JP2022538541A - 神経筋障害の治療のための化合物 - Google Patents

神経筋障害の治療のための化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022538541A
JP2022538541A JP2021575325A JP2021575325A JP2022538541A JP 2022538541 A JP2022538541 A JP 2022538541A JP 2021575325 A JP2021575325 A JP 2021575325A JP 2021575325 A JP2021575325 A JP 2021575325A JP 2022538541 A JP2022538541 A JP 2022538541A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bromo
optionally substituted
difluoropropyl
phenoxy
same
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021575325A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020254559A5 (ja
Inventor
クヌッセン，ラース，ジェー．エス．
ケリー，ニコラス
スコフ，マーティン，ブランドホイ
リスエア，アンダース
サラスワット，ニールジャー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NMD Pharma AS
Original Assignee
NMD Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NMD Pharma AS filed Critical NMD Pharma AS
Publication of JP2022538541A publication Critical patent/JP2022538541A/ja
Publication of JPWO2020254559A5 publication Critical patent/JPWO2020254559A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/295—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with inorganic bases, e.g. by alkali fusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本開示は、薬剤誘発性神経筋遮断の克服を含む、神経筋障害の治療、改善および／または予防に好適な化合物に関する。本明細書で明らかにされる化合物は、ＣｌＣ－１イオンチャネルを阻害できる。【選択図】図１

Description

本開示は、薬剤誘発性神経筋遮断の克服を含む神経筋障害の治療、改善および／または予防のための化合物およびそれらの使用に関する。本明細書で明らかにされる化合物は、ＣｌＣ－１イオンチャネルを阻害できる。本開示は、上記組成物を必要としている人へのその投与により、神経筋障害の治療、予防および／または改善方法にさらに関する。
歩行、呼吸、および眼球運動は、骨格筋の収縮活動により動かされる不可欠な毎日の生理学的動作の例である。骨格筋は元来は、静止状態にあり、収縮活動は、中枢神経系（ＣＮＳ）からの指令に応答する場合にだけ発生する。このような神経指令は、脳から筋肉繊維へといくつかのステップで移動する活動電位の形態を取る。神経筋接合部（ＮＭＪ）は、筋肉繊維上の高度に分化した膜領域であり、そこで運動ニューロンは、筋肉繊維と間近に接近するようになり、ＮＭＪは、神経活動電位が１対１方式でシナプス伝達を介して筋性活動電位に伝達される場所である。
神経筋伝達は、それにより下位運動ニューロン中の活動電位が筋肉繊維中の対応する活動電位に伝達される、ＮＭＪでの一連の細胞イベントを指す（Ｗｏｏｄ ＳＪ，Ｓｌａｔｅｒ ＣＲ．Ｓａｆｅｔｙ ｆａｃｔｏｒ ａｔ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６４，３９３－４２９）。神経活動電位がシナプス前終末に到達すると、それは神経終末膜中の電位開口型Ｐ／Ｑ型Ｃａ２＋チャネルを通るＣａ２＋の流入を誘発する。この流入は、神経終末中の細胞質ゾルＣａ２＋の上昇を引き起こし、これが、アセチルコリン（ＡＣｈ）のエキソサイトーシスを誘発する。放出されたＡＣｈは次に、シナプス間隙を横切って拡散して、シナプス後部の筋肉繊維膜中のニコチンＡＣｈ受容体を活性化する。活性化時に、ＡＣｈ受容体は、Ｎａ＋の筋肉繊維中へ興奮性電流フローを伝達し、これは、終板電位（ＥＰＰ）として知られるＮＭＪでの筋肉繊維の局所脱分極を生じる。チャネルＥＰＰが充分に大きい場合には、筋肉繊維中の電位開口型Ｎａ＋が活性化し、筋肉繊維中の活動電位が生じる。この活動電位は次に、ＮＭＪから、筋肉繊維の全体にわたり伝播し、筋小胞体からのＣａ２＋放出を誘発する。放出されたＣａ２＋は、筋肉繊維内の収縮タンパク質を活性化し、従って、繊維の収縮を生じる。
神経筋伝達の失敗は、シナプス前機能不全［ランバート・イートン症候群（Ｔｉｔｕｌａｅｒ ＭＪ，Ｌａｎｇ Ｂ，Ｖｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ ＪＪ．Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，１０９８－１０７）、筋萎縮性側索硬化症（Ｋｉｌｌｉａｎ ＪＭ，Ｗｉｌｆｏｎｇ ＡＡ，Ｂｕｒｎｅｔｔ Ｌ，Ａｐｐｅｌ ＳＨ，Ｂｏｌａｎｄ Ｄ．Ｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｍｏｔｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＡＬＳ．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ，１９９４，１７，７４７－７５４）、脊髄性筋萎縮症（Ｗａｄｍａｎ ＲＩ，Ｖｒａｎｃｋｅｎ ＡＦ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ ＬＨ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌ ＷＬ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ ｔｙｐｅｓ ２ ａｎｄ ３．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１２，７９，２０５０－２０５５）］および重症筋無力症（Ｌｅ Ｐａｎｓｅ Ｒ，Ｂｅｒｒｉｈ－Ａｋｎｉｎ Ｓ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ：ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｏｎ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１３，２６，５６９－５７６）で生じるようなシナプス後機能不全の両方から生じ得る。筋肉中での励起および／または活動電位の伝播の失敗は、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）（Ｌａｔｒｏｎｉｃｏ，Ｎ．，Ｂｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｆ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｍｙｏｐａｔｈｙ：ａ ｍａｊｏｒ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｗｅａｋｎｅｓｓ ａｎｄ ｐａｒａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，９３１－９４１）の場合のような低減された筋肉興奮性に起因する場合もある。ランバート・イートン症候群では、シナプス前Ｐ／Ｑ型Ｃａ２＋チャネルに対する自己免疫性攻撃は、シナプス前活動電位中の神経終末中への顕著に低減したＣａ２＋流入、およびその結果として、シナプス間隙中へのＡＣｈの低減した放出を生じる。重症筋無力症では、最もよくある知見は、シナプス後膜上での筋肉繊維膜中のニコチンＡＣｈ受容体またはｍｕｓｋ受容体に対する自己免疫性攻撃である。先天型の筋無力症も知られている。神経筋の伝達失敗による疾患（ランバート・イートン症候群、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症および重症筋無力症）に共通するのは、ＡＣｈ受容体活性化により生成された電流フローが顕著に低減され、従って、ＥＰＰが筋肉繊維活動電位を誘発するのに不十分になるということである。
神経筋遮断薬はまた、ＡＣｈ受容体をアンタゴナイズすることによりＥＰＰを低減する。低減された筋肉興奮性を有するＣＩＭでは、ＥＰＰは正常な振幅であり得るが、それらは、筋肉繊維活動電位を誘発するにはまだ不十分である。なぜなら、活動電位励起のための膜電位閾値が、筋肉繊維中の電位開口型Ｎａ＋チャネルの機能の低下のために、より脱分極されるようになるからである。
ＡＣｈ放出（ランバート・イートン、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）、ＡＣｈ受容体機能（重症筋無力症、神経筋遮断）および電位開口型Ｎａ＋チャネル（ＣＩＭ）の機能は、ＮＭＪでのシナプス伝達に不可欠な要素であるが、ＥＰＰの振幅は、筋肉繊維のＮＭＪ領域中の阻害性電流によっても影響を受ける。これらの電流は、ＡＣｈ受容体を介する興奮性電流を超える傾向があり、予測通り、それにより、それらはＥＰＰ振幅を低減させる傾向がある。筋肉繊維中でこのような阻害性膜電流を流すために最も重要なイオンチャネルは、筋肉特異的ＣｌＣ－１ Ｃｌ－イオンチャネルである（Ｋｗｉｅｃｉｎｓｋｉ Ｈ，Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｈｏｒｎ Ｆ，Ｒｕｄｅｌ Ｒ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｃｏｓｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ａｔ ｖａｒｉｅｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．１９８４，７，４６５－４６９；Ｋｗｉｅｃｉｎｓｋｉ Ｈ，Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｈｏｒｎ Ｆ，Ｒｕｄｅｌ Ｒ．Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｙｏｔｏｎｉａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｃｏｓｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．１９８８，１１，５７６－５８１；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｆ．ｄｅ Ｐａｏｌｉ，ａｎｄ Ｏ．Ｂ．Ｎｉｅｌｓｅｎ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｃｉｄｉｆｉｅｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，１２５，２３７－２４６）。
ＡＣｈエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤は、重症筋無力症の治療に従来から使用されている。この治療は、ほとんどの患者で改善をもたらすが、副作用が付随し、そのいくつかは、重篤である（Ｍｅｈｎｄｉｒａｔｔａ ＭＭ，Ｐａｎｄｅｙ Ｓ，Ｋｕｎｔｚｅｒ Ｔ．Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２０１４，Ｏｃｔ １３；１０）。ＡＣｈは自律神経系におけるインポート神経伝達物質であるので、その分解の遅れは、胃の不快感、下痢、流涎および筋痙攣をもたらす場合がある。過剰投与は、それが、一般にコリン作動性クリーゼと呼ばれる状況である、筋肉運動麻痺および呼吸不全をもたらすことがあるので、深刻な懸念である。ＡＣｈＥ阻害剤の重篤な副作用にもかかわらず、これらの薬物は今日では、神経筋障害を伴う多くの障害の最適治療である。ピリドスチグミン（副交感神経刺激薬および可逆的ＡＣｈＥ阻害剤）が不十分である患者では、副腎皮質ステロイド治療薬（プレドニゾン）および免疫抑制治療薬（アザチオプリン）が使用される。血漿交換を使用して、迅速であるが一過性の改善を得られる。
残念ながら、重症筋無力症の治療のための現在採用される全ての投薬計画は、新規治療薬を特定する研究にもかかわらず（Ｇｉｌｈｕｓ，Ｎ．Ｅ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，３７５，２５７０－２５８１）、有害な長期結果が付随する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｆ．Ｊｒ．Ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９０，１０，８９－１０２）。
ＣｌＣ－１イオンチャネル（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｒｉｉｓａｇｅｒ，Ａ．，Ｖｉｎｃｅｎｚｏ ｄｅ Ｐａｏｌｉ，Ｆ．，Ｃｈｅｎ，Ｔ－Ｙ，Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｏ．Ｂ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＣｌＣ－１ Ｃｌ－ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１６，１４７，２９１－３０８）は、有望な薬物の標的として浮上しているが、その潜在的能力は、未だほとんど実現されていない。
ＣｌＣ－１イオンチャネルの位置での種々のリガンドの論文発表が存在しており、例えば、次記を参照されたい：Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ａｃｃａｒｄｉ，Ａ．，Ｃａｒｂｏｎａｒａ，Ｇ．，Ｆｒａｃｃｈｉｏｌｌａ，Ｇ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ Ｐ，Ｔｒａｖｅｒｓｏ Ｓ，Ｇｕｉｄａ Ｐ，Ｐｉｅｒｎｏ Ｓ，Ｄｅ Ｌｕｃａ Ａ，Ｃａｍｅｒｉｎｏ ＤＣ，Ｐｕｓｃｈ Ｍ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｍｕｓｃｌｅ ＣｌＣ－１ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ＣｌＣ－Ｋ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｈｅｎｏｘｙ－ａｌｋｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ２－（ｐ－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２，２６５－２７１およびＬｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ ｏｆ ２－（ｐ－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｎａｔｉｖｅ ｒａｔ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ａｎｄ ｏｎ ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ＣＬＣ－１．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，２００３，１２９，１２５５－１２６４。
Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ｐｕｓｃｈ，Ｍ．，Ｐｉｃｏｌｌｏ，Ａ．，Ｇｕｉｄａ，Ｐ．，Ｄｅ Ｌｕｃａ，Ａ．，Ｐｉｅｒｎｏ，Ｓ．，Ｆｒａｃｃｈｉｏｌｌａ，Ｇ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｐ．，Ｃｏｎｔｅ－Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ＣｌＣ－Ｋ１ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｏ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｗｉｔｈ ｂａｒｔｔｉｎ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ２－（ｐ－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈａｎｎｅｌｓ ｂｌｏｃｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２００４，１５，１３－２０の論文で、ＣｌＣ－Ｋ１クロライドチャネルに対するリガンドが開示された。
Ｐｕｓｃｈ，Ｍ．，Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｏ，Ｌ．，Ａｃｃａｒｄｉ，Ａ．，Ｄｅ Ｌｕｃａ，Ａ．，Ｐｉｅｒｎｏ，Ｓ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｃｏｎｔｅ－Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｂｅｌｏｎｇｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＣｌＣ ｆａｍｉｌｙ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｃｈｉｒａｌ ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，５８，４９８－５０７の論文発表で、著者は、ＣｌＣ－１およびＣｌＣ－２イオンチャネルに対する２－（ｐ－クロロフェノキシ）プロピオン酸２－（ｐ－クロロフェノキシ）プロピオン酸の鏡像異性体の効果を開示した。
Ｆｅｒｏｒｅｌｌｉ，Ｓ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｃｏｎｔｅ－Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．，Ｄｅ Ｌｕｃａ，Ａ．Ｍ．Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ ｏｆ ｃｈｉｒａｌ α－（４－ｃｈｌｏｒｏ－ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ，Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２３９－２４６の論文では、（４－クロロフェノキシ）アルカン酸の誘導体が、骨格筋塩素コンダクタンスについて試験された。
Ｅｄｏａｒｄｏ Ａｒｏｍａｔａｒｉｓは、彼の学位論文「ＣｌＣ－１クロライドチャネルの薬理学」で、４－クロロフェノキシイソ酪酸誘導体を研究した；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｉｇｉｔａｌ．ｌｉｂｒａｒｙ．ａｄｅｌａｉｄｅ．ｅｄｕ．ａｕ／ｄｓｐａｃｅ／ｂｉｔｓｔｒｅａｍ／２４４０／５８９７３／８／０２ｗｈｏｌｅ．ｐｄｆを参照されたい。
国際公開第２０１６／２０２３４１号で、Ｐｅｄｅｒｓｅｎらは、神経筋障害の治療、改善および／または予防での使用のために、ＣｌＣ－１イオンチャネルを遮断するように見える一連のフェノキシプロピオン酸および関連化合物を報告した。しかし、それらは、本開示の構造とは別の構造的特徴を有する。
本開示は、ＣｌＣ－１チャネルの阻害により神経筋接合部の障害を回復できる一連の化合物を含む。
ＣｌＣ－１イオンチャネルを阻害する化合物は、本明細書で記載の生物学的モデル中に配置された化合物の研究により生成されたデータから明らかなように、神経筋伝達を回復できることが明らかにされた。従って、これらの化合物は、疾患によりまたは神経筋遮断薬により引き起こされた神経筋接合部障害での筋力低下および／または筋肉疲労を治療および／または改善のために使用できる、一群の潜在的薬物を構成する。
本開示は、神経系による筋肉活性化が損なわれ、かつ脱力および疲労の症状が顕著である、遮断、ＡＬＳ、および筋無力症状態の克服などの、様々な状態の治療に用途を有するＣｌＣ－１イオンチャネル阻害剤に関する。
一態様では、本開示は、式Ｉ：
Figure 2022538541000002
（式中、
－Ｒ１は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されてるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；
－Ｘ－は結合、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－、および－Ｃ（Ｒ６）２－からなる群から選択され；および
－ｎは、整数１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
別の態様では、本開示は、神経筋障害の治療、改善および／または予防での使用のための、および／または神経筋遮断の克服および／または改善での使用のための、本明細書で定義の化合物に関する。さらに別の態様では、本開示は、本明細書で定義の化合物を含む組成物に関する。
パネルＡは、Ｇｍ測定のための単一骨格筋繊維中に挿入した場合の、３個の微小電極（Ｖ１、Ｖ２およびＶ３）の位置決めの略図を示す。図は、突き刺された繊維のみを示すが、これは、多くのこのような繊維を含む完全な筋肉の一部であることに留意されたい。全ての電極は、繊維の膜電位を記録し、２個の末端電極は電流を注入するために使用された（－３０ｎＡ，５０ｍｓ）。電極は、既知の電極間距離（Ｘ１、Ｘ２およびＸ３）で挿入された。挿入後、電流を、最初にＶ１電極を介して通し、その後、Ｖ３電極を介して通した。得られた膜電圧の偏位を、他の電極により測定した。膜電位の定常偏位を、測定し、注入電流の大きさ（－３０ｎＡ）で除算して、伝達抵抗を得た。次に、これらを電極間環距離に対しプロットし、指数関数（パネルＢ）に当てはめ、これから、線形ケーブル理論を用いてＧｍを計算できた。パネルＡおよびＢで記載のこの手法を、漸増濃度の化合物Ａ－３での曝露の間に筋肉中のいくつかの筋肉繊維に対し、各濃度で約１０本の繊維を用いて、反復した。各濃度での平均Ｇｍを、パネルＣで化合物濃度の関数としてプロットし、４パラメーターシグモイド型関数に当てはめ、これから、化合物に対するＥＣ５０値を得た（点線）。 パネルＡは、化合物Ａ－３に対する曝露の前後の代表的な筋力の出力図形を示す。１）神経筋遮断薬の添加前の対照条件、２）ツボクラリンとの９０分のインキュベーション後の刺激に対する筋力応答、（この場合、筋肉は、重度神経筋伝達障害を示す）、および３）５０μＭの化合物Ａ－３の添加後の筋力応答、における収縮するように刺激された代表的筋肉からの筋力の出力図形を示す。パネルＢは、３種の筋肉からのそれらの初期筋力に対する平均筋力（ＡＵＣ）を示す。パネルＡ（１、２、３）で示された出力図形は、それぞれ、パネルＢの点線に対応する。このように、筋力は、ツボクラリン中での９０分のインキュベーションにより失われ、その後、化合物Ａ－３が添加されると、回復される。
定義
用語「Ｃ１－２アルキル」、「Ｃ１－３アルキル」および「Ｃ１－５アルキル」は、それぞれ、１～２個、１～３個または１～５個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を指し、限定されないが、メチル、エチル、プロパ－１－イル、プロパ－２－イル、２－メチルプロパ－１－イル、２－メチルプロパ－２－イル、２，２－ジメチルプロパ－１－イル、ブタ－１－イル、ブタ－２－イル、３－メチルブタ－１－イル、３－メチルブタ－２－イル、ペンタ－１－イル、ペンタ－２－イルおよびペンタ－３－イルを含む。
用語「Ｃ２アルケニル」および「Ｃ２－５アルケニル」は、それぞれ、２個または２～５個の炭素原子を有し、これらの内の２個は二重結合により連結される、分枝または非分枝アルケニル基を指し、限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびイソペンテニルを含む。
用語「Ｃ２アルキニル」および「Ｃ２－５アルキニル」は、それぞれ、２個または２～５個の炭素原子を有し、これらの内の２個は三重結合により連結される、分枝または非分枝アルキニル基を指し、限定されないが、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ブタ－１，３－ジイニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ペンタ－３－イニル、ペンタ－４－イニル、ペンタ－２，４－ジイニルおよびペンタ－１，３－ジイニルを含む。
用語「Ｃ３－５シクロアルキル」および「Ｃ３－６シクロアルキル」は、それぞれ、単環式または二環式炭素環を含む３～５個または３～６個の炭素原子を有する基を指し、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。１つの－ＣＨ２－が－Ｏ－により置換されるＣ３－５シクロアルキルの例は、オキシラン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イルである。
用語「５～６員芳香族ヘテロ環」は、５～６個の炭素原子を有し、その環中の１～３個の炭素原子が窒素、硫黄および酸素を含む群から選択されるヘテロ原子で置換されている基を指す。ヘテロ環への結合は、ヘテロ環のヘテロ原子の位置、または炭素原子を介してであってよい。
５員芳香族ヘテロ環としては、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，５－チアジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾールおよび１，３，４－チアジアゾールが挙げられる。
６員香族ヘテロ環としては、限定されないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「半減期」は、化合物がその薬理的活性の半分を失うのに要する時間である。用語「血漿中半減期」は、化合物が血漿中でその薬理的活性の半分を失うのに要する時間である。
用語「治療」は、疾患または障害と闘うことを指す。「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または」「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に記載される場合は、疾患または状態の症状または病態に与える任意の望ましい効果を含み、治療される疾患または状態の１個または複数の測定可能なマーカーの最小限の変化または改善もさらに含み得る。「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または」「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または状態、またはその関連症状の完全根絶または治癒を必ずしも示さない。いくつかの実施形態では、用語「治療」は、改善および予防を包含する。
用語「改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）」は、疾患または状態の症状の重症度の軽減を指す。患者の状態の改善、または患者が耐えるのが困難な状態を直すように努力する取り組み、または少なくともより許容可能な状態にするように努力する取り組みは、「改善に繋がる」治療と考えられる。
用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、特に事前処置により、何かが起こるのを排除する、回避する、未然に防ぐ、停止する、または妨げることを指す。
用語「克服」または「克服すること」は、神経筋伝達を抑制できる非脱分極性神経筋の遮断薬または別の医薬品に対し、エクスビボまたはインビボで曝露された骨格筋の神経刺激力を回復する化合物の能力を指す。
用語「非分極性遮断薬」は、受容体上のアセチルコリン結合部位を遮断することにより、シナプス後筋肉繊維膜でアセチルコリン受容体の活性化をアンタゴナイズする医薬品を指す。これらの薬剤は、手術に関連して神経筋伝達を遮断し筋肉運動麻痺を誘導するために使用される。
用語「エステル加水分解剤」は、元のエステルのアルコール部分の脱離によりエステル官能基をカルボン酸に変換できる化学試薬を指し、限定されないが、酸、塩基、フッ化物源、ＰＢｒ３、ＰＣｌ３およびリパーゼ酵素を含む。
用語「神経筋機能不全を有する筋肉における筋力の回復」は、準最大濃度の（１１５ｎＭ）ツボクラリンに９０分間曝露後に、神経を刺激された健康なラットにおいて筋肉の収縮力を回復する化合物の能力を指す。筋力の回復は、化合物により回復された筋力のツボクラリン前の筋力に対するパーセンテージとして定量される。
用語「総膜コンダクタンス（Ｇｍ）」は、筋肉繊維表面膜を横切るイオンの能力の電気生理学的尺度である。それは、ほとんどの動物種中でＣｌＣ－１が約８０％寄与することがわかっている、休止筋肉繊維中で活性であるイオンチャネルの機能を反映する。
化合物
神経筋機能を低減する神経筋障害の治療、改善および／または予防に使用するための化合物を提供することは、本開示の範囲内である。本明細書で開示されるように、ＣｌＣ－１の阻害は、神経筋機能を改善または回復する。本開示の化合物は、ＣｌＣ－１チャネルを阻害し、それにより神経筋機能を改善または回復できる化合物を含む。一実施形態では、化合物のＥＣ５０は、＜５０μＭ、例えば、＜４０μＭ、例えば、＜３０μＭ、例えば、＜２０μＭ、例えば、＜１５μＭ、例えば、＜１０μＭ、および、例えば、＜５μＭである。一実施形態では、神経筋機能不全を有する筋肉における力の回復は、＞５％、例えば、＞１０％、例えば、＞１５％、例えば、＞２０％、例えば、＞２５％、例えば、＞３０％、例えば、＞３５％である。筋肉における力の回復は、筋肉が本開示の化合物、例えば、実施例２３に記載のような化合物、に曝露された後で、初期筋力のパーセンテージとして筋肉中で回復された力の量として測定できる。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022538541000003
（式中、
－Ｒ１は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；
－Ｘ－は結合、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－、および－Ｃ（Ｒ６）２－からなる群から選択され；および
－ｎは、整数１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022538541000004
（式中、
－Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８、重水素、Ｆ、－ＣＮで任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８、重水素、Ｆ、－ＣＮ、で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；
－Ｘ－は結合、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－、および－Ｃ（Ｒ６）２－からなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－２アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２アルキニルである。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＮである。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。一実施形態では、Ｒ１は、ＮＯ２である。一実施形態では、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒである。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で置換される。一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニルである。一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環である。
一実施形態では、Ｒ３は、重水素である。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されるＣ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｍｅである。一実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｆである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される－ＣＨ２－Ｓ－Ｃ１－５アルキルである。
一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されるＣ２－５アルケニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されるＣ２－５アルキニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される－ＣＨ２－Ｃ２－４アルキニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。Ｒ４がＨの場合、Ｒ４が結合される炭素は、不斉中心ではない。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルである。
一実施形態では、Ｒ６は、重水素である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ６は、ＣＮである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｏ－Ｃ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｓ－Ｃ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルである。
一実施形態では、Ｒ７は、重水素である。一実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ７は、ＣＮである。一実施形態では、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｏ－Ｃ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｓ－Ｃ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキルである。
一実施形態では、Ｒ８は、重水素である。一実施形態では、Ｒ８は、Ｆである。
一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｎは、３である。
一実施形態では、Ｘは、結合である。一実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。一実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。一実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－である。一実施形態では、Ｘは、－ＣＨＲ６－である。一実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｒ６）２－である。
一実施形態では、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され、Ｒ５は、Ｈである。
一実施形態では、化合物の鏡像体過剰率は，＞９０％ｅ．ｅ、例えば、＞９０％ｅ．ｅ、例えば、＞９５％ｅ．ｅ、および、例えば、＞９８％ｅ．ｅである。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2022538541000005
（式中、
－Ｒ１は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2022538541000006
 （式中、
－Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８、重水素、Ｆ、－ＣＮで任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８、重水素、Ｆ、－ＣＮ、で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2022538541000007
（式中、
－Ｒ１は、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキルであり；
－Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ２－５アルキニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、Ｈであり；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022538541000008
 （式中、
－Ｒ１は、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキルであり；
－Ｒ３は、Ｈ、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ２－５アルキニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；および
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択される）；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022538541000009
 （式中、
－Ｒ１は、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ１－３アルキルであり；
－Ｒ３は、Ｈ、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－３アルキルおよびＣ２－３アルキニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択される）；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、化合物は、下記からなるリストから選択される。
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－｛４－ブロモ－２－［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロブチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－｛４－ブロモ－２－［ジフルオロ（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－クロロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ヨードフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］（２－２Ｈ）プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エチニルフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－６－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－シアノ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）（３，５，６－２Ｈ３）フェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニルフェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチルフェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－エチニルフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－４－フルオロブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニル－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタン酸；
（２Ｒ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ニトロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－４－メトキシブタン酸；
（２Ｒ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）フェノキシ］プロパン酸。
治療方法
一態様では、本開示は、神経筋障害の治療、改善および／または予防における式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。一態様では、本開示は、神経筋遮断の克服および／または改善における式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。従って、一態様では、本開示は、神経筋障害の治療、改善および／または予防における使用のための、および／または神経筋遮断の克服および／または改善における使用のための、式（Ｉ）：
Figure 2022538541000010
（式中、Ｒ１～Ｒ９、ｎ、Ｘは、本明細書で開示の定義の通りである）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2022538541000011
（式中、Ｒ１～Ｒ９およびｎは本明細書で開示の定義の通りである）の化合物、
または薬学的に許容可能なその塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、本開示は、神経筋障害の治療、改善および／または予防における使用のための、および／または神経筋遮断の克服および／または改善における使用のための、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022538541000012
（式中、Ｒ１～Ｒ８およびｎは本明細書で開示の定義の通りである）の化合物、
または薬学的に許容可能なその塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物に関する。
一実施形態では、神経筋障害の治療、改善および／または予防における使用のための、および／または神経筋遮断の克服および／または改善における使用のための化合物は、下記からなるリストから選択される。
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－｛４－ブロモ－２－［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロブチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－｛４－ブロモ－２－［ジフルオロ（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－クロロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ヨードフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］（２－２Ｈ）プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エチニルフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－６－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－シアノ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）（３，５，６－２Ｈ３）フェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニルフェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチルフェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－エチニルフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－４－フルオロブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニル－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタン酸；
（２Ｒ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ニトロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－４－メトキシブタン酸；
（２Ｒ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）フェノキシ］プロパン酸。
一実施形態では、本化合物または本開示による使用のための化合物は、患者に投与の際に、その半減期、特にその血漿中半減期を延長するために、修飾されている。
一実施形態では、本化合物または本開示による使用のための化合物は、上記化合物に結合された部分をさらに含み、それにより部分結合化合物を生成する。一実施形態では、上記部分結合化合物は、非部分結合化合物の血漿および／または血清中半減期よりも長い血漿および／または血清中半減期を有する。
一実施形態では、本化合物または本開示による使用のための化合物に結合された部分は、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体および抗体フラグメントからなる群より選択される１種または複数のタイプの部分である。
神経筋障害
本化合物または本開示での使用のための化合物は、神経筋障害の治療、改善および／または予防のために、または非脱分極性神経筋遮断薬または抗生物質により引き起こされる神経筋遮断の克服のために使用される。
本開示の発明者らは、ＣｌＣ－１チャネルの阻害が、神経筋伝達を強化することを示した。ＣｌＣ－１機能は従って、損なわれた神経筋伝達の状態の筋力低下に寄与し得る。
従って、本開示の一実施形態では、本化合物または本明細書に記載される使用のための化合物は、ＣｌＣ－１チャネルを阻害する。従って、化合物および／または式（Ｉ）の使用のための化合物はＣｌＣ－１チャネルを阻害することが、理解される。
神経筋障害はまた、神経筋機能不全も含む場合がある。
神経筋障害は、例えば、筋力低下および疲労の症状を伴う障害を含む。このような障害は、低下した神経筋伝達安全性係数（ｓａｆｅｔｙ ｆａｃｔｏｒ）を伴う状態を含み得る。一実施形態では、神経筋障害は、運動ニューロン障害である。運動ニューロン障害は、神経筋伝達の安全性が低下した障害である。一実施形態では、運動ニューロン障害は、次記からなる群から選択される：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｋｉｌｌｉａｎ ＪＭ，Ｗｉｌｆｏｎｇ ＡＡ，Ｂｕｒｎｅｔｔ Ｌ，Ａｐｐｅｌ ＳＨ，Ｂｏｌａｎｄ Ｄ．Ｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｍｏｔｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＡＬＳ．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ，１９９４，１７，７４７－７５４）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）（Ｗａｄｍａｎ ＲＩ，Ｖｒａｎｃｋｅｎ ＡＦ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ ＬＨ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌ ＷＬ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ ｔｙｐｅｓ ２ ａｎｄ ３．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１２，７９，２０５０－２０５５）、シャルコー・マリー・トゥース病（Ｂａｎｓａｇｉ Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｈ，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ ＲＧ，Ａｎｔｏｎｉａｄｉ Ｔ，Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔａ Ｔ，Ｍｉｌｌｅｒ Ｊ，Ｇｒｅｅｎｓｌａｄｅ Ｍ，Ｆｏｒｅｓｔｅｒ Ｎ，Ｄｕｆｆ Ｊ，Ｂｒａｄｓｈａｗ Ａ，Ｋｌｅｉｎｌｅ Ｓ，Ｂｏｃｚｏｎａｄｉ Ｖ，Ｓｔｅｅｌｅ Ｈ，Ｒａｍｅｓｈ Ｖ，Ｆｒａｎｋｏ Ｅ，Ｐｙｌｅ Ａ，Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ Ｈ，Ｃｈｉｎｎｅｒｙ ＰＦ，Ｈｏｒｖａｔｈ Ｒ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１７，２８；８８（１３）：１２２６－１２３４）、Ｘ連鎖脊椎および延髄筋萎縮症（Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｓｐｉｎａｌ ａｎｄ ｂｕｌｂａｒ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ（Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ｉｎａｂａ，Ａ．，Ｓｈｉｏｊｉｒｉ，Ｔ．Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ｓｐｉｎａｌ ａｎｄ ｂｕｌｂａｒ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ ｗｉｔｈ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９７，１４６，１８３－１８５）、ケネディ病（Ｓｔｅｖｉｃ，Ｚ．，Ｐｅｒｉｃ，Ｓ．，Ｐａｖｌｏｖｉｃ，Ｓ．，Ｂａｓｔａ，Ｉ．，Ｌａｖｒｎｉｃ，Ｄ．，Ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ Ｂｅｌｇｉｃａ，２０１４，１１４，７１－７３）、多発限局性運動性末梢神経炎（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．，Ｗｉｌｌｉｓｏｎ，Ｈ．Ｊ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ａ．，Ｎｅｗｓｏｍ－Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｓｅｒａ ｂｌｏｃｋ ｄｉｓｔａｌ ｍｏｔｏｒ ｎｅｒｖｅ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９５，３８，１１１－１１８）、ギラン・バレー症候群（Ａｎｓａｒ，Ｖ．，Ｖａｌａｄｉ，Ｎ．Ｇｕｉｌｌａｉｎ－Ｂａｒｒｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐｒｉｍ．Ｃａｒｅ，２０１５，４２，１８９－１９３）、小児麻痺（Ｔｒｏｊａｎ，Ｄ．Ａ．，Ｇｅｎｄｒｏｎ，Ｄ．，Ｃａｓｈｍａｎ，Ｎ．Ｒ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｓｔ－ｐｏｌｉｏ ｍｏｔｏｒ ｕｎｉｔ．Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ，１９９１，１４，１３５３－１３６１，ａｎｄ Ｂｉｒｋ Ｔ．Ｊ．Ｐｏｌｉｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｏｓｔ－ｐｏｌｉｏ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ ａｎｄ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ－ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｓｐｏｒｔｓ Ｅｘｅｒｃ．，１９９３，２５，４６６－４７２）、ポリオ後症候群（Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．Ｃ．，Ｐｏｔｉａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｈｏｇｎａｓｏｎ，Ｋ．，Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ，Ｂ．，Ｓｕｌｔａｔｏｓ，Ｌ．Ｇ．，Ｓｏｕａｙａｈ，Ｎ．，Ｒｏｕｔｈ，Ｖ．Ｈ．，ＭｃＡｒｄｌｅ，Ｊ．Ｊ．Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２０１２，１５，Ｅ５５１－５６１）および筋肉減少症（Ｇｉｌｍｏｒｅ Ｋ．Ｊ．，Ｍｏｒａｔ Ｔ．，Ｄｏｈｅｒｔｙ Ｔ．Ｊ．，Ｒｉｃｅ Ｃ．Ｌ．，Ｍｏｔｏｒ ｕｎｉｔ ｎｕｍｂｅｒ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｆｉｄｅｌｉｔｙ ｉｎ ３ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ．２０１７，５５（５），６７６－６８４）。
従って、本開示の一実施形態では、神経筋障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。別の実施形態では、神経筋障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。別の実施形態では、神経筋障害は、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）である。別の実施形態では、神経筋障害は、筋肉減少症である。さらに別の実施形態では、神経筋障害は、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）である。
上述のように、神経筋障害は、例えば、筋力低下および疲労の症状を伴う障害を含む。このような障害は、例えば、糖尿病（Ｂｕｒｔｏｎ，Ａ．Ｔａｋｅ ｙｏｕｒ ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ：ｔｈａｔ’ｓ ａｎ（ｅｔｈｉｃａｌ？）ｏｒｄｅｒ！ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２００３，２，２６８）を含み得る。
一実施形態では、本化合物または本開示での使用のための化合物は、神経筋障害の予防のために使用される。本化合物または使用するための化合物は、例えば、予防的にまたは筋力低下および疲労の症状を引き起こすことが知られている神経ガスに対する治療薬として、使用され得る（Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｙ．，Ｋｉｈａｒａ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｔａｋｉ，Ｍ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｈａｌｆ ｄｏｓｅ ｏｆ ｏｒａｌ ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｔｈｒｅｅ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｓ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，９，１８９－１９４）。一開示では、本化合物または本開示での使用のための化合物は、ボツリヌス中毒の治療に使用される（Ｓｅｌｌｉｎ，Ｌ．Ｃ．，Ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ａｔ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ，Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．，１９８１，５９，１１－２０）。一開示では、本化合物または本開示で使用するための化合物は、蛇咬傷の治療に使用される（Ｓｉｌｖａ Ａ．，Ｍａｄｕｗａｇｅ Ｋ．，Ｂｕｃｋｌｅｙ Ｎ．Ａ．，Ｌａｌｌｏｏ Ｄ．Ｇ．，ｄｅ Ｓｉｌｖａ Ｈ．Ｊ．，Ｉｓｂｉｓｔｅｒ Ｇ．Ｋ．，Ａｎｔｉｖｅｎｏｍ ｆｏｒ ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｐａｒａｌｙｓｉｓ，Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１７，３，Ａｒｔ．Ｎｏ．：ＣＤ０１２６０４）。
別の実施形態では、神経筋障害は、慢性疲労症候群である。慢性疲労症候群（ＣＦＳ）（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｎ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｄ．Ｄ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｉ．Ｒ．，Ｍｉｓｒａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｉｆｆ，Ｋ．，Ｃｏａｋｌｅｙ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｉｎｄｓ，Ｃ．Ｊ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００３，３１，１０１２－１０１６）は、成人で少なくとも６ヶ月間持続する疲労を含む、消耗性症状を特徴とする病状に対する慣用名である。ＣＦＳはまた、全身性労作（活動）不耐症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｅｘｅｒｔｉｏｎ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＳＥＩＤ）、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、ウイルス感染後疲労症候群（ＰＶＦＳ）、慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）として、またはいくつかの他の専門用語により、呼ばれる場合がある。ＣＦＳの症状は、労作後の倦怠感；睡眠傷害（ｕｎｒｅｆｒｅｓｈｉｎｇ ｓｌｅｅｐ）、広範囲の筋肉および関節痛、肉体疲労、および筋力低下を含む。
別の実施形態では、神経筋障害は、筋細管ミオパチーである（Ｄｏｗｌｉｎｇ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｍｙｏｔｕｂｕｌａｒ ｍｙｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｒｏｍ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ，Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ＆ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，２０１２，５，８５２－８５９）。別の実施形態では、神経筋障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである（ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｉｊｌ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｓｙｎａｐｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１６，４３，１６２３－１６３５）。
さらなる実施形態では、神経筋障害は、重症疾患多発ニューロパチーである（Ａｎｇｅｌｉｎｉ Ｃ．Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２０１５，１８５２，６１５－６２１）ｏｒ ＣＩＭ（Ｌａｔｒｏｎｉｃｏ，Ｎ．，Ｂｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｆ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｍｙｏｐａｔｈｙ：ａ ｍａｊｏｒ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｗｅａｋｎｅｓｓ ａｎｄ ｐａｒａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，９３１－９４１）。重症疾患多発ニューロパチーおよびＣＩＭは、重病の患者における広範囲の筋力低下および神経学的機能不全の重複症候群である。
神経筋障害はまた、代謝性ミオパチー（Ｍｉｌｏｎｅ，Ｍ．，Ｗｏｎｇ，Ｌ．Ｊ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２０１３，１１０，３５－４１）およびミトコンドリア筋症（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ａ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｂｌｏｃｋ．Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．２００９，１０３，１１５－１２９）を含み得る。代謝性ミオパチーは、主として筋肉に影響を与える生化学的代謝の異常に起因する。これらは、糖原病、脂質貯蔵障害および３－ホスホクレアチン貯蔵障害を含み得る。ミトコンドリア筋症は、ミトコンドリア障害に関連する筋疾患の一種である。ミトコンドリア筋症の症状は、筋力低下、運動不耐性、難聴およびバランスおよび協調障害などの筋性および神経学的障害を含む。
別の実施形態では、神経筋障害は、周期性四肢麻痺、特に、運動、ストレス、または炭水化物リッチ食事により誘発されることが多い脱力の再発エピソードを伴う骨格筋興奮性の傷害である低カリウム血性周期性四肢麻痺（Ｗｕ，Ｆ．，Ｍｉ，Ｗ．，Ｃａｎｎｏｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１３，８０，１１１０－１１１６ ａｎｄ Ｓｕｅｔｔｅｒｌｉｎ，Ｋ．ｅｔ ａｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１４，２７，５８３－５９０）または筋細胞中のナトリウムチャネルおよび血液中のカリウムレベルの調節能力に影響を与える遺伝性常染色体優性障害である高カリウム血性周期性四肢麻痺（Ａｍｍａｔ，Ｔ．ｅｔ ａｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１５，１４６，５０９－５２５）である。
ある実施形態では、神経筋障害は、筋無力症の状態である。筋無力症の状態は、筋力低下および神経筋伝達不全を特徴とする。先天性重症筋無力症（Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｅｅｓｏｎ，Ｄ．，Ｐａｌａｃｅ，Ｊ．Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ．Ｐｒａｃｔ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１３，１３，８０－９１）は、神経筋接合部でのいくつかのタイプの障害により引き起こされる遺伝性神経筋障害である。
重症筋無力症およびランバート・イートン症候群（Ｔｉｔｕｌａｅｒ ＭＪ，Ｌａｎｇ Ｂ，Ｖｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ ＪＪ．Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，１０９８－１０７）は、筋無力症の状態の例である。重症筋無力症は、筋力低下および疲労の間を変動する自己免疫性または先天性神経筋障害である。最もよくある症例では、筋力低下が、シナプス後神経筋接合部でＡＣｈ受容体を遮断する循環抗体により引き起こされ、神経筋接合部でニコチンＡＣｈ受容体に対する神経伝達物質ＡＣｈの興奮性効果を阻害する（Ｇｉｌｈｕｓ，Ｎ．Ｅ．，Ｏｗｅ，Ｊ．Ｆ．，Ｈｏｆｆ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｏｍｉ，Ｆ．，Ｓｋｅｉｅ，Ｇ．Ｏ．，Ａａｒｌｉ，Ｊ．Ａ．Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８４７３９）。ランバート・イートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ、ランバート・イートン症候群、またはイートン・ランバート症候群としても知られる）は、四肢の筋力低下を特徴とする希な自己免疫疾患である。これは、シナプス前電位作動型カルシウムチャネル、およびおそらく神経筋接合部中の他の神経終末タンパク質に対して抗体が形成される自己免疫反応の結果である。
従って、本開示の一実施形態では、神経筋障害は、重症筋無力症である。別の実施形態では、神経筋障害は、ランバート・イートン症候群である。
神経筋遮断は、全身麻痺下の手術に関連して使用される。克服剤が、このような遮断後の筋機能の急速で安全な回復のために使用される。遮断後の手術中の過剰筋力低下に伴う合併症は、機械的な換気からのウィーニングの遅延および手術後の呼吸合併症をもたらす場合がある。これらの合併症は、手術の結果および将来の患者の生活の質に対する顕著な効果を有し得るので、改善された克服剤が必要とされている（Ｍｕｒｐｈｙ ＧＳ，Ｂｒｕｌｌ ＳＪ．Ｒｅｓｉｄｕａｌ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｂｌｏｃｋ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｕｎｌｅａｒｎｅｄ．Ｐａｒｔ Ｉ：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｂｌｏｃｋ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２０１０ １１１（１）：１２０－８）。従って、一実施形態では、神経筋障害は、神経筋遮断薬により誘発されている。特定の一実施形態では、神経筋障害は、手術後の神経筋遮断により引き起こされた筋力低下である。本開示の別の実施形態では、本化合物または使用のための化合物は、手術後の神経筋遮断の克服および／または改善のために使用される。一実施形態では、神経筋遮断は、薬剤誘発性である。一実施形態では、神経筋遮断は、抗生物質により誘発される。一実施形態では、神経筋遮断は、非脱分極性神経筋遮断薬により誘発される。
医薬製剤
一実施形態では、本化合物または本開示による使用のための化合物を含む組成物が提供される。本開示による組成物は、神経筋障害の治療、改善および／または予防ために、および／または神経筋遮断の克服および／または改善での使用のために使用される。従って、組成物および本明細書で記載の化合物は、薬学的に許容可能であり得る。一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、医薬製剤の形態である。一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。可能な製剤および調製物の例は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに収載されている。
併用療法
本開示の組成物は、組成物の効率を高めるための、さらなる有効成分／薬剤または他の成分を含み得る。従って、一実施形態では、組成物は、少なくとも１種の追加の活性薬剤をさらに含む。活性薬剤は上記神経筋障害の治療、予防または改善に好適であり得ることが、理解されよう。
特定の実施形態では、活性薬剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり得る。上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール、カルバメート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミンおよびラクチュコピクリンからなる群より選択され得る。
特定の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミン、フィゾスチグミンおよびピリドスチグミンからなる群より選択される。特定の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミンまたはピリドスチグミンである。
活性薬剤は、免疫抑制薬であってもよい。免疫抑制薬は、身体の免疫系の強度を抑制または低減する薬物である。それらは、拒絶反応抑制剤としても知られる。免疫抑制薬としては、グルココルチコイド、副腎皮質ステロイド、細胞分裂阻害薬、イムノフィリンに作用する抗体および薬物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、活性薬剤は、プレドニゾンである。
活性薬剤は、抗筋緊張性治療で使用される薬剤であってもよい。このような薬剤としては、例えば、電位開口型Ｎａ＋チャネルの遮断薬、およびアミノグリコシドが挙げられる。
活性薬剤は、手術後の神経筋遮断を克服するための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、例えば、ネオスチグミンまたはスガマデクス（Ｏｒｇ２５９６９、商標名ブリディオン）が挙げられる。活性薬剤は、筋肉中の収縮性フィラメントのＣａ２＋感受性を高めるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、チラセムチブおよびＣＫ－２１２７１０７（Ｈｗｅｅ，Ｄ．Ｔ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ａ．Ｒ．，Ｈａｒｔｍａｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｒｙａｎｓ，Ｊ．，Ｄｕｒｈａｍ，Ｎ．，Ｍａｌｉｋ，Ｆ．Ｉ．，Ｊａｓｐｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｔｈｅ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆａｓｔ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｔｒｏｐｏｎｉｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＫ－２１２７１０７，ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５，３５３，１５９－１６８）が挙げられる。
活性薬剤は、シナプス前終末中の電位作動型Ｋ＋チャネルを遮断することによるＡＣｈ放出を高めるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、３，４－アミノピリジンが挙げられる。
方法
一態様では、本開示は、神経筋障害を治療、予防および／または改善する方法に関し、上記方法は、それを必要としている人に本化合物または本明細書で定義の使用のための化合物の治療有効量を投与することを含む。一実施形態では、人は、ヒトである。
一態様では、本開示は、神経筋遮断を克服および／または改善する方法に関し、上記方法は、それを必要としている人に本化合物または本明細書で定義の使用のための化合物の治療有効量を投与することを含む。
一態様では、本開示は、神経筋伝達の回復のための方法に関し、上記方法は、それを必要としている人に本化合物または本明細書で定義の使用のための化合物の治療有効量を投与することを含む。
それを必要としている人は、神経筋障害を有する人または神経筋障害を発症するリスクのある人または筋力低下および／または疲労の症状を有する人であり得る。別の実施形態では、それを必要としている人は、神経筋遮断後の長期回復に伴う低下した神経筋伝達安全性を有する人である。神経筋障害のタイプは、本明細書の上で定義されている。ある実施形態では、人は、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症またはランバート・イートン症候群を有する人である。
治療有効量は、それを摂取する人において治療応答または所望効果をもたらす量である。投与経路、製剤および投与量は、当業者により決定できる。
治療の方法は、神経筋障害を治療、予防および／または改善することが既知の他の方法と組み合わされてよい。治療方法は、例えば、本明細書の上で言及したいずれかの薬剤の投与と組み合わされてよい。一実施形態では、治療は、例えば、ネオスチグミンまたはピリドスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与と組み合わされる。
一実施形態では、本発明は、神経筋機能不全の筋肉における力の回復のための方法に関し、上記方法は、それを必要としている対象に本明細書で定義の化合物または組成物を投与することを含む。一実施形態では、上記力の回復は、＞５％、例えば、＞１０％、例えば、＞１５％、例えば、＞２０％、例えば、＞２５％、例えば、＞３０％、例えば、＞３５％である。筋肉における力の回復は、筋肉が本開示の化合物、例えば、実施例２３に記載のような化合物、に曝露された後で、初期の力のパーセンテージとして筋肉中で回復された力の量として測定できる。
本開示の別の態様は、神経筋障害の治療、予防および／または改善のための薬物の製造のための、本明細書で定義の化合物の使用に関する。
別の態様は、手術後の神経筋遮断の克服および／または改善のための薬物または拮抗薬の製造のための、本明細書で定義の化合物の使用に関する。
製造の方法
一態様では、本開示は、化合物または式（Ｉ）による使用のための化合物の製造の方法に関する。
本化合物または本開示による使用のための化合物の製造のための１つの方法は、下記のステップを含む：
ａ．式（ＧＭ．ＩＩＩ）
Figure 2022538541000013
 、
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されている）を有する化合物を、光延または類似の反応条件下で式（ＧＭ．ＩＩ）
Figure 2022538541000014
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、本明細書で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＩＶ）
Figure 2022538541000015
 、を有する化合物を生成するステップ；および
ｂ．ａ）の生成化合物を、エステル加水分解試薬と反応させ、従って本明細書で定義の化合物を生成するステップ。
本化合物または本開示による使用のための化合物の製造のための１つの方法は、下記のステップを含む：
ａ．式（ＧＭ．ＶＩ）
Figure 2022538541000016
 、
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されており、Ｙは、脱離基（例えば、メタンスルホネートまたはトシレート）である）を有する化合物を、立体障害型アミンまたはアルカリ金属カーボネートなどの好適な塩基を含む条件下で、式（ＧＭ．ＩＩ）
Figure 2022538541000017
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、本明細書で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＩＶ）
Figure 2022538541000018
 、を有する化合物を生成するステップ；および
ｂ．ａ）の生成化合物を、エステル加水分解試薬と反応させ、従って本明細書で定義の化合物を生成するステップ。
本化合物または本開示による使用のための化合物の製造のための１つの方法は、下記のステップを含む：
ａ．式（ＧＭ．ＶＩＩＩ）
Figure 2022538541000019
 、
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されている）を有する化合物を、式（ＧＭ．ＶＩＩ）
Figure 2022538541000020
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、本明細書で定義の通りであり、Ｑは、フッ素またはヨウ素などのハロゲンなどの好適な脱離基である）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＩＶ）
Figure 2022538541000021
 、を有する化合物を生成するステップ；および
ｂ．ａ）の生成化合物を、エステル加水分解試薬と反応させ、従って本明細書で定義の化合物を生成するステップ。
本化合物または本開示による使用のための化合物の製造のための１つの方法は、下記のステップを含む：
ａ．式（ＧＭ．ＩＸ）
Figure 2022538541000022
 、
（式中、Ｒ４は、本明細書で定義されており、Ｒ１０は、シリル含有部分などの好適な保護基である）を有する化合物を、光延または類似の反応条件下で式（ＧＭ．ＩＩ）
Figure 2022538541000023
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、本明細書で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．Ｘ）
Figure 2022538541000024
 を有する化合物を生成するステップ；
ｂ．ａ）の生成化合物の保護基Ｒ１０を除去するステップ；および
ｃ．ｂ）の生成化合物を、酸化剤と反応させ、従って本明細書で定義の化合物を生成するステップ。
本化合物または本開示による使用のための化合物の製造のための１つの方法は、下記のステップを含む：
ａ．式（ＧＭ．ＩＩＩ）
Figure 2022538541000025
 、
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されている）を有する化合物を、式（ＧＭ．ＸＩ）
Figure 2022538541000026
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、本明細書で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＸＩＩ）
Figure 2022538541000027
 を有する化合物を生成するステップ；
ｂ．ａ）の生成化合物のケト基をアルキルジフルオロ基に変換するステップ；および
ｃ．ｂ）の生成化合物を、エステル加水分解試薬と反応させ、従って本明細書で定義の化合物を生成するステップ。
本化合物または本開示による使用のための化合物の製造のための１つの方法は、下記のステップを含む：
ａ．式（ＧＭ．ＸＩＩＩ）
Figure 2022538541000028
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、本明細書で定義の通りである）を有する化合物をアシル化条件下で反応させて、式（ＧＭ．ＸＩＩ）
Figure 2022538541000029
 を有する化合物を生成するステップ；
ｂ．ａ）の生成化合物のケト基をアルキルジフルオロ基に変換するステップであって、式中、Ｘは、結合であり、Ｒ２は、本明細書で定義される、ステップ；および
ｃ．ｂ）の生成化合物を、エステル加水分解試薬と反応させ、従って本明細書で定義の化合物を生成するステップ。
本化合物または本開示による使用のための化合物の製造のための１つの方法は、下記のステップを含む：
ａ．式（ＧＭ．ＩＸ）
Figure 2022538541000030
 、
（式中、Ｒ４およびＲ９は、本明細書で定義されている）を有する化合物を、式（ＧＭ．ＸＶ）
Figure 2022538541000031
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、本明細書で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＸＩＶ）
Figure 2022538541000032
 を有する化合物を生成するステップ；
ｂ．ａ）の生成化合物のケト基をアルキルジフルオロ基に変換するステップ；
ｃ．ｂ）の生成化合物の保護基Ｒ１０を除去するステップ；および
ｄ．ｃ）の生成物を、酸化剤と反応させ、従って本明細書で定義の化合物を生成するステップ。
項目
１．式（Ｉ）：
Figure 2022538541000033
（式中、
－Ｒ１は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；
－Ｘ－は結合、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－、および－Ｃ（Ｒ６）２－からなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物。
２．項目１に記載の化合物であって、化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2022538541000034
 （式中、
－Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８、重水素、Ｆ、－ＣＮで任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８、重水素、Ｆ、－ＣＮ、で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；
－Ｘ－は結合、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－、および－Ｃ（Ｒ６）２－からなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物である。
３．項目１または２に記載の化合物であって、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022538541000035
（式中、
－Ｒ１は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物である。
４．項目１～３のいずれか１項に記載の化合物であって、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022538541000036
（式中、
－Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
－Ｒ３は、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なるＲ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
－Ｒ６は独立して、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８、重水素、Ｆ、－ＣＮで任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８、重水素、Ｆ、－ＣＮ、で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
－Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物である。
５．項目１～４のいずれか１項に記載の化合物であって、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022538541000037
 （式中、
－Ｒ１は、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキルであり；
－Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ２－５アルキニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ５は、Ｈであり；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；および
－ｎは、整数０、１、２、または３である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物である。
６．項目１～５のいずれか１項に記載の化合物であって、化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022538541000038
 （式中、
－Ｒ１は、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキルであり；
－Ｒ３は、Ｈ、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキルおよびＣ２－５アルキニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
－Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物である。
７．項目１～６のいずれか１項に記載の化合物であって、化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022538541000039
 （式中、
－Ｒ１は、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
－Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ１－３アルキルであり；
－Ｒ３は、Ｈ、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
－Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－３アルキルおよびＣ２－３アルキニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
－Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物である。
８．項目１～７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＣ１－２アルキルである、化合物。
９．項目１～８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＣ２アルケニルである、化合物。
１０．項目１～９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＣ２アルキニルである、化合物。
１１．項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＣＮである、化合物。
１２．項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＣＦ３である、化合物。
１３．項目１～１２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＮＯ２である、化合物。
１４．項目１～１３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＣｌまたはＢｒである、化合物。
１５．項目１～１４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＣｌである、化合物。
１６．項目１～１５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＢｒである、化合物。
１７．項目１～１６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキルである、化合物。
１８．項目１～１７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－３アルキルである、化合物。
１９．請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される、化合物。
２０．請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で置換される、化合物。
２１．項目１～２０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニルである、化合物。
２２．項目１～２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニルである、化合物。
２３．項目１～２２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキルである、化合物。
２４．項目１～２３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニルである、化合物。
２５．項目１～２４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環である、化合物。
２６．項目１～２５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３は重水素である、化合物。
２７．項目１～２６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３はＦである、化合物。
２８．項目１～２７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３はＣｌである、化合物。
２９．項目１～２８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４はＨである、化合物。
３０．項目１～２９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されるＣ１－５アルキルである、化合物。
３１．請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される、化合物。
３２．項目１～３１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４はＭｅである、化合物。
３３．項目１～３２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は－ＣＨ２Ｆである、化合物。
３４．請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で置換される、化合物。
３５．項目１～３４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ１－５アルキルである、化合物。
３６．項目１～３５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される－ＣＨ２－Ｓ－Ｃ１－５アルキルである、化合物。
３７．項目１～３６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されるＣ２－５アルケニルである、化合物。
３８．項目１～３７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されるＣ２－５アルキニルである、化合物。
３９．項目１～３８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される－ＣＨ２－Ｃ２－４アルキニルである、化合物。
４０．項目１～３９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキルである、化合物。
４１．項目１～４０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５はＨである、化合物。
４２．項目１～４１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ１－５アルキルである、化合物。
４３．項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキルである、化合物。
４４．項目１～４３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニルである、化合物。
４５．項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルである、化合物。
４６．項目１～４５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６は重水素である、化合物。
４７．項目１～４６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６はＦである、化合物。
４８．項目１～４７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６はＣＮである、化合物。
４９．項目１～４８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｏ－Ｃ１－５アルキルである、化合物。
５０．項目１～４９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルである、化合物。
５１．項目１～５０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｓ－Ｃ１－５アルキルである、化合物。
５２．項目１～５１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ６は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルである、化合物。
５３．項目１～５２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７は重水素である、化合物。
５４．項目１～５３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７はＦである、化合物。
５５．項目１～５４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７はＣＮである、化合物。
５６．項目１～５５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｏ－Ｃ１－５アルキルである、化合物。
５７．項目１～５６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルである、化合物。
５８．項目１～５７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｓ－Ｃ１－５アルキルである、化合物。
５９．項目１～５８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換される－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルである、化合物。
６０．項目１～５９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキルである、化合物。
６１．項目１～６０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ８は重水素である、化合物。
６２．項目１～６１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ８はＦである、化合物。
６３．項目１～６２のいずれか１項に記載の化合物であって、ｎは０である、化合物。
６４．項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物であって、ｎは１である、化合物。
６５．項目１～６４のいずれか１項に記載の化合物であって、ｎは２である、化合物。
６６．項目１～６５のいずれか１項に記載の化合物であって、ｎは３である、化合物。
６７．項目１～６６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘは結合である、化合物。
６８．項目１～６７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘは－Ｏ－である、化合物。
６９．項目１～６８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘは－Ｓ－である、化合物。
７０．項目１～６９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘは－ＣＨ２－である、化合物。
７１．項目１～７０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘは－ＣＨＲ６－である、化合物。
７２．項目１～７１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘは－Ｃ（Ｒ６）２－である、化合物。
７３．項目１～７２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はＣｌまたはＢｒであり、Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる置換基Ｒ７で任意に置換される、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され、Ｒ５はＨである、化合物。
７４．項目１～７３のいずれか１項に記載の化合物であって、下記リストから選択される、化合物：
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－｛４－ブロモ－２－［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロブチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－｛４－ブロモ－２－［ジフルオロ（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－クロロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ヨードフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］（２－２Ｈ）プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エチニルフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－６－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－シアノ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）（３，５，６－２Ｈ３）フェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニルフェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチルフェノキシ］プロパン酸；
２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］酢酸；
２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－エチニルフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－４－フルオロブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニル－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタン酸；
（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタン酸；
（２Ｒ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ニトロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－４－メトキシブタン酸；
（２Ｒ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］プロパン酸；および
（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）フェノキシ］プロパン酸。
７５．項目１～７４のいずれか１項に記載の化合物であって、ＣｌＣ－１受容体に対し活性を有する、化合物。
７６．項目１～７５のいずれか１項に記載の化合物であって、ＣｌＣ－１イオンチャネルの阻害剤である、化合物。
７７．項目８０に記載の化合物であって、ＥＣ５０が、＜５０μＭ、例えば、＜４０μＭ、例えば、＜３０μＭ、例えば、＜２０μＭ、例えば、＜１５μＭ、例えば、＜１０μＭ、例えば、＜５μＭである、化合物。
７８．項目１～７７のいずれか１項に記載の化合物であって、神経筋機能不全を有する筋肉における力の回復は、＞５％、例えば、＞１０％、例えば、＞１５％、例えば、＞２０％、例えば、＞２５％、例えば、＞３０％、例えば、＞３５％である、化合物。
７９．項目１～７８のいずれか１項に記載の化合物であって、ツボクラリンに曝露後に、単離ラットヒラメ筋筋肉において回復される力を改善する、化合物。
８０．項目１～７９のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
８１．項目１～８０のいずれか１項に記載の組成物であって、医薬組成物である、組成物。
８２．薬物として使用するための、項目１～８１のいずれか１項に記載の化合物または組成物。
８３．項目１～８２のいずれか１項に記載の組成物であって、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、組成物。
８４．項目１～８３のいずれか１項に記載の組成物であって、少なくとも１種の追加の活性薬剤をさらに含む、組成物。
８５．項目１～８４のいずれか１項に記載の組成物であって、上記追加の活性薬剤は、上記神経筋障害の治療、予防または改善に好適である、組成物。
８６．項目１～８５のいずれか１項に記載の組成物であって、上記追加の活性薬剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、組成物。
８７．項目１～８６のいずれか１項に記載の化合物であって、上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール、カルバメート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミンおよびラクチュコピクリンからなる群より選択される、組成物。
８８．項目１～８７のいずれか１項に記載の組成物であって、上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミンまたはピリドスチグミンである、組成物。
８９．項目１～８８のいずれか１項に記載の組成物であって、上記追加の活性薬剤は、スガマデクスである、組成物。
９０．項目１～８９のいずれか１項に記載の組成物であって、上記追加の活性薬剤は、チラセムチブまたはＣＫ－２１２７１０７である、組成物。
９１．項目１～９０のいずれか１項に記載の組成物であって、上記追加の活性薬剤は、３，４－アミノピリジンである、組成物。
９２．項目１～９１のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記のステップを含む、方法：
ａ．式（ＧＭ．ＩＩＩ）
Figure 2022538541000040
 、
（式中、Ｒ４およびＲ５は、項目１～９１のいずれか１項で定義されている）を有する化合物を、光延または類似の反応条件下で式（ＧＭ．ＩＩ）
Figure 2022538541000041
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、項目１～９１のいずれか１項で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＩＶ）
Figure 2022538541000042
、を有する化合物を生成するステップ；および
ｂ．ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、従って項目１～９１のいずれか１項に記載の化合物を生成するステップ。
９３．項目１～９２のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記のステップを含む、方法：
ａ．式（ＧＭ．ＶＩ）
Figure 2022538541000043
 、
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されており、Ｙは脱離基（例えば、メタンスルホネートまたはトシレート）である）を有する化合物を、立体障害型アミンまたはアルカリ金属カーボネートなどの好適な塩基を含む条件下で、式（ＧＭ．ＩＩ）
Figure 2022538541000044
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、項目１～９２のいずれか１項で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＩＶ）
Figure 2022538541000045
 、を有する化合物を生成するステップ；および
ｂ．ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、従って項目１～９２のいずれか１項に記載の化合物を生成するステップ。
９４．項目１～９３のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記のステップを含む、方法：
ａ．式（ＧＭ．ＶＩＩＩ）
Figure 2022538541000046
 、
（式中、Ｒ４およびＲ５は、項目１～９３のいずれか１項で定義されている）を有する化合物を、式（ＧＭ．ＶＩＩ）
Figure 2022538541000047
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、項目１～９３のいずれか１項で定義の通りであり、Ｑはフッ素またはヨウ素などのハロゲンなどの好適な脱離基である）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＩＶ）
Figure 2022538541000048
 、を有する化合物を生成するステップ；および
ｂ．ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、従って項目１～９３のいずれか１項に記載の化合物を生成するステップ。
９５．項目１～９４のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記のステップを含む、方法：
ａ．式（ＧＭ．ＩＸ）
Figure 2022538541000049
 、
（式中、Ｒ４は、項目１～９４のいずれか１項で定義されており、Ｒ１０は、シリル含有部分などの好適な保護基である）を有する化合物を、光延または類似の反応条件下で式（ＧＭ．ＩＩ）
Figure 2022538541000050
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、項目１～９４のいずれか１項で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．Ｘ）
Figure 2022538541000051
 を有する化合物を生成するステップ；
ｂ．ａ）の生成化合物の保護基Ｒ１０を除去するステップ；および
ｃ．ｂ）の生成化合物を酸化剤と反応させ、従って項目１～９４のいずれか１項に記載の化合物を生成するステップ。
９６．項目１～９５のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記のステップを含む、方法：
ａ．式（ＧＭ．ＩＩＩ）
Figure 2022538541000052
 、
（式中、Ｒ４およびＲ５は、項目１～９５のいずれか１項で定義されている）を有する化合物を、式（ＧＭ．ＸＩ）
Figure 2022538541000053
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、項目１～９５のいずれか１項で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＸＩＩ）
Figure 2022538541000054
 、を有する化合物を生成するステップ；および
ｂ．ａ）の生成化合物のケト基をアルキルジフルオロ基に変換するステップ；および
ｃ．ｂ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、従って項目１～９５のいずれか１項に記載の化合物を生成するステップ。
９７．項目１～９６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記のステップを含む、方法：
ａ．式（ＧＭ．ＸＩＩＩ）
Figure 2022538541000055
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、項目１～９６のいずれか１項で定義されている）を有する化合物をアシル化条件下で反応させて、式（ＧＭ．ＸＩＩ）
Figure 2022538541000056
 を有する化合物を生成するステップ；
ｂ．ａ）の生成化合物のケト基をアルキルジフルオロ基に変換するステップであって、式中、Ｘは結合であり、Ｒ２は項目１～９６のいずれか１項で定義される、ステップ；および
ｃ．ｂ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、従って項目１～９６のいずれか１項に記載の化合物を生成するステップ。
９８．項目１～９７のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記のステップを含む、方法：
ａ．式（ＧＭ．ＩＸ）
Figure 2022538541000057
 、
（式中、Ｒ４およびＲ９は、本明細書で定義されている）を有する化合物を、式（ＧＭ．ＸＶ）
Figure 2022538541000058
 、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、本明細書で定義の通りである）を有する化合物と反応させて、式（ＧＭ．ＸＩＶ）
Figure 2022538541000059
 を有する化合物を生成するステップ；
ｂ．ａ）の生成化合物のケト基をアルキルジフルオロ基に変換するステップ；
ｃ．ｂ）の生成化合物の保護基Ｒ１０を除去するステップ；および
ｄ．ｃ）の生成物を、酸化剤と反応させ、従って本明細書で定義の化合物を生成するステップ。
９９．神経筋障害の治療、改善および／または予防での使用のための、および／または神経筋遮断の克服および／または改善での使用のための項目１～９８のいずれか１項に記載の化合物。
１００．請求項１～９９のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、重症筋無力症である、化合物。
１０１．請求項１～１００のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、自己免疫性重症筋無力症である、化合物。
１０２．請求項１～１０１のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、先天性重症筋無力症である、化合物。
１０３．請求項１～１０２のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、ランバート・イートン症候群である、化合物。
１０４．請求項１～１０３のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、重症疾患ミオパチーである、化合物。
１０５．請求項１～１０４のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、化合物。
１０６．請求項１～１０５のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である、化合物。
１０７．請求項１～１０６のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）である、化合物。
１０８．請求項１～１０７のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）である、化合物。
１０９．請求項１～１０８のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、筋肉減少症である、化合物。
１１０．請求項１～１０９のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、糖尿病性多発性神経障害から生じる、化合物。
１１１．請求項１～１１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、周期性四肢麻痺である、化合物。
１１２．請求項１～１１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、低カリウム血性周期性四肢麻痺または高カリウム血性周期性四肢麻痺である、化合物。
１１３．請求項１～１１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、筋細管ミオパチーである、化合物。
１１４．請求項１～１１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、化合物。
１１５．ボツリヌス中毒の治療における請求項１～１１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１１６．蛇咬傷の治療における請求項１～１１５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１１７．神経ガス中毒の治療または神経ガス中毒に対する予防的治療における請求項１～１１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１１８．請求項１～１１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害が、ギラン・バレー症候群、小児麻痺、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、および重症疾患多発ニューロパチーからなる群より選択される、化合物。
１１９．請求項１～１１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、重症筋無力症（例えば、自己免疫性および先天性重症筋無力症）、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、逆転糖尿病性多発神経障害、ギラン・バレー症候群、小児麻痺、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、重症疾患多発ニューロパチー、周期性四肢麻痺、筋肉減少症、低カリウム血性周期性四肢麻痺、高カリウム血性周期性四肢麻痺、筋細管ミオパチーおよびデュシェンヌ型筋ジストロフィーからなる群より選択される適応症の症状の治療における使用のためである、化合物。
１２０．請求項１～１１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋障害は、神経筋遮断薬により誘発されている、化合物。
１２１．請求項１～１２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋遮断は、手術後の神経筋遮断である、化合物。
１２２．請求項１～１２１のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、神経筋遮断は、薬剤誘発性である、化合物。
１２３．請求項１～１２２のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、薬物は、抗生物質である、化合物。
１２４．請求項１～１２３のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、薬物は、非脱分極性神経筋遮断薬である、化合物。
１２５．請求項１～１２４のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、患者に投与された場合にその半減期、特にその血漿中半減期を延長するためにさらに修飾されている、化合物。
１２６．請求項１～１２５のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、上記化合物に結合した部分をさらに含み、それにより、部分結合化合物を生成する、化合物。
１２７．請求項１～１２６のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、部分結合化合物は、非部分結合化合物の血漿および／または血清中半減期よりも長い血漿および／または血清中半減期を有する、化合物。
１２８．請求項１～１２７のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、化合物に結合した部分は、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体および抗体フラグメントからなる群より選択される１種または複数のタイプの部分である、化合物。
１２９．請求項１～１２８のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、組成物中に含まれる、化合物。
１３０．請求項１～１２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、組成物は、医薬組成物である、化合物。
１３１．請求項１～１３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、化合物。
１３２．請求項１～１３１のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、少なくとも１種の追加の活性薬剤をさらに含む、化合物。
１３３．請求項１～１３２のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、上記追加の活性薬剤は、上記神経筋障害を治療、予防または改善するために好適である、化合物。
１３４．請求項１～１３３のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、上記追加の活性薬剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、化合物。
１３５．請求項１～１３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール、カルバメート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミンおよびラクチュコピクリンからなる群より選択される、化合物。
１３６．請求項１～１３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミンまたはピリドスチグミンである、化合物。
１３７．請求項１～１３６のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、上記追加の活性薬剤は、スガマデクスである、化合物。
１３８．請求項１～１３７のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、上記追加の活性薬剤は、チラセムチブである、化合物。
１３９．請求項１～１３８のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、上記追加の活性薬剤は、３，４－アミノピリジンである、化合物。
１４０．神経筋障害を治療、予防および／または改善する方法であって、それを必要としている人に請求項１～１３９のいずれか１項で定義の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
１４１．神経筋障害の治療、予防および／または改善のための薬物の製造のための、および／または神経筋遮断の克服および／または改善のための、請求項１～１４０のいずれか１項で定義の化合物の使用。
１４２．神経筋遮断を克服および／または改善する方法であって、それを必要としている人に請求項１～１４１のいずれか１項で定義の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
１４３．神経筋伝達の回復のための方法であって、それを必要としている人に請求項１～１４２のいずれか１項で定義の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
１４４．神経筋伝達の回復のための方法であって、それを必要としている個体に請求項１～１４３のいずれか１項で定義の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
実施例
材料および方法
化学薬品
試験用の化合物は、Ｅｎａｍｉｎｅ，Ｖｉｔａｓ、およびＣａｎＡｍ Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈを含む種々の供給業者から得た。特定の化合物の合成については、下記を参照されたい。
ＮＭＲスペクトル
１Ｈ－ＮＭＲおよび１９Ｆ－ＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ－３００分光計で記録し、内部標準として残留非重水素化溶媒を用いて較正した。スペクトルを、Ｓｐｉｎｗｏｒｋｓバージョン４．０（Ｄｒ．Ｋｉｒｋ Ｍａｒａｔ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍａｎｉｔｏｂａにより開発された）を用いて処理するか、またはプローブＢＢＯ ４００ＭＨｚ Ｓ１ ５ｍｍを備えたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨＺ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ｐｌｕｓもしくはＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（登録商標）を備えたＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計で、残留非重水素化溶媒を内部標準として用いて較正し、ｔｏｐｓｐｉｎバージョン３．２．７を用いて処理した。
ＬＣ／ＭＳシステム
試料を、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ Ｍａｓｓ ＤｅｔｅｃｔｏｒおよびＷＡＴＥＲＳ ２７９５ ＨＰＬＣを備えたＷＡＴＥＲＳ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓで直接注入により分析した。質量スペクトルを、ＷＡＴＥＲＳ Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェアを用いて処理した。質量スペクトルを、ＥＳＩスキャンモード（ネガティブ／ポジティブ）で記録した。
ＨＰＬＣ法
生成物を、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ Ｃ１８，５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラムからなるＷａｔｅｒｓ２６９５ ＨＰＬＣにより分析した。流速：１ｍＬ／分、実行時間 ２０分。クロマトグラムを、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェアを用いて処理した。
方法１Ａ：溶媒Ａ：メタノール；溶媒Ｂ：水中０．１％のギ酸。１５分間で勾配０～１００％溶媒Ｂ、２８０ｎｍでモニター。
方法１Ａ：溶媒Ｃ：アセトニトリル；溶媒Ｄ：水中０．１％のギ酸。１５分間で勾配１０～１００％溶媒Ｃ対Ｄ、２８０ｎｍでモニター。
酸性２分法
ＬＣＭＳを、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ Ｃｌａｓｓ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ－ＦＬ、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ Ｃｌａｓｓ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ ＭａｎａｇｅｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ ＭａｎａｇｅｒからなるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで実施した。紫外検出を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ検出器（２１０ｎｍ～４００ｎｍをスキャン）で行い、質量検出を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器（１００～１２５０Ｄａを質量スキャン；ポジティブおよびネガティブモード同時に）で行った。Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ １．７ｍｍ）を用いて分析物の分離を達成した。
試料を、１ｍＬの水中の５０％ｖ／ｖ ＭｅＣＮ中に溶解する（超音波処理がある場合とない場合で）ことにより調製した。これらの溶液を、０．４５ｍｍシリンジフィルターで濾過した後、分析にかけた。使用した全ての溶媒（ギ酸を含む）は、ＨＰＬＣグレードであった。
条件：水中０．１％ｖ／ｖギ酸［溶出液Ａ］；ＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖギ酸［溶出液Ｂ］；流速０．８ｍＬ／分；注入量２ｍＬおよび試料間の平衡時間１．５分。
Figure 2022538541000060
塩基性２分法
試料を、１ｍＬの水中の５０％ｖ／ｖ ＭｅＣＮ中に溶解する（超音波処理がある場合とない場合）ことにより調製した。これらの溶液を、０．４５ｍｍシリンジフィルターで濾過した後、分析にかけた。使用した全ての溶媒（およびアンモニウム重炭酸塩）（３５％アンモニア溶液を含む）は、ＨＰＬＣグレードであった。
条件：１０ｍＭ アンモニウム重炭酸塩＋０．１％ｖ／ｖアンモニア溶液［溶出液Ａ］；ＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ３５％アンモニア溶液［溶出液Ｂ］；流速０．８ｍＬ／分；注入量２ｍＬおよび試料間の平衡時間１．５分。
Figure 2022538541000061
酸性４分法
試料を、１ｍＬの水中の５０％ｖ／ｖ ＭｅＣＮ中に溶解する（超音波処理がある場合とない場合）ことにより調製した。これらの溶液を、０．４５ｍｍシリンジフィルターで濾過した後、分析にかけた。使用した全ての溶媒（ギ酸を含む）は、ＨＰＬＣグレードであった。
条件：水中０．１％ｖ／ｖギ酸［溶出液Ａ］；ＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ギ酸［溶出液Ｂ］；流速０．８ｍＬ／分；注入量２ｍＬおよび試料間の平衡時間１．５分。
Figure 2022538541000062
塩基性４分法
試料を、１ｍＬの水中の５０％ｖ／ｖ ＭｅＣＮ中に溶解する（超音波処理がある場合とない場合）ことにより調製した。これらの溶液を、０．４５ｍｍシリンジフィルターで濾過した後、分析にかけた。使用した全ての溶媒（３６％アンモニア溶液を含む）は、ＨＰＬＣグレードであった。
条件：水中０．１％アンモニア［溶出液Ａ］；ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア［溶出液Ｂ］；流速０．８ｍＬ／分；注入量２ｍＬおよび試料間の平衡時間１．５分。
Figure 2022538541000063
キラルＳＣＦ法１
化合物を、二成分溶媒吐出ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（ＣＭ－３０Ｓ）、背圧調整器、およびダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ｕｌｔｒａ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅコンバージェンスクロマトグラフィー（ＵＰＣ２）システムを用いて分析した。
カラム：Ｌｕｘ Ａ１（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）。
条件：４０℃、４ｍＬ／分、無勾配１０：９０ＥｔＯＨ：ＣＯ２（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）、１２５ＢａｒＧ。
キラルＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００バイナリポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００可変波長検出器（可視・紫外検出器）およびＳｈｏｄｅｘ １５０ｘ４．５ｍｍ、３μｍキラルカラムを備えたＨＰＬＣ測定器。流量：０．５ｍＬ／分溶媒Ａ：水中０．０５％ＣＨ３ＣＯＯＨおよび０．２Ｍ ＮａＣｌ。溶媒Ｂ：アセトニトリル。キラルＨＰＬＣ分析を、無勾配条件（７５％の溶媒Ａおよび２５％の溶媒Ｂ）で２８０ｎｍ波長で実施した。クロマトグラムを、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを用いて処理した。
一般的合成方針
式（Ｉ）の化合物は、次の一般法により合成し得る。
一般法Ａ
Figure 2022538541000064
 方法Ａは、アリールオキシ置換酢酸誘導体である化合物（ＧＭ．Ｖ）の合成を含み、式中、Ｒ１～Ｒ９、ｎおよびＸは、上記式（Ｉ）で定義の通りである。化合物（ＧＭ．ＩＩ）は、市販品としてまたは合成により入手でき、光延反応条件に対する変更を含む方法により、エーテル（ＧＭ．ＩＶ）に変換できる。このエーテルは、エステル官能基－ＣＯ２Ｒ５を含み、これを、酸または塩基を含む一連の標準的条件下で加水分解して、カルボン酸構造体（ＧＭ．Ｖ）を得ることができる。これらの標準状態はまた、例えば、エステラーゼまたはリパーゼを用いた、酵素加水分解を含み得る。エステル分子（ＧＭ．ＩＶ）が、例えば、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２Ｏ－基を－Ｏ－Ｒ５として含む場合、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物イオン源を用いて、（ＧＭ．ＩＶ）を対応するカルボン酸（ＧＭ．Ｖ）に変換できる。
一般式（ＧＭ．ＩＩ）の置換フェノールは、種々の標準方法、例えば、フリース転位でのエステル転位により、バンバーガー転位でのＮ－フェニルヒドキシルアミンの転移により、フェノール性エステルまたはエーテルの加水分解により、キノンの還元により、芳香族アミンの置換により、またはブッヘラー反応でヒドロキシル基と、水および亜硫酸水素ナトリウムにより、調製され得る。他の方法としては、ジアゾニウム塩の加水分解、ジエノン・フェノール転位でのジエノンの転移反応、アリールシランの酸化、ホックプロセスが挙げられる。
Ｘが結合である、式（ＧＭ．ＩＩ）のフェノールは、好適なグリニャール試薬による２－ヒドロキシベンゾニトリル誘導体に対するグリニャール反応により合成され得る。
一般法Ｂ
Figure 2022538541000065
 方法Ｂは、アリールオキシ置換酢酸誘導体である化合物（ＧＭ．Ｖ）の合成を含み、式中、Ｒ１～Ｒ９、ｎおよびＸは、上記式（Ｉ）で定義の通りであり、この方法は、方法Ａと関連する。化合物（ＧＭ．ＩＩ）は、市販品として、または合成により入手可能であり、立体障害型アミンまたはアルカリ金属カーボネートなどの好適な塩基を含む条件下で、適切な脱離基Ｙ、例えば、メタンスルホネートまたはトシレートの置換によりエーテル（ＧＭ．ＩＶ）に変換され得る。
一般法Ｃ
Figure 2022538541000066
 一般式（ＧＭ．Ｖ）のカルボン酸はさらに、一般法Ｃに示される手順により調製され得る。式（ＧＭ．ＩＶ）のフェノール性エーテルは、（ＧＭ．ＶＩＩ）の脱離基Ｑの置換により調製され得る。Ｑは、例えば、フッ素またはヨウ素などのハロゲンであり得、式（ＧＭ．ＩＶ）のエーテル生成物は、エステル官能基の加水分解を含む、方法Ａで概要を述べた一連の方法の１つにより、カルボン酸誘導体（ＧＭ．Ｖ）に変換され得る。
一般法Ｄ
Figure 2022538541000067
 一般式（ＧＭ．Ｖ）のカルボン酸は、一般法Ｄに示す手順により調製され得る。式（ＧＭ．ＩＩ）のフェノール性エーテルは、例えば、フェノール構造体（ＧＭ：ＩＩ）に対し、例えば、光延条件を利用することにより調製でき、（ＧＭ．ＩＸ）は、好適な２級アルコールであり、式中、Ｒ１～Ｒ９、ｎおよびＸは、上記式（Ｉ）で定義の通りであり、－Ｒ１０は、シリル含有部分などの好適な保護基である。脱保護ステップの保護基－Ｒ１０の除去時に、１級アルコール（ＧＭ．Ｘ）は、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ酸化条件、ヘインズ酸化、四酸化ルテニウムまたはＴＥＭＰＯを含む標準条件下でカルボン酸に酸化され得る。
一般法Ｅ
Figure 2022538541000068
Ｒ１～Ｒ９、ｎおよびＸは、上記式（Ｉ）で定義の通りである、一般式（ＧＭ．Ｖ）のカルボン酸は、一般法Ｅに示す手順により調製され得る。フェノール（ＧＭ．ＸＩ）は、市販品としてまたは合成により入手でき、光延反応条件に対する変更を含む方法により、エーテル（ＧＭ．ＸＩＩ）に変換され得る。エーテル（ＧＭ．ＸＩＩ）中のアシル基を、試薬としてデオキソフルオルの利用を含む一連のフッ素化条件により、アルキルジフルオロ誘導体に変換し、エステル加水分解後に、化合物（ＧＭ．Ｖ）を得ることができる。
一般法Ｆ
Figure 2022538541000069
Ｒ１～Ｒ９およびｎは、上記式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｘは、結合である、一般式（Ｖ）のカルボン酸は、一般法Ｅに示す手順により調製され得る。上に示したのと類似の方法により調製されるフェニルエーテル（ＧＭ．ＸＩＩＩ）は、古典的なフリーデル・クラフツ芳香族アシル化反応で、その１種のよく知られた変形タイプがルイス酸の存在下でアルカン酸塩化物を介して進行する反応を含む方法により、エーテル（ＧＭ．ＸＩＩ）に変換され得る。得られたエーテル（ＧＭ．ＸＩＩ）中のアシル基を、試薬としてデオキソフルオルの利用を含む一連のフッ素化条件により、アルキルジフルオロ誘導体に変換し、エステル加水分解後に、化合物（ＧＭ．Ｖ）を得ることができる。代替方法は、保護された１級アルコール誘導体に対しアシル化を実行し、上記一般法Ｄに記載のように、脱保護されたアルコールを酸化することである。
一般法Ｇ
Figure 2022538541000070
Ｒ１～Ｒ９およびｎは、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で定義の通りである、一般式（ＸＶＩＩＩ）のカルボン酸は、一般法Ｇに示す手順により調製され得る。フェノール（ＧＭ．ＸＶ）は、市販品として入手でき、または、例えば、アシルハライドとの反応に続けて、例えば、ＡｌＣｌ３を用いて転移を介して、フェノール（ＧＭ．ＸＩＶ）から調製され得る。フェノール（ＧＭ．ＸＶ）はその後、光延反応条件に対する変更を含む方法により、エーテル（ＧＭ．ＸＶＩ）に変換される。場合により、試薬としてデオキソフルオルの利用を含む一連のフッ素化条件により、エーテル（ＧＭ．ＸＶＩ）中のアシル基がアルキルジフルオロ誘導体（ＧＭ．ＸＶＩＩ）に変換される前に、保護基－Ｒ１０を変更する必要があり得る。脱保護ステップの保護基－Ｒ１０の除去時に、１級アルコールは、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ酸化条件、ヘインズ酸化、四酸化ルテニウムまたはＴＥＭＰＯを含む標準条件下でカルボン酸（ＧＭ．ＸＶＩＩＩ）に酸化され得る。
一般法Ｈ
Figure 2022538541000071
 Ｒ１～Ｒ９、ｎおよびＸは、上記式（Ｉ）で定義の通りである、一般式（ＧＭ．Ｖ）のカルボン酸は、一般法Ｇに示す手順により調製され得る。市販品として入手可能である、または一般法Ｇで記載のように調製できるフェノール（ＧＭ．ＸＩ）は、試薬としてデオキソフルオルの利用を含む、一連のフッ素化条件により、アルキルジフルオロ誘導体（ＧＭ．ＩＩ）に変換され得る。アルキルジフルオロ誘導体（ＧＭ．ＩＩ）はその後、光延反応条件に対する変更を含む方法を用いて、エステル（ＧＭ．ＩＩＩ）と結合されて、エステル（ＧＭ．ＩＶ）を与える。エステル（ＧＭ．ＩＶ）は、カルボン酸（ＧＭ．Ｖ）に加水分解される前に、例えば、芳香環上に、さらなる官能基修飾を受け得る。
化合物例
下表１は、＞９５％の純度で調製された一般式（Ｉ）により定義される化合物の例を示す。
Figure 2022538541000072
Figure 2022538541000073
Figure 2022538541000074
Figure 2022538541000075
Figure 2022538541000076
Figure 2022538541000077
Figure 2022538541000078
Figure 2022538541000079
Figure 2022538541000080
Figure 2022538541000081

実施例１：（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022538541000082
ステップ１：（Ｓ）－メチル ２－（２－アセチル－４－ブロモフェノキシ）プロパノエート ２の合成
０℃に予め冷却したＤＣＭ中の（Ｒ）－メチル ２－ヒドロキシプロパノエート １（３．０７ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（６．３３ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（９．２８ｇ、３５．３８ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬの溶液に、ＤＩＡＤ（６．９６ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり加えた。氷浴をその後、取り外し、混合物を、室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。溶媒の除去後、残留物を、短いシリカゲルカラム（ヘキサン－ＥｔＯＡｃ、２５：１、１０：１）を通して、目的の生成物２（７．９ｇ、８９％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；４．８７（ｑ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｄ，３Ｈ）．
ステップ２：（Ｓ）－メチル ２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）プロパノエート ３の合成
シールチューブ中の（Ｓ）－メチル ２－（２－アセチル－４－ブロモフェノキシ）プロパノエート ２（３．９９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、デオキソフルオル（２４．５ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、アルゴンでフラッシングし、キャップをシールする。得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、４０℃で７～８日間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を、氷冷重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ込み、２０～３０分混合した。水層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後、残留物を、短いシリカゲルカラム（ヘキサン－ＥｔＯＡｃ、２５：１、５：１）を通して、目的の生成物３（３．５５ｇ、８３％）を無色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；４．７９（ｑ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．０４（ｄ，３Ｈ）；１．６４（ｄ，３Ｈ）；Ｆ１９ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－８５．６７，－８９．１１．
ステップ３：ナトリウム（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）プロパノエート ４の合成
＜１０℃でＭｅＯＨ（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル ２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）プロパノエート ３（１．６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１～２時間撹拌した（ＴＬＣで反応をモニターした）。反応の完了後、揮発物を除去し、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、不純物および未反応エステルを、除去した。水層を分離し、減圧下で水を除去し、生成物４を減圧下で乾燥して、目的の生成物４を淡黄色固体として得た（１．５４ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；４．５１（ｑ，１Ｈ）；２．０９（ｄ，３Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ）．Ｆ１９ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－８６．７７，－８９．５８．
ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３０７．０（Ｍ－Ｈ）－．ＨＰＬＣ保持時間：１１．１６分
キラルＳＣＦ法１：１．１７分（＞９９％ｅ．ｅ．）．（Ｒ）鏡像異性体、１．４３分．
実施例２：（Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸の合成
化合物を、実施例１に記載されているように調製した。
（Ｓ）－メチル ２－（４－ブロモ－２－プロピオニルフェノキシ）プロパノエート
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｑ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
（Ｓ）－メチル ２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）プロパノエート
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｑ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９３．５および－９９ｐｐｍ．
（Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｑ，１Ｈ），２．９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ），０．７４（ｔ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９４および－９８ｐｐｍ．
ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ－Ｈ）－．ＨＰＬＣ保持時間：１３．５６分
キラルＳＣＦ法１：１．０９分（＞９７．２％ｅ．ｅ．）．（Ｒ）鏡像異性体、１．２５分．
実施例３：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン酸の合成
Figure 2022538541000083
（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－オールの合成
（Ｒ）ベンジルグリシジルエーテル（２００ｇ、１．２２ｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（１９１ｇ、１．２６ｍｏｌ、１．０当量）、およびＫＨＦ２（９９ｇ、１．２７ｍｏｌ、１．０当量）を、室温でＮ２下、フラスコに加えた。ＴＨＦ（３．９１Ｌ、３．２当量）中の１ＭのＴＢＡＦを加え［発熱なし］、反応物を、Ｎ２下にて室温で撹拌した。反応物を、６５℃に１時間３０分にわたり加熱し、６５℃で２１時間撹拌し、この時点で、ＬＣは、７６％の生成物を示した。反応物を、２５℃に冷却し、ＫＨＦ２（９９ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓＦ（１９．１ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を、６５℃に１８時間加熱し、この時点で、ＬＣは、７７％の生成物を示した。反応物を、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３．９０Ｌ）を５分間かけて加えた［軽度の発熱］。水性成分を、トルエン（３ｘ１．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、２０％のＫ２ＣＯ３（水溶液）（１．９０Ｌ）およびＨ２Ｏ（２ｘ１．９０Ｌ）で洗浄した後、減圧下で減量して３１５ｇの粗生成物を８７％のＬＣによる純度で得た。物質を、カラムクロマトグラフィー（２．０Ｋｇ、１０当量ＳｉＯ２、ヘプタン中の５→１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物を、減圧下で減量された２つの部分として溶出した。第１の部分は、ＬＣにより９１％で１９ｇ（８％収率）の生成物を与え、第２の部分は、ＬＣにより９７％、および１Ｈ ＮＭＲにより＞９５％で１６３ｇ（７３％収率）を与えた。
ステップ１：（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－イルオキシ）－５－ブロモフェニル）プロパン－１－オン ２の合成
０℃に予め冷却したジクロロメタン中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－オール（３．８５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の６０ｍＬの撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（４．２５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その後、氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。溶媒の除去後、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物２（５．０ｇ、７２．５％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．８３－４．５６（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｄｄ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２３０．６９ｐｐｍ．
ステップ２：（Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン ３の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－イルオキシ）－５－ブロモフェニル）プロパン－１－オン（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）に、ピリジン・ＨＣｌ（３６．６５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８０℃で９０分間加熱した。反応混合物を、冷却した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、生成物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５０％）を通して、目的の生成物３（２．８４ｇ、７３．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．１２－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２２９．５２ｐｐｍ．
ステップ３：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－プロピオニルフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ４の合成
２５ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン（１．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．９７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセチルクロリド（０．５５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。生成物を、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥および濃縮して、粗生成物 ４（２．２１ｇ、定量的）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．８８－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．
ステップ４：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ５の合成
シールチューブ中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－プロピオニルフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（２．２１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、デオキソフルオル（１４．１５ｍｌ、６４．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシングし、キャップをシールした。得られた混合物を、４０℃で５～７日間攪拌した。反応混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、飽和炭酸ナトリウム水溶液を、注意深く加え、混合物を、２０～３０分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物５（１．３ｇ、５５．２％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．７４－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９６．３１，－９６．５８，－２３０．６９ｐｐｍ．
ステップ５：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン－１－オール ６の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９７５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１～４０％）を通して、目的の生成物６（１．０ｇ、８７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９４．１０，－９８．９９，－２３０．３０ｐｐｍ．
ステップ６：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン酸 ７の合成
アセトニトリル（２６ｍＬ）および１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６、２６ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン－１－オール（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（０．７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（１０滴、４～４．９９Ｍ溶液）、続いて、ＴＥＭＰＯ（０．０２４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。追加の次亜塩素酸ナトリウム（４滴、４～４．９９Ｍ溶液）およびＴＥＭＰＯ（０．０２４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、次亜塩素酸ナトリウムおよびＴＥＭＰＯの添加を、８時間間隔で、さらに３回繰り返した。反応の完了後、混合物を、０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを約１３に調節し、生成物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、再度０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを約１に酸性化した。生成物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、７を白色固体（１．０ｇ、９６．１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６２－８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．０６－４．８７（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９４．６１，－９７．８６，－２２８．９３ｐｐｍ．
ステップ７：ナトリウム（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）－３－フルオロプロパノエート ８の合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン酸（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、５ｍＬの水中のＮａＨＣＯ３（０．２４７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。アセトニトリルを、インサイツ除去し、水溶液を、凍結乾燥して、８を白色固体（１．０ｇ、９４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．８９－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．３７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９６．９１，－９７．９２，－２２６．２１ｐｐｍ．
ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３３９．４（Ｍ－Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１１．６８分
実施例４：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン酸の合成
Figure 2022538541000084

ステップ１：（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－イルオキシ）－５－ブロモフェニル）エタノン ２の合成
０℃に予め冷却した６０ｍＬのジクロロメタン中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１．１８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－オール（０．９２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．２１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その後、氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物２（１．１ｇ、５７．７％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．８７－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２３０．４８ｐｐｍ．
ステップ２：（Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）フェニル）エタノン ３の合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中の（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－イルオキシ）－５－ブロモフェニル）エタノン（１．１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）に、ピリジン・ＨＣｌ（８．３３ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８０℃で９０分間加熱した後、冷却した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、生成物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５０％）を通して、目的の生成物３（０．８ｇ、９５．２％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．７６－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２２９．９３ｐｐｍ．
ステップ３：（Ｒ）－２－（２－アセチル－４－ブロモフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ４の合成
２５ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）－１－（５－ブロモ－２－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）フェニル）エタノン（０．８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．３３３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセチルクロリド（０．２５９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。生成物を、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物４（０．９２ｇ、定量的）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．９２－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２３１．０６ｐｐｍ．
ステップ４：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ５の合成
シールチューブ中の（Ｒ）－２－（２－アセチル－４－ブロモフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（０．９２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、デオキソフルオル（５．０９ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシングし、キャップをシールした。得られた混合物を、４０℃で５～７日間攪拌した。反応混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加え、混合物を、２０～３０分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物５（０．６９ｇ、７０．３％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．８６－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－８６．９７，－８７．９７，－２３０．６９ｐｐｍ．
ステップ５：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン－１－オール ６の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０／４ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（０．６９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５３６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌した後、濃縮し、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１～４０％）を通して、目的の生成物６（０．５５ｇ、９０．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－８６．０８，－８８．９７，－２３０．４９ｐｐｍ．
ステップ６：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン酸 ７の合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）および１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ約６、１５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－フルオロプロパン－１－オール（０．５５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（０．３９７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（５滴、４～４．９９Ｍ溶液）、続いて、ＴＥＭＰＯ（１３．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、追加の次亜塩素酸ナトリウム（５滴、４～４．９９Ｍ溶液）およびＴＥＭＰＯ（０．０２４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、次亜塩素酸ナトリウムおよびＴＥＭＰＯの添加を、８時間間隔で、さらに３回繰り返した。反応の完了後、混合物を、０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを約１３に調節し、生成物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を、分離し、再度０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを約１に酸性化した。生成物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、７を白色固体（０．５３ｇ、９２．２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４６－９．９１（ｂｒ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；５．０４－４．８８（ｍ，２Ｈ）；４．８４（ｄ，１Ｈ）；２．０９（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２２８．１５，－８８．３３，－８６．２４；ＥＳ－ＭＳ：３２６［Ｍ－１］．
ＨＰＬＣ保持時間：１０．８５２分、２８０ｎｍで９９．４５％純度。
実施例５：（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）プロパン酸の合成
Figure 2022538541000085
ステップ１：（Ｓ）－メチル ２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－プロピオニルフェノキシ）プロパノエート ２の合成
０℃に予め冷却した２０ｍＬのジクロロメタン中の１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（０．６１３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－メチル ２－ヒドロキシプロパノエート（０．３１１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．７８４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（０．６０５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その後、氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。溶媒の除去後に、残留物を、０～２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物２（０．５２ｇ、６２．９％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｑ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９８．４４ｐｐｍ．
ステップ２：（Ｓ）－メチル ２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）プロパノエート ３の合成
シールチューブ中の（Ｓ）－メチル ２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－プロピオニルフェノキシ）プロパノエート（０．５２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の溶液に、デオキソフルオル（２．９ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシングし、キャップをシールした。得られた混合物を、４０℃で５～７日間攪拌した。反応混合物を、氷冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加え、混合物を、２０～３０分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後に、残留物を、０～２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の生成物３（０．４５ｇ、８１．０％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｑ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９２．５８，－９８．２０，－１０２．００ｐｐｍ．
ステップ３：（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）プロパン酸 ４の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル ２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）プロパノエート（０．４５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（０．０６１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１～２時間攪拌した。反応混合物を、濃縮し、１０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物４（０．４ｇ、９２．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５７－８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｑ，１Ｈ），２．４３－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９３．２７，－９７．６５，－１０１．６５ｐｐｍ．
ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３３９．３（Ｍ－Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１２．０４分
実施例６：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロパン酸の合成
Figure 2022538541000086

ステップ１：１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン ２の合成
１７５ｍＬのジクロロメタン中の４－ブロモ－３－フルオロフェノール １（１３．７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のの攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（７．９１ｇ、７８．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、プロピオニルクロリド（７．２９ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。生成物を、ＤＣＭ（２ｘ９０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
粗製物質を、１００ｍＬの丸底フラスコ中に取り込み、ＡｌＣｌ３（６．４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で９０分間加熱した後、冷却した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（９０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ６０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～１０％）を通して、目的の生成物２（１６．６ｇ、９３．６％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９４．１５６ｐｐｍ．
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－イルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン ３の合成
０℃に予め冷却した２５ｍＬのジクロロメタン中の１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（２．０５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－オール（１．５３ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．８９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その後、氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で４日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物３（１．５ｇ、４３．６％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．６７－４．４４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９５．８５，－２３０．３０ｐｐｍ．
ステップ３：（Ｒ）－１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン ４の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－イルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン（１．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）に、ピリジン・ＨＣｌ（１０．５ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８０℃で９０分間加熱した。反応混合物を、冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、生成物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５０％）を通して、目的の生成物４（１．０８ｇ、９２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．６６－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．０７－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９７．６８，－２２９．５２ｐｐｍ．
ステップ４：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－プロピオニルフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ５の合成
２０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）－１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン（１．０８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．４０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセチルクロリド（０．３１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。生成物を、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物５（１．２１ｇ、定量的）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．８４－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９８．２６，－２３０．８８ｐｐｍ．
ステップ５：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ６の合成
シールチューブ中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－プロピオニルフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（１．２１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．８ｍＬ）中の溶液に、デオキソフルオル（５．１ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシングし、キャップをシールした。得られた混合物を、４０℃で５～７日間攪拌した。反応混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加え、混合物を、２０～３０分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物６（０．６８ｇ、５３．０％）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．７８－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９４．９１および、－９６．０２，－１０１．７４，－２３０．４９ｐｐｍ．
ステップ６：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロパン－１－オール ７の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０／４ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（０．６８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４８５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮し、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１～４０％）を通して、目的の生成物７（０．５９ｇ、９７．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９３．２９，－９７．９１，－１０１．５６，－２３０．１０ｐｐｍ．
ステップ７：（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロパン酸 ８の合成
アセトニトリル（１５．５ｍＬ）および１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ約６、１５．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロパン－１－オール（０．５９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（３８６ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（５滴、４～４．９９Ｍ溶液）、続いて、ＴＥＭＰＯ（１３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。追加の次亜塩素酸ナトリウム（４滴、４～４．９９Ｍ溶液）およびＴＥＭＰＯ（６．２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次亜塩素酸ナトリウムおよびＴＥＭＰＯの添加を、８時間間隔で、さらに３回繰り返した。反応の完了後に、混合物を、０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを約１３に調節し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を、分離し、再度０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを約１に酸性化した。生成物を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物８を白色固体（０．５６ｇ、９１．２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４－７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．０３－４．７９（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．２１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９３．６６，－９７．０２，－１０１．２５，－２２８．５５ｐｐｍ．
ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３５８（Ｍ－Ｈ）
ＨＰＬＣ保持時間：１１．８１６分、２８０ｎｍで９８．１９％の純度．
実施例７：（Ｒ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロパン酸の合成
Figure 2022538541000087

ステップ１：１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン ２の合成
６０ｍＬのジクロロメタン中の４－クロロ－３－フルオロフェノール（４．７５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（４．２０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、プロピオニルクロリド（３．１４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。生成物を、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
粗製物質を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中に取り込み、ＡｌＣｌ３（６．４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で９０分間加熱した後、冷却した。反応混合物を、冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、生成物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～１０％）を通して、目的の生成物２（３．５ｇ、５４％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０２．１４ｐｐｍ．
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－イルオキシ）－５－クロロ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン ３の合成
０℃に予め冷却した２５ｍＬのジクロロメタン中の１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（１．２５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－オール（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．９５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その後、氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で４日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物３（１．６ｇ、７０．１％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），４．８０－４．５６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０６．４２，－２３０．６１ｐｐｍ．
ステップ３：（Ｒ）－１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン ４の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の（Ｒ）－１－（２－（１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－イルオキシ）－５－クロロ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン（１．６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）に、ピリジン・ＨＣｌ（１２．５ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８０℃で９０分間加熱した後、冷却した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、生成物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５０％）を通して、目的の生成物４（０．７８ｇ、６４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，１Ｈ），３．１１－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０５．６６，－２２９．１３ｐｐｍ．
ステップ４：（Ｒ）－２－（４－クロロ－５－フルオロ－２－プロピオニルフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ５の合成
２０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）－１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イルオキシ）フェニル）プロパン－１－オン（０．７７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．４２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセチルクロリド（０．２６１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。生成物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物５（０．８８７ｇ、定量的）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．８３－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０６．０５，－２３０．８８ｐｐｍ．
ステップ５：（Ｒ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ６の合成
シールチューブ中の（Ｒ）－２－（４－クロロ－５－フルオロ－２－プロピオニルフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（０．８８７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、デオキソフルオル（５．１ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシングし、キャップをシールした。得られた混合物を、４０℃で５～７日間攪拌した。反応混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加え、混合物を、２０～３０分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物６（０．５９ｇ、６２．２％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．８１－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９５．３１および、－９５．７１，－１０９．６３，－２３０．３０ｐｐｍ．
ステップ６：（Ｒ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロパン－１－オール ７の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／２ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（０．４４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３９１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１～４０％）を通して、目的の生成物７（０．３７ｇ、９５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．８５－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９３．３０，－９８．０５，－１０９．４４，－２３０．１０ｐｐｍ．
ステップ７：（Ｒ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロパン酸 ８の合成
アセトニトリル（７ｍＬ）および１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６、７ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロパン－１－オール（０．２４ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（４滴、４～４．９９Ｍ溶液）、続いて、ＴＥＭＰＯ（６．２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。追加の次亜塩素酸ナトリウム（４滴、４～４．９９Ｍ溶液）およびＴＥＭＰＯ（６．２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次亜塩素酸ナトリウムおよびＴＥＭＰＯの添加を、８時間間隔で、さらに３回繰り返した。反応の完了後に、混合物を、０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを約１３に調節し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を、分離し、再度０℃に冷却した。水層を、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、生成物を、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物８を白色固体（０．２３ｇ、９１．６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０－７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．０１－４．８２（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９３．７５，－９７．０８，－１０９．１４，－２２８．６０ｐｐｍ．
ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３１３（Ｍ－Ｈ）－、ＨＰＬＣ保持時間：１１．７６分
キラルＨＰＬＣ：７．６２分、９９．４％ｅ．ｅ．
実施例８：（Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロピオン酸の合成
Figure 2022538541000088
ステップ１：１－｛２－［（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－ブロモ－４－フルオロフェニル｝－１－エタノン ３の合成
０℃に予め冷却した２５ｍＬのジクロロメタン中の１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－１－エタノン（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－フルオロプロパン－２－オール（０．７９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．０４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その後、氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で５日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物３（０．９４ｇ、５４．８％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．６９－４．４２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９７．８２，－２３０．１０ｐｐｍ．
ステップ２：１－｛２－［（Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシエトキシ］－５－ブロモ－４－フルオロフェニル｝－１－エタノン ４の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の１－｛２－［（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（フルオロメチル）エトキシ］－５－ブロモ－４－フルオロフェニル｝－１－エタノン（０．９４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）に、ピリジン・ＨＣｌ（６．８ｇ、５８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を、冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、生成物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０～５０％）を通して、目的の生成物４（０．４１ｇ、５６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．６８－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７８（ｂｒ，２Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９７．０１，－２３０．０７ｐｐｍ．
ステップ３：（Ｒ）－２－（２－アセチル－４－ブロモ－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート ５の合成
１０ｍＬのジクロロメタン中の１－｛２－［（Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシエトキシ］－５－ブロモ－４－フルオロフェニル｝－１－エタノン（０．４１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセチルクロリド（０．１２５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。生成物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物５（０．４６ｇ、定量的）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．８５－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．２３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９７．５３，－２３０．９８ｐｐｍ．
ステップ４：（Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロピルアセテート ６の合成
シールチューブ中のＲ）－２－（２－アセチル－４－ブロモ－５－フルオロフェノキシ）－３－フルオロプロピルアセテート（０．４６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、デオキソフルオル（２．４１ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシングし、キャップをシールした。得られた混合物を、４０℃で５日間攪拌した。反応混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。混合物を、２０～３０分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後に、残留物を、０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物６（０．２８６ｇ、５８．５％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．７９－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－８６．０１および、－８７．０５，－１０１．６７，－２３０．３８ｐｐｍ．
ステップ５：（Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパノール ７の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／２ｍＬ）中の（Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロピルアセテート（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１～４０％）を通して、目的の生成物７（０．１６ｇ、９０．１５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１３（ｂｒ，Ｈ），２．０４（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－８５．２２，－８８．０１，－１０１．４９，－２３０．１６ｐｐｍ．
ステップ６：（Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロピオン酸 ８の合成
アセトニトリル（３．９ｍＬ）および１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６、３．９ｍＬ）中の（Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパノール（０．１５ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１０２．４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（９滴、４～４．９９Ｍ溶液）、続いて、ＴＥＭＰＯ（３．５４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。追加の次亜塩素酸ナトリウム（９滴、４～４．９９Ｍ溶液）およびＴＥＭＰＯ（３．５４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、次亜塩素酸ナトリウムおよびＴＥＭＰＯの添加を、８時間間隔で、さらに３回繰り返した。反応完了後に、反応物を、０℃に冷却した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを約１３に調節し、混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を、分離し、再度０℃に冷却した後、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを約１に酸性化した。生成物を、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物８を白色固体（０．１５１ｇ、９６．９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６０－６．０１（ｂｒ，１Ｈ），５．０７－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｔ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－８５．３７，－８７．４８，－１０１．１０，－２２８．４６ｐｐｍ．
ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３４３（Ｍ－Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間：１１．３７分．
キラルＨＰＬＣ：１４．１２分、９９．５％ｅ．ｅ．
実施例９：ナトリウム（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロ（チアゾール－２－イル）メチル）フェノキシ）プロパノエートの合成
Figure 2022538541000089
ステップ１：４－ブロモ－２－（ヒドロキシ（チアゾール－２－イル）メチル）フェノールの合成
ＴＨＦ（２２．６ｍＬ）中の１，３－チアゾール（２．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２．０当量）の冷却（－７８℃）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘプタン中２．７Ｍ、１４．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加し、その後、反応混合物を、１時間かけて、室温にゆっくり温めた。反応混合物を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液の滴加のために、－７８℃に再冷却し、その後、室温にゆっくり暖め、１８時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．６４ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４６％）をベージュ色固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２８４．０／２８６．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：０．９５分；純度：６７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）（チアゾール－２－イル）メタノンの合成
ＤＣＭ（９．４ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ヒドロキシ（チアゾール－２－イル）メチル）フェノール（５４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（８２０ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物を、室温で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そのパッドを、ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、標記化合物（４８８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、９１％）を暗黄色固体として得、これを、さらに精製することなく後続の反応に使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚなし；保持時間：１．２６分；純度：８６％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロ（チアゾール－２－イル）メチル）フェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（８．６ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）（チアゾール－２－イル）メタノン（４８８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応バイアルを、シールし、混合物を、一晩かけて、室温にゆっくり温めた。反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。得られた溶液を、直ちに０℃に再冷却し、ＴＨＦ（８．６ｍＬ）で希釈し、（Ｒ）－メチルラクテート（０．１７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、トリフェニルホスフィン（４９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）で順次処理した。反応混合物を、室温に一晩かけてゆっくり温めた。反応物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中５～３０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ヘキサン中の１０～５０％ＤＣＭ）により２回精製して、標記化合物（１４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２１％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９２／３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：１．２３分；純度：９３％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロ（チアゾール－２－イル）メチル）フェノキシ）プロパン酸の合成
ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロ（チアゾール－２－イル）メチル）フェノキシ）プロパノエート（１４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、６．０当量）で処理した。反応混合物を、室温で３０分間、静置させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄した。水層を、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７３％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３７６．０／３７８．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．７２分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８５．２７．
ステップ５：ナトリウム（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロ（チアゾール－２－イル）メチル）フェノキシ）プロパノエートの合成
水（１１．４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２２．９ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロ（チアゾール－２－イル）メチル）フェノキシ）プロパン酸（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、真空オーブン中４０℃で一晩乾燥して、標記化合物（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９８％）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７８．０／３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：０．８５分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８５．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１０：ナトリウム（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ）プロパノエートの合成
Figure 2022538541000090
ステップ１：４－ブロモ－２－（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）フェノールの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５－ブロモサリチルアルデヒド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、新たに調製したシクロブチルマグネシウムブロミド（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を、室温にゆっくり温め、一晩撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～１００％ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１．０１ｇ、７９％）を黄色結晶質固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：塩基性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２５５．０／２５７．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．０９分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，５Ｈ）．
ステップ２：（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）（シクロブチル）メタノンの合成
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）フェノール（１．１４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（２．１６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮し、粘稠な褐色油を得て、これを、週末を通じて冷凍庫中で貯蔵した。この油をその後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解し、新しい酸化マンガン（ＩＶ）（８．８１ｇ、１０１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、粗製標記化合物（３．５２ｇ）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：塩基性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２５３．０／２５５．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．３１分；純度：７７％．
ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（１４．７ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）（シクロブチル）メタノン（７５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（３．９ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応バイアルを、シールし、混合物を、１時間かけて室温にゆっくり温めた。反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を、減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。得られた溶液を、直ちに０℃に再冷却し、ＴＨＦ（１４．７ｍＬ）で希釈し、（Ｒ）－メチルラクテート（０．３０ｍＬ、３．１ｍｏｌ、１．０５当量）、トリフェニルホスフィン（８４８ｍｇ、３．２ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．６４ｍＬ、３．２ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理した。反応混合物を、室温に一晩かけてゆっくり温めた。反応物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～５０％ＤＣＭ、続いて、ヘキサン中の５～２０％ＤＣＭ）により２回精製して、標記化合物（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１５％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３６１．０／３６３．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．３７分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸の合成
水（５．２ｍＬ）、ＴＨＦ（７．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ）プロパノエート（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、６．０当量）で処理した。１時間後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配し、水層を、１Ｍの塩酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた第２の抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、９３％）を無色油として得、これは静置時に固化した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３４７．０／３４９．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．２０分；純度：９０％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．９３－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１０１．９９（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ），－１０６．９８（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ）．
ステップ５：ナトリウム（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ）プロパノエートの合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸（１４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理した。３０分後、反応物を、減圧下で濃縮し、得られた固体を、真空オーブン中４０℃で一晩乾燥して、標記化合物（１４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９７％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３４７．０／３４９．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：２．０６分；純度：８６％．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－９９．９２（ｄ，Ｊ＝２４２．７Ｈｚ），－１０５．９６（ｄ，Ｊ＝２４２．６Ｈｚ）．
実施例１１：ナトリウム（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－６－フルオロフェノキシ）プロパノエートの合成
Figure 2022538541000091
ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（１－ヒドロキシプロピル）フェノールの合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１４ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、４１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加し、反応物を、１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３．８４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、９７％）を粘稠な黄色油として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２４７．０／２４９．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．０２分；純度：８６％．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），１．９３－１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オンの合成
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－（１－ヒドロキシプロピル）フェノール（３．８４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（６．７０ｇ、７７．１ｍｍｏｌ、５．６当量）を加え、混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、酸化マンガン（ＩＶ）（６．７０ｇ、７７．１ｍｍｏｌ、５．６当量）で処理し、混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮し、粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～１００％ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（５１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１３％）を鮮黄色結晶質固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：塩基性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２４５．０／２４７．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．０６分；純度：９７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－プロピオニルフェノキシ）プロパノエートの合成
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（５０１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、メチル（２Ｒ）－ヒドロキシプロパノエート（２１１ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（５８５ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４４ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順次加えた。反応物を、ゆっくりと一晩かけて室温に温めた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６７％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３３３．０／３３５．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：２．０６分；純度：９７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｑｄ，Ｊ＝６．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｑ，Ｊ＝１８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｑ，Ｊ＝１８．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－６－フルオロフェノキシ）プロパノエートの合成
メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－プロピオニルフェノキシ）プロパノエート（４７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびデオキソフルオル溶液（ＴＨＦ中５０％、６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、室温で７２時間撹拌後、４０℃に７日間加熱した。反応混合物を、室温に冷却した後、冷却した（０℃）重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水性混合物を、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製暗色油を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２６％）を黄色／褐色半固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚなし；保持時間：１．３４分；純度：９５％．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｑｄ，Ｊ＝１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，２．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９３．６７（ｄ，Ｊ＝２４６．９Ｈｚ），－９７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，２４７．０Ｈｚ），－１２５．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ステップ５：ナトリウム（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－６－フルオロフェノキシ）プロパノエートの合成
ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－６－フルオロフェノキシ）プロパノエート（１０６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０６当量）を加え、反応物を、室温で４時間撹拌した。混合物をその後、減圧下で濃縮し、得られた固体を、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、標記化合物（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８９％）を桃色固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３３９．０／３４１．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．９３分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑｄ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．７８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），－９６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２４０．６，３．９Ｈｚ），－８９．００（ｄ，Ｊ＝２４０．７Ｈｚ）．
実施例１２：（Ｓ）－２－（４－シアノ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）プロパン酸の合成
Figure 2022538541000092
 ステップ１：メチル（Ｓ）－２－（４－シアノ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）プロパノエートの合成
ＮＭＰ（０．８ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパノエート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジンクジカルボニトリル（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．８５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）の脱気溶液を、マイクロ波照射下にて、１５０℃で１５分間加熱した。反応物を、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４２％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２８２．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．１６分；純度：７２％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９３．５１－－１００．３７（ｍ）．
ステップ２：（Ｓ）－２－（４－シアノ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）プロパン酸の合成
ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［４－シアノ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパノエート（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中５～９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）により精製して、標記化合物（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５３％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２６８．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．５４分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．８０－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ－８９．２８－－１０９．９２（ｍ）．
実施例１３：（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ）プロパン酸の合成
Figure 2022538541000093
 ステップ１：４，５－ジフルオロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノールの合成
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１１．１ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、３３．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴加し、反応物を、ゆっくり室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物をその後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３．２７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、定量収率）を琥珀色油として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ １８７．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：０．９５分；純度：９４％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１３７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，１１．６，２２．３Ｈｚ），－１４９．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．９，２２．４Ｈｚ）．
ステップ２：１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オンの合成
１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）中の４，５－ジフルオロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノール（３．２７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（６．６７ｇ、７６．７ｍｍｏｌ、４．４当量）を加え、反応物を、４．５時間にわたり還流下攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを、４：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．３７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、３５％）を黄色固体として得、これを、さらなる精製を行うことなく、後続の反応で使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ １８５．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．１５分；純度：８３％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１２３．００－－１２４．００（ｍ），－１４７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．６，６．８Ｈｚ）．
ステップ３＋４：メチル（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（７．７ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．８８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（２．４６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２８０ｍｇ、２．７ｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（７７５ｍｇ、３．０ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．５８ｍＬ、３．０ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で７２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６５４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、６８％）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２９３．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．２６分；純度：８２％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４２－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９２．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２４５．８，１５．５，１２．３，３．２Ｈｚ），－９８．０４（ｄｔ，Ｊ＝２４５．９，２０．６Ｈｚ），－１３１．７７－－１３３．２１（ｍ），－１４６．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．１，１０．９，６．４Ｈｚ）．
ステップ５：（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ）プロパン酸の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］プロパノエート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（水中５～９５％ＭｅＣＮ＋０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標記化合物（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７３％）を無色のガム質として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２７９．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．７９分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９０．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２４２．５，１６．１，１２．５，３．１Ｈｚ），－９５．８７（ｄｔ，Ｊ＝２４２．３，１９．９Ｈｚ），－１３３．９４（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，１０．４Ｈｚ），－１４８．６２－－１４９．７９（ｍ）．
実施例１４：（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ビニルフェノキシ）プロパン酸の合成
Figure 2022538541000094
ステップ１：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（２．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（６．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約２０ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．６９ｍＬ、７．２ｍｏｌ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（１．４ｍＬ、７．２ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ヘキサン中の５～６０％ＥｔＯＡｃ）により２回精製して、標記化合物（１．５２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、６９％）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３３５．０／３３７．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．３１分；純度：８５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－８５．６７－－１０６．７８（ｍ）．
ステップ２：メチル（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ビニルフェノキシ）プロパノエートの合成
１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパノエート（２３９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリブチル（エテニル）スタンナン（０．４１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応物を、１００℃で４時間加熱した。混合物を、セライトに通して濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３６％）を無色油として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２８３．２（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．２９分；純度：５７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６２－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９２．７６－－９３．３７（ｍ），－９９．１０（ｄｔｄ，Ｊ＝２４５．７，１９．８，４．１Ｈｚ）．
ステップ３：（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ビニルフェノキシ）プロパン酸の合成
ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニルフェノキシ］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（水中５～９５％ＭｅＣＮ＋０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標記化合物（２３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１８％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２６９．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．８５分；純度：９９％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８３．７６－－１０６．４９（ｍ）．
実施例１５：ナトリウム（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチルフェノキシ）プロパノエートの合成
Figure 2022538541000095
ステップ１：メチル（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチルフェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（８．７ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．９９ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（２．７９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）プロパン－１－オン（０．４７ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約１２ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．３２ｍＬ、３．３ｍｏｌ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（８７９ｍｇ、３．３ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．６６ｍＬ、３．３ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３５％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚなし；保持時間：１．２７分；純度：９１％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－８６．２４－－１０７．４５（ｍ）．
ステップ２：ナトリウム（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチルフェノキシ）プロパノエートの合成
ＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチルフェノキシ］プロパノエート（２１３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、水（２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物（２１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、定量収率）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：１．８１分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８６．６２－－１０７．１６（ｍ）．
実施例１６：（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－エチニルフェノキシ）プロパン酸の合成
Figure 2022538541000096
ステップ１：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（６．７ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．７６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（２．１３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約１２ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．２２ｍＬ、２．３ｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（６７１ｍｇ、２．６ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．５０ｍＬ、２．６ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５０％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３２１．０／３２３．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．２６分；純度：８９％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．９５％純度．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－８４．４３－－９１．１２（ｍ）．
ステップ２：メチル（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）プロパノエートの合成
トルエン（１．８ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］プロパノエート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチニルトリメチルシラン（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）の脱気溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（３２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、定量収率）を粗製暗色油として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚなし；保持時間：１．４２分；純度：６８％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－８１．２９－－９２．６１（ｍ）．
ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－エチニルフェノキシ）プロパノエートの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）プロパノエート（２１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を、室温で３時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３７％）を褐色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：１．２０分；純度：７５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－８７．８０－－８９．９４（ｍ）．
ステップ４：（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－エチニルフェノキシ）プロパン酸の合成
ＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－エテニルフェノキシ］プロパノエート（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（水中５～９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）により精製して、標記化合物（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２８％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：１．５４分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝６．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８３．５３（ｄｑ，Ｊ＝２４２．５，１８．８Ｈｚ），－８７．２５（ｄｑ，Ｊ＝２４１．８，１９．７Ｈｚ）．
実施例１７：アンモニウム（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロ－４－ビニルフェノキシ）プロパノエートの合成
Figure 2022538541000097

ステップ１：４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノールの合成
ＴＨＦ（２２８ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（２２．８ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、６８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加し、反応物を、１時間撹拌した。反応混合物をその後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下で濃縮して、標記化合物（６．１４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、定量収率）を無色油として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：塩基性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２４７．０／２４９．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．０３分；純度：９７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１０７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．８Ｈｚ）．
ステップ２：１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オンの合成
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノール（６．１４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（８．５７ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応物を、２．５時間にわたり還流下攪拌した。反応混合物を、冷却し、セライトパッドを通して濾過し、そのパッドを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、次にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３．２０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、５３％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：塩基性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２４５．０／２４７．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．２４分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９１．８５－－９８．３２（ｍ）．
ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．６６ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（１．８５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約１２ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．２１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（５８４ｍｇ、２．２２ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．４４ｍＬ、２．２２ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中５～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５４％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３５３．０／３５５．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．３２分；純度：９０％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－８９．６５－－９９．１０（ｍ），－１０１．３４－－１０３．９２（ｍ）．
ステップ４：メチル（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロ－４－ビニルフェノキシ）プロパノエートの合成
１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパノエート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリブチルビニルすず（０．３３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を、シールドチューブ中にて１００℃で４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４１％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：塩基性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．３２分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔｄｄ，Ｊ＝１７．０，１４．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９０．８６（ｄｄ，Ｊ＝２４２．８，３．０Ｈｚ），－９５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２４２．８，２．２Ｈｚ），－１１３．４８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
ステップ５：アンモニウム（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロ－４－ビニルフェノキシ）プロパノエートの合成
ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニル－５－フルオロフェノキシ］プロパノエート（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、反応物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（水中５～９５％ＭｅＣＮ＋０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、標記化合物（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３８％）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．９１分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．６０（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｑ，Ｊ＝７．７，１５．４，２２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９０．６４（ｄｄ，Ｊ＝２４０．６，３．２Ｈｚ），－９６．２０（ｄ，Ｊ＝２４０．７Ｈｚ），－１１４．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
実施例１８：（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）ブタン酸の合成
Figure 2022538541000098
ステップ１＋２：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）ブタノエートの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．６６ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（１．８５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２３９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（５８３ｍｇ、２．２２ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．４４ｍＬ、２．２２ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で７２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３７％）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚなし；保持時間：１．３７分；純度：７６％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９２．４６（ｄｔｄ，Ｊ＝２４５．７，１３．９，３．２Ｈｚ），－９８．８５（ｄｔ，Ｊ＝２４５．８，２０．３Ｈｚ），－１０２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．６，２．９Ｈｚ）．
ステップ３：（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）ブタン酸の合成
ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタノエート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、反応物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、標記化合物（１３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９９％）を淡黄色ガム質として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：塩基性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３５３．０／３５５．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．４１分；純度：９７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９１．０９（ｄｔ，Ｊ＝２４２．４，１４．３Ｈｚ），－９７．００（ｄｔ，Ｊ＝２４２．４，２０．６Ｈｚ），－１０３．４２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．
実施例１９：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）ブタン酸の合成
Figure 2022538541000099
ステップ１：５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノールの合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４－ジフルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（－４０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（２５ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、７５．０ｍｍｏｌ、３．１当量）を滴加し、反応物を、ゆっくり室温に温め、３時間攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物（６．７０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、定量収率）を淡琥珀色油として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ １６９．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：０．９１分；純度：８７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．４４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｓ，１Ｈ），１．９８－１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）－１１３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３，６．３Ｈｚ）．
ステップ２：１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オンの合成
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノール（６．０７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１３．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ、４．４当量）を加え、反応物を、２．５時間にわたり還流下攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを、４：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中５～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４．１５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、６３％）を黄色油として得た。これは、静置時に結晶化した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：１．１３分；純度：９５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．４８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９９．７６－－９９．８７（ｍ）．
ステップ３：１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オンの合成
ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（４００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ベンジルトリメチルアザニウムテトラクロロ－λ３－ヨーダヌイド（９９７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた混合物を、室温にて、暗所で４日間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４５４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、９４％）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２０１．１／２０３．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．２２分；純度：７５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１０２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．３Ｈｚ）．
ステップ４＋５：メチル（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）ブタノエートの合成
ＤＣＭ（６．４ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．７２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（２．０３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（４５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２６２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（６４１ｍｇ、２．４４ｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．４８ｍＬ、２．４４ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で７２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２２％）を黄色油として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４８．３／３５０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；保持時間：１．３６分；純度：７６％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９１．９１－－９３．１０（ｍ），－９８．８４（ｄｔ，Ｊ＝２４６．０，２０．６Ｈｚ），－１１０．０５（ｔｄ，Ｊ＝９．５，８．２，２．６Ｈｚ）．
ステップ６：（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ）ブタン酸の合成
ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタノエート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗製物質を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（水中５～９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）により精製して、標記化合物（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２３％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３０９．０／３１１．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：２．００分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９０．８９（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），－９１．４６－－９１．６２（ｍ），－９６．５５（ｔ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），－９７．２０（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），－１１１．１６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）．
実施例２０：ナトリウム（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ニトロフェノキシ）プロパノエートの合成
Figure 2022538541000100
ステップ１＋２：メチル（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ニトロフェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（７．３ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．８４ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（２．３５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（２－ヒドロキシ－５－ニトロフェニル）プロパン－１－オン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約１０ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．２５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（７３９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．５５ｍＬ、２．８２ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６１６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、７９％）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚなし；保持時間：１．２１分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６４（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９４．３０（ｄ，Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），－９９．１５（ｄ，Ｊ＝２４７．７Ｈｚ）．
ステップ３：ナトリウム（Ｓ）－２－（２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ニトロフェノキシ）プロパノエートの合成
ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ニトロフェノキシ］ブタノエート（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、標記化合物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９１％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２８８．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．６２分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９２．２９（ｄｔ，Ｊ＝２４２．３，１４．４Ｈｚ），－９７．９１（ｄｔ，Ｊ＝２４２．４，２０．５Ｈｚ）．
実施例２１：ナトリウム（Ｓ）－２－（５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ）プロパノエートの合成
Figure 2022538541000101
ステップ１：５－クロロ－４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノールの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（－４０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加し、反応物を、ゆっくり室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物をその後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３．２０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、９０％）を琥珀色油として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２０３．１／２０５．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．０１分；純度：９２％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１２７．８０－－１２７．９９（ｍ）．
ステップ２：１－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オンの合成
１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）中の５－クロロ－４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノール（２．９３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（５．５０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、４．４当量）を加え、反応物を、６時間にわたり還流下攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを、４：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、３５％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２０１．１／２０３．１（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．２１分；純度：９２％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１２６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．９Ｈｚ），－１２６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．４Ｈｚ）．
ステップ３＋４：メチル（Ｓ）－２－（５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（７．１ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．８１ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、クリスタルフルオル－Ｅ（２．２６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）および１－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ込み、得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で１／４体積に濃縮した。残りの溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ溶出液）で直接精製し、適切な画分を集め、減圧下で約２０ｍＬに濃縮した。この溶液を、０℃に冷却した後、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２５７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（７１２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＡＤ（０．５３ｍＬ、２．７１ｍｏｌ、１．１当量）で順次処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６９７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７７％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性２分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３０９．０／３１１．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．３０分；純度：８５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４６．３，１５．４，１３．０Ｈｚ），－９８．６７（ｄｔ，Ｊ＝２４６．２，１９．９Ｈｚ），－１２３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ）．
ステップ５：ナトリウム（Ｓ）－２－（５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ）プロパノエートの合成
ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］プロパノエート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、反応物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、標記化合物（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、９８％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：酸性４分法 ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２９５．０／２９７．０（Ｍ－Ｈ）－；保持時間：１．８６分；純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９１．６６（ｄｔ，Ｊ＝２４１．４，１４．５Ｈｚ），－９６．６９（ｄｔ，Ｊ＝２４１．６，２０．３Ｈｚ），－１２８．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ）．
実施例２２：ラット筋肉における化合物のＣｌＣ－１阻害の電気生理学的測定
これらの実験の調査目的は、化合物が、ラット骨格筋繊維の天然組織においてＣｌＣ－１チャネルを阻害するかどうかを評価することであった。見かけのＣｌＣ－１親和性は、ＣｌＣ－１の完全阻害の５０％が観察される化合物の濃度（ＥＣ５０）により、報告された。
ＣｌＣ－１ Ｃｌ－イオンチャネルは、ラットおよびヒトを含む、ほとんどの動物の休止骨格筋繊維における総膜コンダクタンス（Ｇｍ）の約８０％を生成する（Ｂｒｅｔａｇ，Ａ Ｈ．Ｍｕｓｃｌｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９８７，６７，６１８－７２４）。Ｇｍに寄与する他のイオンチャネルは従って、無視できると見なされ、化合物への曝露の前後でのＧｍ測定値を比較することにより、化合物がラット筋肉のＣｌＣ－１を阻害するかどうかを評価できる。ＣｌＣ－１阻害は、このような記録では、Ｇｍの低減により反映される。
実験的には、Ｇｍを、この実施例で記載される３個の微小電極技術を用いて、ラットの全ヒラメ筋の個々の繊維で測定した。これに関する完全な詳細は、別の報告（Ｒｉｉｓａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｂｌｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｆｉｂｒｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｆｉｒｉｎｇ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１４，５９２，４４１７－４４２９）に記載されている。手短に説明すると、損なわれていないラットヒラメ筋を、１２～１４週齢のウィスターラットから別々に取り出し、１２２ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、２．８ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、５．０ｍＭのＤ－グルコースを含む標準的クレブスリンゲル液で灌流した実験チャンバー中に置いた。実験中、溶液を、約３０℃で保持し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２、ｐＨ約７．４の混合物で常に平衡化した。実験チャンバーを、個別の筋肉繊維および３個の電極（２Ｍのクエン酸カリウムを満たしたガラスピペット）を可視化するために使用されるＮｉｋｏｎ直立顕微鏡内に配置した。Ｇｍ測定のために、電極を、０．３５～０．５ｍｍ（Ｖ１－Ｖ２、Ｘ１）および１．１～１．５ｍｍ（Ｖ１－Ｖ３、Ｘ３）の既知の電極間距離で同じ繊維中に挿入した（図１Ａ）。突き刺された筋肉繊維の膜電位を、全ての電極により記録した。２個の電極をさらに使用して、－３０ｎＡの５０ｍｓ電流パルスを注入した。電極の位置を考慮して、３つの異なる電極間距離を特定でき（Ｘ１－Ｘ２、Ｘ１－Ｘ３、Ｘ２－Ｘ３）、従って、電流注入に対する膜電位応答を電流注入点からの３つの距離で得られた。各距離での定常状態電圧偏向を、注入電流の大きさ（－３０ｎＡ）で除算し、得られた伝達抵抗を、電極間距離に対しプロットし、データを、単一指数関数に当てはめ、これからＧｍを、線形ケーブル理論を使って計算できた（図１Ｂ）。
用量反応関係を確立するために、Ｇｍを最初に、化合物の非存在下で１０本の筋肉繊維で決定し、その後、４種の次第に増加する化合物濃度で、各濃度で５～１０本の繊維においてＧｍを決定した。各濃度での平均Ｇｍ値を、化合物濃度に対しプロットし、データを、シグモイド型関数に当てはめて、ＥＣ５０値を得た（図１Ｃ）。表２は、様々な化合物のＥＣ５０値を示し、ｎ値は、約５０本の繊維からの記録に対応するそれぞれの実験の数を指す。
Figure 2022538541000102
実施例２３：インビトロモデルにおける筋力の測定
本開示は、ＣｌＣ－１イオンチャネルを阻害し、筋肉興奮性を高め、それにより筋肉活性化不全の臨床的状態における筋機能を改善する、化合物に関する。このような状態は、骨格筋の収縮機能の低下、脱力および過労をもたらす。この一連の実験では、本化合物を、神経筋障害と同様に神経筋伝達が損なわれている場合にの単離ラット筋肉の収縮機能を回復するそれらの能力について試験した。
実験的には、４～５週齢ラット由来のヒラメ筋を、運動神経が付いたまま単離した。神経筋肉調製物を、運動神経の電気刺激を可能にする実験装置に取り付けた。運動神経の刺激は、筋肉繊維の活性化をもたらし、記録された力の発生を確実にした。神経筋肉調製物もまた、これらの実験で、標準的クレブスリンゲル中でインキュベートされ（実施例５参照）、溶液を、３０℃に加熱し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２、ｐＨ約７．４の混合物で常に平衡化した。
実験装置中に神経筋肉調製物を取り付けた後、筋肉の収縮機能を最初に、対照条件下で評価した（図２Ａ）。準最大濃度のアセチルコリン受容体遮断薬であるツボクラリン（１１５ｎＭ）を次に、実験浴に加えて、運動神経の能力の部分阻害を課して、筋肉繊維を活性化した。実験条件は、様々な神経筋障害における神経筋伝達不全を模倣する。ツボクラリンの添加後、収縮力は、次の９０分間にわたり、対照筋力の１０～５０％に低下した。その後、５０μＭの試験化合物を加え、収縮力は、ツボクラリンの存在の継続に関わらず回復した。筋力を回復する化合物の能力を定量化するために、回復された初期筋力のパーセンテージを、化合物曝露の４０分後に測定し（図２Ｂ）、ポイント増加を、表３に報告する。
Figure 2022538541000103
結論として、この実施例は、本開示の化合物が、筋肉興奮性を高めることができ、それにより臨床的状態の筋機能を改善し得ることを実証する。
実施例２４：インサイツ筋肉収縮性特性の測定
等角後肢筋力を、化合物の存在下および非存在下で１２週齢の雌のルイスラットにおいて測定した。
ラットを、イソフルラン（２～４％）による麻酔下に置き、挿管し、続いてマイクロ人工呼吸器（Ｍｉｃｒｏｖｅｎｔ １、Ｈａｌｌｏｗｅｌｌ ＥＭＣ，ＵＳ）に連結した。２個の刺激電極を、皮膚を通して挿入して、坐骨神経を刺激した。小さい切開を、足関節の近位に形成して、アキレス腱を露出させ、アキレス腱を綿糸により結び、位置調節可能な（バーニア制御）フォーストランスデューサー（Ｆｏｒｔ２５０，Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に連結した。アキレス腱を次に、取り付けた綿糸の遠位で切断した。ラットを、加熱パッド上に置き、足関節背屈筋の収縮からの運動アーチファクトを防止するために、足を、足板上にテープで固定した。
筋収縮特性を、神経に対し電流を印加すること（過最大電圧条件下で）、および筋肉により生成された筋力を記録することにより、評価した。筋肉を、２Ｈｚ刺激により評価する場合、最大筋力が得られるまで引き伸ばした。等角筋力を、３０秒毎に１２Ｈｚ（単収縮）で１０パルス、および５分毎に８０Ｈｚ（強縮）で１秒間（８０パルス）の条件で、測定した。この刺激パターンを、８０Ｈｚ刺激が１２Ｈｚ（１０パルス）で置き換えられた少数例を除いて、実験を通して採用した。神経筋伝達は、各動物が第４パルスの１２Ｈｚ刺激で生成される筋力の約５０％の阻害レベルを得られるように個別に調節された、調節可能注入速度でのシサトラクリウム（Ｎｉｍｂｅｘ，ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）の０．１ｍｇ／ｋｇの濃度による一定注入により、部分的に阻害された。神経筋の阻害のレベルが安定であった場合、試験品を、選択された濃度で静脈内注射した。試験品の効果を、適用された刺激パターンから生成された筋力を高めるその能力で評価した。効果を、それ自体の筋力を増大させる能力（強縮、８０Ｈｚ、刺激）、および個別の単収縮ピーク間の比（１２Ｈｚ刺激）に基づいて評価した。効果を、試験品の注射後少なくとも１時間にわたりモニターした。加えて、試験品の注射～筋力に対する最大効果の時間（単収縮および強縮の両方）を記録し、かつ可能な場合、効果が消えるまでの時間（ベースラインに戻るまでの時間）を記録した。適切な場合、神経筋の遮断薬の注入を、刺激パターンを継続したまま停止し、対照レベルまでの力の戻りを、モニターした。動物を、まだ完全に鎮静状態の間に、頸椎脱臼により屠殺した。
化合物Ａ－３は、１７．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の６４％の増大をもたらさした。化合物Ａ－４は、２１．６ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の３４％の増大をもたらした。化合物Ａ－５は、１０．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の４７％の増大をもたらした。化合物Ａ－７は、２５．１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の６４％の増大をもたらした。化合物Ａ－３２は、１１．２ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の７５％の増大をもたらした。化合物Ａ－３１は、１１．４ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の１４％の増大をもたらした。化合物Ａ－２９は、２２．０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の７６％の増大をもたらした。化合物Ａ－２３は、１８．８ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の４０％の増大をもたらした。化合物Ａ－２２は、１０．４ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の５７％の増大をもたらした。化合物Ａ－１６は、２２．９ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の４６％の増大をもたらした。化合物Ａ－１１は、１７．６ｍｇ／ｋｇを静脈内投与され、強縮力の４４％の増大をもたらした。
これは、化合物Ａ－３、Ａ－４、Ａ－５、Ａ－７、Ａ－３２、Ａ－３１、Ａ－２９、Ａ－２３、Ａ－２２、Ａ－１６およびＡ－１１などの、本開示の化合物が、神経筋遮断薬により部分的に阻害されている筋力をインビボで回復できることを実証する。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022538541000104
    （式中、
    －Ｒ１は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
    －Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なる、Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なる、Ｒ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
    －Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
    －Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
    －Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ８で任意に置換されてもよいＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なる、Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なる、Ｒ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
    －Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、前記－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
    －Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
    －Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
    －Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；
    －Ｘ－は、結合、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－、および－Ｃ（Ｒ６）２－からなる群から選択され；および
    －ｎは、整数０、１、２、または３である）
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022538541000105
     （式中、
    －Ｒ１は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
    －Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なる、Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なる、Ｒ６で任意に置換されるＣ３－５シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ７で任意に置換される５～６員芳香族ヘテロ環からなる群より選択され；
    －Ｒ３は、重水素、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
    －Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、およびＣ３－５シクロアルキルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ７で任意に置換されてよく；
    －Ｒ５は、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ８で任意に置換されるＨ、Ｃ１－５アルキル、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルケニル、１個または複数の、同じまたは異なる、Ｒ８で任意に置換されるＣ２－５アルキニル、１個または複数の、同じまたは異なる、Ｒ８で任意に置換されるＣ３－６シクロアルキル、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ９で任意に置換されるフェニル、および１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ９で任意に置換されるベンジルからなる群より選択され；
    －Ｒ６は独立して、重水素、Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、前記－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
    －Ｒ７は独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－５アルキル、－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－５アルキル、および－Ｓ－Ｃ３－５シクロアルキルは、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ８で任意に置換されてよく；
    －Ｒ８は独立して、重水素およびＦからなる群から選択され；
    －Ｒ９は独立して、重水素、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群から選択され；および
    －ｎは、整数０、１、２、または３である）
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、互変異性体、または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２は、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－３アルキルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ３は、Ｆでありかつｎは、１である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ１－５アルキルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ４は、ＣＨ２Ｆである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ４は、１個または複数の、同じまたは異なる、置換基Ｒ６で任意に置換されるＣ２－５アルキニルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ５は、Ｈである、請求項１～８のいずれかに記載の化合物。
  10. 下記からなる群より選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物：
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－シクロプロピルプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ブタン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
    ２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］酢酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－｛４－ブロモ－２－［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－２－シクロプロピル酢酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロブチル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－｛４－ブロモ－２－［ジフルオロ（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（シクロブチルジフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－クロロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］ペンタ－４－イン酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ヨードフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］（２－２Ｈ）プロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エチニルフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－６－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－シアノ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）（３，５，６－２Ｈ３）フェノキシ］プロパン酸；
    ２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
    （２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニルフェノキシ］プロパン酸；
    ２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチルフェノキシ］プロパン酸；
    ２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］酢酸；
    ２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］酢酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－エチニルフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｒ）－２－［４，５－ジクロロ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ］－４－フルオロブタン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル）フェノキシ］ブタン酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－エテニル－５－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－５－フルオロフェノキシ］ブタン酸；
    （２Ｒ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－ニトロフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［５－クロロ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４－フルオロフェノキシ］プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロプロピル）フェノキシ］－４－メトキシブタン酸；
    （２Ｒ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］－３－フルオロプロパン酸；
    （２Ｓ）－２－［２－（１，１－ジフルオロプロピル）－４，５－ジフルオロフェノキシ］プロパン酸；および
    （２Ｓ）－２－［４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）フェノキシ］プロパン酸。
  11. ＣｌＣ－１イオンチャネルの阻害剤である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  13. 薬物としての使用のための請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の組成物。
  14. 重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、逆転糖尿病性多発神経障害、ギラン・バレー症候群、小児麻痺、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、重症疾患多発ニューロパチー、周期性四肢麻痺、筋肉減少症、低カリウム血性周期性四肢麻痺、高カリウム血性周期性四肢麻痺、筋細管ミオパチーおよびデュシェンヌ型筋ジストロフィーからなる群より選択される適応症の症状の治療における使用のための請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の組成物。
  15. 神経筋遮断を克服するおよび／または改善することにおける使用のための請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の組成物。

JP2021575325A 2019-06-19 2020-06-19 神経筋障害の治療のための化合物 Pending JP2022538541A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19181270.0 2019-06-19
EP19181270 2019-06-19
PCT/EP2020/067072 WO2020254559A1 (en) 2019-06-19 2020-06-19 Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022538541A true JP2022538541A (ja) 2022-09-05
JPWO2020254559A5 JPWO2020254559A5 (ja) 2023-06-28

Family

ID=66999610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021575325A Pending JP2022538541A (ja) 2019-06-19 2020-06-19 神経筋障害の治療のための化合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20220388938A1 (ja)
EP (1) EP3986852B1 (ja)
JP (1) JP2022538541A (ja)
KR (1) KR20220023337A (ja)
CN (1) CN114008012A (ja)
AR (1) AR119199A1 (ja)
AU (1) AU2020298088A1 (ja)
BR (1) BR112021025637A2 (ja)
CA (1) CA3138332A1 (ja)
CL (1) CL2021003318A1 (ja)
CO (1) CO2021016931A2 (ja)
IL (1) IL288234B1 (ja)
MA (1) MA56501A (ja)
MX (1) MX2021013508A (ja)
PE (1) PE20220391A1 (ja)
SA (1) SA521431094B1 (ja)
SG (1) SG11202112250QA (ja)
TW (1) TW202114977A (ja)
WO (1) WO2020254559A1 (ja)
ZA (1) ZA202108083B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024056865A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709926A (en) * 1971-02-01 1973-01-09 Dow Chemical Co Substituted phenoxy-alkanoic acids and derivatives thereof
IL111613A0 (en) * 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US10934244B2 (en) * 2015-06-15 2021-03-02 Nmd Pharma A/S Compounds for use in treating neuromuscular disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PE20220391A1 (es) 2022-03-18
MX2021013508A (es) 2021-12-10
ZA202108083B (en) 2023-05-31
BR112021025637A2 (pt) 2022-02-01
CO2021016931A2 (es) 2022-01-17
SA521431094B1 (ar) 2024-04-24
MA56501A (fr) 2022-04-27
AU2020298088A1 (en) 2021-11-18
WO2020254559A1 (en) 2020-12-24
US20220388938A1 (en) 2022-12-08
CA3138332A1 (en) 2020-12-24
TW202114977A (zh) 2021-04-16
CN114008012A (zh) 2022-02-01
SG11202112250QA (en) 2021-12-30
EP3986852A1 (en) 2022-04-27
IL288234A (en) 2022-01-01
CL2021003318A1 (es) 2022-09-02
EP3986852B1 (en) 2024-10-16
IL288234B1 (en) 2024-10-01
AR119199A1 (es) 2021-12-01
KR20220023337A (ko) 2022-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014124651A1 (en) Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives as iglur antagonists
JP7310071B2 (ja) 神経筋障害の治療のための化合物
JP2015521154A (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としての環状アミド誘導体およびその使用
JP6180432B2 (ja) アザアダマンタン誘導体およびその使用
TWI849152B (zh) ClC-1氯離子通道抑制劑之製備方法
EP3753560A1 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
JP2022538541A (ja) 神経筋障害の治療のための化合物
EP4228757B1 (en) Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds and their derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
TWI794369B (zh) 用於治療神經肌肉病症的化合物
US20190183863A1 (en) Compounds For The Treatment Of Neuromuscular Disorders
JP7287607B2 (ja) 神経筋障害の治療のためのフェノキシ酸
WO2019171277A1 (en) Cylcoalkenyl derivatives useful as agonists of the gpr120 and /or gpr40 receptors
JPH07300455A (ja) ３−フェニルピロリジン誘導体
EP3986873B1 (en) 5-[(1s)-1-(4-bromophenoxy)ethyl]-2h-tetrazole derivatives and related compounds as clc-1 ion channel inhibitors for treating neuromuscular disorders
US20220306564A1 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
WO2019171278A1 (en) Heterocylcoalkenyl derivatives useful as agonists of the gpr120 and / or gpr40
CN113735825A (zh) 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途
Wei Synthesis of amino acids by acylation of glutamate enolates and nucleophilic displacement of serine-derived sulfamidates

Legal Events

Date Code Title Description
A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20211216

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230619

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230619

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240517

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240618

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240905