JP2005513165A - 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物であって、１つまたは複数のそれらの症状に罹患している個体に酵素ＮＥＰおよびＤＰＰ−ＩＶの阻害薬を投与することを包含する方法および組成物に関する。２つの酵素の活性の抑制は、内因性ＧＬＰ−１およびその他のＤＰＰ−ＩＶ基質、例えばＧＩＰのインスリン放出活性を増強する。

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬を中性エンドペプチダーゼの阻害薬と組合せて含む薬学的組成物に関する。

プロリン／アラニン切断後アミノ−ジペプチダーゼの群に属するセリンプロテアーゼであるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は特に、位置２にプロリンまたはアラニンを有するタンパク質から２つのＮ末端アミノ酸を除去する。

ＤＰＰ−ＩＶの生理学的役割は完全に確立されているわけではないが、神経ペプチド代謝、Ｔ細胞活性化、胃潰瘍、機能性消化不良、肥満、食欲調節、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）および糖尿病において重要な役割を果たすと考えられる。

ＤＰＰ−ＩＶは、その基質がインシュリン分泌ホルモングルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃酸分泌抑制ペプチド（ＧＩＰ）を含むため、糖代謝の制御に関連づけられてきた。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはそれらの無傷形態においてのみ活性である。それらの２つのＮ末端アミノ酸の除去は、それらを不活性化する。未知の基質のような他のものが糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の有益な作用に関与し得る、とも推測される。ＤＰＰ−ＩＶの合成阻害薬のｉｎ ｖｉｖｏ投与はＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ末端分解を防止して、これらのホルモンのより高い血漿濃度、インスリン分泌増大を、したがって耐糖能改善を生じる。したがってこのような阻害薬は、耐糖能低減を特徴とする糖尿病である２型糖尿病患者の治療のために提唱されてきた（Holst, J.J.; Deacon, C.F. Diaetes 47 (1998) 1663-70）。糖尿病性異脂肪血症は、多種多様なリポタンパク質欠陥、例えば中等度に高い血清レベルのコレステロールおよびトリグリセリド、小ＬＤＬ粒子、ならびに低レベルのＨＤＬコレステロールを特徴とする。近年の臨床試験の結果は、糖尿病および非糖尿病患者におけるコレステロール低下療法の有益な作用を明示しており、このことは、糖尿病性異脂肪血症の治療のさらなる重要視を後押しする。National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel IIは、糖尿病性異脂肪血症の集中治療のためのこの必要性を主張する。

肥満は、多数の非常に一般的な疾患、例えばアテローム硬化症、高血圧および糖尿病の発症に関する既知の危険因子である。肥満体の人々およびそれによるこれらの疾患の発生率は、全先進工業国で増加しつつある。運動、食餌療法および食物制限を除いて、体重を有効且つ許容可能的に低減するための納得のいく薬学的処置は目下存在しない。しかしながら、致命的および一般的疾患における危険因子としてのその間接的ではあるが重要な作用のために、肥満または食欲調節のための処置を見出すことは重要である。軽症肥満でさえ、早期死亡、糖尿病、高血圧、アテローム硬化症、胆嚢疾患およびある型の癌の危険性を増大する。西欧の先進工業諸国では、肥満の蔓延は過去２〜３０年で有意に増大した。肥満の高度蔓延およびその健康結果のために、その予防および治療は高度の公的健康優先事項であるはずである。

目下、初期体重減少を実行するために、種々の技法が利用可能である。残念ながら、初期体重減少は、最適治療目標ではない。むしろ問題は、ほとんどの肥満患者の体重が結局再増加するという点である。体重減少を確立しおよび／または持続するための有効な手段は、今日、肥満の治療における重大な挑戦である。

中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）は、細胞外液（容積／水／ナトリウムイオン）恒常性の調節に関係があるポリペプチドホルモン（例えば心房ナトリウム排泄因子および脳（Ｂ型）ナトリウム排泄因子）の代謝に関与することが既知である酵素である。さらにＮＥＰは、その他の生物学的に活性なペプチドの代謝に関係があることが既知である。

ＮＥＰ阻害薬は、それらが利尿薬であるので有用であり、したがって、高血圧および慢性心不全の場合には、治療における既知の薬剤である。それらは末梢血管抵抗低減および循環容積低下（したがって心臓前負荷低下）に際して有効である。それらは、水腫の心臓源および非心臓源の両方を治療する場合に有用である。高血圧および慢性心不全は致命的疾患であり、これは脳血管卒中および心筋梗塞の危険を増大する。利尿薬、例えばチアジド利尿薬およびループ利尿薬は、これら２つの障害のための重要な薬剤療法を提供する。ＮＥＰ阻害薬は、単独で（Westheim, AS., Bostrom, P., Christensen, CC. et al J Am Coll Cardiol., 1999, 34: 1794-1801）またはＡＣＥ阻害薬と組合せて（Newby, DE., McDonagh, T., Currie, PF. et al Eur Heart J., 1998; 19: 1808-1813）投与した場合、これらの疾患状態に好ましい作用を引き起こすことも示されている。さらに、ＮＥＰおよびＡＣＥの両方の二元性抑制を示す化合物（例えばオマパトリラット）は、ポリペプチドレベルに及ぼす構成成分薬剤の２つの作用の有用な付加の結果として、高血圧および心不全の治療における見込みを示す（Trippodo, NC., Fox, M, Monticello, TM et al J Cardiovasc. Pharmacol., 1999; 34: 782-790）。ＮＥＰは、ＧＬＰ−１の代謝に関係があることも報告されている（Hupe-Sodmann, K., McGregor, GP., Bridenbaugh, R et al Regulatory Peptides 1995; 58: 149-56, Hupe-Sodmann, K., Goeke, R., Goeke, B et al Peptides 1997; 18: 625-32）。

定義
「ＤＰＰ−ＩＶ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ＣＤ２６としても既知であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５；ＤＰＰ−ＩＶ）を意味するよう意図される。ＤＰＰ−ＩＶは、最後から２番目の位置にプロリンまたはアラニン残基を含有するポリペプチドのＮ末端からジペプチドを切断する。

「ＮＥＰ」という用語は、本明細書中で用いる場合、中性エンドペプチダーゼ（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１；ＮＥＰ）を意味するよう意図される。

「ＡＣＥ」という用語は、本明細書中で用いる場合、アンギオテンシン変換酵素（Ｅ．Ｃ．３．４．１５．１；ＡＣＥ）を意味するよう意図される。

「阻害薬」という用語は、指示酵素の酵素活性の抑制、例えば１〜１００％抑制を示す分子を示すよう意図される。ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性は、「ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を抑制する化合物の活性の測定方法」の節に記載されるような検定において測定され得る。本発明の状況において、「阻害薬」は、その活性代謝産物およびプロドラッグ、例えば阻害薬の活性代謝産物およびプロドラッグを含むようにも意図される。「代謝産物」は、阻害薬が代謝される場合に生成される阻害薬の活性誘導体である。「プロドラッグ」は、阻害薬に代謝されるかまたは阻害薬と同一の代謝産物（単数または複数）に代謝される化合物である。

「低血糖」という用語は、低血糖レベル、例えば４ｍｍｏｌ／ｌより低いレベル、例えば３ｍｍｏｌ／ｌより低い、例えば２．５ｍｍｏｌ／ｌより低い、例えば２ｍｍｏｌ／ｌより低い血糖レベルの状態である。

「治療」という用語は、疾患、症状または障害と闘う目的のための患者の管理および看護と理解される。

「β細胞変性」という用語は、β細胞機能の損失、β細胞機能不全およびβ細胞の死、例えばβ細胞の壊死またはアポトーシスを意味するよう意図される。

「耐糖能障害」（ＩＧＴ）という用語は、水中に溶解される７５ｇ無水糖の等価物を含有するグルコース負荷を用いた経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）における７．８ｍｍｏｌ／ｌ〜１１．１ｍｍｏｌ／ｌの負荷後２時間血糖（２−ｈＰＧ）により示される状態を意味するよう意図される。

「空腹時血糖障害」（ＩＦＧ）という用語は、６．１ｍｍｏｌ／ｌ〜７．０ｍｍｏｌ／ｌの空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）により示される状態を意味するよう意図され、この場合、空腹とは少なくとも８時間のカロリー摂取なしと定義される。

「非インスリン依存性２型糖尿病」という用語は、個体がインスリン耐性、インスリン欠乏、ならびに未処置の場合は７．０ｍｍｏｌ／ｌより高いＦＰＧまたは１１．１ｍｍｏｌ／ｌより高い２−ｈＰＧを有する、そして正常血糖がインスリン注射なしで達成され得る状態を意味するよう意図される。

「インスリン依存性２型糖尿病」という用語は、個体がインスリン耐性、インスリン欠乏、ならびに未処置の場合は７．０ｍｍｏｌ／ｌより高いＦＰＧまたは１１．１ｍｍｏｌ／ｌより高い２−ｈＰＧを有する、そして正常血糖がインスリン注射によってのみ達成され得る状態を意味するよう意図される。

「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝鎖の、飽和炭化水素鎖を指し、その例としては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、炭素原子数２〜１０の、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の、不飽和炭化水素鎖を指し、その例としては例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｎ−ヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、炭素原子数２〜１０の、少なくとも１つの三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を指し、その例としては例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＨ等が挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１−１０−アルコキシ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を介して連結される線状または分枝鎖または環状立体配置での指定された長さのＣ_１−１０−アルキルを含むよう意図される。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシおよびイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロへキシルオキシである。

「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素原子数３〜１０の１つまたは複数の飽和環状炭化水素のラジカルを指し、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_５〜Ｃ_１０シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素原子数５〜１０の少なくとも１つの二重結合を有する１つまたは複数の環状炭化水素のラジカルを指し、例としてはシクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_２〜Ｃ_６シクロヘテロアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、全体的に飽和された複素環のラジカル、例えば環中に独立して窒素、酸素およびイオウから選択される１つまたは複数の異種原子を含有する環状炭化水素を指し、例としては、ピロリジン（１−ピロリジン、２−ピロリジン、３−ピロリジン、４−ピロリジン、５−ピロリジン）、ピラゾリジン（１−ピラゾリジン、２−ピラゾリジン、３−ピラゾリジン、４−ピラゾリジン、５−ピラゾリジン）、イミダゾリジン（１−イミダゾリジン、２−イミダゾリジン、３−イミダゾリジン、４−イミダゾリジン、５−イミダゾリジン）、チアゾリジン（２−チアゾリジン、３−チアゾリジン、４−チアゾリジン、５−チアゾリジン）、ピペリジン（１−ピペリジン、２−ピペリジン、３−ピペリジン、４−ピペリジン、５−ピペリジン、６−ピペリジン）、ピペラジン（１−ピペラジン、２−ピペラジン、３−ピペラジン、４−ピペラジン、５−ピペラジン、６−ピペラジン）、モルホリン（２−モルホリン、３−モルホリン、４−モルホリン、５−モルホリン、６−モルホリン）、チオモルホリン（２−チオモルホリン、３−チオモルホリン、４−チオモルホリン、５−チオモルホリン、６−チオモルホリン）、１，２−オキサチオラン（３−（１，２−オキサチオラン）、４−（１，２−オキサチオラン）、５−（１，２−オキサチオラン））、１，３−ジオキソラン（２−（１，３−ジオキソラン）、４−（１，３−ジオキソラン）、５−（１，３−ジオキソラン））、テトラヒドロピラン（２−テトラヒドロピラン、３−テトラヒドロピラン、４−テトラヒドロピラン、５−テトラヒドロピラン、６−テトラヒドロピラン）、ヘキサヒドロピリダジン（１−（ヘキサヒドロピリダジン）、２−（ヘキサヒドロピリダジン）、３−（ヘキサヒドロピリダジン）、４−（ヘキサヒドロピリダジン）、５−（ヘキサヒドロピリダジン）、６−（ヘキサヒドロピリダジン））が挙げられる。

「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素環式芳香族環系を含む。アリールは、炭素環式系の部分的水素化誘導体を含むようにも意図される。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、フリル、チエニル、ピロリルのような窒素、酸素およびイオウから選択される１つまたは複数の異種原子を含有する複素環式不飽和環系を含み、ヘテロアリールは、以下に列挙する複素環式系の部分的水素化誘導体を含むようにも意図される。

「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意に置換され得るアリールまたは任意に置換され得るヘテロアリールを指し、例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（１−ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）が挙げられる。

ハロゲンという用語は、本明細書中で用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

「抗糖尿病薬」という用語は、真性糖尿病（ここで、真性糖尿病は任意の種類の糖尿病であり得る）の予防的、改善的または治癒的処置のために用いられ得る任意の物質または薬学的組成物を包含するよう意図される。

適切な抗糖尿病薬は、インスリン、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＷＯ９８／０８８７１（Novo Nordisk A/S）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に開示されたもの、ならびに経口的に活性な血糖降下薬を含む。

好ましい一実施形態では、抗糖尿病薬はインスリンあるいはその類似体またはその誘導体である。さらに好ましくは、抗糖尿病薬はヒトインスリンまたはその類似体またはその誘導体である。しかしながらブタインスリンも、本発明とともに用いられ得るインスリン種である。好ましくはブタインスリンは、高純度天然ブタインスリンである。

ヒトインスリンは天然に産生されるインスリンであり得るが、しかしながら、好ましくはヒトインスリンは組換え的に産生される。組換えヒトインスリンは任意の適切な宿主細胞中で産生され、例えば宿主細胞は細菌、真菌（例えば酵母）、昆虫、動物または植物細胞であり得る。好ましくは宿主細胞は、酵母細胞または細菌細胞、例えば大腸菌である。

好ましくはヒトインスリンの類似体は、迅速作用性類似体である。例えば類似体は、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンおよびＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択され得る。

好ましい一実施形態では、誘導体は、位置Ｂ２９にＣ_６〜Ｃ_４０親油性置換基を含有するヒトインスリンまたはその類似体である。好ましくは誘導体は、Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイル−ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎ^ε−ミリストイル−Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎ^ε−パルミトイル−Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎ^ε−ミリストイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎ^ε−パルミトイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群から選択され得る。

さらに種々の異なるインスリン組成物が、同様に本発明の範囲内であると考えられるべきである抗糖尿病薬である。例えばこの例としては、レギュラーインスリン、セミレンテ(Semilente)（商標）インスリン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛懸濁液、プロタミン亜鉛インスリンおよびウルトラレンテ(Ultralente)（商標）インスリンが挙げられる。

イソフェンインスリンは、プロタミンおよびインスリンのイソフェン混合物であって、この場合、全てのプロタミンが沈殿するこれらの混合溶液と全てのインスリンが沈殿するこれらの混合溶液を等量混合することにより生成される溶液中の割合と等しいプロタミン対インスリンの比で混合される。

一実施形態では、本発明のインスリン組成物は作用の迅速な開始を特徴とし、一方、他の実施形態では、インスリン組成物は相対的に遅い開始を示すが、多少長期間の作用を示す。迅速作用性インスリン組成物は、通常はインスリンの溶液であるが、一方、遅延作用性インスリン組成物は、亜鉛塩単独の添加により、またはプロタミンの添加により、または両方の組合せにより沈降される結晶および／または非晶質形態のインスリンを含有する懸濁液であり得る。さらにいくつかの組成物は、作用の迅速な開始およびより長期の作用の両方を有する。このような組成物は、プロタミンインスリン結晶が懸濁されたインスリン溶液であり得る。さらに、インスリン溶液を所望の割合で懸濁液組成物と混合することにより得られる組成物が、本発明に関して有用である。

本発明は、好ましくはヒトインスリンの類似体および／または誘導体を含む組成物と一緒に用いられ得る。したがって本発明のインスリン組成物は、ヒトインスリンの１つまたは複数の迅速作用性類似体、特に位置Ｂ２８のアミノ酸残基がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａであり、位置Ｂ２９のアミノ酸残基がＬｙｓまたはＰｒｏである類似体、あるいはｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）、ｄｅｓ（Ｂ２７）またはｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを含み得る。インスリン類似体は、好ましくは、位置Ｂ２８のアミノ酸残基がＡｓｐまたはＬｙｓであり、位置Ｂ２９のアミノ酸残基がＬｙｓまたはＰｒｏであるヒトインスリンの類似体から選択される。最も好ましい類似体は、Ａｓｐ_Ｂ２８ヒトインスリンおよびＬｙｓ_Ｂ２８Ｐｒｏ_Ｂ２９ヒトインスリンである。

別の実施形態では、本発明のインスリン組成物は、作用の遅延型プロフィールを有するインスリン誘導体を含み、このようなインスリンは１つまたは複数の親油性置換基を有する。親油性インスリンは、アシル化インスリン、例えばＷＯ９５／０７９３１に記載されたもの、例えばＬｙｓ_Ｂ２９のε−アミノ基が少なくとも６つの炭素原子を含むアシル置換基を含有するヒトインスリン誘導体であり得る。

本発明の別の実施形態では、抗糖尿病薬は、経口投与され得る抗糖尿病薬の群に属する。

例えば本発明の抗糖尿病薬は、経口的に活性な血糖降下薬であり得る。経口的活性血糖降下薬は、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、例えばＷＯ９９／０１４２３およびＷＯ００／３９０８８（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたもの、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えばＷＯ００／４２０２６に開示されたもの（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）、カリウムチャンネル開口薬、例えばＷＯ９７／２６２６５、ＷＯ９９／０３８６１およびＷＯ００／３７４７４（Novo Nordisk A/S）に開示されたもの、インスリン増感剤、ＰＴＰアーゼ阻害薬、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害薬、グルコース摂取モジュレーター、脂質代謝を修飾する化合物、例えば抗高脂血症薬および抗脂肪血症薬、食物摂取を低下する化合物、ＰＰＡＲおよびＲＸＲアゴニスト、ならびにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する作用物質を含む。

ビグアニドの群は、腸におけるグルコース取込みの阻害、末梢性グルコース取込みの増大および肝臓におけるグルコース合成の阻害により血糖レベルを低減する。該群は、例えばメトフォルミンを含む。

スルホニル尿素の群は、膵臓のβ細胞を刺激して、より多くのインスリンを産生する。スルホニル尿素の群は、例えばグリベンクラミド、グリカジド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミドおよびトルブタミドを含む。

α−グルコシダーゼ阻害薬は、例えばアカルボースまたはミグリトールからなる群から選択され得る。

メグリチニドは、例えばレパグリニド、ナテグリニドまたはセナグリニドからなる群から選択され得る。

チアゾリジンジオンは、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ならびにＷＯ９７／４１０９７、ＷＯ９７／４１１１９、ＷＯ９７／４１１２０、ＷＯ００／４１１２１およびＷＯ９８／４５２０２（Dr. Reddy’s Research Foundation）からなる群から選択され得る。

インスリン増感剤は、例えばＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ００／６３１９１、ＷＯ００／６３１９２、ＷＯ００／６３１９３（Dr. Reddy’s Research Foundation）、ならびにＷＯ００／２３４２５、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４５１、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４１６、ＷＯ００／６３１５３、ＷＯ００／６３１９６、ＷＯ００／６３２０９、ＷＯ００／６３１９０およびＷＯ００／６３１８９（Novo Nordisk A/S）に開示されたものであり得る。

β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する作用物質は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジドおよびレパグリニドからなる群から選択され得る。

好ましくは経口抗糖尿病薬は、トルブタミド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、アカルボース、メトフォルミンおよびレパグリニドからなる群から選択される。

本発明の説明
本発明は、１つまたは複数の以下の症状：糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態を患う個体に酵素ＮＥＰおよびＤＰＰ−ＩＶの阻害薬を投与することの可能性を実証する。これら２つの酵素の活性の抑制は、内因性ＧＬＰ−１およびその他のＤＰＰ−ＩＶ基質、例えばＧＩＰのインスリン放出活性を増強する。

本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬およびＮＥＰ阻害薬の両方を投与すると作用改善が認められる、ということを実証する。好ましくはＤＰＰ−ＩＶ阻害薬およびＮＥＰ阻害薬の両方を投与すると相乗作用が認められる。

したがって、ＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰの抑制により調節されるかまたは正常化され得る１つまたは複数の症状の治療および予防を提供することは、本発明の第一の目的である。

本発明の一態様では、症状は代謝性障害である。

本発明の別の態様では、症状は血糖低下が望ましいものである。

本発明の別の態様では、症状は２型糖尿病である。

本発明の別の態様では、症状は耐糖能障害（ＩＧＴ）である。

本発明の別の態様では、症状は空腹時血糖障害（ＩＦＧ）である。

本発明の別の態様では、症状は高血糖症である。

本発明の別の態様では、症状は耐糖能障害（ＩＧＴ）の２型糖尿病への進行である。

本発明の別の態様では、症状は非インスリン要求性２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行である。

本発明の別の態様では、症状は哺乳類被験体におけるβ細胞の数および／またはサイズの増大が望ましいものである。

本発明の別の態様では、症状はβ細胞変性、特にβ細胞のアポトーシスである。

本発明の別の態様では、症状は食物摂取障害である
本発明の別の態様では、症状は肥満である。

本発明の別の態様では、症状は飽満の誘導が望ましいものである。

本発明の別の態様では、症状は異脂肪血症である。

本発明の別の態様では、症状は機能性消化不良、特に過敏性腸症候群である。

本発明の別の態様では、症状は利尿薬の使用を要するものである。これらの症状としては、高血圧−本態性高血圧、腎血管性高血圧、高血圧性緊急症、内分泌性高血圧、神経性高血圧、ならびに合併症の治療および予防、疾患の悪化、妊娠中毒症（pregnancy induced)（例えば前子癇）が挙げられる。さらなる症状は、慢性心不全が治療されるものである。これらの例としては、合併症の予防、疾患の劣化／悪化の予防−患者の生存率の増大−例えば生存率１年が挙げられる。

本発明の別の態様では、症状は関連障害−体液貯留、足関節の腫脹、末梢性水腫、疲労、呼吸困難、肺水腫、肺気腫、末梢血管性疾患、アテローム硬化症または間欠性跛行の治療が望ましいものである。

本発明の別の態様では、症状は狭心症、例えば労作時の狭心症である。

本発明の別の態様では、症状は冠動脈移植片の再閉塞である。

本発明の別の態様では、症状は脳血管性卒中、虚血性心疾患／心筋梗塞、心臓弁膜症、先天性心疾患、心筋症または体液貯留状態である。

本発明の別の態様においては、抗糖尿病薬で治療される個体における低血糖を予防することであって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬およびＮＥＰ阻害薬の組合せを上記個体に投与することを含む、あるいはＮＥＰ阻害薬単独を投与することによる予防が意図される。ＮＥＰ阻害薬によるグルカゴンの血漿濃度の上昇が発見された。これは、抗糖尿病薬と組合せて予防的に投与した場合、ＮＥＰ阻害薬が単独で、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害薬と組合せて、低血糖症、無自覚性低血糖性の発生率および重症度の低減を生じ得る、ということを意味し得る。

本発明に従って、ＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰの阻害薬は、キットオブパーツ（kit-of-parts）として投与される。本発明のキットオブパーツは、キットオブパーツの１つまたは複数の構成成分がある経路により投与され、キットオブパーツの別の１つまたは複数の構成成分が別の経路により投与されるような方式で投与され得る。例として、ある構成成分は経口的に投与され得るが、一方、別の構成成分は皮下注射により投与され得る。

さらに本発明のキットオブパーツの個々の構成成分は、別個の処方物として、または単位剤形中に併合されて、同時に投与され得るか、あるいはそれらは順次投与され得る。

本発明の化合物はまた、少なくとも１つの付加化合物とともに投与され得る。

投薬要件は、用いられる特定の薬剤組成、投与経路および治療されている特定の個体に関して変化する。理想的には、本発明の方法により治療される個体は、最大耐容用量で、一般に薬剤耐性が発現する前に必要とされる量以下の用量で、薬学的有効量の化合物を摂取する。

化合物に関して本明細書中に開示された全使用方法に関して、１日経口投薬レジメンは、好ましくは約０．０１〜約８０ｍｇ／ｋｇ全体重である。１日非経口投薬レジメンは、好ましくは約０．００１〜約８０ｍｇ／ｋｇ全体重である。１日局所投薬レジメンは、好ましくは約０．１〜約１５０ｍｇで、１日１〜４回、好ましくは２回または３回投与される。１日吸入投薬レジメンは、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物またはその薬学的に許容可能な塩の個々の投与量の最適量および間隔は、治療されている症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療されている特定の患者により確定され、そしてこのような最適値は慣用的技法により確定され得る、ということも当業者により認識される。最適な治療過程、即ち規定の日数間の１日当たりに与えられる化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与回数は、従来の治療確定試験の過程を用いて当業者により確証され得る、ということも当業者に理解される。

「単位剤形」という用語は、本明細書中で用いる場合、ヒトおよび動物個体のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、薬学的に許容可能な希釈剤、担体またはビヒクルと関連して所望の作用を生じるのに十分な量で算定された所定量の化合物を、単独でまたは他の作用物質と組合せて含有する。本発明の単位剤形に関する明細事項は、用いられる特定の単数または複数の化合物、および達成されるべき作用、ならびに宿主中での各化合物に関連した薬動力学によっている。投与される用量は、「有効量」、即ち個々の患者において「有効レベル」を達成するのに必要な量であるべきである。

「有効レベル」は投与に関する好ましい終点として用いられるため、実際用量およびスケジュールは、薬物動態の個体間差、薬物分布および代謝によって変わり得る。「有効レベル」は、例えば本発明の１つまたは複数の化合物の濃度に対応する個体中での望ましい血中または組織レベルと定義され得る。

したがって本発明によれば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬およびＮＥＰ阻害薬は以下のものからなるレジメンで投与され得る：
・別個の処方物中のＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰ阻害薬の同時投与、
・別個の処方物中のＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰ阻害薬の順次投与、
・二元性阻害薬、即ちＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰの両方を抑制する一化合物の投与、
・ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬およびＮＥＰ阻害薬の混合物を含有する処方物の投与、
・上記のいずれか１つと、他の利尿薬、抗糖尿病薬、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態のための他の治療薬、例えばジギタリス変力薬、交感神経様作動薬、血管拡張薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組合せ、
・上記のいずれか１つと、他の形態の療法、例えば食餌療法または運動との組合せ。

したがって上記の症状は、１つまたは複数のこれらのレジメンを用いることにより治療されおよび／または予防され得る。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬およびＮＥＰ阻害薬を含有する薬学的製剤を提供することは、本発明のさらなる目的である。

本発明の一実施形態では、本発明において適用されるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬は、既知の阻害薬またはこのような阻害薬のプロドラッグから、例えばＤＤ２９６０７５（Martin-Luther-Universitat）、ＷＯ９１／１６３３９およびＷＯ９３／０８２５９（New England Medical Centre Hospitals, Inc.およびTufts University School of Medicine）、ＷＯ９５／１５３０９、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／８１３３７およびＷＯ０１／８１３０４（Ferring B.V.）、ＷＯ９８／１９９９８、ＵＳ６１１０９４９、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ０１／９６２９５（Novartis AG）、ＷＯ９９／４６２７２（Fondatech Benelux N.V.）、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ９９／６７２７８、ＷＯ９９／６７２７９およびＷＯ０１／１４３１８（Probiodrug Gesellschaftur Artzneimittelforschung Mbh.）、ＷＯ０１／５５１０５（Novo Nordisk A/S）またはＷＯ０１／６８６０３（Bristol-Myers Squibb Co.）に開示されたものから選択される。

好ましい一実施態様では、本発明において適用されるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬は、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは（Ｓ）−１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジンである。

本発明の別の実施態様では、本発明において適用されるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬は、式Ｉ：

（式中、Ａは、Ｎ^１またはＮ^２でプリン系に結合され、ｎおよびｍは各々独立して、１または２であり、
Ｒ^１は、独立して１つまたは複数のＲ^２で任意に置換されるアリール、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^２で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、−ＮＨＣＯＲ^３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＲ^３、−ＳＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＯＣＯＲ^３、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＣＳＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＯＲ^４、シアノ、ニトロ、ハロゲンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^３で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で置換され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−ＯＲ^７、−［（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ］_ｐ−アルキル（ここでｏおよびｐは独立して１〜３である）であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^７で任意に置換され、
Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
Ｒ^７は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロゲンであり、
Ｒ^１１は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＭｅ、シアノ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ_２、−ＮＯ_２であり、
Ｒ^９およびＲ^１０がＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである場合には、それらは連結してシクロプロピル環を形成することができ、
２つのＲ^４または２つのＲ^１１が同一窒素に結合される場合には、それらは連結して３〜７員環を形成することができる）
の化合物、あるいは薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩である。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ａは、次式である：

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１は、独立して１つまたは複数のＲ^２で任意に置換されるアリールである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１はアリールである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１はフェニルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、シアノまたはハロゲンであり、この場合、アルキルおよびアルキニルは各々、独立して１つまたは複数のＲ^３で任意に置換される。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、シアノまたはハロゲンである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ_２はシアノまたはハロゲンである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはアリールであり、この場合、アルキルまたはアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^１１で置換される。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはアリールである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^３はメチルまたはフェニルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはアリールであり、この場合、アルキルまたはアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^１１で置換される。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^４はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはアリールである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^４はＨ、メチルまたはフェニルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり、この場合、アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々、独立して１つまたは複数のＲ^７で任意に置換される。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^７で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^５はＨまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^５はＨである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり、この場合、アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々、独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換される。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^６は、独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^６はメチルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、＝Ｏ、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であり、この場合、アリールおよびへテロアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換される。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^７はＨ、＝Ｏ、アリールまたはヘテロアリールである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２またはＳＲ^１１である。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^７はＨまたは＝Ｏである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびへテロアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換される。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８はフェニルである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^９はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはハロゲンである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^９はＨである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはハロゲンである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１０はＨである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１１はシアノ、ハロゲン、−ＣＯＮＨＭｅまたは−ＣＯＮＭｅ_２である。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１１はシアノまたはハロゲンである。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、ｎは１である。

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、ｍは１である。

本発明の別の実施形態では、本発明において適用されるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬は、式ＩＩ：

（式中、Ｂは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン−アリーレン、アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンであって、この場合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換され、
Ｒ^１２は、独立して１つまたは複数のＲ^１３で任意に置換されるアリール、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^１３で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、−ＮＨＣＯＲ^１４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−ＳＯＲ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＯＣＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮ（Ｒ^１５）_２、−ＣＳＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＲ^１５、シアノ、ニトロ、ハロゲンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換され、
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ^１８、−［（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ］_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（ここでｏおよびｐは独立して１〜３である）であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１８で任意に置換され、
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
Ｒ^１８は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
Ｒ^２０は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^１９で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、あるいはハロゲンであり、
Ｒ^２１は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、シアノ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２または−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
２つのＲ^１５または２つのＲ^２１が同一窒素に結合される場合には、それらは連結して３〜７員環を形成することができ、
Ｒ^２２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２３はＨ、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ＢがＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキレンである場合には、Ｒ^２３はＲ^２３が結合される窒素とシクロアルキレンまたはシクロヘテロアルキレン中の原子の１つとの間の原子価結合であることができる）
の化合物、あるいは薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩である。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｂは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロへテロアルキレンまたはアリーレンであり、この場合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロへテロアルキレンまたはアリーレンは各々、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｂは、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキレンである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｂは、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換されるシクロヘキシレンである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｂはシクロへキシレンである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１２は、独立して１つまたは複数のＲ^１３で任意に置換されるアリールである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１２は、独立して１つまたは複数のＲ^１３で任意に置換されるフェニルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、シアノまたはハロゲンであり、この場合、アルキルおよびアルキニルは各々、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１３はＣ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、シアノまたはハロゲンである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１３はハロゲンである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１４はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはアリールであり、この場合、アルキルまたはアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^２１で置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１４はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはアリールである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１４はメチルまたはフェニルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはアリールであり、この場合、アルキルまたはアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^２１で置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１５はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはアリールである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１５はＨ、メチルまたはフェニルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンまたはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンであり、この場合、アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンは各々、独立して１つまたは複数のＲ^１８で任意に置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１６は、Ｈ、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^１８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^１８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１６はＨまたは独立して１つまたは複数のＲ^１８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１６はＨである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１６は、独立して１つまたは複数のＲ^１８で任意に置換されるメチルまたはエチルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンまたはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンであり、この場合、アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンは各々、独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンまたはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１７は、独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１７はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１７は独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換されるメチルまたはエチルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１８は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１であり、この場合、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリールおよびへテロアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１８は、＝Ｏ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロへテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリールおよびへテロアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１８は、＝Ｏ、独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換されるアリールである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１８は、＝Ｏあるいは独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換されるアリールである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１８は、＝Ｏあるいは独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換されるフェニルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１９はアリールまたはヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびへテロアリールは各々、独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換される。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１９はアリールまたはヘテロアリールである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１９はフェニルである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^２０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはハロゲンである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^２０はＨである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^２１はＨ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_３である。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^２１はＨ、シアノ、ハロゲンまたは−ＯＣＨ_３である。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^２２はＨである。

式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^２３はＨである。

本発明の別の実施態様では、本発明において適用されるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬は、式ＩＩＩ：

（式中、ｘおよびｙは、独立して１または２であり、
Ｒ^１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_２アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で置換されるＣ_２アルケニル、Ｃ_２アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシであり、
Ｒ^２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_７アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_７アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_７アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、−ＳＨ、−ＳＲ^５、ＳＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ^５）_２、カルボキシ、−ＣＯ_２Ｒ^４、ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＲ^４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、パーハロＣ_１〜Ｃ_７アルキル、パーハロＣ_１〜Ｃ_７アルキルオキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^５）、−ＳＯ_２（Ｒ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮ_２Ｈ_３、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、独立してＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシ、Ｒ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるアリールオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールオキシであり、
Ｒ^３は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｏ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｏ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４Ｓ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ_４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４Ｓ−ヘテロアリール、１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＮＨＣＯＲ^４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＳＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ^５）_２、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（^Ｒ５）、−ＳＯ_２（Ｒ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮＨＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＨＣＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^４は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、アミノ、１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される１つまたは複数のＣ_１〜Ｃ_１０で置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される１つまたは２つのアリールで置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＯ−Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ^５、−ＳＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、カルボキシ、シアノ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシ、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３Ｒ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^５）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＣＨＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリールオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリールオキシであって、そして同一炭素原子に結合される２つのＲ^４は、スピロ複素環系、好ましくはヒダントイン、チオヒダントイン、オキサゾリジン−２，５−ジオンを形成することができ、
Ｒ^５は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^７は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^８は、Ｈ、アミドキシム、ニトロ、テトラゾール、ペンタフルオロフェニル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮ_２Ｈ_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２（１−ピペラジニル）、−ＳＯ_２（４−メチルピペラジン−１−イル）、−ＳＯ_２（ピロリジン−１−イル）、−ＳＯ_２（ピペリジン−１−イル）、−ＳＯ_２（モルホリン−４−イル）、Ｎ−ヒドロキシイミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣＮＨＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−アミノアセチル、−ＯＰＯ_３Ｈ、−ＯＰＯ_２ＯＣＨ_３、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ（ＯＣＨ_３）_２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）であり、
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲンであり、あるいは
Ｒ^９およびＲ^１０は、連結してシクロプロピル環を形成することができる）
の化合物、あるいは薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩であるが、但し以下の化合物を除く：
１，３−ジメチル−７−（２−オキソ−プロピル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
１，３，１’，３’，７’−ペンタメチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７，３’，７’−テトラヒドロ−７，８’−メタンジイル−ビス−プリン−２，６−ジオン、
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−８−ピペラジン−１−イル１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イル）−エチルエステル、
７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７，８，９−テトラヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ベンジル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−エチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１，７−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−メチル−ブチル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ブチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−フェニル−プロピル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ブタ−２−エニル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（３−クロロ−ブタ−２−エニル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ヘプチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（１−フェニル−エチル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−プロピル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、および
３−メチル−７−フェニル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２アルケニル、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_７アルキル、シアノ、ニトロまたはハロゲンである。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^４は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、アミノ、１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される１つまたは複数のＣ_１〜Ｃ_１０アルキルで置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される１つまたは２つのアリールで置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＯ−Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリールオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリールオキシであり、
そして同一炭素原子に結合される２つのＲ^４は、スピロ複素環式系、好ましくはヒダントイン、チオヒダントイン、オキサゾリジン−２，５−ジオンを形成することができる。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^４は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＯ−Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシである。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^４は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるフェニル、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＯ−Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２である。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^５は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるフェニルである。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるフェニルである。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^８はＨ、ニトロ、テトラゾール、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ_２、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３である。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^９はＨである。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１０はＨである。

以下の化合物が好ましい：
２−（８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イルメチル）ベンゾニトリル、
８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−ベンジル−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（Ｓ）８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−ベンジル−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
２−（８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イルメチル）ベンゾニトリル、
８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（２−ヨードベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
８−（３−アミノアゼパン−１−イル）−７−ベンジル−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（Ｓ）８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（２−ヨードベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（Ｓ）２−（８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イルメチル）ベンゾニトリル、
８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ヨードベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（Ｒ）８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（Ｓ）８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（Ｒ）８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−ベンジル−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（Ｒ）２−（８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イルメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（２−ヨードベンジル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−ベンジル−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（２−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
トランス−８−（２−（Ｓ）−アミノ−シクロヘキシル−（Ｓ）−アミノ）−７−（２−ヨード−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
トランス−８−（２−（Ｒ）−アミノ−シクロヘキシル−（Ｒ）−アミノ）−７−（２−ヨード−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−ヨード−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
トランス−８−（２−（Ｓ）−アミノ−シクロヘキシル−（Ｓ）−アミノ）−７−ビフェニル−２−イルメチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−ビフェニル−２−イルメチル−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−（Ｓ）−アミノ−シクロヘキシル−（Ｓ）−アミノ）−７−（２−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
トランス−８−（２−（Ｓ）−アミノ−シクロヘキシル−（Ｓ）−アミノ）−７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
トランス−８−（２−（Ｒ）−アミノ−シクロヘキシル−（Ｒ）−アミノ）−７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−１，７−ビス−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−２−［８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−１−フェネチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−ブロモ−ベンジル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−２−［８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
シス−８−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−７−（２−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−１−フェネチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン。

本発明の組合せ治療に用いられる中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、既知のＮＥＰまたは二元性ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬、あるいはこのような阻害薬のプロドラッグから選択され得る。阻害薬またはそのプロドラッグは、例えばＥＰ５０９４４２、ＥＰ５９９４４４、ＥＰ５４４６２０、ＥＰ１３６８８３、ＥＰ６４０５９４、ＥＰ７３８７１１、ＥＰ８３０８６３、ＥＰ７３３６４２、ＷＯ９６／１４２９３、ＷＯ９４／１５９０８、ＷＯ９３／０９１０１、ＷＯ９１／０９８４０、ＥＰ５１９７３８、ＥＰ６９００７０、ＥＰ２７４２３４、ＥＰ６２９６２７、ＥＰ３５８３９８およびＥＰ１０９７７１９から既知である。

好ましい実施形態では、本発明の組合せ治療に用いられるＮＥＰ阻害薬は、カンドキサトリラットのプロドラッグであるカンドキサトリルである。

別の実施形態では、本発明の組合せ治療に用いられるＮＥＰ阻害薬は、二元性ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬である。

別の実施形態では、二元性ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬はオマパトリラットである。

ＡＣＥ阻害薬は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルであり得る。

本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩、例えば有機酸および無機酸の塩の形態で調製され得る。このような塩の例としては、有機酸、例えば蟻酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸等の塩が挙げられる。適切な無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の塩が挙げられる。薬学的に許容可能な無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、当業者に既知のJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に列挙された薬学的に許容可能な塩が挙げられる。

本発明の化合物が形成することができる水和物も、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図される。

酸付加塩は、化合物合成の直接産物として得られる。別法では、遊離塩基は適切な酸を含有する適切な溶媒中に溶解され、溶媒を蒸発させるかまたは別の方法で塩および溶媒を分離することにより、塩が単離される。

本発明の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、標準低分子量溶媒との溶媒和物を生成し得る。

本発明は、特許請求の範囲の化合物の立体異性体形態の全て、ならびにラセミ体にまで範囲が及ぶ、と理解されるべきである。

薬学的組成物
別の態様において、本発明は、活性成分として本発明の両化合物、即ちＤＰＰ−ＩＶ阻害薬およびＮＥＰ阻害薬の両方を、またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に含む薬学的組成物を、その範囲内に包含する。

別の態様では、本発明は、活性成分として、二元性抑制作用を有する本発明の化合物、即ちＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰの両方を抑制する化合物を含む薬学的組成物を、その範囲内に包含する。

別の態様では、本発明は、活性成分として、阻害剤のうちの一方を含む薬学的組成物をその範囲内に包含するが、この場合、上記組成物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬およびＮＥＰ阻害薬が別個に投与されるべきものであるレジメンに用いられるよう意図される。本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、例えばRemington: The Science and Practise of Pharmacy, 19^th Ed., 1995に記載されたような慣用的技法により調製され得る。組成物は、慣用的形態、例えばカプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液または局所適用の形態をとり得る。

典型的組成物は、ＤＰＰ−ＩＶあるいはその薬学的に許容可能な塩基性付加塩またはプロドラッグまたは水和物の酵素活性を抑制する本発明の化合物を、担体または希釈剤であり得る薬学的に許容可能な賦形剤を伴って、あるいは担体により希釈されて、あるいはカプセル、サッシェ、紙またはその他の容器の形態であり得る担体内に封入されて含む。組成物の製造において、薬学的組成物の調製のための慣用的技法が用いられ得る。例えば活性化合物は、通常は担体と混合されるか、または担体により希釈されるか、あるいはアンプル、カプセル、サッシェ、紙またはその他の容器の形態であり得る担体内に封入される。担体が希釈剤として供される場合、それは、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体または液体物質であり得る。活性化合物は、例えばサッシェ中で、粒状固体容器上に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリジンである。同様に、担体または希釈剤は、当該技術分野で既知の任意の徐放性物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを、単独でまたは蝋と混合して含み得る。処方物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤または風味剤も含み得る。本発明の処方物は、当該技術分野で既知の手法を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するよう処方され得る。

薬学的組成物は、滅菌され、所望により、活性化合物と有害反応をしない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤および／または着色物質等と混合され得る。

投与経路は、ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を抑制する本発明の活性化合物を、適切なまたは所望の作用部位に有効に輸送する任意の経路、例えば経口、鼻、肺、頬、皮下、皮内、経皮または非経口的、例えば直腸、デポー剤、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼溶液または軟膏であり得るが、経口経路が好ましい。

固体担体が経口投与に用いられる場合、調製物は錠剤成形され、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れられるか、あるいはそれはトローチまたは口内錠の形態であり得る。液体担体が用いられる場合、調製物はシロップ、乳濁液、軟質ゼラチンカプセルまたは滅菌注射液、例えば水性または非水性懸濁液または溶液の形態であり得る。

鼻投与のためには、調製物は、エーロゾル用途のために、液体担体、特に水性担体中に溶解または懸濁されたＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を抑制する本発明の化合物を含有し得る。担体は、添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収強化剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリン、あるいは防腐剤、例えばパラベンを含有し得る。

非経口適用のためには、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性化合物を有する水溶液が特に適している。タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等を含有する錠剤、糖衣錠またはカプセルは、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠またはカプセルのための好ましい担体としては、ラクトース、コーンスターチおよび／またはジャガイモデンプンが挙げられる。シロップまたはエリキシルは、加糖ビヒクルが使用され得る場合に用いられ得る。

慣用的錠剤成形技法により調製され得る典型的錠剤は、以下のものを含有し得る：
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） ２５０ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素（アエロシル（Aerosil））（商標） １．５ｍｇ
セルロース（微晶質）（アビセル（Avicel））（商標） ７０ｍｇ
改質セルロースゴム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（商標） ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム Ａｄ．
コーティング：
ＨＰＭＣ（約） ９ｍｇ
^＊Ｍｙｗａｃｅｔｔ９−４０Ｔ（約） ０．９ｍｇ
^＊皮膜コーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド。

本発明の化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効である。例えば成人の治療においては、約０．０５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇ／日の投与量が用いられ得る。最も好ましい投与量は、約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日である。患者のためのレジメンを選択するに際しては、症状が投与量を低減する制御下にある場合、より高い投与量で開始することがしばしば必要であり得る。的確な投与量は、投与方式に、所望の療法に、投与される形態に、治療される被験体に、および治療される被験体の体重に、ならびに担当の医師または獣医師の選択および経験によっている。

一般に、本発明の化合物は、単位投与量当たり約０．０５〜約１０００ｍｇの活性成分を薬学的に許容可能な担体と一緒に含む単位剤形中に分散される。

通常、経口、鼻、肺または経皮投与に適した剤形は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と混合された約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を含む。

本発明は、投与時に、代謝過程による化学的転化を受けた後に活性薬理学的物質になる本発明の化合物のプロドラッグも包含する。概してこのようなプロドラッグは、本発明の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に転化可能である本発明の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的手法は、例えば「Design of Prodrugs」(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)に記載されている。

分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ１）
カラム：１．９×１５ｃｍウォーターズＸテラ(Waters XTerra)ＲＰ−１８。緩衝液：線状勾配５〜９５％、１５分、ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、流量１５ｍｌ／分。プール分画を真空蒸発乾燥させるか、またはＭｅＣＮが除去されるまで真空蒸発させ、次に凍結させて、凍結乾燥する。

分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ２）
カラム：スペルコシル(Supelcosil)ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ、２５ｃｍ×１０ｍｍ、５μｍ。溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ。溶離組成物：５分、１００％Ａ、線状勾配０〜１００Ｂ％、７分、１００％Ｂ、２分。流量５ｍｌ／分。カラムを１００％Ａ中で４分間平衡させた後、次を実行する。

ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）
カラム：ウォーターズＸテラＭＳ Ｃ−１８×３ｍｍ（同上）。緩衝液：線状勾配１０〜１００％、７．５分、ＭｅＣＮ、０．０１％ＴＦＡ、流量１．０ｍｌ／分。検出 ２１０ｎｍ（ダイオードアレイ検出器からのアナログ出力）、ＭＳ−検出イオン化モードＡＰＩ−ＥＳ、スキャン１００〜１０００ａｍｕステップ０．１ａｍｕ。

ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）
カラム：０．３ｍｍ×１５ｃｍウォーターズシンメトリー(Symmetry)Ｃ_１８。緩衝液：線状勾配５〜９０％、１５分、ＭｅＣＮ、０．０５％ＴＦＡ、流量１ｍｌ／分。

立体異性体の分析的分離（方法Ｄ）
ＣＣＥキラル毛管電気泳動：条件：ＨＰ３Ｄ毛管電気泳動：４８．５／４０ｃｍ、５０μｍ ＨＰ気泡毛管、電解質：５０ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ２．５中ＨＳ−β−ＣＤ（Regis）（２％ｗ／ｖ）（ＨＰ）。電圧：−１７ｋＶ、注入３０ｍｂａｒ、５秒間。

立体異性体の調製的分離（方法Ｅ）
ダイオードアレイ検出器を有する５キラルダイセル(Daicel)カラム（ＡＤ、ＯＤ、ＡＳ、ＯＪおよびウェルコ(Welko)−Ｏ２、２５０×４．６ｍｍ）を装備したヒューレットパッカード１０９０ＨＰＬＣで、分析的分離を実施した。移動相は、０．１％ＤＥＡを用いた２−プロパノール：ヘプタン混合物であった。

調製用ギルソン(Gilson)ＨＰＬＣ装置で、上記の型のカラム（２５０×２０ｍｍ）を用いて、調製的分離を実施した。関連分画を収集し、蒸発させた（SpeedVac）。

マイクロ波補助反応（方法Ｆ）
反応体を密閉テフロン（登録商標）容器（ＸＰ１５００Ｐｌｕｓ容器セット）中の適切な溶媒中で混合し、電子レンジ中で加熱する（ＣＥＭ ＭＡＲＳＸ電子レンジ。マグネトロン周波数：２４５５ＭＨｚ。電力出力：１２００ワット）。反応混合物を冷却し、真空蒸発させる。普通は、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦおよびＤＭＳＯを用いる。

式Ｉの化合物は、以下の手順により調製される：
一般手順（Ａ）：

工程Ａ：出発物質(16μmol)を、DMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，250μL)中に溶解させる。アルキル化試薬R¹-CR⁹R⁹-X(16.8μmol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。

工程Ｂ：アルキル化試薬R⁵-Br(32μmol)をDMF(100μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加し、続いてDMF中のTMGの溶液(1.16mL TMG を5.8mLにまで希釈，48μL)を添加する。この混合物を65℃で４時間維持する。

工程Ｃ：ジアミン(200μmol)をDMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，200μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。この反応物を50℃で24時間維持する。

試料を、HOAc(20μL)を用いて中和し、ストリップし、HPLCにより精製する。試料をDMSO/H₂O(4：1，500μL)中に溶解させる。

一般手順（Ｂ）

工程Ａ：出発物質(16μmol)をDMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，250μL)中に溶解させる。アルキル化試薬R¹-CR⁹R⁹-X(16.8μmol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。

工程Ｂ：アルキル化試薬R⁵-Br(32μmol)をDMF(100μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加し、続いてDMF中のTMGの溶液(1.16mL TMGを5.8mLにまで希釈，48μL)に添加する。この混合物を65℃で４時間維持する。

工程Ｃ：モノ保護化されたジアミン(200μmol)をDMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，200μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。この反応物を50℃で24〜48時間維持し、次いで全ての揮発成分をストリップする。

工程Ｄ：TFA(2mL)を添加し、この反応物を16時間室温で保つ。反応物を過剰なTFAからストリップし、アセトニトリル中に取り出し、HPLCにより精製した(方法Ａ)。試料をDMSO/H₂O(4:1，500μL)中に溶解させる。

一般手順（Ｃ）

工程Ａ：出発物質(16μmol)をDMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，250μL)中に溶解させる。アルキル化試薬R¹-CR⁹R⁹-X(16.8μmol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。

工程Ｂ：ジアミン(200μmol)をDMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，200μL)中に溶解させ、反応混合物に添加する。この反応物を50℃で24〜48時間維持し、次いで全ての揮発成分をストリップする。

試料をHOAc(20μL)を用いて中和し、ストリップし、HPLCにより精製する。試料をDMSO/H₂O(4：1，500μL)中に溶解させる。

一般手順（Ｄ）

工程Ａ：出発物質(16μmol)を、DMFとDIEAとの混合物(3％DIEA，250μL)中に溶解させる。アルキル化試薬R¹-CR⁹R⁹-X(16.8μmol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。

工程Ｂ：モノ保護化されたジアミン(200μmol)をDMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，200μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。この反応物を50℃で24〜48時間維持し、ついで全ての揮発成分をストリップする。

工程Ｃ：TFA(2mL)を添加し、この反応物を16時間室温で維持する。反応物を過剰なTFAからストリップし、アセトニトリル中に取り出し、HPLC(方法Ａ)により精製する。試料をDMSO/H₂O(4：1，500μL)中に溶解させる。

上記一般手順におけるR-基は、発明の説明の欄の記載に定義されるとおりである。Pg基はBocまたはトリチルのような酸不安定（acid labile）N-保護基である。

以下の手順に従い、式IIの化合物を調製する：
一般手順（Ｅ）：

工程Ａ：出発物質(16μmol)を、DMFとDIEAとの混合物(3％DIEA，250μL)中に溶解させる。アルキル化試薬R¹²-CR¹⁹R²⁰-X(16.8mol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。

工程Ｂ：アルキル化試薬R¹⁶-Br(32μmol)をDMF(100μL)中に溶解させ、反応混合物に添加し、続いてDMF中のTMGの溶液(1.16mL TMGを5.8mLにまで希釈，48μL)に添加する。この混合物を65℃で４時間で維持する。揮発成分をストリップする。

工程Ｃ：ジアミン(200μmol)をDMSOおよびDCHMAの混合物(3％ DCHMA，200μL)中に溶解させ、反応混合物に添加する。この反応物を50℃で44時間維持する。

試料をHOAc(20μL)を用いて中和し、ストリップし、HPLC（方法A2）により精製する。

一般手順（Ｆ）：

工程Ａ：出発物質(32μmol)を、DMFとDIEAとの混合物(3％DIEA，500,μL)中に溶解させる。アルキル化試薬 R¹²-CR¹⁹R²⁰-X(33.6mol，1.05当量)をDMF(200μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。25℃にまで冷却したら、K₂CO₃(水溶液)を添加する(5.12M，50μL，256μmol)。揮発成分をストリップする。

工程Ｂ：アルキル化試薬R¹⁶-Br(64μmol)をDMF(250μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。この混合物を25℃で48時間維持する。揮発成分をストリップする。

工程Ｃ：ジアミン(400μmol)をDMSO中に溶解させ、反応混合物に添加する。ジアミンのジヒドロクロリド塩を用いる場合、４当量のDCHMAを添加する。反応物を50℃で48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC 方法(HDEM)により精製する。

一般手順（Ｇ）

工程Ａ：出発物質(4.08mmol)をDMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，65mL)中に溶解させる。アルキル化試薬R¹²-CR¹⁹R²⁰-X(4.28mmol，1.05当量)をDMF(25.5mL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱し、氷中に注ぎ、続いてアルキル化した生成物を濾過する。

工程Ｂ：ジアミン(400μmol)をDMSO(400μL)中に溶解させ、上記生成物(32μmol)に添加する。この反応物を50℃で24〜48時間維持する。

試料をHOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC 方法A2により精製する。

一般手順（Ｈ）

工程Ａ：出発物質(32mol)をDMFとDIEAとの混合物(3％ DIEA，500μL)中に溶解させる。アルキル化試薬 R¹²-CR¹⁹R²⁰-X(33.6μmol，1.05当量)をDMF(200μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。

工程Ｂ：ジアミン(400μmol)をDMSO(400μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。この反応物を50℃で48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC 方法A2により精製する。

一般手順（Ｉ）：

工程Ａ：出発物質(20.40mmol)をDMF(50mL)およびDIEA(10mL)中に溶解させる。アルキル化試薬R¹²-CR²⁰R¹⁹-X(22.03mmol，1.08当量)をDMF(10mL)中に溶解させ、添加する。混合物を65℃にまで２時間加熱し、得られた反応混合物を氷(300mL)中に添加し、濾過により生成物を分離する。

工程Ｂ：工程Ａからの生成物(5.56mmol)およびアルキル化試薬R¹⁶-Br(11.11μmol)を、DMF(60mL)中に溶解させ、炭酸カリウムを反応混合物に添加する。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を氷(300mL)中に注ぎ、生成物を濾過により分離し、真空下で乾燥させる。

工程Ｃ：工程Ｂからの生成物(0.472mmol)をDMSO(5mL)中に溶解させ、ジアミン(2.36mmol)を反応混合物に添加する。ジアミンのジヒドロクロリド塩を用いる場合、K₂CO₃(2.36mmol)を添加する。この反応物を50℃で24時間維持し、氷(20mL)中に注ぐ。生成物を濾過により分離する。

保護基(Pg)を除去するための一般手順（Ｊ）：
ときとして、最終の置換反応において、モノ保護化されたジアミンが用いられる。これらの場合、保護基を除去するために付加的な合成工程が要求される。

工程Ａ：上述の一般手順の何れかを経由し、工程Ａで生成された生成物を得ることができる。

工程Ｂ：要求される条件は保護基の性質による。

例１ 2-(8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．TFA

工程Ａ：2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)
8-クロロテオフィリン(20g，93.19mmol)を、800mLのDMFおよび臭化2-シアノベンジル(18.28g，93.19mmol)中に溶解させ、炭酸カリウム(12.88g，93.19mmol)およびヨウ化カリウム(10mg，0.06mmol)を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を900mLの水および900mLのEtOAc中に懸濁させ、この懸濁液を濾過することにより、化合物(1A)を回収した。母液の層を分離し、水層を3 x 500mLのEtOAcを用いて抽出した。合体した有機層を1 x 500mLの水を用いて洗浄し、溶媒を蒸発させて化合物(1A)を白色の結晶で得た。合わせた収率：28.6g(93％)。融点222.5-223.7℃。

¹H-NMR(DMSO, 300MHz)δ：3.20(s, 3H)；3.43(s, 3H)；5.74(s, 2H)；7.06(d, 1H)；7.53(t, 1H)；7.67(t, 1H)；7.93(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝330(M+1)；R_t＝2.93分。

工程Ｂ：2-(8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．TFA(1)
2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)(100mg，0.30mmol)および3-アミノピペリジンジヒドロクロリド(262mg，1.52mmol)を20mLの2-プロパノールおよびトリエチルアミン(0.127mL，0.91mmol)中に溶解させ、マイクロ波(方法Ｆ，130℃，300Ｗ)に10時間供した。溶媒を蒸発させ、粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝6.78分)により精製し、標題化合物を油状の結晶で得た。収量：66mg(43％)。

¹H-NMR(MeOD, 300MHz)δ：1.73(m, 3H)；2.10(m, 1H)；3.02(m, 1H)；3.20(m, 2H)；3.27(s, 3H)；3.52(m, 4H)；3.65(m, 1H)；5.59(s, 2H)；7.22(d, 1H)；7.47(m, 1H)；7.61(m, 1H)；7.78(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝394(M+1)；R_t＝1.55分。

例２ 8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl

工程Ａ：7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)
8-クロロテオフィリン(50g，0.23μmol)を600mLのDMF中に懸濁させ、臭化ベンジル(31mL，0.26μmol)および炭酸カリウム(64g，0.46μmol)を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を250mLの水および400mLのDCM中に溶解させた。層を分離し、水層を150mLのDCMを用いて抽出した。合体した有機層を100mLの塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物(2A)を白色の結晶で得た。

収量：73.6g(104％)。融点152-154℃。¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δ：3.42(s, 3H)；3.55(s, 3H)；5.55(s, 2H)；7.35(m, 5H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝305(M+1)；R_t＝3.33分。

工程Ｂ：8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(2)
7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)(100mg，0.33mmol)および3-アミノピロリジン(0.16mL，1.64mmol)を20mLの2-プロパノール中に溶解させ、マイクロ波(方法Ｆ，150℃，300Ｗ)に１時間供した。溶媒を蒸発させ、粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝6.45分)により精製した。溶剤を蒸発させて、標題化合物を茶色の油状物で得た。収量：111mg(87％)。

¹H-NMR(MeOD, 400MHz)δ：2.04(m, 1H)；2.37(m, 1H)；3.30(s, 3H)；3.51(s, 3H)；3.60-3.80(m, 3H)；3.87-3.95(m, 2H)；5.54(d, 1H)；5.64(d, 1H)；7.14(d, 2H)；7.23-7.35(m, 3H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝355(M+1)；R_t＝1.49分。

例３ (S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl

工程Ａ：(S)(1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(3A)
7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)(100mg，0.33mmol)、(3S)-(-)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(305mg，1.64mmol)、およびトリエチルアミン(0.46mL，3.28mmol)を20mLの2-プロパノールおよび5mLのDMF中に溶解させ、この混合物をマイクロ波(方法Ｆ，130℃，300Ｗ)に３時間供した。溶媒を蒸発させ、粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝11.75分)により精製した。溶媒を蒸発させて化合物(3A)を茶色の油状物で得た。収量：130mg(87％)。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δ：1.42(s, 9H)；1.89(m, 1H)；2.12(m, 1H)；3.34(s, 3H)；3.37-3.79(m, 7H)；4.22(br. s,1H)；4.97(d, 1H)；5.49(d, 1H)；5.55(d, 1H)；7.04(m, 2H)；7.28(m, 3H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝455(M+1)；R_t＝3.95分。

工程Ｂ：(S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン，HCl(3)
(S)(1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(3A)(130mg，0.29mmol)を15mLのジエチルエーテル中に溶解させ、ジエチルエーテル(2.5M，5.72mL，14.3mmol)中の塩酸を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗成物を乾燥DCM中に懸濁させ、濾過により回収して、標題化合物を白色の結晶で得た。

収量：101mg(91％)。融点166-169℃。¹H-NMR(MeOD, 300MHz)δ：2.05(m, 1H)；2.37(m, 1H)；3.29(s, 3H)；3.52(s, 3H)；3.58-3.97(m, 5H)；5.53(d, 1H)；5.63(d, 1H)；7.13(d, 2H)；7.21-7.36(m, 3H)。HPLC-MS(方法B):m/z＝355(M+1)；R_t＝1.52分。

例４ 2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．HCl

2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)(100mg，0.30mmol)および3-アミノピロリジン(0.15mL，1.52mmol)を反応させ、例２，工程Ｂ記載のとおりに精製し、標題化合物を黄色の泡状物で得た。

収量：108mg(76％)。融点186-189℃。分取用HPLC(方法A1)：R_t＝6.19分。

¹H-NMR(MeOD, 400MHz)δ：2.09(m,1H)；2.40(m,1H)；3.27(s, 3H)；3.50(s, 3H)；3.59-3.78(m, 3H)；3.88-3.99(m, 2H)；5.70(d, 1H)；5.79(d, 1H)；7.12(d, 1H)；7.49(dd, 1H)；7.62(dd, 1H)；7.80(d, 1H)。HPLC-MS(方法B):m/z＝380(M+1)；R_t＝1.35分。

例５ 8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl

工程Ａ：8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)
8-クロロテオフィリン(8.5g，39.6mmol)を400mLのDMFおよび2-ヨードベンジルクロリド(10.0g，39.6mmol)中に溶解させ、炭酸カリウム(5.47g，39.6mmol)およびヨウ化カリウム(10mg，0.06mmol)を添加した。この混合物を室温で７日間撹拌した。水(2500mL)およびEtOAc(800mL)を添加し、層を分離した。水層を2 x 500mLのEtOAcを用いて抽出し、合体した有機層を500mLの水、500mLの塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗成物をジエチルエーテルおよび石油から再結晶化させ、化合物(5A)を白色の結晶で得た。母液を蒸発させ、ジエチルエーテルおよび石油中に再び懸濁させ、第２産物の化合物(5A)を得た。合わせた収率：10.4g(61％)。

融点177.6-178.2℃。¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz)δ：3.37(s, 3H)；3.61(s, 3H)；5.59(s, 2H)；6.48(d, 1H)；7.02(t, 1H)；7.27(t, 1H)；7.90(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝431(M+1)；R_t＝3.94分。

工程Ｂ：8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(5)
8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)(100mg，0.23mmol)および3-アミノピロリジン(0.13mL，1.16mmol)を反応させ、例２，工程Ｂ記載のとおりに精製し、粗成物を得、これをさらに乾燥DCM中に懸濁させ、濾過して標題化合物を白色の結晶で得た。収量：77mg(64％)。分取用HPLC(方法A1)：R_t＝7.28分。

¹H-NMR(MeOD, 200MHz)δ：2.02(m,1H)；2.35(m,1H)；3.27(s, 3H)；3.47-3.74(m, 6H)；3.82-3.93(m, 2H)；5.44(d, 1H)；5.53(d, 1H)；6.72(d, 1H)；7.04(dd, 1H)；7.32(dd, 1H)；7.92(d, 1H)。HPLC-MS(方法B):m/z＝481(M+1)；R_t＝1.76分。

例６ 8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA

工程Ａ：N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6A)
DL-3-アミノ-E-カプロラクタム(3g，23.4mmol)を140mLの乾燥DCM中に溶解させ、乾燥トリエチルアミン(4.5mL)および塩化4-トルエンスルホニル(4.5g，23.6mmol)を添加した。この反応物を３日間室温で撹拌し、ついでセライトを介して濾過した。濾液を50mLの1M 硫酸水素カリウム水溶液、50mLの炭酸水素ナトリウム飽和物、50mLの水、および50mLの塩水を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ジクロロメタン中に懸濁させ、化合物(6A)を濾過により回収した。母液を蒸発させ、DCM中に再び懸濁させて、第２の産物である化合物(6A)を白色の結晶で得た。

合わせた収率：5.99g(90％)。融点179.9-180.5℃。

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz)δ：1.34(m, 1H)；1.55-1.85(m, 3H)；2.00(m, 1H)；2.17(m, 1H)；2.40(s, 3H)；3.10(m, 2H)；3.81(m, 1H)；5.86(m, 1H)；6.12(d, 1H)；7.28(d, 2H)；7.72(d, 2H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝283(M+1)；R_t＝2.71分。

工程Ｂ：N-(アゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6B)
N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6A)(4.24g，15mmol)を窒素雰囲気下で250mLの乾燥THF中に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム(1.11g，30mmol)をゆっくりと添加した。反応物を還流にまで20時間加熱し、ついで発泡が止まるまで、水を用いて反応をクエンチした。白色の懸濁が現れるまで固体炭酸カリウムを添加し、この混合物を半時間撹拌した。この懸濁物をセライトを介して濾過し、これを3 x 50mLのEtOAcを用いて洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を100mLのEtOAcおよび100mLの水中に溶解させた。層を分離し、水層を2 x 100mLのEtOAcを用いて抽出した。合体した有機層を塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて化合物(6B)を油状物で得た。収量：2.89g(71％)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：1.37-1.74(m, 6H)；2.41(s, 3H)；2.55-2.93(m, 4H)；3.45(m, 1H)；7.27(d, 2H)；7.76(d, 2H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝269(M+1)；R_t＝1.43分。

工程Ｃ：N-(1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)アゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6C)
7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)(1.03g，3.40mmol)およびN-(アゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6B)(1.00g，3.73mmol)を2-メトキシエタノール(30mL)およびトリエチルアミン(2.4mL)中に溶解させ、この混合物を120℃にまで２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗成物を100mLのEtOAc および100mLの水中に溶解させた。水相を1M 硫酸水素カリウムを用いてpH＝２にまで酸性にした。有機層を分離し、50mLの1M 硫酸水素カリウム水溶液、および50mLの塩水を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗成物をEtOAc：ヘプタン(1：1)を溶出剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。溶媒の蒸発を経て化合物(6C)を白色の泡状物で得た。

収量：548mg(30％)。融点80.2-88.2℃。¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz)δ：1.22-1.84(m, 6H)；2.41(s, 3H)；3.00(m, 1H)；3.25(dd, 1H)；3.47-3.72(m, 6H)；5.37(d, 1H)；5.59(d, 1H)；7.03(d, 2H)；7.29(m, 5H)；7.75(d, 2H)；7.88(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝537(M+1)；R_t＝4.32分。

工程Ｄ：8-(3-アミノアゼパン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(6)
N-(1-(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)アゼパン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(6C)(100mg，0.19mmol)を臭化水素酸(48％，5mL)およびベンゼン(0.07mL)中に溶解させ、フェノール(61.4mg，0.65mmol)を添加した。この混合物を還流にまで３時間加熱し、冷却後、20mLのEtOAcを添加した。層を分離させ、水層を20mLのEtOAcを用いて洗浄した。10M水酸化ナトリウムを用いてｐＨを11に調整した。水層をジエチルエーテル(3 x 20 mL)を用いて抽出し、合体した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗成物を5mLのDCM中に溶解させ、0.5mLのトリフルオロ酢酸を添加した。溶媒を蒸発させ、粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝7.63分)により精製した。溶媒の蒸発を経て標題化合物を油状物で得た。

収量：8mg(8％)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝383(M+1)；R_t＝2.00分。

例７ (S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl

工程Ａ：(S)(1-(7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(7A)
8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)(100mg，0.23mmol)および(3S)-(-)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(216mg，1.16mmol)、およびトリエチルアミン(0.32mL，2.32mmol)を20mLの2-プロパノール中に溶解させ、この混合物をマイクロ波(方法Ｆ，130℃，300Ｗ)に３時間供した。溶媒を蒸発させ、粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝12.99分)により精製した。溶媒を蒸発させて化合物(7A)を白色の結晶で得た。

収量：132mg(98％)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝581(M+1)；Rt＝4.42分。

工程Ｂ：(S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl(7)
(S)(1-(7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(7A)(132mg，0.23mmol)を反応させ、例３，工程Ｂ記載のとおりに精製し、標題化合物を白色の結晶で得た。

収量：84mg(72％)。融点119-223℃。¹H-NMR(MeOD, 300MHz)δ：2.03(m, 1H)；2.34(m, 1H)；3.26(s, 3H)；3.52(m, 4H)；3.65(m, 2H)；3.90(m, 2H)；5.45(d, 1H)；5.52(d, 1H)；6.73(d, 1H)；7.04(m,1H)；7.32(m,1H)；7.92(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝481(M+1)；R_t＝1.89分。

例８ (S)2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．HCl

工程Ａ：(S)(1-(7-(2-シアノベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(8A)
2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)(100mg，0.30mmol)を(3S)-(-)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(282mg，1.52mmol)と反応させ、例７，工程Ａ記載のとおりに精製して、化合物(8A)を白色の結晶で得た。

収量:117mg(81％)。分取用HPLC(方法A1)：Rt＝11.50分。HPLC-MS(方法B)：m/z＝480(M+1)；R_t＝3.75分。

工程Ｂ：(S)2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．HCl(8)
(S)(1-(7-(2-シアノベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(8A)(117mg，0.24mmol)を反応させ、例３，工程Ｂ記載のとおりに精製し、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：51mg(50％)。融点104-117℃。

¹H-NMR(MeOD, 300MHz)δ：2.08(m, 1H)；2.40(m, 1H)；3.26(s, 3H)；3.52(s, 3H)；3.53-3.78(m, 3H)；3.92(m, 2H)；5.71(d, 1H)；5.78(d, 1H)；7.13(d, 1H)；7.47(m, 1H)；7.62(m, 1H)；7.80(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝380(M+1)；Rt＝1.34分。

例９ 8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA

8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)(100mg，0.23mmol)および3-アミノピペリジンジヒドロクロリド(202mg，1.16mmol)を反応させ、例１，工程Ｂ記載のとおりに精製し、標題化合物を油状の茶色い結晶で得た。

収量：19mg(13％)。分取用HPLC(方法A1)：R_t＝7.70分。

¹H-NMR(MeOD, 300MHz)δ：1.62(m, 2H)；1.74(m, 1H)；2.08(m, 1H)；2.94(m, 1H)；3.18(m, 2H)；3.28(s, 3H)；3.46(m, 1H)；3.54(s, 3H)；3.70(m, 1H)；5.35(s, 2H)；6.78(d, 1H)；7.04(m, 1H)；7.32(m, 1H)；7.92(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝495(M+1)；Rt＝2.09分。

例10 8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA

工程Ａ：7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(10A)
8-クロロテオフィリン(10g，46.6mmol)を250mLのDMFおよび8mLのDIEA中に溶解させ、臭化2-ブロモベンジル(12.2g，48.9mmol)を添加した。この混合物を65℃で２時間撹拌した。反応混合物に20mLのEtOAcおよび250mLの冷水を添加した。白色の沈殿物を濾過により回収して、化合物(10A)を白色の結晶で得た。

収量：17.2g(96％)。融点165.4-166.7℃。¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz)δ：3.37(s, 3H)；3.60(s, 3H)；5.67(s, 2H)；6.57(d, 1H)；7.20(m, 2H)；7.62(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝385(M+2)；R_t＝3.77分。

工程Ｂ：8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(10)
7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(10A)(100mg，0.26mmol)および3-アミノピペリジンジヒドロクロリド(226mg，1.31mmol)を2-プロパノール(20mL)、トリエチルアミン(0.109mL，0.78mmol)およびDMF(5mL)中に溶解させ、マイクロ波(方法Ｆ，130℃，300Ｗ)に10時間供した。溶媒を蒸発させ、粗成物を分取用HPLCにより精製して(方法A1，Rt＝7.52分)、茶色の油状物で標題化合物を得た。収量：10mg(7％)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝447(M+)；Rt＝2.05分。

例11 (R)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン

工程Ａ：(R)(1-(7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(11A)
7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(10A)(100mg，0.26mmol)および(3R)-(+)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(243mg，1.30mmol)を反応させ、例３，工程Ａ記載のとおりに精製して、化合物(11A)を茶色の結晶で得た。

収量：44mg(32％)。融点104-106℃。分取用HPLC,(方法A1)：Rt＝12.66分。

¹H-NMR(MeOD, 200MHz)δ：1.40(s, 9H)；1.83(m,1H)；2.07(m,1H)；3.25(s, 3H)；3.37(m,1H)；3.48-3.78(m, 6H)；4.04(m,1H)；5.57(s, 2H)；6.74(d, 1H)；7.23(m, 2H)；7.62(m,1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝535(M+2)；R_t＝4.08分。

工程Ｂ：(R)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(11)
(R)(1-(7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-8-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(11A)(44mg，0.08mmol)をMeCN(1mL)、水(1mL)、およびTFA(0.32mL)中に溶解させ、この混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝6.92分)により精製し、標題化合物を茶色の油状物で得た。

収量：13mg(30％)。¹H-NMR(MeOD, 300MHz)δ：2.05(m, 1H)；2.35(m, 1H)；3.25(s, 3H)；3.50-3.74(m, 6H)；3.90(m, 2H)；5.54(d, 1H)；5.61(d, 1H)；6.80(dd, 1H)；7.21(dt, 1H)；7.30(dt, 1H)；7.63(dd, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝433(M+1)；R_t＝1.83分。

例12 (S)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl

7-(2-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(10A)(100mg，0.26mmol)および(S)-(-)-3-アミノピロリジン(112mg，1.30mmol)を2-プロパノール(20mL)およびDMF(5mL)中に溶解させ、マイクロ波(方法Ｆ，130℃，300Ｗ)に10時間供した。溶媒を蒸発させ、粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝6.92分)により精製し、標題化合物を茶色の結晶で得た。収量：50mg(41％)。融点215-217℃。

¹H-NMR(MeOD, 200MHz)δ：2.04(m, 1H)；2.33(m, 1H)；3.25(s, 3H)；3.48-3.78(m, 6H)；3.90(m, 2H)；5.53(d, 1H)；5.60(d, 1H)；6.80(dd, 1H)；7.25(m, 2H)；7.63(dd, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝433(M+)；R_t＝1.80分。

例13 (R)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-ベンジル-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl

7-ベンジル-8-クロロ-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2A)(100mg，0.33mmol)および(R)-(+)-3-アミノピロリジン(141mg，1.64mmol)を反応させ、例12記載のとおりに精製し、標題化合物を茶色の結晶で得た。

収量：73mg(57％)。融点103-114℃。分取用HPLC,(方法A1)：Rt＝6.38分。¹H-NMR(MeOD, 200MHz)δ：2.08(m, 1H)；2.35(m, 1H)；3.27(s, 3H)；3.49(s, 3H)；3.55-4.00(m, 5H)；5.52(d, 1H)；5.63(d, 1H)；7.12(m, 2H)；7.29(m, 3H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝355(M+1)；R_t＝1.55分。

例14 (R)2-(8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル．HCl

2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(1A)(100mg，0.30mmol)および(R)-(+)-3-アミノピロリジン(131mg，1.57mmol)を反応させ、例２，工程Ｂ記載のとおりに精製し、標題化合物を茶色の結晶で得た。

収量：125mg(99％)。融点202-204℃。分取用HPLC,(方法A1)：Rt＝6.17分。¹H-NMR(MeOD, 200MHz)δ：2.12(m, 1H)；2.41(m, 1H)；3.22(s, 3H)；3.49(s, 3H)；3.55-4.04(m, 5H)；5.70(d, 1H)；5.78(d, 1H)；7.11(d, 1H)；7.47(t, 1H)；7.61(t, 1H)；7.78(d, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝380(M+1)；Rt＝1.38分。

例15 (R)8-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．HCl

8-クロロ-7-(2-ヨードベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5A)(100mg，0.23mmol)および(R)-(+)-3-アミノピロリジン(100mg，1.16mmol)を反応させ、例２，工程Ｂ記載のとおりに精製し、標題化合物を白色の結晶で得た。

収量：61mg(51％)。融点233-235℃。分取用HPLC,(方法A1)：Rt＝7.24分。

¹H-NMR(MeOD，200MHz)δ：2.05(m, 1H)；2.34(m, 1H)；3.25(s, 3H)；3.46-3.76(m, 6H)；3.90(m, 2H)；5.43(d, 1H)；5.52(d, 1H)；6.72(dd, 1H)；7.03(dt, 1H)；7.32(dt, 1H)；7.91(dd, 1H)。HPLC-MS(方法B)：m/z＝481(M+1)；Rt＝1.88分。

例16（一般手順（Ｅ）） Cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-ベンジル-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン

例17（一般手順（Ｅ）） Cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン

工程Ｂ：
酸化スチレンをR⁵-Xのかわりに用いた。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.79(s br, 3H)；7.55-7.48(m, 1H)；7,38-7.15(m, 7H)；6.81-6.71(m, 1H)；6,63-6.54(m, 1H)；5.59-5.35(m, 2H)；4.93-4.81(m, 1H)；4.24(s br, 1H)；4.14-4.04(m,1 H)；3.41(s, 3H)；1.86-1.29(m, 8H)。HPLC-MS(いずれかの方法)：m/z＝523(M+1)；R_t＝3.058 分。

例18（一般手順（Ｇ）） Trans-8-(2-(S)-アミノ-シクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ヨード-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例19（一般手順（Ｇ）） Trans-8-(2-(R)-アミノ-シクロへキシル-(R)-アミノ)-7-(2-ヨード-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例20（一般手順（Ｇ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-ヨード-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例21（一般手順（Ｇ）） Trans-8-(2-(S)-アミノ-シクロへキシル-(S)-アミノ)-7-ビフェニル-2-イルメチル-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例22（一般手順（Ｇ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-ビフェニル-2-イルメチル-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例23（一般手順（Ｇ）） Cis-8-(2-(S)-アミノ-シクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例24（一般手順（Ｇ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例25（一般手順（Ｇ）） Trans-8-(2-(S)-アミノ-シクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例26（一般手順（Ｇ）） Trans-8-(2-(R)-アミノ-シクロへキシル-(R)-アミノ)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン

例27（一般手順（Ｇ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例28（一般手順（Ｅ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-1,7-bis-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例29（一般手順（Ｅ）） Cis-2-[8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル

例30（一般手順（Ｅ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例31（一般手順（Ｅ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例32（一般手順（Ｅ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-1-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例33（一般手順（Ｅ）） Cis-2-[8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル

例34（一般手順（Ｅ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

例35（一般手順（Ｅ）） Cis-8-(2-アミノ-シクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン

組合せ治療のｉｎ ｖｉｖｏ試験
方法
非絶食麻酔ブタ（ｎ＝５）にバリン−ピロリジド（２５０μｍｏｌ／ｋｇ；Ｖ）を投与して、実験中ＤＰＰ ＩＶ活性を抑制した。ＧＬＰ−１（０．７５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分）の静脈内（ｉｖ）注入を開始したが、この間、ｉｖグルコース負荷（０．２ｇ／ｋｇ、９分間）を与えた。初回ＧＬＰ−１注入終了の９０分後に、カンドキサトリルを静注（５ｍｇ／ｋｇ；Ｃ）し、プロトコール（ＧＬＰ−１およびグルコース注入）を反復した。さらに、両ＧＬＰ−１注入中に、動脈−静脈ＧＬＰ−１濃度差の確定のために、同時血液試料を頚動脈、腎静脈、大腿静脈、肝静脈および門脈から採取した。血糖、インスリン、グルカゴンおよびＧＬＰ−１濃度に関して、試料を分析した。

結果
Ｖ単独と比較して、Ｃの同時投与は、ＧＬＰ−１の血漿レベル（プラトーレベル、７３±１３対１２２±２２ｐｍｏｌ／ｌ；Ｐ＜０．０１８；図１）および血漿ｔ１／２（２．５±０．２対８．３±０．９分；Ｐ＜０．００２）を有意に増大した。ＤＰＰ ＩＶ抑制単独中のＧＬＰ−１の代謝クリアランス速度（２５．１±３．９ｍｌ／ｋｇ／分）は、組合せＤＰＰ ＩＶおよびＮＥＰ２４．１１抑制（１１．７±１．２ｍｌ／ｋｇ／分）中に有意に（Ｐ＜０．０２２）低減された。個々の器官抽出法の算定は、組合せＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰ２４．１１抑制により腎臓クリアランスが低減される（ｐ＜０．０４７）、ということを明示した（ＤＰＰ ＩＶ抑制単独に関する５８．７±４．３％と比較して．４４．１±５．４％）。四肢、門脈床または肝臓を横切る抽出法は、ＤＰＰ−ＩＶ抑制単独と比較して、二元性ＤＰＰ ＩＶ／ＮＥＰ２４．１１抑制による影響を受けなかった。組合せＶＰ＋Ｃ処置は、ＶＰ単独（ΔＡＵＣ_{２７−６７分}、５９±４ｍｍｏｌ／ｌ×分）と比較して、グルコース可動域を有意に（Ｐ＜０．０１６）低減し（ΔＡＵＣ_{２７−６７分}、２８±１０ｍｍｏｌ／ｌ×分；図２）、グルコース排除速度を増大した（１１．６±１．３対６．６±０．５％／分、ＶＰ＋Ｃ対ＶＰ単独、Ｐ＜０．０１６）。ＶＰ＋Ｃは、インスリン分泌を有意に（Ｐ＜０．００８）増強した（ＡＵＣ_{２７−６７分}、３６０６±６６８対６４８６±１０６４ｐｍｏｌ／ｌ×分、ＶＰ対ＶＰ＋Ｃ；図３）。興味深いことに、ＤＰＰ ＩＶ抑制単独と比較して、Ｃ投与後２０分で（ＧＬＰ−１注入の開始前）、ＤＰＰ ＩＶおよびＮＥＰ２４．１１の二元性抑制後に、グルカゴン濃度も、９±２から１８±２ｐｍｏｌ／ｌに上昇した（Ｐ＜０．０４５；図４）。全体的なグルカゴン可動域も、ＤＰＰ ＩＶ抑制単独（ＡＵＣ_{０−１０７分}、５８５±１８５ｍｍｏｌ／ｌ×分；図４）と比較して、二元性ＤＰＰ ＩＶ／ＮＥＰ２４．１１抑制（ＡＵＣ_{０−１０７分}、３００７±７７５ｍｍｏｌ／ｌ×分）によって、より大きくなった。

薬理学的方法
ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を抑制する化合物の活性の測定方法
概要
化学化合物を、精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を抑制するそれらの能力に関して試験する。要するに、合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）を切断するその能力により、ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの活性をｉｎ ｖｉｖｏで測定する。ＤＰＰ−ＩＶによるＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡの切断は、生成物ｐ−ニトロアニリド（ｐＮＡ）を遊離し、その出現速度は、酵素活性に直接比例する。特定酵素阻害剤による酵素活性の抑制は、ｐＮＡの生成を遅らせる。阻害薬と酵素との間の相互作用が強いほど、ｐＮＡの生成速度は遅くなる。したがってｐＮＡの蓄積速度の抑制の程度が、酵素抑制の強度の直接的測定値である。ｐＮＡの蓄積は、分光測光的に測定される。一定量の酵素をいくつかの異なる濃度の
抑制薬および基質と一緒にインキュベートすることにより、各化合物に関する抑制定数Ｋｉを確定する。

材料：
以下の試薬および細胞が市販されている：
ブタＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶ（SigmaＤ−７０５２）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ（SigmaＧ０５１３）。

検定緩衝液：５０ｍＭ トリスｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％トリトンＸ−１００。

ＣＤ２６に関するＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ切断検定：
以下のものを含有する反応液中で、精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの活性を検定する：
７０μｌ検定緩衝液
１０μｌ阻害薬または緩衝液
１０μｌ基質（水中の０．１Ｍストック溶液からのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）または緩衝液
１０μｌ酵素または緩衝液
同量の酵素を、しかし種々の濃度の阻害薬および基質、あるいは対照として緩衝液を含有する反応液を、９６ウエルＥＬＩＳＡプレートの個々のウエル中に平行にして入れた。プレートを２５℃でインキュベートして、６０分間インキュベーション後、４０５ｎｍで吸光度を読み取る。非線状回帰双曲線適合により阻害薬定数を算定し、結果を抑制定数（Ｋｉ）としてｎＭで表す。

糖尿病モデル
ツッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットモデルは、この亜系のラットが、最初は前糖尿病性であるが、６週間に亘るＨｂＡ１ｃレベルの増大を特徴とする重症２型糖尿病を発症するので、糖尿病の治療および予防の両方に及ぼす本発明の化合物の作用を調べるために用いられ得る。同一系統を用いて、他の種類の抗糖尿病薬の臨床効力を予測し得る。例えば本モデルは、チアゾリジンジオンインスリン増感剤化合物の効能および限定臨床効力を予測する。

ＧＬＰ−１およびグルコース媒介性総ＧＬＰ−１レベルに及ぼすカンドキサトリルの同時投与を用いた場合と用いない場合のバリン−ピロリジドの作用。 ＧＬＰ−１媒介性グルコースプロフィールに及ぼすカンドキサトリルの同時投与を用いた場合と用いない場合のバリン−ピロリジドの作用。 ＧＬＰ−１およびグルコース媒介性インスリンプロフィールに及ぼすカンドキサトリルの同時投与を用いた場合と用いない場合のバリン−ピロリジドの作用。 ＧＬＰ−１およびグルコース媒介性グルカゴンプロフィールに及ぼすカンドキサトリルの同時投与を用いた場合と用いない場合のバリン−ピロリジドの作用。

Claims (18)

1. ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組合せ、あるいはこれらのいずれかまたは両方の薬学的に許容可能な塩を含む薬学的製剤。
2. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンまたはＮ−（置換グリシル）−４−シアノピロリジンである請求項１記載の薬学的製剤。
3. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式Ｉ：
   

   

   （式中、Ａは、Ｎ^１またはＮ^２でプリン系に結合され、ｎおよびｍは各々独立して、１または２であり、
   Ｒ^１は、独立して１つまたは複数のＲ^２で任意に置換されるアリール、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^２で任意に置換されるヘテロアリールであり、
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、−ＮＨＣＯＲ^３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＲ^３、−ＳＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＯＣＯＲ^３、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＣＳＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＯＲ^４、シアノ、ニトロ、ハロゲンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^３で任意に置換され、
   Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で置換され、
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で置換され、
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−ＯＲ^７、−［（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ］_ｐ−アルキル（ここでｏおよびｐは独立して１〜３である）であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^７で任意に置換され、
   Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
   Ｒ^７は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
   Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
   Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロゲンであり、
   Ｒ^１１は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＭｅ、シアノ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ_２、−ＮＯ_２であり、
   Ｒ^９およびＲ^１０がＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである場合には、それらは連結してシクロプロピル環を形成することができ、
   ２つのＲ^４または２つのＲ^１１が同一窒素に結合される場合には、それらは連結して３〜７員環を形成することができる）
   の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩である請求項１記載の薬学的製剤。
4. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式ＩＩ：
   

   

   （式中、Ｂは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン−アリーレン、アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンであって、この場合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換され、
   Ｒ^１２は、独立して１つまたは複数のＲ^１３で任意に置換されるアリール、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^１３で任意に置換されるヘテロアリールであり、
   Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、−ＮＨＣＯＲ^１４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−ＳＯＲ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＯＣＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮ（Ｒ^１５）_２、−ＣＳＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＲ^１５、シアノ、ニトロ、ハロゲンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換され、
   Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で置換され、
   Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で置換され、
   Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ^１８、−［（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ］_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（ここでｏおよびｐは独立して１〜３である）であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１８で任意に置換され、
   Ｒ^１７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
   Ｒ^１８は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
   Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
   Ｒ^２０は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^１９で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、あるいはハロゲンであり、
   Ｒ^２１は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、シアノ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２または−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   ２つのＲ^１５または２つのＲ^２１が同一窒素に結合される場合には、それらは連結して３〜７員環を形成することができ、
   Ｒ^２２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^２３はＨ、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、あるいは
   ＢがＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキレンである場合には、Ｒ^２３はＲ^２３が結合される窒素とシクロアルキレンまたはシクロヘテロアルキレン中の原子の１つとの間の原子価結合であることができる）
   の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩である請求項１記載の薬学的製剤。
5. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式ＩＩＩ：
   

   

   （式中、ｘおよびｙは、独立して１または２であり、
   Ｒ^１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_２アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で置換されるＣ_２アルケニル、Ｃ_２アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシであり、
   Ｒ^２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_７アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_７アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_７アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、−ＳＨ、−ＳＲ^５、ＳＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ^５）_２、カルボキシ、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＲ^４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、パーハロＣ１〜Ｃ７アルキル、パーハロＣ１〜Ｃ７アルキルオキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^５）、−ＳＯ_２（Ｒ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮ_２Ｈ_３、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、独立してＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシ、Ｒ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるアリールオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールオキシであり、
   Ｒ^３は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｏ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｏ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４Ｓ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４Ｓ−ヘテロアリール、１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−ＮＨＣＯＲ^４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−ＳＨ、−ＳＲ^５、ＳＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ^５）_２、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^５）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮＨＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＨＣＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２であり、
   Ｒ^４は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、アミノ、１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される１つまたは複数のＣ_１〜Ｃ_１０で置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される１つまたは２つのアリールで置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＯ−Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ^５、−ＳＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、カルボキシ、シアノ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、パーハロＣ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３Ｒ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^５）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリールオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリールオキシであって、そして同一炭素原子に結合される２つのＲ^４は、スピロ複素環系、好ましくはヒダントイン、チオヒダントイン、オキサゾリジン−２，５−ジオンを形成することができ、
   Ｒ^５は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
   Ｒ^６は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
   Ｒ^７は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
   Ｒ^８は、Ｈ、アミドキシム、ニトロ、テトラゾール、ペンタフルオロフェニル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮ_２Ｈ_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２（１−ピペラジニル）、−ＳＯ_２（４−メチルピペラジン−１−イル）、−ＳＯ_２（ピロリジン−１−イル）、−ＳＯ_２（ピペリジン−１−イル）、−ＳＯ_２（モルホリン−４−イル）、Ｎ−ヒドロキシイミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣＮＨＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−アミノアセチル、−ＯＰＯ_３Ｈ、−ＯＰＯ_２ＯＣＨ_３、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ（ＯＣＨ_３）_２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）であり、
   Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、独立して、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
   Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲンであり、あるいは
   Ｒ^９およびＲ^１０は、連結してシクロプロピル環を形成することができる）
   の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩であるが、但し以下の化合物：
   １，３−ジメチル−７−（２−オキソ−プロピル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   １，３，１’，３’，７’−ペンタメチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７，３’，７’−テトラヒドロ−７，８’−メタンジイル−ビス−プリン−２，６−ジオン、
   ３，４，５−トリメトキシ−安息香酸２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−８−ピペラジン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イル）−エチルエステル、
   ７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７，８，９−テトラヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−ベンジル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−エチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１，７−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ３−メチル−７−（３−メチル−ブチル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−ブチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ３−メチル−７−（３−フェニル−プロピル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−ブタ−２−エニル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−（３−クロロ−ブタ−２−エニル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ７−ヘプチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ３−メチル−７−（１−フェニル−エチル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ３−メチル−７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
   ３−メチル−７−プロピル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、および
   ３−メチル−７−フェニル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
   を除く請求項１記載の薬学的製剤。
6. 前記ＮＥＰ阻害剤はカンドキサトリルである請求項１ないし５のいずれか一項記載の薬学的製剤。
7. 前記ＮＥＰ阻害剤は二元性ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬である請求項１ないし５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
8. さらなる抗糖尿病薬をさらに含む請求項１ないし６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
9. アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬をさらに含む請求項１ないし８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
10. ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび中性エンドペプチダーゼの抑制により調節されるかまたは正常化することができる症状の治療方法であって、治療的有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬および中性エンドペプチダーゼ阻害薬を一緒にそれを必要とする個体に投与することを包含する方法。
11. 前記症状は２型糖尿病である請求項１０記載の方法。
12. 前記症状は利尿薬の使用を要する症状である請求項１０記載の方法。
13. 前記症状は、高血圧、体液貯留、足関節の腫脹、末梢性水腫、疲労、呼吸困難、肺水腫、肺気腫、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、間欠性跛行、狭心症、冠動脈移植片の再閉塞、脳血管性卒中、虚血性心疾患、心筋梗塞、心臓弁膜症、先天性心疾患、心筋症または体液貯留状態である請求項１２記載の方法。
14. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項３記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項４記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項５記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記中性エンドペプチダーゼはカンドキサトリルである請求項１０ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬および中性エンドペプチダーゼ阻害薬は同時に、別々に、順次または二元性ジペプチジルペプチダーゼＩＶ／中性エンドペプチダーゼ阻害薬の形態で投与される請求項１０ないし１７のいずれか一項に記載の方法。

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