JPH04210951A - １−ナフチルアルキル−３−フェニル尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は、強力な脂質低下作用を
有する高脂血症治療薬及びアテローム性動脈硬化症の治
療薬等として有用な１−ナフチルアルキル−３−フェニ
ル尿素誘導体に関するものである。 ［０００２］

【従来の技術】脂質代謝異常は、血中脂質の異常な増加
やアンバランスを来し、動脈硬化の原因となり、ひいて
は虚血性心疾患や脳梗塞を引き起こす大きな危険因子と
考えられている。最近、コレステロール代謝において酵
素であるアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ（ＡＣＡＴ）が、重要な役割を果たしているこ
とが明らかになった。又このＡＣＡＴ酵素の阻害活性を
もつ化合物は、腸管におけるコレステロール吸収を阻害
し、血中におけるコレステロールを低下させ、又、動脈
壁におけるコレステロールエステルの沈着を阻害するな
どの作用を持つため、高脂血症治療薬、さらにはアテロ
ーム性動脈硬化症の治療薬として有用であることが、報
告されている（特開昭６３−３１６７６１号公報、特開
平１−９３５６９号公報、特開平２−６４５５号公報、
特開平２−６４５６号公報、特開平２−６４５７号公報
）。１−ナフチルアルキル−３−フェニル尿素誘導体と
しては下記式の化合物 ［０００３］

【化２】 ［０００４］が特開平２−６４５６号公報に記載されて
いるが、そのＡＣＡＴ阻害活性は十分とはいえない。 ［０００５］

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
これら先行技術の上にさらに強力なＡＣＡＴ酵素阻害性
を有し、高脂血症治療薬さらにはアテローム性動脈硬化
症の治療薬となり得る化合物を探索した結果、特定の１
ナフチルアルキル−３−フェニル尿素誘導体がかかる要
求を満足させるものであることを見出し、本発明に到達
するに至った。 ［０００６］

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
下記一般式（Ｉ） ［０００７］

【化３】 （１） ［０００８］　　（上記式中、Ｒ１は水素原子又は炭素
数２〜１０のアルキル基を表わし、Ｒ２は炭素数２〜１
０のアルキル基を表わし、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立
して炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコ
キシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７
はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜５のアルキル
基、炭素数１〜５のアルコキシ基又はハロゲン原子を表
わし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わす。ｍはＯ〜５
の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす。〕で示さ
れる１−ナフチルアルキル−３−フェニル尿素誘導体に
存する。 ［０００９］以下、本発明の詳細な説明するに、本発明
の化合物は、前記一般式（Ｉ）にて表わされる。式中、
Ｒ１及びＲ２における炭素数２〜１０のアルキル基とし
ては、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、５ｅＣ
−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎオク
チル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。

【００１０】Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における
炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
、ｎ−ペンチル基、５ｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル
基等が挙げられ、炭素数１〜５のアルコキシ基としては
、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、５ｅｃ−ペン
トキシ基、ネオペントキシ基等が挙げられ、ハロゲン原
子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子が挙げられる。 ［００１１１本発明においては、特にＲ１が水素原子を
表わし、Ｒ２が炭素数４〜６のアルキル基を表わし、Ｒ
３およびＲ４がイソプロピル基を表わし、Ｒ５、Ｒ６お
よびＲ７が水素原子を表わし、Ｘが酸素原子を表わし、
ｍが０を表わし、ｎが０または１を表わす化合物が好ま
しい。本発明の１−ナフチルアルキル−３−フェニル尿
素誘導体は、特定の異性体に限定されるものではなく、
光学異性体およびその混合物、例えばラセミ体の全てを
含むものである。 ［００１２１次に本発明の化合物の製造法について説明
する。 ［００１３］

【化４】 （００１４］　　（上記式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎは既に定義した通り
である。）ナフチルアルキルアミン誘導体（ＩＩ）とフ
ェニルイソシアナート誘導体（ＩＩＩ）　（あるいはフ
ェニルイソチオシアナート誘導体）をベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、ジオキサン、Ｎ、
　Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒
中、０〜１５０℃の温度範囲で縮合されることにより、
本発明の化合物（Ｉ）が得られる。 ［００１５］

【化５】 （００１６］　　（上記式中、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎは既に定義した通り
である。）ナフチルアルキルイソシアナート誘導体（■
Ｖ）　　（あるいはナフチルアルキルイソチオシアナー
ト誘導体）とアニリン誘導体（Ｖ）を上記Ａ法と同様の
条件で反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ）が
得られる。 ［００１７］

【化６】 ［００１８］　　（上記式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎは既に定義した通り
である。）水洗は前記一般式（Ｉ）で示される化合物の
うち、Ｘが酸素原子の場合の合成法であり、基本的には
前記Ｂ法と同様であるが、ナフチルアルキルイソシアナ
ート誘導体（ＩＶａ）をナフチルアルキルカルボン酸誘
導体（ＶＩ）から生成させ、次いでアニリン誘導体（Ｖ
）と縮合させることにより、本発明の化合物（Ｉａ）が
得られる。 ［００１９］ナフチルアルキル力ルボン酸誘導体（ＶＩ
）をナフチルアルキルイソシアナート誘導体（ＩＶａ）
に変換する方法としては、例えばトリエチルアミン等の
反応に関与しない有機アミンとアジ化ジフェニルホスホ
リル（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ）の存在下、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の不活性溶媒中、室温から１５０℃の温度
範囲で反応させる方法等が挙げられる。 ［００２０］

【化７】 ［００２１１（上記式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は既に定
義した通りである。）本法も前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物のうち、Ｘが酸素原子の場合の合成法であり、
安息香酸誘導体（ＶＩＩ）をフェニルイソシアナート誘
導体（ＩＩＩａ）へ上記Ｃ法と同様の方法により変換し
、次いでナフチルアルキルアミン誘導体（ＩＩ）と縮合
して本発明の化合物（Ｉａ）を得る方法である。 ［００２２］

【化８】 ［００２３］　　（上記式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、
Ｒ７、ｍ、ｎ及びＸは既に定義した通りであり、Ｚはハ
ロゲン原子、アリールオキシ基、アルキルチオ基等の脱
離基を表わす。）本法は、ナフチルアルキルアミン誘導
体（ＩＩ）を反応性中間体（ＶＩＩＩ）に変換したのち
に、アニリン誘導体（Ｖ）と反応させて本発明の化合物
（Ｉ）を得る方法である。上記反応性中間体（ＶＩＩＩ
）としては例えば式中のＸが酸素原子の場合はナフチル
アルキルアミン誘導体（ＩＩ）とホスゲンを反応させて
得られるナフチルアルキルカルバモイルクロリド（式中
のＺが塩素原子）や、アルキルアミン誘導体（ＩＩ）と
クロロギ酸アリールを反応させて得られるナフチルアル
キルカルバモイルナフチルエステル（式中のＺがアリー
ルオキシ基）等が挙げられる。又、式中のＸが硫黄原子
の場合は、ナフチルアルキルチオカルバミン酸アルキル
チオエステル（式中のＺがアルキルチオ基） ［００２４］

【化９】 等が挙げられる。 ［００２５］　　（上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及
びＸは既に定義した通りである。）本法は、アニリン誘
導体（Ｖ）を反応性中間体（ＩＸ）に変換したのち、ナ
フチルアルキルアミン誘導体（ＩＩ）と反応させること
により、本発明の化合物（Ｉ）を得る方法である。上記
反応性中間体（ＩＸ）としては、例えば式中のＸが酸素
原子の場合、アニリン誘導体（Ｖ）とホスゲンを反応さ
せて得られるフェニルカルバモイルクロリド（式中のＺ
が塩素原子）や、アニリン誘導体（Ｖ）とクロロギ酸ア
リールを反応させて得られるフェニルカルバモイルアリ
ールエステル（式中のＺがアリールオキシ基）等が挙げ
られる。 ［００２６］又、式中のＸが硫黄原子の場合フェニルチ
オカルバミン酸アルキルチオエステル（式中のＺがアル
キルチオ基）等が挙げられる。 ［００２７］

【化１０】 ［００２８］　　（上記式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎは既に定義した通り
である。）本法は、本発明の化合物のうち、Ｘが硫黄原
子である化合物（Ｉｂ）合成法で、本発明の化合物のう
ち、Ｘが酸素原子である化合物（Ｉａ）をローソン試薬
等により化合物（Ｉｂ）に変換するいわゆる尿素誘導体
からチオ尿素誘導体への変換方法である。本発明の化合
物は、高脂血症治療薬およびアテローム性動脈硬化症の
治療薬として、好ましくは経口投与によって人に投与さ
れる。経口投与のための剤型としては、錠剤、顆粒剤、
粉剤、カプセル剤等の形体が用いられ、これらは本発明
の化合物に通常の添加剤、たとえばブドウ等、乳糖、コ
ーンスターチあるいはマンニトール等の賦形剤、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＲＰＣ）、カルボキシメチル
セルロース（ＣＭＣ）等の結合剤、デンプン、ゼラチン
末等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤等を加えて製造することができる。 ［００２９］本発明の化合物の投与量は、経口投与の場
合、成人に対してＩＢＩこ０．１ｍｇから３００ｍｇ程
度の使用量で投与される。しかしながらその使用量は、
患者の必要性、治療される病気の程度及び使用される化
合物の活性度によって変化する。

【００３０】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明の要旨を越えない限り本発明はこれら実
施例により何ら制限を受けるものではない。 実施例１ １−　［２−（１−ナフチル）ヘキシル］　−３−（２
，６ジイソプロピルフエニル）尿素の合成 ２−（１−ナフチル）ヘキシルアミン２．　２５ｇ　（
１０ｍｍｏｌ）に０．４２６Ｍジイソプロピルフェニル
イソシアナートのｎ−ヘキサン溶液（１０ｍｍｏｌ）を
加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−４：１）により精製し、
１［２−（１−ナフチル）ヘキシル］　−３−（２，６
ジイソプロピルフエニル）尿素１．１５ｇ（収率２６゜
７％）を無定形結晶として得た。 ［００３１１ １Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３００，２９５０，１６３
０，１５５０゜１２５０．７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３　）δ：０．　７８　（３Ｈ，ｔ）
、　　０．　９６−１．　２８　（１６Ｈ。 ｍ）　、　　１．　６９−１．　７５　（２Ｈ，ｍ）　
、　　２．　９０−３．１０　（２Ｈ，ｍ）　、　　３
．　３５−３．　８０　（３Ｈ。 ｍ）　、　４．　０３　（ＬＨ，ｂｓ）、　　５．　６
１（ＬＨ，ｓ）。 ７、　００　（２Ｈ，ｄ）　、　　７．　１５−７．４
５　（５Ｈ。 ｍ）　、　　７．　６５　（ＬＨ，ｄ）　、　　７．　
８０　（ＬＨ，ｍ）。 ８、　０７　（ＬＨ，ｍ） 実施例２〜６ 実施例１と同様の方法により下記表１に示した化合物を
合成した。 ［００３２］

【表１】 ［００３３］ 実施例７ １−　［１−（１−ナフチル）ヘキシル］　−３−（２
，６ジイソプロピルフエニル）尿素の合成 ２−（１−ナフチル）へブタン酸　１．０２ｇ　（４ｍ
ｍｏ１）、アジ化ジフェニルフォスホリル（Ｄ　Ｐ　Ｐ
　Ａ）１、　１０　ｇ　（４ｍｍｏ　ｌ）　、　　）リ
エチルアミン０．４０ｇ　（４ｍｍｏ　ｌ）とをトルエ
ン４０ｍ１へ加え室温で４０分攪拌したのち８０℃で３
０分加熱した。放冷後、２．６−ジイソプロピルアニリ
ン塩酸塩０．　８６ｇ　（４ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン　０．４０ｇ　（４ｍｍ。 １）を加え室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝８　：　１）で精製して、■−［
１（１−ナフチル）ヘキシル］　−３−（２，６−ジイ
ソプロピルフエニル）尿素　０．　３０ｇ　（収率１７
％）を得た。 ［００３４］ 融点：１７６−１７８℃（再結晶溶媒エタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８０，３２７０，２９５０，
２８６０゜１６３５．１５５０，１４６０，１２３５゜
６５ ？’ＪＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：０．４０　（３Ｈ，ｂｒ
、　　ｓ）　、　　０．　８３−１．　５７（１５Ｈ，
ｍ）　、　　１．　８０　（ＩＨ，ｍ）　、　　１．　
９３（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　８７　（ＬＨ，ｍ）　
、　　３．　３６　（ＬＨ，ｍ）　、　４．　３２　（
ＩＨ，ｍ）　、　　５．　５７　（ＬＨ。 ｓ）　、　　５．　７１　（ＬＨ，ｍ）　、　　７．　
０２−７．　３７（５Ｈ，ｍ）　、　　７．４５−７．
　５９　（２Ｈ，ｍ）　、　　７、　７２　（ＬＨ，ｄ
）　、　　７．　７６　（ＬＨ，ｄ）　、　　８．　２
６　（ＬＨ，ｄ） 上記実施例１〜７と同様の方法により下記表２２表３及
び表４に示す化合物を合成することができる。　　　　
　゛［００３５］

【表２】 ［００３６］

【表３】 ［００３７］

【表４】 ［００３８］ 試験例１ 本発明の化合物が有する血中コレステロール低下作用を
以下の方法により測定した。雄のゴールデンハムスター
（体重８０〜１００ｇ）を無作為に群に分割し、正常な
食餌（実験動物用固形飼料ＭＦ−１マウス・ラット・ハ
ムスター飼育用　オリエンタル酵母工業株式会社製）で
３日間飼育した。その後、前記の食餌に１％コレステロ
ールおよび０．５％コール酸を含む食餌に変え自由に与
えた。同時に１日１回決まった時間に示された用景（１
ｍｇ／　１０ｍｌ　　ｏ　ｆ　　ｗａ　ｔ　ｅ　ｒ／ｋ
ｇ）に調整した被験薬を強制経口投与にて与えた。対照
群には水を体重１ｋｇあたり１０ｍ１強制経口投与した
。５日後、被験薬を投与した３時間後にネンブタール麻
酔下（ネンブタール注射液　グイナボット社製）腹部大
静脈より血液を採取し、遠心操作により血清を分離した
。血清中のコレステロール濃度は血中コレステロール測
定キット（デタミナーＴＣ５協和メディクス社製）にて
求め、結果を対照と比較した血清コレステロール濃度の
抑制パーセントとして下記表５に表わした。 ［００３９］

【表５】 ［００４０１’）１−　［１−（１−ナフチル）エチル
］３−（２，６−ジイソプロピルフエニル）尿素〔特開
平２−６４５６号公報記載の化合物〕 試験例２ 本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法により
測定した。 ［００４１］ＡＣＡＴの活性の測定はハムスター肝臓ミ
クロゾームを含有する組織試料中で、放射標識オレイン
酸コエンザイムＡから形成された放射標識コレステロー
ルオリエートの量を測定することにより求めた。したが
って、ＡＣＡＴを阻止する本発明の化合物の活性は、被
験薬を加えない対照群のコレステロールオリエート生成
景を各濃度（μＭ）の被験薬を加えたものが何パーセン
ト低下させたかを求め、それよりＩＣ５ｏ値、即ち酵素
の５０％表出を阻止するのに必要な被験化合物の濃度で
表わし、その結果を下記表６に示す。 ［００４２］

【表６】 ［００４３］

【発明の効果】上記試験例からも明らかなように、本発
明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害による血中コレステロール
低下作用を有しているため、高脂血症治療薬またはアテ
ローム性動脈硬化症の治療薬としての用途が期待される
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数２〜１０のアル
   キル基を表わし、Ｒ２は炭素数２〜１０のアルキル基を
   表わし、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して炭素数１〜５
   のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又はハロゲ
   ン原子を表わし、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立し
   て水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５
   のアルコキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘは酸素原
   子又は硫黄原子を表わす。ｍは０〜５の整数を表わし、
   ｎは０〜３の整数を表わす。〕で示される１−ナフチル
   アルキル−３−フェニル尿素誘導体。