KR20220023337A - 신경근 장애 치료용 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 약물-유도된 신경근 차단의 역전을 포함하는, 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 적합한 화합물에 관한 것이다. 본원에 정의된 바와 같은 화합물은 CIC-1 이온 채널을 억제할 수 있다.
Description
본 개시내용은 신경근 장애(neuromuscular disorder)를 치료, 개선(ameliorating) 및/또는 예방, 예를 들면, 약물 유도된 신경근 차단(drug-induced neuromuscular blockade)의 역전(reversal)에 관한 것이다. 본원에 정의된 바와 같은 화합물은 CIC-1 이온 채널(ion channel)을 억제할 수 있다. 본 개시내용은 추가로 상기 조성물을 이를 필요로 하는 개인에게 투여함으로써, 신경근 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
걷기, 호흡, 및 눈 운동은 골격근의 수축 활동에 의해 추진된 필수적인 일상 생리학적 활동의 예이다. 골격근은 본질적으로 휴식 상태에 있으며 수축 활동은 중추신경계(central nervous system)(CNS)로부터의 명령에 대한 응답에서만 발생한다. 이러한 뉴우런 명령(neuronal command)은 수개의 단계로 뇌로부터 근 섬유로 이동하는 활동 전위(action potential)의 형태를 취한다. 신경근 접합부(neuromuscular junction)(NMJ)는 운동 뉴우런이 근 섬유와 밀접하게 접촉하는 근 섬유 상의 고도로 특수화된 막 영역이며, 이는 신경 활동 전위가 시냅스 전달을 통해 1 대 1 방식으로 근 활동 전위로 전달되는 NMJ에 존재한다.
신경근 전달(neuromuscular transmission)은 NMJ에서 세포 사건(cellular event)의 순서를 지칭하며 이에 의해 하부 운동 뉴우런내 활동 전위는 근 섬유내 상응하는 활동 전위로 전달된다(Wood SJ, Slater CR. Safety factor at the neuromuscular junction. Prog. Neurobiol. 2001, 64, 393-429). 뉴우런 활동 전위가 전-시냅스 말단(pre-synaptic terminal)에 도달하는 경우 이는 신경 말단 막에서 전압 게이트된(voltage gated) P/Q-형 Ca2+ 채널을 통해 Ca2+의 유입(influx)을 유발(trigger)한다. 이러한 유입은 아세틸콜닌(ACh)의 세포외이입을 유발하는 신경 말단에서 세포질성 Ca2+의 상승을 유발한다. 방출된 ACh는 이후 시냅스 틈(synaptic cleft)을 가로질러 확산되어 후-시냅스성, 근 섬유 막에서 니코틴성 ACh 수용체를 활성화시킨다. 활성화되면, ACh 수용체는 Na+의 흥분성 전류 흐름을 근 섬유로 전달하며, 이는 종판 전위(endplate potential)(EPP)로서 공지된 NMJ에서 근 섬유의 국부적 탈분극화를 생성한다. EPP가 충분히 크면, 근 섬유내 전압 게이트된 Na+ 채널은 활성화되고 근 섬유내 활동 전위가 뒤따를 것이다. 이후에, 활동 전위는 NMJ로부터 근 섬유 전체로 전파되어 근소포체로부터 Ca2+의 방출을 유발한다. 방출된 Ca2+는 근 섬유내 수축 단백질을 활성화시킴으로써, 근 섬유의 수축을 야기한다.
신경근 전달의 실패는 전-시냅스 기능장애(pre-synaptic dysfunction)[람베르트 이튼 증후군(Lambert Eaton syndrome)(Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011, 10, 1098-107), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)(Killian JM, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS. Muscle Nerve, 1994, 17, 747-754), 척수근 위축증(spinal muscular atrophy)(Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 및 3. Neurology, 2012, 79, 2050-2055) 및 중증 근무력증(myasthenia gravis)에서 발생하는 바와 같은 후-시냅스성 기능장애(post-synaptic dysfunction)의 결과로서(Le Panse R, Berrih-Aknin S. Autoimmune myasthenia gravis: autoantibody mechanisms and new developments on immune regulation. Curr Opin Neurol., 2013, 26, 569-576)] 둘 다로부터 발생한다. 근육에서 활동 전위를 여기 및/또는 전파하는데 있어서의 실패는 또한 감소된 근육 흥분성(reduced muscle excitability), 예를 들면, 임계 병 근질환(critical illness myopathy)(CIM)(Latronico, N., Bolton, C.F. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol. 2011, 10, 931-941)을 발생시킬 수 있다. 람베르트 이튼 증후군에서, 전-시냅스성 P/Q-형 Ca2+ 채널에 대한 자가면역 공격(autoimmune attack)은 전-시냅스 활동 전위 동안 신경 말단 내로 현저히 감소된 Ca2+ 유입 및 결과적으로 시냅스 틈으로의 ACh의 감소된 방출을 야기한다. 중중 근무력증에서, 가장 일반적인 발견은 니코틴성 ACh 수용체 또는 근 섬유막 내 머스크-수용체(musk-receptor)에 대한 후-시냅스 막에서의 자가면역 공격이다. 선천성 근무력증의 형태 또한 알려져 있다. 신경근 전달 불이행(neuromuscular transmission failure)을 지닌 장애(람베르트 이튼 증후군, 근위축성 측색 경화증, 척수근 위축증 및 중중 근무력증)에 대해 공통적인 것은 ACh 수용체 활성화에 의해 생성된 전류 흐름이 현저히 감소되므로, EPP가 근 섬유 활동 전위를 유발시키기에 불충분하게 된다는 것이다.
신경근 차단제는 또한 ACh 수용체를 길항함으로써 EPP를 감소시킨다. 감소된 근육 흥분성을 지닌 CIM에서, EPP는 정상의 진폭일 수 있지만 활동 전위 흥분에 대한 막 전위 역치(membrane potential threshold)가 근 섬유내 전압 게이트된 Na+ 채 널의 기능 상실로 인하여 보다 더 탈분극화되기 때문에 근 섬유 활동 전위를 유발하기에는 여전히 불충분하다.
ACh 방출(람베르트 이튼, 근위축성 측색 경화증, 척수근 위축증), ACh 수용체 기능(중증 근무력증, 신경근 차단) 및 전압 게이트된 Na+ 채널(CIM)의 기능은 NMJ에서 시냅스성 전달에 필수적인 구성성분이지만, EPP의 크기는 또한 근 섬유의 NMJ 영역내에 흐르는 억제성 전류에 의해 영향받는다. 이러한 전류는 ACh 수용체를 통해 흥분성 전류를 압도하는 경향이 있고, 예상대로, 이들은 이에 의해 EPP 진폭을 감소시키는 경향이 있다. 근 섬유에서 이러한 억제성 막 전류를 운반하기 위한 가장 중요한 이온 채널은 근육-특이적인 CIC-1 Cl- 이온 채널이다
ACh 에스테라제(AChE) 억제제는 중증 근무력증의 치료에 전통적으로 사용되고 있다. 이러한 치료는 대부분의 환자에서 증진시켰지만 부작용과 관련되어 있고, 부작용 중 일부는 심각하다(Mehndiratta MM, Pandey S, Kuntzer T. Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis. C℃hrane Database Syst Rev. 2014, ℃t 13;10). ACh는 자율 신경계에서 중요한 신경전달인자이기 때문에, 이의 차단을 지연시키는 것은 위 불편감(gastric discomfort), 설사(diarrhoea), 타액분비(salivation) 및 근육 경련을 초래할 수 있다. 추가의 투여는 콜린작동성 위기(cholinergic crisis)로 일반적으로 지칭되는 상황인, 근육 마비(muscle paralysis) 및 호흡 부전(respiratory failure)을 초래할 수 있으므로, 심각하게 우려된다. AChE 억제제의 심각한 부작용에도 불구하고, 이들 약물은 현재 신경근 손상을 포함하는 다수의 장애에 대한 선택 치료이다. 피리도스티그민(부교감신경신경흥분제(parasympathomimetic) 및 가역성 AChE 억제제)이 불충분한 환자에서는, 코르티코스테로이드 치료(프레드니손) 및 면역억제 치료(아자티오프린)가 사용된다. 혈장 교환을 사용하여 신속하지만 일시적인 증진을 이룰 수 있다.
불행하게도, 중증 근무력증의 치료용으로 현재 사용된 약물 요법 모두는 새로운 치료를 확인하기 위한 연구에도 불구하고(Gilhus, N.E. New England Journal of Medicine, 2016, 375, 2570-2581) 유해한 장기간의 결과와 관련되어 있다(Howard, J.F. Jr. Adverse drug effects on neuromuscular transmission. Semin Neurol. 1990, 10, 89 - 102).
CIC-1 이온 채널(Pedersen, T.H., Riisager, A., Vincenzo de Paoli, F., Chen, T-Y, Nielsen, O.B. Role of physiological CIC-1 Cl- ion channel regulation for the excitability and function of working skeletal muscle. J. Gen. Physiol. 2016, 147, 291-308)은 이의 잠재능이 크게 실현되지 않았지만, 강력한 약물에 대한 표적으로서 드러나고 있다.
CIC-1 이온 채널에서 다양한 리간드가 발표되었으며, 예를 들면: 문헌: Liantonio, A., Accardi, A., Carbonara, G., Fracchiolla, G., Loiodice, F., Tortorella P, Traverso S, Guida P, Pierno S, De Luca A, Camerino DC, Pusch M. Molecular requisites for drug binding to muscle CIC-1 and renal CIC-K channel revealed by the use of phenoxy-alkyl derivatives of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid. Mol. Pharmacol., 2002, 62, 265 - 271 및 Liantonio, A. et al., Structural requisites of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid analogues for activity on native rat skeletal muscle chloride conductance and on heterologously expressed CIC-1. Br. J. Phamacol., 2003, 129, 1255-1264를 참고한다.
논문: Liantonio, A., Pusch, M., Picollo, A., Guida, P., De Luca, A., Pierno, S., Fracchiolla, G., Loiodice, F., Tortorella, P., Conte-Camerino, D. Investigations of pharmacologic properties of the renal CIC-K1 chloride channel co-expressed with barttin by the use of 2-(p-chlorophenoxy)-propionic acid derivatives and other structurally unrelated chloride hannels blockers. Journal of the American Society of Nephrology, 2004, 15, 13-20에서, CIC-K1 클로라이드 채널에 대한 리간드가 개시되었다.
공보: Pusch, M., Liantonio, A., Bertorello, L., Accardi, A., De Luca, A., Pierno, S., Tortorella, V., Conte-Camerino, D. Pharmacological characterization of chloride channels belonging to the ClC family by the use of chiral clofibric acid derivatives. Molecular Pharmacology, 2000, 58, 498 - 507에서, 저자는 CIC-1 및 CIC-2 이온 채널에 대한 2-(p-클로로페녹시)프로피온산의 거울상이성체의 효과를 개시하였다.
논문: Ferorelli, S., Loiodice, F., Tortorella, V., Conte-Camerino, D., De Luca, A.M. Carboxylic acids and skeletal muscle chloride channel conductance: effects on the biological activity induced by the introduction of methyl groups on the aromatic ring of chiral α-(4-chloro-phenoxy)alkanoic acids, Farmaco, 2001, 56, 239-246에서는, (4-클로로-페녹시)알칸산의 유도체가 골격 근 클로라이드 전도도(conductance)에 대해 시험되었다.
에도아르도 아로마타리스(Edoardo Aromataris)는 그의 Phd 학위논문 "Pharmacology of the CIC-1 Chloride Channel"에서 4-클로로페녹시이소부티르산 유도체를 연구하였다; 참고: https://digital.library.adelaide.edu.au/dspace/bitstream/2440/58973/8/02whole.pdf
제WO 2016/202341호에서, 페데르센(Pedersen) 등은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방시 사용하기 위한 CIC-1 이온 채널을 차단하는 것으로 여겨지는 일련의 페녹시프로피온산 및 관련 화합물을 보고하였다. 그러나, 이들은 현재 개시내용에서의 것에 대해 대안의 구조적 특징을 소유한다.
요약
본 개시내용은 CIC-1 채널의 억제를 통해 신경근 접합부(junction)의 장애를 개선할 수 있는 일련의 화합물을 포함한다.
CIC-1 이온 채널을 억제하는 화합물은 본원에 기술된 생물학적 모델에 나타낸 화합물의 연구에 의해 생성된 데이타에 의해 입증된 바와 같이, 신경근 전달을 회복시킬 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 이러한 화합물은 질환 또는 신경근 차단제에 의해 유발된 신경근 접합 장애에서 근육 약화 및/또는 근육 피로를 치료 및/또는 개선하는데 사용될 수 있는 강력한 약물의 그룹을 구성한다.
본 개시내용은 광범위한 상태의 치료, 예를 들면, 차단의 역전, ALS 및, 신경계에 의한 근육 활성화가 손상되고 약화 및 피로 증상이 현저한, 근무력증 상태의 치료에서 적용을 갖는 CIC-1 이온 채널 억제제에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체(polymorph), 호변이성체(tautomer), 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서:
- R1은 C1-2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, CN, CF3, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- X는 결합이거나 -O-, -S-, -CH2-, -CHR6-, 및 -C(R6)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용하기 위한, 및/또는 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
도 1. 패널 A는 Gm 측정을 위해 단일 골격 근 섬유내로 삽입되는 경우 3개의 미세전극(microelectrode)(V1, V2 및 V3)의 위치선정(positioning)의 개략도이다. 도면은 많은 이러한 섬유를 함유하는 완전한 근육(intact muscle)의 일부이지만 찔린 섬유(impaled fibre) 만을 나타냄을 주목한다. 모든 전극은 섬유의 막 전위를 기록하였고 2개의 말초 전극을 사용하여 전류(-30 nA, 50 ms)를 주입하였다. 전극을 공지된 전극간 거리(X1, X2 및 X3)로 삽입하였다. 삽입 후, 전류를 먼저 V1 전극을 통해서 및 이어서 V3 전극을 통해 통과시켰다. 막 전압에서 생성되는 편향(deflection)을 다른 전극으로 측정하였다. 막 전위에서 정상 상태 편향(steady state deflection)을 측정하고 주입된 전류(-30 nA)의 크기로 나누어 전달 저항(transfer resistance)을 수득하였다. 이를 다음에 전극간 거리에 대해 플롯팅하고, 이로부터 Gm을 선형 케이블 이론(linear cable theory)을 사용하여 계산할 수 있는, 지수 함수(패널 B)에 맞추었다. 패널 A 및 B에 기술된 접근법을 각각의 농도에서 대략 10개의 섬유를 사용하여, 증가하는 농도의 화합물 A-3에 노출시키는 동안 근육내 수개의 근 섬유에 대해 반복하였다. 각각의 농도에서 평균 Gm을 패널 C에서 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하고 이로부터 화합물에 대한 EC50 값을 수득한 4-매개변수 S자형 함수로 맞추었다(점선)
도 2. 패널 A는 화합물 A-3에 대한 노출 전 및 후에 대표적인 힘 자취(force trace)를 나타낸다. 1) 신경근 차단제의 첨가 전 대조군 조건, 2) 투보쿠라린과 함께 90분 항온처리한 후 자극에 대한 힘 반응에서 수축하도록 자극시킨 대표적인 근육으로부터의 힘 흔적(force trace). 여기서 근육은 심각한 신경근 전달 장애를 나타낸다, 그리고 3) 50 μM의 화합물 A-3의 첨가 후 근육 힘 반응. 패널 B는 이의 초기 힘에 대한 3개 근육으로부터의 평균 힘(average force)(AUC)을 나타낸다. 패널 A(1, 2, 3)에 나타낸 추적은 각각 패널 B에서의 점선에 상응한다. 따라서, 힘은 투보쿠라린에서 90분 항온처리로 인해 상실되고 화합물 A-3을 가하는 경우 후속적으로 회복된다.
정의
용어 "C1-2 알킬", "C1-3 알킬" 및 "C1-5 알킬"은 각각 1 내지 2개, 1 내지 3개 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹을 지칭하고, 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일 및 펜트-3-일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2 알케닐" 및 "C2-5 알케닐"은 각각 2 또는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄 알케닐 그룹을 지칭하고, 이들 중 2개는 이중 결합에 의해 연결되며, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 이소펜테닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2 알키닐" 및 "C2-5 알키닐"은 각각 2 또는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄 알키닐 그룹을 지칭하고, 이들 중 2개는 삼중 결합에 의해 연결되며, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 부타-1,3-디이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 펜타-2,4-디이닐 및 펜타-1,3-디이닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C3-5 사이클로알킬" 및 "C3-6 사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클을 포함하는 각각 3 내지 5개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 지칭하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 -CH2-가 -O-에 의해 대체된 C3-5 사이클로알킬의 예는 옥시란-2-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 옥솔란-2-일 및 옥솔란-3-일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클"은 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 지칭하고 여기서 환내 1 내지 3개의 탄소 원자는 질소, 황 및 산소를 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 헤테로사이클에 대한 결합은 헤테로원자의 위치일 수 있거나 헤테로사이클의 탄소 원자를 통할 수 있다. 5-원의 방향족 헤테로사이클은 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
6-원의 방향족 헤테로사이클은 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "반감기"는 이의 약리학적 활성의 1/2을 상실하는데 걸리는 시간이다. 용어 "혈장 반감기"는 화합물이 혈액 혈장 속에서 이의 약리학적 활성의 1/2을 상실하는데 걸리는 시간이다.
용어 "치료"는 질환 또는 장애의 퇴치(combating)를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료" 또는 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 상태의 증상 또는 병리학에서 임의의 바람직한 효과를 포함하고, 치료되는 질환 또는 상태의 하나 이상의 측정가능한 마커에서 심지어 최소의 변화 또는 증진을 포함할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 상태, 또는 이의 관련된 증상의 완전한 근절 또는 치유를 필수적으로는 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 용어 "치료"는 완화(amelioration) 및 예방을 포함한다.
용어 "개선"은 질환의 증상 또는 상태의 중증도에서의 경감(moderation)을 지칭한다. 환자의 상태, 또는 노력이 정확하도록, 또는 적어도 보다 허용되도록 하는 활성, 환자의 상태와 관련하여 견디기 어려운 상태에서의 향상은 "완화적(ameliorative)" 치료로 고려된다.
용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치(advance action)에 의해, 발생하는 어떠한 것의 방해, 회피, 배제, 방지, 정지, 또는 저해하는 것을 지칭한다.
용어 "역전(reversal)" 또는 "역전하는"은 생체외(ex vivo) 또는 생체내(in vivo)에서 비-탈분극화 신경근 차단제(non-depolarizing neuromuscular blocker) 또는 신경근 전달을 저하시킬 수 있는 다른 약제에 노출된 골격 근에서 신경-자극된 힘을 회복하는 화합물의 능력을 지칭한다.
용어 "비-탈분극화 차단제(non-depolarizing blocker)"는 수용체 상의 아세틸콜린 결합 부위를 차단함으로써 후-시냅스 근 섬유막에서 아세틸콜린 수용체의 활성화를 길항하는 약제학적 제제를 지칭한다. 이러한 제제(agent)는 신경근 전달을 차단하고 수술과 관련하여 근 마비(muscle paralysis)를 유도하는데 사용된다.
용어 "에스테르 가수분해 시약"은 에스테르 작용 그룹을 원래의 에스테르의 알코올 모이어티(moiety)가 제거된 카복실산으로 전화시킬 수 있는 화학 시약을 지칭하며, 예를 들면, 산, 염기, 플루오라이드 원, PBr3, PCl3 및 리파제 효소를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "신경근 기능장애를 지닌 근육에서 임의 회복"은 준최대(submaximal) 농도(115 nM)의 투보쿠라린에 90분 동안 노출시킨 후 신경-자극시킨 건강한 랫트(rat) 근육에서 수축력을 회복시키는 화합물의 능력을 지칭한다. 힘의 회복은 화합물에 의해 회복된 투보쿠라린 전의 힘의 퍼센트로 정량화된다.
용어 "전체 막 전도도(Gm)"는 근육 섬유 표면 막을 횡단하는 이온의 능력의 전기물리학적 척도이다. 이는 이의 CIC-1이 대부분의 동물 종에서 대략 80%에 기여하는 것으로 알려진 휴식 근육 섬유(resting muscle fibre)에서 활성인 이온 채널의 기능을 반영한다.
도 2. 패널 A는 화합물 A-3에 대한 노출 전 및 후에 대표적인 힘 자취(force trace)를 나타낸다. 1) 신경근 차단제의 첨가 전 대조군 조건, 2) 투보쿠라린과 함께 90분 항온처리한 후 자극에 대한 힘 반응에서 수축하도록 자극시킨 대표적인 근육으로부터의 힘 흔적(force trace). 여기서 근육은 심각한 신경근 전달 장애를 나타낸다, 그리고 3) 50 μM의 화합물 A-3의 첨가 후 근육 힘 반응. 패널 B는 이의 초기 힘에 대한 3개 근육으로부터의 평균 힘(average force)(AUC)을 나타낸다. 패널 A(1, 2, 3)에 나타낸 추적은 각각 패널 B에서의 점선에 상응한다. 따라서, 힘은 투보쿠라린에서 90분 항온처리로 인해 상실되고 화합물 A-3을 가하는 경우 후속적으로 회복된다.
정의
용어 "C1-2 알킬", "C1-3 알킬" 및 "C1-5 알킬"은 각각 1 내지 2개, 1 내지 3개 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹을 지칭하고, 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일 및 펜트-3-일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2 알케닐" 및 "C2-5 알케닐"은 각각 2 또는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄 알케닐 그룹을 지칭하고, 이들 중 2개는 이중 결합에 의해 연결되며, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 이소펜테닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2 알키닐" 및 "C2-5 알키닐"은 각각 2 또는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄 알키닐 그룹을 지칭하고, 이들 중 2개는 삼중 결합에 의해 연결되며, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 부타-1,3-디이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 펜타-2,4-디이닐 및 펜타-1,3-디이닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C3-5 사이클로알킬" 및 "C3-6 사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클을 포함하는 각각 3 내지 5개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 지칭하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 -CH2-가 -O-에 의해 대체된 C3-5 사이클로알킬의 예는 옥시란-2-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 옥솔란-2-일 및 옥솔란-3-일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클"은 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 지칭하고 여기서 환내 1 내지 3개의 탄소 원자는 질소, 황 및 산소를 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 헤테로사이클에 대한 결합은 헤테로원자의 위치일 수 있거나 헤테로사이클의 탄소 원자를 통할 수 있다. 5-원의 방향족 헤테로사이클은 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
6-원의 방향족 헤테로사이클은 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "반감기"는 이의 약리학적 활성의 1/2을 상실하는데 걸리는 시간이다. 용어 "혈장 반감기"는 화합물이 혈액 혈장 속에서 이의 약리학적 활성의 1/2을 상실하는데 걸리는 시간이다.
용어 "치료"는 질환 또는 장애의 퇴치(combating)를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료" 또는 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 상태의 증상 또는 병리학에서 임의의 바람직한 효과를 포함하고, 치료되는 질환 또는 상태의 하나 이상의 측정가능한 마커에서 심지어 최소의 변화 또는 증진을 포함할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 상태, 또는 이의 관련된 증상의 완전한 근절 또는 치유를 필수적으로는 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 용어 "치료"는 완화(amelioration) 및 예방을 포함한다.
용어 "개선"은 질환의 증상 또는 상태의 중증도에서의 경감(moderation)을 지칭한다. 환자의 상태, 또는 노력이 정확하도록, 또는 적어도 보다 허용되도록 하는 활성, 환자의 상태와 관련하여 견디기 어려운 상태에서의 향상은 "완화적(ameliorative)" 치료로 고려된다.
용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치(advance action)에 의해, 발생하는 어떠한 것의 방해, 회피, 배제, 방지, 정지, 또는 저해하는 것을 지칭한다.
용어 "역전(reversal)" 또는 "역전하는"은 생체외(ex vivo) 또는 생체내(in vivo)에서 비-탈분극화 신경근 차단제(non-depolarizing neuromuscular blocker) 또는 신경근 전달을 저하시킬 수 있는 다른 약제에 노출된 골격 근에서 신경-자극된 힘을 회복하는 화합물의 능력을 지칭한다.
용어 "비-탈분극화 차단제(non-depolarizing blocker)"는 수용체 상의 아세틸콜린 결합 부위를 차단함으로써 후-시냅스 근 섬유막에서 아세틸콜린 수용체의 활성화를 길항하는 약제학적 제제를 지칭한다. 이러한 제제(agent)는 신경근 전달을 차단하고 수술과 관련하여 근 마비(muscle paralysis)를 유도하는데 사용된다.
용어 "에스테르 가수분해 시약"은 에스테르 작용 그룹을 원래의 에스테르의 알코올 모이어티(moiety)가 제거된 카복실산으로 전화시킬 수 있는 화학 시약을 지칭하며, 예를 들면, 산, 염기, 플루오라이드 원, PBr3, PCl3 및 리파제 효소를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "신경근 기능장애를 지닌 근육에서 임의 회복"은 준최대(submaximal) 농도(115 nM)의 투보쿠라린에 90분 동안 노출시킨 후 신경-자극시킨 건강한 랫트(rat) 근육에서 수축력을 회복시키는 화합물의 능력을 지칭한다. 힘의 회복은 화합물에 의해 회복된 투보쿠라린 전의 힘의 퍼센트로 정량화된다.
용어 "전체 막 전도도(Gm)"는 근육 섬유 표면 막을 횡단하는 이온의 능력의 전기물리학적 척도이다. 이는 이의 CIC-1이 대부분의 동물 종에서 대략 80%에 기여하는 것으로 알려진 휴식 근육 섬유(resting muscle fibre)에서 활성인 이온 채널의 기능을 반영한다.
상세한 설명
화합물
신경근 기능을 감소시키는 신경근 장애를 치료, 완화 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이 본 개시내용의 영역 내에 있다. 본원에 개시된 바와 같이, CIC-1의 억제는 신경근 기능을 증진 또는 회복시킨다. 본 개시내용의 화합물은 CIC-1 채널을 억제함으로써 근섬유 기능을 향상 또는 회복시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물의 EC50은 <50 μM, 예를 들면, <40 μM, 예를 들면, <30 μM, 예를 들면, <20 μM, 예를 들면, <15 μM, 예를 들면, <10 μM, 및 예를 들면, <5 μM이다. 일 구현예에서, 근섬유 기능장애를 지닌 근육에서 힘의 회복은 >5%, 예를 들면, >10%, 예를 들면, >15%, 예를 들면, >20%, 예를 들면, >25%, 예를 들면, >30% 및 예를 들면, >35%이다. 근육에서 힘의 회복은 예를 들면, 실시예 23에 기술된 바와 같이, 근육을 본 개시내용의 화합물에 노출시킨 후 초기 힘의 퍼센트로서 근육에서 회복된 힘의 양으로 측정할 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서:
- R1은 C1-2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, CN, CF3, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- X는 결합이거나 -O-, -S-, -CH2-, -CHR6-, 및 -C(R6)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서:
- R1은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8, 중수소, F 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬(이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있다), 중수소, F 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- X는 결합이거나 -O-, -S-, -CH2-, -CHR6-, 및 -C(R6)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 구현예에서, R1은 C1-2 알킬이다. 일 구현예에서, R1은 C2 알케닐이다. 일 구현예에서, R1은 C2 알키닐이다. 일 구현예에서, R1은 CN이다. 일 구현예에서, R1은 CF3이다. 일 구현예에서, R1은 NO2이다. 일 구현예에서, R1은 Cl 또는 Br이다. 일 구현예에서, R1은 Cl이다. 일 구현예에서, R1은 Br이다.
일 구현예에서, R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 치환된다. 일 구현예에서, R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐이다. 일 구현예에서, R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐이다. 일 구현예에서, R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클이다.
일 구현예에서, R3은 중수소이다. 일 구현예에서, R3은 Cl이다. 일 구현예에서, R3은 F이다.
일 구현예에서, R4는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 치환된다. 일 구현예에서, R4는 Me이다. 일 구현예에서, R4는 -CH2F이다. 일 구현예에서, R4는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R7로 임의 치환된 -CH2-O-C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R4는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R7로 임의 치환된 -CH2-S-C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R4는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 C2-5 알케닐이다. 일 구현예에서, R4는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 C2-5 알키닐이다. 일 구현예에서, R4는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 -CH2-C2-4 알키닐이다. 일 구현예에서, R4는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R4는 H이다. R4가 H인 경우, 이에 대해 R4가 결합된 탄소는 입체 중심(stereogenic centre)이 아니다.
일 구현예에서, R5는 H이다. 일 구현예에서, R5는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R5는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R5는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, R5는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질이다.
일 구현예에서, R6은 중수소이다. 일 구현예에서, R6은 F이다. 일 구현예에서, R6은 CN이다. 일 구현예에서, R6은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -O-C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R6은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -O-C3-5 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R6은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -S-C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R6은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -S-C3-5 사이클로알킬이다.
일 구현예에서, R7은 중수소이다. 일 구현예에서, R7은 F이다. 일 구현예에서, R7은 Cl이다. 일 구현예에서, R7은 CN이다. 일 구현예에서, R7은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -O-C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R7은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -O-C3-5 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R7은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -S-C1-5 알킬이다. 일 구현예에서, R7은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -S-C3-5 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R7은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬이다.
일 구현예에서, R8은 중수소이다. 일 구현예에서, R8은 F이다.
일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, n은 2이다. 일 구현예에서, n은 3이다.
일 구현예에서, X는 결합이다. 일 구현예에서, X는 -O-이다. 일 구현예에서, X는 -S-이다. 일 구현예에서, X는 -CH2-이다. 일 구현예에서, X는 -CHR6-이다. 일 구현예에서, X는 -C(R6)2-이다.
일 구현예에서, R1은 Cl 또는 Br이고, R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5는 H이다.
일 구현예에서, 거울상이성체성 과량의 화합물은 >90% e.e, 예를 들면, >90% e.e, 예를 들면, >95% .e.e, 및 예를 들면, >98% e.e이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서:
- R1은 C1-2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, CN, CF3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서:
- R1은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8, 중수소, F 및 -CN으로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬(이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있다), 중수소, F 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서:
- R1은 C2 알케닐, C2 알키닐, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬이고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬 및 C2-5 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H이고;
- R6은 F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환되고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 III]
상기 화학식 III에서:
- R1은 C2 알케닐, C2 알키닐, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬이고;
- R3은 H, 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬 및 C2-5 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 III]
상기 화학식 III에서:
- R1은 C2 알케닐, C2 알키닐, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R8로 임의 치환된 C1-3 알킬이고;
- R3은 H, 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-3 알킬 및 C2-3 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[디플루오로(페닐)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로부틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(사이클로프로필디플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[디플루오로(1,3-티아졸-2-일)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]펜트-4-이노산(이노산);
(2S)-2-[4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-클로로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-요오도페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시](2-2H)프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에티닐페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-6-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-시아노-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)(3,5,6-2H3)페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]아세트산;
2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로에틸)-4-에티닐페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4,5-디클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-[4,5-디클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부탄산;
(2R)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-니트로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-4-메톡시부탄산;
(2R)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]프로판산; 및
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)페녹시]프로판산.
치료 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 신경근 장애(neuromuscular disorder)의 치료, 완화 및/또는 예방시 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 개시내용은 신경근 차단의 역전 및/또는 완화시 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방시 사용하기 위한, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선시 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서:
- R1 내지 R9, n 및 X는 본원에 개시된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방시 사용하기 위한, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선시 사용하기 위한 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서:
- R1 내지 R9 및 n은 본원에 개시된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방시 사용하기 위한, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선시 사용하기 위한 화학식 III의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 III]
상기 화학식 III에서:
R1 내지 R8 및 n은 본원에 개시된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방시 사용하기 위한, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[디플루오로(페닐)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로부틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(사이클로프로필디플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[디플루오로(1,3-티아졸-2-일)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-클로로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-요오도페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시](2-2H)프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에티닐페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-6-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-시아노-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)(3,5,6-2H3)페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]아세트산;
2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로에틸)-4-에티닐페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4,5-디클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-[4,5-디클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부탄산;
(2R)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-니트로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-4-메톡시부탄산;
(2R)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]프로판산; 및
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)페녹시]프로판산.
일 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물은 환자에게 투여되는 경우 이의 반감기, 특히 이의 혈장 반감기를 증가시키도록 변형되었다. 일 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물은 상기 화합물에 접합된 모이어티를 추가로 포함함으로서, 모이어티-접합된 화합물을 생성한다. 일 구현예에서, 상기 모이어티-접합된 화합물은 비-모이어티 접합된 화합물의 혈장 및/또는 혈청 반감기보다 더 긴 혈장 및/또는 혈청 반감기를 갖는다.
일 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물에 접합된 모이어티는 알부민, 지방산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 아실화 그룹, 항체 및 항체 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모이어티 중 하나 이상의 유형(들)이다.
신경근 장애
본 개시내용에 따른 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방을 위해, 또는 비-탈분극화 신경근 차단제(non-depolarizing neuromuscular blocker) 또는 항생제에 의해 유발된 신경근 차단을 역전시키기 위해 사용된다.
본 개시내용의 발명자는 CIC-1 채널의 억제가 신경근 전달을 강화시킴을 나타내었다. 따라서, CIC-1 기능은 절충된 신경근 전달의 상태에서 근육 약화에 기여할 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 CIC-1 채널을 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 사용을 위한 화합물은 CIC-1 채널을 억제함이 인식된다.
신경근 장애는 또한 신경근 기능장애를 포함할 수 있다.
신경근 장애는 예를 들면, 근육 약화 및 피로의 증상을 지닌 장애를 포함한다. 이러한 장애는 감소된 신경근 전달 안전성 인자를 지닌 상태를 포함할 수 있다. 일 구현예에서 신경근 장애는 운동 뉴우런 장애이다. 운동 뉴우런 장애는 신경근 전달시 감소된 안전성을 지닌 장애이다. 일 구현예에서 운동 뉴우런 장애는 근위축성 측색 경화증(ALS)(Killian JM, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS. Muscle Nerve, 1994, 17, 747-754), 척수근 위축증(SMA)(Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology, 2012, 79, 2050-2055), 샤르코-마리 치아 질환(Charcot-Marie Tooth disease)(Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J, Greenslade M, Forester N, Duff J, Bradshaw A, Kleinle S, Boczonadi V, Steele H, Ramesh V, Franko E, Pyle A, Lochmuller H, Chinnery PF, Horvath R. Genetic heterogeneity of motor neuropathies. Neurology, 2017, 28;88(13):1226-1234), X-연결된 척추 및 불바 근육 위축증(X-linked spinal and bulbar muscular atrophy)(Yamada, M., Inaba, A., Shiojiri, T. X-linked spinal and bulbar muscular atrophy with myasthenic symptoms. Journal of the Neurological Sciences, 1997, 146, 183-185), 케네디 장애(Kennedy's disorder)(Stevic, Z., Peric, S., Pavlovic, S., Basta, I., Lavrnic, D., Myasthenic symptoms in a patient with Kennedy's disorder. Acta Neurologica Belgica, 2014, 114, 71-73), 다초점성 운동 신경병증(multifocal motor neuropathy)(Roberts, M., Willison, H.J., Vincent, A., Newsom-Davis, J. Multifocal motor neuropathy human sera block distal motor nerve conduction in mice. Ann Neurol. 1995, 38, 111-118), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)(Ansar, V., Valadi, N. 
2015, 42, 189-193; 소아마비(poliomyelitis)(Trojan, D.A., Gendron, D., Cashman, N.R. Electrophysiology and electrodiagnosis of the post-polio motor unit. Orthopedics, 1991, 14, 1353-1361, 및 Birk T.J. Poliomyelitis and the post-polio syndrome: exercise capacities and adaptation - current research, future directions, and widespread applicability. Med. Sci. Sports Exerc., 1993, 25, 466-472), 폴리오-후 증후군(post-polio syndrome)(Garcia, C.C., Potian, J.G., Hognason, K., Thyagarajan, B., Sultatos, L.G., Souayah, N., Routh, V.H., McArdle, J.J. Acetylcholinesterase deficiency contributes to neuromuscular junction dysfunction in type 1 diabetic neuropathy. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2012, 15, E551-561) 및 근육감소증(sarcopenia)(Gilmore K.J., Morat T., Doherty T.J., Rice C.L., Motor unit number estimation and neuromuscular fidelity in 3 stages of sarcopenia. 2017, 55(5), 676-684)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
따라서, 본 개시내용의 일 구현예에서, 신경근 장애는 근위축성 측색 경화증(ALS)이다. 다른 구현예에서, 신경근 장애는 척수근 위축증(SMA)이다. 다른 구현예에서, 신경근 장애는 샤르코-마리 치아 질환(CMT)이다. 다른 구현예에서 신경근 장애는 근육감소증이다. 여전히 다른 구현예에서, 신경근 장애는 임계 병 근질환(critical illness myopathy)(CIM)이다.
상술한 바와 같이, 신경근 장애는 예를 들면, 근육 약화 및 피로의 증후군을 지닌 장애를 포함한다. 이러한 장애는 예를 들면, 당뇨병(diabetes)(Burton, A. Take your pyridostigmine: that's an (ethical?) order! Lancet Neurol., 2003, 2, 268)을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 사용을 위한 화합물을 사용하여 신경근 장애를 예방한다. 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 예를 들면, 근육 약화 및 피로의 증상을 유발하는 것으로 알려진 신경 가스(nerve gas)에 대해 예방학적으로 또는 치료로서 사용될 수 있다(Kawamura, Y., Kihara, M., Nishimoto, K., Taki, M. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology, 2003, 9, 189-194). 하나의 개시내용에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 사용을 위한 화합물은 보툴리즘 식중독(botulism poisoning)의 치료에 사용된다(Sellin, L.C., The action of botulinum toxin at the neuromuscular junction, Med Biol., 1981, 59, 11-20). 하나의 개시내용에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 사용을 위한 화합물은 뱀 물림(snake bite)의 치료에 사용된다(Silva A., Maduwage K., Buckley N.A., Lalloo D.G., de Silva H.J., Isbister G.K., Antivenom for snake venom-induced neuromuscular paralysis, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017, 3, Art. No.: CD012604).
다른 구현예에서, 신경근 장애는 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome)이다. 만성 피로 증후군(CFS)(Fletcher, S.N., Kennedy, D.D., Ghosh, I.R., Misra, V.P., Kiff, K., Coakley, J.H., Hinds, C.J. Persistent neuromuscular and neurophysiologic abnormalities in long-term survivors of prolonged critical illness. Crit. Care Med. 2003, 31, 1012 - 1016)은 쇠약 증상(debilitating symptom), 예를 들면, 성인에서 최소 6개월 동안 지속하는 피로에 의해 특징화되는 의학적 상태에 대한 일반명이다. CFS는 또한 전신 운동 불능 장애(systemic exertion intolerance disorder)(SEID), 근통성 뇌척수염(myalgic encephalomyelitis)(ME), 바이러스-후 피로 증후군(post-viral fatigue syndrome)(PVFS), 만성 피로 면역 기능장애 증후군(chronic fatigue immune dysfunction syndrome)(CFIDS)으로, 또는 수개의 다른 용어로 지칭될 수 있다. CFS의 증상은 운동 후 불만감(malaise after exertion); 상쾌하지 않은 수면(unrefreshing sleep), 광범위한 근육 및 관절 통증(widespread muscle and joint pain), 육체적 피로(physical exhaustion), 및 근육 약화(muscle weakness)로 의해 지칭될 수 있다.
다른 구현예에서, 신경근 장애는 근세관성 근병증(myotubular myopathy)이다(Dowling, J.J. et al, Myotubular myopathy and the neuromuscular junction: a novel therapeutic approach from mouse models, Disease Models & Mechanisms, 2012, 5, 852-859). 다른 구현예에서, 신경근 장애는 뒤센 근 위축증(Duchenne muscular dystrophy)이다(van der Pijl, M.M. et al, Characterization of neuromuscular synapse function abnormalities in multiple Duchenne muscular dystrophy mouse models, European Journal of Neuroscience, 2016, 43, 1623-1635).
추가의 구현예에서, 신경근 장애는 임계 병 다발신경병증(critical illness polyneuropathy)(Angelini C. Spectrum of metabolic myopathies. Biochim. Biophys. Acta., 2015, 1852, 615 - 621) 또는 CIM(Latronico, N., Bolton, C.F. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol. 2011, 10, 931-941)이다. 임계 병 다발신경병증 및 CIM은 위독한 병 환자에서 진전되는 광범위한 근육 약화 및 신경학적 기능장애의 오버랩핑 증후군(overlapping syndrome)이다.
신경근 장애는 또한 대사 근질환(metabolic myopathy)(Milone, M., Wong, L.J. Diagnosis of mitochondrial myopathies. Mol. Genet. Metab., 2013, 110, 35 - 41) 및 미토콘드리아 근질환(mitochondrial myopathy)(Srivastava, A., Hunter, J.M. Reversal of neuromuscular block. Br. J. Anaesth. 2009, 103, 115 - 129)을 포함할 수 있다. 대사 근질환은 주로 근육에 영향을 미치는 생화학적 대사에서의 결함으로부터 야기된다. 이는 글리코겐 저장 장애(glycogen storage disorder), 지질 저장 장애(lipid storage disorder) 및 3-포스포크레아틴 저장 장애(3-phosphocreatine storage disorder)를 포함할 수 있다. 미토콘드리아 근질환은 미토콘드리아 장애(mitochondrial disorder)를 지닌 근질환의 유형이다. 미토콘드리아 근질환의 증상은 근육 및 신경학적 문제, 예를 들면, 근육 약화, 운동 불내성(exercise intolerance), 청각 손실(hearing loss) 및 균형 및 조화에서의 문제점(trouble with balance and coordination)을 포함한다.
다른 구현예에서, 신경근 장애는 주기성 마비(periodic paralysis), 특히 운동, 스트레스, 또는 탄수화물이 많은 식이에 의해 흔히 유발된, 약화의 재발성 에피소드와 함께 나타나는 골격 근 흥분성(skeletal muscle excitability)의 장애인 저칼륨혈증 주기성 마비(hypokalemic periodic paralysis)(Wu, F., Mi, W., Cannon, S.C., Neurology, 2013, 80, 1110-1116 및 Suetterlin, K. et at, Current Opinion Neurology, 2014, 27, 583-590) 또는 근육 세포내에서 나트륨 채널에 영향을 미치는 유전된 보통염색체 우성 장애(inherited autosomal dominant disorder) 및 혈액 속에서 칼륨 수준을 조절하는 능력인 고칼륨혈증 주기성 마비(hyperkalemic periodic paralysis)이다(Ammat, T. et at, Journal of General Physiology, 2015, 146, 509-525).
구현예에서, 신경근 장애는 근무력증 상태(myasthenic condition)이다. 근무력증 상태는 근육 약화 및 신경근 전달 실패(neuromuscular transmission failure)에 의해 특징화된다. 선천성 중증 근무력증(Finlayson, S., Beeson, D., Palace, J. Congenital myasthenic syndromes: an update. Pract. Neurol., 2013, 13, 80 - 91)은 신경근 연결부에서 수개 유형의 결함에 의해 유발된 유전된 신경근 장애이다.
중증 근무력증 및 람베르트 이튼 증후군(Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011, 10, 1098-107)은 근무력증 상태의 예이다. 중증 근무력증은 근육 약화 및 피로를 변동시키는 것을 초래하는 자가면역 또는 선천성 신경근 장애이다. 대부분의 일반적인 경우에, 근육 약화는 후시냅스 신경근 연결부에서 ACh 수용체를 차단하여, 신경근 연결부에서 니코틴성 ACh-수용체에서 신경전달인자 ACh의 흥분 효과를 억제하는 순환하는 항체에 의해 유발된다(Gilhus, N.E., Owe, J.F., Hoff, J.M., Romi, F., Skeie, G.O., Aarli, J.A. Myasthenia Gravis: A Review of Available Treatment Approaches, Autoimmune Diseases, 2011, Article ID 84739). 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)(또한 LEMS, 람베르트-이튼 증후군, 또는 이튼-람베르트 증후군(Eaton-Lambert syndrome)으로 공지됨)은 사지의 근육 약화에 의해 특징화되는 희긔 자가면역 장애이다. 이는 항체가 전시냅스성 전압-게이트된 칼슘 채널, 및 유사하게 신경근 연결부에서 다른 신경 말단 단백질에 대해 형성되는, 자가면역 반응의 결과이다.
따라서, 본 개시내용의 일 구현예에서, 신경근 장애는 중증 근무력증이다. 다른 구현예에서, 신경근 장애는 람베르트-이튼 증후군이다.
신경근 차단은 일반적인 마취하에 수술과 관련하여 사용된다. 역전화제(reversing agent)는 이러한 차단 후 근육 기능의 보다 신속하고 보다 안정한 회복을 위해 사용된다. 수술 동안 차단 후 추가의 근육 약화를 지닌 합병증은 수술 후 기계적 환기(mechanical ventilation) 및 호흡기 합병증(respiratory complication)으로부터 지연된 약화를 야기할 수 있다. 이러한 합병증은 수술의 결과 및 환자의 미래의 삶의 질에서 효과를 나타낼 수 있으며, 증진된 역전화제(Murphy GS, Brull SJ. Residual neuromuscular block: lessons unlearned. Part I: definitions, incidence, and adverse physiologic effects of residual neuromuscular block. Anesth Analg. 2010 111(1):120-8)에 대한 요구가 존재한다. 따라서, 일 구현예에서, 신경근 장애은 신경근 차단제에 의해 유도되었다. 하나의 특수한 구현예에서, 신경근 장애는 수술 후 신경근 차단에 의해 유발된 근육 약화이다. 본 개시내용의 다른 구현예에서, 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 수술 후 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 사용된다. 일 구현예에서, 신경근 차단은 약물 유도된다. 일 구현예에서, 신경근 차단은 항생제에 의해 유도된다. 일 구현예에서 신경근 차단은 비-탈분극화 신경근 차단제에 의해 유도된다.
약제학적 제형
일 구현예에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 또는 사용하기 위한 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 개시내용에 따른 조성물은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방을 위해, 및/또는 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 사용하기 위해 사용된다. 따라서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물 및 화합물은 약제학적으로 허용가능할 수 있다. 일 구현예에서 본원에 기술된 바와 같은 조성물은 약제학적 제형의 형태로 존재한다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 잠재적인 제형 및 제제의 예는, 예를 들면, 문헌: Handbook of Pharmaceutical Excipients as well as Remington's Pharmaceutical Sciences에 포함되어 있다.
조합 치료요법
본 개시내용의 조성물은 조성물의 효능을 증가시키는 활성 성분/제제 또는 다른 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성제를 추가로 포함한다. 활성제는 상기 신경근 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 적합할 수 있음이 인식된다.
특정의 구현예에서 활성제는 아세틸콜린 에스테라제 억제제일 수 있다. 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제제는 예를 들면, 델타-9-테트라하이드로칸나비놀, 카바메이트, 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움, 리바스티그민, 페난트렌 유도체, 갈란타민, 피페리딘, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후페르진, 라도스티길, 운게레민 및 락투코피크린으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특정의 구현예에서, 아세틸콜린 에스테라제 억제제는 네오스티그민, 피소스티그민 및 피리도스티그민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, 아세틸콜린 에스테라제 억제제는 네오스티그민 또는 피리도스티그민이다.
활성제는 또한 면역억제성 약물일 수 있다. 면역억제성 약물은 신체의 면역계의 강도를 억제하거나 감소시키는 약물이다. 이는 또한 항-거부 약물(anti-rejection drug)로 공지되어 있다. 면역억제성 약물은 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드, 세포정지제(cytostatic), 항체 및 이뮤노필린(immunophilin) 에서 작용하는 약물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서 활성제는 프레드니손이다.
활성제는 항-근육긴장 치료에 사용된 제제일 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면, 전압 게이트된 Na+ 채널의 차단제, 및 아미노글리코시드를 포함한다.
활성제는 또한 수술 후 신경근 차단을 역전시키는 제제일 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면, 네오스티그민 또는 수감마덱스(Org 25969, 상표명: Bridion)를 포함한다. 활성제는 또한 근육내 수축성 필라멘트의 Ca2+ 민감성을 증가시키는 제제일 수 있다. 이러한 제제는 티라셈티브 및 CK-2127107를 포함한다(Hwee, D.T., Kennedy, A.R., Hartman, J.J., Ryans, J., Durham, N., Malik, F.I., Jasper, J.R. The small-molecule fast skeletal troponin activator, CK-2127107, improves exercise tolerance in a rat model of heart failure. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015, 353, 159-168).
활성제는 또한 전-시냅스성 말단에서 전압-게이트된 K+ 채널을 차단함으로써 ACh 방출을 증가시키기 위한 제제일 수 있다. 이러한 제제는 3,4-아미노피리딘을 포함한다.
방법
일 양태에서, 본 개시내용은 신경근 장애의 치료, 예방 및/또는 개선 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화합물을 이를 필요로 하는 개체(person)에게 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 개체는 사람이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 사용하기 위한 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 신경근 전달의 회복 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 사용하기 위한 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다.
이를 필요로 하는 개체는 신경근 장애를 가진 개체 또는 신경근 장애로 진전될 위험이 있는 개체 또는 근육 약화 및/또는 피로의 증상을 갖고 있는 개체일 수 있다. 다른 구현예에서 이를 필요로 하는 개체는 신경근 차단 후 연장된 회복으로 감소된 신경근 전달 안전성을 지닌 개체이다. 신경근 장애의 유형은 본원에 정의되어 있다. 구현예에서, 개체는 근위축성 측색 경화증, 척수근 위축증, 중증 근무력증 또는 람베르트-이튼 증후군을 갖는다.
치료학적 유효량은 이를 섭취한 개체에서 치료학적 반응 또는 목적한 효과를 생산하는 양이다. 투여 경로, 제형 및 투여량은 당해 분야의 기술자에 의해 측정될 수 있다.
치료 방법은 신경근 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는 것으로 공지된 다른 방법과 조합될 수 있다. 치료 방법은 예를 들면, 본원에서 상기 언급한 제제 중 어느 것의 투여와 조합될 수 있다. 일 구현예에서 치료는 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예를 들면, 네오스티그민 또는 피리도스티그민의 투여와 조합된다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경근 기능장애를 지닌 근육에서 힘의 회복 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 힘의 회복은 >5%, 예를 들면, >10%, 예를 들면, >15%, 예를 들면, >20%, 예를 들면, >25%, 예를 들면, >30%, 예를 들면, >35%이다. 근육에서 힘의 회복은 근육을 본 개시내용, 예를 들면, 실시예 23에 기술된 바와 같은 화합물에 노출시킨 후 초기 힘의 퍼센트로서 근육에서 회복된 힘의 양으로 측정할 수 있다.
본 개시내용의 다른 양태는 신경근 장애의 치료, 예방 및/또는 개선용 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태는 수술 후 신경근 차단의 역전 및/또는 개선용 의약 또는 역전제(reversal agent)의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
제조 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 사용하기 위한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물의 한 가지 제조 방법은
a. 화학식 (GM.III)의 화합물을 화학식 (GM.II)의 화합물과 미츠노부(Mitsunobu) 또는 유사한 반응 조건 하에서 반응시켜 화학식 (GM.IV)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b. 단계 a)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약(ester hydrolysing reagent)과 반응시킴으로써 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물의 한 가지 제조 방법은
a. 화학식 (GM.VI)의 화합물을 화학식 (GM.II)의 화합물과 적합한 염기, 예를 들면, 입체 장애된 아민 또는 알칼리 금속 카보네이트를 포함하는 조건 하에서 반응시켜 화학식 (GM.IV)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b. 단계 a)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같고,
Y는 이탈 그룹(예를 들면, 메탄설포네이트 또는 토실레이트)이다.
본 개시내용의 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물의 한 가지 제조 방법은
a. 화학식 (GM.VIII)의 화합물을 화학식 (GM.VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (GM.IV)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b. 단계 a)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같고,
Q는 적합한 이탈 그룹(leaving group), 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소 또는 요오드이다.
본 개시내용의 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물의 한 가지 제조 방법은
a. 화학식 (GM.IX)의 화합물을 화학식 (GM.II)의 화합물과 미츠노부 또는 유사한 반응 조건 하에서 반응시켜 화학식 (GM.X)의 화합물을 생성시키는 단계;
b. 단계 a)의 생성물 화합물의 보호 그룹 R10을 제거하는 단계; 및
c. 단계 b)의 생성물 화합물을 산화제와 반응시킴으로써 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같고,
R10은 적합한 보호 그룹, 예를 들면, 실릴-함유 모이어티이다.
본 개시내용의 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물의 한 가지 제조 방법은
a. 화학식 (GM.III)의 화합물을 화학식 (GM.XI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (GM.XII)의 화합물을 생성시키는 단계;
b. 단계 a)의 생성물 화합물의 케토 그룹을 알킬-디플루오로 그룹으로 전환시키는 단계; 및
c. 단계 b)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물의 한 가지 제조 방법은
a. 화학식 (GM.XIII)의 화합물을 아실화 조건 하에서 반응시켜 화학식 (GM.XII)의 화합물을 생성시키는 단계;
b. 단계 a)의 생성물 화합물의 케토 그룹을 알킬-디플루오로 그룹으로 전환시키는 단계; 및
c. 단계 b)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 본원에 정의된 바와 같고,
X는 결합이다.
본 개시내용의 화합물 또는 이에 따라 사용하기 위한 화합물의 한 가지 제조 방법은
a. 화학식 (GM.IX)의 화합물을 화학식 (GM.XV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (GM.XIV)의 화합물을 생성시키는 단계;
b. 단계 a)의 생성물 화합물의 케토 그룹을 알킬-디플루오로 그룹으로 전환시키는 단계;
c. 단계 b)의 생성물 화합물의 보호 그룹 R10을 제거하는 단계; 및
d. 단계 c)의 생성물을 산화 시약(oxidising reagent)과 반응시킴으로써 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R9 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
항목
1. 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서:
- R1은 C1-2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, CN, CF3, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- X는 결합이거나 -O-, -S-, -CH2-, -CHR6-, 및 -C(R6)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
2. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 화학식 I의 화합물인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서:
- R1은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8, 중수소, F 및 -CN으로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬(이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있다), 중수소, F 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- X는 결합이거나 -O-, -S-, -CH2-, -CHR6-, 및 -C(R6)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
3. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 화학식 II의 화합물인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서:
- R1은 C1-2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, CN, CF3, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
4. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 화학식 II의 화합물인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서:
- R1은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8, 중수소, F 및 -CN로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8, 중수소, F 및 -CN로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 임의 치환될 수 있고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
5. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 화학식 II의 화합물인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서:
- R1은 C2 알케닐, C2 알키닐, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬이고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬 및 C2-5 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H이고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다.
6. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 화학식 III의 화합물인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물:
[화학식 III]
상기 화학식 III에서:
- R1은 C2 알케닐, C2 알키닐, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬이고;
- R3은 H, 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬 및 C2-5 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
7. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 화학식 III의 화합물인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물:
[화학식 III]
상기 화학식 III에서:
- R1은 C2 알케닐, C2 알키닐, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R8로 임의 치환된 C1-3 알킬이고;
- R3은 H, 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-3 알킬 및 C2-3 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
8. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 C1-2 알킬인 화합물.
9. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 C2 알케닐인 화합물.
10. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 C2 알키닐인 화합물.
11. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 CN인 화합물.
12. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 CF3인 화합물.
13. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 NO2인 화합물.
14. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 Cl 또는 Br인 화합물.
15. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 Cl인 화합물.
16. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 Br인 화합물.
17. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬인 화합물.
18. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-3 알킬인 화합물.
19. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
20. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 치환되는 화합물.
21. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐인 화합물.
22. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐인 화합물.
23. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬인 화합물.
24. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐인 화합물.
25. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클인 화합물.
26. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R3이 중수소인 화합물.
27. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R3이 F인 화합물.
28. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R3이 Cl인 화합물.
29. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 H인 화합물.
30. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 C1-5 알킬인 화합물.
31. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
32. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 Me인 화합물.
33. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 -CH2F인 화합물.
34. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 치환된 화합물.
35. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 -CH2-O-C1-5 알킬인 화합물.
36. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 -CH2-S-C1-5 알킬인 화합물.
37. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 C2-5 알케닐인 화합물.
38. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 C2-5 알키닐인 화합물.
39. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 -CH2-C2-4 알키닐인 화합물.
40. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬인 화합물.
41. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R5가 H인 화합물.
42. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R5가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬인 화합물.
43. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R5가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬인 화합물.
44. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R5가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐인 화합물.
45. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R5가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질인 화합물.
46. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R6이 중수소인 화합물.
47. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R6이 F인 화합물.
48. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R6이 CN인 화합물.
49. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R6이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -O-C1-5 알킬인 화합물.
50. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R6이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -O-C3-5 사이클로알킬인 화합물.
51. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R6이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -S-C1-5 알킬인 화합물.
52. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R6이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -S-C3-5 사이클로알킬인 화합물.
53. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R7이 중수소인 화합물.
54. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R7이 F인 화합물.
55. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R7이 CN인 화합물.
56. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R7이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -O-C1-5 알킬인 화합물.
57. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R7이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -O-C3-5 사이클로알킬인 화합물.
58. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R7이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -S-C1-5 알킬인 화합물.
59. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R7이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 -S-C3-5 사이클로알킬인 화합물.
60. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R7이 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬인 화합물.
61. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R8이 중수소인 화합물.
62. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R8이 F인 화합물.
63. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 n이 0인 화합물.
64. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 n이 1인 화합물.
65. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 n이 2인 화합물.
66. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 n이 3인 화합물.
67. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 X가 결합인 화합물.
68. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 X가 -O-인 화합물.
69. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 X가 -S-인 화합물.
70. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 X가 -CH2-인 화합물.
71. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 X가 -CHR6-인 화합물.
72. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 X가 -C(R6)2-인 화합물.
73. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 R1이 Cl 또는 Br이고, R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5가 H인 화합물.
74. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 다음으로 이루어진 목록으로부터 선택되는 화합물:
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[디플루오로(페닐)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로부틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(사이클로프로필디플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[디플루오로(1,3-티아졸-2-일)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-클로로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-요오도페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시](2-²H)프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에티닐페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-6-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-시아노-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)(3,5,6-²H₃)페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]아세트산;
2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로에틸)-4-에티닐페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4,5-디클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-[4,5-디클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부탄산;
(2R)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-니트로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-4-메톡시부탄산;
(2R)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]프로판산; 및
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)페녹시]프로판산.
75. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 CIC-1 수용체 상에서 활성을 갖는 화합물.
76. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 CIC-1 이온 채널(ion channel)의 억제제인 화합물.
77. 항목 80에 따른 화합물로서, 여기서 EC50이 <50 μM, 예를 들면, <40 μM, 예를 들면, <30 μM, 예를 들면, <20 μM, 예를 들면, <15 μM, 예를 들면, <10 μM, 및 예를 들면, <5 μM인 화합물.
78. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 신경근 기능장애를 지닌 근육에서 힘의 회복이 >5%, 예를 들면, >10%, 예를 들면, >15%, 예를 들면, >20%, 예를 들면, >25%, 예를 들면, >30% 및 예를 들면, >35%인 화합물.
79. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 여기서 화합물이 투보쿠라린(tuboracurarine)에 대한 노출 후 단리된 랫트 비장근 근육(rat soleus muscle)에서 회복된 힘을 증진시키는 화합물.
80. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
81. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 조성물이 약제학적 조성물인 조성물.
82. 의약으로서 사용하기 위한, 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물.
83. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
84. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 조성물이 적어도 하나의 추가의 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
85. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 상기 신경근 장애의 치료, 예방 또는 개선에 적합한 조성물.
86. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 아세틸콜린 에스테라제 억제제인 조성물.
87. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제제가 델타-9-테트라하이드로칸나비놀, 카바메이트, 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움, 리바스티그민, 페난트렌 유도체, 갈란타민, 피페리딘, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후페르진, 라도스티길, 운게레민 및 락투코피크린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
88. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제제가 네오스티그민 또는 피리도스티그민인 조성물.
89. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 수감마덱스(sugammadex)인 조성물.
90. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 티셈티브(tirasemtiv) 또는 CK-2127107인 조성물.
91. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 3,4-아미노피리딘인 조성물.
92. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 이러한 방법이:
a. 화학식 (GM.III)의 화합물을 화학식 (GM.II)의 화합물과 미츠노부(Mitsunobu) 또는 유사한 반응 조건 하에서 반응시켜 화학식 (GM.IV)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b. 단계 a)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 성행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
93. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 이러한 방법이:
a. 화학식 (GM.VI)의 화합물을 화학식 (GM.II)의 화합물과 적합한 염기, 예를 들면, 입체 장애된 아민 또는 알칼리 금속 카보네이트를 포함하는 조건 하에서 반응시켜 화학식 (GM.IV)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b. 단계 a)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같고,
Y는 이탈 그룹(예를 들면, 메탄설포네이트 또는 토실레이트)이다.
94. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 이러한 방법이:
a. 화학식 (GM.VIII)의 화합물을 화학식 (GM.VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (GM.IV)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b. 단계 a)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같고,
Q는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소 또는 요오드이다.
95. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 이러한 방법이:
a. 화학식 (GM.IX)의 화합물을 화학식 (GM.II)의 화합물과 미츠노부 또는 유사한 반응 조건 하에서 반응시켜 화학식 (GM.X)의 화합물을 생성시키는 단계;
b. 단계 a)의 생성물 화합물의 보호 그룹 R10을 제거하는 단계; 및
c. 단계 b)의 생성물 화합물을 산화 시약과 반응시킴으로써 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같고,
R10은 적합한 보호 그룹, 예를 들면, 실릴-함유 모이어티이다.
96. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 이러한 방법이:
a. 화학식 (GM.III)의 화합물을 화학식 (GM.XI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (GM.XII)의 화합물을 생성시키는 단계;
b. 단계 a)의 생성물 화합물의 케토 그룹을 알킬-디플루오로 그룹으로 전환시키는 단계; 및
c. 단계 b)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
97. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 이러한 방법이:
a. 화학식 (GM.XIII)의 화합물을 아실화 조건 하에서 반응시켜 화학식 (GM.XII)의 화합물을 생성시키는 단계;
b. 단계 a)의 생성물 화합물의 케토 그룹을 알킬-디플루오로 그룹으로 전환시키는 단계; 및
c. 단계 b)의 생성물 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시킴으로써 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 본원에 정의된 바와 같고,
X는 결합이다.
98. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 이러한 방법이:
a. 화학식 (GM.IX)의 화합물을 화학식 (GM.XV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (GM.XIV)의 화합물을 생성시키는 단계;
b. 단계 a)의 생성물 화합물의 케토 그룹을 알킬-디플루오로 그룹으로 전환시키는 단계;
c. 단계 b)의 생성물 화합물의 보호 그룹 R10을 제거하는 단계; 및
d. 단계 c)의 생성물을 산화 시약과 반응시킴으로써 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R9 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
99. 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용하기 위한, 및/또는 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 사용하기 위한, 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물.
100. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 중증 근무력증인 화합물.
101. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 자가면역 중증 근무력증인 화합물.
102. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 선천성 중증 근무력증인 화합물.
103. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 람베르트-이튼 증후군(Lambert-Eaton Syndrome)인 화합물.
104. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 치명적 병 근질환(critical illness myopathy)인 화합물.
105. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 근위축성 측색 경화증(ALS)인 화합물.
106. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 척수근 위축증(SMA)인 화합물.
107. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 위독한 병 근질환(CIM)인 화합물.
108. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 샤르코-마리 치아 질환(CMT)인 화합물.
109. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 근육감소증인 화합물.
110. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 당뇨병성 다발신경병증(diabetic polyneuropathy)인 화합물.
111. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 주기성 마비인 화합물.
112. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 저칼륨혈증 주기성 마비 또는 고칼륨혈증 주기성 마비인 화합물.
113. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 근세관성 근병증인 화합물.
114. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 뒤센 근 위축증인 화합물.
115. 보툴리눔 식중독(botulism poisoning)의 치료에서 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물.
116. 뱀 물림(snake bit)의 치료에서 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물.
117. 신경 가스 중독의 치료에서 또는 신경 가스 중독에 대해 예방학적으로 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물.
118. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 길랑-바레 증후군, 소아마비, 폴리오-후 증후군, 만성 피로 증후군, 및 치명적 병 다발신경병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물.
119. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 화합물이 중증 근무력증(예를 들면, 자가면역 및 선천성 중증 근무력증), 람베르트-이튼 증후군, 치명적 병 근질환, 근위축성 측색 경화증(ALS), 척수근 위축증(SMA), 치명적 병 근질환(CIM), 역 당뇨병성 다발신경병증(reversal diabetic polyneuropathy), 길랑-바레 증후군, 소아마비, 폴리오-후 증후군, 만성 피로 증후군, 치명적 병 다발신경병증, 주기성 마비, 근감소증, 저칼륨혈증 주기성 마비, 고칼륨혈증 주기성 마비, 근세관성 근병증 및 뒤센 근 위축증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 징후의 증상의 치료에서 사용하기 위한 것인, 사용하기 위한 화합물.
120. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 장애가 신경근 차단제에 의해 유도된, 사용하기 위한 화합물.
121. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 차단이 수술 후 신경근 차단인, 사용하기 위한 화합물.
122. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 신경근 차단이 약물 유도된, 사용하기 위한 화합물.
123. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 약물이 항생제인, 사용하기 위한 화합물.
124. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 약물이 비-탈분극화 신경근 차단제인, 사용하기 위한 화합물.
125. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 화합물이 환자에게 투여되는 경우 이의 반감기, 특히 이의 혈장 반감기를 증가시키기 위해 변형된, 사용하기 위한 화합물.
126. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 화합물이 상기 화합물에 접합된 모이어티를 추가로 포함함으로써, 모이어티-접합된 화합물을 생성하는, 사용하기 위한 화합물.
127. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 모이어티-접합된 화합물이 비-모이어티 접합된 화합물의 혈장 및/또는 혈청 반감기보다 더 긴 혈장 및/또는 혈청 반감기를 갖는, 사용하기 위한 화합물.
128. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 화합물에 접합된 모이어티가 알부민, 지방산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 아세틸화 그룹, 항체 및 항체 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모이어티의 하나 이상의 유형(들)인, 사용하기 위한 화합물.
129. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 화합물이 조성물 속에 포함된, 사용하기 위한 화합물.
130. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 조성물이 약제학적 조성물인, 사용하기 위한 화합물.
131. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 화합물.
132. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 조성물이 적어도 하나의 추가의 활성제를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 화합물.
133. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 상기 신경근 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 적합한, 사용하기 위한 화합물.
134. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 아세틸콜린 에스테라제 억제제인, 사용하기 위한 화합물.
135. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제제가 델타-9-테트라하이드로칸나비놀, 카바메이트, 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움, 리바스티그민, 페난트렌 유도체, 갈란타민, 피페리딘, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후페르진, 라도스티길, 운게레민 및 락투코피크린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물.
136. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제제가 네오스티그민 또는 피리도스티그민인, 사용하기 위한 화합물.
137. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 수감마덱스인, 사용하기 위한 화합물.
138. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 티라셈티브인, 사용하기 위한 화합물.
139. 선행 항목 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 추가의 활성제가 3,4-아미노피리딘인, 사용하기 위한 화합물.
140. 신경근 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법으로서, 여기서 상기 방법이 치료학적 유효량의 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는 방법.
141. 신경근 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하고/하거나 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하기 위한 의약의 제조를 위한, 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
142. 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 방법.
143. 신경근 전달의 회복 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 방법.
144. 신경근 전달을 회복시키는 방법으로서, 이러한 방법이 선행 항목 중 어느 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 방법.
실시예
물질 및 방법
화학물질
시험용 화합물은 상이한 공급업자, 예를 들면, Enamine, Vitas, 및 CanAm Bioresearch로부터 입수하였다. 특수한 화합물의 합성을 위해 하기를 참고한다.
NMR 스펙트럼
1H-NMR 및 19F-NMR 스펙트럼을 Bruker AM-300 분광기에 기록하고 잔류하는 비중수소화된 용매(nondeuterated solvent)를 내부 참고물로서 사용하여 조정하였다. 스펙트럼을 Spinworks 버젼 4.0(마니토바대학, 화학부(Department of Chemistry, University of Manitoba)의 키르프 마라트(Kirk Marat) 박사에 의해 개발됨)을 사용하거나, 또는 프로브 BBO 400MHz S1 5mm와 Z 구배 프로브가 장착된 Bruker 400 MHZ Ultrashield plus 또는 내부 표준물로서 잔류하는 비-중수소화된 용매 및 topspin 버젼 3.2.7로 가공된 스펙트럼을 사용하여 조정한, Bruker 5mm SmartProbeTM이 장착된, Bruker 500 MHz Avance III HD 분광기 상에서 진행시켰다.
LC/MS 시스템
샘플을 Waters 2695 HPLC가 구비된 Waters Acquity QDa 질량 검출기(Mass Detector) 및 WATERS 2795 HPLC가 구비된 WATERS Micromass 상에 직접 주입함으로써 분석하였다. 질량 스펙트럼을 WATERS Masslynx 소프트웨어를 사용하여 진행시켰다. 질량 스펙트럼은 ESI 스캔 방식(음성/양성)으로 기록하였다.
HPLC 방법
생성물을 Waters 996 광다이오드 어레이 검출기(photodiode array detector), Kromasil Eternity C18, 5 μm, 4.6 X 150 mm 컬럼으로 이루어진 Waters 2695 HPLC로 분석하였다. 유동 속도: 1 mL/분, 이동 시간 20분. 크로마토그래피는 WATERS Empower 소프트웨어를 사용하여 진행시켰다.
방법 1A: 용매 A: 메탄올; 용매 B: 수중 0.1% 포름산. 280 nm에서 모니터링하면서 15분에 걸쳐 구배 0 내지 100% 용매 B.
방법 1A: 용매 C: 아세토니트릴; 용매 D: 수중 0.1% 포름산. 280 nm에서 모니터링하면서 15분에 걸쳐 구배 10 내지 100% 용매 C 대 D.
산성 2-분 방법
LCMS 분석을 Acquity I Class 샘플 매니저(Sample Manager)-FL, Acquity I Class 이원 용매 매니저(Binary Solvent Manager) 및 Acquity UPLC 컬럼 매니저(Column Manager)로 이루어진 Waters Acquity UPLC 시스템으로 수행하였다. UV 검출은 Acquity UPLC PDA 검출기(210nm 내지 400nm에서 스캐닝)로 수득하였고 질량 검출은 Acquity QDa 검출기(100 내지 1250 Da에서 질량 스캐닝; 동시에 양성 및 음성 모드)로 수득하였다. Waters Acquity UPLC BEH C18 컬럼(2.1x50mm 1.7mm)을 사용하여 분석물의 분리를 달성하였다.
샘플을 1 mL의 수중 50%v/v MeCN 속에 용해(초음파 처리를 하거나 하지않고)함으로써 제조하였다. 이러한 용액을 0.45mm 주사기 여과기로 여과한 후 분석을 위해 제공하였다. 모든 용매(포름산 포함)은 HPLC 등급이었다.
조건: 수중 0.1% v/v 포름산[구배 A]; MeCN 중 0.1% v/v 포름산[용출제 B]; 유동 속도 0.8mL/min; 주입 용적 2mL 및 샘플 사이에 1.5분의 평형 시간.
구배:
기본 2-분 방법(Basic 2-minute method)
샘플을 수중 1mL의 50%v/v MeCN 속에 용해(초음파처리하거나 하지 않고)함으로써 제조하였다. 이러한 용매를 0.45mm 주사기 여과기(syringe filter)로 여과한 후 분석을 위해 제공하였다. 사용된 모든 용매(및 중탄산암모늄)(35% 암모니아 용액 포함)는 HPLC 등급이었다.
조건: 10mM 중탄산암모늄 + 0.1%v/v 35% 암모니아 용액[용출제 A]; MeCN 중 0.1%v/v 35% 암모니아 용액[용출제 B]; 유동 속도 0.8mL/min; 주입 용적 2mL 및 샘플 사이에 1.5분의 평형 시간.
구배:
산성 4-분 방법
샘플을 수중 1mL의 50%v/v MeCN 속에 용해(초음파 처리하지 않고)함으로써 제조하였다. 이러한 용액을 0.45mm 주사기 여과기로 여과한 후 분석을 위해 제공하였다. 사용된 모든 용매(포름산 포함)는 HPLC 등급이었다.
조건: 수중 0.1% v/v 포름산[용출제 A]; MeCN 중 0.1% v/v 포름산[용출제 B]; 유동 속도 0.8mL/min; 주입 용적 2mL 및 샘플 사이의 1.5분의 평형 시간.
구배:
염기성 4-분 방법
샘플을 수중 1mL의 50%v/v MeCN 속에 용해함으로써 제조하였다. 이러한 용액을 0.45mm 주사기 여과기로 여과한 후 분석을 위해 제공하였다. 사용된 모든 용매(36% 암모니아 용액 포함)는 HPLC 등급이었다.
조건: 수중 0.1% 암모니아[용출제 A]; MeCN 중 0.1% 암모니아[용출제 B]; 유동 속도 0.8mL/min; 주입 용적 2mL 및 샘플 사이의 1.5분의 평형 시간.
구배:
키랄 SCF 방법 1
화합물을 이원 용매 전달 펌프(binary solvent delivery pump), 자동-샘플러(auto-sampler), 컬럼 오븐(CM-30S), 배압 조절기(back pressure regulator), 및 다이오드 배열 검출기(diode array detector)가 장착된 Waters ACQUITY 초-성능 수렴 크로마토그래피(ultra-performance convergence chromatography)(UPC2) 시스템을 사용하여 분석하였다.
컬럼: Lux A1 (4.6mm x 250mm, 5μm).
조건: 40℃, 4 mL/min, 등용매(isocratic) 10:90 EtOH:CO2(0.1% v/v TFA), 125 BarG.
키랄 HPLC
Agilent 1200 이원 펌프, Agilent 1200 가변 파장 검출기(UV-vis 검출기) 및 Shodex 150 × 4.5 mm, 3 μm 키랄 컬럼이 장착된 HPLC 장치. 유동 속도 0.5 mL/분. 용매 A: 수중 0.05% CH3COOH 및 0.2 M NaCl. 용매 B: 아세토니트릴. 키랄 HPLC 분석을 등용매 조건(75%의 용매-A 및 25%의 용매-B)에서 280 nm 파장에서 수행하였다. 크로마토그램(chromatogram)을 Agilent ChemStation 소프트웨어를 사용하여 진행하였다.
일반적인 합성 전략
화학식 I의 화합물을 다음의 일반적인 방법으로 합성할 수 있다:
일반적인 방법 A
방법 A는 아릴옥시 치환된 아세트산 유도체인 화합물 (GM.V)의 합성을 포함하며, 여기서 R1 내지 R9, n 및 X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 화합물 (GM.II)은 상업적으로 또는 합성적으로 이용가능하며, 미츠노부 반응 조건에서의 변화를 포함하는 방법에 의해 에테르 (GM.IV)로 전환시킬 수 있다. 이러한 에테르는 에스테르 작용기(functionality) -CO2R5를 함유하며, 이는 산 또는 염기를 포함하는 표준 조건의 범위 하에서 가수분해하여 카복실산 구조 (GM.V)를 제공할 수 있다. 이러한 표준 조건은 또한 예를 들면, 에스테라제 또는 리파제를 사용하는, 예를 들면, 효소 가수분해를 포함한다. 에스테르 분자 (GM.IV)가 예를 들어, (CH3)3SiCH2CH2O- 그룹을 -O-R5로서 포함한 다음, 플루오라이드 이온원(ion source), 예를 들면, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 (GM.IV)를 상응하는 카복실산 (GM.V)으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (GM.II)의 치환된 페놀은 다양한 표준 방법, 예를 들면, 프리이스 전위(Fries rearrangement)에 의해, 밤베르거 전위(Bamberger rearrangement)에서 N-페닐하이드록실아민의 전위에 의해, 페놀성 에스테르 또는 에테르의 가수분해에 의해, 퀴논의 환원에 의해, 방향족 아민의 대체에 의해 또는 부헤러 반응(Bucherer reaction)에서 물을 사용한 하이드록실 그룹 및 중황화나트륨에 의해 제조할 수 있다. 다른 방법은 디에논 페놀 전위에서 디에논의 전위 반응에 의한, 아릴 실란의 산화에 의한, 혹 공정(Hock process)에 의한 디아조늄 염의 가수분해를 포함한다.
화학식 (GM.II)의 페놀(여기서 X는 결합이다)은 2-하이드록시 벤조니트릴 유도체에 대한 적합한 그리나드 시약(Grinard reagent)의 그리나드 반응에 의해 제조할 수 있다.
일반적인 방법 B
방법 B는 아릴옥시 치환된 아세트산 유도체인, 화합물 (GM.V)(여기서 R1 내지 R9, n 및 X는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다)의 합성을 포함하며, 방법 A와 관련된다. 화합물 (GM.II)은 상업적으로 또는 합성적으로 이용가능하며 적합한 염기, 예를 들면, 입체 장애된 아민 또는 알칼리 금속 카보네이트를 포함하는 조건 하에서, 적절한 이탈 그룹 Y, 예를 들면, 메탄설포네이트 또는 토실레이트의 대체에 의해 에테르 (GM.IV)로 전환시킬 수 있다.
일반적인 방법 C
화학식 (GM.V)의 카복실산을 일반적인 방법 C에 나타낸 과정에 의해 추가로 제조할 수 있다. 화학식 (GM.IV)의 페놀성 에테르는 (GM.VII)에서 적합한 이탈 그룹 Q의 대체에 의해 제조할 수 있다. Q는 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소 또는 요오드일 수 있고, 화학식 (GM.IV)의 에테르 생성물은 에스테르 작용기의 가수분해를 포함하는, 방법 A에 요약된 방법의 범위 중 하나에 의해 카복실산 유도체 (GM.V)로 전환시킬 수 있다.
일반적인 방법 D
화학식 (GM.V)의 카복실산은 일반적인 방법 D에 나타낸 바와 같은 과정에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (GM.II)의 페놀성 에테르는 예컨대, 페놀 구조 (GM.II) 상에서 미츠노부 조건을 활용하여 제조할 수 있고, (GM.IX)는 적합한 2급 알코올이며 여기서 R1 내지 R9, n 및 X는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고 -R10은 적합한 보호 그룹, 예를 들면, 실릴-함유 모이어티이다. 보호 그룹 -R10의 제거시, 보호 단계에서, 1급 알코올 (GM.X)은 과망간산칼륨을 포함하는 표준 조건, 존스 산화 조건(Jones oxidation condition), 하인스 산화(Heyns oxidation), 사산화루테늄 또는 TEMPO 하에서 카복실산으로 산화시킬 수 있다.
일반적인 방법 E
화학식 (GM.V)의 카복실산(여기서 R1 내지 R9, n 및 X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 일반적인 방법 E에 나타낸 과정에 의해 제조할 수 있다. 페놀 (GM.XI)은 상업적으로 또는 합성적으로 이용가능하며 미츠노부 반응 조건에서 변화를 포함하는 방법에 의해 에테르 (GM.XII)로 전환시킬 수 있다. 에테르 (GM.XII)에서 아실 그룹은 광범위한 불소화 조건, 예를 들면, 시약으로서 데옥소플루오르의 활용에 의해 알킬-디플루오로 유도체로 전환시킴으로서 에스테르 가수분해 후 화합물 (GM.V)을 제공할 수 있다.
일반적인 방법 F
화학식 (V)의 카복실산(여기서 R1 내지 R9 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고 X는 결합이다)은 일반적인 방법 E에 나타낸 바와 같은 과정에 의해 제조할 수 있다. 상기 나타낸 것과 유사한 방법에 의해 제조된 페닐 에테르 (GM.XIII)는 전통적인 프리델 크래프츠(Friedel Crafts) 방향족 아실화 반응을 포함하는 방법에 의해 에테르 (GM.XII)로 전환시킬 수 있으며, 이러한 방법의 한 가지 잘 공지된 변형은 루이스 산의 존재하에서 알칸산 클로라이드를 통해 진행된다. 수득되는 에테르 (GM.XII)에서 아실 그룹은 광범위한 불소화 조건, 예를 들면, 시약으로서 데옥소플루오르의 활용에 의해 알킬-디플루오로 유도체로 전환시킴으로써, 에스테르 가수분해 후 화합물 (GM.V)을 제공할 수 있다. 대안의 과정은 보호된 1급 알코올 유도체 상에서 아실화를 수행하고, 상기 일반적인 방법 D에 기술된 바와 같이 보호된 알코올을 산화시키는 것이다.
일반적인 방법 G
화학식 (XVIII)의 카복실산(여기서 R1 내지 R9 및 n은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 정의된 바와 같다)은 일반적인 방법 G에 나타낸 과정에 의해 제조할 수 있다. 페놀 (GM.XV)은 상업적으로 이용가능하거나 페놀 (GM.XIV)로부터 예를 들면, 아실 할라이드와의 반응에 이어 예컨대, AlCl3을 사용한 전위에 의해 제조할 수 있다. 페놀 (GM.XV)은 이후 미츠노부 반응 조건에서 변화를 포함한 방법에 의해 에테르 (GM.XVI)로 전환시킨다. 일부 경우에, 에테르 (GM.XVI)내 아실 그룹을 광범위한 불소화 조건, 예를 들면, 시약으로서 데옥소플루오르를 활용함으로써 알킬-디플루오로 유도체(GM.XVII)로 전환시키기 전에 보호 그룹 -R10을 변화시키는 것이 필수적일 수 있다. 보호 그룹 -R10의 제거 시, 1급 알코올은 과망간산칼륨을 포함하는 표준 조건, 존스 산화 조건, 하인스 산화, 사산화루테늄 또는 TEMPO 하에서 카복실산 (GM.XVIII)으로 산화시킬 수 있다.
일반적인 방법 H
화학식 (GM.V)의 카복실산(여기서 R1 내지 R9, n 및 X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)은 일반적인 방법 G에 나타낸 바와 같은 과정에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 이용가능하거나 일반적인 방법 G에 기술된 바와 같이 제조할 수 있는, 페놀 (GM.XI)은 광범위한 불소화 조건, 예를 들면, 시약으로서 데옥소플루오르를 활용함으로써 알킬-디플루오로 유도체 (GM.II)로 전환시킬 수 있다. 알킬-디플루오로 유도체 (GM.II)는 이후에 미츠노부 반응 조건에서의 변화를 포함하는 방법을 사용하여 에스테르 (GM.III)와 커플링시켜 에스테르 (GM.IV)를 수득한다. 에스테르 (GM.IV)는 예를 들면, 방향족 환에서 추가의 작용 그룹 변형을 겪은 후, 카복실산 (GM.V)으로 가수분해된다.
예시된 화합물
하기 표 1은 >95% 순도로 제조된 화학식 I로 정의된 실시예 화합물을 나타낸다.
[표 1]
실시예 1: (2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]프로판산의 합성
단계 1: (S)-메틸 2-(2-아세틸-4-브로모페녹시)프로파노에이트
2
의 합성
0℃로 미리 냉각시킨 150 mL의 DCM 중 (R)-메틸 2-하이드록시프로파노에이트 1(3.07 g, 29.44 mmol), 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에타논(6.33 g, 29.44 mmol) 및 TPP(9.28 g, 35.38 mmol)의 용액에 DIAD(6.96 mL)를 교반하면서 서서히 가하였다. 이후에, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(헥산-EtOAc, 25:1, 10:1)에 통과시켜 목적한 생성물 2(7.9 g, 89%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H); 7.48(dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.87 (q, 1H); 3.75 (s, 3H); 2.67 (s, 3H); 1.68 (d, 3H).
단계 2: (S)-메틸 2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)프로파노에이트
3
의 합성
밀봉 튜브 속에서 무수 CH2Cl2(40 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-아세틸-4-브로모페녹시)프로파노에이트 2(3.99 g, 13.3 mmol)의 용액에 데-옥소플루오르(24.5 ml, 133 mmol, 10 eq)를 가하고 아르곤으로 플러싱(flushing)하고 두껑(cap)으로 밀봉하였다. 수득되는 혼합물을 40℃에서 7 내지 8일 동안 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉 포화된 수성 중탄산나트륨에 붓고 20 내지 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(헥산-EtOAc, 25:1, 5:1)을 통과시켜 목적한 생성물 3(3.55 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 6.66 (d, 1H); 4.79 (q, 1H); 3.75 (s, 3H); 2.04 (d, 3H); 1.64 (d, 3H); F19 NMR (300 MHz, CDCl3) δ-85.67, -89.11.
단계 3: 나트륨 (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)프로파노에이트
4
의 합성
<10℃에서 MeOH(32 mL) 및 물(8 mL) 중 (S)-메틸 2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)프로파노에이트 3(1.62 g, 5.01 mmol)의 용액에, 고체 NaOH(200 mg, 5.01 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다(TLC로 반응을 모니터링함). 반응의 완료 후, 휘발물을 제거하고, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 세척하고 불순물 및 미반응된 에스테르를 제거하였다. 수성 층을 분리하고, 물을 감압하에 제거하고 생성물 4를 진공 하에 건조시켜 목적한 생성물 4를 담황색 고체(1.54 g, 99%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 6.87 (d, 1H); 4.51 (q, 1H); 2.09 (d, 3H); 1.60 (d, 3H). F19 NMR (300 MHz, CDCl3) δ-86.77, -89.58.
MS (ES-): m/z 307.0 (M-H)-. HPLC 체류 시간: 11.16분
키랄 SCF 방법 1: 1.17분(>99% e.e.). 1.43분에서 (R)-거울상이성체.
실시예 2: (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)프로판산의 합성
화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
(S)-메틸 2-(4-브로모-2-프로피오닐페녹시)프로파노에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.91 (q, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 2 H), 1.73 (d, 3H), 1.23 (t, 3H).
(S)-메틸 2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)프로파노에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.63 (q, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.34 - 3.14 (m, 2 H), 1.48 (d, 3H), 0.79 (t, 3H). 19F NMR (300MHz, CDCl3) δ-93.5 및 -99 ppm.
(S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)프로판산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.69 (br s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.63 (q, 1 H), 2.9 - 2.05 (m, 2 H), 1.50 (d, 3H), 0.74 (t, 3H). 19F NMR (300MHz, CDCl3) δ-94 및 -98 ppm.
MS (ES-): m/z 321.2 (M-H)-. HPLC 체류 시간: 13.56분
키랄 SCF 방법 1: 1.09분(>97.2% e.e.). 1.25분에서 (R)-거울상이성체.
실시예 3: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)-3-플루오로프로판산의 합성
(S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올의 합성
(R)-벤질 글리시딜 에테르(200 g, 1.22 mol, 1.0 eq.), CsF (191 g, 1.26 mol, 1.0 eq.), 및 KHF2(99 g, 1.27 mol, 1.0 eq.)를 플라스크에 실온에서 N2 하에 가하였다. THF(3.91 L, 3.2 eq.) 중 1M TBAF를 가하고[발열 없음] 반응물을 실온에서 N2 하에 교반하였다. 반응물을 65℃까지 1시간 30분에 걸쳐 가열하고, 65℃에서 21시간 동안 교반하고, 이 시점에서, LC는 76% 생성물을 나타내었다. 반응물을 25℃로 냉각시키고 KHF2(9.9 g, 0.13 mol, 0.1 eq) 및 CsF(19.1 g, 0.13 mol, 0.1 eq)를 가하였다. 반응물을 65℃로 및 18시간 동안 가열하고, 이 시점에서, LC는 77% 생성물을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O(3.90 L)를 5분 동안 가하였다[온화한 발열]. 수성 층을 톨루엔(3 x 1.00 L)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20% K2CO3(aq)(1.90 L) 및 H2O(2 x 1.90 L)로 세척한 다음 감압하에 환원시켜 315 g의 조 생성물을 LC에 의해 87%의 순도로 수득하였다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(2.0 Kg, 10 eq. SiO2, 헥산 중 5 내지 15% EtOAc)로 정제하고 생성물을 2개 부분으로 용출시키고 이를 진공하에 환원시켰다. 제1 부분은 LC에 의해 91%로 19 g(8% 수율)의 생성물을 수득하고 제2 부분은 LC에 의해 97% 및 1H NMR에 의해 >95%로 163 g(73% 수율)을 수득하였다.
단계 1: (R)-1-(2-(1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일옥시)-5-브로모페닐)프로판-1-온
2
의 합성
0℃로 미리 냉각시킨 60 mL의 디클로로메탄 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(4.0 g, 17.5 mmol), (S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올(3.85 g, 21.0mmol), 및 트리페닐포스핀(5.5 g, 21.0 mmol)의 교반 용액에 DIAD(4.25 g, 21.0 mmol)를 서서히 가하였다. 이후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물 2(5.0 g, 72.5%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 4.83 - 4.56 (m, 5H), 3.78 (dd, 2H), 3.02 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-230.69 ppm.
단계 2: (R)-1-(5-브로모-2-(1-플루오로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐)프로판-1-온
3
의 합성
250 mL의 환저 플라스크 중 (R)-1-(2-(1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일옥시)-5-브로모페닐)프로판-1-온(5.0 g, 12.7mmol)에 피리딘ㆍHCl(36.65 g, 31.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 90분 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 퀀칭(quenching)시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x 100 mL)로 추출하고, H2O(2x30 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 0 내지 50%)을 통과시켜 목적한 생성물 3(2.84 g, 73.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.50 (t, 1H), 3.12 - 2.85 (m, 2H), 1.24 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-229.52 ppm.
단계 3: (R)-2-(4-브로모-2-프로피오닐페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
4
의 합성
25 mL의 디클로로메탄 중 (R)-1-(5-브로모-2-(1-플루오로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐)프로판-1-온(1.95 g, 6.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.97 g, 9.6 mmol)을 가한 다음, 아세틸 클로라이드(0.55 g, 7.05 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM(2x50 mL)으로 추출하고, H2O(3x20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 4(2.21 g, 정량적)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
단계 4: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
5
의 합성
밀봉 튜브 속에서 무수 CH2Cl2(1 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-2-프로피오닐페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(2.21 g, 6.4 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르(14.15 ml, 64.0 mmol)를 가하고 아르곤으로 플러싱하고 뚜껑으로 밀봉하였다. 수득되는 혼합물을 40℃에서 5 내지 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-냉수(20 mL)에 붓고 포화된 수성 탄산나트륨을 조심스럽게 가하고 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 생성물 5(1.3 g, 55.2%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 0.92 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-96.31, -96.58, -230.69 ppm.
단계 5: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)-3-플루오로프로판-1-올
6
의 합성
MeOH/H2O(20/10 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(1.3 g, 3.5 mmol)의 용액에 K2CO3(0.975 g, 7.0 mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 1 내지 40%)을 통과시켜 목적 생성물 6(1.0 g, 87.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 4.01 ? 3.84 (m, 2H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-94.10, -98.99, -230.30 ppm.
단계 6: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)-3-플루오로프로판산
7
의 합성
아세토니트릴(26 mL) 및 1M 인산나트륨 완충액(pH 6, 26 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)-3-플루오로프로판-1-올 (1.0 g, 3.06 mmol), 아염소산나트륨(0.7 g, 7.66 mmol)의 교반 용액에 차아염소산나트륨(10 방울, 4-4.99M 용액)에 이어서 TEMPO(0.024 g, 0.153 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 차아염소산나트륨(4 방울, 4-4.99M 용액) 및 TEMPO(0.024 g, 0.153 mmol)를 가하고 차아염소산나트륨 및 TEMPO의 첨가를 8시간 간격으로 3회 이상 반복하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1M NaOH 용액을 가하여 pH ~13으로 조정하고 생성물을 DCM(40 mL)으로 세척하였다. 수 층(water layer)을 분리하고, 0℃로 다시 냉각시키고 1M HCl로 pH ~1로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고, 물(2x10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 7을 백색 고체(1.0 g, 96.1%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.62 - 8.91 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.06 -4.87 (m, 3H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-94.61, -97.86, -228.93 ppm.
단계 7: 나트륨 (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)-3-플루오로프로파노에이트
8
의 합성
아세토니트릴(15 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)-3-플루오로프로판산 (1.0 g, 2.94 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 5 mL의 물 중 NaHCO3(0.247 g, 2.94 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 반응계내(in situ)에서 제거하고 수용액을 동결건조시켜 8을 백색 고체(1.0 g, 94%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.89 -4.84 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 2H), 2.57 - 2.37 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-96.91, -97.92, -226.21 ppm.
MS (ES-): m/z 339.4 (M-H), HPLC 체류 시간: 11.68 min
실시예 4: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-플루오로프로판산의 합성
단계 1: (R)-1-(2-(1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일옥시)-5-브로모페닐)에타논
2
의 합성
0℃로 미리 냉각시킨 60 mL의 디클로로메탄 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에타논(1.18 g, 4.98 mmol), (S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올(0.92 g, 4.99 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.57g, 5.98 mmol)의 교반 용액에 DIAD(1.21 g, 5.98 mmol)를 서서히 가하였다. 이후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 2(1.1 g, 57.7%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 3H), 4.60 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 2.66 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-230.48 ppm.
단계 2: (R)-1-(5-브로모-2-(1-플루오로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐)에타논
3
의 합성
100 mL의 환저 플라스크 중 (R)-1-(2-(1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일옥시)-5-브로모페닐)에타논(1.1 g, 2.88 mmol)에 피리딘ㆍHCl(8.33 g, 72.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 90분 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x 50 mL)로 추출하고, H2O(2x30 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 0-50%)을 통과시켜 목적 생성물 3(0.8 g, 95.2%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.76 - 4.49 (m, 2H), 4.02 - 3.72 (m, 2H), 3.38 (t, 1H), 2.65 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-229.93 ppm.
단계 3: (R)-2-(2-아세틸-4-브로모페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
4
의 합성
25 mL의 디클로로메탄 중 (R)-1-(5-브로모-2-(1-플루오로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐)에타논 (0.8 g, 2.75 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.333 g, 3.29 mmol)을 가하고, 아세틸 클로라이드(0.259 g, 3.29 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM(2x50 mL)으로 추출하고, H2O(3x30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 4(0.92 g, 정량적)를 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.92 - 4.74 (m, 2H), 4.73-4.58 (m, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-231.06 ppm.
단계 4: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
5
의 합성
밀봉 튜브 속에서 무수 CH2Cl2(1 mL) 중 (R)-2-(2-아세틸-4-브로모페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(0.92 g, 2.76 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르(5.09 ml, 27.6 mmol)를 가하고 아르곤으로 플러싱하고 뚜껑을 밀봉하였다. 수득되는 혼합물을 40℃에서 5 내지 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-냉수(20 mL)에 붓고, 포화된 수성 탄산나트륨을 조심스럽게 가하고 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 5(0.69 g, 70.3%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-86.97, -87.97, -230.69 ppm.
단계 5: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-플루오로프로판-1-올
6
의 합성
MeOH/H2O(40/4 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(0.69 g, 1.94 mmol)의 용액에 K2CO3(0.536 g, 3.88 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 1-40%)을 통과시켜 목적 생성물 6(0.55 g, 90.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.02 ? 3.85 (m, 2H), 2.06 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-86.08, -88.97, -230.49 ppm.
단계 6: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-플루오로프로판산
7
의 합성
아세토니트릴(15 mL) 및 1M 인산나트륨 완충액(pH~6, 15 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-플루오로프로판-1-올(0.55 g, 1.76 mmol), 아염소산나트륨(0.397 g, 4.39 mmol)의 교반 용액에 차아염소산나트륨(5 방울, 4-4.99M 용액)에 이어서 TEMPO(13.7 mg, 0.088 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 차아염소산나트륨(5 방울, 4-4.99M 용액) 및 TEMPO(0.024 g, 0.153 mmol)를 가하고 차아염소산나트륨 및 TEMPO의 첨가를 8시간 간격에서 3회 이상 반복하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1M NaOH 용액을 가하여 pH ~13으로 조절하고 생성물을 DCM(40 mL)으로 세척하였다. 물 층을 분리하고, 0℃로 다시 냉각시키고, 1M HCl로 pH ~1로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고, 물(2x20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물 7을 백색 고체(0.53 g, 92.2%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.46-9.91 (br, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.49 (dd, 1H); 6.78 (d, 1H); 5.04-4.88 (m, 2H); 4.84 (d, 1H); 2.09 (t, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-228.15, -88.33, -86.24; ES-MS: 326 [M-1].
HPLC 체류 시간: 10.852 min, 99.45% 순도 @ 280 nm.
실시예 5: (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)프로판산의 합성
단계 1: (S)-메틸 2-(4-브로모-5-플루오로-2-프로피오닐페녹시)프로파노에이트
2
의 합성
0℃로 미리 냉각시킨 20 mL의 디클로로메탄 중 1-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(0.613 g, 2.49 mmol), (R)-메틸 2-하이드록시프로파노에이트 (0.311 g, 2.99 mmol), 및 트리페닐포스핀(0.784 g, 2.99 mmol)의 교반 용액에 DIAD(0.605 g, 2.99 mmol)를 서서히 가하였다. 이후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 2(0.52 g, 62.9%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.89 (q, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.24 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-98.44 ppm.
단계 2: (S)-메틸 2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)프로파노에이트
3
의 합성
밀봉 튜브 속에서 무수 CH2Cl2(0.5 mL) 중 (S)-메틸 2-(4-브로모-5-플루오로-2-프로피오닐페녹시)프로파노에이트(0.52 g, 1.57 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르(2.9 ml, 15.7 mmol)를 가하고 아르곤으로 플러싱하고 뚜껑으로 밀봉하였다. 수득되는 혼합물을 40℃에서 5 내지 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(10 mL)에 붓고 포화된 수성 탄산나트륨을 조심스럽게 가하고 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 3(0.45 g, 81.0%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.74 (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 1.64 (d, 3H), 0.93 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-92.58, -98.20, -102.00 ppm.
단계 3: (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)프로판산
4
의 합성
MeOH/H2O(20/5 mL) 중 (S)-메틸 2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)프로파노에이트 (0.45 g, 1.27 mmol)의 교반 용액에 NaOH(0.061 g, 1.53 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10 mL의 H2O를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1M HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하고, H2O(5 ml), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 4(0.4 g, 92.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 - 8.08 (br s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.78 (q, 1H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 1.70 (d, 3H), 0.92 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-93.27, -97.65, -101.65 ppm.
MS (ES-): m/z 339.3 (M-H), HPLC 체류 시간: 12.04 min
실시예 6: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산의 합성
단계 1: 1-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온
2
의 합성
175 mL의 디클로로메탄 중 4-브로모-3-플루오로페놀 1(13.7 g, 71.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(7.91 g, 78.18 mmol)을 가한 다음, 프로피오닐 클로라이드(7.29 g, 78.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM(2x90 mL)으로 추출하고, H2O(3x75 mL), 염수(60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다.
조 물질을 100 mL의 환저 플라스크에 넣고 AlCl3(6.4 g, 48.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl(90 mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(2x 150 mL)로 추출하고, H2O(2x60 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 0-10%)을 통과시켜 목적 생성물 2(16.6 g, 93.6 %)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.55 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 2.99 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-94.156 ppm.
단계 2: (R)-1-(2-(1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일옥시)-5-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-온
3
의 합성
0℃로 미리 냉각시킨 25 mL의 디클로로메탄 중 1-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(2.05 g, 8.31 mmol), (S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올(1.53 g, 8.31 mmol), 및 트리페닐포스핀(2.62 g, 9.98 mmol)의 교반 용액에 DIAD(1.89 g, 9.37 mmol)를 서서히 가하였다. 이후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 3(1.5 g, 43.6 %)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 6.75 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.67 - 4.44 (m, 4H), 3.66 (d, 2H), 2.87 (q, 2H), 1.06 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-95.85, -230.30 ppm.
단계 3: (R)-1-(5-브로모-4-플루오로-2-(1-플루오로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐)프로판-1-온
4
의 합성
250 mL의 환저 플라스크 중 (R)-1-(2-(1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일옥시)-5-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1-온(1.5 g, 3.62 mmol)에 피리딘ㆍHCl(10.5 g, 90.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(30 mL)로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x 50 mL)로 추출하고, H2O(2x20 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 0-50%)을 통과시켜 목적 생성물 4(1.08 g, 92.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 3.92 ? 3.77 (m, 2H), 3.38 (t, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-97.68, -229.52 ppm.
단계 4: (R)-2-(4-브로모-5-플루오로-2-프로피오닐페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
5
의 합성
20 mL의 디클로로메탄 중 (R)-1-(5-브로모-4-플루오로-2-(1-플루오로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐)프로판-1-온(1.08 g, 3.34 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.40 g, 4.0 mmol)을 가한 다음, 아세틸 클로라이드(0.31 g, 4.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM(2x30 mL)으로 추출하고, H2O(2x30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 5(1.21 g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.84 - 4.53 (m, 3H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 2.94 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-98.26, -230.88 ppm.
단계 5: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
6
의 합성
밀봉 튜브 속에서 무수 CH2Cl2(10.8 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-5-플루오로-2-프로피오닐페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(1.21 g, 3.31 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르(5.1 ml, 33.1 mmol)를 가하고 아르곤으로 플러싱하고 뚜껑으로 밀봉하였다. 수득되는 혼합물을 40℃에서 5 내지 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-냉수(20 mL)에 붓고 포화된 수성 탄산나트륨을 조심스럽게 가하고 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 6(0.68 g, 53.0%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.78 - 4.49 (m, 3H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 0.91 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-94.91 and, -96.02, -101.74, -230.49 ppm.
단계 6: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판-1-올
7
의 합성
MeOH/H2O(40/4 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(0.68 g, 1.75 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.485 g, 3.51 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 1-40%)을 통과시켜 목적 생성물 7 (0.59 g, 97.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 2H), 3.94? 3.78 (m, 2H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 0.94 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-93.29, -97.91, -101.56, -230.10 ppm.
단계 7: (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산
8
의 합성
아세토니트릴(15.5 mL) 및 1M 인산나트륨 완충액(pH~6, 15.5 mL) 중 (R)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판-1-올(0.59 g, 1.70 mmol) 및 아염소산나트륨(386 mg, 4.27 mmol)의 교반 용액에 차아염소산나트륨(5 방울, 4-4.99M 용액)에 이어 TEMPO(13.3 mg, 0.08 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 차아염소산나트륨(4 방울, 4-4.99M 용액) 및 TEMPO(6.24 mg, 0.04 mmol)를 가하고 차아염소산나트륨 및 TEMPO의 첨가를 8시간 간역으로 3회 이상 반복하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1M NaOH 용액을 가하여 pH ~13으로 조절하고 DCM(30 mL)으로 세척하였다. 수 층을 분리하고 다시 0℃로 냉각시킨 다음, 1M HCl로 pH ~1로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하고, 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 8을 백색 고체(0.56 g, 91.2%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74- 7.98 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.03 - 4.79 (m, 3H), 2.47 - 2.21 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-93.66, -97.02, -101.25, -228.55 ppm.
MS (ES-): m/z 358 (M-H)
HPLC 체류 시간: 11.816 min, 98.19% 순도 @ 280 nm.
실시예 7: (R)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산의 합성
단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온
2
의 합성
60 mL의 디클로로메탄 중 4-클로로-3-플루오로페놀(4.75 g, 32.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(4.20 g, 41.6 mmol)을 가한 다음, 프로피오닐 클로라이드(3.14 g, 34.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM(2x30 mL)으로 추출하고, H2O(3x25 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다.
조 물질을 250 mL의 환저 플라스크에 넣고 AlCl3(6.4 g, 48.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl(30 mL)로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x 50 mL)로 추출하고, H2O(2x20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 0-10%)을 통과시켜 목적 생성물 2(3.5 g, 54%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.57 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.03 (q, 2H), 1.29 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-102.14 ppm.
단계 2: (R)-1-(2-(1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일옥시)-5-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-온
3
의 합성
0℃로 미리 냉각시킨 25 mL의 디클로로메탄 중 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(1.25 g, 6.2 mmol), (S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올 (1.4 g, 7.4 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.95 g, 7.4 mmol)의 교반 용액에 DIAD(1.5 g, 7.4 mmol)를 서서히 가하였다. 이후에 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 3(1.6 g, 70.1%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.80 - 4.56 (m, 4H), 3.79 (d, 2H), 3.01 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-106.42, -230.61 ppm.
단계 3: (R)-1-(5-클로로-4-플루오로-2-(1-플루오로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐)프로판-1-온
4
의 합성
250 mL의 환저 플라스크 중 (R)-1-(2-(1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일옥시)-5-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-온(1.6 g, 4.35mmol)의 용액에 피리딘ㆍHCl(12.5 g, 108.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 90분 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x 50 mL)로 추출하고, H2O(2x20 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 0-50%)을 통과시켜 목적 생성물 4(0.78 g, 64.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.11 - 2.86 (m, 2H), 1.24 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-105.66, -229.13 ppm.
단계 4: (R)-2-(4-클로로-5-플루오로-2-프로피오닐페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
5
의 합성
20 mL의 디클로로메탄 중 (R)-1-(5-클로로-4-플루오로-2-(1-플루오로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐)프로판-1-온(0.77 g, 2.77 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.42 g, 4.16 mmol)을 가한 다음, 아세틸 클로라이드(0.261 g, 3.32 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM(2x20 mL)으로 추출하고, H2O(2x20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 5(0.887 g, 정량적)를 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 3H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-106.05, -230.88 ppm.
단계 5: (R)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
6
의 합성
밀봉 튜브 속에 무수 CH2Cl2(1 mL) 중 (R)-2-(4-클로로-5-플루오로-2-프로피오닐페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(0.887 g, 2.77 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르(5.1 ml, 27.7 mmol)를 가하고 아르곤으로 플러싱하고 뚜껑으로 밀봉하였다. 수득되는 혼합물을 40℃에서 5 내지 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-냉수(20 mL)에 붓고, 포화된 수성 탄산나트륨을 조심스럽게 가하고 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 6(0.59 g, 62.2%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.81 - 4.59 (m, 3H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 0.98 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-95.31 및, -95.71, -109.63, -230.30 ppm.
단계 6: (R)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판-1-올
7
의 합성
MeOH/H2O(10/2 mL) 중 (R)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(0.44 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.391 g, 2.83 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 1 내지 40%)을 통과시켜 목적 생성물 7(0.37 g, 95.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.01? 3.87 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-93.30, -98.05, -109.44, -230.10 ppm.
단계 7: (R)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산
8
의 합성
아세토니트릴(7 mL) 및 1M 인산나트륨 완충액(pH6, 7 mL) 중 (R)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판-1-올(0.24 g, 0.799 mmol) 및 아염소산나트륨(181 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 차아염소산나트륨(4 방울, 4 내지 4.99M 용액)에 이어서 TEMPO(6.24 mg, 0.04 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 차아염소산나트륨(4 방울, 4-4.99M 용액) 및 TEMPO(6.24 mg, 0.04 mmol)를 가하고 차아염소산나트륨의 첨가를 8시간 간역으로 3회 이상 반복하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M NaOH 용액을 가하여 pH ~13으로 조절하고 DCM(15 mL)을 세척하였다. 수 층을 분리하고 0℃로 냉각시켰다. 수성 층을 1M HCl로 pH ~1로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x15 mL)로 추출하고, 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 8을 백색 고체(0.23 g, 91.6%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 7.67 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.01 - 4.82 (m, 3H), 2.46 - 2.23 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-93.75, -97.08, -109.14, -228.60 ppm.
MS (ES-): m/z 313 (M-H), HPLC 체류 시간: 11.76 min
키랄 HPLC: 7.62 mins, 99.4% e.e.
실시예 8: (R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로피온산의 합성
단계 1: 1-{2-[(R)-2-(벤질옥시)-1-(플루오로메틸)에톡시]-5-브로모-4-플루오로페닐}-1-에타논
3
의 합성
0℃로 미리 냉각시킨 25 mL의 디클로로메탄 중 1-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시페닐)-1-에타논 (1.0 g, 4.29 mmol), (S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올 (0.79 g, 4.29 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.35 g, 5.15 mmol)의 교반 용액에 DIAD(1.04 g, 5.15 mmol)를 서서히 가하였다. 이후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 3(0.94 g, 54.8%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 5H), 6.77 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.69 - 4.42 (m, 4H), 3.68 (d, 2H), 2.51 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-97.82, -230.10 ppm.
단계 2: 1-{2-[(R)-1-(플루오로메틸)-2-하이드록시에톡시]-5-브로모-4-플루오로페닐}-1-에타논
4
의 합성
250 mL의 환저 플라스크 중 1-{2-[(R)-2-(벤질옥시)-1-(플루오로메틸)에톡시]-5-브로모-4-플루오로페닐}-1-에타논(0.94 g, 2.35 mmol)의 용액에 피리딘ㆍHCl(6.8 g, 58.86 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(30 mL)로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x 50 mL)로 추출하고, H2O(2x20 mL), 염수(15 mL)로 세척ㅎ고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 0-50%)을 통과시켜 목적 생성물 4(0.41 g, 56.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 2H), 3.93 - 3.78 (br, 2H), 3.60 (t, 1H), 2.55 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-97.01, -230.07 ppm.
단계 3: (R)-2-(2-아세틸-4-브로모-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트
5
의 합성
10 mL의 디클로로메탄 중 1-{2-[(R)-1-(플루오로메틸)-2-하이드록시에톡시]-5-브로모-4-플루오로페닐}-1-에타논(0.41 g, 1.32 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.20 g, 1.98 mmol)을 가한 후, 아세틸 클로라이드(0.125 g, 1.59 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM(2x20 mL)으로 추출하고, H2O(2x20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 5(0.46 g, 정량적)를 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.85 - 4.53 (m, 3H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-97.53, -230.98 ppm.
단계 4: (R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로필 아세테이트
6
의 합성
밀봉 튜브 속에서 무수 CH2Cl2(1 mL) 중 (R)-2-(2-아세틸-4-브로모-5-플루오로페녹시)-3-플루오로프로필 아세테이트(0.46 g, 1.31 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르(2.41 ml, 13.1 mmol)를 가하고 아르곤으로 플러싱하고 뚜껑으로 밀봉하였다. 수득되는 혼합물을 40℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-냉수(20 mL)에 붓고 포화된 수성 탄산나트륨을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하여다. 합한 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 6(0.286 g, 58.5%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.79 - 4.50 (m, 3H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.94 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-86.01 and, -87.05, -101.67, -230.38 ppm.
단계 5: (R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판올
7
의 합성
MeOH/H2O(10/2 mL) 중 (R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로필 아세테이트(0.20 g, 0.54 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.15 g, 1.07 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 짧은 실리카 겔 컬럼(EtOAc/헥산, 1-40%)을 통과시켜 목적 생성물 7(0.16 g, 90.15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.03? 3.84 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (br, H), 2.04 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-85.22, -88.01, -101.49, -230.16 ppm.
단계 6: (R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로피온산
8
의 합성
아세토니트릴 (3.9 mL) 및 1M 인산나트륨 완충액(pH6, 3.9 mL) 중 (R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판올(0.15 g, 0.453 mmol), 아염소산나트륨(102.4 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 차아염소산나트륨(9 방울, 4-4.99M 용액)에 이어서 TEMPO(3.54 mg, 0.023 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 차아염소산나트륨(9 방울, 4-4.99M 용액) 및 TEMPO(3.54 mg, 0.023 mmol)를 가하고 차아염소산나트륨 및 TEMPO의 첨가를 8시간 간역으로 3회 이상 반복하였다. 완료 후, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 1M NaOH 용액을 가하여 pH ~13으로 조절하고 혼합물을 DCM(15 mL)으로 세척하였다. 수 층을 분리하고 0℃로 다시 냉각시킨 다음, 1M HCl로 pH ~1까지 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(2x15 mL)로 추출하고, 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 8을 백색 고체(0.151 g, 96.9%)로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.60-6.01 (br, 1H), 5.07-4.88 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 2.02 (t, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ-85.37, -87.48, -101.10, -228.46 ppm.
MS (ES-): m/z 343 (M-H).
HPLC 체류 시간: 11.37 min.
키랄 HPLC: 14.12 mins, 99.5% e.e.
실시예 9: 나트륨 (S)-2-(4-브로모-2-(디플루오로(티아졸-2-일)메틸)페녹시)프로파노에이트의 합성
단계 1: 4-브로모-2-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페놀의 합성
THF(22.6 mL) 중 1,3-티아졸(2.8 mL, 40 mmol, 2.0 eq.)의 냉각된(-78 ℃) 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.7 M, 14.7 mL, 40 mmol, 2.0 eq.)을 적가하고 반응 혼합물을 후속적으로 1시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재-냉각시키면서 THF(12 mL) 중 5-브로모-2-하이드록시벤브알데하이드(4.0 g, 20 mmol, 1.0 eq.)를 적가한 다음, 실온으로 서서히 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액(20 mL)을 가하여 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.64 g, 9.2 mmol, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 284.0/286.0 (M-H)-; 체류 시간: 0.95 min; 순도: 67%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H).
단계 2: (5-브로모-2-하이드록시페닐)(티아졸-2-일)메타논의 합성
DCM(9.4 mL) 중 4-브로모-2-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페놀(540 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 산화망간(IV)(820 mg, 9.4 mmol, 5.0 eq.)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 패드를 DCM(2 x 5 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(488 mg, 1.7 mmol, 91%)을 암 황색 고체로서 수득하고 이를 후속적인 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 없음; 체류 시간: 1.26 min; 순도: 86%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.15 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
단계 3: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(디플루오로(티아졸-2-일)메틸)페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(8.6 mL) 중 (5-브로모-2-하이드록시페닐)(티아졸-2-일)메타논(488 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 DAST(2.3 mL, 17 mmol, 10.0 eq.)를 가하고, 반응 바이알(vial)을 밀봉하고 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 mL)에 붓고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(50 mL) 및 염수(50 mL)로 후속적으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 감압하에 약 10 mL까지 농축시켰다. 수득되는 용액을 0℃로 즉시 재-냉각시키고, THF(8.6 mL)로 희석하고 (R)-메틸 락테이트(0.17 mL, 1.8 mmol, 1.05 eq.), 트리페닐포스핀(496 mg, 1.9 mmol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.37 mL, 1.9 mmol, 1.1 eq.)로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온되도록 하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 5 내지 30% EtOAc에 이어서 헥산 중 10 내지 50% DCM)로 2회 정제하여 표제 화합물(142 mg, 0.36 mmol, 21%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동(run) MS (ES+): m/z 392/394 (M+H)+; 체류 시간: 1.23 min; 순도: 93%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 4: (S)-2-(4-브로모-2-(디플루오로(티아졸-2-일)메틸)페녹시)프로판산의 합성
THF(2.2 mL) 중 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(디플루오로(티아졸-2-일)메틸)페녹시)프로파노에이트(142 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 수산화나트륨 용액(2.2 mL, 2.2 mmol, 6.0 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M 수성 염산 용액으로 ~pH 3으로 산성화하고 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 제2 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(101 mg, 0.27 mmol, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 376.0/378.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.72 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-85.27.
단계 5: 나트륨 (S)-2-(4-브로모-2-(디플루오로(티아졸-2-일)메틸)페녹시)프로파노에이트의 합성
물(11.4 mL) 및 MeCN(22.9 mL) 중 (S)-2-(4-브로모-2-(디플루오로(티아졸-2-일)메틸)페녹시)프로판산(101 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1M 수성 탄산수소나트륨 용액(0.28 mL, 0.28 mmol, 1.05 eq.)을 가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 진공 오븐 속에서 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(105 mg, 0.26 mmol, 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 378.0/380.0 (M+H)+; 체류 시간: 0.85 min; 순도: 100%. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-85.01 (d, J = 2.0 Hz).
실시예 10: 나트륨 (S)-2-(4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시)프로파노에이트의 합성
단계 1: 4-브로모-2-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)페놀의 합성
THF(40 mL) 중 5-브로모살리실알데하이드(1.0 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(0℃) 용액에 새로이 제조한 사이클로부틸 마그네슘 브로마이드(14.9 mL, 14.9 mmol, 3.0 eq.)를 적가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액(150 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고 수득되는 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물(1.01 g, 79%)을 황색 결정성 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 염기성 2분 작동 MS (ES-): m/z 255.0/257.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.09 min; 순도: 100%. 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 5H).
단계 2: (5-브로모-2-하이드록시페닐)(사이클로부틸)메타논의 합성
DCM(22 mL) 중 4-브로모-2-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)페놀(1.14 g, 4.98 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 산화망간(IV)(2.16 g, 24.9 mmol, 5.0 eq.)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드(pad)를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 점성의 갈색 오일을 수득하고 이를 주말에 걸쳐 냉동기 속에 보관하였다. 오일을 후속적으로 DCM(25 mL) 속에 재-용해하고 새로운 산화망간(IV)(8.81 g, 101 mmol, 20.0 eq.)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물(3.52 g)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 염기성 2분 작동 MS (ES-): m/z 253.0/255.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.31 min; 순도: 77%.
단계 3: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(14.7 mL) 중 (5-브로모-2-하이드록시페닐)(사이클로부틸)메타논(750 mg, 2.9 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(0℃) 용액에 DAST(3.9 mL, 29.0 mmol, 10.0 eq.)를 가하고, 반응 바이알을 밀봉하고 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 mL)에 붓고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(50 mL) 및 염수(50 mL)로 일련 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 감압하에 약 10 mL로 농축시켰다. 수득되는 용액을 0℃로 즉시 재-냉각시키고, THF(14.7 mL)로 희석시키고, (R)-메틸 락테이트(0.30 mL, 3.1 mol, 1.05 eq.), 트리페닐포스핀(848 mg, 3.2 mol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.64 mL, 3.2 mol, 1.1 eq.)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온되도록 하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 50% DCM에 이어서 헥산 중 5 내지 20% DCM)로 정제하여 표제 화합물(158 mg, 0.44 mmol, 15%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 361.0/363.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.37 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.8, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 ? 3.33 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4: (S)-2-(4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시)프로판산의 합성
물(5.2 mL), THF(7.8 mL) 및 MeOH(2.6 mL) 중 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시)프로파노에이트(158 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 수산화나트륨 용액(2.6 mL, 2.6 mmol, 6.0 eq.)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 1M 수성 염산 용액으로 산성화하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 재-추출하였다. 합한 2차 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(142 mg, 0.41 mmol, 93%)을 무색 오일로서 수득하였으며 이는 정치시 고화(solidifying)되었다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 347.0/349.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.20 min; 순도: 90%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 1H), 2.15 (dq, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-101.99 (d, J = 248.2 Hz),-106.98 (d, J = 248.2 Hz).
단계 5: 나트륨 (S)-2-(4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시)프로파노에이트의 합성
MeCN(10 mL) 및 물(5 mL) 중 (S)-2-(4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시)프로판산(142 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 중탄산나트륨 용액(0.43 mL, 0.43 mmol, 1.05 eq.)으로 처리하였다. 30분 후, 반응물을 감압하에 농축시키고 수득되는 고체를 진공 오븐 속에서 40℃로 밤새 건조시켜 표제 화합물(146 mg, 0.39 mmol, 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 347.0/349.0 (M-H)-; 체류 시간: 2.06 min; 순도: 86%. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.70 (m, 5H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -99.92 (d, J = 242.7 Hz), -105.96 (d, J = 242.6 Hz).
실시예 11: 나트륨 (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-6-플루오로페녹시)프로파노에이트의 합성
단계 1: 4-브로모-2-플루오로-6-(1-하이드록시프로필)페놀의 합성
THF(150 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(3.0 g, 13.7 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(0℃) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(14 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M, 41.1 mmol, 3.0 eq.)를 적가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액(200 mL)에 순차적으로 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(3.84 g, 13.7 mmol, 97%)을 점성의 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 247.0/ 249.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.02 min; 순도: 86%. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.71 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2: 1-(5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온의 합성
DCM(70 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-(1-하이드록시프로필)페놀(3.84 g, 13.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 산화망간(IV)(6.70 g, 77.1 mmol, 5.6 eq.)을 가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과기 케이크(filter cake)를 DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여액을 산화망간(IV)(6.70 g, 77.1 mmol, 5.6 eq.)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키조 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물(511 mg, 2.0 mmol, 13%)을 담황색 결정성 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 염기성 2분 작동 MS (ES-): m/z 245.0/247.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.06 min; 순도: 97%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 9.8, 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 12.30 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
단계 3: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로-6-프로피오닐페녹시)프로파노에이트의 합성
THF(7.5 mL) 중 1-(5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온)(501 mg, 2.03 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(0℃) 용액에 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(211 mg, 2.03 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀(585 mg, 2.23 mmol, 1.1 eq.) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.44 mL, 2.23 mmol, 1.1 eq.)를 가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(480 mg, 1.44 mmol, 67%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 333.0/335.0 (M-H)-; 체류 시간: 2.06 min; 순도: 97%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (qd, J = 6.8, 0.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16 (dq, J = 18.2, 7.3 Hz, 1H), 2.93 (dq, J = 18.2, 7.2 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-6-플루오로페녹시)프로파노에이트의 합성
메틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로-6-프로피오닐페녹시)프로파노에이트(470 mg, 1.41 mmol, 1.0 eq.) 및 데옥소-플루오르 용액(THF 중 50%, 6 mL, 14.1 mmol, 10 eq.)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 40℃로 7일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후 냉각(0℃)된 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 DCM(3 x 25 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 암색 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(135 mg, 0.36 mmol, 26%)을 황색/갈색 반-고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 없음; 체류 시간: 1.34 min; 순도: 95%. 1H NMR (클로로포름-d) δ 7.43 (qd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 0.8, 2.5, 11.1 Hz, 1H), 4.84 (qd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-93.67 (d, J = 246.9 Hz), -97.26 (dd, J = 2.9, 247.0 Hz), -125.43 (d, J = 2.7 Hz).
단계 5: 나트륨 (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-6-플루오로페녹시)프로파노에이트의 합성
MeOH(2.1 mL) 중 메틸 (S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-6-플루오로페녹시]프로파노에이트(106 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.31 mL, 0.31 mmol, 1.06 eq.)을 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 감압하에 농축시키고 수득되는 고체를 진공 오븐 속에서 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(96 mg, 0.26 mmol, 89%)을 복숭아색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 339.0/ 341.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.93 min; 순도: 100%. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.50 (ddd, J = 12.6, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (qd, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-124.78 (d, J = 3.9 Hz), -96.92 (dd, J = 240.6, 3.9 Hz), -89.00 (d, J = 240.7 Hz).
실시예 12: (S)-2-(4-시아노-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)프로판산의 합성
단계 1: 메틸 (S)-2-(4-시아노-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)프로파노에이트의 합성
NMP(0.8 mL) 중 메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로파노에이트(100 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.), 아연디카보니트릴(24 mg, 0.20 mmol, 0.85 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(27 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq.)의 탈기된 용액을 극초단파 조사(microwave irradiation) 하에 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc(20 mL)로 희석시키고 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(2 x 20 mL), 물(20 mL), 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 감압하에 농축시키고 섬광 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 0.10 mmol, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 282.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.16 min; 순도: 72%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.54 - 2.27 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-93.51- -100.37 (m).
단계 2: (S)-2-(4-시아노-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)프로판산의 합성
MeOH(0.9 mL) 중 메틸 (2S)-2-[4-시아노-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로파노에이트(35 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.12 mL, 0.12 mmol, 1.2 eq.)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 수중 5 내지 95% MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 0.05 mmol, 53%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 268.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.54 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.28 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) δ-89.28- -109.92 (m).
실시예 13: (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시)프로판산의 합성
단계 1: 4,5-디플루오로-2-(1-하이드록시프로필)페놀의 합성
THF(110 mL) 중 4,5-디플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(2.5 g, 15.8 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(0℃) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(11.1 mL, 디에틸에테르 중 3.0 M, 33.3 mmol, 2.1 eq.)를 적가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액(200 mL)에 후속적으로 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(3.27 g, 16.3 mmol, quant.)을 호박색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 187.1 (M-H)-; 체류 시간: 0.95 min; 순도: 94%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-137.56 (ddd, J = 8.7, 11.6, 22.3 Hz), -149.62 (ddd, J = 7.4, 10.9, 22.4 Hz).
단계 2: 1-(4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온의 합성
1,4-디옥산(22 mL) 중 4,5-디플루오로-2-(1-하이드록시프로필)페놀( 3.27 g, 16.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 산화망간(IV)(6.67 g, 76.7 mmol, 4.4 eq.)을 가하고 반응물을 환류에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과기 케이크를 4:1 EtOAc: MeOH(2 x 100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.37 g, 7.4 mmol, 35%)을 황색 고체로서 수득하고 이를 후속 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 185.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.15 min; 순도: 83%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.41 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 10.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 6.7, 11.5 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (td, J = 0.8, 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-123.00- -124.00 (m), -147.67 (ddd, J = 22.4, 10.6, 6.8 Hz).
단계 3 + 4: 메틸 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(7.7 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(0.88 mL, 5.4 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(2.46 g, 10.7 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(500 mg, 2.7 mmol, 1.0 eq.)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압하에 ¼ 용적까지 농축시켰다. 나머지 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 정제하고, 적절한 분획을 수집하고, 감압하에 대략 10 mL까지 농축시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(280 mg, 2.7 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀(775 mg, 3.0 mol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.58 mL, 3.0 mol, 1.1 eq.)로 연속적으로 추출하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(654 mg, 1.8 mmol, 68%)을 황색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 293.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.26 min; 순도: 82%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.31 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 6.3, 11.6 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 - 2.24 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-92.61 (dddd, J = 245.8, 15.5, 12.3, 3.2 Hz), -98.04 (dt, J = 245.9, 20.6 Hz), -131.77- -133.21 (m), -146.19 (ddd, J = 22.1, 10.9, 6.4 Hz).
단계 5: (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시)프로판산의 합성
MeOH(2 mL) 중 메틸 (2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]프로파노에이트(100 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.36 mL, 0.36 mmol, 1.05 eq.)으로 처리하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 제조-HPLC 크로마토그래피(수 중 5 내지 95% MeCN + 0.1% 수산화암모늄)로 정제하여 표제 화합물(69 mg, 0.25 mmol, 73%)을 무색 검(gum)으로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 279.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.79 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (dd, J = 11.2, 9.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.25 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-90.73 (dddd, J = 242.5, 16.1, 12.5, 3.1 Hz), -95.87 (dt, J = 242.3, 19.9 Hz), -133.94 (dt, J = 22.9, 10.4 Hz), -148.62- -149.79 (m).
실시예 14: (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-비닐페녹시)프로판산의 합성
단계 1: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(19 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(2.1 mL, 13.1 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(6.0 g, 26.2 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(1.5 g, 6.5 mmol, 1.0 eq.)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압하에 ¼ 용적으로 농축시켰다. 나머지 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 직접 정제하고, 적절한 분획을 수집하고, 감압하에 대략 20 mL로 농축시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(0.69 mL, 7.2 mmol, 1.1 eq.), 트리페닐포스핀(1.89 g, 7.2 mol, 1.1 eq.) 및 DIAD(1.4 mL, 7.2 mol, 1.1 eq.)로 순차적으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc에 이어서, 헥산 중 5 내지 60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.52 g, 4.5 mmol, 69%)을 황색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 335.0/337.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.31 min; 순도: 85%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.53 - 2.30 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-85.67- -106.78 (m).
단계 2: 메틸 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-비닐페녹시)프로파노에이트의 합성
1,4-디옥산(2.8 mL) 중 메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로파노에이트(239 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.) 및 트리부틸(에테닐)스탄난(0.41 mL, 1.42 mmol, 2.0 eq.)의 탈기된(degassed) 용액에 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(41.0 mg, 0.035 mmol, 0.05 eq.)을 가하고 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(144 mg, 0.25 mmol, 36%)을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 염기성 2분 작동 MS (ES-): m/z 283.2 (M-H)-; 체류 시간: 1.29 min; 순도: 57%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 17.6, 0.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.64 - 2.22 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-92.76- -93.37 (m), -99.10 (dtd, J = 245.7, 19.8, 4.1 Hz).
단계 3: (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-비닐페녹시)프로판산의 합성
MeOH(2.6 mL) 중 메틸 (2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐페녹시]프로파노에이트(137 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.51 mL, 0.51 mmol, 1.05 eq.)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 제조-HPLC 크로마토그래피(수 중 5 내지 95% MeCN + 0.1% 수산화암모늄)로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 0.085 mmol, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 269.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.85 min; 순도: 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 17.7, 11.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.20 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-83.76- -106.49 (m).
실시예 15: 나트륨 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸페녹시)프로파노에이트의 합성
단계 1: 메틸 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(8.7 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(0.99 mL, 6.09 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(2.79 g, 12.2 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(2-하이드록시-5-메틸페닐)프로판-1-온(0.47 mL, 3.05 mmol, 1.0 eq.)을 연속적으로 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압하에 ¼ 용적으로 농축시켰다. 잔류하는 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 직접 정제하고, 적절한 분획을 수집하고, 감압하에 대략 12 mL로 농축시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(0.32 mL, 3.3 mmol, 1.1 eq.), 트리페닐포스핀(879 mg, 3.3 mol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.66 mL, 3.3 mol, 1.1 eq.)으로 후속적으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(286 mg, 0.85 mmol, 35%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 없음; 체류 시간: 1.27 min; 순도: 91%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.55 - 2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-86.24- -107.45 (m).
단계 2: 나트륨 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸페녹시)프로파노에이트의 합성
MeOH(4.2 mL) 중 메틸 (2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸페녹시]프로파노에이트(213 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.82 mL, 0.82 mmol, 1.05 eq.)을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물(2 mL) 속에 넣고 동결 건조시켜 표제 화합물(219 mg, 0.78 mmol, quant.)을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES+): m/z 257.0 (M+H)+; 체류 시간: 1.81 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-86.62- -107.16 (m).
실시예 16: (S)-2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-에티닐페녹시)프로판산의 합성
단계 1: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(6.7 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(0.76 mL, 4.7 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(2.13 g, 9.3 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(500 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq.)을 연속적으로 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압하에 ¼ 용적으로 농축시켰다. 나머지 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 직접 정제하고, 적절한 분획을 수집하고, 감압하에 대략 12 mL로 농축시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(0.22 mL, 2.3 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀(671 mg, 2.6 mol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.50 mL, 2.6 mol, 1.1 eq.)로 후속적으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(425 mg, 1.3 mmol, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 321.0/323.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.26 min; 순도: 89%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 19.3, 18.3 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 95% 순도. 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-84.43- -91.12 (m).
단계 2: 메틸 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)프로파노에이트의 합성
톨루엔(1.8 mL) 중 메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]프로파노에이트(200 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.), 에티닐트리메틸실란(0.18 mL, 1.2 mmol, 2.0 eq.), 요오드화구리(I)(12 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.) 및 트리에틸아민(0.13 mL, 0.93 mmol, 1.5 eq.)의 탈기된 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(43 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.)을 가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(325 mg, 0.62 mmol, quant.)을 조 암색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 없음; 체류 시간: 1.42 min; 순도: 68%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (s, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.84 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.05 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-81.29- -92.61 (m).
단계 3: 메틸 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-에티닐페녹시)프로파노에이트의 합성
THF(2 mL) 중 메틸 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)프로파노에이트(215 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M, 1.9 mL, 1.9 mmol, 3.0 eq.)를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1M 수성 염산(1 mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(84 mg, 0.31 mmol, 37%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 269.2 (M+H)+; 체류 시간: 1.20 min; 순도: 75%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 19.4, 18.2 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-87.80 - -89.94 (m).
단계 4: (S)-2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-에티닐페녹시)프로판산의 합성
MeOH(1.7 mL) 중 메틸 (2S)-2-[2-(1,1-디플루오로에틸)-4-에티닐페녹시]프로파노에이트(84 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.33 mL, 0.33 mmol, 1.05 eq.)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 제조-HPLC 크로마토그래피(수 중 5 내지 95% MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 0.09 mmol, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES+): m/z 255.1 (M+H)+; 체류 시간: 1.54 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6.6, 6.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.05 (dd, J = 19.9, 18.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-83.53 (dq, J = 242.5, 18.8 Hz), -87.25 (dq, J = 241.8, 19.7 Hz).
실시예 17: 암모늄 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로-4-vinyl페녹시)프로파노에이트의 합성
단계 1: 4-브로모-5-플루오로-2-(1-하이드록시프로필)페놀의 합성
THF(228 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(5.0 g, 22.8 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(0℃) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(22.8 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M, 68.5 mmol, 3.0 eq.)를 적가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액(200 mL)에 후속적으로 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(6.14 g, 24.7 mmol, quant.)을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단게에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 염기성 2분 작동 MS (ES-): m/z 247.0/249.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.03 min; 순도: 97%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-107.57 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz).
단계 2: 1-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온의 합성
1,4-디옥산(25 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-(1-하이드록시프로필)페놀(6.14 g, 24.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 산화망간(IV)(8.57 g, 98.6 mmol, 4.0 eq.)을 가하고 반응물을 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc(100 mL)에 이어서, MeOH(30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(3.20 g, 13.0 mmol, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 염기성 2분 작동 MS (ES-): m/z 245.0/247.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.24 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-91.85- -98.32 (m).
단계 3: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(6 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(0.66 mL, 4.04 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(1.85 g, 8.10 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온)(500 mg, 2.02 mmol, 1.0 eq.)을 연속적으로 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감암하에 ¼ 용적으로 농축시켰다. 잔류하는 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 직접 정제하고, 적절한 분획을 수집하고, 감압하에 대략 12 mL로 농축시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(0.21 mL, 2.22 mmol, 1.1 eq.), 트리페닐포스핀(584 mg, 2.22 mol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.44 mL, 2.22 mol, 1.1 eq.)로 후속적으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 5 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(390 mg, 1.45 mmol, 54%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 353.0/355.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.32 min; 순도: 90%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-89.65- -99.10 (m), -101.34 - -103.92 (m).
단계 4: 메틸 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로-4-비닐페녹시)프로파노에이트의 합성
1,4-디옥산(2.3 mL) 중 메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로파노에이트(200 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq.) 및 트리부틸(비닐)주석(0.33 mL, 1.13 mmol, 1.1 eq.)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4(33 mg, 0.03 mmol, 0.05 eq.)를 가하고 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(69 mg, 0.23 mmol, 41%)을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 염기성 2분 작동 MS (ES-): m/z 301.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.32 min; 순도: 100%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 17.8, 11.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.36 (tdd, J = 17.0, 14.1, 7.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (q, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-90.86 (dd, J = 242.8, 3.0 Hz), -95.77 (dd, J = 242.8, 2.2 Hz), -113.48 (t, J = 2.6 Hz).
단계 5: 암모늄 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로-4-비닐페녹시)프로파노에이트의 합성
MeOH(1.1 mL) 중 메틸 (2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐-5-플루오로페녹시]프로파노에이트(47 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.16 mL, 0.16 mmol, 1.0 eq.)으로 처리하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 제조-HPLC 크로마토그래피(수 중 5 내지 95% MeCN + 0.1% 수산화암모늄)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 0.06 mmol, 38%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 287.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.91 min; 순도: 100%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 ? 6.60 (m, 2H), 5.74 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (ddq, J = 7.7, 15.4, 22.7 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-90.64 (dd, J = 240.6, 3.2 Hz), -96.20 (d, J = 240.7 Hz), -114.94 (d, J = 3.1 Hz).
실시예 18: (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)부탄산의 합성
단계 1+2: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)부타노에이트의 합성
DCM(6 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(0.66 mL, 4.05 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(1.85 g, 8.10 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(500 mg, 2.02 mmol, 1.0 eq.)을 연속적으로 가하고 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 ¼ 용적으로 농축시켰다. 잔류하는 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 직접 정제하고, 적절한 분획을 수집하고 감압하에 대략 10 mL로 농축시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(239 mg, 2.02 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀(583 mg, 2.22 mol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.44 mL, 2.22 mol, 1.1 eq.)로 후속적으로 처리하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(424 mg, 0.75 mmol, 37%)을 황색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 없음; 체류 시간: 1.37 min; 순도: 76%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.48 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-92.46 (dtd, J = 245.7, 13.9, 3.2 Hz), -98.85 (dt, J = 245.8, 20.3 Hz), -102.12 (ddd, J = 10.2, 7.6, 2.9 Hz).
단계 3: (S)-2-(4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)부탄산의 합성
MeOH(1.4 mL) 중 메틸 (2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부타노에이트(150 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.28 mL, 0.28 mmol, 1.05 eq.)으로 처리하고 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(139 mg, 0.39 mmol, 99%)을 담황색 검으로서 수득하였다.
UPLC-MS: 염기성 4분 작동 MS (ES-): m/z 353.0/355.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.41 min; 순도: 97%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 6.4, 4.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-91.09 (dt, J = 242.4, 14.3 Hz), -97.00 (dt, J = 242.4, 20.6 Hz), -103.42 (t, J = 9.5 Hz).
실시예 19: (S)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)부탄산의 합성
단계 1: 5-플루오로-2-(1-하이드록시프로필)페놀의 합성
THF(250 mL) 중 4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(5.0 g, 35.7 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(-40 ℃) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(25 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M, 75.0 mmol, 3.1 eq.)를 적가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액(200 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(6.70 g, 39.4 mmol, quant.)을 담 호박색 오일로서 수득하고 이를 다음 단게에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 169.1 (M-H)-; 체류 시간: 0.91 min; 순도: 87%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (bs, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.44 (m, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 (bs, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) -113.64 (ddd, J = 10.4, 8.3, 6.3 Hz).
단계 2: 1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온의 합성
1,4-디옥산(50 mL) 중 5-플루오로-2-(1-하이드록시프로필)페놀(6.07 g, 35.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 산화망간(IV)(13.7 g, 157 mmol, 4.4 eq.)을 가하고 반응물을 환류에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과기 케이크를 4:1 EtOAc:MeOH(2 x 250 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 5 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(4.15 g, 24.7 mmol, 63%)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 정치시 결정화되었다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 169.1 (M+H)+; 체류 시간: 1.13 min; 순도: 95%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.68 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 6.4, 8.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.48 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-99.76- -99.87 (m).
단계 3: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온의 합성
DCM(7.0 mL) 중 1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(400 mg, 2.38 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 벤질트리메틸아자늄 테트라클로로-λ³-요오다누이드(997 mg, 2.38 mmol, 1.0 eq.)를 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 암실 속에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(454 mg, 2.24 mmol, 94%)을 황색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 201.1/203.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.22 min; 순도: 75%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.53 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-102.04 (dd, J = 10.2, 8.3Hz).
단계 4 + 5: 메틸 (S)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)부타노에이트의 합성
DCM(6.4 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(0.72 mL, 4.44 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(2.03 g, 8.88 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(450 mg, 2.22 mmol, 1.0 eq.)을 연속적으로 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압하에 ¼ 용적으로 농축시켰다. 잔류하는 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 직접 정제하고, 적절한 분획을 수집하고, 감압하에 대략 10 mL로 농축시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(262 mg, 2.22 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀(641 mg, 2.44 mol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.48 mL, 2.44 mol, 1.1 eq.)로 후속적으로 처리하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(208 mg, 0.49 mmol, 22%)을 담황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 348.3/350.3 (M+Na)+; 체류 시간: 1.36 min; 순도: 76%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.49 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-91.91- -93.10 (m), -98.84 (dt, J = 246.0, 20.6 Hz), -110.05 (td, J = 9.5, 8.2, 2.6 Hz).
단계 6: (S)-2-(4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시)부탄산의 합성
MeOH(2.1 mL) 중 메틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부타노에이트(200 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.42 mL, 0.42 mmol, 1.05 eq.)으로 처리하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 조 물질을 제조-HPLC 크로마토그래피(수 중 5 내지 95% MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(29 mg, 0.09 mmol, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 309.0/311.0 (M-H)-; 체류 시간: 2.00 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.49 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-90.89 (t, J = 14.2 Hz), -91.46- -91.62 (m), -96.55 (t, J = 20.3 Hz), -97.20 (t, J = 20.4 Hz), -111.16 (t, J = 10.1 Hz).
실시예 20: 나트륨 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-니트로페녹시)프로파노에이트의 합성
단계 1+2: 메틸 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-니트로페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(7.3 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(0.84 mL, 5.12 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(2.35 g, 10.2 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로판-1-온(500 mg, 2.56 mmol, 1.0 eq.)을 연속적으로 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압하에 ¼ 용적으로 농축시켰다. 잔류하는 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 직접 정제하고, 적절한 분획을 수집하고, 감압하에 대략 10 mL로 농축시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(0.25 mL, 2.56 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀(739 mg, 2.82 mmol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.55 mL, 2.82 mol, 1.1 eq.)로 후속적으로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(616 mg, 2.03 mmol, 79%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES+): m/z 없음; 체류 시간: 1.21 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 3H), 0.97 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-94.30 (d, J = 247.5 Hz), -99.15 (d, J = 247.7 Hz).
단계 3: 나트륨 (S)-2-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-니트로페녹시)프로파노에이트의 합성
MeOH(0.6 mL) 중 메틸 (2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-니트로페녹시]프로파노에이트(32 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.16 mL, 0.16 mmol, 1.5 eq.)으로 처리하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(30 mg, 0.10 mmol, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 288.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.62 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-92.29 (dt, J = 242.3, 14.4 Hz), -97.91 (dt, J = 242.4, 20.5 Hz).
실시예 21: 나트륨 (S)-2-(5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시)프로파노에이트의 합성
단계 1: 5-클로로-4-플루오로-2-(1-하이드록시프로필)페놀의 합성
THF(100 mL) 중 4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(2.5 g, 14.3 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(-40℃) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(10 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M, 30.0 mmol, 3.0 eq.)를 적가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (200 mL)에 후속적으로 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(3.20 g, 12.8 mmol, 90%)을 호박색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 203.1/205.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.01 min; 순도: 92%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.02 - 6.81 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 1H), 1.97 - 1.71 (m, 2H), 0.98 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-127.80- -127.99 (m).
단계 2: 1-(4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온의 합성
1,4-디옥산(18 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-2-(1-하이드록시프로필)페놀(2.93 g, 14.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 산화망간(IV)(5.50 g, 63.2 mmol, 4.4 eq.)을 가하고 반응물을 환류에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉B키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과기 케이크를 4:1 EtOAc:MeOH(2 x 250 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.02 g, 5.0 mmol, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 201.1/203.1 (M-H)-; 체류 시간: 1.21 min; 순도: 92%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-126.77 (dd, J = 6.1, 8.9 Hz), -126.83 (dd, J = 3.4, 6.4 Hz).
단계 3 + 4: 메틸 (S)-2-(5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시)프로파노에이트의 합성
DCM(7.1 mL) 중 트리에틸아민트리하이드로플루오라이드(0.81 mL, 4.94 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Xtal플루오르-E(2.26 g, 9.87 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로판-1-온(500 mg, 2.47 mmol, 1.0 eq.)을 연속적으로 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고 수득되는 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압하에 ¼ 용적으로 농축시켰다. 잔류하는 용액을 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, DCM 용출제)로 직접 정제하고, 적절한 분획을 수집하고, 감압하에 대략 20 mL로 농축시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(257 mg, 2.47 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀(712 mg, 2.71 mmol, 1.1 eq.) 및 DIAD(0.53 mL, 2.71 mol, 1.1 eq.)로 후속적으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(Si, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(697 mg, 1.91 mmol, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 2분 작동 MS (ES-): m/z 309.0/311.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.30 min; 순도: 85%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 (dd, J = 9.3, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.50 - 2.26 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-93.38 (ddd, J = 246.3, 15.4, 13.0 Hz), -98.67 (dt, J = 246.2, 19.9 Hz), -123.90 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz).
단계 5: 나트륨 (S)-2-(5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시)프로파노에이트의 합성
MeOH(1.1 mL) 중 메틸 (2S)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]프로파노에이트(100 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1M 수성 수산화나트륨 용액(0.22 mL, 0.22 mmol, 1.05 eq.)으로 처리하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제(100 mg, 0.31 mmol, 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: 산성 4분 작동 MS (ES-): m/z 295.0/297.0 (M-H)-; 체류 시간: 1.86 min; 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-91.66 (dt, J = 241.4, 14.5 Hz), -96.69 (dt, J = 241.6, 20.3 Hz), -128.48 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz).
실시예 22: 랫트 근육에서 CIC-1의 화합물 억제의 전기생리학적 측정
본 실험의 시험 목표는 화합물이 랫트 골격 근 섬유의 천연 조직내에서 CIC-1 채널을 억제하는지의 여부를 평가하기 위한 것이다. 명백한 CIC-1 친화성(affinity)은 CIC-1의 화합물의 총 억제의 50%가 관찰된 화합물의 농도(EC50)로 기록하였다.
CIC-1 Cl- 이온 채널은 랫트 및 사람을 포함하는 대부분의 동물의 휴지기 골격 근 섬유에서 총 막 전도도(Gm)의 대략 80%를 생성한다(Bretag, A H. Muscle chloride channels. Physiological Reviews, 1987, 67, 618-724). 따라서, Gm에 기여하는 다른 이온 채널은 무시할 정도인 것으로 고려할 수 있으며, 화합물에 대한 노출 전 및 후에 Gm 측정을 비교함으로써 화합물이 랫트 근육에서 CIC-1을 억제하는지의 여부를 평가하는 것이 가능하다. CIC-1 억제는 이러한 기록에서 Gm의 감소에 의해 반영될 수 있다.
실험적으로, Gm은 실시예 및 전체 상세한 설명 어딘가에 기술된 3개의 미세-전극 기술(three micro-electrodes technique)을 사용하여 전체 랫트 넙치 근(soleus muscle)의 개개 섬유에서 측정하였다(Riisager et al., Determination of cable parameters in skeletal muscle fibres during repetitive firing of action potentials. Journal of Physiology, 2014, 592, 4417-4429). 요약하면, 완전한 랫트 넙치 근을 12 내지 14주령의 위스타 랫트(Wistar rat)로부터 절개하고 122 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 2.8 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 1.3 mM CaCl2, 5.0 mM D-글루코스를 함유하는 표준 크렙스 링거액(standard Krebs Ringer solution)으로 플러싱시킨 실험 챔버(chamber) 속에 두었다. 실험 동안, 용액을 대략 30℃에서 유지시키고 95% O2 및 5% CO2의 혼합물을 사용하여 pH ~7.4로 연속적으로 평형화시켰다. 실험 챔버를 Nikon 정립 현미경(upright microscope)에 두고 이를 사용하여 개개 근육 섬유 및 3개 전극(2 M 시트르산칼륨이 충전된 유리 피펫)을 가시화하였다. Gm 측정을 위해, 전극을 0.35 내지 0.5 mm(V1-V2, X1) 및 1.1 내지 1.5 mm(V1-V3, X3)의 공지된 전극간 거리로 동일한 섬유내에 삽입시켰다(도 1a). 찔린(impaled) 근육 섬유의 막 전위를 모든 전극으로 기록하였다. 전극 중 2개를 더 사용하여 -30 na의 50 ms 전류 펄스를 주입하였다. 전극의 위치를 고려하여, 3개의 상이한 전극간 거리를 확인할 수 있었으며(X1-X2, X1-X3, X2-X3), 이에 따라서 전류 주입에 대한 막 전위 반응을 전류 주입 지점으로부터 3개의 거리에서 수득할 수 있었다. 각각의 거리에서 정지 상태 전압 편향(steady state voltage deflection)을 주입된 전류의 크기(-30 nA)로 나누고 수득되는 전달 저항(transfer resistance)을 전극간 거리에 대해 플롯팅하고 데이타를 이로부터 Gm을 선형 케이블 이론(linear cable theory)을 사용하여 계산할 수 있는 단일-지수 함수(mono-exponential function)에 맞추었다(도 1b).
용량 반응 관계를 확립하기 위하여, Gm을 우선 화합물의 부재하에서 10개 근육 섬유에서 측정한 다음 4개의 증가하는 화합물 농도에서 Gm을 각각의 농도에서 5 내지 10개의 섬유에서 측정하였다. 각각의 농도에서 평균 Gm 값을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고 데이타를 S자형 함수에 맞춤으로써 EC50 값을 수득하였다(도 1c). 표 2는 화합물 범위에 대한 EC50 값을 나타내며 n 값은 대략 50개 섬유로부터의 기록을 각각 반영하는 실험의 수를 지칭한다.
[표 2]
실시예 23: 시험관내(
in vitro
) 모델에서 힘의 측정
본 개시내용은 CIC-1 이온 채널을 억제하고 근육 흥분성을 증가시킴으로써 근육 활성화가 이루어지지 않는 임상 조건에서 근육 기능을 증진시키는 화합물에 관한 것이다. 이러한 조건은 골격 근의 수축 기능의 상실, 약화 및 추가의 피로를 야기한다. 이러한 일련의 실험에서, 신경근 전달이 신경근 장애와 유사하게 손상된 경우 단리된 랫트 근육의 수축 기능을 회복하는 이의 능력에 대해 화합물을 시험하였다.
실험적으로, 4 내지 5주령의 랫트로부터의 넙치 근을 운동 신경이 부착되어 남아있는 채로 단리하였다. 신경-근육 제제를 운동 신경의 전기적 자극이 자능한 실험 장비(setup)에 올려놓았다. 운동 신경의 자극은 근육 섬유의 활성화를 초래하여 힘 생산을 보증하며 이는 기록되었다. 신경-근육 제제를 또한 본 실험에서는 표준 크렙스 링거액(실시예 5 참고) 속에서 항온처리하고 용액을 30℃로 가열하고 95% O2 및 5% CO2의 혼합물, pH ~7.4로 연속적으로 평형화하였다.
실험 장비에 신경-근육 제제를 올려놓은 후, 근육의 수축 기능을 초기에 제어 조건 하에서 평가하였다(도 2a). 이후에, 아세틸콜린 수용체 길항제인, 투보쿠라린(115 nM)의 준-최대 농도를 실험 욕에 가하여 근육 섬유를 활성화시키는 운동 신경의 능력의 부분 억제를 부과하였다. 실험 조건은 광범위한 신경근 장애에서 신경근 전달의 실패를 모사(mimic)한다. 투보쿠라린을 첨가한 후, 수축력은 다음 90분에 걸쳐 대조군 힘의 10 내지 50%까지 쇠퇴하였다. 이후에, 50 μM의 시험 화합물을 가하면 투보쿠라린의 지속된 존재하에도 불구하고 수축력이 회복되었다. 힘을 회복시키는 화합물의 능력을 정량화하기 위해, 복구된 초기 힘의 퍼센트를 화합물 노출 40분 후에 측정하고(도 2b) 점 증가(point increase)를 표 3에 기록한다.
[표 3]
결론적으로, 본 실시예는 본 개시내용의 화합물이 근육 흥분성을 증가시킬 수 있으므로 임상 조건에서 근육 기능을 증진시킬 수 있음을 입증한다.
실시예 24: 반응계내(
In Situ
) 근육 수축 특성의 측정
정적수축 뒷다리 힘(isometric hindlimb force)을 화합물의 존재 및 부재하에서 12주령의 암컷 루이스 랫트(Lewis rat)에서 측정하였다.
랫트를 이소플루란(2 내지 4%)을 사용한 마취하에 두고, 삽관술을 시행한 후 미세 인공호흡기(micro ventilator)(Microvent 1, Hallowell EMC, US)에 후속적으로 연결시켰다. 2개의 자극 전극을 피부를 통해 삽입시켜 좌골 신경을 자극하였다. 발목에 근접하게 작게 절개하여, 아킬레스 건(Achilles tendon)을 노출시키고, 이를 면 스트링(cotton string)으로 묶어, 조절가능한 위치(버니어 제어(Vernier control))를 사용하여 힘 변환기(force transducer)(Fort250, World Precision Instruments)에 연결시켰다. 아킬레스 건을 이후에 부착된 면 스트링에서 먼 곳을 절단하였다. 랫트를 가열된 패드 위에 두고 발목 배굴근(dorsiflexor)의 수축으로부터 운동 인공물(movement artefact)을 방지하기 위하여, 발을 발판에 테이프로 고정시켰다.
근육 수축 특성은 전류(초극대 전압 조건 하에)를 신경에 적용하고 근육에 의해 생산된 힘을 기록함으로써 평가하였다. 근육을 2 Hz 자극에 의해 평가되는 경우, 최대 힘이 수득될 때까지 신장시켰다. 동일한 힘(isometric force)을 30초마다 12 Hz(경련(Twitch)), 10회 펄스, 및 5분마다 80 Hz(강직성(Tetanic))에서 1초(80회 펄스) 동안 측정하였다. 80 Hz 자극을 12 Hz(10회 펄스)로 대체하는 소수의 경우를 제외하고는, 이러한 자극 패턴을 실험 전체에서 사용하였다. 신경근 전달을 조절가능한 주입 속도에서 0.1 mg/kg의 농도에서 시사트라쿠리움(Cisatracurium)(Nimbex, GlaxoSmithKline)의 일정한 주입에 의해 부분적으로 억제하고, 각각의 동물에 대해 개별적으로 조절하여 4번째 펄스에서 12 Hz 자극에서 생성된 힘의 약 50%의 억제 수준을 수득하였다. 신경근 억제의 수준이 안정적이었던 경우, 시험 물품을 선택된 농도에서 정맥내 주사하였다. 시험 물품의 효과를 적용된 자극 양식으로부터 생성된 힘을 증가시키는 이의 능력에 대해 평가하였다. 효과는 힘 자체를 증가시키는 능력(강직성, 80 Hz, 자극), 및 개개 연축 피크(twitch peak)(12 Hz 자극) 사이의 비에서 평가하였다. 효과는 시험 물품의 주사 후 적어도 1시간 동안 모니터링하였다. 또한, 시험 물품의 주사로부터 힘에 대한 최대 효과까지의 시간(연축 및 강직성 둘 다)을 주목하였으며, 가능한 경우, 효과가 사라지기까지의(기본선으로 회복하는) 시간을 주목하였다. 적절한 경우에, 신경근 차단제의 주입을 중지하고, 자극 양상을 지속하면서, 대조군 수준으로의 힘의 회복을 모니터링하였다. 동물은 여전히 충분히 진정되어 있는 동안 경구 탈구로 희생시켰다.
화합물 A-3은 17.5 mg/kg으로 정맥내 주사되어, 64%의 강직성 힘의 증가를 생성하였다. 화합물 A-4는 21.6 mg/kg으로 정맥내 주사되어 34%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-5는 10.5 mg/kg으로 정맥내 주사되어, 47%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-7은 25.1 mg/kg으로 정맥내 주사되어 64%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-32는 11.2 mg/kg으로 정맥내 주사되어 75%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-31은 11.4 mg/kg으로 정맥내 주사되어 14%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-29는 22.9 mg/kg으로 정맥내 주사되어 76%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-23은 18.8 mg/kg으로 정맥내 주사되어 40%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-22는 10.4 mg/kg으로 정맥내 주사되어 57%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-16은 22.9 mg/kg으로 정맥내 주사되어 46%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다. 화합물 A-11은 17.6 mg/kg으로 정맥내 주사되어 44%의 강직성 힘의 증가를 야기시켰다.
이는 본 개시내용의 화합물, 예를 들면, 화합물 A-3, A-4, A-5, A-7, A-32, A-31, A-29, A-23, A-22, A-16 및 A-11이 신경근 차단제에 의해 부분적으로 억제된 근육에 대한 힘을 생체내에서 회복시킬 수 있음을 입증한다.
Claims (15)
- 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체(polymorph), 호변이성체(tautomer), 또는 용매화물:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서:
- R1은 C1-2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, CN, CF3, NO2, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- X는 결합이거나 -O-, -S-, -CH2-, -CHR6-, 및 -C(R6)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 II의 화합물인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체, 호변이성체, 또는 용매화물:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서:
- R1은 C1-2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, CN, CF3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R2는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C3-5 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R3은 중수소, Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R4는 H, 중수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R7로 임의 치환될 수 있고;
- R5는 H, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알케닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C2-5 알키닐, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 페닐, 및 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R9로 임의 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
- R6은 중수소, F, -CN, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R7은 중수소, F, Cl, -CN, C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C3-5 사이클로알킬, -O-C1-5 알킬, -O-C3-5 사이클로알킬, -S-C1-5 알킬, 및 -S-C3-5 사이클로알킬은 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R8로 임의 치환될 수 있고;
- R8은 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I, 및 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 Cl 또는 Br인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-3 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 F이고 n이 1인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C1-5 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2F인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의, 동일하거나 상이한, 치환체 R6으로 임의 치환된 C2-5 알키닐인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물:
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[디플루오로(페닐)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로부틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(사이클로프로필디플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[디플루오로(1,3-티아졸-2-일)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(사이클로부틸디플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-클로로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]펜트-4-이노산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-요오도페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시](2-2H)프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에티닐페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-6-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-시아노-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)(3,5,6-2H3)페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸페녹시]프로판산;
2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]아세트산;
2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]아세트산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로에틸)-4-에티닐페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4,5-디클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]프로판산;
(2R)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-[4,5-디클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)페녹시]부탄산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-에테닐-5-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부탄산;
(2S)-2-[4-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-5-플루오로페녹시]부탄산;
(2R)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4-니트로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[5-클로로-2-(1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로페녹시]프로판산;
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로프로필)페녹시]-4-메톡시부탄산;
(2R)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[2-(1,1-디플루오로프로필)-4,5-디플루오로페녹시]프로판산; 및
(2S)-2-[4-브로모-2-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)페녹시]프로판산. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 CIC-1 이온 채널(ion channel)의 억제제인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제12항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물; 또는 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제12항에 있어서, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 람베르트-이튼 증후군(Lambert-Eaton Syndrome), 치명적 병 근질환(critical illness myopathy), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS), 척수근 위축증(spinal muscular atrophy)(SMA), 치명적 병 근질환(critical illness myopathy)(CIM), 역 당뇨병성 다발신경병증(reversal diabetic polyneuropathy), 길랑-바레 증후군(
), 소아마비(poliomyelitis), 폴리오-후 증후군(post-polio syndrome), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 치명적 병 다발신경병증(critical illness polyneuropathy), 주기성 마비(periodic paralysis), 근감소증(sarcopenia), 저칼륨혈증 주기성 마비(hypokalemic periodic paralysis), 고칼륨혈증 주기성 마비(hyperkalemic periodic paralysis), 근세관성 근병증(myotubular myopathy) 및 뒤센 근 위축증(Duchenne muscular dystrophy)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 징후의 증상의 치료에서 사용하기 위한, 화합물; 또는 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제12항에 있어서, 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 사용하기 위한, 화합물; 또는 조성물.
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