1, 34- -i, 42 (2H, m) , 1 . 47- -1 . 62 (6H, m) , 1,64-1,71 (1H, m) , 1, 74 (3H, d, J = 2 6 Hz), 1 , 80- 1,89 (1H, m) , 1,92- 1,97 (2H , m) , 2,09 (1H, dd, J = 14,6 r 99 7,0 Hz) , 2,25 (1H, dd, J = 14, 6, 7,0 Hz) f 3,96 (1H, td, J = 7,0, 2,6 Hz), 4 ,12- 4, 18 (1H, m) , 4,29 (2H, s) , 4,55 (1H, br s), 5, 56 (1H, s) , 6, 79 (2H, d , J = 8, 6 Hz) , 7,20 (2H r d r J = 8,6 Hz).
Tabela 37
Ex. N° Dados de RMN do composto RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 1,35- -1, 42 (4H, m) , 1, 47- -1, 71 (5H, m) , 1, 77 (3H, d, J = 2 . 3 Hz) , 1, 78- 1,85 (1H, m) , 1,92- 1,97 (2H, 100 m) , 2,56 (2H, dd, J = 7, 7, 2,3 Hz), 3,93 (1H, td, J = 7 , 7, 2,3 Hz) , 4, 13 -4, 18 (1H , m) , 4,32 (2H , s) , 5,69 (1H, s) , 6,86 (2H, d, J = 8 ,6 Hz) , 7 ,24 (2H, d , J = 8,6 Hz) . RMN de 1E (DMSO-d6) δ: 1,35- -1, 42 (4H, m) , 1, 47- -1, 71 (5H, m) , 1, 74 (3H, d, J = 2 ,3 Hz), 1 , 77-1 , 85 (1H, m) , 1 , 91-1 , 96 (2H, 1 Π 1 m) , 2,09 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz) , 2,25 (1H, dd, J = 14,6, 7, 4 Hz) , 3,96 (1H, td, J = 7, 4, 2,3 Hz) , 4, 12- 4, 18 (1H, m) , 4,30 (2H, s) , 4,52 (1H , br s), 5 ,67 (1H, s) , 6 ,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8, 6 Hz) . 102 RMN de 2Η (DMSO-de) δ: 1, 44- -1, 70 (4H, m) , 1, 77 (3H, d, 286 Εχ. Ν° Dados de RMN do composto J = 2,4 Hz), 1, 80-1,85 (2H, m) , 1, 99-2, 08 (3H, m) , 2,16-2,27 (3H, m), 2,57 (2H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 3,94 (1H, td, J = 8,2, 2,4 Hz), 4,36 (2H, s), 5,70 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (3H, d, J = 8,6 Hz). 103 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,42-1,70 (4H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1, 78-1,85 (2H, m) , 1, 98-2,30 (8H, m), 3,96 (1H, td, J = 7,0, 2,3 Hz), 4,33 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz). 104 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,36-1, 44 (2H, m) , 1, 48-1,64 (6H, m) , 1,66-1,73 (1H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,81-1,90 (1H, m) , 1,93-1, 98 (2H, m), 2,57 (2H, dd, J = 7,6, 2,4 Hz), 3,93 (1H, td, J = 7,6, 2,4 Hz), 4,14-4,20 (1H, m), 4,31 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz). 105 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,35-1,43 (2H, m), 1, 48-1,63 (6H, m) , 1,68 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 1,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1, 80-1, 89 (1H, m) , 1,93-1, 98 (2H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,6, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14,6, 7,5 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,53 (1H, br s), 5,56 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz). 106 RMN de ΤΗ (DMSO-d 6) δ: 1,35-1,43 (4H, m) , 1,47-1,71 (5H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,78-1,85 (1H, m), 1,92-1,97 (2H, m) , 2,52-2,57 (2H, m), 3,93 (1H, td, J = 7,5, 2,3 Hz), 4,13-4,19 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5. 69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz). 107 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,35-1, 42 (4H, m) , 1,47-1,71 (5H, m) , 1,74 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14,6, 7,5 Hz), 3,96 (1H, td, J = 7,5, 2,6 Hz), 4,12-4,19 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,51 (1H, br s), 5,67 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz). 108 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,38-1,43 (6H, m), 1,55-1,65 (6H, m) , 1,94-1, 96 (2H, m) , 2,45-2,52 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,34 (2H, d, J = 15,3 Hz), 5,60 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 12,17 (1H, s). 109 RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ: 1, 46-1, 49 (6H, m), 1,62-1, 70 (6H, m) , 1,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,29 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,88 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 12,08 (1H, s). 287
Tabela 38
Ex. N° Dados de RMN do composto 110 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1, 46-1, 49 (6H, m) , 1,62-1, 70 (6H, m), 2,02-2,05 (2H, m), 2,65 (2H, dt, J = 7,3, 3,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,40 (2H, s), 5,59 (1H, s), 5,64 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,79 (2H, t, J = 4,1 Hz) . 111 RMN de 2Η (CDC13) õ: 1,41-1,51 (6H, m) , 1,59-1, 70 (6H, m) , 2,06 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,85 (3H, s), 4,42 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,67-6, 78 (2H, m) , 6, 80-6, 87 (1H, m) . 112 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,38-1, 42 (6H, m), 1,55-1,63 (6H, m) , 1,98 (2H, t, J = 5,68 Hz), 2,47-2,50 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,54 Hz), 4,40 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,58 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,45, 1. 2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,08 (1H, m), 12,11 (1H, s) . 113 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 4, 97-1,22 (3H, m) , 1,35-1,50 (6H, m), 1,54-1,69 (6H, m), 1,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 1,95-2,03 (1H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 9,5, 6,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 9,5, 6. 2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz). 114 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0, 99-1,30 (6H, m) , 1,34-1,52 (4H, m) , 1,67-1,91 (7H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,14-3,20 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,82 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). 115 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 0,89 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,22-1,62 (10H, m) , 1,60-1,66 (4H, m), 1,97 (1H, brs), 2,45-2,51 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,68-3,75 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, s). 116 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 0,26-0,31 (4H, m), 1,17-1,26 (2H, m) , 1,36-1,38 (1H, m) , 1,56-1,65 (6H, m) , 1, 76-1,83 (4H, m) , 1,93-2,03 (1H, m) , 2,55-2,59 (2H, m), 3,64-3, 72 (2H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 6,83 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,23 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 12,23 (1H, s). 288 (continuação)
Ex. N° Dados de RMN do composto 117 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1, 78-1, 90 (2H, m) , 1,93-2,11 (6H, m) , 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,52 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz). 118 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,30-1, 40 (2H, m) , 1,61-1,66 (2H, m) , 1,71-1,91 (8H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,26-2,38 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 15,1, 7,2 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 15,1, 8,0 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,93 (1H, ddq, J = 8,0, 7,2, 2,4 Hz), 6,83-6, 86 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m) , 12,26 (1H, br s) . 119 RMN de TH (DMSO - d 6) δ: 1,15-1,40 (14H, m), 1,45-1,52 (2H, m) , 1,60-1,68 (1H, m), 1. 71 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,79 (2H, brs), 1,95 (2H, brs), 2,21 (1H, dd, J = 14,7, 7,4 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 14,7, 7,4 Hz) 2,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,24 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,85-3,93 (2H, m), 4,30 (2H, s) , 5,67 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz). 120 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 0,98 (3H, t, J = 7, 1 Hz), 1,24-1,68 (21H, m), 1,93 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 14,6, 5,8 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 14,6, 7,9 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,18 (3H, m), 4,30 (2H, s), 4,56 (1H, dd, J = 7,9, 5,8 Hz), 5,62 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8,6 Hz) .
Os exemplos de preparação da presente invenção são como se seguem, mas a presente invenção não está limitado a estes.
Exemplo de preparação 1 (preparação de cápsulas) 1) Composto do Exemplo 1 30 mg 2) Celulose microcristalina 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Estearato de magnésio 1 mg
Os ingredientes 1) a 4) sao misturados e enchidos numa 289 cápsula de gelatina.
Exemplo de preparação 2 (preparação de comprimidos) 1) Composto do Exemplo 1 2)
Lactose 3)
Amido de milho 4) Carmelose de cálcio 5) Estearato de magnésio 10 g 50 g 15 g 44 g 1 g A totalidade das quantidades de 1), 2) e 3) e 30 g de 4) são amassadas com água, secas in vacuo e peneiradas para originar um pó granular. São misturadas 14 g de 4) e 1 g de 5) com o pó granular e a mistura é comprimida por uma máquina compressora. Deste modo, são preparados 1000 comprimidos contendo 10 mg do composto do Exemplo 1 por comprimido.
Exemplo de teste 1
Avaliação do efeito dos compostos de teste sobre a mobilização de Ca2+ utilizando uma célula expressando GPR40 estável Método do teste (1) Célula
Foi utilizada uma célula HEK293 humana expressndo GPR40 estável. 290 (2) Preparaçao de meio celular e cultura celular
Foi preparada uma suspensão celular de forma a que as células referidas acima estivessem presentes a 6 x 105 células/mL num meio de cultura celular (D-MEM (Nikken Bio Medicai Laboratory) suplementado com soro fetal bovino a 10% (v/v) (Biowest) e solução de penicilina-estreptomicina a 1% (v/v) (Invitrogen)). A suspensão celular foi plaqueada numa placa de 384 poços (placa revestida com poli-D-lisina; Falcon) num volume de 25 pL/poço e a placa foi incubada a 37 °C numa atmosfera de CO2 a 5%, de um dia para o outro. Cada composto de teste foi adicionado à célula em cada concentração como abaixo e depois foi medida a alteração do nível de cálcio intracelular por FLIPRtetra (Molecular Devices). Foram preparadas as seguintes soluções preparativas sntes do ensaio de FLIPR.
(3) Preparação de soluções preparativas de ensaio de FLIPR
Primeiro, foi preparado um tampão de ensaio para utilização na preparação de uma solução de corante fluorescente e uma solução de tampão diluente. O tampão de ensaio foi preparado adicionando solução HEPES (Invitrogen) 1 M à Solução Salina Equilibrada de Hanks (Invitrogen), seguida por ajustamento do pH a 7,4 com NaOH 1 M (Nacalai Tesque). De seguida, foram preparadas a solução de corante fluorescente e a solução de tampão diluente. A solução de corante fluorescente foi preparada de acordo com o manual de instrução associado ao kit de ensaio de cálcio Fluo-4NW (Invitrogen), seguido por adição de albumina de soro bovino (Sigma) a uma concentração final de 0,1% (p/v). A solução tampão diluente foi preparada adicionando albumina de soro bovino (Sigma) a tampão de ensaio para originar uma concentração final de 0,1% (p/v). 291
(4) Pré-tratamento para o ensaio FLIPR
Após a remoção de um meio sobrenadante da placa de cultura celular incubada, de um dia para o outro, foi adicionada solução de corante fluorescente à placa num volume de 25 pL/poço. A placa foi incubada a 3 7 °C numa atmosfera de CO2 a 5% durante 90 minutos para promover a incorporação de corante fluorescente na célula. Entretanto, foram diluídos os compostos de teste (i. e., os compostos preparados nos Exemplos) dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO; Nacalai Tesque) com a solução de tampão diluente, para preparar cada solução de composto em cada concentração. Além disso, foi preparada uma solução de ácido palmítico como uma solução de controlo positivo (aqui seguidamente abreviada como PosiC). Foi adicionada uma alíquota de 40 pL de cada solução de amostra, preparada como acima, a cada um poço de uma placa de polipropileno de 384 poços para preparar uma placa composta. Finalmente, após incorporação suficiente do corante fluorescente na célula, a placa das células e a placa dos compostos foram preparadas para FLIPRtetra.
(5) Ensaio FLIPR
Após o pré-tratamento acima, a alteração do nível do cálcio intracelular foi medida por FLIPR após adiçao de 25 pL de cada solução de composto de teste em cada concentração.
Foi determinada a actividade agonista de GPR40 de cada composto de teste em cada concentração como um nível de actividade relativa (% PosiC) com o nível de cálcio intracelular induzido por ácido palmítico 80 μΜ (um agonista de GPR40) estabelecido a 100%. Depois, foi calculada cada concentração 292 composta correspondente a 50% do PosiC baseada no valor de % de PosiC, para comparar entre actividades agonistas dos compostos de teste. (6) Resultado
Os resultados são mostrados nas tabelas 39 a 42. Nas tabelas, " + + + + " indica 0,01 μΜ ou mais mas menos de 0,1 μΜ, "+++" indica 0,1 μΜ ou mais mas menos de 1 μΜ, "++" indica 1 μΜ ou mais mas menos de 10 pm e “ + ” indica 10 μΜ ou mais para um valor de 50% do posiC.
Nas tabelas, "N. T." indica "não testado".
Tabela 39
Ex. N° 50% do valor do PosiC 1 ++ + + 2 ++ + + 3 N. T. 4 ++ + + 5 N. T. 6 + + + 7 N. T. 8 + + + 9 + + + 10 N. T. 11 + + + 12 N. T. 13 N. T. 14 + + + 293 (Continuação)
Ex. N° 50% do valor do PosiC 15 N. T. 16 ++ + 17 ++ + 18 N. T. 19 + + + + 20 N. T. 21 + 22 + + + 23 N. T. 24 + + + 25 + + + 26 N. T. 27 + + + 28 + + + + 29 + + + 30 + + +
Tabela 40
Ex. N° 50% do valor do PosiC 31 N. T. 32 ++ + 33 N. T. 34 + + + 35 N. T. 36 N. T. 37 + + + 38 N. T. 39 + + + 40 + + + + 41 + + + + 294 (Continuação)
Ex. N° 50% do valor do PosiC 42 ++ + + 43 N. T. 44 ++ 45 N. T. 46 + + 47 + + + 48 + + 49 + + 50 + + + 51 + + 52 + + 53 + + 54 + + 55 + + + 56 + + 57 + + 58 + + 59 + + + 60 + +
Tabela 41
Ex. N° 50% do valor do PosiC 61 + 62 + 63 ++ + 64 ++ + 65 ++ 66 ++ + 67 + 295 (Continuação)
Ex. N° 50% do valor do PosiC 68 ++ 69 ++ 70 ++ + 71 ++ 72 ++ 73 ++ + 74 N. T. 75 ++ + 76 N. T. 77 + + + 78 + + 79 N. T. 80 + + 81 + + + 82 + + 83 + + + 84 + + 85 + + 86 + + 87 + + 88 + + 89 + + 90 N. T. 296
Tabela 42
Ex. N° 50% do valor do PosiC 91 ++ + 92 ++ + 93 N. T. 94 ++ 95 N. T. 96 N. T. 97 + + + 98 N. T. 99 + + 100 N. T. 101 + + + 102 N. T. 103 + + + 104 N. T. 105 + + 106 N. T. 107 + + + 108 + + 109 + + 110 + + + 111 + 112 + 113 + + 114 + 115 + + 116 + + 117 + + 118 + + + 119 + + + 120 + + + 297
Exemplo de teste 2 A avaliação de compostos de teste na secreção da insulina utilizando ilhéus de Langerhans de rato isolados Método de teste (1) São isolados ilhéus de Langerhans de rato a partir de ratos Wister do sexo masculino (Charles River Laboratories). (2) Preparação de cada solução de utilização no isolamento de ilhéus de Langerhans É preparada cada solução para utilização no isolamento dos ilhéus de Langerhans. É preparada uma solução de colagenase, dissolvendo colagenase numa concentração de 1 mg/mL em Solução Salina Equilibrada de Hanks (Invitrogen) contendo sulfato de canamicina a 1% (v/v) (Invitrogen) (aqui seguidamente designada como HBSS/solução canamicina a 1% (v/v)). A solução A de
Ficoll-Conray é preparada dissolvendo Ficoll (Nacalai Tesque) em água Milli Q, seguida pela adição de Conray400 (Conray é a marca comercial registada da Daiichi Pharmaceutical Co) a esta. A solução de Ficoll-Conray D é preparada misturando volumes iguais da solução A acima e Água Destilada Otsuka (Otsuka Pharmaceutical Factory). A solução de Ficoll-Conray C é preparada misturando volumes iguais das soluções Ficoll-Conray A e D e a solução Ficoll-Conray B está preparada por mistura de volumes iguais das soluções Ficoll-Conray A e C. É preparado um meio de cultura para ilhéus de Langerhans por suplementação de D-MEM (glicose baixa) (Nikken Bio Medicai laboratory) com soro bovino fetal a 10% (v/v) (Biowest) e sulfato de canamicina s 1% (v/v) (Invitrogen) (aqui 298 seguidamente designado como D-MEM (LG)/FBS a 10%/canamicina a 1%) . (3) Método para isolar os ilhéus de Langerhans partir de ratos Wister
Os ratos são anestesiados com pentobarbital e submetidos a laparotomia para expor os orgãos abdominais. Após o dueto biliar habitual ter sido pingado no lado duodenal e depois canulado do lado do fígado, é injectada uma solução de colagenase (1 mg/mL) lentamente para encher o pâncreas com esta. 0 pâncreas é isolado e depois incubado a 37 °C numa atmosfera de CO2 a 5% durante cerca de 20 minutos. O pâncreas digerido é suspenso em solução HBSS/canamicina 1% (v/v) e a suspensão é transferida para um tubo de vidro. Após centrifugação da suspensão e depois remoção desobrenadante, o precipitado resultante é suspenso em 3,8 mL da solução Ficoll-Conray A. A isto são sobrepostos sucessivamente 1,8 mL de solução Ficoll-Conray B, 1,8 mL de solução
Ficoll-Conray C e 2,0 mL de solução Ficoll-Conray D. Após centrifugação, são recolhidos os ilhéus de Langerhans presentes no limite entre as soluções C e D, em 6 mL de D-MEM (LG)/FBS a 10%/canamicina a 1%, seguidos por centrifugação adicional. Após remoção do sobrenadante, o precipitado é ressuspenso em 6 mL de D-MEM (LG)/FBS a 10%/canamicina a 1%. Após a remoção dos contaminantes, os ilhéus de Langerhans são mantidos a 37 °C numa atmosfera de CO2 a 5% até que estes sejam utilizados para a avaliação dos compostos. 299 (4) Método para avaliar os compostos de teste na secreção da insulina É adicionado D-MEM (LG)/FBS a 10%/canamicina a 1% a uma placa de 6 poços (Falcon) num volume de 1,5 mL/poço. Após serem seleccionados ilhéus de Langerhans com aproximadamente o mesmo tamanho com um estereomicroscópio, são colocados 5 ilhéus em cada um poço. Os ilhéus de Langerhans são transferidos para outra placa de 6 poços (Falcon) preenchida com Bicarbonato de Krebs Ringer contendo glicose a 3,3 mM/albumina de soro bovino sem ácidos gordos livres (Sigma) a 0,2% (p/v) (aqui seguidamente designada como solução KRB/BSA a 0,2%) e incubados a 37 °C numa atmosfera de CO2 a 5%. Após 60 minutos, a solução KRB/BSA a 0,2% acima é substituída por solução KRB contendo glicose 3,3 mM ou 11,2 mM/BSA a 0,2% contendo os respectivos compostos de teste, seguida por incubação a 37 °C numa atmosfera de CO2 a 5% durante 60 minutos. Os compostos de teste respectivos são dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO; Nacalai Tesque) e a concentração final de DMSO após a adição do composto de teste à célula é 1% (v/v) .
Os sobrenadantes são recolhidos 60 minutos após a adição dos respectivos compostos de teste. O nível de insulina no sobrenadante é determinado utilizando o kit ultrassensível de insulina de rato (Morinaga Institute of Biological Science) . O resultado da avaliação é mostrado como um nível de actividade relativo (% do Controlo) que é representado como o nível de secreção da insulina do grupo tratado com o composto de teste em relação ao do grupo de controlo. 300
Exemplo de Teste 3
Teste de tolerância à glicose em ratos Wister São submetidos a jejum ratos Wister do sexo masculino (Charles River Laboratories) durante cerca de 16 horas, desde o dia antes do dia da experiência. Os ratos são administrados oralmente com uma solução de glicose numa dose de 2 g/kg peso corporal, 30 minutos após administração oral dos respectivos compostos de teste em doses de 0,1 a 30 mg/kg do peso corporal. São recolhidas amostras de sangue (cerca de 200 pL) através da veia da cauda de cada rato, 0, 30, 60 e 120 minutos após administração, para determinar os níveis de glicose plasmática e os níveis de insulina plasmática. Os níveis de glicose plasmática são determinados pelo método da Hexocinase utilizando um analisador bioquímico automático. Os níveis de insulina plasmática são determinados por ELISA utilizando um kit ultrassensível de insulina de rato (Morinaga Institute of Biological Science). Os respectivos compostos de teste são suspensos em metilcelulose a 0,5% (p/v) para utilização em administração oral. O grupo de controlo é administrado com solução de metilcelulose a 0,5% (p/v). Para a avaliação, é realizado um teste de comparação emparelhado ou múltiplo com o grupo de controlo para determinar uma eficácia. 301
APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 composto, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato da presente invenção, é útil como um medicamento agonista de GPR40 para tratar ou prevenir diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose, glicemia em jejum alterada e semelhantes.
Lisboa, 12 de Julho de 2012 302

Claims (30)

  1. REIVINDICAÇÕES
    em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alquilo Ci-C6, (3) grupo alcenilo C2-C6, (4) grupo alcinilo C2-C6, (5) grupo alcoxilo C2-C6, (6) grupo hidroxialquilo C2-C6, (7) grupo alcoxi C2-C6 alquilo (Ci-Cõ) , (8) -CONR11R12, no qual R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C2-C6, 1 (9) grupo fenilo ou (10) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C6; R2 é (1) átomo de halogéneo, (2) grupo alquilo C1-C6, (3) grupo hidroxilo ou (4) grupo alcoxilo Ci-CeJ p é 0, 1, 2 ou 3; X é um átomo de carbono ou um átomo de azoto; ml é 0, 1 ou 2; m2 é 0 ou 1; um anel espiro AB pode ser substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de (1) grupo hidroxilo, 2 (2) grupo alquilo Ci-C6 (3) grupo alcoxilo Ci-C6 e (4) grupo oxo; nl é 0, 1, 2, 3 ou 4; n2 é 1, 2, 3 ou 4; n3 é 0, 1 ou 2 com a condição de que n2 + n3 seja 2, 3 ou 4; e que uma ligação representada pelo símbolo: signifique uma ligação simples ou uma ligação dupla com a condição de que três átomos de carbono contíguos não constituam uma ligação aleno representada pela fórmula:
    C=C ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  2. 2. Composto espiro como reivindicado na Reivindicação 1, em que o anel espiro AB é representado pela fórmula: 3
    em que cada símbolo é como definido na Reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  3. 3. Composto espiro como reivindicado na Reivindicação 1, em que o número da ligação dupla no anel A do anel espiro AB é 0 ou 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  4. 4. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que o número da ligação dupla no anel B do anel espiro AB é 0 ou 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  5. 5. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em que n3 é 1 ou 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  6. 6. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, em que o anel espiro AB é representado pela fórmula seguinte: 4
    e em que o anel espiro AB pode ser substituído com 1 ou 5 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo de grupo alquilo Ci-Cê, grupo hidroxilo, grupo oxo e grupo alcoxilo Cp-Cg ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato. 5
  7. 7. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, em que o anel espiro AB pode ser substituído com 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  8. 8. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alquilo Ci-Cê, (3) grupo alcenilo C2-C6, (4) grupo alcinilo C2-C6, (5) grupo alcoxilo C1-C6, (6) grupo alcoxi Ci-C6 alquilo (C1-C6) , (7) -CONRnR1 2 3 4 5, no qual R11 e R5 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6 ou 6 1 grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo 2 menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 3 átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que 4 pode ser substituído com um grupo alquilo Ci-Cê ou um seu 5 sal farmacêuticamente aceitável ou um seu solvato.
  9. 9. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alcenilo C2-C6, (3) grupo alcinilo C2-C6, (4) grupo alcoxilo C1-C6 ou (5) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo Ci-Cê ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  10. 10. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 9, em que p é 0 ou 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  11. 11. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 10, em que R2 é (1) grupo alquilo Ci-C6, (2) grupo hidroxilo ou 7 (3) grupo alcoxilo C1-C6 ou um seu sal f armaceut icamente aceitável ou um seu solvato.
  12. 12. Composto espiro como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, em que ml é 0 ou 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  13. 13. Composto espiro como reivindicado na reivindicação 1 de fórmula geral [I] :
    OH [I] em que R1 é (1) átomo de hidrogénio, (2) grupo alquilo C1-C4, (3) grupo alcenilo C2-C4, (4) grupo alcinilo C2-C4, (5) grupo alcoxilo C1-C4, (6) grupo hidroxialquilo C1-C4, (7) grupo alcoxi C1-C4 alquilo (C1-C4) (8) -CONR11R12, no qual R11 e R12 são iguais ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, (9) grupo fenilo ou (10) grupo heteroarilo com cinco membros que tem, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre e que pode ser substituído com um grupo alquilo C1-C4; ml é 0, 1 ou 2; m2 é 0 ou 1; um anel espiro AB pode ser substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de (1) grupo hidroxilo e (2) grupo alquilo Ci-C4; nl é 2, 3 ou 4; n2 é 1, 2 ou 3; n3 é 0, 1 ou 2 com a condição de que n2 + n3 seja 2 ou 3; e 9 uma ligaçao representada pelo símbolo: signifique uma ligação simples ou uma ligação dupla com a condição de que três átomos de carbono contíguos não constituam uma ligação aleno representada pela fórmula: c=c==c um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  14. 14. Composto espiro como reivindicado na Reivindicação 1, o qual é representado por uma das seguintes fórmulas:
    10 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato ou que seja representado por uma das fórmulas seguintes:
    II o .Na
    11 e seu solvato Composto espiro como reivindicado na reivindicação 1, que representado pela fórmula seguinte:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato. Composto espiro como reivindicado na reivindicação 1, que representado pela fórmula seguinte:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato. Composto espiro como reivindicado na reivindicação 1, que representado pela fórmula seguinte:
    ou seu solvato.
  15. 18. Composto espiro como reivindicado na reivindicação 1, que é representado pela fórmula seguinte:
    ou seu solvato.
  16. 19. Composto espiro como reivindicado na reivindicação 1, que é representado pela fórmula seguinte:
    13 ou seu solvato.
  17. 20. Composto espiro como reivindicado na reivindicação 1, que é representado pela fórmula seguinte:
    ou seu solvato.
  18. 21. Composição farmacêutica que compreende um composto espiro como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  19. 22. Medicamento agonista de GPR40, o qual compreende um composto espiro como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 20 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um seu solvato, como um ingrediente eficaz.
  20. 23. Agente promotor da secreção da insulina ou um agente hipoglicémico, o qual compreende um composto espiro como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, como um ingrediente eficaz. 14 24. composição farmacêutica para utilização no tratamento ou na prevenção de uma doença seleccionada do grupo consistindo de diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada, o qual compreende um composto espiro como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 20 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um seu solvato, como um ingrediente eficaz.
  21. 25. Utilização de um composto espiro como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, para a produção de um agente promotor da secreção da insulina ou de um agente hipoglicémico.
  22. 26. Utilização de um composto espiro como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, para a produção de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença seleccionada do grupo consistindo de diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada.
  23. 27. Composto espiro como definido em qualquer das Reivindicações 1 a 20 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um seu solvato, para utilização na promoção da secreção da insulina ou na diminuição do nível de glicose no sangue.
  24. 28. Composto espiro como definido em qualquer das Reivindicações 1 a aceitável ou um seu ou prevenção de 20 ou um seu sal f armaceuticamente uma solvato, para utilização no tratamento doença seleccionada do grupo 15 consistindo de diabetes mellitus, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose e glicemia em jejum alterada.
  25. 29. Composição farmacêutica para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença como reivindicado na Reivindicação 24, em que a doença é diabetes mellitus.
  26. 30. Utilização de um composto espiro, de um seu sal ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 26, em que a doença é diabetes mellitus.
  27. 31. Composto, um seu sal ou um seu solvato f armaceut icamente aceitável, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença como reivindicada na Reivindicação 28, em que a doença é diabetes mellitus.
  28. 32. Composição farmacêutica para utilização no tratamento ou na prevenção de uma doença como reivindicado na Reivindicação 24, em que a doença é diabetes mellitus do tipo 2.
  29. 33. Utilização de um composto espiro, de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um seu solvato de acordo com a Reivindicação 26, em que a doença é diabetes mellitus do tipo 2.
  30. 34. Composto espiro, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença como reivindicado na Reivindicação 28, em que a doença é diabetes mellitus do tipo 2. Lisboa, 12 de Julho de 2012 16
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