KR20140126248A - 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 뛰어나고 타 약물과 병용투여로 인한 독성이 없어 타 약물과의 병용투여가 가능하며 생체 내에서의 GPR40 단백질을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating metabolic diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 전 세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환으로, 사람의 건강을 계속적으로 위협하고 있다. 당뇨병은 I형 및 Ⅱ형의 2개 임상 증후군으로 분류할 수 있다. 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)으로도 공지된 I형 당뇨병은 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포의 자가면역적인 파괴에 의해 비롯되며 외인성 인슐린의 정기적 투여를 필요로 한다. 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 공지된 Ⅱ형 당뇨병은 혈당 수치를 적절하게 조절되는 능력이 상실됨으로 나타난다. Ⅱ형 당뇨병은 인슐린 분비에서의 결함 또는 인슐린 저항(insulin resistance), 즉 인슐린이 거의 없거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없는 Ⅱ형 당뇨병을 앓는 사람들에 의해 특징이 될 수 있다.
한편, 당뇨병은 높은 수치의 글루코오스가 혈액 및 소변 내에 축적되고, 이로 인한 과도한 배뇨, 갈증, 배고픔, 지방 및 단백질 대사와 관련된 문제를 일으킨다. 이러한 당뇨병은 삶을 위협하는 합병증, 예컨대 시력상실, 신장 부전 및 심장 질환을 일으킬 수 있으며, 안구 후면의 망막에 손상을 유발하는 원인이 되고, 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다. 또한, 다리 및 발의 신경 손상과 관련하여 통증을 느끼는 능력을 방해하고, 심각한 감염의 원인이 되기도 한다.
종래, 당뇨병에 대한 현재의 치료에는 인슐린, 인슐린 분비촉진제, 글루코스 저하 이펙터(effector), 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체(PPAR)의 활성화제 등이 있다. 그러나, 저혈당, 체중 증가, 시간 경과에 따른 치료에 대한 반응성 감소, 위장관 문제 및 부종을 포함하여 현재 이용 가능한 치료법과 관련된 문제들이 있다. 이에 따른 더욱 효과적인 새로운 치료법을 시장에 도입하기 위해 여러 영역을 목표로 연구가 이루어지고 있으며, 하나의 구체적인 표적으로서 G 단백질 결합수용체(G-protein coupled receptor:GPCR)에 대한 연구가 진행되고 있다.
최근, G 단백질 결합수용체(G-protein coupled receptor:GPCR)의 하나로 GPR40이 발견되었다. 이는 유리 지방산 수용체 1(free fatty acid receptor 1)로서 알려져 있으며 췌장의 β 세포에 과발현되어 있다. GPR 40(FFAR1)을 활성화 시키는 화합물에 의해 세포 내 칼슘 농도가 증가되고, 이에 따라 글루코오스-자극 인슐린 분비(glucose-stimulated insulin secretion, GSIS)을 촉진시키는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1). 또한, GPR40 활성화제를 정상 마우스 또는 유전자 돌연변이로 인해 당뇨병에 걸리기 쉬운 마우스에 내당능 검사 전에 투여했을 때, 내당능의 향상이 관찰되었다. 이들 처리된 마우스에서는 혈장 인슐린 수준의 단기 증가도 또한 관찰되었다. GPR40의 기능에 관해서는 GPR40의 리간드인 유리지방산이 췌장 β 세포에 작용함으로써, 글루코오스 농도에 의존하여 β 세포가 인슐린을 분비하는 것으로 알려져 있다. 또한, GPR 녹아웃(knockout) 마우스의 분석은 GPR 40이 비만 및 당뇨병의 병리에 관여할 수 있음을 보여준다 (비특허문헌 2). 이러한 이유로 GPR 40은 신규한 당뇨병의 타겟으로 주목되고 있다.
이에, 본 발명자들은 GPR40에 대한 활성화제를 연구하던 중, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체가 GPR40에 대한 활성을 통하여 세포 내 칼슘 농도를 증가시키고, 우수한 혈당강하효과를 나타내는 것을 통하여 생체 내 유효 효과가 우수한 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
Current Drug Targets, 2008, 9, 899-910 Can J Diabetes 2012, 36, 275-280.
본 발명의 목적은 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
Figure pat00002
는 단일결합, 또는 이중결합이고;
A 및 E는 독립적으로 C, N, 또는 O이고;
n는 0-5이고;
X는 단일결합, 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C5 -10의 사이클로알킬, 또는 C5 -10의 사이클로알케닐이고;
R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
여기서, 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -10의 사이클로알킬, C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R4A는 -H, -OH, =O, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-10의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -10 아릴, 및 치환된 C5 -10의 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 나이트릴, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐,
Figure pat00003
, 및
Figure pat00004
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고, 여기서, 상기 m 및 q는 독립적으로 1-10의 정수이고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 C5 -10의 헤테로아릴에는 페닐이 융합(fused)될 수 있고;
여기서, 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -10의 사이클로알킬, C6 -10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -10의 사이클로알킬, C6 -10의 아릴, 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 및 5-10원자 헤테로아릴에는 독립적으로 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고;
R4B는 부재이거나, 또는 R4B는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 C5 -10 헤테로고리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00005
(상기 반응식 1에 있어서,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
Y는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
나아가, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반응을 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 메실레이트 반응(Mesylate reaction)을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 메실레이트(Mesylate) 자리에 화학식 13으로 표시되는 화합물을 치환하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure pat00006
(상기 반응식 3에 있어서,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
Y는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
화학식 1a로 표시되는 화합물을 고리 개환 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure pat00007
(상기 반응식 4에 있어서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
화학식 1a 및 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다).
나아가, 본 발명은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
화학식 1b로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 5]
Figure pat00008
(상기 반응식 5에 있어서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
화학식 1b 및 1c로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 뛰어나고 타 약물과 병용투여로 인한 독성이 없어 타 약물과의 병용투여가 가능하며 생체 내에서의 GPR40 단백질을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실시예 9 및 비교예 1, 3 화합물의 농도에 따른 GPR40 단백질 활성화 정도를 측정한 그래프이고;
도 2는 SD 랫트(Sprague Dawley rat)에 실시예 9 화합물 및 비교예 1 화합물을 경구투여시, 혈중 GLP-1 농도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00009
(상기 화학식 1에서,
Figure pat00010
는 단일결합, 또는 이중결합이고;
A 및 E는 독립적으로 C, N, 또는 O이고;
n는 0-5이고;
X는 단일결합, 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C5 -10의 사이클로알킬, 또는 C5 -10의 사이클로알케닐이고;
R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
여기서, 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -10의 사이클로알킬, C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R4A는 -H, -OH, =O, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-10의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -10 아릴, 및 치환된 C5 -10의 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 나이트릴, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐,
Figure pat00011
, 및
Figure pat00012
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고, 여기서, 상기 m 및 q는 독립적으로 1-10의 정수이고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 C5 -10의 헤테로아릴에는 페닐이 융합(fused)될 수 있고;
여기서, 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -10의 사이클로알킬, C6 -10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -10의 사이클로알킬, C6 -10의 아릴, 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 및 5-10원자 헤테로아릴에는 독립적으로 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고;
R4B는 부재이거나, 또는 R4B는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 C5 -10 헤테로고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는,
Figure pat00013
는 단일결합, 또는 이중결합이고;
A 및 E는 독립적으로 C, N, 또는 O이고;
n는 0-3이고;
X는 단일결합, 또는 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C5 -8의 사이클로알킬, 또는 C5 -8의 사이클로알케닐이고;
R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
여기서, 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -8의 사이클로알킬, C6-8의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R4A는 -H, -OH, =O, 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-8의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -8 아릴, 및 치환된 C5 -8의 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 나이트릴, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-8의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐,
Figure pat00014
, 및
Figure pat00015
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고, 여기서, 상기 m 및 q는 독립적으로 1-5의 정수이고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 C5 -8의 헤테로아릴에는 페닐이 융합(fused)될 수 있고;
여기서, 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -8의 사이클로알킬, C6-8의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -8의 사이클로알킬, C6 -8의 아릴, 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 및 5-8원자 헤테로아릴에는 독립적으로 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고;
R4B는 부재이거나, 또는 R4B는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 C5 -8 헤테로고리를 형성할 수 있다.
더욱 바람직하게는,
Figure pat00016
는 단일결합, 또는 이중결합이고;
A 및 E는 독립적으로 C, 또는 N이고;
n는 0-1이고;
X는 단일결합, 또는 C1 -3 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
R1은 -H, 또는
Figure pat00017
이고;
R2, R3, 및 R5은 독립적으로 -H이고,
여기서, 상기 R2 및 R3은 이들이 함께 연결되어 페닐을 형성할 수 있고;
R4A는 -H, -OH, =O,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
, 또는
Figure pat00029
이고,
여기서, 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 페닐을 형성할 수 있고, 상기 페닐에는 메톡시가 치환될 수 있고;
R4B는 부재이거나, 또는 R4B는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함께
Figure pat00030
를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(2) 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염;
(3) 4-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(4) 3-(4-(3-(4-옥소사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(5) 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(6) 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염;
(7) (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(8) (3R)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염;
(10) (3R)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염;
(11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 소듐 염;
(12) 3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시) 페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(13) 3-(4-(3-사이클로헥세닐-4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일) 메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(14) 3-(4-(4-((4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸) 벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(15) 3-(4-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(16) 3-(4-(4-((6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸) 벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(17) 3-(4-(4-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(18) 3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시) 페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(19) 3-(4-(4-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸) 벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(20) 3-(4-(4-((4-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(21) (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸) 벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(22) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(23) (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(24) 포타슘 (S)-3-(4-(4-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
(25) (S)-3-(4-(4-((6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(26) (S)-3-(4-(4-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(27) (S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(28) (S)-3-(4-(4-((4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(29) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(메톡시메톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(30) (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(31) (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(32) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(33) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(34) (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(35) (S)-3-(4-(4-((4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(36) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(37) 소듐 (S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
(38) L-라이신 (S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
(39) (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(40) (S)-3-(4-(4-((4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(41) 소듐 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
(42) 포타슘 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
(43) (S)-3-(4-(4-((4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(44) (S)-3-(4-(4-((4-(5-프로필피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(45) (S)-3-(4-(4-((4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(46) (3S)-3-(4-(4-((3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(47) 소듐 (S)-3-(4-(4-((4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
(48) (S)-3-(4-(4-(2-(6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(49) (S)-3-(4-(4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
(50) (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드; 및
(51) 소듐 (S)-3-(4-(4-((6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 유기산에 아미노기를 붙인 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있으며, 상기 아미노산 염으로는 예를 들면, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 라이신, 글루타믹산 등의 천연 아미노산을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 가장 바람직하게는 L-라이신을 제조하는 것이 제약상 적합하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
제법 1
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하여 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00031
(상기 반응식 1에 있어서,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
Y는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 트라이페닐포스핀을 혼합한 용액에 -5℃ 내지 10℃의 온도에서 아조카르복실레이트 시약을 천천히 적가하여 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 수행함으로써 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 아조카르복실레이트 시약으로는 다이에틸 아조다이카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate, DEAD), 또는 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate, DIAD)를 사용할 수 있고, 바람직하게는 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate, DIAD)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 상온에서 염기와 반응시킴으로써 화학식 4로 표시되는 화합물에 포함되어 있는 에스테르기가 카복실기로 환원된 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 포타슘하이드록사이드(KOH), 소듐하이드록사이드(NaOH), 리튬하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 포타슘하이드록사이드(KOH)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
출발물질(화학식 2로 표시되는 화합물)의 제법
본 발명에 따른 상기 반응식 1에 있어서, 출발물질로 사용되는 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00032
(상기 반응식 2에 있어서,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
상기 -OTf는 트리플루오로메탄설포네이트기 이다).
이하, 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 8로 표시되는 화합물 및 화학식 9로 표시되는 화합물을 -80℃ 내지 -70℃에서 유기용매에 용해시키고, 비스(트라이메틸실릴)아마이드 금속 착물을 천천히 적가한 후, 상온으로 승온하여 교반함으로써 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 비스(트라이메틸실릴)아마이드 금속 착물로는 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 또는 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 사용할 수 있다.
또한, 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 -80℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 팔라듐 촉매 존재 하에서 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 보로네이트 화합물의 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 수행하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 팔라듐 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)(Pd(PPh3)4), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2), 팔라듐다이클로라이드(PdCl2), 팔라듐 아세테이트(Pd(OCOCH3)2) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 테트라키스(트라이페닐포스핀)(Pd(PPh3)4)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반응을 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 단계 2에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해시키고 염기를 첨가함으로써 화학식 12로 표시되는 화합물에 포함되어 있는 알데하이드기가 하이드록시로 환원된 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르, 또는 이들의 2종 이상의 혼합용액을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란:메탄올(4:1)을 혼합한 용액을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 소듐 보로하이드라이드(NaBH3), 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드(NaBH3)를 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
제법 2
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반응을 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 메실레이트 반응(Mesylate reaction)을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 메실레이트(Mesylate) 자리에 화학식 13으로 표시되는 화합물을 치환하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00033
(상기 반응식 3에 있어서,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
Y는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반응을 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 다이메틸포름아마이드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 상기 염기는 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 소듐 보로하이드라이드(NaBH3), 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 세슘 카보네이트(Cs2CO3)를 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 용매 내에서 메실레이트 반응(Mesylate reaction)을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 메실레이트 반응에 사용되는 시료는 메탄설포닐 클로라이드(Methanesulfonyl chloride, MsCl)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 유기용매로는 트리에틸아민(TEA), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민(TEA)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 메실레이트(Mesylate) 자리에 화학식 13으로 표시되는 화합물을 치환하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 다이클로로메탄(DCM)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 상기 염기는 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 소듐 보로하이드라이드(NaBH3), 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 세슘 카보네이트(Cs2CO3)를 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 상온에서 염기와 반응시킴으로써 화학식 4로 표시되는 화합물에 포함되어 있는 에스테르기가 카복실기로 환원된 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 포타슘하이드록사이드(KOH), 소듐하이드록사이드(NaOH), 리튬하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 포타슘하이드록사이드(KOH)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
제법 3
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 화학식 1a로 표시되는 화합물을 고리 개환 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하여 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00034
(상기 반응식 4에 있어서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
화학식 1a 및 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다).
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 1a로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 고리 개환 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함되는 화학식 1a로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 고리 개환 반응을 수행함으로써 화학식 1a로 표시되는 화합물의 헤테로고리가 개환하여 카보닐을 포함하는 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 산으로는 염산, 황산, 인산 등의 무기산을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
제법 4
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 화학식 1b로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하여 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00035
(상기 반응식 5에 있어서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
화학식 1b 및 1c로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다).
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 1b로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 하나인 화학식 1b로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반응을 수행함으로써 화학식 1b로 표시되는 화합물의 카보닐기가 하이드록시기로 환원된 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기는 소듐 보로하이드라이드(NaBH3), 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드(NaBH3)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 약학적 조성물은 GPR40 효소를 활성화시키는 것을 특징으로 한다.
GPR40는 췌장의 인슐린 분비 세포에서 주로 발현되는 G-단백질에 커플링된 수용체(GPCR)로, GPR40 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병을 포함한 다양한 대사성 질환의 치료에 대하여 잠재적 유용성을 가진다.
이와 관련하여 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 GPR40 수용체 활성률을 평가한 결과, 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물은 낮은 농도에서 CPR40 수용체를 50% 활성화(EC50)시키는 것으로 확인되어 그 활성효과가 우수한 것을 알 수 있었다(실험예 1 및 2, 도 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약물 대사에 관하여 CYP 효소의 억제활성률을 평가한 결과, 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물은 CYP 효소 억제 활성률이 낮아 타 약물과 병용투여 시 병용투여 농도로 인한 독성이 없어, 합병증이 발병될 경우 타 약물과의 병용투여가 가능한 것으로 확인되었다(실험예 3 참조).
나아가, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구당 부하 실험을 실시한 결과, 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물은 종래에 알려진 GPR40 활성제와 대비하여 혈당강하 효과가 유사 또는 우수한 것으로 나타나 생체 내에서 GPR40을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어난 것을 알 수 있다(실험예 4, 5 및 6 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여 후 혈중 GLP-1 농도 증가율을 평가하기 위한 실험을 실시한 결과, 비교예 1 화합물은 글루코스 처치군(Veh.)과 비교시, 투여 후 혈중 GLP-1의 농도상승효과가 없는 것으로 나타나지만, 본 발명에 따른 실시예 9 화합물은 SD 랫트에 투여시, 혈중 GLP-1의 농도를 증가시키는 것으로 확인되었다(실험예 7, 도 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하고, 타 약물과 병용투여가 가능하며, 생체 내에서의 GPR40 단백질을 활성화시키는 유효 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트의 제조
Figure pat00036
질소 분위기 하에서, 250 mL 플라스크에 3-(4-하이드록시페닐)-헥스-4-이노익산(20.0 g) 및 에탄올(200 mL)을 주입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 황산(9.6 mL)을 천천히 적가하였다. 그 후 6시간 이상 환류교반시키고 반응이 종결되면 증류수(150 mL)를 천천히 적하한 다음 에틸아세테이트(200 mL)를 주입하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(19.5 g, 85.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(2H, d), 6.78(2H, d), 4.95(1H, s), 4.14(2H, m), 4.04(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, d), 1.29(3H, t).
<제조예 2> (S)-에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트의 제조
Figure pat00037
질소 분위기 하에서, 250 mL 플라스크에 (S)-3-(4-하이드록시페닐)-헥스-4-이노익산(20.0 g) 및 에탄올(200 mL)을 주입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 황산(9.6 mL)을 천천히 적가하였다. 그 후 6시간 이상 환류교반시키고 반응이 종결되면 증류수(150 mL)를 천천히 적하한 다음 에틸아세테이트(200 mL)를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(21.2 g, 93.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(2H, d), 6.78(2H, d), 4.95(1H, s), 4.14(2H, m), 4.04(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, d), 1.29(3H, t).
< 제조예 3> (R)-에틸 3-(4- 하이드록시페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00038
질소 분위기 하에서, 250 mL 플라스크에 (R)-3-(4-하이드록시페닐)-헥스-4-이노익산(20.0 g) 및 에탄올(200 mL)을 주입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 황산(9.6 mL)을 천천히 적가하였다. 그 후 6시간 이상 환류교반시키고 반응이 종결되면 증류수(150 mL)를 천천히 적하한 다음 에틸아세테이트(200 mL)를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(20.6 g, 90.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(2H, d), 6.78(2H, d), 4.95(1H, s), 4.14(2H, m), 4.04(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, d), 1.29(3H, t).
<제조예 4> (3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)페닐)메탄올의 제조
Figure pat00039
단계 1: 1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 제조
질소 분위기 하에서, 1000 mL 플라스크에 1.4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-온(30.0 g) 및 톨루엔(300 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, N-페닐 비스(트라이플루오로메탄설폰이미드(64.3 g)를 첨가하였다. 그 후, -78℃에서 0.7M의 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액(257 mL)을 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적가하고 상온으로 천천히 승온하며 4시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(200 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(300 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(54.7 g, 98.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.68(1H, t), 4.01(4H, s), 2.55(2H, t), 2.42(2H, d), 1.92(2H, t).
단계 2: 3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤즈알데하이드의 제조
질소 분위기 하에서, 1000 mL 플라스크에 1.4-다이옥사스파이로[4.5]데스-7-엔-8-일 트라이플루오로메탄설포네이트(54.70 g) 및 톨루엔(300 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 3-포밀페닐보론산(28.7 g) 및 세슘카보네이트(156 g)를 첨가하였다. 그 후, 0℃로 냉각시켜 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(11.09 g)을 천천히 첨가하고 다시 상온으로 승온하면서 3시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(200 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(300 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(45.9 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.03(1H, s), 7.92(1H, s), 7.76(1H, d), 7.67(1H, d), 7.47(1H, t), 6.11(1H, s), 4.05(4H,s), 2.71(2H, t), 2.51(2H, s), 1.97(2H, t).
단계 3: (3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)페닐)메탄올의 제조
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 3-(1.4-다이옥사스파이로[4.5]데스-7-엔-8-일)벤즈알데하이드(46.9 g), 테트라하이드로퓨란(160 mL) 및 메탄올(40 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 소듐보로하이드라이드(10.9 g)를 천천히 첨가하고 상온으로 승온하여 3시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(150 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(150 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(37.8 g, 81.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34(1H, s), 7.25(3H, m), 6.01(1H, m), 4.69(2H, d), 4.04(4H, s), 2.68(2H, m), 2.48(2H, s), 1.94(2H,t), 1.80(1H,t).
< 제조예 5> (4-(1,4- 다이옥사스파이로[4,5]데스 -7-엔-8-일) 페닐 )메탄올의 제조
Figure pat00040
단계 1: 4-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤즈알데하이드의 제조
질소 분위기 하에서, 250 mL 플라스크에 1.4-다이옥사스파이로[4.5]데스-7-엔-8-일 트라이플루오로메탄설포네이트(3.0 g) 및 톨루엔(50 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 3-포밀 페닐 보론산(1.8 g) 및 세슘카보네이트(8.47 g)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(601 mg)을 천천히 첨가하고 승온하여 3시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(500 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(100 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(2.0 g, 78.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.00(1H, s), 7.84(2H, d), 7.57(2H, d), 6.19(1H, s), 4.06(4H, s), 2.71(2H, t), 2.53(2H, s), 1.97(2H, t).
단계 2: (4-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)페닐)메탄올의 제조
질소 분위기 하에서, 250 mL 플라스크에 4-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤즈알데하이드(2.0 g), 테트라하이드로퓨란(40 mL) 및 메탄올(10 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 소듐보로하이드라이드(619 mg)를 천천히 첨가하고 상온으로 승온하여 3시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(50 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(100 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(1.6 g, 52.9%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40(2H, d), 7.32(2H, d), 6.01(1H, m), 4.70(2H, d), 4.13(4H, s), 2.68(2H,t), 2.49(2H, s), 1.93(2H,t), 1.60(1H,t).
< 제조예 6> 에틸 3-(4-(4-(( 메틸설포닐옥시 ) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트
단계 1 : (4-( 브로모메틸 ) 페닐 )메탄올의 제조
Figure pat00041
질소 분위기 하에서, 1L 플라스크에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 5.0g 및 MC 20ml을 주입하고 교반하여 용해시킨 후, -78℃ 에서 DIBAL-H 70ml을 천천히 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응이 종결되면 0℃로 온도를 낮추고 증류수를 천천히 적가한 다음 MC를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42(2H, d), 7.38(2H, d), 4.73(2H, s), 4.52(2H, m).
단계 2 : 에틸 3-(4-(4-( 하이드록시메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00042
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 제조예 1에서 얻은 에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트 4.0g 과 상기 단계 1에서 얻은 (4-(브로모메틸)페닐)메탄올 5.0g 을 DMF 50ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 Cs2CO3 9.0g 을 적가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축한다. 이후, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42(2H, d), 7.38(2H, d), 7.29(2H, d), 6.93(2H, d), 5.06(2H, s), 4.73(2H, d), 4.15(2H, m), 4.06(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, s), 1.69(1H, m), 1.24(3H, m).
단계 3 : 에틸 3-(4-(4-(( 메틸설포닐옥시 ) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트 의 제조
Figure pat00043
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 단계 2에서 얻은 에틸 3-(4-(4-(하이드록시메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 3.0g을 MC 30ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 TEA 4.0ml 을 0℃에서 적가하였다. 30분 후, MsCl 2.1ml 을 천천히 적가하고, 1시간 후 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 MC를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49(4H, m), 7.29(2H, d), 6.93(2H, d), 5.27(2H, s), 5.08(2H, s), 4.15(2H, m), 4.06(1H, m), 2.95(3H, s), 2.68(2H, m), 1.84(3H, s), 1.69(1H, m), 1.24(3H, m).
< 제조예 7> (S)-에틸 3-(4-(4-(( 메틸설포닐옥시 ) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에 이트의 제조
단계 1 : (S)-에틸 3-(4-(4-( 하이드록시메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00044
에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 대신에, (S)-에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 6 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42(2H, d), 7.38(2H, d), 7.29(2H, d), 6.93(2H, d), 5.06(2H, s), 4.73(2H, d), 4.15(2H, m), 4.06(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, s), 1.69(1H, m), 1.24(3H, m).
단계 2 : (S)-에틸 3-(4-(4-(( 메틸설포닐옥시 ) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00045
에틸 3-(4-(4-(하이드록시메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 1에서 얻은 (S)-에틸 3-(4-(4-(하이드록시메틸)벤질)페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 6 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49(4H, m), 7.29(2H, d), 6.93(2H, d), 5.27(2H, s), 5.08(2H, s), 4.15(2H, m), 4.06(1H, m), 2.95(3H, s), 2.68(2H, m), 1.84(3H, s), 1.69(1H, m), 1.24(3H, m).
< 제조예 8> 6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 제조
단계 1 : 에틸 3- 메톡시페네틸카바메이트의 제조
Figure pat00046
질소 분위기 하에서, 플라스크에 2-(3-메톡시페닐)에탄아민 25g 을 MC 300ml 에 넣고 교반하여 용해시키고, TEA 24.2ml 을 0℃에서 적가하였다. 30분 후, 에틸 클로로포르메이트 16.6ml을 천천히 적가하고, 1시간 뒤 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 MC를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(1H, m), 6.79(3H, m), 4.70(1H, s), 4.13(2H, m), 3.81(3H, s), 3.46(2H, m), 2.80(2H, m), 1.25(3H, m).
단계 2 : 6- 메톡시 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온의 제조
Figure pat00047
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 에틸 3-메톡시페네틸카바메이트 36g 을 폴리포스포릴릭 엑시드 120g 과 교반하여 용해시키고 3시간 이상 가열 환류하였다. 상온으로 온도를 낮춘 뒤, 에틸아세테이트와 증류수를 천천히 적가하여 3회 이상 추출하였다. 추출된 유기층을 브라인으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이후, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.03(1H, d), 6.87(1H, d), 6.72(1H, s), 6.44(1H, s), 3.86(3H, s), 3.57(2H, m), 2.98(2H, m).
단계 3 : 6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 제조
Figure pat00048
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 단계 2에서 얻은 6-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10g 을 THF 150 ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 0℃ 에서 LAH 4.3g 을 천천히 적가하였다. 5시간 이상 가열 환류한 후 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이후, 고체화하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.94(1H, d), 6.73(1H, d), 6.65(1H, s), 4.14(2H, s), 3.80(3H, s), 3.13(2H, m), 2.79(2H, m).
< 제조예 9> 4-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 : 터트 -부틸 4-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트의 제조
Figure pat00049
질소 분위기 하에서, 1000 mL 플라스크에 터트-부틸 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트 3.31g 및 톨루엔 50ml 을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 4-(메틸설포닐)페닐보로닉 엑시드 2.0g 및 세슘카보네이트 6.6g 을 첨가하였다. 그 후, 0℃로 냉각시켜 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 1.16g 을 천천히 첨가하고 다시 상온으로 승온하면서 3시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92(2H. d), 7.56(2H, d), 6.21(1H, s), 4.14(2H, d), 3.68(2H, m), 3.07(3H, s), 2.56(2H, s), 1.49(9H, s).
단계 2 : 4-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00050
상기 단계 1에서 얻은 터트-부틸 4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트 1.4g 을 MC 20ml에 녹인 후 4N HCl 10.4ml 을 적가하였다. 5시간 후, 반응이 종결되면 디에틸 에터를 적가한 후 고체화하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.92(2H. d), 7.56(2H, d), 6.21(1H, s), 4.14(2H, d), 3.68(2H, m), 3.07(3H, s), 2.56(2H, s).
< 제조예 10> 4-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)페놀 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 : 터트 -부틸 4-(4- 하이드록시페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트의 제조
Figure pat00051
4-(메틸설포닐)페닐보로닉 엑시드를 사용하는 대신에, 4-하이드록시페닐보로닉 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 9 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26(2H, d), 6.83(2H, d), 5.93(1H, s), 5.47(1H, s), 4.07(2H, s), 3.66(2H, m), 2.50(2H, s), 1.52(9H, s).
단계 2 : 4-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)페놀 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00052
터트-부틸 4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 1에서 얻은 터트-부틸 4-(4-하이드록시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.26(2H, d), 6.83(2H, d), 5.93(1H, s), 5.47(1H, s), 4.07(2H, s), 3.66(2H, m), 2.50(2H, s).
< 제조예 11> 4-(4-(3-( 메틸설포닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 :3-( 메틸싸이오 )프로필 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pat00053
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 3-(메틸싸이오)프로판-1-올 25.4g 을 MC 500ml에 넣고 교반하여 용해시키고 TEA 44ml 을 0℃에서 적가하였다. 30분 후, TsCl 46g을 천천히 적가하여 1시간 뒤 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 후, MC를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.81(2H, d), 7.38(2H, d), 4.16(2H, m), 2.53(2H, m), 2.47(3H, s), 2.05(3H, s), 1.94(2H, m).
단계 2 :3-( 메틸설포닐 )프로필 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pat00054
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 3-(메틸싸이오)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 62g을 THF/증류수 150/100ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 옥소네(oxone) 310g을 0℃에서 적가하였다. 상온에서 12시간 교반 후, 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.81(2H, d), 7.38(2H, d), 4.20(2H, m), 3.13(2H, m), 2.93(3H, s), 2.48(3H, s), 2.23(2H, m).
단계 3 : 터트 -부틸 4-(4-(3-( 메틸설포닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트의 제조
Figure pat00055
상기 제조예 10 단계 1에서 얻은 터트-부틸 4-(4-하이드록시페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트와 상기 단계 2에서 얻은 3-(메틸설포닐)프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 6 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34(2H, d), 6.85(2H, d), 6.00(1H, s), 4.12(2H, s), 3.28(2H, m), 3.18(2H, s), 2.97(3H, s), 2.72(2H, m), 2.56(2H, m), 2.36(2H, m), 1.52(9H, s).
단계 4 : 4-(4-(3-( 메틸설포닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리 딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00056
터트-부틸 4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 3에서 얻은 터트-부틸 4-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.34(2H, d), 6.85(2H, d), 6.00(1H, s), 4.12(2H, s), 3.28(2H, m), 3.18(2H, s), 2.97(3H, s), 2.72(2H, m), 2.56(2H, m), 2.36(2H, m).
< 제조예 12> (3S)-에틸 3-(4-(4-(1- 브로모에틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
단계 1 : 1-(4-( 브로모메틸 ) 페닐 ) 에탄온의 제조
Figure pat00057
질소 분위기 하에서, 플라스크에 1-p-톨릴에탄온 5.0g 을 CCl4 100ml에 넣고 교반하여 용해시키고 NBS 14.6g 과 AIBN 6.7g을 0℃에서 적가하였다. 5시간 이상 가열 환류한 후 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 MC로 추출하여 브라인으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이후, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.95(2H, d), 7.50(2H, d), 4.52(2H, s), 2.62(3H, s).
단계 2 : (S)-에틸 3-(4-(4- 아세틸벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00058
상기 제조예 2에서 얻은 (S)-에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트와 상기 단계 1에서 얻은 1-(4-(브로모메틸)페닐)에탄온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 6 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.99(2H, d), 7.53(2H, d) 7.31(2H, d), 6.92(2H, d), 5.13(2H, s), 4.15(2H, m), 4.09(1H, m), 2.75(2H, m), 2.64(3H, s), 1.84(3H, d), 1.24(3H, m).
단계 3 : (3S)-에틸 3-(4-(4-(1-하이드록시에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00059
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 단계 2에서 얻은 (S)-에틸 3-(4-(4-아세틸벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 1.0g 을 THF 50ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 NaBH4 0.16g 을 0℃에서 적가하였다. 2시간 이상 상온에서 교반한 후, 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 EA로 추출하여 브라인으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(2H, d), 7.57(2H, d) 7.36(2H, d), 6.99(2H, d), 5.21(2H, s), 4.23(2H, m), 4.17(1H, m), 3.81(1H, s), 2.75(2H, m), 2.64(3H, s), 1.84(3H, d), 1.24(3H, m).
단계 4 : (3S)-에틸 3-(4-(4-(1- 브로모에틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00060
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 단계 3에서 얻은 (3S)-에틸 3-(4-(4-(1-하이드록시에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 0.76g을 MC 50ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 트리페닐포스파인 0.6g 과 CBr4 0.75g 을 0℃에서 적가하였다. 2시간 이상 상온에서 교반한 후, 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 EA로 추출하여 브라인으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(2H, d), 7.57(2H, d) 7.36(2H, d), 6.99(2H, d), 5.21(2H, s), 4.23(2H, m), 4.17(1H, m), 3.92(1H, s), 2.85(2H, m), 2.44(3H, s), 1.86(3H, d), 1.27(3H, m).
< 제조예 13> 2-(피페라진-1-일) 벤조 [d]티아졸 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 : 터트 -부틸 4-( 벤조[d]티아졸 -2-일)피페라진-1- 카복시레이트의 제조
Figure pat00061
질소 분위기 하에서, 플라스크에 터트-부틸 피페라진-1-카복시레이트 2.0g 을 AN/증류수 100/50ml에 넣고 교반하여 용해시키고 DIPEA 2.1ml 을 0℃에서 적가하였다. 이후 2-클로로벤조[d]티아졸 0.9g을 적가한 후, 2시간 이상 가열 환류하고, 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 후, EA로 추출하고, 브라인으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61(1H, d), 7.60(1H, d), 7.29(1H, m), 7.09(1H, m), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m), 1.52(9H, s).
단계 2 : 2-(피페라진-1-일) 벤조 [d]티아졸 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00062
터트-부틸 4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 1에서 얻은 터트-부틸 4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.61(1H, d), 7.60(1H, d), 7.29(1H, m), 7.09(1H, m), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m).
< 제조예 14> 2-(피페라진-1-일)-5- 프로필피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 : 터트 -부틸 4-(5- 프로필피리미딘 -2-일)피페라진-1- 카복시레이트의 제조
Figure pat00063
2-클로로벤조[d]티아졸을 사용하는 대신에, 2-클로로-5-프로필피리미딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 13 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.19(2H, s), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m), 2.41(2H, m), 1.61(2H, m), 1.52(9H, s), 0.96(3H, m).
단계 2 : 2-(피페라진-1-일)-5- 프로필피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00064
터트-부틸 4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 1에서 얻은 터트-부틸 4-(5-프로필피리미딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 8.19(2H, s), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m), 2.41(2H, m), 1.61(2H, m), 0.96(3H, m).
< 제조예 15> 6-(피페라진-1-일) 니코티노나이트릴 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 : 터트 -부틸 4-(5- 시아노피리딘 -2-일)피페라진-1- 카복시레이트의 제조
Figure pat00065
2-클로로벤조[d]티아졸을 사용하는 대신에, 6-클로로니코티노나이트라일을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 13 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.41(1H, s)7.61(1H, d), 6.59(1H, d), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m), 1.52(9H, s).
단계 2 : 6-(피페라진-1-일) 니코티노나이트릴 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00066
터트-부틸 4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 1에서 얻은 터트-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 8.41(1H, s)7.61(1H, d), 6.59(1H, d), 3.77(4H, m), 2.62(4H, m).
< 제조예 16> (S)-에틸 3-(4-(4-(2-( 메틸설포닐옥시 )에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4-이 노에이트 의 제조
단계 1 : 2-(4-( 브로모메틸 ) 페닐 )에탄올의 제조
Figure pat00067
질소 분위기 하에서, 플라스크에 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세틱 엑시드 5g 및 THF 100ml 을 주입하고 교반하여 용해시킨 후, 0℃에서 보레인-THF 용액 70ml 을 천천히 적가하였다. 2시간 교반 후, 반응이 종결되면 0℃로 온도를 낮추고 증류수를 천천히 적가한 후, EA를 사용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 37(2H, d), 7.24(2H, d), 4.51(2H, s), 3.89(2H, m), 2.89(2H, m).
단계 2 : (S)-에틸 3-(4-(4-(2-하이드록시에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00068
(4-(브로모메틸)페닐)메탄올을 사용하는 대신에, 상기 단계 1에서 얻은 2-(4-(브로모메틸)페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 6 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40(2H, d), 7.30(2H, d), 7.27(2H, d), 6.95(2H, d), 5.04(2H, s), 4.18(2H, m), 4.11(1H, m), 3.89(2H, m), 2.91(2H, m), 2.71(2H, m), 1.84(3H, s), 1.38(1H, m), 1.25(3H, m).
단계 3 : (S)-에틸 3-(4-(4-(2-( 메틸설포닐옥시 )에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4-이노에이트의 제조
Figure pat00069
에틸 3-(4-(4-(하이드록시메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 2에서 얻은 (S)-에틸 3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 6 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40(2H, d), 7.30(2H, d), 7.27(2H, d), 6.95(2H, d), 5.04(2H, s), 4.18(2H, m), 4.11(1H, m), 3.99(2H, m), 2.95(3H, s), 2.93(2H, m), 2.71(2H, m), 1.84(3H, s), 1.25(3H, m).
< 실시예 1> 3-(4-(3-(1,4- 다이옥사스파이로[4,5]데스 -7-엔-8-일) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익산의 제조
Figure pat00070
단계 1: 에틸 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 제조예 4에서 제조된 (3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)페닐)메탄올(19.54 g) 및 테트라하이드로퓨란(80 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 제조예 1에서 제조된 에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트(18.42 g) 및 트라이페닐 포스핀(31.21 g)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 0℃에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(23.4 mL)를 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적하하고 상온으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(200 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(300 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(32.1 g, 87.9%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46(1H, s), 7.31(5H, m), 6.93(2H, d), 6.02(1H, m), 5.04(2H, s), 4.13(2H, m), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.69(4H, m), 2.49(2H, s), 1.94(2H, t), 1.84(3H, d), 1.31(3H, t).
단계 2: 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 제조
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트(32.1 g), 메탄올(50 mL) 및 증류수(50 mL)를 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 포타슘하이드록사이드(19.5 g)를 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면, 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트(300 mL)를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물(24.1 g, 79.9%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.34(5H, m), 6.91(2H, d), 6.00(1H, t), 5.02(2H, s), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.73(4H, m), 2.48(2H, s), 1.92(2H, t), 1.82(3H, s).
<실시예 2> 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염의 제조
Figure pat00071
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 실시예 1에서 제조된 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산(24.1 g) 및 에탄올(170 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, L-라이신(7.33 g)을 첨가하였다. 그 후, 반응온도를 50℃까지 승온하여 50℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(31.5 g, 73.3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.11(3H, m), 6.99(3H, m), 6.64(2H, d), 5.65(1H, s), 4.59(2H, s), 3.79(5H, s), 3.60(1H, t), 2.88(2H, t), 2.35(2H, d), 2.23(2H, s), 2.14(2H, s), 1.75(2H, m), 1.59(7H, m), 1.38(2H, m).
<실시예 3> 4-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 제조
Figure pat00072
단계 1: 에틸 4-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서, 100 mL 플라스크에 상기 제조예 5에서 제조된 (4-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)페닐)메탄올(1.5 g) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상기 제조예 1에서 제조된 에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트(1.41 g) 및 트라이페닐 포스핀(2.39 g)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 0℃에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(9.38 mL)를 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적하하고 상온으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(50 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(100 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(1.38 g, 49.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42(2H, d), 7.37(2H, d), 7.30(2H, d), 6.92(2H, d), 6.01(1H, s), 5.01(2H, s), 4.14(2H, m), 4.06(5H, m), 2.70(4H, m), 2.49(2H, s), 1.94(2H, t), 1.84(3H, d), 1.24(3H, t).
단계 2: 4-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 제조
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 4-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트(1.38 g), 메탄올(10 mL) 및 증류수(10 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 포타슘하이드록사이드(1.25 g)를 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면, 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트(50 mL)를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물(0.98 g, 75.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41(2H, d), 7.36(2H, d), 7.29(2H, d), 6.92(2H, d), 6.01(1H, s), 5.01(2H, s), 4.04(5H, m), 2.77(4H, m), 2.49(2H, s), 1.96(2H, t), 1.83(3H, d).
<실시예 4> 3-(4-(3-(4-옥소사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 제조
Figure pat00073
질소 분위기 하에서, 상기 실시예 1에서 제조된 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산(1 g) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 6N 염산 수용액(5 mL)을 첨가하여 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(50 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(50 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(0.76 g, 84.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48(1H, s), 7.40(5H, m), 6.94(2H, d), 6.13(1H, s), 5.07(2H, s), 4.05(1H, m), 3.10(1.5H, t), 2.93(1.5H, t), 2.82(2H, m), 2.67(2H, t), 1.85(3H, s).
<실시예 5> 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 제조
Figure pat00074
질소 분위기 하에서, 100 mL 플라스크에 상기 실시예 4에서 제조된 3-(4-(3-(4-옥소사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산(1 g) 및 에탄올(10 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 소듐 보로하이드라이드(0.3 g)를 첨가하여 상온에서 3시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면, 1N 염산 수용액을 이용하여 pH를 4 내지 5로 산성화하고 에틸아세테이트(100 mL) 및 증류수(100 mL)를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물(0.81 g, 80.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.33(5H, m), 6.93(2H, d), 6.02(1H, s), 5.03(2H, s), 4.08(2H, s), 2.78(2H, m), 2.55(2.5H, m), 2.22(1H, m), 2.04(1H, m), 1.85(3H, s).
<실시예 6> 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염의 제조
Figure pat00075
질소 분위기 하에서, 100 mL 플라스크에 상기 실시예 5에서 제조된 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산(1 g) 및 에탄올(170 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, L-라이신(0.7 g)을 첨가하였다. 그 후, 반응온도를 50℃까지 승온하여 50℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(0.95 g, 69.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.11(3H, m), 6.99(3H, m), 6.64(2H, d), 5.65(1H, s), 4.59(2H, s), 3.79(1H, s), 3.60(1H, t), 2.88(2H, t), 2.35(2H, d), 2.23(2H, s), 2.14(2H, s), 1.75(2H, m), 1.59(7H, m), 1.38(2H, m).
<실시예 7> (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 제조
Figure pat00076
단계 1: 에틸-(3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 제조예 4에서 제조된 (3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)페닐)메탄올(19.54 g) 및 테트라하이드로퓨란(80 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상기 제조예 2에서 제조된 (S)-에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트(18.42 g) 및 트라이페닐 포스핀(31.21 g)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 0℃에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(23.4 mL)를 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적하하고 상온으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(200 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(300 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46(1H, s), 7.31(5H, m), 6.93(2H, d), 6.02(1H, m), 5.04(2H, s), 4.13(2H, m), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.69(4H, m), 2.49(2H, s), 1.94(2H, t), 1.84(3H, d), 1.31(3H, t).
단계 2: (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 제조
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸-(3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트(32.1 g), 메탄올(50 mL) 및 증류수(50 mL)를 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 포타슘하이드록사이드(19.5 g)를 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면, 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트(300 mL)를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물(24.1 g, 66.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.34(5H, m), 6.91(2H, d), 6.00(1H, t), 5.02(2H, s), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.73(4H, m), 2.48(2H, s), 1.92(2H, t), 1.82(3H, s).
< 실시예 8> (3R)-3-(4-(3-(1,4- 다이옥사스파이로[4,5]데스 -7-엔-8-일) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익산의 제조
Figure pat00077
단계 1: 에틸-(3R)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 제조예 4에서 제조된 (3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)페닐)메탄올(19.54 g) 및 테트라하이드로퓨란(80 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상기 제조예 3에서 제조된 (R)-에틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트(18.42 g) 및 트라이페닐 포스핀(31.21 g)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 0℃에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(23.4 mL)를 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적하하고 상온으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수(200 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트(300 mL)를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46(1H, s), 7.31(5H, m), 6.93(2H, d), 6.02(1H, m), 5.04(2H, s), 4.13(2H, m), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.69(4H, m), 2.49(2H, s), 1.94(2H, t), 1.84(3H, d), 1.31(3H, t).
단계 2: (3R)-3-(4-(3-(1,4- 다이옥사스파이로[4,5]데스 -7-엔-8-일) 벤질옥시 )페닐) 헥스 -4- 이노익산의 제조
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸-(3R)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트(32.1 g), 메탄올(50 mL) 및 증류수(50 mL)를 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 포타슘하이드록사이드(19.5 g)를 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면, 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트(300 mL)를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물(17.3 g, 47.5%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.34(5H, m), 6.91(2H, d), 6.00(1H, t), 5.02(2H, s), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.73(4H, m), 2.48(2H, s), 1.92(2H, t), 1.82(3H, s).
<실시예 9> (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염의 제조
Figure pat00078
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 실시예 7에서 제조된 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산(24.1 g) 및 에탄올(170 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, L-라이신(7.33 g)을 첨가하였다. 그 후, 반응온도를 50℃까지 승온하여 50℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(22.5 g, 69.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.11(3H, m), 6.99(3H, m), 6.64(2H, d), 5.65(1H, s), 4.59(2H, s), 3.79(5H, s), 3.60(1H, t), 2.88(2H, t), 2.35(2H, d), 2.23(2H, s), 2.14(2H, s), 1.75(2H, m), 1.59(7H, m), 1.38(2H, m).
<실시예 10> (3R)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염의 제조
Figure pat00079
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 실시예 8에서 제조된 (3R)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산(24.1 g) 및 에탄올(170 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, L-라이신(7.33 g)을 첨가하였다. 그 후, 반응온도를 50℃까지 승온하여 50℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(16.2 g, 71.4%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.11(3H, m), 6.99(3H, m), 6.64(2H, d), 5.65(1H, s), 4.59(2H, s), 3.79(5H, s), 3.60(1H, t), 2.88(2H, t), 2.35(2H, d), 2.23(2H, s), 2.14(2H, s), 1.75(2H, m), 1.59(7H, m), 1.38(2H, m).
<실시예 11> (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 소듐 염의 제조
Figure pat00080
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 실시예 7에서 제조된 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산(1 g) 및 에탄올(170 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 3N 소듐하이드록사이드 수용액(0.77 mL)을 적가하였다. 그 후, 상온에서 교반하고 반응이 종료되면, 반응용액을 감압농축한 다음, 이소프로필알코올(10 mL)을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(0.73 g, 69.2%)을 얻었다.
1H NMR (400, CDCl3): δ 7.44(1H, s), 7.34(5H, m), 6.91(2H, d), 6.00(1H, t), 5.02(2H, s), 4.08(1H, m), 4.04(4H, s), 2.73(4H, m), 2.48(2H, s), 1.92(2H, t), 1.82(3H, s)
< 실시예 12> 3-(4-(4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑 시드의 제조
Figure pat00081
단계 1 : 에틸 3-(4-(4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서, 플라스크에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 0.5g 을 DMF 20ml 에 주입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 세슘카보네이트 1.2g 을 가하였다. 30분 후, 상기 제조예 6에서 얻은 에틸 3-(4-(4-((메틸설포닐옥시)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 1.0 g 을 적가한 뒤, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인(brine)으로 세척한 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이후, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d), 7.22(2H,d), 7.16(3H,m), 6.97(3H,m), 4.98(2H,s), 4.14(2H,m), 4.09(1H,s), 3.91(1H,d), 3.70(3H,m), 2.92(4H,s), 2.73(2H,m), 1.83(3H,s), 1.29(3H,m).
단계 2 : 3-(4-(4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드 의 제조
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 0.7g 을 THF, 메탄올 및 증류수를 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 리튬하이드록사이드 0.7g을 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면, 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d), 7.22(2H,d), 7.16(3H,m), 6.97(3H,m), 4.98(2H,s), 4.09(1H,s), 3.91(1H,d), 3.70(3H,m), 2.92(4H,s), 2.73(2H,m), 1.83(3H,s).
< 실시예 13> 3-(4-(3- 사이클로헥세닐 -4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페 닐) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00082
단계 1 :에틸 3-(4-(3- 사이클로헥세닐 -4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서, 플라스크에 (3-사이클로헥세닐-4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)페닐)메탄올 1.0g 및 테트라하이드로퓨란 30ml 을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상기 제조예 1에서 얻은 에틸 3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노에이트 0.8g 및 트라이페닐 포스핀 0.6g 을 천천히 첨가하였다. 그 후, 0℃에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 0.5ml 을 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적하하고 상온으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 후, 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.56(1H,s), 8.26(1H,d), 7.43(2H,d), 7.25(6H,m), 7.21(1H,d), 7.02(1H,d), 6.89(2H,d), 5.46(1H,s), 5.03(2H,s), 4.14(2H,m), 4.05(1H,s), 3.92(1H,s), 3.70(1H,s), 3.35(1H,s), 3.27(1H, s), 3.03(1H,s), 2.83(2H,m), 2.01(4H,m), 1.84(3H,d), 1.51(4H,m), 1.29(3H,m).
단계 2 : 3-(4-(3- 사이클로헥세닐 -4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)메틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
에틸 3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 대신에, 에틸 3-(4-(3-사이클로헥세닐-4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12의 단계 2와 같은 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.56(1H,s), 8.26(1H,d), 7.43(2H,d), 7.25(6H,m), 7.21(1H,d), 7.02(1H,d), 6.89(2H,d), 5.46(1H,s), 5.03(2H,s), 4.05(1H,s), 3.92(1H,s), 3.70(1H,s), 3.35(1H,s), 3.27(1H, s), 3.03(1H,s), 2.83(2H,m), 2.01(4H,m), 1.84(3H,d), 1.51(4H,m).
< 실시예 14> 3-(4-(4-((4- 페닐 -5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00083
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린를 사용하는 대신에, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 같은 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25(2H, d), 6.78(2H, d), 4.95(1H, s), 4.14(2H, m), 4.04(1H, m), 2.68(2H, m), 1.84(3H, d), 1.29(3H, t).
< 실시예 15> 3-(4-(4-((4- 페닐피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00084
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1-페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.37(2H,d), 7.29(4H,m), 7.11(2H,d), 6.93(5H,m), 4.96(2H,s), 4.13(1H,s), 3.66(2H,m), 3.23(4H,s), 2.83(2H,m), 2.66(2H,s), 1.82(3H,s).
< 실시예 16> 3-(4-(4-((6- 메톡시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4-이노익 엑시드의 제조
Figure pat00085
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 상기 제조예 8에서 얻은 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40(4H,q), 7.26(2H,d), 6.92(3H,q), 6.66(2H,d), 5.06(2H,s), 3.94(1H,s), 3.73(3H,s), 3.63(2H,s), 3.35(3H,s), 2.78(2H,t), 2.62(2H,t), 2.58(2H,s), 1.77(3H,s)
< 실시예 17> 3-(4-(4-((4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00086
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 4-페닐피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44(2H,d), 7.32(2H,d), 7.23(5H,t), 7.13(2H,d), 6.96(2H,d), 4.92(2H,s), 4.16(1H,s), 3.85(2H,q), 3.33(2H,t), 2.90(1H,d), 2.78(1H,m), 2.58(1H,t), 2.38(2H,t), 2.02(2H,m), 1.83(5H,m).
< 실시예 18> 3-(4-(4-((4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페 닐) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00087
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60(2H,d), 7.46(2H,d), 7.30(3H,d), 6.97(2H,t), 6.86(4H,m), 5.01(2H,s), 4.21(2H,s), 4.04(1H,t), 3.50(4H,d), 3.25(4H,s), 2.78(2H,m), 1.80(3H,d).
< 실시예 19> 3-(4-(4-((4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00088
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63(2H,d), 7.51(4H,d), 7.21(2H,d), 6.93(2H,d), 6.74(2H,s), 5.03(2H,s), 4.13(2H,m), 4.01(1H,t), 3.73(4H,s), 2.96(4H,s), 2.71(2H,m), 1.78(3H,s).
< 실시예 20> 3-(4-(4-((4-(4-(3-( 메틸설포닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )피페라진-1-일)메틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00089
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65(2H,d), 7.49(2H,d), 7.30(2H,d), 6.87(6H,m), 5.07(2H,s), 4.20(2H,d), 4.08(2H,t), 4.01(1H,t), 6.63(2H,s), 3.49(4H,m), 3.26(2H,t), 3.01(2H,s), 2.97(3H,s), 2.71(2H,m), 2.34(2H,m), 1.83(2H,d).
< 실시예 21> (S)-3-(4-(4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00090
단계 1 : 에틸 (S)-3-(4-(4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서, 플라스크에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 0.5g 을 DMF 20ml 에 주입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 세슘카보네이트 1.1g 을 가하였다. 30분 후 상기 제조예 7에서 얻은 (S)-에틸 3-(4-(4-((메틸설포닐옥시)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 1.0g 을 적가한 뒤, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인(brine) 으로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이후, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d), 7.22(2H,d), 7.16(3H,m), 6.97(3H,m), 4.98(2H,s), 4.14(2H,m), 4.09(1H,s), 3.91(1H,d), 3.70(3H,m), 2.92(4H,s), 2.73(2H,m), 1.83(3H,s), 1.29(3H,m).
단계 2 : (S)-3-(4-(4-((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 0.5g 을 THF, 메탄올 및 증류수에 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 리튬하이드록사이드 0.5g 을 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면, 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d), 7.22(2H,d), 7.16(3H,m), 6.97(3H,m), 4.98(2H,s), 4.09(1H,s), 3.91(1H,d), 3.70(3H,m), 2.92(4H,s), 2.73(2H,m), 1.83(3H,s).
< 실시예 22> (S)-3-(4-(4-((4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4-이 노 익 엑시드의 제조
Figure pat00091

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65(2H,d), 7.51(4H,m), 7.30(2H,d), 6.61(2H,d), 6.85(2H,d), 5.05(2H,s), 4.21(2H,s), 4.03(1H,t), 3.68(4H,s), 3.49(2H,s), 2.84(2H,s), 2.70(2H,m), 1.82(3H,s).
< 실시예 23> (S)-3-(4-(4-((4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00092
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39(2H,d), 7.30(2H,d), 7.19(2H,d), 6.96(4H,m), 6.87(2H,m), 4.97(2H,s), 4.10(2H,s), 3.81(1H,d), 3.51(1H,d), 3.15(4H,s), 2.80(6H,m), 1.82(3H,s).
< 실시예 24> 포타슘 (S)-3-(4-(4-((4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00093
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 실시예 23에서 제조된 (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드 0.4g 및 에탄올 10 ml 을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 3N 포타슘하이드록사이드수용액 0.3ml을 적가하였다. 그 후, 상온에서 교반하고 반응이 종료되면, 반응용액을 감압농축한 다음, 이소프로필알코올을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.10(4H,m), 6.98(2H,d), 6.57(4H,d), 6.38(2H,s), 4.55(2H,s), 3.82(1H,s), 3.07(2H,s), 2.59(4H,s), 2.36(2H,s), 2.13(4H,s), 1.51(3H,s).
< 실시예 25> (S)-3-(4-(4-((6- 메톡시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00094
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.40(4H,q), 7.26(2H,d), 6.94(3H,m), 6.68(2H,m), 5.06(2H,s), 3.95(1H,t), 3.70(3H,s), 3.51(2H,s), 3.43(2H,s), 2.77(2H,t), 2.66(2H,t), 2.57(2H,d), 1.75(3H,d).
< 실시예 26> (S)-3-(4-(4-((4- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4-이 노 익 엑시드의 제조
Figure pat00095
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 4-페닐피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(2H,d), 7.49(2H,d), 7.30(7H,m), 6.87(2H,d), 5.04(2H,s), 4.19(2H,s), 4.06(1H,t), 3.59(2H,d), 2.73(7H,m), 2.00(2H,d), 1.82(3H,s).
< 실시예 27> (S)-3-(4-(4-( 이소인돌린 -2- 일메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00096
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 이소인돌린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68(2H,d), 7.47(2H,d), 7.38(2H,m), 7.30(4H,m), 6.87(2H,d), 5.06(2H,s), 4.90(2H,s), 4.32(4H,m), 4.05(1H,t), 2.81(2H,m), 1.83(3H,s).
< 실시예 28> (S)-3-(4-(4-((4- 페닐 -5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤 질옥시) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00097
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.47(2H,d), 7.36(9H,m), 6.88(2H,d), 5.99(1H,s), 4.99(2H,s), 4.18(1H,m), 4.06(2H,m), 3.53(2H,s), 3.22(2H,s), 2.82(4H,m), 1.82(3H,s).
< 실시예 29> (S)-3-(4-(4-((4-(4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1-(4-(메톡시메톡시)페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.57(2H,d), 7.46(2H,d), 7.26(2H,d), 6.97(2H,d), 6.87(2H,d), 6.80(2H,d), 5.13(2H,s), 5.01(2H,s), 4.13(2H,s), 4.02(1H,t), 3.51(11H,m), 2.72(2H,m), 1.79(3H,s).
< 실시예 30> (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피페리딘-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00099
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 3-이소프로필-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63(2H,d), 7.46(2H,d), 7.30(2H,d), 6.86(2H,d), 5.05(2H,d), 4.13(2H,m), 4.03(1H,t), 3.61(1H,s), 3.43(2H,s), 3.10(1H,m), 2.92(4H,m), 2.73(2H,m), 2.30(2H,m), 1.83(3H, s), 1.32(6H,d).
< 실시예 31> (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00100
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 3-이소프로필-5-(피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61(2H,d), 7.49(2H,d), 7.30(2H,d), 6.87(2H,d), 5.05(2H,s), 4.15(4H,m), 4.02(1H,t), 3.49(3H,m), 2.81(3H,m), 1.83(3H,s), 1.24(6H,d).
< 실시예 32> (S)-3-(4-(4-((4-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00101
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 상기 제조예 9에서 얻은 4-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.95(2H,d), 7.75(2H,d), 7.63(2H,d), 7.44(2H,d), 7.30(2H,d), 6.98(2H,d), 6.37(1H,s), 5.14(2H,s), 4.45(2H,t), 6.97(1H,s), 6.82(4H,m), 3.27(4H,s), 2.84(2H,s), 2.59(2H,d), 1.77(3H,s).
< 실시예 33> (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-( 메틸설포닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)메틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00102
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 상기 제조예 11에서 얻은 4-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(2H,d), 7.49(2H,d), 7.32(2H,d), 7.15(2H,d), 6.90(2H,d), 6.82(2H,d), 5.06(2H,s), 4.18(2H,s), 4.09(3H,m), 3.58(2H,s), 3.26(2H,m), 2.97(3H,s), 2.81(5H,m), 2.62(3H,s), 2.32(2H,m), 1.96(2H,d), 1.83(3H,s).
< 실시예 34> (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00103
(S)-에틸 3-(4-(4-((메틸설포닐옥시)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 를 사용하는 대신에, 상기 제조예 12에서 얻은 (3S)-에틸 3-(4-(4-(1-브로모에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.98(1H,s), 7.61(6H,m), 7.30(4H,m), 6.92(2H,t), 5.08(2H,s), 4.29(2H,s), 4.06(1H,s), 3.81(1H,s), 3.51(2H,s), 3.21(2H,m), 2.75(2H,m), 1.95(2H,d), 1.84(3H,s).
< 실시예 35> (S)-3-(4-(4-((4-(4- 히드록시페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00104
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 상기 제조예 10에서 얻은 4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페놀 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.80(1H,s), 7.41(2H,d), 735(2H,d), 7.28(2H,d), 6.94(2H,d), 6.74(2H,d), 6.63(2H,d), 5.06(2H,s), 3.94(1H,t), 3.62(3H,s), 2.95(4H,s), 2.61(2H,d), 1.77(3H,s).
< 실시예 36> (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-( 메틸설포닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00105
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.32(1H,s), 7.42(4H,m), 7.29(2H,d), 6.96(2H,d), 6.83(4H,q), 5.06(2H,s), 4.02(2H,t), 3.92(1H,t), 3.52(2H,s), 3.25(2H,t), 3.01(7H,m), 2.61(2H,d), 2.09(2H,m), 1.77(3H,d).
< 실시예 37> 소듐 (S)-3-(4-(4-( 이소인돌린 -2- 일메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00106
질소 분위기 하에서, 500 mL 플라스크에 상기 실시예 27에서 제조된 (S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드 0.4 g 및 에탄올을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 3N 소듐하이드록사이드수용액 0.3ml 을 적가하였다. 그 후, 상온에서 교반하고 반응이 종료되면, 반응용액을 감압농축한 다음, 이소프로필알코올을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.09(2H,d), 7.03(2H,d), 6.97(2H,d), 6.85(2H,m), 6.75(2H,m), 6.57(2H,d), 4.54(2H,s), 3.81(1H,t), 3.36(4H,s), 3.31(2H,s), 2.33(2H,d), 1.54(3H,d).
< 실시예 38> L-라이신 (S)-3-(4-(4-( 이소인돌린 -2- 일메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4-이 노에이트 의 제조
Figure pat00107
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 실시예 27에서 제조된 (S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드 0.4g 및 에탄올을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, L-라이신 0.12g 을 첨가하였다. 그 후, 반응온도를 50℃까지 승온하여 50℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 생성된 고체를 여과하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.03(6H,s), 6.83(2H,s), 6.74(2H,s), 6.54(2H,s), 4.53(2H,s), 3.77(1H,s), 3.54(5H,m), 2.88(2H,t), 2.28(2H,s), 1.74(2H,m), 1.62(3H,m), 1.42(3H,s), 1.35(3H, m).
< 실시예 39> (S)-3-(4-(4-((4-(4- 플루오로페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00108
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69(2H,d), 7.48(2H,d), 7.32(4H,m), 7.04(2H,t), 6.86(2H,d), 5.90(1H,s), 5.03(2H,s), 4.30(2H,s), 4.02(1H,t), 3.71(2H,s), 3.54(2H,s), 3.31(2H,s), 2.73(2H,m), 1.81(3H,d).
< 실시예 40> (S)-3-(4-(4-((4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 )페닐) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00109
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64(2H,d), 7.48(2H,d), 7.31(2H,d), 6.94(2H,s), 6.86(4H,t), 5.04(2H,s), 4.21(2H,s), 4.03(1H,t), 3.78(3H,s), 3.60(2H,s), 3.47(2H,s), 3.05(2H,s), 2.73(2H,m), 1.82(3H,s).
< 실시예 41> 소듐 (S)-3-(4-(4-((3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00110
단계 1 : (S)-3-(4-(4-((3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.02(2H,d), 6.76(2H,d), 6.69(2H,d), 6.43(4H,m), 6.21(1H,s), 6.02(1H,s), 4.24(2H,s), 3.84(3H,s), 2.68(2H,s), 2.37(2H,d), 2.14(2H,s), 1.47(3H,s), 1.35(2H,s).
단계 2 : 소듐 (S)-3-(4-(4-((3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
(S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드를 사용하는 대신에, 상기 단계 1에서 얻은 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 7.01(2H,d), 6.74(2H,d), 6.68(2H,d), 6.42(4H,m), 6.15(1H,s), 6.02(1H,s), 4.25(2H,s), 3.79(3H,s), 2.62(2H,s), 2.34(2H,d), 2.12(2H,s), 1.45(3H,s), 1.32(2H,s).
< 실시예 42> 포타슘 (S)-3-(4-(4-((3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00111
(S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드를 사용하는 대신에, 상기 실시예 41 단계 1에서 얻은 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D2O): δ 6.97(2H,d), 6.71(2H,d), 6.63(2H,d), 6.45(2H.s), 6.38(2H,d), 6.13(1H,s), 5.98(1H,s), 4.20(2H,s), 3.71(3H,m), 2.58(2H,s), 2.32(2H,s), 2.15(2H,s), 1.43(3H,s), 1.29(2H,s).
< 실시예 43> (S)-3-(4-(4-((4-( 벤조[d]티아졸 -2-일)피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00112
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 상기 제조예 13에서 얻은 2-(피페라진-1-일)벤조[d]티아졸 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 10.87(1H,s), 7.85(1H,d), 7.55(5H,m), 7.31(3H,m), 7.14(2H,t), 6.96(2H,d), 5.13(2H,s), 4.40(2H,s), 4.17(2H,d), 3.95(1H,t), 3.57(3H,t), 3.22(3H,s), 2.57(2H,d), 1.78(3H,d).
< 실시예 44> (S)-3-(4-(4-((4-(5- 프로필피리미딘 -2-일)피페라진-1-일) 메틸 )벤질옥시) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00113
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 상기 제조예 14에서 얻은 2-(피페라진-1-일)-5-프로필피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20(2H,s), 7.62(2H,d), 7.47(2H,d), 7.30(2H,d), 6.85(2H,d), 5.08(2H,s), 4.80(2H,d), 4.17(2H,s), 4.03(1H,t), 3.84(1H,t), 3.43(2H,s), 2.74(4H,m), 2.43(2H,t), 1.83(3H,d), 1.59(2H,q), 0.94(3H,t).
< 실시예 45> (S)-3-(4-(4-((4-(5- 시아노피리딘 -2-일)피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00114
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 상기 제조예 15에서 얻은 6-(피페라진-1-일)니코티노나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 11.20(1H,s), 8.56(1H,s), 7.99(1H,d), 7.63(1H,d), 7.55(1H,d), 7.27(2H,d), 7.04(1H,d), 6.95(2H,d), 5.12(2H,s), 4.57(2H,d), 4.35(2H,s), 3.95(1H,t), 3.39(5H,m), 2.90(2H,m), 2.59(2H,d), 1.77(3H,d).
< 실시예 46> (3S)-3-(4-(4-((3- 페닐피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00115
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 3-페닐피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.64(1H,s), 7.66(2H,s), 7.46(2H,d), 7.32(7H,m), 6.86(2H,d), 5.02(2H,s), 4.28(2H,m), 4.04(1H,t), 3.87(2H,s), 3.73(1H,s), 3.18(1H,s), 2.89(1H,m), 2.84(3H,m), 2.61(1H,s), 2.41(1H,s), 2.19(1H,s), 1.81(3H,d).
< 실시예 47> 소듐 (S)-3-(4-(4-((4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노 에이트의 제조
Figure pat00116
(S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드를 사용하는 대신에, 상기 실시예 40에서 얻은 (S)-3-(4-(4-((4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MEOC): δ 7.33(2H,d), 7.26(1H,d), 7.11(1H,s), 6.96(8H,m), 5.04(2H,s), 4.04(1H,t), 3.76(3H,s), 3.32(4H,m), 3.21(4H,m), 2.52(2H,m), 1.80(3H,s).
< 실시예 48> (S)-3-(4-(4-(2-(6- 메톡시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00117
단계 1 : 에틸 (S)-3-(4-(4-(2-(6- 메톡시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서, 플라스크에 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 0.5g 을 DMF 20ml에 주입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 세슘카보네이트 1.1g을 가하였다. 30분 후, 상기 제조예 16에서 얻은 (S)-에틸 3-(4-(4-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 1.0g 을 적가한 뒤, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인(brine) 으로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35(2H,d), 7.30(2H,d), 7.23(2H,d), 7.00(1H,d), 6.85(2H,d), 6.80(1H,d), 6.70(1H,d), 5.00(2H,s), 4.30(2H,m), 4.13(2H,m) 4.03(1H,t), 3.80(3H,s), 3.58(6H,m), 3.30(2H,s), 2.78(2H,m), 1.86(3H,d), 1.28(3H,m).
단계 2 : (S)-3-(4-(4-(2-(6- 메톡시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4-이 노 익 엑시드 의 제조
질소 분위기 하에서, 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 (S)-3-(4-(4-(2-(6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트 0.5g 을 THF, 메탄올및 증류수에 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 리튬하이드록사이드 0.5g 을 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면, 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35(2H,d), 7.30(2H,d), 7.23(2H,d), 7.00(1H,d), 6.85(2H,d), 6.80(1H,d), 6.70(1H,d), 5.00(2H,s), 4.30(2H,m), 4.03(1H,t), 3.80(3H,s), 3.58(6H,m), 3.30(2H,s), 2.78(2H,m), 1.86(3H,d).
< 실시예 49> (S)-3-(4-(4-(2-( 이소인돌린 -2-일)에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4-이노익 엑시드의 제조
Figure pat00118
6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 이소인돌린 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 48과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 13.57(1H,s), 7.38(3H,m), 7.29(7H,m), 6.90(2H,d), 5.03(4H,m), 4.28(2H,s), 4.08(1H,t), 3.48(2H,m), 3.34(2H,m), 2.80(2H,m), 1.83(3H,d).
< 실시예 50> (S)-3-(4-(4-(2-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노익 엑시드의 제조
Figure pat00119
6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 48과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.44(2H,d), 7.38(2H,d), 7.27(5H,m), 7.22(1H,d), 6.94(2H,d), 5.07(2H,s), 4.64(1H,d), 4.38(1H,s), 3.95(1H,t), 3.77(1H,s), 3.39(2H,s), 3.16(4H,m), 2.26(2H,d), 1.77(3H,d), 1.84(3H,d), 1.29(3H,t).
< 실시예 51> 소듐 (S)-3-(4-(4-((6- 메톡시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페 닐) 헥스 -4- 이노에이트의 제조
Figure pat00120
(S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드를 사용하는 대신에, 상기 실시예 25에서 얻은 (S)-3-(4-(4-((6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D32O): δ 7.10(2H,d), 7.02(2H,d), 6.95(2H,d), 6.55(2H,d), 6.40(1H,d), 6.34(2H,s), 4.53(2H,s), 3.83(1H,t), 3.39(3H,s), 3.17(2H,s), 3.05(2H,s), 2.37(4H,m), 2.20(2H,s), 1.57(3H,s).
< 비교예 1> [(3 S )-6-({(2',6'- 다이메틸 -4'-[3-( 메탄설포닐 ) 프로폭시 ]-[1,1'-바이페닐]-3-일)} 메톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1- 벤조퓨란 -3-일]아세트산의 제조
Figure pat00121
[(3S)-6-({(2',6'-다이메틸-4'-[3-(메탄설포닐)프로폭시]-[1,1'-바이페닐]-3-일)}메톡시)-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-3-일]아세트산은 국제공개특허 제2008/001931호에 공지된 방법으로 제조하였다.
< 비교예 2> (3S)-3-(4-{[4-(1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)벤질]옥시}페닐)헥스-4-일노익 엑시드의 제조
Figure pat00122
(3S)-3-(4-{[4-(1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일메틸)벤질]옥시}페닐)헥스-4-일노익 엑시드를 국제공개특허 WO2011/046851호에 공지된 방법으로 제조하였다.
< 비교예 3> 4-(3- 페녹시벤질아미노 ) 페닐프로피노익 엑시드의 제조
Figure pat00123
4-(3-페녹시벤질아미노)페닐프로피노익 엑시드를 공지된 방법으로 제조하였다.
하기 표 1에 실시예 1-51에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
Figure pat00124
 27
Figure pat00125
2
Figure pat00126
 28
Figure pat00127
3
Figure pat00128
 29
Figure pat00129
4
Figure pat00130
 30
Figure pat00131
5
Figure pat00132
 31
Figure pat00133
6
Figure pat00134
 32
Figure pat00135
7
Figure pat00136
 33
Figure pat00137
8
Figure pat00138
 34
Figure pat00139
9
Figure pat00140
 35
Figure pat00141
10
Figure pat00142
 36
Figure pat00143
11
Figure pat00144
 37
Figure pat00145
12
Figure pat00146
 38
Figure pat00147
13
Figure pat00148
 39
Figure pat00149
14
Figure pat00150
 40
Figure pat00151
15
Figure pat00152
 41
Figure pat00153
16
Figure pat00154
 42
Figure pat00155
17
Figure pat00156
 43
Figure pat00157
18
Figure pat00158
 44
Figure pat00159
19
Figure pat00160
 45
Figure pat00161
20
Figure pat00162
 46
Figure pat00163
21
Figure pat00164
 47
Figure pat00165
22
Figure pat00166
 48
Figure pat00167
23
Figure pat00168
 49
Figure pat00169
24
Figure pat00170
 50
Figure pat00171
25
Figure pat00172
 51
Figure pat00173
26
Figure pat00174
< 실험예 1> 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체에 의한 GPR40 단백질의 활성정도 평가
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 GPR40의 활성화 정도를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
GPR40 단백질 활성으로 인한 세포내 칼슘 농도변화를 통하여 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 GPR40 단백질의 활성화 정도를 평가하였다. 먼저, HEK-293 세포에 Fugene HD(promega, E2311)를 이용하여 human GPR40 DNA (Origene, RC218370)로 형질전환하였다. 형질전환된 HEK-293 세포를 96-웰 블랙 클리어 바닥 플레이트(Costar, 3603)에 분주하여 배양하였다. 24시간 후, 세포 배양액을 제거하고 1% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum, FBS)이 첨가된 둘베코스 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM, 50ul)로 주입하였다. 칼슘 농도 측정을 위해서 세포에 50 μL의　Fluo-4 시약(인비트로겐, F10471)을 각 웰에 투여하고, 37℃ 배양기에서 2시간 동안 배양하였다. 배양하는 동안 실시예 화합물과 비교예 1, 2의 화합물을 20 mM의 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 완충용액(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, HEPES)이 첨가된 1 × HBSS(Hank's Buffered Salt Solution)에 희석하여 세포에 처리할 시료로 준비하였다. 배양을 시작하고 2시간이 경과되면 몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices)사의 플렉스테이션3(Flexstation3) 기기를 이용하여 준비된 시료들을 자동으로 세포에 주입하고, SoftMax®Pro 소프트웨어를 이용하여 120초 동안 세포 내 칼슘 농도 변화를 측정하였다. 이때, 무처리군으로서 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 세포에 주입하여 칼슘 농도 변화를 측정하였다. 측정된 칼슘 농도 결과값으로부터 하기 수학식 1을 이용하여 GPR40 단백질 활성 정도를 계산하였으며, 이로부터 시료에 의한 GPR40 활성 EC50값을 도출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00175
실시예 EC50 (μM)
1 C
2 C
3 C
4 C
5 B
6 B
7 A
8 C
9 A
10 C
11 A
12 A
13 C
14 A
15 C
16 C
17 C
18 C
19 C
20 C
21 B
22 C
23 B
24 B
25 C
26 C
27 A
28 A
29 B
30 C
31 C
32 C
33 C
34 C
35 C
36 C
37 A
38 A
39 B
40 B
41 C
42 C
43 C
44 C
45 C
46 C
47 B
48 C
49 C
50 C
51 C
비교예 1 B
비교예 2 C
상기 표 2에서,
A등급은 0.20 μM 미만이고;
B등급은 0.20 - 0.30 μM이고;
C등급은 0.30 μM 초과이다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 낮은 농도에서 GPR40 단백질을 활성 시키는 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 특히, 실시예 7, 9, 11, 12, 14, 27, 28, 37 및 38은 0.20 μM 이하의 매우 낮은 농도에서 GPR40 단백질을 50% 활성화시켜, 세포 내의 Ca2 + 농도를 증가시킬 수 있는 능력이 비교예 1(B, 0.28 μM)보다 매우 우수함을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체는 GPR40 단백질 활성률이 우수하며, 특히 종래에 GPR40 단백질을 활성시켜 인슐린 분비를 촉진시키는 것으로 알려진 항당뇨제(비교예 1)에 비하여 유사하거나 향상된 GPR40 단백질 활성률이 나타나므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 칼슘 유속( Calcium Flux ) 분석
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 GPR40 활성화 정도에 따른 칼슘 유속을 평가하기 위하여 GPCR assay 전문기관인 밀리포아(millipore)에 의뢰하여 실시하였다.
DMSO(Dimethyl sulfoxide), PBS(Phosphate buffered saline), DW(Distilled Water)등에 용해한 실시예 화합물을 EMD millipore’s GPCR 프로파일러 분석 버퍼(profiler assay buffer)에 3배 농도로 준비하였다. 마찬가지로, 무처리군(vehicle)과 양성대조군(비교예 1 및 3)을 분석의 정확성을 확인하기 위해 사용하였다. 모든 웰은 EMD millipore’s GPCR 프로파일러 분석 버퍼를 사용하여 준비하였다. EMD millipore’s GPCR 프로파일러 분석 버퍼는 20mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)와 2.5mM Probenecid(4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid)를 포함하며, pH 7.4로 조절된 HBSS(Hanks Balanced salt solution)이다.
실시예 화합물은 각각의 농도에서 재생(duplicate)하여 사용하였다. 각각의 GPCR(G protein-coupled receptors)에 대한 양성대조군(비교예 1 및 3)은 무처리군(Vehicle)과 마찬가지의 방법으로 준비하였다. 각각의 GPCR에 대한 양성대조군(비교예 1 및 3)은 최고 활성을 나타낸 농도로 Emax에 포함하였다. 증진제 분석(Agonist assay)은 FLIPRTETRA 기계를 이용하여 수행하였으며, 형광성(fluorescence)과 발광 기준치(luminescence baseline)를 측정하고 실시예 화합물, 무처리군 및 양성대조군(비교예 1 및 3)을 분석 플레이트에 첨가하였다. 실시예 화합물의 활성을 측정하기 위하여, GPCR 활성 분석을 180초 동안 수행하였다.
기준치 값을 뺀 형광성 값들은 양성대조군(비교예 1 및 3)의 Emax와 무처리군을 비교하여, 활성을 백분율로 계산하여 산출하였다. 또한 데이터는 무처리군과 EC50값을 비교한 저해 백분율과 각각의 플레이트의 질을 평가하기 위해 반복 데이터 값 사이의 활성 백분율을 나타내는 통계적 수치를 산출하였다. 분석 데이터가 적합하지 않으면 추가적인 실험을 수행하였다.
모든 농도 의존적 그래프는 GraphPad Prism을 사용하여 작성하였다. 상기 그래프는 Sigmoidal dose response에 의해 수정되었고 최소값은 0으로 고정하고, 더 좋은 효능값을 예상하기 위하여 최대값은 100으로 고정하였다.
그 결과를 도 1 및 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 예상 EC50 효능값
실시예 9 측정 가능한 농도(1nM)보다 낮은 농도
비교예 1 14nM
비교예 3 27nM
도 1은 실시예 9 및 비교예 1, 3 화합물의 농도에 따른 GPR40 단백질 활성화 정도를 측정한 그래프이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물이 비교예 1 및 3보다 GPR40의 활성을 50%까지 도달시키는데 필요한 농도가 매우 낮음(측정 가능 농도 1nM보다 낮음)을 알 수 있었다. 구체적으로, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 1(14nM) 및 3(27nM)보다 매우 낮은 농도에서 GPR40을 활성화하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체는 GPR40 단백질 활성률이 우수하며, 특히 종래에 GPR40 단백질을 활성시켜 인슐린 분비를 촉진시키는 것으로 알려진 항당뇨제(비교예 1 및 3)와 대비하여 GPR40 단백질 활성률이 현저히 뛰어나므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> CYP 억제 분석
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 약물 간의 상호작용을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
CYP 효소는 약물 대사에 관여하는 효소로서, 이 효소의 저해 효과에 따라 약물의 투여량 및 다른 약물과의 병용투여시 병용투여농도로 인한 독성의 예측이 가능하다. 이에, 본 발명에 따른 실시예 화합물을 사용하여 인체 내에 존재하는 CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6 및 CYP2C19에 대한 억제 효과를 측정하였다. 이때, CYP 2D6 억제키트는 인비트로겐(P2862)를 사용하였고, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 억제키트는 BD GENTEST(459100, 459300, 459400, 459500)를 사용하였다. 인비트로겐 키트의 경우, 시험물질은 최종실험농도의 2.5×가 되도록 증류수에 희석하여 준비하였다.
인비트로겐 키트에서 제공하는 P450 BACULOSOMES® 시약과 재생장치(100X)를　Vivid® CYP450 반응 완충용액(2×)에 CYP450 종류에 맞는 농도로 희석하여 준비하였다. U-bottom 96-웰 플레이트에 준비된 2.5× 시료 물질(80 μL)과 희석한 P450 BACULOSOMES® 시약 혼합액(100 μL)을 섞어준 후 20분간 전-배양하였다. Vivid® CYP450 기질과 NADP+(100×)를 CYP450과 기질 종류에 맞는 농도로 Vivid® CYP450 반응 완충용액(2×)에 희석하여 준비하였다. 전배양이 끝난 후 기질-NADP(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)의 혼합액(20 μL)을 넣어주고 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 반응물을 백색 플레이트에 옮겨서 마이크로플레이트 리더에서 형광파장을 읽었다(CYP 2D6의 여기파장: 400 nm, 흡수파장: 502 nm).
BD GENTEST 키트의 경우 시험물질은 최종실험농도의 50×가 되도록 아세토나이트릴에 희석하여 준비하였다. NADPH-조효소 혼합액은 증류수에 키트에서 제공하는 조효소, G6PDH, 조절단백질을 키트에서 제시하는 농도로 희석하여 준비하였다. 50X 시험물질(4 μL)과 NADPH-조효소 혼합액(96 μL)을 U-bottom 96-웰 플레이트에서 섞어 준 후 37℃ 배양기에서 10분간 전배양하였다. 효소/기질 혼합액은 키트에서 제공하는 완충용액(0.5M 포타슘 포스페이트(pH7.4)), 각각의 CYP450 효소/기질 혼합액을 CYP450 종류에 따라서 정해진 농도로 증류수에 희석하여 준비하였다. 전배양이 끝난 플레이트에 100μL 효소/기질 혼합액을 넣어주고 15분(CYP 1A2), 30분(CYP 3A4 및 CYP 2C19) 또는 1시간 30분(CYP 2C9) 동안 37℃ 배양에서 반응시켰다. 반응이 끝나면 반응물을 백색 플레이트에 옮겨서 마이크로플레이트 리더에서 형광파장을 읽었다(CYP 1A2 및 CYP 2C19 여기파장: 410 nm, 흡수파장: 460 nm; CYP 2C9, 및 CYP 3A4 여기파장: 409 nm, 흡수파장: 530 nm). 상기에서 측정된 값은 무처리군 대비 시료물질의 억제율을 백분율로 환산하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예
(10 μM)		 CYP 억제(%)
1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
1 0 42.8 18.3 1.9 12.7
3 0 21.1 19.4 6.0 33.1
4 0 41.5 45.4 19.3 35.0
7 4.3 47.1 3.7 13.9 15.5
9 4.3 47.1 3.7 13.9 15.5
21 4.0 75.9 46.5 16.1 27.3
26 0.7 31.5 13.2 2.3 14.1
29 0.7 26.7 9.7 18.2 0
36 16.6 0 10.8 1.8 11.5
38 2.2 34.4 13.2 15.6 18.1
40 9.7 18.4 19.5 17.9 0
비교예 1 0.8 81.2 12.4 4.3 10.0
비교예 2 0 43.9 34.5 63.2 42.0
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 CYP 450에 대한 억제 활성이 낮아, 약물 간의 상호작용으로 인한 부작용이 일어날 위험성이 낮음을 알 수 있었다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 거의 대부분의 실시예 화합물은 CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 및 CYP 3A4 효소에 대하여 약 50% 이하의 효소억제율을 나타냈다. 특히, CYP 2C9 효소에 대하여 종래에 GPR40 단백질을 활성시킴으로써 인슐린 분비를 촉진시키는 항당뇨제로 사용되고 있는 비교예 1의 화합물(81.2%)과 비교하여, 실시예 화합물은 상대적으로 매우 낮은 효소억제활성을 나타냈다. 또한, CYP 2D6 효소에 대하여 비교예 2의 화합물(63.2%)과 비교하여, 실시예 화합물은 상대적으로 매우 낮은 효소억제활성을 나타냈다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체는 CYP 효소 억제 활성이 현저히 낮으므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 타 약물과 병용투여가 가능하여 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환을 포함하는 합병증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> 경구 당 부하 검사( Oral Glucose Tolerance Test ; OGTT ) 1
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 생체 내 혈당강하 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
8 내지 10 주령의 식이성 비만 모델(diet-induced obesity)인 수컷 스프래그-다우리종 랫트(Sprague Dawley rat)를 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 경구당 부하 검사(OGTT 시험)을 실시하였다. 16 내지 18시간 절식 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고 실시예 2, 3, 4, 6, 9, 12, 14, 16, 25, 29, 36, 37, 41, 43 및 44에서 제조된 화합물을 각각 10 mg/kg 용량으로 경구투여하였다. 이때, 무처리군(Vehicle)으로 5% 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 동량으로 경구투여하였다. 시료를 투여하고 30분이 경과하면 글루코오스(4 g/kg)를 5 ml/kg의 용량으로 경구투여하였다. 그 후, 혈당은 아큐-첵 액티브 스트립(Accu-chek active strip, Roche diagnostic Co.)을 이용하여 측정하였으며, 측정시간은 글루코오스 투여 기준 -30분, 0분, 20분, 40분, 60분 및 120분이 경과한 후에 미정맥을 천자하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 % AUC
2 17.2
3 12.5
4 16.2
6 15.2
9 24.7
12 31.0
14 27.7
16 21.1
25 24.6
29 27.1
36 22.6
37 28.5
41 23.7
43 21.2
44 22.8
비교예 1 16.2
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 무처리군 대비 평균 21.9%의 혈당강하 효과를 가지며 생체 내 유효 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 종래에 GPR40 단백질 활성화제로 알려져 있는 비교예 1의 경우 16.2%의 혈당강하 효과가 있는 것으로 확인되지만, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 이보다 우수한 혈당강하 효과가 있는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 9, 12, 14, 29 및 37의 경우 각각 24.7%, 31.0%, 27.7%, 27.1% 및 28.5%의 혈당강하 효능을 보임으로써 비교예 1 대비 우수한 효능을 보이는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체는 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하여 혈당강하 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 경구 당 부하 검사( Oral Glucose Tolerance Test ; OGTT ) 2
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 생체 내 혈당강하 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
22~23 주령의 비만형이 아닌 Ⅱ형 당뇨병 모델인 수컷 Goto-Kakizaki(GK) 랫트를 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 경구당 부하 검사(OGTT 시험)을 실시하였다. 16 내지 18 시간 절식 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고, 실시예 5, 9, 14, 28, 37 및 47에서 제조된 화합물을 각각 0.3-10 mg/kg 용량으로 경구투여하였다. 이때, 무처리군으로 5% 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 동량으로 경구투여하였다. 시료를 투여하고 60분이 경과하면 글루코오스(4 g/kg)를 5ml/kg의 용량으로 경구투여하였다. 그 후, 혈당은 아큐-첵 액티브 스트립(Accu-chek active strip, Roche diagnostic Co.)을 이용하여 측정하였으며, 측정시간은 글루코스 투여 기준 - 60, 0, 20, 40, 60 및 120분이 경과한 후에 미정맥을 천자하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
실시예 투여량(mg/kg) % AUC
실시예 5

 0.3 C
1 C
3 C
10 B
실시예 9


 0.3 C
1 C
3 A
10 A
실시예 14

 0.3 C
1 C
3 B
10 B
실시예 28

 0.3 C
1 C
3 C
10 B
실시예 37


 0.3 C
1 B
3 B
10 A
실시예 47

 0.3 C
1 C
3 B
10 B
비교예 1 10 B
상기 표 6에서,
A등급은 35.0 % 초과이고;
B등급은 25.0 - 35.0 % 이고;
C등급은 25.0 % 미만이다.
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 1과 동일한 투여량(10 mg/kg)에서 무처리군 대비 평균 30.0% 이상의 혈당강하 효과를 보였다. 보다 구체적으로, 비교예 1의 경우 10 mg/kg 투여량에서 25.3%(B)의 혈당강하 효능을 보이지만, 실시예 5, 9, 14, 28, 37 및 47의 경우 3 mg/kg 투여군에서 비교예 1과 비슷한 혈당강하 효능을 보였다. 특히, 동일한 용량인 10 mg/kg 투여군에서 실시예 9 및 37은 각각 35.0% 이상의 혈당강하를 나타냄으로써, 비교예 1과 비교하여 매우 우수한 효능을 보이는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체는 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하여 혈당강하 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 6> 경구 당 부하 검사( Oral Glucose Tolerance Test ; OGTT ) 3
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 생체 내 혈당강하 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
29~30 주령의 비만형인 Ⅱ형 당뇨병 모델인 수컷 OLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima fatty) 랫트를 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 경구당 부하 검사(OGTT 시험)을 실시하였다. 16-18시간 절식 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고 실시예 5, 9, 14, 28, 37 및 47에서 제조된 화합물을 각각 1-10 mg/kg 용량으로 경구투여하였다. 이때, 무처리군으로 5% 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 동량으로 경구투여하였다. 시료를 투여하고 60분이 경과하면 글루코오스(4 g/kg)를 5ml/kg의 용량으로 경구투여하였다. 그 후, 혈당은 아큐-첵 액티브 스트립(Accu-chek active strip, Roche diagnostic Co.)을 이용하여 측정하였으며, 측정시간은 글루코스 투여 기준 - 60, 0, 20, 40, 60 및 120분이 경과한 후에 미정맥을 천자하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
실시예 투여량(mg/kg) % AUC
실시예 5

 1 B
3 B
10 A
실시예 9

 1 B
3 A
10 A
실시예 14

 1 C
3 B
10 B
실시예 28

 1 B
3 B
10 B
실시예 37

 1 A
3 A
10 A
실시예 47

 1 C
3 C
10 B
비교예 1 10 B
상기 표 7에서,
A등급은 35.0 % 초과이고;
B등급은 25.0 - 35.0 %이고;
C등급은 25.0 미만이다.
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 1과 동일한 투여량(10 mg/kg)에서 무처리군 대비 평균 35.0% 이상의 혈당강하 효과를 보였다. 보다 구체적으로, 비교예 1의 경우 10 mg/kg에서 31.6%(B)의 혈당강하 효능을 보이지만, 실시예 9 및 37의 경우 1 mg/kg 투여군에서 비교예 1보다 우수한 혈당강하 효능을 보였다. 특히, 같은 용량인 10 mg/kg 투여군에서 실시예 9 및 37은 각각 35.0% 이상의 혈당강하를 나타냄으로써, 비교예 1과 비교하여 매우 우수한 효능을 보이는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체는 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하여 혈당강하 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 7> 경구 투여 후 혈중 GLP -1 ( Glucagon - like peptide -1) 농도 증가 측정
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체의 경구 투여 후 혈중 GLP-1 농도 증가율을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
10~12 주령의 식이성 비만 모델(diet-induced obesity)인 수컷 SD 랫트(Sprague Dawley rat)를 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 실험을 수행하였다. 16-18시간 절식 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고 실시예 9에서 제조된 화합물을 각각 10-100 mg/kg 용량(투여 용매 부피 : 5 ml/kg)으로 경구투여하였다. 이때, 무처치군으로 5% 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 동량으로 경구투여하였다. 시료를 투여하고 60분이 경과하면 글루코오스를 2 g/kg으로 경구투여하였다. 20분 후, 심장 주사를 통한 직접 채혈을 통해 전혈을 약 0.5 ml 채혈하고, 채혈한 혈액은 즉시 DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4) 억제제와 EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid)가 처리된 샘플 튜브에 담아 얼음이 담긴 용기에 담아 냉각처리 하였다. 채혈된 혈액은 3600 rpm에서 10분간 원심분리 하여 혈장을 분리하고, 분리된 혈장은 GLP-1 측정용 ELISA 키트(Millipore, USA)를 통해 혈장 내 GLP-1의 농도를 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2는 SD 랫트(Sprague Dawley rat)에 실시예 9 화합물 및 비교예 1 화합물을 경구투여시, 혈중 GLP-1 농도를 나타낸 그래프이다.
도 2에 나타난 바와 같이, 비교예 1 화합물은 글루코스 처치군(Veh.)과 비교시, 투여 후 혈중 인슐린 분비를 촉진시키는 GLP-1 호르몬의 농도상승효과가 없는 것으로 나타나지만, 실시예 9 화합물은 SD 랫트에 투여된 농도에서 혈중 GLP-1의 농도를 증가시키는 것으로 확인됐다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체는 비교예 1과 비교하여 GLP-1 호르몬의 분비를 촉진하는 효능이 뛰어나고, 특히 당뇨 병태 동물 모델에서의 효능이 매우 우수한 것으로 나타났다. 또한, GLP-1의 분비를 촉진시킴으로써 베타세포의 기능저하와 체중 증가를 예방할 수 있는 가능성을 기대할 수 있으며 치료 가능한 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00176

    (상기 화학식 1에서,
    Figure pat00177
    는 단일결합, 또는 이중결합이고;

    A 및 E는 독립적으로 C, N, 또는 O이고;

    n는 0-5이고;

    X는 단일결합, 또는 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;

    R1은 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C5 -10의 사이클로알킬, 또는 C5 -10의 사이클로알케닐이고;

    R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;

    여기서, 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -10의 사이클로알킬, C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고;

    R4A는 -H, -OH, =O, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-10의 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 C6 -10 아릴, 및 치환된 C5 -10의 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 나이트릴, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐,
    Figure pat00178
    , 및
    Figure pat00179
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고, 여기서, 상기 m 및 q는 독립적으로 1-10의 정수이고,
    또한, 상기 비치환 또는 치환된 C5 -10의 헤테로아릴에는 페닐이 융합(fused)될 수 있고;

    여기서, 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -10의 사이클로알킬, C6 -10의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
    또한, 상기 C5 -10의 사이클로알킬, C6 -10의 아릴, 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 및 5-10원자 헤테로아릴에는 독립적으로 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고;

    R4B는 부재이거나, 또는 R4B는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 C5 -10 헤테로고리를 형성할 수 있다).
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pat00180
    는 단일결합, 또는 이중결합이고;

    A 및 E는 독립적으로 C, N, 또는 O이고;

    n는 0-3이고;

    X는 단일결합, 또는 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;

    R1은 -H, -OH, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C5 -8의 사이클로알킬, 또는 C5 -8의 사이클로알케닐이고;

    R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;

    여기서, 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -8의 사이클로알킬, C6-8의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고;

    R4A는 -H, -OH, =O, 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-8의 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 C6 -8 아릴, 및 치환된 C5 -8의 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 나이트릴, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-8의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐,
    Figure pat00181
    , 및
    Figure pat00182
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고, 여기서, 상기 m 및 q는 독립적으로 1-5의 정수이고,
    또한, 상기 비치환 또는 치환된 C5 -8의 헤테로아릴에는 페닐이 융합(fused)될 수 있고;

    여기서, 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 -8의 사이클로알킬, C6-8의 아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
    또한, 상기 C5 -8의 사이클로알킬, C6 -8의 아릴, 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 및 5-8원자 헤테로아릴에는 독립적으로 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고;

    R4B는 부재이거나, 또는 R4B는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 C5 -8 헤테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pat00183
    는 단일결합, 또는 이중결합이고;

    A 및 E는 독립적으로 C, 또는 N이고;

    n는 0-1이고;

    X는 단일결합, 또는 C1 -3 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;

    R1은 -H, 또는
    Figure pat00184
    이고;

    R2, R3, 및 R5은 독립적으로 -H이고,
    여기서, 상기 R2 및 R3은 이들이 함께 연결되어 페닐을 형성할 수 있고;

    R4A는 -H, -OH, =O,
    Figure pat00185
    ,
    Figure pat00186
    ,
    Figure pat00187
    ,
    Figure pat00188
    ,
    Figure pat00189
    ,
    Figure pat00190
    ,
    Figure pat00191
    ,
    Figure pat00192
    ,
    Figure pat00193
    ,
    Figure pat00194
    ,
    Figure pat00195
    , 또는
    Figure pat00196
    이고,
    여기서, 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 페닐을 형성할 수 있고, 상기 페닐에는 메톡시가 치환될 수 있고;

    R4B는 부재이거나, 또는 R4B는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함께
    Figure pat00197
    를 형성하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
    (2) 3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염;
    (3) 4-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
    (4) 3-(4-(3-(4-옥소사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
    (5) 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
    (6) 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로헥스-1-에닐)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염;
    (7) (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
    (8) (3R)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
    (9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염;
    (10) (3R)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신 염;
    (11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 소듐 염;
    (12) 3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시) 페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (13) 3-(4-(3-사이클로헥세닐-4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일) 메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (14) 3-(4-(4-((4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸) 벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (15) 3-(4-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (16) 3-(4-(4-((6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸) 벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (17) 3-(4-(4-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (18) 3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시) 페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (19) 3-(4-(4-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸) 벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (20) 3-(4-(4-((4-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (21) (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸) 벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (22) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (23) (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (24) 포타슘 (S)-3-(4-(4-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
    (25) (S)-3-(4-(4-((6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (26) (S)-3-(4-(4-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (27) (S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (28) (S)-3-(4-(4-((4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (29) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(메톡시메톡시)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (30) (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (31) (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (32) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (33) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (34) (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (35) (S)-3-(4-(4-((4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (36) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (37) 소듐 (S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
    (38) L-라이신 (S)-3-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
    (39) (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (40) (S)-3-(4-(4-((4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (41) 소듐 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
    (42) 포타슘 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
    (43) (S)-3-(4-(4-((4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (44) (S)-3-(4-(4-((4-(5-프로필피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (45) (S)-3-(4-(4-((4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (46) (3S)-3-(4-(4-((3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (47) 소듐 (S)-3-(4-(4-((4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트;
    (48) (S)-3-(4-(4-(2-(6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (49) (S)-3-(4-(4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드;
    (50) (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 엑시드; 및
    (51) 소듐 (S)-3-(4-(4-((6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노에이트.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00198

    (상기 반응식 1에 있어서,
    R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    Y는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
  6. 제5항에 있어서,
    화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00199

    (상기 반응식 2에 있어서,
    R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    상기 -OTf는 트리플루오로메탄설포네이트기 이다).
  7. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반응을 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 메실레이트 반응(Mesylate reaction)을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 메실레이트(Mesylate) 자리에 화학식 13으로 표시되는 화합물을 치환하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure pat00200

    (상기 반응식 3에 있어서,
    R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    Y는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
  8. 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
    화학식 1a로 표시되는 화합물을 고리 개환 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure pat00201

    (상기 반응식 4에 있어서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    화학식 1a 및 1b로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다).
  9. 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
    화학식 1b로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 5]
    Figure pat00202

    (상기 반응식 5에 있어서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    화학식 1b 및 1c로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다).
  10. 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화합물은 GPR40 효소를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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