KR101565622B1 - 스피로 고리 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식 [Ia] 로 표시되는 스피로 고리 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:

Description

스피로 고리 화합물 및 이의 의약 용도 {SPIRO-RING COMPOUND AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES}
본 발명은 GPR40 작동약 활성을 갖는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물, 이것을 함유하는 의약 조성물, 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
당뇨병 (Diabetes Mellitus: DM) 은 당 및 지질 대사 이상을 특징으로 하는 질환이며, 병적으로 높은 혈당치 (혈액중의 포도당 농도) 에 기인하는 여러가지 특징적인 합병증을 일으킬 수 있는 위험성이 있다. 전세계의 당뇨병 환자수는 2006 년 현재로 1 억 8 천만명을 넘는 것으로 추정된다.
당뇨병의 발병은 유전 요인 외에도, 과식, 비만, 운동 부족과 같은 환경 인자가 관여하는 것으로 보고되어 있다. 당뇨병은 주로 1형 당뇨병 (인슐린 의존형 당뇨병 (Insulin-dependent diabetes mellitus: IDDM)) 과 2형 당뇨병 (인슐린 비의존형 당뇨병 (Non-insulin-dependent diabetes mellitus: NIDDM)) 으로 분류된다. 환자의 대부분 (약 90 %) 은 2형 당뇨병을 앓고 있다.
1형 당뇨병은 췌장의 랑게르한스섬의 인슐린-분비 β 세포의 사멸을 특징으로 하며, 2형 당뇨병은 췌장 β 세포의 글루코오스 감수성 저하에 의한 인슐린 분비량 부족과, 근육, 지방 및 간장과 같은 말초 조직의 인슐린 감수성 저하의 2 가지 원인에 기인한다.
현재, 당뇨병의 치료 및 예방에는, 운동 요법과 식사 요법이 사용되고 있으며, 또한 약물 요법도 사용되고 있다.
현재 사용되고 있는 대표적인 약물 요법은 인슐린 요법 및 경구 혈당 강하제를 포함한다. 경구 혈당 강하제 (Oral hypoglycemic agent: OHA) 는 술포닐우레아 (SU), 비구아나이드 (BG), α-글루코시다아제 저해제 (α GI) 및 티아졸리딘 유도체 (TZD) 를 포함한다.
그러나, 이들 약제는 저혈당, 간 장해 및 위장 장해와 같은 부작용을 가지므로, 이들 약제의 유용한 이용 방법이 연구 및 개발되었다. 또한, 새로운 메커니즘에 기초한 치료 및 예방 방법에 대한 연구도 활발히 진행되었다.
최근, G 단백질 결합 수용체 (G protein-coupled receptor: GPCR) 의 연구에서 GPR40 (G 단백질 결합 수용체 40 (G protein-coupled receptor 40)) 을 발견하였으며, 이는 유리 지방산 수용체 1 (Free fatty acid receptor 1: FFR1) 로서 알려져 있고, 7 개의 막관통 도메인을 가지며 유리 지방산, 특히 중쇄 및 장쇄 지방산을 리간드로 하는 단백질이다. GPR40 은 설치류의 췌장, 특히 췌장 β 세포에서 고발현되는 것으로 알려져 있다. 한편, GPR40 은 사람의 췌장 β 세포외에도, 뇌에서 발현되는 것으로 인식된다.
GPR40 의 기능에 관해서는, GPR40 의 리간드인 유리 지방산이 췌장 β 세포의 GPR40 에 작용함으로써, 글루코오스 농도에 의존하여 β 세포가 인슐린을 분비하는 것으로 알려져 있다. 또한, GPR40 녹아웃 (knockout) 마우스의 분석은 GPR40 이 비만 및 당뇨병의 병리에 관여할 수 있음을 보여준다.
GPR40 관련 질환으로서, 당뇨병, 고혈당, 내당능이상, 인슐린 저항성, 공복시혈당이상, 당뇨병신경장해, 당뇨병신증, 당뇨병망막증, 케톤산증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 고지단백질혈증, 대사증후군, 비만, 아테롬성동맥경화증 등이 알려져 있다. 이러한 이유로, GPR40 은 신규한 당뇨병의 타겟으로서 주목되고 있다.
본 발명의 목적은 GPR40 기능을 조절하는 약제, 특히 GPR40 작동약으로서 당뇨병, 고혈당, 내당능이상, 공복시혈당이상 등의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 GPR40 기능을 조절하는 약제, 특히 GPR40 작동약으로서 당뇨병, 고혈당, 내당능이상, 공복시혈당이상 등의 치료제 또는 예방제를 개발하기 위해 예의 연구를 실시하여, GPR40 작동약 활성을 갖는 스피로 화합물을 발견하였다. 이러한 발견에 기초해서, 본 발명자들은 추가로 연구를 실시하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 1) 내지 38) 에 관한 것이다.
1) 하기 일반식 [Ia] 의 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
Figure 112010033462014-pct00001
(식 중,
R1 은
(1) 수소 원자,
(2) C1-C6 알킬기,
(3) C2-C6 알케닐기,
(4) C2-C6 알키닐기,
(5) C1-C6 알콕시기,
(6) 히드록시 C1-C6 알킬기,
(7) C1-C6 알콕시 (C1-C6) 알킬기,
(8) -CONR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다),
(9) 페닐기, 또는
(10) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기이고;
R2 는
(1) 할로겐 원자,
(2) C1-C6 알킬기,
(3) 히드록시기, 또는
(4) C1-C6 알콕시기이며;
p 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
X 는 탄소 원자 또는 질소 원자이며;
m1 은 0, 1 또는 2 이고;
m2 는 0 또는 1 이며;
스피로 고리 AB 는
(1) 히드록시기,
(2) C1-C6 알킬기,
(3) C1-C6 알콕시기, 및
(4) 옥소기
로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기(들)로 치환될 수 있고;
n1 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
n2 는 1, 2, 3 또는 4 이고;
n3 은 0, 1 또는 2 이며, 단, n2 + n3 은 2, 3 또는 4 이고;
기호:
Figure 112010033462014-pct00002
로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하며, 단, 연속하는 3 개의 탄소 원자는 하기 화학식:
Figure 112010033462014-pct00003
으로 표시되는 알렌 결합을 형성하지 않는다).
2) 상기 1) 에 있어서, 스피로 고리 AB 가 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
Figure 112010033462014-pct00004
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
3) 상기 1) 또는 2) 에 있어서, 스피로 고리 AB 에서의 고리 A 의 이중 결합의 수가 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
4) 상기 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, 스피로 고리 AB 에서의 고리 B 의 이중 결합의 수가 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
5) 상기 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서, n3 이 1 또는 2 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
6) 상기 1) 내지 5) 중 어느 하나에 있어서, 스피로 고리 AB 가 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환기(들)로 치환될 수 있는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
7) 상기 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
R1 이
(1) 수소 원자,
(2) C1-C6 알킬기,
(3) C2-C6 알케닐기,
(4) C2-C6 알키닐기,
(5) C1-C6 알콕시기,
(6) C1-C6 알콕시 (C1-C6) 알킬기,
(7) -CONR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는
(8) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
8) 상기 1) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서,
R1 이
(1) 수소 원자,
(2) C2-C6 알케닐기,
(3) C2-C6 알키닐기,
(4) C1-C6 알콕시기, 또는
(5) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
9) 상기 1) 내지 8) 중 어느 하나에 있어서, p 가 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
10) 상기 1) 내지 9) 중 어느 하나에 있어서,
R2 가
(1) C1-C6 알킬기,
(2) 히드록시기, 또는
(3) C1-C6 알콕시기인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
11) 상기 1) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서, m1 이 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
12) 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
13) 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 GPR40 작동약.
14) 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 인슐린 분비 촉진제 또는 혈당 강하제.
15) 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
16) GPR40 작동약을 제조하기 위한 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 용도.
17) 인슐린 분비 촉진제 또는 혈당 강하제를 제조하기 위한 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 용도.
18) 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 용도.
19) 의약상 유효량의 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 GPR40 활성화 방법.
20) 의약상 유효량의 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 인슐린 분비 촉진 또는 혈당 강하 방법.
21) 의약상 유효량의 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
22) 하기 일반식 [I] 의 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
Figure 112010033462014-pct00005
(식 중,
R1 은
(1) 수소 원자,
(2) C1-C4 알킬기,
(3) C2-C4 알케닐기,
(4) C2-C4 알키닐기,
(5) C1-C4 알콕시기,
(6) 히드록시 C1-C4 알킬기,
(7) C1-C4 알콕시 (C1-C4) 알킬기,
(8) -CONR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
(9) 페닐기, 또는
(10) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C4 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기이고;
m1 은 0, 1 또는 2 이며;
m2 는 0 또는 1 이고;
스피로 고리 AB 는
(1) 히드록시기, 및
(2) C1-C4 알킬기
에서 선택되는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기(들)로 치환될 수 있으며;
n1 은 2, 3 또는 4 이고;
n2 는 1, 2 또는 3 이며;
n3 은 0, 1 또는 2 이고, 단, n2 + n3 은 2 또는 3 이며;
기호:
Figure 112010033462014-pct00006
로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하고, 단, 연속하는 3 개의 탄소 원자는 하기 화학식:
Figure 112010033462014-pct00007
으로 표시되는 알렌 결합을 형성하지 않는다).
23) 상기 22) 에 있어서, 스피로 고리 AB 가 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
Figure 112010033462014-pct00008
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
24) 상기 22) 에 있어서, 스피로 고리 AB 에서의 동일 또는 상이한 치환기(들)의 수가 1, 2 또는 3 개인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
25) 상기 22) 에 있어서,
R1 이
(1) 수소 원자,
(2) C1-C4 알킬기,
(3) C2-C4 알케닐기,
(4) C2-C4 알키닐기,
(5) C1-C4 알콕시기,
(6) C1-C4 알콕시 (C1-C4) 알킬기,
(7) -CONR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타낸다), 또는
(8) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C4 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
26) 상기 23) 에 있어서,
R1 이
(1) 수소 원자,
(2) C2-C4 알케닐기,
(3) C2-C4 알키닐기,
(4) C1-C4 알콕시기, 또는
(5) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C4 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
27) 상기 22) 에 있어서, m1 이 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
28) 상기 22) 에 있어서, m2 가 0 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
29) 상기 22) 에 있어서, n1 이 2 또는 3 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
30) 상기 22) 에 있어서, n2 가 1 또는 2 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
31) 상기 22) 에 있어서, n3 이 1 또는 2 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
32) 상기 22) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
33) 상기 22) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 GPR40 작동약.
34) 상기 22) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 인슐린 분비 촉진제 또는 혈당 강하제.
35) 상기 22) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
36) GPR40 작동약을 제조하기 위한 상기 22) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 용도.
37) 인슐린 분비 촉진제 또는 혈당 강하제를 제조하기 위한 상기 22) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 용도.
38) 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 22) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 용도.
본 발명에 따른 스피로 화합물, 이의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물은 GPR40 기능을 조절하는 약제, 특히 GPR40 작동약으로서 인슐린 분비 촉진제 또는 혈당 강하제로서 유용하다. 상기 스피로 화합물, 이의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물은 또한 당뇨병, 고혈당, 내당능이상, 공복시혈당이상 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
본원에서 사용되는 치환기는 다음과 같이 정의된다.
"C1-C6 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸 및 헥실을 포함한다. 바람직한 것은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬기이다. 더욱 바람직한 것은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸이다.
"C2-C6 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 선형 또는 분지형 알케닐기를 나타내며, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, n-펜테닐, 이소펜테닐, 네오펜테닐, 1-메틸프로페닐, n-헥세닐, 이소헥세닐, 1,1-디메틸부테닐, 2,2-디메틸부테닐, 3,3-디메틸부테닐, 3,3-디메틸프로페닐 및 2-에틸부테닐을 포함한다. 바람직한 것은 탄소수 2 내지 4 의 선형 또는 분지형 알케닐기이다. 더욱 바람직한 것은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 또는 이소프로페닐이다.
"C2-C6 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 선형 또는 분지형 알키닐기를 나타내며, 예를 들면 에티닐, 프로프-2-인-1-일 (프로파르길), 프로프-1-인-1-일, 1-부틴-1-일, 1-부틴-3-일, 1-부틴-4-일, 2-부틴-1-일, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다. 바람직한 것은 탄소수 2 내지 4 의 선형 또는 분지형 알키닐기이다. 더욱 바람직한 것은 에티닐, 프로프-2-인-1-일 (프로파르길) 또는 프로프-1-인-1-일이다.
"C1-C6 알콕시" 는 화학식: -O-(C1-C6 알킬) 로 표시되는 치환기이며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로필옥시, n-부톡시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 (tert-부톡시), 펜틸옥시, tert-펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 바람직한 것은 C1-C4 알콕시기, 즉 화학식: -O-(C1-C4 알킬) 로 표시되는 알콕시기이다. 더욱 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로필옥시이다.
"C2-C6 알킬렌" 은 탄소수 2 내지 6 의 선형 알킬렌기를 나타내며, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소기로 치환될 수 있다. 이의 예는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 및 -(CH2)6- 을 포함한다.
"히드록시 C1-C6 알킬" 은 히드록시기로 일치환 또는 이치환된, 바람직하게는 히드록시기로 일치환된 상기 정의한 "C1-C6 알킬" 기를 나타내며, 예를 들면 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸 및 6-히드록시헥실을 포함한다. 바람직한 것은 히드록시 C1-C4 알킬이다. 더욱 바람직한 것은 히드록시메틸이다.
"C1-C6 알콕시 (C1-C6) 알킬" 은 상기 정의한 "C1-C6 알콕시" 기로 일치환 또는 이치환된 상기 정의한 "C1-C6 알킬" 기를 나타내며, 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, t-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 1,2-디메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 2,3-디에톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 5-에톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 6-에톡시헥실, 펜틸옥시메틸 및 헥실옥시메틸을 포함한다. 바람직한 것은 C1-C4 알콕시 (C1-C4) 알킬이다. 더욱 바람직한 것은 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, t-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필 및 4-메톡시부틸과 같은 모노-(C1-C4 알콕시)-치환 (C1-C4) 알킬이다. 더욱더 바람직한 것은 메톡시메틸이다.
화학식: -CONR11R12 로 표시되는 기는, 예를 들면 카르바모일, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸(에틸)아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 메틸(n-프로필)아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, 디-n-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, 디-n-펜틸아미노카르보닐, 메틸(n-펜틸)아미노카르보닐, 헥실아미노카르보닐, 디-헥실아미노카르보닐 및 메틸(헥실)아미노카르보닐을 포함한다. 바람직한 것은 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐이다.
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴기로도 명명되는 "질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴기" 는 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴기이다. 더욱 바람직한 것은 1 내지 4 개의 질소 원자와, 1 개의 산소 원자 또는/및 1 개의 황 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴기이다. 5-원 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함한다. 바람직한 것은 테트라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, 더욱 바람직한 것은 테트라졸릴 또는 옥사졸릴이다. 특히 바람직한 것은 테트라졸릴이다.
5-원 헤테로아릴기의 치환기는 바람직하게는 C1-C6 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다. 더욱더 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다. 특히 바람직한 것은 메틸이다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내며, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
"이탈기" 는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, 파라-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 아세틸기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타내며, 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
후술하는 제조 방법의 설명에 있어서, Lv1 의 이탈기는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 메탄술포닐옥시기, 파라-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 더욱 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 또는 메탄술포닐옥시기이다.
Lv2 의 이탈기는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 메탄술포닐옥시기, 파라-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 아세틸기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 더욱 바람직하게는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 아세틸기이다.
바람직하게는, L1 및 L2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자, 메탄술포닐옥시기, 파라-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 디메틸술포늄기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이다. 더욱 바람직하게는, L1 및 L2 는 각각 독립적으로 브롬 원자 또는 메탄술포닐옥시기이다.
본원에서 사용되는 "히드록시 보호기" 는 에테르계 또는 아세틸계 히드록시 보호기를 나타낸다. 에테르계 히드록시 보호기는, 예를 들면 테트라히드로피라닐기, 벤질기, 파라메톡시 벤질기, tert-부틸디페닐실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 또는 트리메틸실릴기를 나타내며, 바람직하게는 테트라히드로피라닐기, 파라메톡시 벤질기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 tert-부틸디메틸실릴기이다. 아세틸계 히드록시 보호기는 아세틸기, 벤조일기 또는 파라-니트로벤조일기, 바람직하게는 아세틸기이다.
"스피로 고리 AB" 는 하기 부분 구조식:
Figure 112010033462014-pct00009
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)
으로 표시되며, 하기 부분 구조식:
Figure 112010033462014-pct00010
으로 표시되는 고리 A 에서의 탄소 원자 α 가 하기 부분 구조식:
Figure 112010033462014-pct00011
으로 표시되는 고리 B 에서의 탄소 원자 β 와 동일한 스피로 탄소 원자이고, 상기 2 개의 고리가 상기 스피로 탄소 원자에서 스피로 축합 (스피로 결합) 되는, 2 개의 모노시클릭 고리를 갖는 모노스피로 탄화수소를 의미한다. 고리 B 에 결합된 하기 기호:
Figure 112010033462014-pct00012
는 하기 부분 구조식:
Figure 112010033462014-pct00013
을 의미한다.
"스피로 고리 AB 에서의 고리 A" 는 상기 스피로 고리 AB 에서의 고리 A 부분을 의미하며, 임의로 1 내지 3 개의 이중 결합, 바람직하게는 1 개의 이중 결합을 고리내에 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다.
n1 은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2 또는 3 이다.
"스피로 고리 AB 에서의 고리 A" 의 예는 다음과 같다:
Figure 112010033462014-pct00014
바람직한 것은 고리 A3a, 고리 A4a, 고리 A5a, 고리 A5b, 고리 A5c, 고리 A5d, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A6c, 고리 A6d, 고리 A6e, 고리 A7a, 고리 A7b, 고리 A7c, 고리 A7d, 고리 A7e, 고리 A7f, 고리 A7g, 고리 A7h 또는 고리 A7i 이다. 더욱 바람직한 것은 고리 A3a, 고리 A4a, 고리 A5a, 고리 A5b, 고리 A5c, 고리 A5d, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A6c, 고리 A6d, 고리 A6e, 고리 A7a, 고리 A7b, 고리 A7c 또는 고리 A7d 이다. 더욱더 바람직한 것은 고리 A3a, 고리 A4a, 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A6b 또는 고리 A7a 이다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 바람직한 것은 고리 A5a, 고리 A5b, 고리 A5c, 고리 A5d, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A6c, 고리 A6d, 고리 A6e, 고리 A7a, 고리 A7b, 고리 A7c, 고리 A7d, 고리 A7e, 고리 A7f, 고리 A7g, 고리 A7h 또는 고리 A7i 이다. 더욱 바람직한 것은 고리 A5a, 고리 A5b, 고리 A5c, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A6c, 고리 A7a, 고리 A7b, 고리 A7c 또는 고리 A7d 이다. 더욱더 바람직한 것은 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A6b 또는 고리 A7a 이다.
"스피로 고리 AB 에서의 고리 B" 는 상기 스피로 고리 AB 에서의 고리 B 부분을 의미하며, 임의로 1 또는 2 개의 이중 결합, 바람직하게는 1 개의 이중 결합을 고리내에 갖는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다.
n2 는 1, 2, 3 또는 4 이고; n3 은 0, 1 또는 2 이며; n2 + n3 은 2, 3 또는 4 이다. 바람직하게는, n2 는 1, 2 또는 3 이고; n3 은 0, 1 또는 2 이며; n2 + n3 은 2 또는 3 이다. 더욱 바람직하게는, n2 는 1 또는 2 이고; n3 은 1 또는 2 이며; n2 + n3 은 3 이다.
"스피로 고리 AB 에서의 고리 B" 의 예는 다음과 같다:
Figure 112010033462014-pct00015
바람직한 것은 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B5d, 고리 B6a, 고리 B6b, 고리 B6c, 고리 B6d, 고리 B6e 또는 고리 B7a 이다. 더욱 바람직한 것은 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B6a, 고리 B6b, 고리 B6c 또는 고리 B7a 이다. 본 발명의 또다른 양태에 있어서, 바람직한 것은 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B5d, 고리 B6a, 고리 B6b, 고리 B6c, 고리 B6d 또는 고리 B6e 이다.
더욱 구체적으로, "스피로 고리 AB 에서의 고리 B" 의 예는 다음과 같다:
Figure 112010033462014-pct00016
바람직한 것은 다음의 것이다:
Figure 112010033462014-pct00017
스피로 고리 AB 는 바람직하게는 다음과 같다:
Figure 112010033462014-pct00018
(식 중,
Figure 112010033462014-pct00019
로 표시되는 기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하며, 단, 연속하는 3 개의 탄소 원자는 하기 화학식:
Figure 112010033462014-pct00020
으로 표시되는 알렌 결합을 형성하지 않는다).
더욱 바람직하게는, 스피로 고리 AB 는 하기 화학식:
Figure 112010033462014-pct00021
으로 표시되며, 즉, 고리 A4aB5aβ, 고리 A5aB5aβ, 고리 A6aB5aβ, 고리 A7aB5aβ, 고리 A5aB6aβ, 고리 A6aB6aβ, 고리 A7aB6aβ, 고리 A5aB6aγ 또는 A3aB7aβ 와 같은 이중 결합을 갖지 않는 스피로 고리; 또는 고리 A4aB5bβ, 고리 A5aB5bβ, 고리 A5aB5cβ, 고리 A5aB6bβ, 고리 A5aB6cβ, 고리 A6aB6bβ, 고리 A6aB6cβ, 고리 A6bB6aβ, 고리 A7aB6cβ, 고리 A5aB6cγ 또는 고리 A6aB6cγ 와 같은 1 개의 이중 결합을 갖는 스피로 고리이다.
더욱더 바람직한 것은 고리 A5aB6aβ, 고리 A5aB6bβ, 고리 A5aB6cβ, 고리 A6aB6aβ, 고리 A6aB6bβ 또는 고리 A6aB6cβ 이다.
이중 결합을 갖지 않는 스피로 고리로서는, 고리 A5aB6aβ 또는 고리 A6aB6aβ 가 특히 바람직하다.
1 개의 이중 결합을 갖는 스피로 고리로서는, 고리 A5aB6bβ, 고리 A5aB6cβ, 고리 A6aB6bβ 또는 고리 A6aB6cβ 가 특히 바람직하다.
유사하게, 또다른 양태에 있어서, 스피로 고리 AB 는 바람직하게는 고리 A5a, 고리 A5b, 고리 A5c, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A6c, 고리 A7a, 고리 A7b, 고리 A7c 또는 고리 A7d 와 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B6a, 고리 B6b 또는 고리 B6c 의 조합이다. 스피로 고리 AB 는 더욱 바람직하게는 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A7a 또는 고리 A7d 와 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B6a, 고리 B6b 또는 고리 B6c 의 조합이다.
더욱더 바람직하게는, 스피로 고리 AB 는 고리 A5a 와 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B6a, 고리 B6b 또는 고리 B6c 의 조합; 고리 A6a 와 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B6a, 고리 B6b 또는 고리 B6c 의 조합; 고리 A6b 와 고리 B6a 의 조합; 고리 A7a 와 고리 B5a, 고리 B6a 또는 고리 B6c 의 조합; 또는 고리 A7d 와 고리 B5a, 고리 B6a 또는 고리 B6c 의 조합이다.
유사하게, 또다른 양태에 있어서, 스피로 고리 AB 는 더욱 바람직하게는 고리 B5a 와 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A7a 또는 고리 A7d 의 조합; 고리 B5b 와 고리 A5a 또는 고리 A6a 의 조합; 고리 B5c 와 고리 A5a 또는 고리 A6a 의 조합; 고리 B6a 와 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A7a 또는 고리 A7d 의 조합; 고리 B6b 와 고리 A5a 또는 고리 A6a 의 조합; 또는 고리 B6c 와 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A7a 또는 고리 A7d 의 조합이다.
또한, 본 발명의 또다른 양태에 있어서, 스피로 고리 AB 는 바람직하게는 고리 A3a, 고리 A4a, 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A7a 또는 고리 A7d 와 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B6a, 고리 B6b, 고리 B6c, 고리 B7a 또는 고리 B7b 의 조합이다. 더욱 바람직하게는, 스피로 고리 AB 는 고리 A3a 와 고리 B7a 또는 고리 B7b 의 조합; 고리 A4a 와 고리 B5a 또는 고리 B5c 의 조합; 고리 A5a 와 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B6a, 고리 B6b 또는 고리 B6c 의 조합; 고리 A6a 와 고리 B5a, 고리 B5b, 고리 B5c, 고리 B6a, 고리 B6b 또는 고리 B6c 의 조합; 고리 A6b 와 고리 B6a 의 조합; 고리 A7a 와 고리 B5a, 고리 B6a 또는 고리 B6c 의 조합; 또는 고리 A7d 와 고리 B5a, 고리 B6a 또는 고리 B6c 의 조합이다.
유사하게, 또다른 양태에 있어서, 스피로 고리 AB 는 바람직하게는 고리 B5a 와 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A7a 또는 고리 A7d 의 조합; 고리 B5b 와 고리 A5a 또는 고리 A6a 의 조합; 고리 B5c 와 고리 A5a 또는 고리 A6a 의 조합; 고리 B6a 와 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A6b, 고리 A7a 또는 고리 A7d 의 조합; 고리 B6b 와 고리 A5a 또는 고리 A6a 의 조합; 고리 B6c 와 고리 A5a, 고리 A6a, 고리 A7a 또는 고리 A7d 의 조합; 고리 B7a 와 고리 A3a 의 조합; 또는 고리 B7b 와 고리 A3a 의 조합이다.
"동일 또는 상이한 치환기(들)로 치환될 수 있는" 은 스피로 고리 AB 가 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
"스피로 고리 AB" 의 치환기(들)는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 C1-C6 알킬, 히드록시, 옥소 또는 C1-C6 알콕시기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 C1-C6 알킬 또는 히드록시기이다. C1-C6 알킬기는 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다. 또한, 스피로 고리 AB 의 치환기(들)는 더욱더 바람직하게는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 히드록시기이다. 특히 바람직한 것은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 히드록시기이다.
또한, 비치환 스피로 고리 AB 가 바람직하다.
"스피로 고리 AB 에서의 고리 A" 상의 치환기(들)는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 C1-C6 알킬, 히드록시, 옥소 또는 C1-C6 알콕시기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 C1-C6 알킬, 히드록시 또는 옥소기이다. C1-C6 알킬기는 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다. 또한, 고리 A 상의 치환기(들)는 더욱더 바람직하게는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기이다. 특히 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기이다.
또한, "스피로 고리 AB 에서의 고리 A" 는 바람직하게는 비치환된다.
"스피로 고리 AB 에서의 고리 B" 상의 치환기(들)는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 C1-C6 알킬, 히드록시, 옥소 또는 C1-C6 알콕시기이다. 바람직한 것은 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 동일 또는 상이한 C1-C6 알킬, 히드록시 또는 옥소기이다. 더욱 바람직한 것은 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 C1-C4 알킬 또는 히드록시기이다. 더욱더 바람직한 것은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 C1-C4 알킬 또는 히드록시기이다.
또한, "스피로 고리 AB 에서의 고리 B" 는 바람직하게는 비치환된다.
R1 은 바람직하게는 C2-C6 알키닐기 또는 C1-C6 알콕시기이다.
R1 이 결합되는 탄소 원자의 입체배치는 라세미체 (RS 또는 (+-)), R, S, (-) 또는 (+), 바람직하게는 S 또는 (-) 이다.
R2 는 바람직하게는 C1-C6 알킬기, 히드록시기 또는 C1-C6 알콕시기이다.
p 는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0 이다.
X 는 바람직하게는 탄소 원자이다.
m1 은 바람직하게는 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 1 이다.
m2 는 바람직하게는 0 이다.
일반식 [Ia] 는 바람직하게는 하기 화학식이다:
Figure 112010033462014-pct00022
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
유사하게, 바람직한 것은 하기 화학식이다:
Figure 112010033462014-pct00023
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
더욱 바람직한 것은 "스피로 고리 AB" 가 하기의 것인 일반식 [Ia-2] 또는 [Ia-3] 이다:
Figure 112010033462014-pct00024
"벤질 탄소 원자" 는 일반식 [Ia] 또는 [I] 에서, 하기에 "CA" 로 표시되고 R1 로 치환된 탄소 원자 (즉, 메틴기의 탄소 원자) 를 의미한다:
Figure 112010033462014-pct00025
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
탄소 원자가 키랄 탄소 원자인 경우, "벤질 탄소의 키랄성" 은 상기 "벤질 탄소 원자" 의 키랄성을 의미한다. 키랄성은, 예를 들어 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, (-)-이성질체 또는 (+)-이성질체로 표기된다. 상기 탄소 원자는 본 명세서에서 사용되는 일반식 [I], [Ia] 및 이들의 중간체에서도 동일한 의미를 나타낸다.
"스피로 결합 탄소 원자" 는 일반식 [Ia] 또는 [I] 에서, 스피로 고리 AB 에서의 고리 B 상의 탄소 원자 중에서, 하기에 C* 로 표시되는 탄소 원자를 의미한다:
Figure 112010033462014-pct00026
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
탄소 원자가 키랄 탄소 원자인 경우, "스피로 결합 탄소의 키랄성" 은 상기 "스피로 결합 탄소 원자" 의 키랄성을 의미한다. 키랄성은, 예를 들어 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, (-)-이성질체, (+)-이성질체, 키랄: A 또는 키랄: B 로 표기된다. 상기 탄소 원자는 본 명세서에서 사용되는 일반식 [I], [Ia] 및 이들의 중간체에서도 동일한 의미를 나타낸다.
"일반식 [I] 로 표시되는 화합물 (이하, 본 발명의 화합물 또는 화합물 [I] 이라함) 의 의약상 허용되는 염" 또는 "일반식 [Ia] 로 표시되는 화합물 (이하, 본 발명의 화합물 또는 화합물 [Ia] 라함) 의 의약상 허용되는 염" 은 본 발명의 화합물과 비독성 염을 형성하는 한, 모든 염일 수 있다. 예를 들어, 분자내에 아미노기와 같은 염기성 기를 갖는 화합물의 경우, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 산성 아미노산과의 염을 사용할 수 있다. 분자내에 카르복실기 및 술폰산기와 같은 산성 기를 갖는 화합물의 경우, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 및 염기성 아미노산과의 염 등을 사용할 수 있다.
무기산과의 염의 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 포함한다.
유기산과의 염의 예는 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 암모늄염을 포함한다. 바람직한 것은 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염이고, 더욱 바람직한 것은 나트륨염 또는 칼슘염이다.
유기 염기와의 염의 예는 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민 등과의 염을 포함한다. 바람직한 것은 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 또는 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염이다.
염기성 아미노산과의 염의 예는 리신, 아르기닌 등과의 염을 포함한다. 바람직한 것은 리신과의 염이다.
각각의 염은 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물과 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산, 또는 염기성 또는 산성 아미노산을 자체 공지의 방법에 따라서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
"용매화물" 은 수화물을 포함한, 용매 분자가 배위한 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염을 의미한다. 용매화물은 바람직하게는 의약상 허용되는 용매화물이며, 예를 들어 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물의 1수화물, 1/2수화물, 2수화물, 나트륨염 1수화물, 모노메탄올레이트, 모노에탄올레이트, 1-프로판올레이트, 2-프로판올레이트, 모노아세토니트릴레이트 및 디히드로클로라이드 2/3에탄올레이트를 포함한다.
용매화물은 자체 공지의 방법으로 수득할 수 있다.
또한, 화학식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물의 다양한 이성질체가 존재한다. 예를 들면, E- 및 Z-기하이성질체가 존재할 수 있다. 또한, 분자내에 키랄 탄소 원자가 존재하는 경우에는, 키랄 탄소 원자에 기초한 입체이성질체로서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 분자내에 축 키랄성이 존재하는 경우에는, 축 키랄성에 기초한 입체이성질체가 존재할 수 있다. 몇몇 경우에는, 호변이성질체도 존재할 수 있다. 따라서, 모든 이들 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물은 3H, 14C 및 35S 와 같은 동위원소로 표식될 수 있다.
일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 실질적으로 정제되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 80 % 이상의 순도를 갖도록 정제된다.
본 발명에 따르면, 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물의 프로드러그는 약제로서 유용할 수 있다. "프로드러그" 는 화학적 또는 대사적으로 분해가능한 기를 가지며, 생체에 투여된 후, 예를 들면 가수분해, 가용매분해 또는 생리적 조건하에서의 분해에 의해 초기의 화합물 형태로 복원된 다음에 본래의 약효를 나타내는 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 비공유 결합 복합체 및 염도 포함될 수 있다. 프로드러그는, 예를 들어 경구 투여에서의 흡수율 개선을 위해, 또는 표적 부위에의 약물 전달을 위해 사용된다. 본 발명의 화합물의 수식 부위는 히드록시기, 카르복실기, 아미노기 및 메르캅토기와 같은 고반응성 관능기일 수 있다.
히드록시기의 수식기는 구체적으로 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 팔미토일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일, 디메틸카르바모일기, 디메틸아미노메틸카르보닐기, 술포기, 알라닐기 또는 푸마릴기를 포함한다. 또한, 3-카르복시벤조일기 또는 2-카르복시에틸카르보닐기 등의 나트륨염이 포함된다.
카르복실기의 수식기는 구체적으로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 피발로일옥시메틸기, 카르복시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 벤질기, 페닐기, o-톨릴기, 모르폴리노 에틸기, N,N-디에틸카르바모일메틸기 또는 프탈리딜기를 포함한다.
아미노기의 수식기는 구체적으로 tert-부틸기, 도코사노일기, 피발로일메틸옥시기, 알라닐기, 헥실카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐기, 테트라히드로푸라닐기 또는 피롤리딜 메틸기를 포함한다.
본 발명에 있어서, 하기 일반식 [IIa] 또는 [II] 로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물과 동일한 효과를 발휘하며, 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물과 동일하게 사용될 수 있다.
Figure 112010033462014-pct00027
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)
일반식 [IIa] 로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기 화학식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112010033462014-pct00028
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
또한, 일반식 [IIa] 및 [II] 에서의 각 치환기는 일반식 [I] 또는 [Ia] 에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 의약 조성물은 의약 제제의 기술분야에서의 자체 공지의 방법에 따라서, 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 1 종 이상의 의약상 허용되는 담체 등과 적정량 적절히 혼합함으로써 제조할 수 있다. 의약 조성물중의 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 함량은 조성물의 총 중량의 약 0.1 내지 100 중량% 이지만, 투여 형태, 투여량 등에 따라서 변한다.
본 발명의 의약 조성물의 예는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등과 같은 경구 제제, 또는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등과 같은 비경구 제제를 포함한다.
"의약상 허용되는 담체" 는 의약 제제의 소재로서 통상 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함하며, 그 예는 고형 제제 형태에서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 윤활제 등, 또는 액상 제제 형태에서의 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이다. 또한, 필요에 따라서 보존제, 항산화제, 착색제 및 감미제와 같은 기타 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 사카로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 콘스타치, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 스타치, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 아라비아 고무 및 경질 무수 규산을 포함한다.
붕괴제의 예는 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 스타치, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 포함한다.
결합제의 예는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 사카로오스, 덱스트린, 스타치, 젤라틴, 카르멜로오스 나트륨, 아라비아 고무 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다.
유동화제의 예는 경질 무수 규산 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드 실리카를 포함한다.
용매의 예는 정제수, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유 및 올리브유를 포함한다.
용해보조제의 예는 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 나트륨 시트레이트를 포함한다.
현탁화제의 예는 벤잘코늄 클로라이드, 카르멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨 및 D-만니톨을 포함한다.
완충제의 예는 인산수소나트륨, 나트륨 아세테이트, 탄산나트륨 및 나트륨 시트레이트를 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올을 포함한다.
보존제의 예는 에틸 파라히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 나트륨 데히드로아세테이트 및 소르브산을 포함한다.
항산화제의 예는 아황산나트륨 및 아스코르브산을 포함한다.
착색제의 예는 식용 색소 (예, 식용 적색 2 호 또는 3 호, 또는 식용 황색 4 호 또는 5 호 등) 및 β-카로틴을 포함한다.
감미제의 예는 나트륨 사카린, 디칼륨 글리시리제이트 및 아스파탐을 포함한다.
본 발명의 의약 조성물은 사람 뿐만 아니라, 기타 포유동물 (예, 생쥐, 쥐, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 에도 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장, 정맥 등) 으로 투여할 수 있다. 투여량은 투여대상, 질환, 증상, 투여 형태, 투여 경로 등에 따라 다르다. 예를 들어, 조성물을 체중 약 60 ㎏ 의 성인 환자에 경구 투여하는 경우, 유효 성분인 본 발명의 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 투여량은 통상적으로 1 일 약 1 ㎎ 내지 2 g 의 범위이다. 상기 투여량은 1 회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 GPR40 관련 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
"GPR40 관련 질환" 은 당뇨병, 고혈당, 내당능이상, 인슐린 저항성, 공복시혈당이상, 당뇨병신경장해, 당뇨병신증, 당뇨병망막증, 케톤산증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 고지단백질혈증, 대사증후군, 비만 및 아테롬성동맥경화증을 포함한다. 특히, 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상이 예시된다.
당뇨병은 1형 당뇨병 및 2형 당뇨병, 바람직하게는 2형 당뇨병을 의미한다.
일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물, 이의 의약상 허용되는 염, 이들의 용매화물, 또는 이들중 임의의 것을 함유하는 의약 조성물의 적합한 투여대상은 바람직하게는 상기 GPR40 관련 질환의 환자, 가장 바람직하게는 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 환자이다.
"치료하는", "치료되고 있는" 및 "치료" 는 증상 또는 질병 및/또는 이와 관련한 증후를 완화하거나 치료하는 것, 및 완화하는 것을 의미한다.
"예방하는", "예방되고 있는" 및 "예방" 은 증상 또는 질병 및 이와 관련한 증후의 발병을 지연하거나 방지하는 방법, 대상이 증상 또는 질병을 획득하는 것을 방지하는 방법, 또는 대상이 증상 또는 질병을 획득하는 위험성을 저감하는 방법을 의미한다.
일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 GPR40 기능을 조절하는 약제 (GPR40 작동약) 로서, 특히 GPR40 작동 활성에 기인하여 인슐린 분비 촉진제 및 혈당 강하제로서 유용하다.
일본, 미국 및 세계 보건 기구 (WHO) 에서 추천하는 당뇨병 판정 기준은, 예를 들면 다음과 같다.
일본 당뇨병 학회 (JDS: 1999 년) 에서의 당뇨병 판정 기준에 따르면, 당뇨병은 다음의 상태중 임의의 상태를 의미한다: 공복시혈당치 (Fasting plasma glucose: FPG) 가 126 ㎎/dl 이상, 75 g 경구 포도당 부하 시험 (75 g oral glucose tolerance test: OGTT) 2 시간치 (2hPG) 가 200 ㎎/dl 이상, 및 수시혈당치가 200 ㎎/dl 이상.
또한, 상기 당뇨병에 해당하지 않으며, 또한 공복시혈당치가 110 ㎎/dl 미만 또는 75 g 경구 포도당 부하 시험 (OGTT) 2 시간치가 140 ㎎/dl 미만인 상태를 갖는 정상형에 해당하지 않는 상태를 경계형 (impaired glucose regulation: IGR) 으로서 정의한다.
세계 보건 기구 (WHO: 1998 년) 및 미국 당뇨병 학회 (ADA: 1997 년) 에서의 당뇨병 판정 기준에 따르면, 당뇨병은 공복시혈당치가 126 ㎎/dl 이상이고, 또한 75 g 경구 포도당 부하 시험 2 시간치가 200 ㎎/dl 이상인 상태를 의미한다.
이들 판정 기준은 또한 고위험 당뇨병 집단 (당뇨병 전증) 을 발견하는 것도 중요시한다. 당뇨병 전증에서 당뇨병으로 이행하는 동안의 증상은 내당능이상 (Impaired Glucose Tolerance, IGT), 공복시혈당이상 (Impaired Fasting Glucose, IFG) 및 이들의 혼합형을 포함한다. 내당능이상은 공복시혈당치 126 ㎎/dl 미만 및 75 g 경구 포도당 부하 시험 2 시간치 140 ㎎/dl 이상 200 ㎎/dl 미만을 만족하는 상태를 의미한다. 공복시혈당이상은 공복시혈당치 110 ㎎/dl 이상 126 ㎎/dl 미만 및 75 g 경구 포도당 부하 시험 2 시간치 140 ㎎/dl 미만을 만족하는 상태를 의미한다 (ADA 는 공복시혈당이상을 공복시혈당치 100 ㎎/dl 이상 126 ㎎/dl 미만을 만족하는 상태로서 정의한다).
본 발명의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 상기 새로운 판정 기준에 의해 결정되는 당뇨병, 경계형 당뇨병, 내당능이상 및 공복시혈당이상의 예방 또는 치료제로서도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 당뇨병, 및 경계형 당뇨병, 내당능이상 및 공복시혈당이상에서 당뇨병으로의 진전을 방지할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 술포닐우레아 2차 무효 당뇨병 치료제로서 유용하다. 술포닐우레아 2차 무효 당뇨병에서는, 술포닐우레아 화합물 또는 속효성 인슐린 분비 촉진제는 인슐린 분비 촉진 효과를 발휘할 수 없으며, 따라서 혈당저하 효과가 충분하지 않다. 이러한 당뇨병 환자에 대해서도, 본 발명의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 사용할 수 있다.
술포닐우레아 화합물은 술포닐우레아 골격을 갖는 화합물 또는 이의 유도체를 나타내며, 예를 들면 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피자이드 및 글리부졸을 포함한다.
속효성 인슐린 분비 촉진제는 술포닐우레아 골격을 갖지 않으며 술포닐우레아 화합물과 같이 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비를 촉진하는 화합물을 나타내고, 레파글리나이드, 세나글리나이드, 나테글리나이드, 미티글리나이드 또는 이의 칼슘염 수화물과 같은 글리나이드 화합물을 포함한다.
일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 의약 분야에서의 통상의 방식으로, 하나 이상의 약제 (이하, 때때로 "병용 약제" 라함) 와 조합하여 사용 (이하, 때때로 "병용" 이라함) 할 수 있다.
일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물, 및 병용 약제는 시간의 제한없이 투여할 수 있다. 이들은 투여대상에 배합 제제 형태로 투여할 수 있거나, 또는 동시에 또는 일정 간격을 두고 개별적으로 투여할 수 있다. 이들은 본 발명의 의약 조성물 및 병용 약제를 포함하는 키트 형태의 의약으로서 사용될 수 있다. 병용 약제의 투여량은 임상 분야에서 사용되는 투여량에 준하여 사용될 수 있으며, 투여대상, 질환, 증상, 투여 형태, 투여 경로, 투여 시간, 조합 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 병용 약제의 투여 방법은 특별히 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 용매화물과 병용 약제를 조합하기만 하면, 임의의 방법을 사용할 수 있다.
병용 약제는
(1) 고지혈증 치료제 또는 예방제
(2) 비만 치료제 또는 예방제
(3) 당뇨병 치료제 또는 예방제
(4) 당뇨병 합병증 치료제 또는 예방제 및
(5) 고혈압 치료제 또는 예방제를 포함한다. 상기 약제의 1 내지 3 종과 일반식 [I] 또는 [Ia] 로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 조합하여 사용할 수 있다.
"고지혈증 치료제 및/또는 예방제" 는, 예를 들어 아포지단백질-A1 (Apolipoprotein-A1, Apo-A1) 유도제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (Cholesteryl ester transfer protein, CETP) 저해제, 내피 리파아제 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, 지단백질 리파아제 (Lipoprotein Lipase, LPL) 활성화제, 미소체 중성지방 전달 단백질 (Microsomal triglyceride transfer protein, MTP) 저해제, PPARα 수용체 작동약 및 PPARδ 수용체 작동약을 포함한다.
"비만 치료제 및/또는 예방제" 는, 예를 들어 아세틸-CoA 카르복실라아제 1 (Acetyl-CoA Carboxylase 1, ACC1) 저해제, 아세틸-CoA 카르복실라아제 2 (ACC2) 저해제, 봄베신 수용체 아유형 3 (Bombesin receptor subtype 3, BRS-3) 작동약, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 (Diacylglycerol acyltransferase, DGAT) 저해제, 글루코오스-의존형 인슐린분비 폴리펩티드 (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 수용체 길항제, 렙틴 수용체 작동약, 멜라노코르틴 (Melanocortin, MC) 수용체 작동약, 신경펩티드 Y5 (Neuropeptide Y5, NPY5) 수용체 길항제, 페릴리핀 저해제, 비커플링 단백질 (Uncoupling protein, UCP) 유도제/활성화제, 11β-HSD-1 저해제, 아디포넥틴 수용체 작동약, AMP-활성화 단백질 키나아제 (AMP-activated protein kinase, AMPK) 활성화제, PPARγ 수용체 작동약/길항제 및 β3 아드레날린 수용체 작동약을 포함한다.
"당뇨병 치료제 및/또는 예방제" 는, 예를 들어 인슐린 제제 (주사제), 프룩토오스-1,6-비스포스파타아제 (Fructose-1,6-bisphosphatase, FBPase) 저해제, 글루카곤 수용체 길항제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코키나아제 활성화제, 글루타민:프룩토오스-6-포스페이트 아미노트랜스퍼라아제 (Glutamine:fructose-6-phosphate aminotransferase, GFAT) 저해제, 글리코겐 포스포릴라아제 (Glycogen phosphorylase, GP) 저해제, 글리코겐 신타아제 키나아제 3 (Glycogen Synthase Kinase 3, GSK-3) 저해제, GPR40 작동약, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제 (Phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK) 저해제, 단백질 타이로신 포스파타아제 1B (Protein tyrosine phosphatase 1B, PTPase 1B) 저해제, 피루베이트 탈수소효소 키나아제 (Pyruvate dehydrogenase kinase, PDHK) 저해제, SGLUT 저해제, SH2 도메인 함유 이노시톨 포스파타아제 (SH2 domain-containing inositol phosphatase, SHIP2) 저해제, 디펩티딜 펩티다아제 IV (Dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV) 저해제, tGLP-1 펩티드 유사체, α-글루코시다아제 저해제, 인슐린 감수성 증강제, 술포닐우레아 수용체 작동약 (SU 제), 즉효형 인슐린 분비 촉진제 (나테글리나이드), 저분자량 tGLP-1 수용체 작동약, 저분자량 인슐린 경구제, 비구아나이드, 11β-HSD-1 저해제, 아디포넥틴 수용체 작동약, AMP-활성화 단백질 키나아제 (AMPK) 활성화제, PPARγ 수용체 작동약/길항제 및 β3 아드레날린 수용체 작동약을 포함한다.
"당뇨병 합병증 치료제 또는 예방제" 는, 예를 들어 후기 당화 산물 (Advanced glycation end products, AGE) 생성 억제제, 알도오스 환원효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신-변환 효소 (Angiotensin-converting enzyme, ACE) 저해제 및 단백질 키나아제 Cβ (Protein kinase Cβ, PKC β) 저해제를 포함한다.
"고혈압 치료제 또는 예방제" 는, 예를 들어 α 차단약, β 차단약, 안지오텐신-변환 효소 저해제 (ACE 저해제), 칼슘 채널 차단약 및 레닌 저해제를 포함한다.
이하에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법의 일례를 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 자체 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있는 것은 물론이다. 본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 합리적이라고 생각되면, 임의의 공정을 먼저 수행하거나, 또는 임의의 치환기를 첫번째 반응에 적용할 수 있다.
각 공정 사이에 치환기의 변환 (즉, 치환기의 변환 또는 추가 수식, 예를 들어 치환기의 산화 또는 환원 포함) 공정이 임의로 삽입될 수 있다. 반응성 관능기는, 만약 있다면, 적절히 보호 또는 탈보호될 수 있다. 또한, 반응의 진행을 촉진시키기 위해서, 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 적절히 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 무수 조건하에서 (예를 들어, 질소 분위기하에서) 반응을 수행할 수 있다.
각 공정에서 수득되는 화합물은 결정화, 재결정화, 증류, 액체-액체 분리, 컬럼 크로마토그래피 및 분취 HPLC 등으로부터 적절히 선택되는 통상의 방법, 또는 이들의 조합에 의해서 단리 및 정제할 수 있다. 몇몇 경우에는, 각 공정에서 수득되는 화합물을 단리 또는 정제하지 않고서, 다음 공정을 시작할 수 있다.
하기의 제조 방법에 있어서, "실온" 은 1 내지 40 ℃ 의 온도를 의미한다. 또한, 하기의 화학식에서, 기호:
Figure 112010033462014-pct00029
로 표시되는 결합은 상기 기술한 바와 같이 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하고, 단, 연속하는 3 개의 탄소 원자는 하기 화학식:
Figure 112010033462014-pct00030
으로 표시되는 알렌 결합을 형성하지 않는다.
또한, 예를 들어, "(일반)식 (1) 로 표시되는 화합물" 은 또한 "화합물 (1)" 로서 나타낼 수 있다.
제조 방법 A
Figure 112010033462014-pct00031
(식 중, R1' 는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 페닐기, 히드록시기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기, 또는 디(C1-C6 알콕시)메틸기이고;
R1" 는 C1-C6 알콕시기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬기, -CONR11R12 (R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기이고;
X51 및 X52 는 동일 또는 상이하며, 각각은 히드록시기 또는 이탈기를 나타내고;
R51 은 C1-C6 알킬기이며;
기타 기호는 상기 정의한 바와 같다).
제조 방법 A 의 예는 하기 제조 방법 A1 내지 A5 로 나타낸다.
제조 방법 A1
화합물 (3) 은 화합물 (1) 및 화합물 (2) 로부터, 하기 공정 1 또는 공정 1' 에 따라서 수득할 수 있다.
공정 1
화합물 (3) 은 X51 이 히드록시기인 화합물 (1) 과 X52 가 히드록시기인 화합물 (2) 를 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 축합시킴으로써 수득할 수 있다. 시약은 바람직하게는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 트리페닐포스핀 등이다. 용매는 바람직하게는, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 1'
화합물 (3) 은 X51 이 히드록시기인 화합물 (1) 과 X52 가 이탈기인 화합물 (2), 또는 X51 이 이탈기인 화합물 (1) 과 X52 가 히드록시기인 화합물 (2) 를 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이탈기는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 메탄술포닐옥시기, 더욱 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다. 염기는 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염이다. 용매는 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매이다.
제조 방법 A2
일반식 [I] 로 표시되는 화합물은 화합물 (3) 또는 화합물 (3') 를 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수용액이다. 용매는 바람직하게는, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매, 메탄올과 같은 알코올 용매, 또는 이의 혼합물이다.
제조 방법 A3
화합물 (3') 는 화합물 (3) 으로부터, 하기 방법에 따라서 수득할 수 있다.
제조 방법 A3 의 예는 하기 제조 방법 A3-1 내지 A3-5 로 나타낸다.
제조 방법 A3-1
R1" 가 히드록시 C1-C6 알킬기인 화합물 (3') 는 R1' 가 디(C1-C6 알콕시)메틸기인 화합물 (3) 으로부터, 하기 공정에 따라서 수득할 수 있다.
공정 1
R1' 가 디(C1-C6 알콕시)메틸기인 화합물 (3) 을 용매중에서 산성 조건하에 실온에서 또는 가열하에서 탈보호시켜 알데히드 중간체를 수득할 수 있다. 산은 바람직하게는 캄포르술폰산, 트리플루오로아세트산 등이다. 용매는 바람직하게는 아세톤과 같은 케톤 용매이다.
공정 2
R1" 가 히드록시 C1-C6 알킬기인 화합물 (3') 는 상기 공정 1 에서 수득한 알데히드 중간체를 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원제는 바람직하게는 수소화붕소나트륨이다. 용매는 바람직하게는 메탄올과 같은 알코올 용매이다.
제조 방법 A3-2
R1" 가 C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬기인 화합물 (3') 는 상기 제조 방법 A3-1 공정 2 에서 수득한 R1" 가 히드록시 C1-C6 알킬기인 화합물 (3') 를 용매중에서 염기 존재하에, 필요에 따라서 첨가제 존재하에 냉각 또는 가열하에서 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘과 같은 유기 아민이다. 알킬화제는 바람직하게는 트리(C1-C6 알킬)옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 C1-C6 알킬 브로마이드 또는 요오다이드이다. 트리(C1-C6 알킬)옥소늄 테트라플루오로보레이트는 바람직하게는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트이다. C1-C6 알킬 요오다이드는 바람직하게는 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, n-프로필 요오다이드 또는 이소프로필 요오다이드이다. 알킬화제가 C1-C6 알킬 브로마이드 또는 요오다이드인 경우, 첨가제는 바람직하게는 산화은(I) 또는 은(I) 트리플루오로메탄술포네이트이다. 용매는 바람직하게는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매이다.
제조 방법 A3-3
R1" 가 -CONR11R12 (R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 인 화합물 (3') 는 상기 제조 방법 A3-1 공정 1 에서 수득한 알데히드 중간체로부터, 하기 공정에 따라서 수득할 수 있다.
공정 1
상기 제조 방법 A3-1 공정 1 에서 수득한 알데히드 중간체를 용매중에서 첨가제 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 산화시킴으로써 카르복실산 중간체를 수득할 수 있다. 산화제는 바람직하게는 아염소산나트륨이고, 첨가제는 바람직하게는 인산이수소나트륨 및 2-메틸-2-부텐이다. 용매는 바람직하게는 tert-부탄올과 같은 알코올 용매, 물과 같은 극성 용매, 또는 이의 혼합물이다.
공정 2
R1" 가 -CONR11R12 (R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 인 화합물 (3') 는 상기 공정 1 에서 수득한 카르복실산중간체와 HNR11R12 (R11 및 R12 는 상기 정의한 바와 같다) 를 통상적인 방식으로 축합시킴으로써 수득할 수 있다.
제조 방법 A3-4
R1" 가 N-(C1-C6 알킬)테트라졸기인 화합물 (3') 는 상기 제조 방법 A3-3 공정 2 에서 수득한 R1" 가 -CONR11R12 (R11 은 수소 원자이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다) 인 화합물 (3') 를 용매중에서 아지드화제 및 탈수제 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 탈수제는 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 무수물이다. 아지드화제는 바람직하게는 아지드화 나트륨이다. 용매는 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 극성 용매이다.
제조 방법 A3-5
R1" 가 C1-C6 알콕시기인 화합물 (3') 는 R1' 가 히드록시기인 화합물 (3) 으로부터, 상기 제조 방법 A3-2 와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
제조 방법 A4
화합물 (4) 는 화합물 (1) 및 하기 화합물 (20):
Figure 112010033462014-pct00032
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
으로부터, 상기 제조 방법 A1 공정 1 또는 공정 1' 와 동일한 방식으로 수득할 수 있다. 화합물 (20) 은 바람직하게는 4-히드록시벤즈알데히드이다.
제조 방법 A5
화합물 (3) 은 화합물 (4) 로부터, 하기 방법에 따라서 수득할 수 있다.
제조 방법 A5 의 예는 하기 제조 방법 A5-1 내지 A5-2 로 나타낸다.
제조 방법 A5-1
R1' 가 히드록시기인 화합물 (3) 은 화합물 (4) 와 화학식: CH3CO2R51 (기호는 상기 정의한 바와 같다) 로 표시되는 아세테이트를 용매중에서 염기 존재하에 냉각하에서 또는 실온에서 알돌 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
제조 방법 A5-2
R1' 가 수소 원자인 화합물 (3) 은 화합물 (4) 로부터, 하기 공정에 따라서 수득할 수 있다.
공정 1
화합물 (4) 와 디(C1-C6)알킬 포스포노아세트산 시약을 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 α,β-불포화 에스테르 중간체를 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 수소화나트륨 등이다. 디(C1-C6)알킬 포스포노아세트산 시약은 바람직하게는 트리에틸 포스포노아세테이트이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 2
R1' 가 수소 원자인 화합물 (3) 은 상기 공정 1 에서 수득한 α,β-불포화 에스테르 중간체를 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원 방법은 바람직하게는 촉매 존재하에서 접촉 수소화이다. 촉매는 바람직하게는 팔라듐-탄소이다. 용매는 바람직하게는 에틸 아세테이트와 같은 극성 용매이다. 임의로, 첨가제로서 디페닐설파이드 등을 첨가할 수 있다.
제조 방법 B
Figure 112010033462014-pct00033
(식 중, Lv1 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다)
화합물 (1) 은 화합물 (1a) 또는 화합물 (1b) 를 의미하고, 화합물 (1b) 는 화합물 (1a) 를 통상의 방법에 의해 이탈기를 갖는 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (1b) 는 화합물 (1a) 를 용매중에서 첨가제 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 할로겐화제는 바람직하게는 N-브로모숙신이미드이다. 첨가제는 바람직하게는 트리페닐포스핀이다. 용매는 바람직하게는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매이다.
제조 방법 C
Figure 112010033462014-pct00034
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
화합물 (1a) 는 화합물 (5) 로부터, 하기 제조 방법 C1: 측쇄 (CH2)m1OH 가 결합하는 스피로 고리 AB 에서의 고리 B 상의 스피로 결합의 탄소 원자가 sp2 탄소 원자인 화합물 (1a-1), 화합물 (1a-2) 또는 화합물 (1a-5) 의 제조 방법; 또는 하기 제조 방법 C2: 스피로 결합의 동일 탄소 원자가 sp3 탄소 원자인 화합물 (1a-6), 화합물 (1a-7), 화합물 (1a-8) 또는 화합물 (1a-9) 의 제조 방법에 따라서 수득할 수 있다. 그 예는 하기 제조 방법 C1 내지 C2 에 나타낸다.
제조 방법 C1
Figure 112010033462014-pct00035
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
제조 방법 C1 의 예는 하기 제조 방법 C1-1 내지 C1-3 으로 나타낸다.
제조 방법 C1-1
화합물 (1a-1) 에서 n3 이 1 인 경우 (화합물 (1a-1a) 의 경우):
Figure 112010033462014-pct00036
(식 중, R100 은 C1-C6 알킬기이고, Lv2 는 이탈기이며, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (5-1a) 는 화합물 (5-1) 을 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 디(C1-C6 알킬) 카보네이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 디(C1-C6 알킬) 카보네이트는 바람직하게는 디메틸 카보네이트이다. 염기는 바람직하게는 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 2
화합물 (5-1b) 는 화합물 (5-1a) 를 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시킴으로써, 또는 화합물 (5-1a) 를 수소 분위기하에서 산화백금과 같은 촉매와 접촉 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매, 메탄올과 같은 알코올 용매, 또는 이의 혼합물이다.
공정 3
화합물 (5-1c) 는 화합물 (5-1b) 를 용매중에서 염기성 조건하에 실온에서 또는 가열하에서 메탄술포닐 클로라이드 등과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기이다. 용매는 바람직하게는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매이다. 임의로, 첨가제로서 4-디메틸아미노피리딘 등을 첨가할 수 있다.
공정 4
화합물 (5-1d) 는 화합물 (5-1c) 를 용매중에서 염기성 조건하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 염기이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 5
화합물 (1a-1a) 는 화합물 (5-1d) 를 용매중에서 냉각하에서 또는 실온에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원제는 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
제조 방법 C1-2
화합물 (1a-2) 에서 n2 가 2 이고 n3 이 1 인 경우 (화합물 (1a-2a) 의 경우):
Figure 112010033462014-pct00037
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (5-2a) 는 화합물 (5-2) 를 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 디(C1-C6 알킬) 카보네이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 디(C1-C6 알킬) 카보네이트는 바람직하게는 디메틸 카보네이트이다. 염기는 바람직하게는 수소화나트륨 등이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 2
화합물 (5-2b) 는 화합물 (5-2a) 를 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매, 메탄올과 같은 알코올 용매, 또는 이의 혼합물이다.
공정 3
화합물 (5-2c) 는 화합물 (5-2b) 를 용매중에서 염기성 조건하에 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 등과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기이다. 용매는 바람직하게는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매이다. 임의로, 첨가제로서 4-디메틸아미노피리딘 등을 첨가할 수 있다.
공정 4
화합물 (5-2d) 는 화합물 (5-2c) 를 용매중에서 염기성 조건하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 염기이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 5
화합물 (1a-2a) 는 화합물 (5-2d) 를 용매중에서 냉각하에서 또는 실온에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원제는 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
제조 방법 C1-3
화합물 (1a-2) 에서 n2 가 1 이고 n3 이 2 인 경우 (화합물 (1a-5) 의 경우):
Figure 112010033462014-pct00038
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (5-3a) 는 화합물 (5-2) 를 첨가제 존재하에 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 시안화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 시안화제는 바람직하게는 트리메틸실릴시아나이드이다. 첨가제는 바람직하게는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 2
화합물 (5-3b) 는 화합물 (5-3a) 를 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 염소화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 피리딘이다. 염소화제는 바람직하게는 티오닐 클로라이드이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 3
화합물 (5-3c) 는 화합물 (5-3b) 를 용매중에서 산성 조건하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 산은 바람직하게는 진한 황산이다. 용매는 바람직하게는 에탄올과 같은 알코올 용매이다.
공정 4
화합물 (1a-5) 는 화합물 (5-3c) 를 제조 방법 C1-1 공정 5 와 동일한 방식으로 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
제조 방법 C2
Figure 112010033462014-pct00039
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
제조 방법 C2 의 예는 하기 제조 방법 C2-1 내지 C2-3 으로 나타낸다.
측쇄 (CH2)m1OH 가 결합하는 스피로 고리 AB 에서의 고리 B 상의 스피로 결합의 탄소 원자가 sp3 탄소 원자인 화합물 (1a-6) 은 상기 제조 방법 C1, 즉 C1-1, C1-2 또는 C1-3 에서 수득한 화합물 (즉, 화합물 (1a-1a), 화합물 (1a-2a) 또는 화합물 (1a-5)) 을 접촉 수소화 반응에 의해 환원시킴으로써 수득할 수 있음은 물론, 하기 제조 방법으로 수득할 수 있다.
제조 방법 C2-1
화합물 (1a-6) 에서 m1 이 0 인 경우 (화합물 (1a-7) 의 경우):
Figure 112010033462014-pct00040
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
화합물 (1a-7) 은 화합물 (5) 를 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 메탄올과 같은 알코올 용매이다.
제조 방법 C2-2
화합물 (1a-6) 에서 m1 이 1 인 경우 (화합물 (1a-8) 의 경우):
Figure 112010033462014-pct00041
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
화합물 (1a-8) 은 하기 공정을 통해서 수득할 수 있다.
공정 1
화합물 (5-4a) 는 화합물 (5) 를 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 디아조포스포네이트 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 디아조포스포네이트 화합물은 바람직하게는 디메틸(1-디아조-2-옥소-프로필)포스포네이트이다. 염기는 바람직하게는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속염이다. 용매는 바람직하게는 메탄올과 같은 알코올 용매이다.
공정 2
화합물 (5-4b) 는 상기 화합물 (5-4a) 를 용매중에서 산성 조건하에 실온에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 산은 바람직하게는 묽은 염산 수용액이다. 용매는 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 극성 용매이다.
공정 3
화합물 (1a-8) 은 상기 화합물 (5-4b) 를 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 메탄올과 같은 알코올 용매이다.
제조 방법 C2-3
화합물 (1a-6) 에서 m1 이 2 인 경우 (화합물 (1a-9) 의 경우):
Figure 112010033462014-pct00042
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
화합물 (1a-9) 는 하기 공정을 통해서 수득할 수 있다.
공정 1
화합물 (5-5a) 는 화합물 (5) 를 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 회르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 나트륨 tert-부톡시드이다. 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.
공정 2
화합물 (5-5b) 는 상기 화합물 (5-5a) 를 용매중에서 실온에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원 방법은 바람직하게는 촉매 존재하에서 접촉 수소화이다. 촉매는 바람직하게는 팔라듐-탄소이다. 용매는 바람직하게는 에탄올과 같은 알코올 용매이다.
공정 3
화합물 (1a-9) 는 상기 화합물 (5-5b) 를 용매중에서 냉각하에서 또는 실온에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원제는 바람직하게는 수소화알루미늄리튬 등이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
제조 방법 D
Figure 112010033462014-pct00043
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
화합물 (5) 는 하기 제조 방법 D1: 스피로 고리 AB 에서의 고리 B 를 갖는 화합물에서 고리 A 를 형성시키는 방법, 또는 하기 제조 방법 D2: 스피로 고리 AB 에서의 고리 A 를 갖는 화합물에서 고리 B 를 형성시키는 방법에 따라서 수득할 수 있다. 그 예는 하기 제조 방법 D1 내지 D2 로 나타낸다.
제조 방법 D1
제조 방법 D1 의 예는 하기 제조 방법 D1-1 내지 D1-2 로 나타낸다.
제조 방법 D1-1
Figure 112010033462014-pct00044
(식 중, n2" 는 0, 1 또는 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (5b) 는 화합물 (6b) 를 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 L1-C2-C6 알킬렌-L2 (L1 및 L2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 이탈기를 나타낸다) 와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시드이다. L1-C2-C6 알킬렌-L2 는 바람직하게는 L-C2-C6 알킬렌-L (L 은 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자이다) 이다. 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매이다. 임의로, 초음파를 반응에 사용할 수 있다.
제조 방법 D1-2
Figure 112010033462014-pct00045
(식 중, R 은 C1-C6 알킬기이고, q1 은 1 또는 2 이며, q2 는 1 또는 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (6c-1) 은 화합물 (6c) 를 용매중에서 냉각하에서 또는 실온에서 그리나드 (Grignard) 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 2
화합물 (6c-2) 는 화합물 (6c-1) 을 용매중에서 첨가제 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 그리나드 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 첨가제는 바람직하게는 요오드화 구리(I) 과 같은 할로겐화 구리 또는 브롬화 리튬과 같은 할로겐화 알칼리 금속이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 3
화합물 (5c) 는 화합물 (6c-2) 를 용매중에서 촉매 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 촉매는 바람직하게는 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(트리시클로헥실포스핀)루테늄과 같은 그럽스 (Grubbs) 촉매이다. 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.
제조 방법 D2
제조 방법 D2 의 예는 하기 제조 방법 D2-1 내지 D2-3 으로 나타낸다.
제조 방법 D2-1
Figure 112010033462014-pct00046
(식 중, n1" 는 2, 3, 4 또는 5 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (6a-1) 은 화합물 (6a) 를 용매중에서 산 촉매 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 메틸 비닐 케톤과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 산 촉매는 바람직하게는 진한 황산이다. 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.
공정 2
화합물 (5a) 는 화합물 (6a-1) 을 용매중에서 실온에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원 방법은 바람직하게는 촉매 존재하에서 접촉 수소화이다. 촉매는 바람직하게는 팔라듐-탄소이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
제조 방법 D2-2
Figure 112010033462014-pct00047
(식 중, n1' 는 2, 3 또는 4 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (7-1) 은 제조 방법 D2-1 에서 수득한 화합물 (5a) 를 용매중에서 염기성 조건하에 실온에서 또는 가열하에서 산화시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 수산화나트륨이고, 산화제는 바람직하게는 과망간산칼륨이다. 용매는 바람직하게는 물과 같은 극성 용매이다.
공정 2
화합물 (7-2) 는 화합물 (7-1) 을 용매중에서 알킬화제 존재하에 염기성 조건하에서 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염이다. 알킬화제는 바람직하게는 벤질 브로마이드이다. 용매는 바람직하게는 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매이다.
공정 3
화합물 (5e) 는 통상적인 방법에 의해 화합물 (7-2) 를 용매중에서 탈카르복실화시킴으로써 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (5e) 는 화합물 (7-2) 를 가수분해시킨 후, 가열함으로써 수득할 수 있다.
한편, n1 이 2, 3 또는 4 인 화합물 (1a-3) 은 상기 수득한 화합물 (7-2) 를 제조 방법 C1-1 공정 2 내지 5 와 동일한 방식으로 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 112010033462014-pct00048
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
제조 방법 D2-3
Figure 112010033462014-pct00049
(식 중, n1'" 는 2 또는 3 이고, R52 는 C1-C6 알킬기이며, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (8-1) 은 화합물 (6a) 를 용매중에서 산 촉매 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 2-히드록시-3-부텐산 메틸 에스테르와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 산 촉매는 바람직하게는 p-톨루엔술폰산 등이다. 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.
공정 2
화합물 (8-2) 는 화합물 (8-1) 을 용매중에서 촉매 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 트리에틸실란과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 촉매는 바람직하게는 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드이다. 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.
공정 3
화합물 (8-3) 은 화합물 (8-2) 를 통상적인 방식으로 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 (5f) 는 상기 수득한 화합물 (8-3) 을 제조 방법 C1-1 공정 3 내지 공정 5 와 동일한 방식으로 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
제조 방법 E
제조 방법 A 에서의 화합물 (2) 는 하기 화합물 (2a), (2b), (2c) 또는 (2d) 로서 수득할 수 있다.
제조 방법 E 의 예는 하기 제조 방법 E1 내지 E3 으로 나타낸다.
제조 방법 E1
Figure 112010033462014-pct00050
공정 1
화합물 (9-1) 은 4-히드록시벤즈알데히드를 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 멜드럼 (Meldrum) 산과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 물과 같은 극성 용매이다.
공정 2
화합물 (9-2) 는 화합물 (9-1) 을 용매중에서 냉각하에서 또는 실온에서 1-프로피닐마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 3
화합물 (9-3) 은 화합물 (9-2) 를 용매중에서 가열함으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 3-펜타논과 같은 케톤 용매, 물과 같은 극성 용매, 또는 이의 혼합물이다.
공정 4
광학 활성 화합물 (9-4) 는 화합물 (9-3) 을 용매중에서 광학 활성 염기성 화합물과 반응시킨 후, 재결정화시키고, 통상적인 방식으로 탈염시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 2-프로판올과 같은 알코올 용매이다. 광학 활성 염기성 화합물은 바람직하게는 (1S,2R)-1-아미노-2-인다놀 또는 (S)-α-메틸벤질아민이다.
공정 5
화합물 (2a) 는 화합물 (9-4) 를 용매중에서 냉각하에서 또는 실온에서 알킬화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 알킬화제는 바람직하게는 트리메틸실릴디아조메탄 등이다. 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매, 메탄올과 같은 알코올 용매, 또는 이의 혼합물이다.
라세미체인 화합물 (2a) 는 화합물 (9-3) 으로부터, 상기 공정을 수행함으로써 수득할 수 있다.
제조 방법 E2
화합물 (2b) 또는 (2c) 는 제조 방법 E1 이외에도, 하기 방법에 따라서 수득할 수 있다.
제조 방법 E2 의 예는 하기 제조 방법 E2-1 로 나타낸다.
제조 방법 E2-1
Figure 112010033462014-pct00051
(식 중, X53 은 히드록시 보호기이고, R53 은 C2-C6 알키닐기, 페닐기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기 (예를 들어, 2-옥사졸릴기) 이고; R54 는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 디(C1-C6 알콕시)메틸기이며; R55 는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 페닐기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기 (예를 들어, 2-옥사졸릴기) 또는 디(C1-C6 알콕시)메틸기이고; 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다)
공정 1
화합물 (10-2) 는 화합물 (10-1) 을 용매중에서 산 촉매 및 첨가제 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 멜드럼 산과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 산은 바람직하게는 아세트산이다. 첨가제는 바람직하게는 피롤리딘이다. 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.
공정 2
화합물 (10-3) 은 화합물 (10-2) 를 용매중에서 냉각하에서 또는 실온에서 친핵제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 친핵제는 바람직하게는 C2-C6 알키닐마그네슘 브로마이드, 페닐마그네슘 브로마이드 등이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매이다.
공정 3
화합물 (10-4) 는 화합물 (10-3) 을 용매중에서 가열함으로써 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에탄올과 같은 알코올 용매, 피리딘과 같은 극성 용매, 또는 이의 혼합물이다.
공정 5
화합물 (2b) 는 화합물 (10-4) 또는 화합물 (10-5) 의 히드록시 보호기인 X53 을 통상적인 방식으로 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 2-테트라히드로피라닐기인 경우, 상기 화합물은 화합물 (10-4) 또는 화합물 (10-5) 를 용매중에서 산 촉매 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 산은 바람직하게는 캄포르술폰산이다. 용매는 바람직하게는 에탄올과 같은 알코올 용매이다.
공정 6
화합물 (2c) 는 화합물 (2b) 를 용매중에서 첨가제 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 할로겐화제는 바람직하게는 N-브로모-숙신이미드이다. 첨가제는 바람직하게는 트리페닐포스핀이다. 용매는 바람직하게는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매이다.
공정 4
화합물 (10-5) 는 화합물 (10-4) 로부터, 하기 방법에 따라서 수득할 수 있다.
공정 4-1
R54 가 C1-C6 알킬기인 화합물 (10-5) 는 R53 이 C2-C6 알키닐기인 화합물 (10-4) 를 용매중에서 실온에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원 방법은 바람직하게는 접촉 수소화이고, 촉매는 바람직하게는 팔라듐-탄소이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매, 메탄올과 같은 알코올 용매, 또는 이의 혼합물이다.
공정 4-2
R54 가 C2-C6 알케닐기인 화합물 (10-5) 는 R53 이 C2-C6 알키닐기인 화합물 (10-4) 를 용매중에서 실온에서 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 환원 방법은 바람직하게는 접촉 수소화이고, 촉매는 바람직하게는 팔라듐-황산바륨이다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매, 메탄올과 같은 알코올 용매, 또는 이의 혼합물이다.
공정 4-3
R54 가 디(C1-C6 알콕시)메틸기인 화합물 (10-5) 는 R54 가 C2-C6 알케닐기인 화합물 (10-5) 로부터, 하기 공정을 통해서 수득할 수 있다.
공정 4-3-1
R54 가 알데히드기인 화합물 (10-5) 는 R54 가 C2-C6 알케닐기인 화합물 (10-5) 를 용매중에서 염기 존재하에 실온에서 2-단계 산화시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 2,6-루티딘이다. 제 1 단계의 산화제는 바람직하게는 사산화오스뮴이고, 제 2 단계의 산화제는 바람직하게는 과요소산나트륨이다. 용매는 바람직하게는 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 물과 같은 극성 용매, 또는 이의 혼합물이다.
공정 4-3-2
R54 가 디(C1-C6 알콕시)메틸기인 화합물 (10-5) 는 상기 공정 4-3-1 에서 수득한 R54 가 알데히드기인 화합물 (10-5) 를 용매중에서 산 촉매 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 산은 바람직하게는 캄포르술폰산이다. 용매는 바람직하게는 메탄올과 같은 알코올 용매이다.
제조 방법 E3
Figure 112010033462014-pct00052
화합물 (9-4') 또는 화합물 (2d) 는 공정 4 에서 광학 활성 염기성 화합물로서 (1R,2S)-1-아미노-2-인다놀 또는 (R)-α-메틸벤질아민을 사용하여, 제조 방법 E1-1 과 동일한 반응으로 수득할 수 있다.
일반식 [Ia] 로 표시되는 화합물의 제조 방법 As (제조 방법 A1s, A2s, A3s, A4s 및 A5s) 는 각각 상기 일반식 [I] 로 표시되는 화합물의 제조 방법 A (제조 방법 A1, A2, A3, A4 및 A5) 와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
제조 방법 As
Figure 112010033462014-pct00053
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같으며, 제조 방법 A4s 에서는, 하기 화합물 (20s):
Figure 112010033462014-pct00054
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다) 를 사용할 수 있다)
일반식 [Ia] 에서 X 가 질소 원자이고 m2 가 0 인 경우, 상기 제조 방법 A1 보다 하기 제조 방법 A1s 가 바람직하다.
제조 방법 A1s
공정 1
일반식 [Ia] 에서 X 가 질소 원자인 화합물 (3s) 는 X51 이 히드록시기인 화합물 (1s) 와 m2 가 0 이고 X52 가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물 (2s) 를 용매중에서 염기 및 첨가제 존재하에 실온에서 또는 가열하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기는 바람직하게는 탄산세슘이다. 첨가제는 바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 등이다. 용매는 예를 들어, 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.
제조 방법 Es
제조 방법 As 에서의 화합물 (2s) 는 하기 화합물 (2s-a), 화합물 (2s-b), 화합물 (2s-c) 또는 화합물 (2s-d) 로서 수득할 수 있다. 이들 화합물은 상기 제조 방법 E (제조 방법 E1, E2 또는 E3) 와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
제조 방법 Es 의 예는 하기 제조 방법 Es1 내지 Es3 으로 나타낸다.
제조 방법 Es1
Figure 112010033462014-pct00055
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
제조 방법 Es2
Figure 112010033462014-pct00056
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
제조 방법 Es3
Figure 112010033462014-pct00057
(식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다)
실시예
이하, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 실시예에 의해서 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다.
하기의 실시예에서, "실온" 은 1 내지 40 ℃ 의 온도를 의미한다. 실시예에서, "%" 는 달리 정의하지 않는 한, 중량% 를 의미한다.
실시예 1
(S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00058
공정 1
시클로헥산카르브알데히드 (10.7 mL) 의 톨루엔 (100 mL) 용액에 메틸 비닐 케톤 (15 mL) 및 진한 황산 (0.1 mL) 을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 가열 환류하에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 유기층을 분리하였다. 이어서, 수성층을 톨루엔으로 추출한 후, 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:20 내지 1:12) 로 정제하여 스피로[5.5]운데크-1-엔-3-온 (8.9 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.45 (10H,m), 1.92 (2H,t,J=6.5Hz), 2.44 (2H,t,J=6.5Hz), 5.89 (1H,d,J=10.2Hz), 6.85 (1H,d,J=10.2Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 스피로[5.5]운데크-1-엔-3-온 (8.9 g) 의 테트라히드로푸란 (360 mL) 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (0.89 g) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상압에서 수소 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 여과액을 농축시켜 스피로[5.5]운데칸-3-온 (9.3 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.43 (10H,m), 1.71 (4H,t,J=7.2Hz), 2.33 (4H,t,J=7.2Hz).
공정 3
디메틸 카보네이트 (17.9 g) 의 테트라히드로푸란 (130 mL) 용액에 60 % 수소화나트륨 (9.9 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.14 g) 를 첨가하였다. 이 혼합물에, 공정 2 와 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데칸-3-온 (20.6 g) 의 테트라히드로푸란 (120 mL) 용액을 85 ℃ 에서 2 시간에 걸쳐서 첨가한 후, 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 15 % 아세트산 수용액 (94.2 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 3-옥소-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (29.6 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.53 (14H,brm), 2.07 (2H,s), 2.26 (2H,t,J=6.7Hz), 3.76 (3H,s), 12.13 (1H,s).
공정 4
공정 3 에서 수득한 3-옥소-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (29.6 g) 의 메탄올 (200 mL)-테트라히드로푸란 (50 mL) 혼합 용매 용액에, 수소화붕소나트륨 (4.67 g) 을 빙냉하에서 3 회로 분할하여 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 생성된 불용물을 여과 제거하였다. 여과액중의 메탄올을 진공하에서 증발 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:10 내지 1:3) 로 정제하여 트랜스-3-히드록시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.15 g) 및 시스-3-히드록시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.9 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (트랜스 이성질체, CDCl3) δ: 1.05-1.25 (3H,m), 1.37-1.52 (10H,m), 1.68-1.76 (1H,m), 1.77-1.85 (1H,m), 1.90-1.97 (1H,m), 2.44-2.51 (1H,m), 2.74 (1H,brs), 3.72 (3H,s), 3.74-3.80 (1H,m).
1H-NMR (시스 이성질체, CDCl3) δ: 1.23-1.31 (3H,m), 1.67-1.36 (11H,m), 1.69-1.77 (2H,m), 2.58 (1H,td,J=8.6,2.3Hz), 3.08 (1H,brs), 3.71 (3H,s), 4.16-4.20 (1H,m).
공정 5
공정 4 와 동일한 방식으로 수득한 트랜스-3-히드록시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.0 g) 의 클로로포름 (40 mL) 용액에 트리에틸아민 (1.7 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.75 mL) 를 빙냉하에서 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 트랜스-3-메탄술포닐옥시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.0 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.31 (5H,m), 1.40-1.46 (8H,brm), 1.72-1.81 (2H,m), 1.95 (1H,d,J=13.2Hz), 2.17-2.23 (1H,m), 2.77 (1H,ddd,J=5.0,13.2,11.4Hz), 3.00 (3H,s), 3.72 (3H,s).
공정 5'
공정 4 와 동일한 방식으로 수득한 시스-3-히드록시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.2 g) 의 클로로포름 (25 mL) 용액에 피리딘 (0.6 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (32 ㎎) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.85 mL) 를 빙냉하에서 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 시스-3-메탄술포닐옥시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.7 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.60 (10H,brm), 1.65 (2H,d,J=8.5Hz), 1.70-1.76 (1H,m), 1.84 (1H,dt,J=15.1,2.2Hz), 2.13 (1H,dd,J=15.1,3.2Hz), 2.58 (1H,td,J=8.5,2.2Hz), 2.69 (1H,dt,J=13.1,3.2Hz), 3.00 (3H,s), 3.07-3.09 (1H,m), 3.72 (3H,s).
공정 6
공정 5 에서 수득한 트랜스-3-메탄술포닐옥시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.0 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (2.65 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 2N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 스피로[5.5]운데크-2-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.9 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.37 (4H,m), 1.41-1.50 (8H,m), 2.10-2.13 (2H,m), 2.16-2.22 (2H,m), 3.74 (3H,s), 6.94-6.96 (1H,m).
공정 6'
공정 5' 에서 수득한 시스-3-메탄술포닐옥시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.7 g) 를 공정 6 과 동일한 조건에서 반응시켜 스피로[5.5]운데크-2-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.42 g) 를 산출하였다.
공정 7
공정 6 또는 6' 와 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데크-2-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.9 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1M 톨루엔 용액 (21 mL) 을 아르곤 분위기하에 -70 ℃ 에서 적하한 후, 반응 혼합물을 -70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4) 로 정제하여 스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일-메탄올 (1.59 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.35 (4H,m), 1.40-1.49 (8H,m), 1.85-1.88 (2H,m), 2.01-2.07 (2H,m), 3.98 (2H,d,J=4.9Hz), 5.61-5.65 (1H,m).
공정 8
공정 7 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일-메탄올 (0.45 g) 의 테트라히드로푸란 (7 mL) 용액에, 후술하는 보조공정 5 에서 수득한 (S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (0.73 g), 트리페닐포스핀 (0.92 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (0.6 g) 를 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4) 로 정제하여 (S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (0.82 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.34 (5H,m), 1.40-1.46 (7H,m), 1.83 (3H,d,J=2.3Hz), 1.90 (2H,s), 2.04 (2H,s), 2.64 (1H,dd,J=15.1,7.1Hz), 2.75 (1H,dd,J=15.1,8.3Hz), 3.66 (3H,s), 4.02-4.09 (1H,m), 4.34 (2H,s), 5.73 (1H,s), 6.85 (2H,d,J=8.7Hz), 7.26 (2H,d,J=8.7Hz).
공정 9
공정 8 에서 수득한 (S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (0.82 g) 의 테트라히드로푸란 (4 mL)-메탄올 (4 mL) 혼합 용매 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:1) 로 정제하여 목적 화합물인 (S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (0.77 g) 을 산출하였다.
보조공정 1
75 ℃ 로 가열한 4-히드록시벤즈알데히드 (35 g) 의 물 (300 mL) 현탁액에, 멜드럼 산 (43.4 g) 의 물 (300 mL) 현탁액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 8.5 시간 동안, 실온에서 14 시간 동안 및 빙냉하에서 2 시간 동안 연속적으로 교반하였다. 생성한 결정을 여과에 의해 수집하고, 빙냉수로 세정한 후, 진공하에서 건조시켜 5-(4-히드록시벤질리덴)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (47.3 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.71 (6H,s), 6.89 (2H,d,J=8.8Hz), 8.17 (2H,d,J=8.8Hz), 8.25 (1H,s), 10.93 (1H,s).
보조공정 2
1-프로피닐마그네슘 브로마이드의 0.5M 테트라히드로푸란 용액 (800 mL) 에, 보조공정 1 에서 수득한 5-(4-히드록시벤질리덴)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (47.3 g) 의 테트라히드로푸란 (650 mL) 용액을 아르곤 분위기하에 11 ℃ 에서 40 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액 (34 g/1 L) 및 헥산 (1 L) 을 연속적으로 첨가한 후, 유기층을 제거하였다. 수성층에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, pH 를 1 로 조정한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 5-[1-(4-히드록시페닐)-부트-2-이닐]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (54.8 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60 (3H,s), 1.77 (3H,s), 1.81 (3H,d,J=2.6Hz), 4.60 (1H,t,J=2.4Hz), 4.83 (1H,d,J=2.8Hz), 6.67 (2H,d,J=8.6Hz), 7.30 (2H,d,J=8.6Hz), 9.30 (1H,s).
보조공정 3
보조공정 2 에서 수득한 5-[1-(4-히드록시페닐)-부트-2-이닐]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (54.8 g) 의 3-펜타논 (200 mL) 현탁액에 물 (100 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물의 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고, 이어서 3-펜타논으로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정화시켜 3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (34.2 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H,brs), 2.55 (2H,d,J=7.7Hz), 3.87 (1H,t,J=7.7Hz), 6.68 (2H,dd,J=8.6,1.4Hz), 7.13 (2H,dd,J=8.6,1.2Hz), 9.28 (1H,s), 12.20 (1H,s).
보조공정 4
보조공정 3 과 동일한 방식으로 수득한 3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (34.2 g) 의 2-프로판올 (560 mL) 용액에, (1S,2R)-1-아미노-2-인다놀 (26.1 g) 의 2-프로판올 (560 mL) 용액을 70 ℃ 에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 생성한 결정을 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올 (1.1 L) 에 가열 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 추가로 교반한 후, 생성한 결정을 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올 (800 mL) 에 가열 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 생성한 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)-물 (60 mL) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 황산수소칼륨 수용액을, 상기 현탁액이 용액이 될 때까지 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 (S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (10.9 g, 99.4 %ee) 을 산출하였다. 광학 순도는 키랄 HPLC 분석으로 결정하였다 (컬럼: DaicelChiralpakAD-RH, 이동상: 0.01 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 15 v/v% 아세토니트릴 수용액).
보조공정 5
보조공정 4 에서 수득한 (S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (10.9 g) 의 톨루엔 (100 mL)-메탄올 (33 mL) 혼합 용매 용액에 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액 (2 M, 32 mL) 을 빙냉하에서 10 분간 적하한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 아세트산 (0.93 mL) 을 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:3 내지 1:2) 로 정제하여 (S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (10.6 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (3H,d,J=2.6Hz), 2.66 (1H,dd,J=15.2,7.1Hz), 2.77 (1H,dd,J=15.3,8.3Hz), 3.67 (3H,s), 4.03-4.09 (1H,m), 4.80 (1H,s), 6.78 (2H,d,J=8.6Hz), 7.25 (2H,d,J=8.6Hz).
실시예 2
(S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
Figure 112010033462014-pct00059
실시예 1 에서 수득한 화합물 (0.77 g) 의 에탄올 (7 mL) 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 에탄올을 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가로 2 회 공비 증류에 의해 농축시켰다 (이하, "에탄올로 공비 증류함" 이라 함). 잔류물을 진공하에서 건조시켜 목적 화합물인 (S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (0.73 g) 을 산출하였다.
실시예 3
(S)-3-[4-(스피로[5.6]도데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
공정 1
시클로헵탄카르브알데히드로부터, 실시예 1 의 공정 1 내지 7 과 동일한 방식으로 스피로[5.6]도데크-2-엔-2-일-메탄올을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.20 (14H,m), 1.78-1.80 (2H,m), 2.00-2.06 (2H,m), 3.98 (2H,s), 5.65-5.68 (1H,m).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 1 의 공정 8 내지 9 와 동일한 방식으로 목적 (S)-3-[4-(스피로[5.6]도데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 4
(S)-3-[4-(스피로[5.6]도데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 3 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 2 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 5
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
공정 1
시클로펜탄카르브알데히드로부터, 실시예 1 의 공정 1 내지 7 과 동일한 방식으로 스피로[4.5]데크-7-엔-7-일-메탄올을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (1H,brs), 1.37-1.42 (4H,m), 1.46 (2H,t,J=6.4Hz), 1.61-1.68 (4H,m), 1.89-1.92 (2H,m), 2.06-2.12 (2H,m), 3.98 (2H,s), 5.64-5.68 (1H,m).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 1 의 공정 8 내지 9 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 6
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 5 와 동일한 방식으로 수득한 화합물로부터, 실시예 2 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 7
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00060
공정 1
칼륨 tert-부톡시드 (22.4 g) 의 톨루엔 (120 mL) 현탁액에 시클로헥사논 (9.82 g) 및 1,4-디브로모부탄 (21.6 g) 의 톨루엔 (30 mL) 용액을 교반하면서 첨가한 후, 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 빙냉수 (100 mL) 및 2N 염산 수용액 (50 mL) 을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 진공하에서 증류 (90 내지 100 ℃/3 내지 4 ㎜Hg) 시켜 스피로[4.5]데칸-6-온 (7.85 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.43 (2H,m), 1.54-1.63 (4H,m), 1.69-1.74 (4H,m), 1.79-1.86 (2H,m), 2.01-2.09 (2H,m), 2.38-2.42 (2H,m).
공정 2
60 % 수소화나트륨 (4.59 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (1.52 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 현탁액에 디메틸 카보네이트 (7.89 mL) 를 아르곤 분위기하에 85 ℃ 에서 첨가하였다. 이 혼합물에, 공정 1 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[4.5]데칸-6-온 (8.74 g) 의 테트라히드로푸란 (70 mL) 용액을 1.5 시간에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 빙냉시킨 후, 반응 혼합물에 아세트산 (7.3 mL), 물 (85 mL) 및 에틸 아세테이트 (175 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 이어서 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:100 내지 1:90) 로 정제하여 6-옥소-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (9.99 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.18 (0.5H,m), 1.39-1.50 (1.5H,m), 1.53-1.87 (8.5H,m), 1.98-2.29 (3H,m), 2.37-2.44 (0.5H,m), 3.57 (0.5H,dd,J=12.2,6.2Hz), 3.74 (1.5H,s), 3.74 (1.5H,s), 12.41 (0.5H,s).
공정 3
공정 2 에서 수득한 6-옥소-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (9.99 g) 의 메탄올 (200 mL) 용액에 산화백금 (0.2 g) 을 첨가한 후, 수소 분위기 (< 0.3 Mpa) 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 n-헥산 (30 mL) 을 첨가한 후, 생성된 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시킨 후, 진공하에서 건조시켜 6-히드록시-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (10.11 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-2.12 (13H,m), 2.31-2.56 (2H,m), 2.86 (1H,d,J=2.3Hz), 3.64-3.75 (4H,m).
공정 4
공정 3 에서 수득한 6-히드록시-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (10.1 g) 및 트리에틸아민 (19.9 mL) 의 클로로포름 (100 mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.2 mL) 를 빙냉하에서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (10 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 빙냉시킨 후, 반응 혼합물에 빙냉수 (30 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 을 첨가하고, 이어서 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 미정제 6-메탄술포닐옥시-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (22 g) 를 산출하였다.
공정 5
공정 4 에서 수득한 미정제 6-메탄술포닐옥시-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (22 g) 의 테트라히드로푸란 (135 mL) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (13.8 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉시키고, 1N 염산 수용액 (102 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 3:97 내지 25:75) 로 정제하여 스피로[4.5]데크-6-엔-7-카르복실산 메틸 에스테르 (5.485 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.75 (12H,m), 2.22 (2H,ddd,J=6.3,6.3,1.9Hz), 3.72 (3H,s), 6.76 (1H,brs).
공정 6
공정 5 에서 수득한 스피로[4.5]데크-6-엔-7-카르복실산 메틸 에스테르 (3.50 g) 의 테트라히드로푸란 (70 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1M 톨루엔 용액 (54.6 mL) 을 아르곤 분위기하에 -70 ℃ 에서 15 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 -70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 온도를 -15 ℃ 로 상승시킨 후, 반응 혼합물에 2N 염산 수용액 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 이어서 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 3:97 내지 15:85) 로 정제하여 스피로[4.5]데크-6-엔-7-메탄올 (2.375 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.30 (1H,m), 1.42-1.47 (6H,m), 1.60-1.69 (6H,m), 1.97 (2H,brdd,J=6.3,6.3Hz), 3.98 (2H,s), 5.46 (1H,s).
공정 7
공정 6 에서 수득한 스피로[4.5]데크-6-엔-7-메탄올 (1.0 g), 실시예 1 의 보조공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.77 g) 및 트리페닐포스핀 (2.64 g) 의 테트라히드로푸란 (14 mL) 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (2.26 g) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물에 톨루엔 (15 mL) 및 헥산 (45 mL) 을 첨가하고, 이어서 실온에서 10 분간 교반하였다. 생성된 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 4:96 내지 8:92) 로 정제하여 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (2.085 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.48 (6H,m), 1.62-1.69 (6H,m), 1.82 (3H,d,J=2.4Hz), 2.03 (2H,brdd,J=6.3,6.3Hz), 2.65 (1H,dd,J=15.2,7.0Hz), 2.75 (1H,dd,J=15.2,8.2Hz), 3.66 (3H,s), 4.02-4.08 (1H,m), 4.33 (2H,s), 5.58 (1H,s), 6.84-6.88 (2H,m), 7.24-7.27 (2H,m).
공정 8
공정 7 에서 수득한 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.33 g) 의 테트라히드로푸란 (13 mL)-메탄올 (13 mL) 혼합 용매 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (4.6 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 2N 염산 수용액 (5.1 mL), 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 황산나트륨 (50 g) 을 연속적으로 첨가한 후, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 20:80) 로 정제하여 목적 화합물인 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (895 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 8
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
Figure 112010033462014-pct00061
실시예 7 과 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (1.12 g) 의 에탄올 (30 mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.97 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 2 회 공비 증류시켰다. 잔류물을 60 ℃ 에서 하루 동안 진공하에서 건조시켜 목적 화합물인 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (1.15 g) 을 산출하였다.
실시예 9
(S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
공정 1
시클로헥사논 및 1,5-디브로모펜탄으로부터, 실시예 7 의 공정 1 내지 6 과 동일한 방식으로 스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일-메탄올을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.53 (12H,m), 1.55-1.57 (1H,m), 1.62 (2H,tt,J=9.2,3.1Hz), 1.97 (2H,t,J=6.2Hz), 3.99 (2H,d,J=6.0Hz), 5.55 (1H,s).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 7 의 공정 7 내지 8 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 10
(S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 9 와 동일한 방식으로 수득한 화합물로부터, 실시예 8 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 11
(S)-3-[4-(스피로[4.4]논-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00062
공정 1
과망간산칼륨 (55.3 g) 의 1N 수산화나트륨 수용액 (300 mL) 용액에, 시클로펜탄카르브알데히드로부터 실시예 1 의 공정 1 및 2 와 동일한 방식으로 수득한 스피로[4.5]데칸-8-온 (10.6 g) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 아황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수득한 수용액에 진한 염산을 첨가하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켜 3-(1-카르복시메틸-시클로펜틸)-프로피온산을 함유하는 미정제 생성물 (12.75 g) 을 산출하였다.
공정 2
공정 1 에서 수득한 3-(1-카르복시메틸-시클로펜틸)-프로피온산을 함유하는 미정제 생성물 (12.75 g) 의 아세토니트릴 (150 mL)-N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 혼합 용매 용액에 벤질 브로마이드 (18.3 mL) 및 탄산세슘 (57 g) 을 50 ℃ 에서 연속적으로 첨가한 후, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 브로마이드 (9 mL) 및 탄산세슘 (30 g) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 45 분간 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 빙냉수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 10:1) 로 정제하여 3-(1-벤질옥시카르보닐메틸-시클로펜틸)-프로피온산 벤질 에스테르를 함유하는 미정제 생성물 (14.9 g) 을 산출하였다.
공정 3
공정 2 에서 수득한 3-(1-벤질옥시카르보닐메틸-시클로펜틸)-프로피온산 벤질 에스테르를 함유하는 미정제 생성물 (14.9 g) 의 테트라히드로푸란 (150 mL) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (6.6 g) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 아세트산 (5 mL) 의 물 (100 mL) 용액을 빙냉하에서 적하한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 20:1 내지 10:1) 로 정제하여 3-옥소-스피로[4.4]노난-2-카르복실산 벤질 에스테르를 함유하는 미정제 생성물 (5.23 g) 을 산출하였다.
공정 4
공정 3 에서 수득한 3-옥소-스피로[4.4]노난-2-카르복실산 벤질 에스테르를 함유하는 미정제 생성물 (5.23 g) 의 메탄올 (100 mL) 용액에 수소화붕소나트륨 (254 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 빙냉하에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 10 % 황산수소칼륨 수용액 (10 mL) 을 첨가한 후, 메탄올을 진공하에서 증발 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 10:1 내지 3:1) 로 정제하여 3-히드록시-스피로[4.4]노난-2-카르복실산 벤질 에스테르 (저극성 이성질체 1.29 g, 고극성 이성질체 2.23 g) 를 산출하였다.
저극성 이성질체
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.66 (9H,m), 1.78 (1H,dd,J=13.1,10.1Hz), 1.93-2.02 (2H,m), 2.13 (1H,d,J=3.8Hz), 2.80-2.88 (1H,m), 4.46 (1H,ddd,J=15.1,7.4,3.8Hz), 5.17 (2H,s), 7.30-7.42 (5H,m).
고극성 이성질체
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.51 (2H,m), 1.68-1.52 (7H,m), 1.74 (1H,dd,J=14.1,3.2Hz), 1.82-1.91 (2H,m), 2.88-2.94 (2H,m), 4.45-4.51 (1H,m), 5.17 (2H,d,J=1.9Hz), 7.29-7.42 (5H,m).
공정 5
공정 4 에서 수득한 3-히드록시-스피로[4.4]노난-2-카르복실산 벤질 에스테르 (저극성 이성질체 1.29 g, 고극성 이성질체 2.23 g) 를 실시예 1 의 공정 5, 5' 및 6 과 동일한 조건에서 반응시켜 스피로[4.4]논-2-엔-2-카르복실산 벤질 에스테르 (3.2 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.44 (8H,m), 2.42 (2H,q,J=2.5Hz), 2.52 (2H,q,J=2.2Hz), 5.18 (2H,s), 6.75-6.78 (1H,m), 7.29-7.39 (5H,m).
공정 6
공정 5 에서 수득한 스피로[4.4]논-2-엔-2-카르복실산 벤질 에스테르 (3.2 g) 를 실시예 1 의 공정 7 과 동일한 조건에서 반응시켜 스피로[4.4]논-2-엔-2-일-메탄올 (1.8 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.54 (4H,m), 1.62-1.68 (4H,m), 2.25-2.30 (4H,m), 4.16 (2H,s), 5.53-5.57 (1H,m).
공정 7
공정 6 에서 수득한 스피로[4.4]논-2-엔-2-일-메탄올 (0.8 g) 및 실시예 1 의 보조공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.6 g) 를 실시예 1 의 공정 8 과 동일한 조건에서 반응시켜 (S)-3-[4-(스피로[4.4]논-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.55 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.56 (4H,m), 1.62-1.67 (4H,m), 1.84 (3H,d,J=2.5Hz), 2.29-2.33 (4H,m), 2.66 (1H,dd,J=15.3,6.8Hz), 2.76 (1H,dd,J=15.3,8.3Hz), 3.67 (3H,s), 4.03-4.09 (1H,m), 4.52 (2H,s), 5.64-5.68 (1H,m), 6.87 (2H,d,J=8.3Hz), 7.27 (3H,d,J=8.3Hz).
공정 8
공정 7 에서 수득한 (S)-3-[4-(스피로[4.4]논-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.55 g) 를 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 조건에서 반응시켜 목적 화합물인 (S)-3-[4-(스피로[4.4]논-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (1.37 g) 을 산출하였다.
실시예 12
(S)-3-[4-(스피로[4.4]논-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 11 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 2 또는 4 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 13
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
공정 1
시클로헥산카르브알데히드로부터, 실시예 11 의 공정 1 내지 6 과 동일한 방식으로 스피로[4.5]데크-2-엔-2-일-메탄올을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.36 (10H,m), 2.14-2.19 (4H,m), 4.12-4.16 (2H,m), 5.47-5.50 (1H,m).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 11 의 공정 7 내지 8 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 14
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 13 과 동일한 방식으로 수득한 화합물로부터, 실시예 12 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 15
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00063
공정 1
시클로헥산카르브알데히드 (6.3 mL) 및 2-히드록시-3-부텐산 메틸 에스테르 (5 mL) 의 톨루엔 (40 mL) 용액에 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (20 ㎎) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 이용해서 16.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 50:1 내지 10:1) 로 정제하여 4-(1-포르밀-시클로헥실)-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (3.7 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.42 (4H,m), 1.53-1.58 (4H,m), 1.85-1.91 (2H,m), 2.33 (2H,dd,J=7.7,1.3Hz), 3.72 (3H,s), 5.84 (1H,dt,J=15.7,1.3Hz), 6.81 (1H,ddd,J=7.7,15.7,7.8Hz), 9.48 (1H,s).
공정 2
공정 1 에서 수득한 4-(1-포르밀-시클로헥실)-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (3.7 g) 및 트리스(트리페닐포스핀) 로듐(I) 클로라이드 (163 ㎎) 의 톨루엔 (80 mL) 용액에 트리에틸실란 (5.9 mL) 을 아르곤 분위기하에서 10 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 27 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 20:1) 로 정제하여 1-트리에틸실록시-스피로[4.5]데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5.0 g) 를 산출하였다.
공정 3
공정 2 에서 수득한 1-트리에틸실록시-스피로[4.5]데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5.0 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (18.4 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 5:1) 로 정제하여 1-히드록시-스피로[4.5]데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (저극성 이성질체 1.6 g, 고극성 이성질체 0.95 g) 를 산출하였다.
고극성 이성질체
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.53 (6H,m), 1.58-1.61 (4H,m), 1.76-1.85 (2H,m), 1.89-1.98 (1H,m), 2.02 (1H,d,J=4.5Hz), 2.71-2.79 (1H,m), 3.72 (3H,s), 3.77 (1H,dd,J=9.0,4.2Hz).
공정 4
공정 3 에서 수득한 1-히드록시-스피로[4.5]데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (고극성 이성질체 0.95 g) 를 실시예 1 의 공정 5 및 6 과 동일한 조건에서 반응시켜 스피로[4.5]데크-1-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (800 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.52 (10H,brm), 1.77 (2H,t,J=7.4Hz), 2.56 (2H,td,J=7.4,1.8Hz), 3.73 (3H,s), 6.69 (1H,s).
공정 5
공정 4 에서 수득한 스피로[4.5]데크-1-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (800 ㎎) 를 실시예 1 의 공정 7 과 동일한 조건에서 반응시켜 스피로[4.5]데크-1-엔-2-일-메탄올 (675 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.50 (14H,brm), 1.73 (2H,t,J=7.0Hz), 2.31 (2H,t,J=7.0Hz), 4.16 (2H,d,J=6.5Hz), 5.56 (1H,s).
공정 6
공정 5 에서 수득한 스피로[4.5]데크-1-엔-2-일-메탄올 (50 ㎎) 의 클로로포름 (1 mL) 용액에 트리페닐포스핀 (87 ㎎) 및 N-브로모-숙신이미드 (87 ㎎) 를 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산) 로 정제하여 2-브로모메틸-스피로[4.5]데크-1-엔 (55 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.51 (10H,brm), 1.75 (2H,t,J=7.4Hz), 2.42 (2H,t,J=7.4Hz), 4.04 (2H,s), 5.71 (1H,s).
공정 7
공정 6 에서 수득한 2-브로모메틸-스피로[4.5]데크-1-엔 (55 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 용액에, 실시예 1 의 보조공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (60 ㎎) 및 탄산칼륨 (93 ㎎) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 50:1 내지 20:1) 로 정제하여 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (71 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.59 (10H,brm), 1.76 (2H,t,J=8.0Hz), 1.84 (3H,d,J=2.3Hz), 2.39 (2H,t,J=8.0Hz), 2.66 (1H,dd,J=15.3,7.0Hz), 2.76 (1H,dd,J=15.3,7.8Hz), 3.67 (3H,s), 4.04-4.08 (1H,m), 4.52 (2H,s), 5.68 (1H,s), 6.87 (2H,d,J=8.7Hz), 7.27 (2H,d,J=8.7Hz).
공정 8
공정 7 에서 수득한 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (71 ㎎) 를 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 조건에서 반응시켜 목적 화합물인 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (57 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 16
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 15 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 2 또는 4 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 17
(S)-3-[4-(스피로[4.4]논-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
공정 1
시클로펜탄카르브알데히드로부터, 실시예 15 의 공정 1 내지 5 와 동일한 방식으로 스피로[4.4]논-1-엔-2-일-메탄올을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.47 (4H,m), 1.69-1.63 (4H,m), 1.80 (3H,t,J=7.2Hz), 2.33 (2H,t,J=7.2Hz), 4.18 (2H,d,J=4.6Hz), 5.48 (1H,s).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 15 의 공정 6 내지 8 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 18
(S)-3-[4-(스피로[4.4]논-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 17 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 16 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 19
(3S)-3-[4-(11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00064
공정 1
4,4-디메틸-시클로헥산-1,3-디온 (6.0 g) 의 메탄올 (80 mL) 용액에 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (813 ㎎) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 3:1) 로 정제하여 저극성 이성질체 (3.7 g) 및 고극성 이성질체 (1.1 g) 를 산출하였다.
저극성 이성질체
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (6H,s), 1.81 (2H,t,J=6.3Hz), 2.44 (2H,t,J=6.3Hz), 3.69 (3H,s), 5.27 (1H,s).
고극성 이성질체
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H,s), 1.83 (2H,t,J=6.7Hz), 2.41 (2H,t,J=6.7Hz), 3.68 (3H,s), 5.26 (1H,s).
공정 2
마그네슘 (237 ㎎) 에, 5-브로모-1-펜텐 (1.15 mL) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액을 아르곤 분위기하에서 20 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 공정 1 에서 수득한 저극성 이성질체 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 빙냉하에서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 12 % 염산 수용액 (10 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 10:1) 로 정제하여 4,4-디메틸-3-펜트-4-에닐-시클로헥스-2-에논 (1.07 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H,s), 1.61 (2H,tt,J=7.5,7.5Hz), 1.86 (2H,t,J=6.8Hz), 2.12 (2H,q,J=7.5Hz), 2.22 (2H,t,J=7.5Hz), 2.45 (2H,t,J=6.8Hz), 4.95-5.08 (2H,m), 5.75-5.87 (2H,m).
공정 3
수소화알루미늄리튬 (250 ㎎) 의 디에틸 에테르 (20 mL) 현탁액에, 공정 2 에서 수득한 4,4-디메틸-3-펜트-4-에닐-시클로헥스-2-에논 (1.05 g) 의 디에틸 에테르 (5 mL) 용액을 빙냉 및 질소 분위기하에서 적하한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 물 (0.25 mL), 4N 수산화나트륨 수용액 (0.25 mL) 및 물 (0.75 mL) 을 연속적으로 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성된 불용물을 여과 제거한 후,여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 15:1 내지 10:1) 로 정제하여 4,4-디메틸-3-펜트-4-에닐-시클로헥스-2-에놀 (830 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H,s), 1.04 (3H,s), 1.32-1.65 (5H,m), 1.83-1.92 (1H,m), 1.92-2.02 (2H,m), 2.08 (2H,q,J=7.3Hz), 4.12-4.21 (1H,m), 4.93-5.06 (2H,m), 5.37-5.41 (1H,m), 5.75-5.90 (1H,m).
공정 4
공정 3 에서 수득한 4,4-디메틸-3-펜트-4-에닐-시클로헥스-2-에놀 (810 ㎎) 에 포름산 (60 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안, 이어서 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 공정 3 과 동일한 조건에서 환원시켜 11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-올 (340 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H,s), 0.89 (3H,s), 1.11 (1H,dq,J=4.6,11.6Hz), 1.21-1.44 (4H,m), 1.49-1.71 (3H,m), 1.79 (1H,dq,J=11.6,2.1Hz), 1.98-2.03 (3H,m), 3.82-3.89 (1H,m), 5.57-5.63 (1H,m), 5.71 (1H,dd,J=10.3,2.0Hz).
공정 5
공정 4 에서 수득한 11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-올 (320 ㎎) 의 클로로포름 (10 mL) 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (Dess-Martin periodinane 735 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 아황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름을 진공하에서 증발 제거하였다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 20:1) 로 정제하여 11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-온 (290 ㎎) 을 산출하였다.
공정 6
공정 5 에서 수득한 11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-온 (290 ㎎) 및 하기의 보조공정에서 수득한 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)-포스포네이트 (435 ㎎) 의 메탄올 (6 mL) 용액에 탄산칼륨 (420 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 15:1) 로 정제하여 8-(1-메톡시메틸리덴)-5,5-디메틸-스피로[5.5]운데크-1-엔 (240 ㎎) 을 산출하였다.
공정 7
공정 6 에서 수득한 8-(1-메톡시메틸리덴)-5,5-디메틸-스피로[5.5]운데크-1-엔 (240 ㎎) 의 아세토니트릴 (6 mL) 용액에 1N 염산 수용액 (1.1 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 식염수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5.4 mL)-물 (0.6 mL) 혼합 용매에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 (150 ㎎) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 40:1) 로 정제하여 11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-카르브알데히드 (195 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-0.86 (6H,m), 1.08-1.79 (9H,m), 1.94-2.06 (3H,m), 2.45-2.56 (1H,m), 5.62-5.70 (1H,m), 5.76-5.83 (1H,m), 9.59-9.63 (1H,m).
공정 8
공정 7 에서 수득한 11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-카르브알데히드 (195 ㎎) 의 메탄올 (5 mL) 용액에 수소화붕소나트륨 (55 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 0.5N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 10:1 내지 5:1) 로 정제하여 (11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-일)-메탄올 (190 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (6H,d,J=2.3Hz), 1.04 (1H,t,J=12.2Hz), 1.17-1.85 (10H,m), 1.95-2.02 (2H,m), 3.40-3.47 (2H,m), 5.59 (1H,dt,J=10.2,3.0Hz), 5.85 (1H,dt,J=10.2,2.3Hz).
공정 9
공정 8 에서 수득한 (11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-일)-메탄올 (67 ㎎) 및 실시예 1 의 보조공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (77 ㎎) 를 실시예 1 의 공정 8 과 동일한 조건에서 반응시켜 (3S)-3-[4-(11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (119 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (6H,s), 0.90-0.96 (1H,m), 1.15 (1H,t,J=12.4Hz), 1.68-1.33 (7H,m), 1.83 (3H,d,J=2.3Hz), 1.93 (1H,d,J=12.5Hz), 1.98-2.12 (3H,m), 2.66 (1H,dd,J=15.3,7.0Hz), 2.76 (1H,dd,J=15.3,8.3Hz), 3.67 (3H,s), 3.69-3.76 (2H,m), 4.03-4.09 (1H,m), 5.62 (1H,td,J=3.0,10.2Hz), 5.89 (1H,dt,J=10.2,2.0Hz), 6.84 (2H,d,J=9.4Hz), 7.27 (2H,d,J=9.4Hz).
공정 10
공정 9 에서 수득한 (3S)-3-[4-(11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (119 ㎎) 를 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 조건에서 반응시켜 목적 화합물인 (3S)-3-[4-(11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (104 ㎎) 을 산출하였다.
보조공정
60 % 수소화나트륨 (2.5 g) 의 톨루엔 (100 mL) - 테트라히드로푸란 (40 mL) 현탁액에, 디메틸 2-옥소프로필 포스포네이트 (10 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 용액을 빙냉 및 질소 분위기하에서 10 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에, 파라-도데실벤젠술포닐 아지드 (22 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 용액을 10 분에 걸쳐서 적하한 후, 빙냉 내지 실온의 범위에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 생성한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 1:1) 로 정제하여 디메틸 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스포네이트 (4.2 g) 를 산출하였다.
실시예 20
(3S)-3-[4-(11,11-디메틸-스피로[5.5]운데크-7-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 19 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 2 또는 4 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 21
3-[4-(스피로[4.6]운데크-2-일메톡시)페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00065
공정 1
3-에톡시시클로펜트-2-에논 (2.37 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 3-부테닐마그네슘 브로마이드의 0.5M 테트라히드로푸란 용액 (38.4 mL) 을 질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 10 분에 걸쳐서 적하한 후, -78 ℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 2N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-부테닐)시클로펜트-2-에논 (1.1 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (4H,dtd,J=17.90,5.65,2.95Hz), 2.50-2.61 (4H,m), 5.04-5.09 (2H,m), 5.75-5.89 (1H,m), 5.98 (1H,s).
공정 2
요오드화구리(I) (2.6 g) 및 브롬화리튬 (1.2 g) 의 테트라히드로푸란 (25 mL) 현탁액에 3-부테닐마그네슘 브로마이드의 0.5M 테트라히드로푸란 용액 (26.5 mL) 을 질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 6 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 이어서, 삼불화붕소-디에틸 에테르 착물 (0.554 mL) 을 첨가하고, 5 분 후에 공정 1 에서 수득한 3-(3-부테닐)시클로펜트-2-에논 (0.6 g) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30 분 후, 삼불화붕소-디에틸 에테르 착물 (0.250 mL) 을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 드라이아이스/에탄올 중탕을 제거한 후에 추가로 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 수용액 및 28 % 암모니아 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 암모니아 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,3-디부트-3-에닐시클로펜타논 (380 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.57 (4H,m), 1.84 (2H,t,J=8.0Hz), 1.95-2.09 (4H,m), 2.11 (2H,s), 2.28 (2H,t,J=8.0Hz), 4.95-5.08 (4H,m), 5.79-5.85 (2H,m).
공정 3
공정 2 에서 수득한 3,3-디부트-3-에닐시클로펜타논 (380 ㎎) 의 톨루엔 (80 mL) 용액을 아르곤으로 탈기시켰다. 벤질리덴 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴] 디클로로(트리시클로헥실포스핀) 루테늄 (84 ㎎) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 스피로[4.6]운데크-8-엔-2-온 (350 ㎎) 을 산출하였다.
공정 4
공정 3 에서 수득한 스피로[4.6]운데크-8-엔-2-온 (350 ㎎) 및 실시예 19 의 보조공정과 동일한 방식으로 수득한 디메틸(1-디아조-2-옥소-프로필)-포스포네이트 (768 ㎎) 의 메탄올 (10 mL) 용액에 탄산칼륨 (830 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 2-(1-메톡시메틸리덴)스피로[4.6]운데크-8-엔 (900 ㎎) 을 미정제 생성물로서 산출하였다.
공정 5
공정 4 에서 수득한 미정제 2-(1-메톡시메틸리덴)스피로[4.6]운데크-8-엔 (900 ㎎) 의 아세토니트릴 (10 mL) 용액에 1N 염산 수용액 (2 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 스피로[4.6]운데크-8-엔-2-카르브알데히드 (44 ㎎) 를 산출하였다.
공정 6
공정 5 에서 수득한 스피로[4.6]운데크-8-엔-2-카르브알데히드 (44 ㎎) 의 메탄올 (1 mL) 용액에 수소화붕소나트륨 (9 ㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 스피로[4.6]운데크-8-엔-2-메탄올 (44 ㎎) 을 산출하였다.
공정 7
공정 6 에서 수득한 스피로[4.6]운데크-8-엔-2-메탄올 (44 ㎎) 및 5 % 팔라듐-탄소 (4 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1 mL)-에탄올 (1 mL) 현탁액을 수소 분위기하에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 스피로[4.6]운데칸-2-메탄올 (43 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (1H,dd,J=12.43,9.42Hz), 1.24-1.36 (3H,m), 1.44-1.53 (12H,m), 1.69 (1H,dd,J=12.40,7.72Hz), 1.74-1.83 (1H,m), 2.12-2.22 (1H,m), 3.53 (2H,d,J=5.27Hz).
공정 8
공정 7 에서 수득한 스피로[4.6]운데칸-2-메탄올 (43 ㎎), 3-(4-히드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르 (51 ㎎) 및 트리페닐포스핀 (74 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 용액에 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (49 ㎎) 를 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-(스피로[4.6]운데크-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (75 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (1H,dd,J=12.6,9.3Hz), 1.41-1.49 (15H,m), 1.77-1.85 (2H,m), 2.40-2.43 (1H,m), 2.59 (2H,t,J=7.7Hz), 2.88 (2H,t,J=7.7Hz), 3.66 (3H,s), 3.80 (2H,d,J=6.8Hz), 6.81 (2H,d,J=8.7Hz), 7.09 (2H,d,J=8.7Hz).
공정 9
공정 8 에서 수득한 3-[4-(스피로[4.6]운데크-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (75 ㎎) 의 에탄올 (1 mL)-테트라히드로푸란 (1 mL) 혼합 용매 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (0.22 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물에 2N 염산 수용액을 적하하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정한 후, 진공하에서 건조시켜 목적 화합물인 3-[4-(스피로[4.6]운데크-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (70.6 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 22
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00066
공정 1
시클로펜탄카르브알데히드로부터 실시예 1 의 공정 1 및 2 와 동일한 방식으로 제조한 스피로[4.5]데칸-8-온 (4.2 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (2.9 mL) 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액 (1M, 22 mL) 을 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 8-히드록시-스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (3.9 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.47 (4H,m), 1.54-1.65 (8H,m), 1.76-1.80 (4H,m).
공정 2
공정 1 에서 수득한 8-히드록시-스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (3.9 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 피리딘 (4.4 mL) 및 티오닐 클로라이드 (1.8 mL) 를 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 스피로[4.5]데크-7-엔-8-카르보니트릴 (2.8 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.44 (4H,m), 1.54 (2H,t,J=6.4Hz), 1.62-1.67 (4H,m), 2.06 (2H,dd,J=6.4,2.4Hz), 2.24-2.30 (2H,m), 6.55-6.59 (1H,m).
공정 3
공정 2 에서 수득한 스피로[4.5]데크-7-엔-8-카르보니트릴 (2.8 g) 의 에탄올 (30 mL) 용액에 진한 황산 (3 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 5 일간 교반하면서 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4) 로 정제하여 스피로[4.5]데크-7-엔-8-카르복실산 에틸 에스테르 (2.8 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H,t,J=7.0Hz), 1.36-1.42 (4H,m), 1.52 (2H,t,J=6.4Hz), 1.61-1.66 (4H,m), 2.07 (2H,dd,J=6.4,2.6Hz), 2.29-2.31 (2H,m), 4.18 (2H,q,J=7.0Hz), 6.90-6.94 (1H,m).
공정 4
공정 3 에서 수득한 스피로[4.5]데크-7-엔-8-카르복실산 에틸 에스테르 (2.8 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 용액 (0.99 M, 41 mL) 을 아르곤 분위기하에 -78 ℃ 에서 적하한 후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2N 염산 수용액을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4) 로 정제하여 스피로[4.5]데크-7-엔-8-일-메탄올 (1.95 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.41 (4H,m), 1.51 (2H,t,J=6.5Hz), 1.59-1.65 (4H,m), 1.90-1.93 (2H,m), 2.04-2.06 (2H,m), 4.00 (2H,s), 5.62 (1H,s).
공정 5
공정 4 에서 수득한 스피로[4.5]데크-7-엔-8-일-메탄올 (0.7 g) 의 테트라히드로푸란 (7 mL)-메탄올 (7 mL) 혼합 용매 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (70 ㎎) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 상압하에 수소 분위기하에서 1.5 시간 동안, 및 이어서 0.3 ㎫ 의 가압하에 수소 분위기하에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 (0.14 g) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4) 로 정제하여 스피로[4.5]데크-8-일-메탄올 (0.528 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.12 (2H,m), 1.23-1.64 (15H,brm), 3.46 (2H,d,J=6.4Hz).
공정 6
공정 5 에서 수득한 스피로[4.5]데크-8-일-메탄올 (0.528 g) 을 실시예 1 의 공정 8 과 동일한 조건에서 반응시켜 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.1 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.21 (2H,m), 1.27-1.29 (3H,m), 1.33-1.43 (3H,m), 1.48-1.60 (6H,m), 1.71-1.76 (3H,m), 1.82 (3H,d,J=2.3Hz), 2.65 (1H,dd,J=15.3,7.0Hz), 2.75 (1H,dd,J=15.3,8.5Hz), 3.66 (3H,s), 3.74 (2H,d,J=6.0Hz), 4.02-4.07 (1H,m), 6.83 (2H,d,J=8.6Hz), 7.26 (2H,d,J=8.6Hz).
공정 7
공정 6 과 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.3 g) 를 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 조건에서 반응시켜 목적 화합물인 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (1.09 g) 을 산출하였다.
실시예 23
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 22 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 2 또는 4 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 24
(S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-3-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
공정 1
실시예 1 의 공정 2 에서 수득한 스피로[5.5]운데칸-3-온으로부터, 실시예 22 의 공정 1 내지 5 와 동일한 방식으로 스피로[5.5]운데크-3-일-메탄올을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.02 (4H,m), 1.26-1.21 (4H,m), 1.42-1.39 (7H,m), 1.57-1.51 (2H,m), 1.68-1.65 (2H,m), 3.47 (2H,brs).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 22 의 공정 6 내지 7 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 25
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-엔-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00067
공정 1
실시예 22 의 공정 4 에서 수득한 스피로[4.5]데크-7-엔-8-일-메탄올 (0.5 g) 및 실시예 1 의 보조공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (0.803 g) 를 실시예 1 의 공정 8 과 동일한 조건에서 반응시켜 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-엔-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.05 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.40 (4H,m), 1.52-1.56 (2H,m), 1.60-1.65 (4H,m), 1.82 (3H,d,J=2.3Hz), 1.93-1.96 (2H,m), 2.08-2.13 (2H,m), 2.64 (1H,dd,J=15.1,7.0Hz), 2.75 (1H,dd,J=15.1,8.3Hz), 3.66 (3H,s), 4.03-4.08 (1H,m), 4.36 (2H,s), 5.73 (1H,s), 6.85 (2H,d,J=8.6Hz), 7.26 (2H,d,J=8.6Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-엔-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (1.0 g) 를 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 조건에서 반응시켜 목적 화합물인 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-엔-8-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (0.924 g) 을 산출하였다.
실시예 26
(3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00068
공정 1
실시예 15 의 공정 5 에서 수득한 스피로[4.5]데크-1-엔-2-일-메탄올 (50 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (5 ㎎) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상압하에서 수소 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 (10 ㎎) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켜 스피로[4.5]데크-2-일-메탄올 (30 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.03 (1H,m), 1.31-1.47 (12H,brm), 1.66-1.81 (3H,m), 2.13-2.23 (1H,m), 3.53 (2H,d,J=6.8Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 스피로[4.5]데크-2-일-메탄올 (30 ㎎) 및 실시예 1 의 보조공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (52 ㎎) 를 실시예 1 의 공정 8 과 동일한 조건에서 반응시켜 (3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (49 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (1H,dd,J=13.0,9.2Hz), 1.36-1.49 (10H,m), 1.78-1.83 (5H,m), 2.38-2.46 (1H,m), 2.65 (1H,dd,J=15.3,7.0Hz), 2.75 (1H,dd,J=15.3,8.5Hz), 3.66 (3H,s), 3.81 (2H,d,J=6.7Hz), 4.02-4.07 (1H,m), 6.83 (2H,d,J=8.7Hz), 7.26 (2H,d,J=8.7Hz).
공정 3
공정 2 에서 수득한 (3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (49 ㎎) 를 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 조건에서 반응시켜 목적 화합물인 (3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (20 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (1H,dd,J=12.4,9.6Hz), 1.48-1.29 (13H,m), 1.85-1.79 (5H,m), 2.44-2.42 (1H,m), 2.84-2.69 (2H,m), 2.84-2.69 (2H,m), 3.82 (2H,d,J=6.5Hz), 4.06-4.04 (1H,brm), 6.85 (2H,d,J=8.1Hz), 7.28 (2H,d,J=8.1Hz).
실시예 27
(3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 26 과 동일한 방식으로 수득한 화합물로부터, 실시예 2 또는 4 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 28
(3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
공정 1
실시예 1 의 공정 7 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일-메탄올로부터, 실시예 26 의 공정 1 과 동일한 방식으로 스피로[5.5]운데크-2-일-메탄올을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (1H,t,J=13.2Hz), 0.75-0.97 (2H,m), 1.81-1.18 (16H,m), 3.41 (2H,d,J=4.1Hz).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 26 의 공정 2 내지 3 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 29
(3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 28 과 동일한 방식으로 수득한 화합물로부터, 실시예 27 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 30
(3S)-3-[4-(스피로[4.4]논-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
공정 1
실시예 17 의 공정 1 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[4.4]논-1-엔-2-일-메탄올로부터, 실시예 26 의 공정 1 과 동일한 방식으로 스피로[4.4]논-2-일-메탄올을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (1H,td,J=9.0,3.3Hz), 1.38-1.31 (1H,m), 1.53-1.42 (6H,m), 1.64-1.57 (4H,m), 1.69 (1H,dd,J=12.6,8.0Hz), 1.85-1.75 (1H,m), 2.22 (1H,tt,J=16.0,5.3Hz), 3.54 (2H,d,J=7.0Hz).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 26 의 공정 2 내지 3 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 31
(3S)-3-[4-(스피로[4.4]논-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
실시예 30 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 27 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 32
(3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (키랄: A) 의 제조
Figure 112010033462014-pct00069
공정 1
실시예 1 의 공정 6 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데크-2-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (300 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (50 ㎎) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0.3 ㎫ 의 가압하에서 수소 분위기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (300 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (1H,td,J=13.2,4.1Hz), 1.16 (1H,t,J=13.2Hz), 1.22-1.50 (13H,m), 1.65 (1H,d,J=12.3Hz), 1.82-1.94 (2H,m), 2.47 (1H,tt,J=12.3,3.6Hz), 3.67 (3H,s).
공정 2
공정 1 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (500 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 mL)-메탄올 (5 mL) 혼합 용매 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (3.57 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 2N 염산 수용액 (3.57 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물 중의 메탄올을 진공하에서 증발 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 농축시켜 스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 (440 ㎎) 을 산출하였다.
공정 3
공정 2 와 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 (570 ㎎) 의 클로로포름 (6 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.425 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.06 mL) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (1.21 mL), (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (670 ㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘 (35 ㎎) 을 빙냉하에서 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산수소칼륨 수용액으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (부피비) = 20:1) 로 정제하여 (4R)-4-벤질-3-(스피로[5.5]운데칸-2-카르보닐)-옥사졸리딘-2-온 (저극성 이성질체 (키랄: A); 430 ㎎, 고극성 이성질체 (키랄: B); 390 ㎎) 을 산출하였다.
저극성 이성질체 (키랄: A):
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.06 (1H,m), 1.12-1.29 (3H,m), 1.38-1.63 (11H,m), 1.70 (1H,d,J=13.2Hz), 1.78-1.85 (1H,m), 1.92 (1H,dd,J=12.6,2.2Hz), 2.79 (1H,dd,J=13.4,9.5Hz), 3.26 (1H,dd,J=13.4,3.2Hz), 3.67-3.75 (1H,m), 4.14-4.23 (2H,m), 4.65-4.71 (1H,m), 7.22-7.37 (5H,m).
고극성 이성질체 (키랄: B):
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (1H,td,J=13.0,4.6Hz), 1.18-1.28 (3H,m), 1.37-1.66 (11H,m), 1.67-1.82 (2H,m), 1.91-1.98 (1H,m), 2.77 (1H,dd,J=13.2,9.5Hz), 3.26 (1H,dd,J=13.2,3.3Hz), 3.72 (1H,tt,J=12.1,3.3Hz), 4.14-4.24 (2H,m), 4.63-4.69 (1H,m), 7.17-7.40 (5H,m).
여기서, 예를 들어 하기 화학식:
Figure 112010033462014-pct00070
으로 표시되는 바와 같이, 스피로 결합 탄소 원자가 키랄 탄소이면, 키랄: A 는 저극성 이성질체에서의 스피로 결합 탄소 원자의 키랄성을 의미한다. 또한, 상기 키랄성을 갖는 화합물로부터 수득되는 이하의 화합물은 이의 명명의 말미에 (키랄: A) 로 표기한다. 유사하게, 키랄: B 는 고극성 이성질체에서의 스피로 결합 탄소 원자의 키랄성을 의미한다. 또한, 상기 키랄성을 갖는 화합물로부터 수득되는 이하의 화합물은 이의 명명의 말미에 (키랄: B) 로 표기한다.
공정 4
수소화알루미늄리튬 (55 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 현탁액에, 공정 3 에서 수득한 (4R)-4-벤질-3-(스피로[5.5]운데칸-2-카르보닐)-옥사졸리딘-2-온 (키랄: A) (425 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 빙냉 및 질소 분위기하에서 적하한 후, 반응 혼합물을 빙냉 내지 실온의 범위에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 물 (0.06 mL), 4N 수산화나트륨 수용액 (0.06 mL) 및 물 (0.18 mL) 을 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 석출된 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:20 내지 1:10) 로 정제하여 스피로[5.5]운데크-2-일-메탄올 (키랄: A) (185 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (1H,t,J=13.2Hz), 0.75-0.97 (2H,m), 1.81-1.18 (16H,m), 3.41 (2H,d,J=4.1Hz).
공정 5
공정 4 에서 수득한 스피로[5.5]운데크-2-일-메탄올 (키랄: A) (100 ㎎) 및 실시예 1 의 보조공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르를 실시예 1 의 공정 8 과 동일한 조건에서 반응시켜 (3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (키랄: A) (200 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (1H,t,J=12.6Hz), 0.86-0.99 (2H,m), 1.30-1.20 (3H,m), 1.49-1.37 (9H,m), 1.65-1.79 (2H,m), 1.82 (3H,d,J=2.4Hz), 1.87-1.99 (2H,m), 2.65 (1H,dd,J=15.2,8.4Hz), 2.75 (1H,dd,J=15.2,8.4Hz), 3.65-3.72 (5H,m), 4.03-4.07 (1H,m), 6.83 (2H,d,J=8.4Hz), 7.26 (2H,d,J=8.4Hz).
공정 6
공정 5 에서 수득한 (3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (키랄: A) (200 ㎎) 를 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 조건에서 반응시켜 목적 화합물인 (3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (키랄: A) (190 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 33
(3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (키랄: A) 의 제조
실시예 32 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 2 또는 4 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 34
(3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (키랄: B) 의 제조
공정 1
실시예 32 의 공정 3 에서 수득한 고극성 이성질체 (키랄: B) 로부터, 실시예 32 의 공정 4 와 동일한 방식으로 스피로[5.5]운데크-2-일-메탄올 (키랄: B) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (1H,t,J=13.2Hz), 0.75-0.97 (2H,m), 1.81-1.18 (16H,m), 3.41 (2H,d,J=4.1Hz).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 32 의 공정 5 내지 6 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 35
(3S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (키랄: B) 의 제조
실시예 34 와 동일한 방식으로 수득한 화합물로부터, 실시예 33 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 36
(3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (키랄: A) 의 제조
공정 1
시클로펜탄카르브알데히드로부터 실시예 1 의 공정 1 내지 6 및 6' 와 동일한 방식으로 수득한 스피로[4.5]데크-7-엔-7-카르복실산 메틸 에스테르로부터, 실시예 32 의 공정 1 내지 3 과 동일한 방식으로 (4R)-4-벤질-3-(스피로[4.5]데칸-7-카르보닐)-옥사졸리딘-2-온의 저극성 이성질체 (키랄: A) 및 고극성 이성질체 (키랄: B) 를 수득하였다.
저극성 이성질체 (키랄: A):
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.75 (15H,m), 1.90-1.96 (1H,m), 2.77 (1H,dd,J=13.2,9.5Hz), 3.27 (1H,dd,J=13.2,3.4Hz), 3.59-3.67 (1H,m), 4.15-4.23 (2H,m), 4.63-4.69 (1H,m), 7.20-7.23 (2H,m), 7.26-7.36 (3H,m).
고극성 이성질체 (키랄: B):
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.83 (16H,m), 2.76 (1H,dd,J=13.2,9.6Hz), 3.27 (1H,dd,J=13.2,3.2Hz), 3.57-3.65 (1H,m), 4.15-4.22 (2H,m), 4.65-4.71 (1H,m), 7.20-7.24 (2H,m), 7.25-7.36 (3H,m).
공정 2
공정 1 에서 수득한 저극성 이성질체 (키랄: A) 로부터, 실시예 32 의 공정 4 와 동일한 방식으로 스피로[4.5]데크-7-일-메탄올 (키랄: A) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (1H,dddd,J=12.7,12.7,12.7,3.9Hz), 0.92 (1H,dd,J=12.7,12.7Hz), 1.15 (1H,ddd,J=12.7,12.7,3.9Hz), 1.25-1.67 (14H,m), 1.71-1.78 (1H,m), 3.43 (2H,t,J=5.1Hz).
공정 3
공정 2 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 32 의 공정 5 내지 6 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 37
(3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (키랄: A) 의 제조
실시예 36 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 33 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 38
(3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (키랄: B) 의 제조
공정 1
실시예 36 의 공정 1 에서 수득한 고극성 이성질체 (키랄: B) 로부터, 실시예 32 의 공정 4 와 동일한 방식으로 스피로[4.5]데크-7-일-메탄올 (키랄: B) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (1H,dddd,J=12.7,12.7,12.7,3.9Hz), 0.92 (1H,dd,J=12.7,12.7Hz), 1.15 (1H,ddd,J=12.7,12.7,3.9Hz), 1.24-1.67 (14H,m), 1.71-1.78 (1H,m), 3.43 (2H,brs).
공정 2
상기 공정 1 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 32 의 공정 5 내지 6 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 39
(3S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (키랄: B) 의 제조
실시예 38 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 33 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 40
3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00071
공정 1
실시예 1 의 보조공정 3 과 동일한 방식으로 수득한 3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (3.0 g) 의 톨루엔 (30 mL)-메탄올 (10 mL) 혼합 용매 용액에 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액 (2 M, 8.8 mL) 을 빙냉하에서 8 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (60 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (1.6 mL) 및 캄포르술폰산 (0.17 g) 을 빙냉하에서 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 메탄올을 진공하에서 증발 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4 내지 1:3) 로 정제하여 3-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (4.07 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.73 (3H,m), 1.82-1.89 (5H,m), 1.96-2.06 (1H,m), 2.66 (1H,dd,J=15.3,7.0Hz), 2.76 (1H,dd,J=15.3,8.6Hz), 3.59-3.61 (1H,m), 3.68 (3H,s), 3.87-3.94 (1H,m), 4.05-4.09 (1H,m), 5.40 (1H,t,J=3.3Hz), 7.00 (2H,d,J=8.6Hz), 7.28 (2H,d,J=8.6Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 3-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (4.07 g) 의 에틸 아세테이트 (70 mL) 용액에 퀴놀린 (1.52 mL) 및 5 % 팔라듐-황산바륨 (0.4 g) 을 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 상압하에서 수소 분위기하에 실온에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과한 후, 여과액에 물 및 1N 염산 수용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 (Z)-3-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-페닐]-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 (3.83 g) 를 산출하였다.
공정 3
공정 2 에서 수득한 (Z)-3-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-페닐]-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 (3.83 g) 의 디옥산 (60 mL)-물 (15 mL) 혼합 용매 용액에 2,6-루티딘 (2.8 mL) 을 첨가하였다. 이어서, 이것에 사산화오스뮴의 tert-부탄올 용액 (5 ㎎/mL, 12 mL) 을 5 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 과요소산나트륨 수용액 (10.3 g/25 mL) 을 7 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 1N 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4 내지 1:3) 로 정제하여 4-옥소-3-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-페닐]-부티르산 메틸 에스테르 (2.59 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.72 (3H,m), 1.84-1.88 (2H,m), 1.95-2.03 (1H,m), 2.58 (1H,dd,J=16.9,6.2Hz), 3.13 (1H,dd,J=16.9,8.3Hz), 3.58-3.64 (1H,m), 3.66 (3H,s), 3.85-3.93 (1H,m), 4.15-4.07 (1H,m), 5.41 (1H,q,J=3.1Hz), 7.04-7.12 (4H,m), 9.67 (1H,s).
공정 4
공정 3 에서 수득한 4-옥소-3-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-페닐]-부티르산 메틸 에스테르 (1.29 g) 의 메탄올 (13 mL) 용액에 캄포르술폰산 (98 ㎎) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.42 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:2 내지 2:3) 로 정제하여 3-(4-히드록시페닐)-4,4-디메톡시 부티르산 메틸 에스테르 (0.99 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.60 (1H,dd,J=15.7,9.0Hz), 2.85 (1H,dd,J=15.7,5.7Hz), 3.29 (3H,s), 3.39-3.43 (1H,m), 3.58 (3H,s), 4.38 (1H,d,J=6.0Hz), 4.95 (1H,s), 6.74 (2H,d,J=9.2Hz), 7.12 (2H,d,J=9.2Hz).
공정 5
공정 4 에서 수득한 3-(4-히드록시페닐)-4,4-디메톡시 부티르산 메틸 에스테르 (0.257 g) 및 후술하는 보조공정 1 에서 수득한 2-브로모메틸-스피로[5.5]운데칸 (0.225 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 용액에 탄산세슘 (0.597 g) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:20 내지 1:6) 로 정제하여 4,4-디메톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-부티르산 메틸 에스테르 (0.297 g) 를 산출하였다.
공정 6
공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 4,4-디메톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-부티르산 메틸 에스테르 (820 ㎎) 의 아세톤 (8 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (6 mL) 을 시간당 3 회로 분할하여 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 미정제 알데히드를 산출하였다. 미정제 알데히드의 tert-부탄올 (6 mL)-물 (1.5 mL) 혼합 용매 용액에 인산이수소나트륨 (88 ㎎), 2-메틸-2-부텐 (0.3 mL) 및 아염소산나트륨 (218 ㎎) 을 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 2-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-숙신산 4-메틸 에스테르 (310 ㎎) 를 산출하였다.
공정 7
공정 6 에서 수득한 2-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-숙신산 4-메틸 에스테르 (310 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (163 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (115 ㎎) 및 메틸아민의 테트라히드로푸란 용액 (2 M, 0.53 mL) 을 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:1) 로 정제하여 N-메틸-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-숙신아믹산 메틸 에스테르 (278 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (1H,t,J=15.1Hz), 0.88-1.02 (2H,m), 1.21-1.29 (2H,m), 1.38-1.54 (10H,m), 1.66-2.02 (4H,m), 2.61 (1H,dd,J=16.6,6.3Hz), 2.75 (3H,d,J=4.4Hz), 3.28 (1H,dd,J=16.6,8.5Hz), 3.66 (3H,s), 3.70 (2H,dd,J=5.6,2.8Hz), 3.87 (1H,dd,J=8.6,6.3Hz), 5.36-5.43 (1H,m), 6.86 (2H,d,J=8.1Hz), 7.19 (2H,d,J=8.1Hz).
공정 8
공정 7 에서 수득한 N-메틸-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-숙신아믹산 메틸 에스테르 (178 ㎎) 의 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 아지드화 나트륨 (85 ㎎) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.29 mL) 을 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 박층 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:1) 로 정제하여 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (41 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (1H,t,J=12.1Hz), 0.86-0.99 (2H,m), 1.19-1.28 (2H,m), 1.36-1.99 (14H,m), 3.00 (1H,dd,J=17.4,5.5Hz), 3.53 (1H,dd,J=17.4,8.8Hz), 3.63-3.70 (5H,m), 3.82 (3H,s), 4.57 (1H,dd,J=5.5,8.8Hz), 6.83 (2H,d,J=8.4Hz), 7.11 (2H,d,J=8.4Hz).
공정 9
공정 8 에서 수득한 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (41 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1 mL)-메탄올 (0.5 mL)-물 (0.5 mL) 혼합 용매 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (0.144 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 수용액 (0.3 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 박층 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산:에틸 아세테이트:클로로포름 (부피비) = 0.1:1:10) 로 정제하여 목적 화합물인 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (39 ㎎) 을 산출하였다.
보조공정 1
실시예 1 의 공정 7 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일-메탄올로부터 실시예 26 의 공정 1 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데크-2-일메탄올 (0.65 g) 의 클로로포름 (10 mL) 용액에 트리페닐포스핀 (1.12 g) 및 N-브로모숙신이미드 (0.76 g) 를 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥산을 첨가한 후, 석출물을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4) 로 정제하여 2-브로모메틸-스피로[5.5]운데칸 (0.83 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (1H,t,J=13.2Hz), 0.81-0.96 (2H,m), 1.19-1.24 (2H,m), 1.91-1.36 (14H,m), 3.25 (2H,d,J=5.7Hz).
실시예 41
3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00072
공정 1
칼륨 tert-부톡시드 (24.4 g) 의 톨루엔 (100 mL) 현탁액에, 시클로헥사논 (10.67 g) 및 1,5-디브로모펜탄 (25 g) 의 톨루엔 (50 mL) 용액을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과 제거하고, 톨루엔으로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:15) 로 정제하여 스피로[5.5]운데칸-1-온 (11.85 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.51 (8H,m), 1.66-1.74 (4H,m), 1.79-1.91 (4H,m), 2.38 (2H,t,J=6.8Hz).
공정 2
60 % 수소화나트륨 (5.7 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (1.6 g) 의 테트라히드로푸란 (200 mL) 현탁액에 디메틸 카보네이트 (9.6 mL) 를 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물에, 공정 1 에서 수득한 스피로[5.5]운데칸-1-온 (11.85 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 용액을 1 시간에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 빙냉시킨 후, 반응 혼합물에 아세트산 (14.6 mL) 을 적하하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 식염수에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:15) 로 정제하여 1-옥소-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (13.02 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.74 (8H,m), 1.78-1.98 (6H,m), 2.16-2.22 (2H,m), 3.74 (3H,s), 12.64 (1H,m).
공정 3
공정 2 에서 수득한 1-옥소-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (13.02 g) 의 메탄올 (300 mL) 용액에, 수소화붕소나트륨 (2.2 g) 을 빙냉하에서 소량씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 포화 식염수를 첨가한 후, 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 기체의 발생이 중지될 때까지 추가로 적하하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:8 내지 1:5) 로 정제하여 트랜스-1-히드록시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.74 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (1H,tt,J=13.6,5.0Hz), 1.07-1.22 (2H,m), 1.31-1.67 (10H,m), 1.84-2.01 (2H,m), 2.17 (1H,dt,J=12.0,4.2Hz), 2.39 (1H,d,J=4.4Hz), 2.52-2.59 (1H,m), 3.42 (1H,dd,J=10.7,4.2Hz), 3.71 (3H,s).
공정 4
공정 3 에서 수득한 트랜스-1-히드록시-스피로[5.5]운데칸-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.74 g) 의 클로로포름 (20 mL) 용액에 트리에틸아민 (2.02 mL) 을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드 (1.03 mL) 의 클로로포름 (5 mL) 용액을 빙냉하에서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가한 후, 이것으로 반응 혼합물을 세정하였다. 분리한 유기층을 건조 및 농축시켰다. 잔류물에 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (3.62 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:8) 로 정제하여 스피로[5.5]운데크-1-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.075 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.65 (14H,m), 2.20-2.27 (2H,m), 3.73 (3H,s), 6.84 (1H,s).
공정 5
공정 4 에서 수득한 스피로[5.5]운데크-1-엔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.07 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1M 톨루엔 용액 (30 mL) 을 아르곤 분위기하에 -70 ℃ 에서 15 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 -70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 메탄올 (2 mL) 및 6N 염산 수용액 (5 mL) 을 주의해서 첨가한 후, 온도를 실온으로 상승시켰다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:5) 로 정제하여 스피로[5.5]운데크-1-엔-2-메탄올 (1.685 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.53 (12H,m), 1.55-1.57 (1H,m), 1.62 (2H,tt,J=9.2,3.1Hz), 1.97 (2H,t,J=6.2Hz), 3.99 (2H,d,J=6.0Hz), 5.55 (1H,s).
공정 6
공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 스피로[5.5]운데크-1-엔-2-메탄올 (3.189 g), 4-히드록시벤즈알데히드 (2.589 g) 및 트리페닐포스핀 (5.56 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액에 94 % 1,1'-디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.446 mL) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 용액을 빙냉하에서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:9) 로 정제하여 4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-벤즈알데히드 (4.27 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.51 (12H,m), 1.60-1.68 (2H,m), 2.03 (2H,dt,J=6.2,2.7Hz), 4.46 (2H,s), 5.70 (1H,s), 7.01 (2H,dt,J=9.3,2.3Hz), 7.82 (2H,dt,J=9.3,2.3Hz), 9.89 (1H,s).
공정 7
에틸 아세테이트 (2.2 mL) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액에 리튬 디이소프로필아미드의 2M 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액 (11.25 mL) 을 아르곤 분위기하에 -78 ℃ 에서 15 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에, 공정 6 에서 수득한 4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-벤즈알데히드 (4.27 g) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액을 10 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 온도를 실온으로 상승시킨 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL) 을 주의해서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:4 내지 1:3) 로 정제하여 3-히드록시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (4.98 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H,dq,J=10.4,2.7Hz), 1.30-1.49 (8H,m), 1.54 (2H,s), 1.64 (2H,tt,J=9.2,3.1Hz), 2.01-2.04 (4H,m), 2.67 (1H,dd,J=16.2,3.9Hz), 2.75 (1H,dd,J=16.4,9.3Hz), 3.11 (1H,d,J=3.4Hz), 4.15-4.22 (2H,m), 4.36 (2H,s), 5.08 (1H,dt,J=9.1,3.4Hz), 5.67 (1H,s), 6.90 (2H,dt,J=9.3,2.5Hz), 7.25-7.29 (2H,m).
공정 8
공정 7 에서 수득한 3-히드록시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (4.98 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.97 mL) 의 클로로포름 (100 mL) 용액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트의 1M 디클로로메탄 용액 (20 mL) 을 빙냉하에서 5 분에 걸쳐서 적하한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 10 분간 및 이어서 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:5) 로 정제하여 3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (2.175 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H,t,J=7.0Hz), 1.22 (3H,td,J=7.6,3.1Hz), 1.31-1.50 (10H,m), 1.53 (2H,d,J=4.8Hz), 1.64 (2H,tt,J=9.2,3.1Hz), 2.06 (2H,dt,J=12.8,7.1Hz), 2.5 (1H,dd,J=15.0,5.1Hz), 2.79 (1H,dd,J=15.0,8.9Hz), 3.28-3.41 (2H,m), 4.12 (2H,ddd,J=14.3,7.1,2.1Hz), 4.35 (2H,s), 4.68 (1H,dd,J=8.9,5.1Hz), 5.67 (1H,s), 6.89 (2H,dt,J=9.2,2.4Hz), 7.23 (2H,dt,J=9.2,2.4Hz).
공정 9
공정 8 과 동일한 방식으로 수득한 3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (3.169 g) 의 에탄올 (10 mL)-테트라히드로푸란 (10 mL) 혼합 용매 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 (4 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 에탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 식염수로 희석시키고, 2N 염산 수용액 (8 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (2.95 g) 을 산출하였다.
실시예 42
(-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00073
공정 1
실시예 41 에서 수득한 3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (2.95 g) 및 트리에틸아민 (3.3 mL) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 용액에, 피발로일 클로라이드 (1.265 mL) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 -35 ℃ 에서 적하한 후, 반응 혼합물을 -35 내지 -30 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에, (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (1.82 g) 및 브롬화리튬 (892 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 적하한 후, 반응 혼합물을 교반하면서 온도를 2 시간에 걸쳐서 0 ℃ 까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 중압 분취 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:5) 로 정제하여 (R)-4-벤질-3-{3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}옥사졸리딘-2-온을 산출하였다.
저극성 부분입체이성질체 (1.24 g)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H,t,J=7.0Hz), 1.34-1.54 (15H,m), 1.64 (2H,tt,J=9.2,3.1Hz), 2.02-2.10 (1H,m), 2.78 (1H,dd,J=13.5,9.4Hz), 3.10 (1H,dd,J=16.1,5.0Hz), 3.29 (1H,dd,J=13.5,3.1Hz), 3.37 (2H,ddt,J=16.5,7.0,2.7Hz), 3.67 (1H,dd,J=16.2,8.7Hz), 4.36 (2H,s), 4.62-4.68 (1H,m), 4.82 (1H,dd,J=8.7,5.1Hz), 5.67 (1H,s), 6.88-6.92 (2H,m), 7.21-7.36 (7H,m).
고극성 부분입체이성질체 (1.18 g)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H,t,J=7.12Hz), 1.34-1.49 (9H,m), 1.55 (2H,s), 1.64 (2H,tt,J=9.2,3.1Hz), 2.04 (2H,q,J=3.5Hz), 2.70 (1H,dd,J=13.4,9.5Hz), 3.18 (1H,dd,J=16.2,4.1Hz), 3.25 (1H,dd,J=13.4,3.3Hz), 3.34-3.41 (2H,m), 3.50 (1H,dd,J=16.2,9.4Hz), 4.18 (2H,dt,J=12.6,5.0Hz), 4.36 (2H,s), 4.67-4.72 (1H,m), 4.84 (1H,dd,J=9.4,4.1Hz), 5.67 (1H,s), 6.90 (2H,dt,J=9.3,2.4Hz), 7.15-7.18 (2H,m), 7.27-7.34 (5H,m).
공정 2
공정 1 에서 수득한 (R)-4-벤질-3-{3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}옥사졸리딘-2-온 (고극성 부분입체이성질체 1.178 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (5 mL) 용액에 4N 수산화리튬 수용액 (1.1 mL) 과 30 % 과산화수소 용액 (0.88 mL) 의 혼합물을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 및 5.5 시간 후, 반응 혼합물에 4N 수산화리튬 수용액 (0.55 mL) 과 30 % 과산화수소 용액 (0.44 mL) 의 혼합물을 추가로 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 7 시간 후, 반응 혼합물에 아황산나트륨 (2.785 g) 및 황산수소칼륨 (1.2 g) 수용액 (30 mL) 을 빙냉하에서 연속적으로 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:3) 로 정제하여 목적 화합물인 (-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (443 ㎎) 을 산출하였다.
이 화합물의 비선광도는 다음과 같았다.
[α]D 25 = -33.3o (c1.020, EtOH)
실시예 43
(-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 나트륨염의 제조
실시예 42 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 2 또는 4 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 44
(+)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
실시예 42 의 공정 1 에서 수득한 저극성 부분입체이성질체로부터, 실시예 42 의 공정 2 와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 45 내지 89
실시예 1 내지 44 중 임의의 것과 동일한 제조 방법으로, 표 1 내지 13 에 나타낸 화합물을 제조하였다.
실시예 90
(S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 0.5칼슘염의 제조
Figure 112010033462014-pct00074
실시예 2 와 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (2.33 g) 의 물 (60 mL) 용액에 0.1M 염화칼슘 수용액 (30 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 (S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 0.5칼슘염 (1.82 g) 을 산출하였다.
실시예 91
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 0.5칼슘염의 제조
Figure 112010033462014-pct00075
실시예 8 과 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (2.50 g) 의 물 (35 mL) 용액에 0.1M 염화칼슘 수용액 (33.4 mL) 및 물 (20 mL) 을 연속적으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 0.5칼슘염 (2.47 g) 을 산출하였다.
실시예 92
(S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 L-리신염의 제조
Figure 112010033462014-pct00076
실시예 7 과 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (82.5 ㎎) 의 2-프로판올 (1.75 mL) 용액에 L-리신 (32.5 ㎎) 의 물 (0.14 mL) 용액을 60 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한 후, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집한 후, 2-프로판올로 세정하고, 건조시켜 (S)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 L-리신염 (87.8 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 93
(R)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00077
공정 1
실시예 1 의 보조공정 3 과 동일한 방식으로 수득한 3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (100 ㎎) 의 2-프로판올 (2 mL) 용액에 (R)-α-메틸벤질아민 (58 ㎎) 을 85 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃ 에서 0.5 시간 동안, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 하룻밤 동안 연속적으로 교반하였다. 생성한 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (R)-α-메틸벤질아민염 (68 ㎎, 66 %ee) 을 산출하였다. 한편, 실시예 1 의 보조공정 4 에서의 재결정화시와 동일한 방식으로 부생하는 여과액을 농축시키고, 실시예 1 의 보조공정 4 에서의 결정화시와 동일한 방식으로 산성 조건하에서 농축물을 추출하여 수득한 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (300 g, 58 %ee) 의 2-프로판올 (6 L) 용액에 (R)-α-메틸벤질아민 (151 g) 을 75 ℃ 에서 첨가하였다. 이 용액을 80 ℃ 에서 가열하고, 앞서 수득한 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (R)-α-메틸벤질아민염 (30 ㎎) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 냉각시키면서 20 시간 동안 추가로 교반하였다. 생성한 결정을 여과에 의해 수집한 후, 2-프로판올 (5.5 L) 에 가열하면서 용해시켰다. 혼합물을 65 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 냉각시키면서 하룻밤 동안 추가로 교반하였다. 생성한 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (R)-α-메틸벤질아민염 (181 g, 98 %ee) 을 산출하였다. 광학 순도는 키랄 HPLC 분석으로 결정하였다 (컬럼: DaicelChiralpakAD-RH, 이동상: 0.01 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 15 v/v% 아세토니트릴 수용액).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (3H,d,J=6.5Hz), 1.75 (3H,d,J=3.0Hz), 2.32-2.55 (2H,m), 3.88 (1H,ddd,J=8.0,3.0,8.5Hz), 4.04 (1H,q,J=6.5Hz), 6.67 (2H,d,J=9.0Hz), 7.12 (2H,d,J=8.5Hz), 7.17-7.25 (1H,m), 7.27-7.35 (2H,m), 7.35-7.42 (2H,m).
공정 2
공정 1 에서 수득한 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (R)-α-메틸벤질아민염 (40 g) 을 에틸 아세테이트 (300 mL)-포화 황산수소칼륨 수용액 (30 mL) 에 현탁시켰다. 현탁액을 용액이 될 때까지 격렬하게 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켜 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (25 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H,brs), 2.55 (2H,d,J=7.7Hz), 3.87 (1H,t,J=7.7Hz), 6.68 (2H,dd,J=8.6,1.4Hz), 7.13 (2H,dd,J=8.6,1.2Hz), 9.28 (1H,s), 12.20 (1H,s).
공정 3
공정 2 에서 수득한 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 (25 g) 의 메탄올 (125 mL) 용액에 진한 황산 (1.25 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 80 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 (100 mL) 및 탄산수소나트륨 (4.14 g) 을 첨가하고, 이어서 혼합물을 농축시켰다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류시켜 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (28.5 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (3H,d,J=2.6Hz), 2.66 (1H,dd,J=15.2,7.1Hz), 2.77 (1H,dd,J=15.3,8.3Hz), 3.67 (3H,s), 4.03-4.09 (1H,m), 4.80 (1H,s), 6.78 (2H,d,J=8.6Hz), 7.25 (2H,d,J=8.6Hz).
공정 4
공정 3 에서 수득한 (R)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (15 g) 및 후술하는 보조공정에서 수득한 7-브로모메틸-스피로[4.5]데크-6-엔 (17.3 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 용액에 탄산칼륨 (12.4 g) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, n-헥산으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합한 후, 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:100 내지 1:30) 로 정제하여 (R)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (23.5 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.48 (6H,m), 1.62-1.69 (6H,m), 1.82 (3H,d,J=2.4Hz), 2.03 (2H,brdd,J=6.3,6.3Hz), 2.65 (1H,dd,J=15.2,7.0Hz), 2.75 (1H,dd,J=15.2,8.2Hz), 3.66 (3H,s), 4.02-4.08 (1H,m), 4.33 (2H,s), 5.58 (1H,s), 6.84-6.88 (2H,m), 7.24-7.27 (2H,m).
공정 5
공정 4 에서 수득한 (R)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (23.5 g) 의 테트라히드로푸란 (94 mL)-메탄올 (94 mL) 혼합 용매 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (48 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액 (48 mL) 을 첨가한 후, n-헥산으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합한 후, 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 (R)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (26 g) 을 산출하였다.
보조공정
실시예 7 의 공정 6 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[4.5]데크-6-엔-7-메탄올 (21.1 g) 의 테트라히드로푸란 (320 mL) 용액에 트리에틸아민 (1.25 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 이것에 메탄술포닐 클로라이드 (10.8 mL) 를 적하하고, 이어서 혼합물을 빙냉하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 브롬화리튬 (33 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, n-헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 7-브로모메틸-스피로[4.5]데크-6-엔 (29.2 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31-1.46 (6H,m), 1.53-1.68 (6H,m), 1.98-2.06 (2H,m), 4.07 (2H,s), 5.72 (1H,s).
실시예 94
(R)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 L-리신염의 제조
Figure 112010033462014-pct00078
실시예 93 에서 수득한 (R)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (5.0 g) 의 2-프로판올 (75 mL) 용액에 L-리신 (2.07 g) 의 물 (5.75 mL) 용액을 70 ℃ 에서 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시키면서 하룻밤 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 (R)-3-[4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 L-리신염 (5.64 g) 을 산출하였다.
실시예 95
(-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 0.5칼슘염의 제조
Figure 112010033462014-pct00079
실시예 43 과 동일한 방식으로 수득한 (-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 나트륨염 (3.71 g) 의 물 (70 mL) 용액에 0.1M 염화칼슘 수용액 (47.1 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 (-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 0.5칼슘염 (3.60 g) 을 산출하였다.
실시예 96
(3S)-3-[4-((5S)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00080
실시예 98 의 공정 3 에서 수득한 (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (120 ㎎) 로부터, 실시예 102 와 동일한 방식으로 (3S)-3-[4-((5S)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (40 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 97
(3S)-3-[4-((5S)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
Figure 112010033462014-pct00081
실시예 96 과 동일한 방식으로 수득한 (3S)-3-[4-((5S)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (82 ㎎) 의 에탄올 (5 mL)-물 (1 mL) 혼합 용매 용액에 0.1N 수산화나트륨 수용액 (2.13 mL) 을 -10 ℃ 에서 적하한 후, 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 공비 증류시켰다. 잔류물을 진공하에서 건조시켜 (3S)-3-[4-((5S)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염 (87 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 98
(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00082
공정 1
(S)-1,4-디브로모-2-부탄올 (5.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 용액에 이미다졸 (1.91 g) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (7.1 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 이미다졸 (0.59 g) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (1.77 mL) 을 추가로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:50) 로 정제하여 ((S)-3-브로모-1-브로모메틸-프로폭시)-tert-부틸디페닐실란 (8.56 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H,s), 2.16-2.26 (2H,m), 3.27 (2H,d,J=5.0Hz), 3.42 (2H,t,J=7.0Hz), 4.01-4.06 (1H,m), 7.38-7.50 (6H,m), 7.73-7.70 (4H,m).
공정 2
공정 1 과 동일한 방식으로 수득한 ((S)-3-브로모-1-브로모메틸-프로폭시)-tert-부틸디페닐실란 (9.7 g) 으로부터, 실시예 104 의 공정 4 내지 7 과 동일한 방식으로 [(2S,5S)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일]-메탄올 (0.90 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H,s), 1.18-1.23 (1H,m), 1.35-1.43 (1H,m), 1.62-1.85 (8H,m), 1.93-1.98 (2H,m), 3.94 (2H,d,J=4.4Hz), 4.34 (1H,tt,J=5.1,5.1Hz), 5.32 (1H,s), 7.35-7.45 (6H,m), 7.65-7.68 (4H,m).
공정 3
공정 2 에서 수득한 [(2S,5S)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일]-메탄올 (452 ㎎) 로부터, 실시예 104 의 공정 8 내지 9 와 동일한 방식으로 (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (335 ㎎) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.78 (9H,m), 1.83 (3H,d,J=2.3Hz), 1.89 (1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 1.98-2.07 (3H,m), 2.66 (1H,dd,J=15.1,7.0Hz), 2.76 (1H,dd,J=15.1,8.3Hz), 3.67 (3H,s), 4.03-4.09 (1H,m), 4.32 (2H,s), 4.38-4.44 (1H,m), 5.56 (1H,s), 6.86 (2H,d,J=8.6Hz), 7.27 (2H,d,J=8.6Hz).
공정 4
공정 3 에서 수득한 (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (77 ㎎) 로부터, 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 방식으로 (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (37 ㎎) 을 수득하였다. 입체 구조는 NMR 스펙트럼 (NOESY, HSQC) 으로 결정하였다.
실시예 99
(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
Figure 112010033462014-pct00083
실시예 98 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 97 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 100
(3S)-3-[4-((2R,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00084
실시예 98 의 공정 3 과 동일한 방식으로 수득한 (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (65 ㎎) 로부터, 실시예 106 과 동일한 방식으로 (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (33 ㎎) 을 수득하였다. 입체 구조는 NMR 스펙트럼 (NOESY, HSQC) 으로 결정하였다.
실시예 101
(3S)-3-[4-((2R,5S)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
Figure 112010033462014-pct00085
실시예 100 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 97 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 102
(3S)-3-[4-((5R)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00086
실시예 104 의 공정 9 에서 수득한 (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (195 ㎎) 의 클로로포름 (2 mL) 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (Dess-Martin periodinane; 259 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 빙냉하에서 3 시간 동안 및 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:6 내지 1:4) 로 정제하여 (3S)-3-[4-((5R)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (190 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.71 (4H,m), 1.77 (3H,d,J=2.3Hz), 1.79-1.84 (2H,m), 1.98-2.07 (3H,m), 2.15-2.26 (3H,m), 2.68 (2H,d,J=7.9Hz), 3.56 (3H,s), 3.94-3.99 (1H,m), 4.36 (2H,s), 5.69 (1H,s), 6.87 (2H,d,J=8.6Hz), 7.25 (2H,d,J=8.6Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 (3S)-3-[4-((5R)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (190 ㎎) 로부터, 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 방식으로 (3S)-3-[4-((5R)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (129 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 103
(3S)-3-[4-((5R)-2-옥소-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
Figure 112010033462014-pct00087
실시예 102 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 97 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 104
(3S)-3-[4-((2R,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00088
공정 1
(4R)-4-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (10.27 g) 에 2N 염산 수용액 (20 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 공비 증류시켰다. 잔류물을 피리딘 (40 mL) 에 용해시키고, 이것에 메탄술포닐 클로라이드 (10.87 mL) 를 빙냉하에서 적하한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2N 염산 수용액을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 및 에틸 아세테이트:테트라히드로푸란 (부피비) = 1:1 로 1 회 연속적으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 메탄술폰산 (R)-3-히드록시-4-메탄술포닐옥시-부틸 에스테르 (7.88 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.75 (1H,m), 1.83-1.91 (1H,m), 3.17 (3H,s), 3.18 (3H,s), 3.79-3.87 (1H,m), 4.03-4.08 (1H,m), 4.11-4.16 (1H,m), 4.27-4.32 (2H,m), 5.35 (1H,brs).
공정 2
공정 1 에서 수득한 메탄술폰산 (R)-3-히드록시-4-메탄술포닐옥시-부틸 에스테르 (7.5 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 용액에 이미다졸 (2.9 g) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (10.3 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 빙냉하에서 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:2 내지 1:1) 로 정제하여 메탄술폰산 (R)-3-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-4-메탄술포닐옥시-부틸 에스테르 (11.4 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (9H,s), 1.91 (2H,dt,J=6.1,6.1Hz), 3.00 (3H,s), 3.06 (3H,s), 3.99-4.12 (3H,m), 4.15-4.29 (2H,m), 7.41-7.51 (6H,m), 7.61-7.66 (4H,m).
공정 3
공정 2 에서 수득한 메탄술폰산 (R)-3-((tert-부틸디페닐실라닐)-옥시)-4-메탄술포닐옥시-부틸 에스테르 (10.9 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 용액에 브롬화리튬 (5.7 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 105 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 빙냉하에서 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류시켜 ((R)-3-브로모-1-브로모메틸-프로폭시)-tert-부틸디페닐실란 (10.8 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H,s), 2.16-2.26 (2H,m), 3.27 (2H,d,J=4.9Hz), 3.42 (2H,t,J=7.0Hz), 4.01-4.06 (1H,m), 7.38-7.49 (6H,m), 7.67-7.73 (4H,m).
공정 4
공정 3 에서 수득한 미정제 ((R)-3-브로모-1-브로모메틸-프로폭시)-tert-부틸디페닐실란 (10.3 g) 으로부터, 실시예 7 의 공정 1 내지 2 와 동일한 방식으로 (2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-6-옥소-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (1.65 g) 를 미정제 생성물로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H,s), 1.47-2.22 (12H,m), 3.67-3.71 (0.5H,m), 3.73 (3H,s), 4.44-4.49 (1H,m), 7.35-7.45 (6H,m), 7.62-7.71 (4H,m), 12.27 (0.5H,s).
공정 5
공정 4 에서 수득한 미정제 (2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-6-옥소-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (1.65 g) 의 톨루엔 (1.6 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL) 및 트리에틸실란 (0.52 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 빙냉하에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 탄산칼륨 (4.95 g) 의 물 (20 mL) 용액을 적하하고, 혼합물을 빙냉하에서 10 분간 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜 (2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-6-히드록시-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (1.76 g) 를 미정제 생성물로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H,s), 1.21-2.04 (13H,m), 3.50-3.73 (2H,m), 3.69 (3H,s), 4.27-4.39 (1H,m), 7.35-7.44 (6H,m), 7.64-7.69 (4H,m).
공정 6
공정 5 에서 수득한 미정제 (2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-6-히드록시-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (1.76 g) 의 피리딘 (5 mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.25 mL) 를 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.88 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 70 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:30 내지 1:25) 로 정제하여 (2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-스피로[4.5]데크-6-엔-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.615 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H,s), 1.46-1.54 (1H,m), 1.61-1.85 (8H,m), 2.19-2.23 (2H,m), 2.37 (1H,s), 3.70 (3H,s), 4.38 (1H,tt,J=5.8,3.9Hz), 6.60 (1H,t,J=1.7Hz), 7.35-7.46 (6H,m), 7.64-7.68 (4H,m).
공정 7
공정 6 에서 수득한 (2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-스피로[4.5]데크-6-엔-7-카르복실산 메틸 에스테르 (615 ㎎) 의 톨루엔 (7 mL) 용액에 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (65 % 톨루엔 용액; 486 ㎎) 를 빙냉하에서 적하한 후, 혼합물을 빙냉하에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 로셸 (Rochelle) 염 수용액 (10 mL) 을 적하한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:6 내지 1:5) 로 정제하여 [(2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일]-메탄올 (539 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H,s), 1.18-1.23 (1H,m), 1.35-1.43 (1H,m), 1.62-1.86 (8H,m), 1.93-1.98 (2H,m), 3.94 (2H,d,J=4.2Hz), 4.34 (1H,tt,J=5.1,5.1Hz), 5.32 (1H,s), 7.35-7.45 (6H,m), 7.65-7.69 (4H,m).
공정 8
공정 7 에서 수득한 [(2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일]-메탄올 (529 ㎎) 로부터, 실시예 7 의 공정 7 과 동일한 방식으로 (3S)-3-{4-[(2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시]-페닐}-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (738 ㎎) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H,s), 1.37-1.44 (1H,m), 1.64-1.81 (9H,m), 1.83 (3H,d,J=2.6Hz), 2.00-2.05 (2H,m), 2.65 (1H,dd,J=15.2,6.8Hz), 2.75 (1H,dd,J=15.2,8.3Hz), 3.67 (3H,s), 4.02-4.08 (1H,m), 4.28 (2H,s), 4.32-4.37 (1H,m), 5.44 (1H,s), 6.83 (2H,d,J=8.8Hz), 7.25 (2H,d,J=8.8Hz), 7.35-7.45 (6H,m), 7.65-7.69 (4H,m).
공정 9
공정 8 에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2R,5R)-2-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시]-페닐}-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (738 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (3.7 mL) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1M 테트라히드로푸란 용액; 2.97 mL) 를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:3) 로 정제하여 (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (395 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34-1.42 (2H,m), 1.47-1.63 (6H,m), 1.65-1.71 (1H,m), 1.77 (3H,d,J=2.6Hz), 1.80-1.89 (1H,m), 1.92-1.97 (2H,m), 2.68 (2H,d,J=7.9Hz), 3.56 (3H,s), 3.92-4.00 (1H,m), 4.12-4.20 (1H,m), 4.31 (2H,s), 4.49 (1H,d,J=3.7Hz), 5.57 (1H,s), 6.86 (2H,d,J=8.6Hz), 7.24 (2H,d,J=8.6Hz).
공정 10
공정 9 에서 수득한 (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (75 ㎎) 로부터, 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 방식으로 (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (71 ㎎) 을 수득하였다. 입체 구조는 NMR 스펙트럼 (NOESY, HSQC) 으로 결정하였다.
실시예 105
(3S)-3-[4-((2R,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
Figure 112010033462014-pct00089
실시예 104 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 97 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 106
(3S)-3-[4-((2S,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00090
공정 1
실시예 104 의 공정 9 와 동일한 방식으로 수득한 (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (133 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 용액에 트리페닐포스핀 (119 ㎎), 아세트산 (0.03 mL) 및 디메틸 아조디카르복실레이트 (0.168 mL) 를 빙냉하에서 연속적으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 박층 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:5) 로 정제하여 (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-아세톡시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (107 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.70 (8H,m), 1.77 (3H,d,J=2.6Hz), 1.84-1.91 (1H,m), 1.94-1.98 (5H,m), 1.99-2.07 (1H,m), 2.68 (2H,d,J=7.9Hz), 3.56 (3H,s), 3.93-4.00 (1H,m), 4.34 (2H,s), 5.04-5.10 (1H,m), 5.66 (1H,s), 6.87 (2H,d,J=8.6Hz), 7.24 (2H,d,J=8.6Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-아세톡시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 메틸 에스테르 (107 ㎎) 의 메탄올 (0.65 mL)-테트라히드로푸란 (0.65 mL) 혼합 용매 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (0.28 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액 (0.28 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 박층 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산:메탄올:클로로포름 (부피비) = 0.1:1:20) 로 정제하여 (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (79 ㎎) 을 산출하였다. 입체 구조는 NMR 스펙트럼 (NOESY, HSQC) 으로 결정하였다.
실시예 107
(3S)-3-[4-((2S,5R)-2-히드록시-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조
Figure 112010033462014-pct00091
실시예 106 에서 수득한 화합물로부터, 실시예 97 과 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 108
3-[2-클로로-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00092
2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (250 ㎎) 로부터, 실시예 110 의 공정 2 및 4 내지 6 과 동일한 방식으로 3-[2-클로로-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (75 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 109
3-[2-메틸-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00093
4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (507 ㎎) 로부터, 실시예 110 의 공정 2 및 4 내지 6 과 동일한 방식으로 3-[2-메틸-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (107 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 110
3-[3-히드록시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00094
공정 1
3,4-디히드록시벤즈알데히드 (5.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (36 mL) 용액에 60 % 수소화나트륨 (1.45 g) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 아세트산 무수물 (3.6 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 빙냉하에서 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:2 내지 1:1) 로 정제하여 아세트산 5-포르밀-2-히드록시페닐 에스테르 (4.9 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (아세톤―d6) δ: 2.29 (3H,s), 7.13 (1H,d,J=8.4Hz), 7.61 (1H,d,J=2.1Hz), 7.70 (1H,dd,J=8.4,2.1Hz), 9.35 (1H,brs), 9.85 (1H,s).
공정 2
공정 1 에서 수득한 아세트산 5-포르밀-2-히드록시페닐 에스테르 (2.1 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에 트리페닐포스핀 (4.3 g), 실시예 7 의 공정 6 과 동일한 방식으로 수득한 스피로[4.5]데크-6-엔-7-메탄올 (3.55 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (2.8 g) 를 빙냉하에서 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:9 내지 1:6) 로 정제하여, 아세트산 5-포르밀-2-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐 에스테르와 3-히드록시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-벤즈알데히드의 혼합물 (1.8 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (3-히드록시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-벤즈알데히드, CDCl3) δ: 1.45-1.50 (6H,m), 1.63-1.70 (6H,m), 2.04 (2H,t,J=5.7Hz), 4.54 (2H,s), 5.64 (1H,s), 5.79 (1H,s), 6.98 (1H,d,J=8.4Hz), 7.41 (1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 7.45 (1H,d,J=2.0Hz), 9.85 (1H,s).
공정 3
공정 2 에서 수득한 아세트산 5-포르밀-2-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐 에스테르와 3-히드록시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-벤즈알데히드의 혼합물 (1.7 g) 의 클로로포름 (9 mL) 용액에 트리에틸아민 (1.7 mL) 및 아세틸 클로라이드 (0.4 mL) 를 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:19 내지 1:9) 로 정제하여 아세트산 5-포르밀-2-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐 에스테르 (1.59 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.49 (6H,m), 1.63-1.71 (6H,m), 1.99 (2H,t,J=5.7Hz), 2.33 (3H,s), 4.48 (2H,s), 5.61 (1H,s), 7.08 (1H,d,J=8.6Hz), 7.59 (1H,d,J=2.1Hz), 7.73 (1H,dd,J=8.5,2.1Hz), 9.87 (1H,s).
공정 4
60 % 수소화나트륨 (0.118 g) 의 테트라히드로푸란 (11.5 mL) 용액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.64 mL) 를 아르곤 분위기 및 빙냉하에서 첨가한 후, 빙냉하에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에, 공정 3 에서 수득한 아세트산 5-포르밀-2-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐 에스테르 (0.75 g) 의 테트라히드로푸란 (3.8 mL) 용액을 첨가한 후, 실온에서 10 분간 교반하였다. 빙냉수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산→에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:19 내지 1:9) 로 정제하여 (E)-3-[3-아세톡시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-아크릴산 에틸 에스테르 (0.9 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.38 (3H,m), 1.43-1.53 (6H,m), 1.60-1.69 (6H,m), 1.99 (2H,t,J=6.0Hz), 2.32 (3H,s), 4.26 (2H,q,J=7.2Hz), 4.42 (2H,s), 5.58 (1H,s), 6.29 (1H,d,J=16.0Hz), 6.96 (1H,d,J=8.6Hz), 7.24 (1H,d,J=2.1Hz), 7.34 (1H,dd,J=8.6,2.1Hz), 7.60 (1H,d,J=16.0Hz).
공정 5
공정 4 에서 수득한 (E)-3-[3-아세톡시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-아크릴산 에틸 에스테르 (0.43 g) 의 에틸 아세테이트 (8 mL) 용액에 10 % 팔라듐-탄소 (86 ㎎) 및 디페닐 설파이드의 0.1M 에틸 아세테이트 용액 (1.08 mL) 을 첨가한 후, 가압 (0.4 ㎫) 하에서 수소 분위기하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산→에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:19 내지 1:9) 로 정제하여 3-[3-아세톡시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (0.332 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H,t,J=7.2Hz), 1.44-1.51 (6H,m), 1.62-1.68 (6H,m), 1.99 (2H,t,J=5.8Hz), 2.30 (3H,s), 2.59 (2H,t,J=7.8Hz), 2.89 (2H,t,J=7.8Hz), 4.13 (2H,q,J=7.1Hz), 4.35 (2H,s), 5.56 (1H,s), 6.89 (2H,t,J=4.1Hz), 7.00 (1H,dd,J=8.4,2.1Hz).
공정 6
공정 5 에서 수득한 3-[3-아세톡시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (100 ㎎) 로부터, 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 방식으로 3-[3-히드록시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (51 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 111
3-[3-메톡시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00095
공정 1
실시예 110 과 동일한 방식으로 수득한 3-[3-히드록시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (188 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 메틸 요오다이드 (0.082 mL) 및 탄산칼륨 (0.30 ㎎) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:40 내지 1:10) 로 정제하여 3-[3-메톡시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (176 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.47 (6H,m), 1.61-1.68 (6H,m), 2.04-2.09 (2H,m), 2.60-2.64 (2H,m), 2.90 (2H,t,J=7.9Hz), 3.68 (3H,s), 3.85 (3H,s), 4.42 (2H,s), 5.56 (1H,s), 6.69 (1H,dd,J=8.1,2.1Hz), 6.72 (1H,d,J=2.1Hz), 6.82 (1H,d,J=8.1Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 3-[3-메톡시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (176 ㎎) 를 실시예 1 의 공정 9 와 동일한 조건에서 반응시켜 3-[3-메톡시-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (159 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 112
3-[3-플루오로-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00096
3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (500 ㎎) 로부터, 실시예 110 의 공정 2 및 4 내지 6 과 동일한 방식으로 3-[3-플루오로-4-(스피로[4.5]데크-6-엔-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (80 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 113
3-[6-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산 히드로클로라이드의 제조
Figure 112010033462014-pct00097
공정 1
실시예 7 의 공정 5 와 동일한 방식으로 수득한 스피로[4.5]데크-6-엔-7-카르복실산 메틸 에스테르 (4.5 g) 의 테트라히드로푸란 (45 mL) 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (0.5 g) 를 첨가한 후, 가압 (0.4 ㎫) 하에서 수소 분위기하에 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 으로 세정하였다. 이 여과액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1M 톨루엔 용액 (70 mL) 을 아르곤 분위기하에 -70 ℃ 에서 적하한 후, 반응 혼합물을 교반하면서 온도를 1.5 시간에 걸쳐서 -20 ℃ 로 상승시켰다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산→에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:9) 로 정제하여 스피로[4.5]데크-7-일-메탄올 (3.6 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (1H,qd,J=12.6,4.2Hz), 0.92 (1H,t,J=12.6Hz), 1.15 (1H,td,J=12.6,4.2Hz), 1.27 (1H,t,J=4.2Hz), 1.31-1.67 (13H,m), 1.71-1.78 (1H,m), 3.42 (2H,t,J=6.0Hz).
공정 2
팔라듐(II) 아세테이트 (135 ㎎), 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (478 ㎎) 및 탄산세슘 (3.9 g) 의 혼합물에 톨루엔 (15 mL) 을 첨가한 후, 아르곤 분위기하에 실온에서 10 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 공정 1 에서 수득한 스피로[4.5]데크-7-일-메탄올 (1.0 g) 및 6-브로모피리딘-3-카르복스알데히드 (1.1 g) 를 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:49 내지 1:9) 로 정제하여 6-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-피리딘-3-카르복스알데히드 (0.313 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.23 (4H,m), 1.32-1.52 (4H,m), 1.55-1.68 (9H,m), 1.82-1.97 (2H,m), 4.19 (2H,d,J=6.4Hz), 6.83 (1H,d,J=8.6Hz), 8.05 (1H,dd,J=8.6,2.4Hz), 8.60 (1H,dd,J=2.3,0.6Hz), 9.94 (1H,d,J=0.6Hz).
공정 3
공정 2 에서 수득한 6-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-피리딘-3-카르복스알데히드 (0.313 g) 를 실시예 110 의 공정 4 및 5 와 동일한 조건에서 반응시켜 3-[6-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (36 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.08 (4H,m), 1.15-1.31 (3H,m), 1.38-1.50 (7H,m), 1.56-1.67 (9H,m), 1.83-1.93 (2H,m), 2.58 (2H,t,J=7.7Hz), 2.87 (2H,t,J=7.7Hz), 4.03 (2H,d,J=6.3Hz), 4.13 (2H,q,J=7.2Hz), 6.67 (1H,d,J=8.6Hz), 7.42 (1H,dd,J=8.6,2.5Hz), 7.98 (1H,d,J=2.4Hz).
공정 4
공정 3 에서 수득한 3-[6-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (36 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (0.36 mL)-에탄올 (0.36 mL) 혼합 용매 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (0.21 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 염화수소의 1,4-디옥산 용액 (4 M, 0.5 mL) 에 용해시키고, 이것에 헥산 (0.5 mL) 을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 3-[6-(스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산 히드로클로라이드 (33 ㎎) 를 산출하였다.
실시예 114
3-[4-(9-메톡시-스피로[5.5]운데크-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00098
공정 1
시클로헥산-1,4-디메탄올 (10.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (8.9 g) 및 이미다졸 (9.5 g) 을 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 및 포화 브롬화리튬 수용액을 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 브롬화리튬 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:9 내지 2:3) 로 정제하여 [4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-시클로헥실]-메탄올 (8.7 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H,s), 0.85-1.05 (3H,m), 0.89 (9H,s), 1.21-1.31 (2H,m), 1.33-1.56 (3.4H,m), 1.61-1.72 (0.6H,m), 1.82 (2H,d,J=10.4Hz), 3.41 (1.4H,d,J=6.7Hz), 3.47 (2H,q,J=6.3Hz), 3.55 (0.6H,dd,J=6.7,5.8Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 [4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-시클로헥실]-메탄올 (8.5 g) 의 클로로포름 (85 mL) 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (Dess-Martin periodinane; 15.3 g) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 빙냉하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:19 내지 1:9) 로 정제하여 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-시클로헥산카르브알데히드 (6.9 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H,s), 0.85-0.93 (9H,m), 0.93-1.09 (2H,m), 1.23-1.33 (1H,m), 1.40-1.69 (3H,m), 1.88-1.92 (2H,m), 2.00-2.04 (1H,m), 2.09-2.22 (1H,m), 3.38-3.44 (2H,m), 9.63 (0.5H,d,J=1.6Hz), 9.71 (0.5H,s).
공정 3
공정 2 에서 수득한 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-시클로헥산카르브알데히드 (1.16 g) 로부터, 실시예 1 의 공정 1 내지 2 와 동일한 방식으로 9-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-스피로[5.5]운데칸-3-온 (1.5 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H,s), 0.90 (9H,s), 1.12 (2H,qd,J=12.8,3.4Hz), 1.25 (2H,td,J=12.8,3.4Hz), 1.43-1.54 (1H,m), 1.61-1.67 (4H,m), 1.73-1.79 (4H,m), 2.28 (2H,t,J=7.0Hz), 2.35 (2H,t,J=7.0Hz), 3.45 (2H,d,J=6.3Hz).
공정 4
공정 3 에서 수득한 9-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-스피로[5.5]운데칸-3-온 (1.5 g) 의 메탄올 (24 mL) 용액에 수소화붕소나트륨 (0.17 g) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 포화 시트르산 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:19 내지 1:4) 로 정제하여 9-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-스피로[5.5]운데칸-3-올 (0.47 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.01 (6H,s), 0.84 (9H,s), 0.87-1.21 (7H,m), 1.29-1.55 (5H,m), 1.65-1.73 (3H,m), 1.80-1.90 (2H,m), 3.38 (2H,d,J=6.2Hz), 3.57-3.61 (1H,m).
공정 5
공정 4 에서 수득한 9-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-스피로[5.5]운데칸-3-올 (309 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 용액에 60 % 수소화나트륨 (60 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오도메탄 (0.19 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (120 ㎎) 및 요오도메탄 (0.38 mL) 을 추가로 첨가한 후, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 빙냉하에서 첨가한 후, 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 이어서 농축시켜 tert-부틸-(9-메톡시스피로[5.5]운데크-3-일메톡시)-디메틸실란 (393 ㎎) 을 미정제 생성물로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H,s), 0.90 (9H,s), 0.95-1.20 (8H,m), 1.27-1.58 (4H,m), 1.72-1.87 (5H,m), 3.12-3.18 (1H,m), 3.34 (3H,s), 3.42 (2H,d,J=6.5Hz).
공정 6
공정 5 에서 수득한 미정제 tert-부틸-(9-메톡시스피로[5.5]운데크-3-일메톡시)-디메틸실란 (393 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 (3 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:19 내지 1:4) 로 정제하여 (9-메톡시스피로[5.5]운데크-3-일)메탄올 (217 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.51 (4H,m), 1.56 (4H,m), 1.70-1.89 (7H,m), 3.12-3.18 (1H,m), 3.33 (3H,s), 3.47 (2H,d,J=6.0Hz).
공정 7
공정 6 에서 수득한 (9-메톡시스피로[5.5]운데크-3-일)메탄올 (208 ㎎) 로부터, 실시예 21 의 공정 8 내지 9 와 동일한 방식으로 3-[4-(9-메톡시-스피로[5.5]운데크-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (109 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 115
3-[4-(9,9-디메틸-스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00099
공정 1
4,4-디메틸시클로헥사논 (800 ㎎) 으로부터, 실시예 7 의 공정 1 내지 2 와 동일한 방식으로 9,9-디메틸-6-옥소-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (461 ㎎) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (4.2H,s), 1.02 (0.9H,s), 1.21 (0.9H,s), 1.49-1.89 (8H,m), 2.01-2.07 (4H,m), 3.74 (3H,s), 3.78 (0.3H,dd,J=13.9,5.3Hz), 12.46 (0.7H,s).
공정 2
공정 1 에서 수득한 9,9-디메틸-6-옥소-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (450 ㎎) 의 메탄올 (4.5 mL) 용액에 염화칼슘 2수화물 (417 ㎎) 을 첨가한 후, 빙냉하에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (90 ㎎) 을 3 회로 분할하여 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액, 톨루엔 및 포화 식염수를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반한 후, 수성층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:19 내지 1:6) 로 정제하여 6-히드록시-9,9-디메틸-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (341 ㎎) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-1.02 (6H,m), 1.18-1.72 (8H,m), 1.73-2.01 (4H,m), 2.44 (0.6H,d,J=4.4Hz), 2.63 (0.6H,ddd,J=13.6,10.1,3.0Hz), 2.76 (0.4H,dq,J=13.5,1.8Hz), 2.89 (0.4H,d,J=2.6Hz), 3.62 (0.6H,dd,J=10.6,4.1Hz), 3.69 (0.4H,s), 3.72 (3H,s).
공정 3
공정 2 에서 수득한 6-히드록시-9,9-디메틸-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 메틸 에스테르 (330 ㎎) 로부터, 실시예 104 의 공정 6 과 동일한 방식으로 (9,9-디메틸-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일)-메탄올 (243 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H,s), 1.49-1.54 (4H,m), 1.56 (2H,s), 1.62-1.70 (4H,m), 1.78 (2H,s), 3.99 (2H,d,J=4.9Hz), 5.50 (1H,s).
공정 4
공정 3 에서 수득한 (9,9-디메틸-스피로[4.5]데크-6-엔-7-일)-메탄올 (199 ㎎) 로부터, 실시예 22 의 공정 5 와 동일한 방식으로 (9,9-디메틸-스피로[4.5]데크-7-일)-메탄올 (169 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H,s), 0.96 (3H,s), 1.23-1.57 (10H,m), 1.57-1.69 (4H,m), 1.69-1.81 (1H,m), 3.45 (2H,d,J=4.4Hz).
공정 5
공정 4 에서 수득한 (9,9-디메틸-스피로[4.5]데크-7-일)-메탄올 (100 ㎎) 로부터, 실시예 21 의 공정 8 내지 9 와 동일한 방식으로 3-[4-(9,9-디메틸-스피로[4.5]데크-7-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (129 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 116
(3S)-3-[4-(스피로[2.6]논-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00100
공정 1
칼륨 tert-부톡시드 (3.48 g) 의 tert-부탄올 (32 mL) 현탁액에 시클로헵타논 (1.9 mL) 을 질소 분위기하에서 교반하면서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 (2-클로로에틸)-디메틸술포늄 요오다이드 (3.7 g) 를 8 회로 분할하여 1.6 시간에 걸쳐서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디에틸 에테르:헥산 (부피비) = 1:15) 로 정제하여 스피로[2.6]노난-4-온 (1.40 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (2H,ddd,J=3.4,3.4,3.4Hz), 1.24 (2H,ddd,J=3.4,3.4,3.4Hz), 1.66-1.73 (6H,m), 1.73-1.78 (2H,m), 2.63-2.66 (2H,m).
공정 2
공정 1 에서 수득한 스피로[2.6]노난-4-온 (1.40 g) 으로부터, 실시예 7 의 공정 2 및 실시예 115 의 공정 2 와 동일한 방식으로 4-히드록시-스피로[2.6]노난-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.47 g) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.31-0.44 (3H,m), 0.57-0.63 (1H,m), 0.74-0.80 (1H,m), 1.55-1.71 (3H,m), 1.77-1.84 (2H,m), 2.08-2.25 (2H,m), 2.66 (1H,dt,J=11.1,2.2Hz), 2.71 (1H,d,J=2.2Hz), 3.22 (1H,s), 3.69 (3H,s).
공정 3
공정 2 에서 수득한 4-히드록시-스피로[2.6]노난-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.899 g) 의 클로로포름 (18 mL) 용액에 트리에틸아민 (6.33 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (0.11 g) 및 아세트산 무수물 (2.15 mL) 을 아르곤 분위기 및 빙냉하에서 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디에틸 에테르:헥산 (부피비) = 1:9) 로 정제하여 4-아세톡시-스피로[2.6]노난-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.06 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.40 (1H,m), 0.43-0.48 (1H,m), 0.50-0.55 (1H,m), 0.72-0.77 (1H,m), 0.82-0.89 (1H,m), 1.55-1.74 (3H,m), 1.77-1.85 (1H,m), 1.87-1.95 (1H,m), 1.97-2.15 (2H,m), 2.07 (3H,s), 2.78 (1H,dq,J=11.2,1.8Hz), 3.63 (3H,s), 4.64 (1H,t,J=0.9Hz).
공정 4
공정 3 에서 수득한 4-아세톡시-스피로[2.6]노난-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.06 g) 의 톨루엔 (11 mL) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (3.3 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 이것에 물 (25 mL) 및 1N 염산 수용액 (25 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디에틸 에테르:헥산 (부피비) = 1:20) 로 정제하여 스피로[2.6]논-4-엔-5-일-메탄올 (0.32 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49-0.57 (4H,m), 1.27 (1H,brs), 1.46 (2H,t,J=5.7Hz), 1.65-1.75 (4H,m), 2.22 (2H,dd,J=6.8,4.1Hz), 3.95 (2H,s), 5.24 (1H,s).
공정 5
공정 4 에서 수득한 스피로[2.6]논-4-엔-5-일-메탄올 (170 ㎎) 의 에탄올 (3.4 mL) 용액에 산화백금 (35 ㎎) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 상압하에 수소 분위기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용해서 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:7) 로 정제하여 스피로[2.6]논-5-일-메탄올 (164 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.23-0.36 (3.6H,m), 0.86-0.93 (0.4H,m), 1.12-1.37 (4H,m), 1.44-1.83 (7H,m), 3.35-3.44 (2H,m).
공정 6
공정 5 에서 수득한 스피로[2.6]논-5-일-메탄올 (100 ㎎) 로부터, 실시예 1 의 공정 8 내지 9 와 동일한 방식으로 (3S)-3-[4-(스피로[2.6]논-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (157 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 117
3-[4-(스피로[3.4]옥트-5-엔-6-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112010033462014-pct00101
공정 1
염화리튬 (2.12 g) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 용액에 요오드화 사마륨(II) (5.0 g) 를 아르곤 분위기하에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 시클로부타논 (825 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 적하한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 빙냉하에서 첨가한 후, 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 유기층을 합한 후, 포화 식염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (부피비) = 1:19 내지 3:2) 로 정제하여 비시클로부틸-1,1'-디올 (399 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.71 (2H,m), 1.93-2.07 (6H,m), 2.15 (2H,s), 2.27-2.37 (4H,m).
공정 2
공정 1 과 동일한 방식으로 수득한 비시클로부틸-1,1'-디올 (1.95 g) 에 10 % 황산 수용액 (20 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산→디에틸 에테르:헥산 (부피비) = 1:6) 로 정제하여 스피로[3.4]옥탄-5-온 (583 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.86 (4H,m), 1.90-2.03 (4H,m), 2.17 (2H,t,J=7.6Hz), 2.23-2.30 (2H,m).
공정 3
공정 2 에서 수득한 스피로[3.4]옥탄-5-온 (545 ㎎) 으로부터, 실시예 116 의 공정 2 내지 4 와 동일한 방식으로 스피로[3.4]옥트-5-엔-6-일-메탄올 (116 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.90 (2H,m), 1.92-2.10 (6H,m), 2.30 (2H,t,J=7.0Hz), 4.17 (2H,s), 5.73 (1H,s).
공정 4
공정 3 에서 수득한 스피로[3.4]옥트-5-엔-6-일-메탄올 (58 ㎎) 로부터, 실시예 21 의 공정 8 내지 9 와 동일한 방식으로 3-[4-(스피로[3.4]옥트-5-엔-6-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (108 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 118
(3S)-3-[4-(스피로[3.4]옥트-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조
Figure 112010033462014-pct00102
공정 1
실시예 117 의 공정 3 에서 수득한 스피로[3.4]옥트-5-엔-6-일-메탄올 (50 ㎎) 로부터, 실시예 116 의 공정 5 와 동일한 방식으로 스피로[3.4]옥트-6-일-메탄올 (53 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.32 (3H,m), 1.63 (2H,t,J=7.2Hz), 1.70-1.79 (1H,m), 1.79-1.91 (7H,m), 2.08-2.20 (1H,m), 3.49 (2H,d,J=7.2Hz).
공정 2
공정 1 에서 수득한 스피로[3.4]옥트-6-일-메탄올 (50 ㎎) 로부터, 실시예 1 의 공정 8 내지 9 와 동일한 방식으로 (3S)-3-[4-(스피로[3.4]옥트-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (88 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 119
(S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 L-리신염의 제조
Figure 112010033462014-pct00103
실시예 1 과 동일한 방식으로 수득한 (S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (50 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.75 mL)-물 (0.059 mL) 혼합 용매 용액에 50 % L-리신 수용액 (0.032 mL) 을 50 ℃ 에서 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시키면서 하룻밤 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 (S)-3-[4-(스피로[5.5]운데크-2-엔-2-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 L-리신염 (45 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 120
(-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 L-리신염의 제조
Figure 112010033462014-pct00104
실시예 42 와 동일한 방식으로 수득한 (-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (50 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.75 mL)-물 (0.044 mL) 혼합 용매 용액에 50 % L-리신 수용액 (0.032 mL) 을 50 ℃ 에서 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시키면서 하룻밤 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 (-)-3-에톡시-3-[4-(스피로[5.5]운데크-1-엔-2-일메톡시)-페닐]-프로피온산 L-리신염 (52 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 1 내지 120 에서 수득한 화합물의 구조식은 표 1 내지 17 에 나타낸다. 표 1 내지 17 에서, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 메틴기의 탄소 원자의 키랄성을 "벤질 탄소의 키랄성" 으로 표시한다.
실시예 1 내지 120 에서 수득한 화합물에 대해서, 화합물명 및 NMR 데이터는 각각 표 18 내지 26 및 표 27 내지 38 에 나타낸다.
Figure 112010033462014-pct00105
Figure 112010033462014-pct00106
Figure 112010033462014-pct00107
Figure 112010033462014-pct00108
Figure 112010033462014-pct00109
Figure 112010033462014-pct00110
Figure 112010033462014-pct00111
Figure 112010033462014-pct00112
Figure 112010033462014-pct00113
Figure 112010033462014-pct00114
Figure 112010033462014-pct00115
Figure 112010033462014-pct00116
Figure 112010033462014-pct00117
Figure 112010033462014-pct00118
Figure 112010033462014-pct00119
Figure 112010033462014-pct00120
Figure 112010033462014-pct00121
Figure 112010033462014-pct00122
Figure 112010033462014-pct00123
Figure 112010033462014-pct00124
Figure 112010033462014-pct00125
Figure 112010033462014-pct00126
Figure 112010033462014-pct00127
Figure 112010033462014-pct00128
Figure 112010033462014-pct00129
Figure 112010033462014-pct00130
Figure 112010033462014-pct00131
Figure 112010033462014-pct00132
Figure 112010033462014-pct00133
Figure 112010033462014-pct00134
Figure 112010033462014-pct00135
Figure 112010033462014-pct00136
Figure 112010033462014-pct00137
Figure 112010033462014-pct00138
Figure 112010033462014-pct00139
Figure 112010033462014-pct00140
Figure 112010033462014-pct00141
Figure 112010033462014-pct00142
본 발명의 제제예는 다음과 같으나, 본 발명은 이것으로 한정되지 않는다.
제제예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 ㎎
2) 미결정 셀룰로오스 10 ㎎
3) 락토오스 19 ㎎
4) 마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
성분 1) 내지 4) 를 혼합해서 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 10 g
2) 락토오스 50 g
3) 콘스타치 15 g
4) 카르멜로오스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1), 2) 및 3) 의 전량 및 30 g 의 4) 를 물과 연합하고, 진공하에서 건조시킨 후, 체질하여 과립 분말을 산출하였다. 이 과립 분말에 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 를 혼합하고, 혼합물을 타정기로 타정하였다. 이와 같이 하여, 1 정당 실시예 1 의 화합물 10 ㎎ 을 함유하는 정제 1,000 정을 제조하였다.
시험예 1
안정한 GPR40 발현 세포를 사용한 시험 화합물의 Ca2+ 유도능의 평가
시험 방법
(1) 세포
안정한 사람 GPR40 발현 HEK293 세포를 사용하였다.
(2) 세포 배지의 제조 및 세포의 배양
상기 세포가 세포 배양 배지 (D-MEM (Nikken Bio Medical Laboratory) 에 10 %(v/v) 우태혈청 (Biowest) 및 1 %(v/v) 페니실린-스트렙토마이신 용액 (Invitrogen) 을 첨가한 것) 에 6 × 105 세포/mL 로 존재하도록 세포 현탁액을 제조하였다. 이 세포 현탁액을 384-웰 플레이트 (폴리-D-리신 코팅 플레이트; Falcon) 에 25 ㎕/웰의 양으로 파종하고, 플레이트를 5 % CO2 분위기하에 37 ℃ 에서 하룻밤 배양하였다. 이 세포에, 후술하는 바와 같은 각 농도의 시험 화합물을 첨가하고, 이어서 세포내 칼슘 농도의 변동을 FLIPRTETRA (Molecular Devices) 로 측정하였다. FLIPR 측정 전에, 하기의 조제액을 제조하였다.
(3) FLIPR 측정을 위한 조제액의 제조
먼저, 형광 색소액의 제조 및 희석 완충액의 제조에 사용하기 위한 분석 완충액을 제조하였다. 이 분석 완충액은 HBSS (Hanks' Balanced Salt Solution) (Invitrogen) 에 1M HEPES 용액 (Invitrogen) 을 첨가하고, 이어서 1M NaOH (Nacalai Tesque) 로 pH 를 7.4 로 조정하여 제조하였다. 이어서, 형광 색소액 및 희석 완충액을 제조하였다. 형광 색소액은 Fluo-4NW 칼슘 분석 키트 (Invitrogen) 에 첨부된 설명서에 따라서 제조하고, 이어서 소 혈청 알부민 (Sigma) 을 최종 농도 0.1 %(w/v) 가 되도록 첨가하였다. 희석 완충액은 최종 농도 0.1 % (w/v) 가 되도록, 분석 완충액에 소 혈청 알부민 (Sigma) 을 첨가하여 제조하였다.
(4) FLIPR 측정의 전처리
하룻밤 배양한 세포 배양 플레이트의 배양 상청액을 제거한 후, 형광 색소액을 25 ㎕/웰의 양으로 플레이트에 첨가하였다. 이 플레이트를 5 % CO2 분위기하에 37 ℃ 에서 90 분간 배양하여, 형광 색소를 세포에 삽입시켰다. 그 사이, 디메틸 술폭시드 (DMSO; Nacalai Tesque) 에 용해시킨 시험 화합물 (즉, 실시예에서 제조한 화합물) 을 희석 완충액으로 희석시켜, 각 농도의 화합물 용액을 제조하였다. 또한, 포지티브 콘트롤 용액 (Positive control solution, PosiC) 으로서 팔미트산 용액을 제조하였다. 상기 제조한 각 샘플 용액을 40 ㎕ 씩 384-웰 폴리프로필렌 플레이트의 각 웰에 첨가하여 화합물 플레이트를 제조하였다. 마지막으로, 형광 색소를 세포에 충분히 삽입시킨 후, 세포 플레이트와 화합물 플레이트를 FLIPRTETRA 에 설치하였다.
(5) FLIPR 측정
상기 전처리 후, 각 농도의 시험 화합물 용액 25 ㎕ 첨가시의 세포내 칼슘 농도의 변동을 FLIPRTETRA 로 측정하였다.
각 농도의 시험 화합물의 GPR40 작동약 활성은 80 μM 팔미트산 (GPR40 작동약) 에 의해 유도되는 세포내 칼슘 농도를 100 % 로 하는 상대 활성 값 (% PosiC) 으로서 산출하였다. 이어서, 상기 % PosiC 값에 기초해서, 50 % PosiC 에 상당하는 각 화합물 농도를 계산하여, 시험 화합물 간의 작동약 활성을 비교하였다.
(6) 결과
결과를 하기 표 39 내지 42 에 나타냈다. 표에서, "++++" 는 50 % PosiC 값이 0.01 μM 이상 내지 0.1 μM 미만을 나타내고, "+++" 는 50 % PosiC 값이 0.1 μM 이상 내지 1 μM 미만을 나타내며, "++" 는 50 % PosiC 값이 1 μM 이상 내지 10 μM 미만을 나타내고, "+" 는 50 % PosiC 값이 10 μM 이상을 나타낸다.
표에서, "N.T." 는 "미시험" 을 의미한다.
Figure 112010033462014-pct00143
Figure 112010033462014-pct00144
Figure 112010033462014-pct00145
Figure 112010033462014-pct00146
시험예 2
쥐 단리 랑게르한스섬을 사용한 시험 화합물의 인슐린 분비능의 평가
시험 방법
(1) Wister 계 수컷 쥐 (Charles River Laboratories) 로부터 쥐 랑게르한스섬을 단리한다.
(2) 랑게르한스섬의 단리에 사용하기 위한 각종 용액의 제조
랑게르한스섬의 단리에 사용하기 위한 각종 용액을 제조한다. 콜라게나아제 용액은 1 %(v/v) 황산 카나마이신 (Invitrogen) 을 함유하는 HBSS (Invitrogen) (이하, HBSS/1 %(v/v) 카나마이신 용액) 에 콜라게나아제를 1 ㎎/mL 농도로 용해시켜 제조한다. Ficoll-Conray 용액 A 는 Milli Q 물에 Ficoll (Nacalai Tesque) 을 용해시킨 후, Conray400 (Conray 는 Daiichi Pharmaceutical Co. 의 등록 상표이다) 을 첨가하여 제조한다. Ficoll-Conray 용액 D 는 상기 용액 A 와 Otsuka 증류수 (Otsuka Pharmaceutical Factory) 를 동량 혼합하여 제조한다. Ficoll-Conray 용액 C 는 Ficoll-Conray 용액 A 와 Ficoll-Conray 용액 D 를 동량 혼합하여 제조하고, Ficoll-Conray 용액 B 는 Ficoll-Conray 용액 A 와 Ficoll-Conray 용액 C 를 동량 혼합하여 제조한다. 랑게르한스섬 배양용 배지는 D-MEM (저 글루코오스) (Nikken Bio Medical Laboratory) 에 10 %(v/v) 우태혈청 (Biowest) 및 1 %(v/v) 황산 카나마이신 (Invitrogen) (이하, D-MEM (LG)/10 % FBS/1 % 카나마이신) 을 첨가하여 제조한다.
(3) Wister 쥐로부터 랑게르한스섬의 단리 방법
쥐를 펜토바르비탈로 마취시키고, 개복하여 복부 내장을 노출시켰다. 총담관의 십이지장 측을 클램프하고, 이어서 간장 측으로부터 캐뉼레이션을 실시한 후, 콜라게나아제 용액 (1 ㎎/ml) 을 천천히 주입하여 췌장에 충전한다. 췌장을 단리한 후, 5 % CO2 분위기하에 37 ℃ 에서 약 20 분간 인큐베이트한다. 소화된 췌장을 HBSS/1 %(v/v) 카나마이신 용액에 현탁시키고, 현탁액을 유리 시험관으로 옮긴다. 현탁액을 원심분리하여 상청액을 제거한 후, 수득된 침전물을 3.8 mL 의 Ficoll-Conray 용액 A 에 현탁시킨다. 이것에 대해서, Ficoll-Conray 용액 B 1.8 mL, Ficoll-Conray 용액 C 1.8 mL 및 Ficoll-Conray 용액 D 2.0 mL 를 연속적으로 겹쳐 놓는다. 원심분리 후, 용액 C 와 용액 D 의 경계에 존재하는 랑게르한스섬을 6 mL 의 D-MEM (LG)/10 % FBS/1 % 카나마이신에 회수하고, 이어서 추가로 원심분리한다. 상청액을 제거한 후, 침전물을 6 mL 의 D-MEM (LG)/10 % FBS/1 % 카나마이신에 재현탁시킨다. 오염물을 제거한 후, 화합물의 평가에 사용할 때까지, 랑게르한스섬을 5 % CO2 분위기하에 37 ℃ 에서 배양한다.
(4) 시험 화합물의 인슐린 분비능의 평가 방법
D-MEM (LG)/10 % FBS/1 % 카나마이신을 1.5 mL/웰의 양으로 6-웰 플레이트 (Falcon) 에 첨가한다. 입체현미경으로 거의 같은 크기의 랑게르한스섬을 선발한 후, 각 웰에 5 개씩 놓는다. 랑게르한스섬을, 3.3 mM 글루코오스 함유 KRB (Krebs Ringer Bicarbonate)/0.2 %(w/v) 유리 지방산 비함유 소 혈청 알부민 (Sigma) (이하, KRB/0.2 % BSA 용액) 을 충전한 또다른 6-웰 플레이트 (Falcon) 에 옮기고, 5 % CO2 분위기하에 37 ℃ 에서 인큐베이트한다. 60 분 후, 상기 KRB/0.2 % BSA 용액을, 각 시험 화합물을 함유하는 3.3 mM 또는 11.2 mM 글루코오스 함유 KRB/0.2 % BSA 용액으로 교환한 후, 5 % CO2 분위기하에 37 ℃ 에서 60 분간 인큐베이트한다. 각 시험 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO; Nacalai Tesque) 에 용해시키고, 시험 화합물의 세포에의 첨가시의 DMSO 의 최종 농도는 1 %(v/v) 로 한다. 각 시험 화합물의 첨가 60 분 후, 상청액을 회수한다. 초고감도 쥐 인슐린 측정 키트 (Morinaga Institute of Biological Science) 를 이용하여 상청액 중의 인슐린 농도를 측정한다. 평가 결과는, 대조군의 인슐린 분비량에 대한 시험 화합물로 처리한 군의 인슐린 분비량으로 나타내는 상대 활성 값 (% Control) 으로서 표시한다.
시험예 3
Wister 쥐에서의 내당능 시험
Wister 계 수컷 쥐 (Charles River Laboratories) 를 실험 전날부터 약 16 시간 동안 금식시킨다. 각 시험 화합물을 0.1 내지 30 ㎎/㎏ 체중의 투여량으로 경구 투여한 후, 30 분 후에 글루코오스 용액을 2 g/㎏ 체중의 투여량으로 경구 투여한다. 투여 후, 0, 30, 60 및 120 분 후에 각 쥐의 꼬리 정맥을 통해서 혈액 샘플 (약 200 ㎕) 을 채취하여, 혈장중 글루코오스 농도 및 혈장중 인슐린 농도를 측정한다. 혈장중 글루코오스 농도는 생화학 자동 분석장치를 이용하여, 헥소키나아제법에 의해 측정한다. 혈장중 인슐린 농도는 초고감도 쥐 인슐린 측정 키트 (Morinaga Institute of Biological Science) 를 이용하여, ELISA 법에 의해 측정한다. 각 시험 화합물은 0.5 %(w/v) 메틸 셀룰로오스에 현탁시켜 경구 투여한다. 대조군에는 0.5 %(w/v) 메틸 셀룰로오스 용액을 투여한다. 평가 결과는, 대조군에 대한 2 군 비교 검정 또는 다중 비교 검정을 실시하여 유효성을 결정한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 GPR40 작동약으로서 당뇨병, 고혈당, 내당능이상, 공복시혈당이상 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.

Claims (45)

  1. 하기 일반식 [Ia] 의 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00147

    (식 중,
    R1 은
    (1) 수소 원자,
    (2) C1-C6 알킬기,
    (3) C2-C6 알케닐기,
    (4) C2-C6 알키닐기,
    (5) C1-C6 알콕시기,
    (6) 히드록시 C1-C6 알킬기,
    (7) C1-C6 알콕시 (C1-C6) 알킬기,
    (8) -CONR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다),
    (9) 페닐기, 또는
    (10) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기이고;
    R2 는
    (1) 할로겐 원자,
    (2) C1-C6 알킬기,
    (3) 히드록시기, 또는
    (4) C1-C6 알콕시기이며;
    p 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    X 는 탄소 원자 또는 질소 원자이며;
    m1 은 0, 1 또는 2 이고;
    m2 는 0 또는 1 이며;
    스피로 고리 AB 는
    (1) 히드록시기,
    (2) C1-C6 알킬기,
    (3) C1-C6 알콕시기, 및
    (4) 옥소기
    로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기(들)로 치환될 수 있고;
    n1 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    n2 는 1, 2, 3 또는 4 이고;
    n3 은 0, 1 또는 2 이며, 단 n2 + n3 은 2, 3 또는 4 이고;
    기호:
    Figure 112011010278880-pct00148

    로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하며, 단, 연속하는 3 개의 탄소 원자는 하기 화학식:
    Figure 112011010278880-pct00149

    으로 표시되는 알렌 결합을 형성하지 않는다).
  2. 제 1 항에 있어서, 스피로 고리 AB 가 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00150

    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스피로 고리 AB 에서의 고리 A 의 이중 결합의 수가 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스피로 고리 AB 에서의 고리 B 의 이중 결합의 수가 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n3 이 1 또는 2 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스피로 고리 AB 가 하기 화학식:
    Figure 112011010278880-pct00152

    으로 표시되고, 스피로 고리 AB 가
    (1) 히드록시기,
    (2) C1-C6 알킬기,
    (3) C1-C6 알콕시기 및
    (4) 옥소기
    로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기(들)로 치환될 수 있는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스피로 고리 AB 가 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환기(들)로 치환될 수 있는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이
    (1) 수소 원자,
    (2) C1-C6 알킬기,
    (3) C2-C6 알케닐기,
    (4) C2-C6 알키닐기,
    (5) C1-C6 알콕시기,
    (6) C1-C6 알콕시 (C1-C6) 알킬기,
    (7) -CONR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는
    (8) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이
    (1) 수소 원자,
    (2) C2-C6 알케닐기,
    (3) C2-C6 알키닐기,
    (4) C1-C6 알콕시기, 또는
    (5) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, p 가 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가
    (1) C1-C6 알킬기,
    (2) 히드록시기, 또는
    (3) C1-C6 알콕시기인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, m1 이 0 또는 1 인 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  13. 하기 일반식 [I] 의 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00153

    (식 중,
    R1 은
    (1) 수소 원자,
    (2) C1-C4 알킬기,
    (3) C2-C4 알케닐기,
    (4) C2-C4 알키닐기,
    (5) C1-C4 알콕시기,
    (6) 히드록시 C1-C4 알킬기,
    (7) C1-C4 알콕시 (C1-C4) 알킬기,
    (8) -CONR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
    (9) 페닐기 또는
    (10) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 C1-C4 알킬기로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기이고;
    m1 은 0, 1 또는 2 이며;
    m2 는 0 또는 1 이고;
    스피로 고리 AB 는
    (1) 히드록시기 및
    (2) C1-C4 알킬기
    에서 선택되는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기(들)로 치환될 수 있으며;
    n1 은 2, 3 또는 4 이고;
    n2 는 1, 2 또는 3 이며;
    n3 은 0, 1 또는 2 이고, 단, n2 + n3 은 2 또는 3 이며;
    기호:
    Figure 112011010278880-pct00154

    로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하고, 단, 연속하는 3 개의 탄소 원자는 하기 화학식:
    Figure 112011010278880-pct00155

    으로 표시되는 알렌 결합을 형성하지 않는다).
  14. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00156
    .
  15. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00157
    .
  16. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00158
    .
  17. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00159
    .
  18. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00160
    .
  19. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00161
    .
  20. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00162
    .
  21. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00163
    .
  22. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00164
    .
  23. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00165
    .
  24. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00166
    .
  25. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00167
    .
  26. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00168
    .
  27. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00169
    .
  28. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00170
    .
  29. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
    Figure 112011010278880-pct00171
    .
  30. 삭제
  31. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, G-단백질 결합 수용체 40(G protein-coupled receptor 40; GPR40)의 기능을 조절하여 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  32. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 인슐린 분비 촉진제 또는 혈당 강하제.
  33. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 스피로 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서, 질환이 당뇨병인 의약 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 당뇨병이 2형 당뇨병인 의약 조성물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
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