JP2005513165A5

JP2005513165A5 -

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Publication number: JP2005513165A5
Application number: JP2003557558A
Authority: JP
Filing date: 2003-01-13
Publication date: 2006-03-02

Claims

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤および中性エンドペプチダーゼ阻害剤の組合せ、あるいはこれらのいずれかまたは両方の薬学的に許容可能な塩を含む薬学的製剤。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンまたはＮ−（置換グリシル）−４−シアノピロリジンである請求項１記載の薬学的製剤。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式Ｉ：

（式中、Ａは、Ｎ^１またはＮ^２でプリン系に結合され、ｎおよびｍは各々独立して、１または２であり、
Ｒ^１は、独立して１つまたは複数のＲ^２で任意に置換されるアリール、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^２で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、−ＮＨＣＯＲ^３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＲ^３、−ＳＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＯＣＯＲ^３、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＣＳＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＯＲ^４、シアノ、ニトロ、ハロゲンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^３で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で置換され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−ＯＲ^７、−［（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ］_ｐ−アルキル（ここでｏおよびｐは独立して１〜３である）であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^７で任意に置換され、
Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
Ｒ^７は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）_２、ＳＲ^１１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１１で任意に置換され、
Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロゲンであり、
Ｒ^１１は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＭｅ、シアノ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ_２、−ＮＯ_２であり、
Ｒ^９およびＲ^１０がＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである場合には、それらは連結してシクロプロピル環を形成することができ、
２つのＲ^４または２つのＲ^１１が同一窒素に結合される場合には、それらは連結して３〜７員環を形成することができる）
の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩である請求項１記載の薬学的製剤。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式ＩＩ：

（式中、Ｂは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン−アリーレン、アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンであって、この場合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換され、
Ｒ^１２は、独立して１つまたは複数のＲ^１３で任意に置換されるアリール、あるいは独立して１つまたは複数のＲ^１３で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、−ＮＨＣＯＲ^１４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−ＳＯＲ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＯＣＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮ（Ｒ^１５）_２、−ＣＳＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＳＮ（Ｒ^１５）_２、−ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＲ^１５、シアノ、ニトロ、ハロゲンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは各々独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換され、
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で置換され、
Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で置換され、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ^１８、−［（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ］_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（ここでｏおよびｐは独立して１〜３である）であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^１８で任意に置換され、
Ｒ^１７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンであって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンおよびヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
Ｒ^１８は、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^２１、Ｎ（Ｒ^２１）_２、ＳＲ^２１であって、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々独立して１つまたは複数のＲ^２１で任意に置換され、
Ｒ^２０は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^１９で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、あるいはハロゲンであり、
Ｒ^２１は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、シアノ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２または−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
２つのＲ^１５または２つのＲ^２１が同一窒素に結合される場合には、それらは連結して３〜７員環を形成することができ、
Ｒ^２２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２３はＨ、独立して１つまたは複数のＲ^１４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、あるいは
ＢがＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキレンである場合には、Ｒ^２３はＲ^２３が結合される窒素とシクロアルキレンまたはシクロヘテロアルキレン中の原子の１つとの間の原子価結合であることができる）
の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩である請求項１記載の薬学的製剤。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、式ＩＩＩ：

（式中、ｘおよびｙは、独立して１または２であり、
Ｒ^１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_２アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で置換されるＣ_２アルケニル、Ｃ_２アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシであり、
Ｒ^２は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_７アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_７アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_７アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、−ＳＨ、−ＳＲ^５、ＳＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ^５）_２、カルボキシ、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＨＣＯＮＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＲ^４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、パーハロＣ１〜Ｃ７アルキル、パーハロＣ１〜Ｃ７アルキルオキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^５）、−ＳＯ_２（Ｒ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮ_２Ｈ_３、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、独立してＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシ、Ｒ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるアリールオキシ、独立してＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールオキシであり、
Ｒ^３は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_３アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｏ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｏ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４Ｓ−アリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−Ｓ（ＣＨ_２）_１−４Ｓ−ヘテロアリール、１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−ＮＨＣＯＲ^４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−ＳＨ、−ＳＲ^５、ＳＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ^５）_２、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^５）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮＨＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＨＣＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^４は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、アミノ、１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される１つまたは複数のＣ_１〜Ｃ_１０で置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される１つまたは２つのアリールで置換されるアミノ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＯ−Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換される−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−アリール、ＮＨ（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ^５、−ＳＯＲ^５、ＳＯ_２Ｒ^５、カルボキシ、シアノ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、パーハロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、パーハロＣ１〜Ｃ１０アルキルオキシ、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３Ｒ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^５）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^５）、−ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリールオキシ、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリールオキシであって、そして同一炭素原子に結合される２つのＲ^４は、スピロ複素環系、好ましくはヒダントイン、チオヒダントイン、オキサゾリジン−２，５−ジオンを形成することができ、
Ｒ^５は、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリール、独立して１つまたは複数のＲ^８で任意に置換されるヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^７は、Ｈ、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７シクロヘテロアルキル、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるアリール、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^８は、Ｈ、アミドキシム、ニトロ、テトラゾール、ペンタフルオロフェニル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮ_２Ｈ_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２（１−ピペラジニル）、−ＳＯ_２（４−メチルピペラジン−１−イル）、−ＳＯ_２（ピロリジン−１−イル）、−ＳＯ_２（ピペリジン−１−イル）、−ＳＯ_２（モルホリン−４−イル）、Ｎ−ヒドロキシイミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣＮＨＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＳＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−アミノアセチル、−ＯＰＯ_３Ｈ、−ＯＰＯ_２ＯＣＨ_３、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ（ＯＣＨ_３）_２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）であり、
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、独立して、独立して１つまたは複数のＲ^４で任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲンであり、あるいは
Ｒ^９およびＲ^１０は、連結してシクロプロピル環を形成することができる）
の化合物、あるいはその任意の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容可能な酸または塩基とのそれらの塩であるが、但し以下の化合物：
１，３−ジメチル−７−（２−オキソ−プロピル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
１，３，１’，３’，７’−ペンタメチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７，３’，７’−テトラヒドロ−７，８’−メタンジイル−ビス−プリン−２，６−ジオン、
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−８−ピペラジン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−プリン−７−イル）−エチルエステル、
７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７，８，９−テトラヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ベンジル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−エチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１，７−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−メチル−ブチル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ブチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−フェニル−プロピル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ブタ−２−エニル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−（３−クロロ−ブタ−２−エニル）−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
７−ヘプチル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（１−フェニル−エチル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−（３−メチル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
３−メチル−７−プロピル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、および
３−メチル−７−フェニル−８−ピペラジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
を除く請求項１記載の薬学的製剤。
前記ＮＥＰ阻害剤はカンドキサトリルである請求項１ないし５のいずれか一項記載の薬学的製剤。
前記ＮＥＰ阻害剤は二元性ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬である請求項１ないし５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
さらなる抗糖尿病薬をさらに含む請求項１ないし６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬をさらに含む請求項１ないし８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび中性エンドペプチダーゼの抑制により調節されるかまたは正常化することができる症状を治療するための医薬の製造における、治療的有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬および中性エンドペプチダーゼ阻害薬の使用。
前記症状は２型糖尿病である請求項１０記載の使用。
前記症状は利尿薬の使用を要する症状である請求項１０記載の使用。
前記症状は、高血圧、体液貯留、足関節の腫脹、末梢性水腫、疲労、呼吸困難、肺水腫、肺気腫、末梢血管性疾患、アテローム硬化症、間欠性跛行、狭心症、冠動脈移植片の再閉塞、脳血管性卒中、虚血性心疾患、心筋梗塞、心臓弁膜症、先天性心疾患、心筋症または体液貯留状態である請求項１２記載の使用。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項３記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の使用。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項４記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の使用。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶは請求項５記載の化合物である請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の使用。
前記中性エンドペプチダーゼはカンドキサトリルである請求項１０ないし１６のいずれか一項に記載の使用。
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬および中性エンドペプチダーゼ阻害薬は同時に、別々に、順次または二元性ジペプチジルペプチダーゼＩＶ／中性エンドペプチダーゼ阻害薬の形態で投与される請求項１０ないし１７のいずれか一項に記載の使用。