ES2250200T3 - Derivados de naftiridina. - Google Patents

Derivados de naftiridina.

Info

Publication number
ES2250200T3
ES2250200T3 ES00970038T ES00970038T ES2250200T3 ES 2250200 T3 ES2250200 T3 ES 2250200T3 ES 00970038 T ES00970038 T ES 00970038T ES 00970038 T ES00970038 T ES 00970038T ES 2250200 T3 ES2250200 T3 ES 2250200T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ethyl
alkylene
naphthyridin
methyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00970038T
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. IWATA
Noriyuki Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd. KAWANO
Tomofumi Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd. TAKUWA
Ryota Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd. SHIRAKI
Miki Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. KOBAYASHI
Makoto Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd. TAKEUCHI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2250200T3 publication Critical patent/ES2250200T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un derivado de naftiridina representado por la siguiente fórmula general (I'') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (donde cada símbolo tiene el siguiente significado: R1: -R0, -alquilen(C1-C6)cicloalquilo o -cicloalquilo R0: -alquilo C1-C6, R2, R3, y R4: -H, -R0, -un halógeno, -alquilen(C1- C6)-OH, -alquilen(C1-C6)-SH, -alquilen(C1-C6)-O-R0, -alquilen(C1-C6)-S-R0, -alquilen(C1-C6)-O-CO-R0, -alquilen(C1-C6)-S-CO-R0, -OH, -O-R0, -S-R0, -SO-R0, -SO2- R0, -NH2, -NHR0, -NR02, -cicloalquilo, -CO-R0, o -CH=N- OR9, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, R9: -H, -R0 o alquilen(C1-C6)-arilo, R5: cicloalquilo, o fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado entre R10 en la posición 3, R6: -OH, -OR7, -COOH, -COOR7, -CONH2, -CONHR7, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -CHO, -COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -NHCOR7, -N(R7)COR7, -NHSO2R7, -N(R7)SO2R7, -CN, -NHCOOR7, -N(R7)COOR7, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2 o -N(R7)C(NH)NH2, o un grupo representado por la fórmula -Y-R8, R7: alquilo C1-C6 que puedeestar sustituido con un grupo seleccionado del grupo formado por -OH, fenilo, -halógeno, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR02, -NO2, -CN, y -COR0, R8: cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R10, arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R10, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R10, R10: -OH, -fenilo, -halógeno, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR02, -NO2, -CN o -COR0, o un grupo descrito en R7. Y: un enlace, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R7)-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R7)-, -NHCO-, -N(R7)CO-, -NHCOO-, -N(R7)COO-, -NHSO2-, o -N(R7)SO2-, y X: alquileno C1-C6, o alquenileno C2-C6.

Description

Derivados de naftiridina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de naftiridina útil como medicamento, concretamente como un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo IV.
Técnica antecedente
El asma es una enfermedad respiratoria que repite la respiración sibilante y el ataque por la contracción de las vías respiratorias. El número de pacientes aumenta constantemente y se prevé que incrementará más en adelante.
Los derivados de xantina tales como la aminofilina y la teofilina y los \beta-estimuladores tales como el procaterol se utilizan ahora principalmente como broncodilatadores para el tratamiento del asma.
El mecanismo funcional de estos compuestos es aliviar la contracción de la musculatura lisa de las vías respiratorias incrementando la concentración de 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a través de la activación de un sistema productor de AMPc intracelular, la adenilato ciclasa, o la inhibición de una enzima hidrolizadora de AMPc, la fosfodiesterasa (PDE) de la musculatura lisa de las vías respiratorias (Internal Medicine, 69, 207-214 (1992)).
Se sabe que la concentración de AMPc intracelular incrementada induce la inhibición de la contracción de la musculatura lisa de las vías respiratorias (Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992), Drugs of the Future, 17, 799-807 (1992)), que es útil para mejorar las condiciones del asma.
No obstante, se sabe que los derivados de xantina expresan los efectos secundarios sistémicos tales como la hipotensión y la acción cardiotónica (J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)), y los \beta-estimuladores son aptos para causar la desensibilización y, cuando aumenta la dosis, generar efectos secundarios tales como el temblor de dedos y las palpitaciones.
Por otra parte, se ha revelado que la PDE está dividida en al menos cinco tipos diferentes de I a V, y cada uno de ellos tiene una distribución o una función diferente (Pharmacol. Ther., 51, 13-33 (1991)). Concretamente, la PDE de tipo IV no actúa sobre el 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) sino que hidroliza específicamente el AMPc entre nucleótidos, y su presencia es reconocida tanto en la musculatura lisa de las vías respiratorias como en células de infiltración.
Asimismo, se ha informado que los inhibidores de la PDE de tipo IV muestran una acción inhibidora sobre la infiltración de los eosinófilos por los antígenos y los factores de agregación de plaquetas en cobayas (Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (1994)) e inhiben la liberación de proteínas perjudiciales (MBP, ECP) de los eosinófilos (Br. J. Pharmacol., 115, 39-47 (1995)). Asimismo se ha informado que muestran una acción inhibidora de la contracción de la musculatura lisa de las vías respiratorias por sustancias contráctiles (histamina, metacolina, LTD_{4}) (Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431 (1994)), inhiben la producción de IL-4, una citoquina que se dice que participa profundamente en el asma (J. Invest. Dermatol., 100, 681-684 (1993)), expresan una acción inhibidora de la aceleración de la permeabilidad vascular en las vías respiratorias (Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249 (1992)) y muestran una acción inhibidora de la hipersensibilidad de las vías respiratorias (Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82 (1995)). Así, se espera que un inhibidor de la PDE de tipo IV se convierta en un agente para tratar el asma que tenga menos efectos secundarios.
En cuanto a los compuestos que tienen una actividad inhibidora de la PDE de tipo IV, se conocen un gran número de compuestos incluyendo los derivados de naftiridina. El autor de la presente solicitud ha informado previamente de un derivado de naftiridina representado por la siguiente fórmula en la cual la posición 4 (R^{6}) es un sustituyente cíclico tal como un arilo, un heteroarilo o un cicloalquilo y la posición 3 (R^{5}) es un grupo alquilo inferior no sustituido o sustituido (WO 96/06843).
1
(donde R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior y R^{6} representa un grupo arilo que tiene un sustituyente, un grupo heteroarilo que tiene un sustituyente, un grupo cicloalquilo o un grupo adamantilo. Ver la referencia para otros detalles).
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios con el propósito de proporcionar un compuesto novedoso que inhibe eficaz y selectivamente la PDE de tipo IV y es útil para prevenir y tratar las enfermedades respiratorias tales como el asma bronquial con menos efectos secundarios y también de proporcionar un medicamento que lo contenga.
Los autores de la invención han llevado a cabo estudios extensos sobre compuestos que tienen una actividad inhibidora de la PDE de tipo IV y, como resultado, han descubierto que un compuesto en el cual se introduce un sustituyente específico (-X-R^{6}) en la posición 3 del compuesto referido previamente (WO 96/06843) es un compuesto novedoso y tiene una fuerte actividad inhibidora de la PDE de tipo IV, así como una susceptibilidad de absorción oral y una estabilidad metabólica excelentes. Por lo tanto, han descubierto que el compuesto es notablemente útil como inhibidor de la PDE de tipo IV, dando como resultado la consecución de la invención.
Por consiguiente, la invención hace referencia a un derivado de naftiridina novedoso representado por la siguiente fórmula general (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento que lo contiene como ingrediente activo.
2
(donde cada símbolo tiene el siguiente significado:
R^{1}: -R^{0}, -alquilen(inferior)cicloalquilo o -cicloalquilo
R^{0}: -alquilo C_{1}-C_{6},
R^{2}, R^{3}, y R^{4}: -H, -R^{0}, -un halógeno, -alquilen(C_{1}-C_{6})-OH, -alquilen(C_{1}-C_{6})-SH, -alquilen(C_{1}-C_{6})-O-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-S-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-O-CO-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-S-CO-R^{0}, -OH, -O-R^{0}, -S-R^{0}, -SO-R^{0}, -SO_{2}-R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -cicloalquilo, -CO-R^{0}, o -CH=N-OR^{9}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
R^{9}: -H, -R^{0} o alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo,
R^{5}: cicloalquilo, o fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado entre R^{10} en la posición 3,
R^{6}: -OH, -OR^{7}, -COOH, -COOR^{7}, -CONH_{2}, -CONHR^{7}, -CON(R^{7})_{2}, -O-COR^{7}, -O-COOR^{7}, -CHO, -COR^{7}, -NH_{2}, -NHR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -NHCOR^{7}, -N(R^{7})COR^{7}, -NHSO_{2}R^{7}, -N(R^{7})SO_{2}R^{7}, -CN, -NHCOOR^{7}, -N(R^{7})COOR^{7}, -C(NH)NH_{2}, -NHC(NH)NH_{2} o -N(R^{7})C(NH)NH_{2}, o un grupo representado por la fórmula -Y-R^{8},
R^{7}: alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo formado por -OH, fenilo, -halógeno, -OR^{0}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -NO_{2}, -CN, y -COR^{0},
R^{8}: cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10}, arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10}, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10},
R^{10}: -OH, -fenilo, -halógeno, -OR^{0}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -NO_{2}, -CN o -COR^{0}, o un grupo descrito en R^{7}.
Y: un enlace, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R^{7})-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R^{7})-, -NHCO-, -N(R^{7})CO-, -NHCOO-, -N(R^{7})COO-, -NHSO_{2}-, o -N(R^{7})SO_{2}-, y
X: alquileno C_{1}-C_{6}, o alquenileno C_{2}-C_{6}.
Lo mismo se aplicará en adelante).
Asimismo, según la invención, se proporciona un medicamento, concretamente un inhibidor de la PDE de tipo IV, que comprende el derivado de naftiridina o una sal del mismo.
A continuación se describe la invención con detalle.
En "alquilo C_{1}-C_{6}" se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, y similares. Se prefiere alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y es particularmente preferido metilo o etilo. "Alquileno C_{1}-C_{6}" representa un grupo divalente formado eliminando cualquier átomo de hidrógeno del "alquilo C_{1}-C_{6}" anterior y es preferiblemente alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente preferiblemente metileno, etileno o propileno. El "alquenileno C_{2}-C_{6}" representa un grupo que tiene uno o más dobles enlaces en cualquier posición en el "alquileno C_{1}-C_{6}" que tiene dos o más átomos de carbono, y es preferiblemente un alquenileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono.
El "cicloalquilo" es preferiblemente un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, particularmente preferiblemente ciclopropilo o ciclohexilo. El "arilo" representa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente fenilo. El "grupo heterocíclico" es un grupo heterocíclico monocíclico o tricíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, que pueden estar unidos por un puente o un anillo condensado con un anillo de benceno. Este heterociclo es preferiblemente un grupo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de cinco a siete miembros, y es particularmente preferiblemente piridina, piperidina, morfolina, tiofeno, tiazol, imidazol, tetrazol, pirazina o piperazina.
El "halógeno" representa F, Cl, Br o I.
El término "que puede estar sustituido" representa "no sustituido" o "tiene de 1 a 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí".
El sustituyente en el "cicloalquilo que puede estar sustituido", "grupo heterocíclico que puede estar sustituido", "fenilo que puede estar sustituido", y "arilo que puede estar sustituido" es -OH, -fenilo, -halógeno, -OR^{0}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -NO_{2}, -CN o -COR^{0}, o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre estos grupos.
El grupo (X-R^{6}) en la posición 3 de la naftiridina es preferiblemente un grupo más hidrófilo que el grupo alquilo que tiene los mismos átomos de carbono. Por ejemplo, X es alquileno C_{1}-C_{6} y R^{6} es preferiblemente -OH, -COOH, -COOR^{7}, -O-COR^{7}, -NH_{2}, -NHR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -C(NH)NH_{2}, -NHC(NH)NH_{2} o -N(R^{7})C(NH)NH_{2}, o un grupo representado por la fórmula -Y-R^{8}. R^{8} es preferiblemente un grupo arilo o heterocíclico. Estos grupos pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado del grupo formado por -OH, -fenilo, -halógeno, -OR^{0}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -NO_{2}, -CN, y -COR^{0}.
El grupo (R^{5}) de la posición 4 de la naftiridina es preferiblemente cicloalquilo, fenilo que puede tener un sustituyente en la posición 3, o similar. El sustituyente es preferiblemente un halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o similar. Los grupos (R^{3} y R^{4}) de las posiciones 5 y 6 de la naftiridina son cada uno preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6} o un átomo de hidrógeno, más preferiblemente un átomo de hidrógeno. El grupo (R^{2}) de la posición 7 de la naftiridina es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}, -halógeno, -alquileno C_{1}-C_{6}-OH, o un grupo representado por la fórmula -CH=N-OH.
Entre los compuestos de la invención, los compuestos particularmente preferibles son los siguientes compuestos: 3-(2-amidinoetil)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(2-guanidinoetil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-ciclohexil-1-etil-7-metil-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-(3-bromofenil)-1-etil-7-metil-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-
naftiridin-3-il]propanoico, ácido 3-(4-ciclohexil-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)propanoico, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-(hidroxiiminometil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico, ácido 3-[7-cloro-4-(3-clorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico, ácido 3-[1-etil-7-metil-4-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-propanoico, y ácido 1-{2-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]etil}-piperidino-4-carboxílico, y las sales de los mismos.
Dependiendo de las clases de sustituyentes, los compuestos de la invención pueden existir en forma de isómeros geométricos o tautómeros, y las formas aisladas o las mezclas de estos isómeros están incluidas en la invención.
Asimismo, los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos en algunos casos, y pueden existir formas (R) y (S) de isómeros ópticos basándose en estos átomos. En la invención se incluyen todos estos isómeros ópticos mezclados y en forma aislada.
Los profármacos farmacológicamente aceptables también están incluidos en los compuestos de la invención. Los profármacos farmacológicamente aceptables son compuestos que tienen grupos que pueden ser convertidos en ciertos grupos de la invención tales como NH_{2}, OH y CO_{2}H mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas. Entre los ejemplos de los grupos que forman profármacos se incluyen aquellos que se describen en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publisihing Co., 1990) Vol. 7 Drug Design 163-198.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácido o, dependiendo de las clases de sustituyentes, sales con bases. Tales sales son sales farmacéuticamente aceptables, y entre sus ejemplos ilustrativos se incluyen las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico, sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio y bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina y ornitina, y sales de amonio.
Además, en la invención también se incluyen diversos hidratos, solvatos y sustancias polimorfas del compuesto (I') de la invención y las sales de los mismos.
Método de Producción
El compuesto de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser producidos aplicando diversos métodos sintéticos conocidos haciendo uso de las características basadas en su estructura fundamental o en la clase del sustituyente. En ese caso, dependiendo de la clase del grupo funcional, a veces es eficaz desde el punto de vista de la producción técnica remplazar el grupo funcional en la sustancia de partida o en la fase intermedia, por un grupo protector adecuado, esto es un grupo que pueda ser fácilmente convertido en el grupo funcional. Después de eso, el compuesto de interés puede ser obtenido separando el grupo protector según demande la ocasión. El grupo hidroxilo y el grupo carboxilo pueden ser ejemplificados como tales grupos funcionales, y se pueden citar los grupos protectores descritos por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis (2ª Ed.)" editado por Greene y Wuts, como tales grupos protectores, que pueden ser utilizados opcionalmente en respuesta a estas condiciones de
reacción.
(1) Primer método de producción
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde L^{1} representa un grupo eliminable. Lo mismo se aplicará más adelante).
En este método de producción, el compuesto (Ia) de la invención es producido haciendo reaccionar un derivado de aminopiridina (II) con un agente acilante representado por la fórmula general (III) para obtener un derivado amida (IV), y después sometiéndolo directamente a una reacción de cierre del anillo.
Entre los ejemplos preferidos de los grupos eliminables representados por L^{1} se incluyen átomos de halógeno, aciloxi, carbonatos tales como alquiloxicarboniloxi y restos de ácido sulfónico orgánico tales como metanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi. Asimismo, por medio de la combinación de un sustituyente de XR^{6} con L^{1}, la fórmula general (III) puede formar un anhídrido de ácido intramolecular o intermolecular (v.g., anhídrido glutárico).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano; y N,N-dimetilformamida (DMF); o sin disolvente, de la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, se pueden utilizar el derivado de aminopiridina (II) y el agente acilante (III) en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad en exceso, y a veces es ventajoso para un progreso suave de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica (preferiblemente, trietilamina, piridina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina, una base inorgánica (preferiblemente hidróxido de sodio o carbonato de potasio) o una base metálica (preferiblemente, hidruro de sodio, metóxido de sodio o t-butóxido de potasio).
En este método de producción, el aislamiento del derivado amida (IV) y su reacción de cierre del anillo se pueden llevar a cabo por etapas. En este caso, con respecto a las condiciones de disolvente, temperatura, base etcétera, se pueden emplear las mismas condiciones mencionadas antes en cada reacción.
\newpage
(2) Segundo método de producción
4
En este método de producción, se produce un compuesto (Id) de la invención que tiene un grupo amino a partir del compuesto (Ib) de la invención que tiene un grupo carboxilo. El compuesto carbamato (Ic) obtenible como intermedio es también un compuesto de la invención.
El compuesto (Ic) de la invención puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto isocianato que es obtenido mediante transposición de Curtius de una azida de ácido obtenida por reacción de un derivado reactivo de un grupo carboxilo obtenido a partir del compuesto (Ib), tal como un anhídrido de ácido, con una sal de azida tal como azida de sodio, o mediante el método de la difenilfosforilazida (DPPA), o mediante transposición de Hoffman de una amida primaria producida a partir del compuesto (Ib) según una reacción de amidación convencional, con un compuesto alcohólico.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y DMF, o sin disolvente, desde la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, el compuesto alcohólico puede ser utilizado en una cantidad equivalente o en exceso basándose en el compuesto (Ib).
El compuesto (Id) de la invención es producido sometiendo el compuesto (Ic) de la invención a una reacción de eliminación de un grupo protector del grupo amino de tipo carbamato descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis (2ª Ed.)" mencionado previamente. Esta reacción se puede llevar a cabo sucesivamente sin aislar el compuesto (Ic), siguiendo la reacción anterior.
(3) Tercer método de producción
Se puede producir un compuesto que tiene un grupo carboxilo en R^{8} del compuesto (I') hidrolizando el grupo trifluorometilo de R^{8}.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y DMF, o sin disolvente, en presencia de un ácido (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o similar) o una base (hidróxido de sodio, metóxido de sodio, o similar) desde la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento.
(4) Cuarto método de producción
5
En este método de producción, los compuestos (If), (Ig) y (Ih) de la invención son producidos a partir de un compuesto (Ie) de la invención a través de la ruta anterior.
El compuesto (If) de la invención puede ser producido deshidratando el compuesto (Ie) de la invención. En la reacción se puede utilizar un método habitual de reacción de deshidratación, tal como el método descrito por ejemplo en "JIKKEN KAGAKU KOZA (4ª Ed.)" editado por la Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
El compuesto (Ig) de la invención puede ser producido mediante la reacción del compuesto (If) de la invención con una sal de azida tal como azida de sodio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes tales como metanol y etanol, DMF, y agua, o sin disolvente, de la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, se puede utilizar la sal de azida en una cantidad equivalente o en exceso basándose en el compuesto (If), y a veces es ventajoso para un progreso suave de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido (ácido acético, ácido trifluoroacético, hidrocloruro de trietilamina, ácido clorhídrico, cloruro de aluminio o similar) o una base (piridina, trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, t-butóxido de potasio o similar).
El compuesto (Ih) de la invención puede ser producido por reacción del compuesto (If) de la invención con amoníaco, una sal de amonio tal como cloruro de amonio o un amiduro metálico tal como amiduro de sodio. También puede ser producido permitiendo que un cloruro de imidoilo obtenido por reacción del compuesto (If) con cloruro de hidrógeno reaccione con una sal de amonio tal como cloruro de amonio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, DMF, y agua, o sin disolvente, de la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento y de la presión normal a una presión forzada. Al llevar a cabo la reacción, se puede utilizar un agente de aminación en una cantidad equivalente o en exceso basándose en el compuesto (If).
(5) Quinto método de producción
6 
\vskip1.000000\baselineskip
En este método de producción, se produce un compuesto (Ii) mediante una reacción de formación de guanidino del compuesto (Id) de la invención.
Entre los ejemplos del agente formador de guanidino que se va a utilizar en esta reacción se incluyen cianamida, amidinosulfato, 1-amidinopirazol y S-metilisotiourea. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, DMF y agua, o sin disolvente, desde la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, el agente formador de guanidino puede ser utilizado en una cantidad equivalente o en exceso basándose en el compuesto (Id), y a veces es ventajoso para que la reacción progrese suavemente llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similar) o una base (piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, t-butóxido de potasio o similar).
(6) Sexto método de producción
7
(donde R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa H o un grupo representado por R^{7} o R^{8}. Lo mismo se aplicará más adelante).
En este método de producción, se produce un derivado tiazol (Ik) a partir del compuesto (Ij) de la invención.
El compuesto pretendido puede ser producido haciendo reaccionar, con una tioamida (V), un compuesto bromado que es obtenido haciendo reaccionar el compuesto (Ij) con un agente de bromación tal como bromo, N-bromosuccinimida, o tribromuro de benciltrimetilamonio, después del aislamiento o sin aislamiento. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, ácido acético, DMF y agua, o sin disolvente, desde la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, el compuesto (Ij) y el agente de bromación o el compuesto bromado y la tioamida (V) pueden ser utilizados en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad en exceso, y a veces es ventajoso para que la reacción progrese suavemente llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido o una base.
(7) Séptimo método de producción
8
En este método de producción, se introduce un grupo cloro en el anillo de piridina del compuesto (Il) de la invención.
El compuesto pretendido puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto de óxido de piridina obtenible haciendo reaccionar el compuesto (Il) con un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o peróxido de hidrógeno, con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo tras el aislamiento o sin aislamiento. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, ácido acético, DMF y agua, o sin disolvente, desde la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, el compuesto (Il) y el agente oxidante o el compuesto de óxido de piridina y el agente de cloración pueden ser utilizados en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad en exceso, y a veces es ventajoso para que la reacción progrese suavemente llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido o una base.
El grupo cloro puede ser convertido en diversos sustituyentes sometiendo el compuesto (Im) de la invención obtenido según el presente método de producción a una reacción de ipso-sustitución habitual descrita en la publicación WO 97/19078, etcétera.
(8) Síntesis de las sustancias de partida
9
(donde, L^{2} representa un grupo eliminable igual que L^{1} y M representa H o una sal metálica. Lo mismo se aplicará más adelante).
Se pueden sintetizar un compuesto de partida (II) en el cual el sustituyente R^{2} y el anillo de piridina están combinados con un enlace carbono-carbono y un compuesto de partida (VI) que tiene grupos eliminables en la posición 2 y la posición 6 del anillo de piridina según el método descrito en las páginas 19 a 21 de la publicación WO 97/19078.
Se puede sintetizar un compuesto de partida (II) en el cual el sustituyente R^{2} y el anillo de piridina no están combinados con un enlace carbono-carbono sometiendo el compuesto de partida (VI) a una reacción de ipso-sustitución con un compuesto amina (VII) que tiene un grupo R^{1} y un reactivo nucleófilo R^{2}M (VIII), sucesivamente. El orden de la reacción de ipso-sustitución se decide adecuadamente considerando los sustituyentes (R^{1}NH y R^{2}) y los grupos eliminables (L^{1} y L^{2}). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción, seleccionado entre agua, hidrocarburos aromáticos, éteres y DMF, o sin disolvente, desde la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento. A veces puede resultar ventajoso para que la reacción progrese suavemente llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica, una base inorgánica (preferiblemente hidróxido de sodio o carbonato de potasio) o una base metálica.
El compuesto de la invención obtenido mediante cada uno de los métodos de producción anteriores puede ser convertido adicionalmente en diversos compuestos de la invención sometiendo el compuesto a cada reacción de amidación, sulfonamidación, esterificación, hidrólisis, alquilación, reducción de un éster, o sustitución nucleófila. La amidación, sulfonamidación, y esterificación se pueden llevar a cabo según los métodos descritos por ejemplo en "JIKKEN KAGAKU KOZA (4ª Ed.)" editado por la Chemical Society of Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen), la hidrólisis según el método descrito en el párrafo de desprotección del grupo carboxilo de "Protective Groups in Organic Synthesis (2ª Ed.)", la alquilación según el método descrito por ejemplo en "JIKKEN KAGAKU KOZA (4ª Ed.)" editado por la Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen), y la reducción de un éster según el método descrito por ejemplo en "JIKKEN KAGAKU KOZA (4ª Ed.)" editado por la Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). La sustitución nucleófila puede ser lograda haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo alquilo sustituido con OH con cloruro de tionilo o similar para formar un derivado cloruro de alquilo o con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo para formar un éster sulfonato orgánico, seguido reacción con un nucleófilo. Alternativamente, también se puede lograr llevando a cabo la reacción de Mitsunobu. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte para la reacción, seleccionado entre hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, y DMF, o sin disolvente, desde la temperatura de enfriamiento a la de calentamiento. A veces resulta ventajoso para que la reacción progrese suavemente llevar a cabo la reacción en presencia de una base.
El producto de reacción obtenido mediante cada uno de los métodos producción anteriores es aislado y purificado en forma de su compuesto libre, sal o diversos solvatos tales como el hidrato. La sal puede ser producida llevando a cabo un tratamiento para la formación de una sal habitual.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando técnicas químicas utilizadas normalmente tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización y diversos tipos de cromatografía.
Los diversos isómeros pueden ser aislados de la manera habitual haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los correspondientes isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden ser separados mediante un método de resolución óptica general tal como cristalización fraccionada o cromatografía. Asimismo, se puede producir un isómero óptico partiendo de un compuesto de material ópticamente activo apropiado.
Aplicabilidad industrial
Por lo que se refiere a la actividad inhibidora de PDE, se conocen hasta ahora al menos cinco tipos de I a V, y el compuesto de la invención tiene una actividad particularmente excelente para inhibir la actividad de PDE de tipo IV y es por lo tanto útil como agente para prevenir y/o tratar las enfermedades respiratorias (v.g., asma bronquial (incluyendo asma atópica), bronquitis crónica, enfermedades pneumónicas y el síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS)) en las cuales participa la PDE de tipo IV. Concretamente, se puede esperar que sea un agente para prevenir y/o tratar el asma bronquial.
Además, el compuesto de la invención también es útil como agente para prevenir y/o tratar otras enfermedades en las cuales es conocida la implicación de la PDE de tipo IV, tales como aquellas en las que tienen que ver las citoquinas (IL-1, IL-4, IL-6 y el TNF (factor de necrosis tumoral)) o similares (v.g., artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, sepsis, choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis bacteriana Gram negativa, síndrome de choque tóxico, nefritis, hepatitis, infección (bacteriana y vírica) e insuficiencia circulatoria (insuficiencia cardíaca, arterioesclerosis, infarto de miocardio, apoplejía, o similar)). Asimismo, puesto que el compuesto de la invención apenas es metabolizado por las enzimas metabolizadoras del fármaco P450 presente en los microsomas del hígado y muestra una buena susceptibilidad de absorción oral y una buena duración, es útil como fármaco de acción prolongada que tiene buenos perfiles farmacocinéticos.
La disponibilidad del compuesto de la invención fue confirmada mediante los siguientes ensayos.
Ejemplo de ensayo 1
Actividad inhibidora de la PDE de tipo IV
1) Una solución que contenía la PDE de tipo IV fue purificada a partir de músculo de ventrículo de rata de la siguiente manera. El corazón extirpado de una rata macho Wistar bajo anestesia con éter fue lavado con solución salina fisiológica y después el ventrículo fue separado. El ventrículo así separado se cortó finamente con tijeras y se suspendió en un tampón A (Bis-Tris 20 mM, acetato de sodio 50 mM, EDTA 2 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, benzamideno 2 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,05 mM, pH 6,5) conteniendo PROTEASE INHIBITOR COCKTAIL al 1% For Mammalian Cell Extracts (SIGMA). Después de eso, las células fueron desorganizadas utilizando Polytron y sometidas a ultracentrifugación (100.000 G, 60 minutos, 4ºC) para obtener una fracción soluble.
2) La fracción soluble resultante fue aplicada a una columna Q-Sepharose de 2,6 x 10 cm equilibrada con el tampón A. A continuación, la columna fue lavada con 1.200 ml del tampón A para separar la proteína no combinada. La proteína combinada con la columna se hizo eluir utilizando 750 ml del tampón A conteniendo una solución de acetato de sodio en gradiente lineal de 0,05 a 1,00 M, y se recuperaron 110 tubos conteniendo cada uno una fracción de 7 ml. Se examinó la actividad PDE metabolizadora de AMPc para cada fracción obtenida en presencia o ausencia de GMPc y calcio/calmodulina. Cada fracción que mostraba actividad metabolizadora de AMPc y no recibía influencia en la actividad metabolizadora de AMPc por la presencia de GMPc o calcio/calmodulina fue utilizada como solución de partida para la inspección de la actividad inhibidora de PDE de tipo IV.
3) Se dejó que cada compuesto de ensayo a la concentración predeterminada experimentara 10 minutos de reacción a 30ºC en una mezcla de reacción que contenía Tris-HCl 40 mM (pH 8,0), cloruro de magnesio 5 mM, 2-mercaptoetanol 4 mM, AMPc 1 \muM, AMPc[H^{3}] 1 \muCi/ml y la solución de partida de PDE de tipo IV. La reacción se detuvo añadiendo 1/2 volumen de suspensión de cuentas SPA de silicato de itrio recubiertas con polilisina de 20 mg/ml (Amersham) conteniendo sulfato de cinc 18 mM y 3-isobutil-1-metilxantina 5 \muM (IBMX) a la solución de reacción, y se midió la reactividad.
Se definió la concentración de compuesto de ensayo que inhibe el 50% de la actividad metabólica de la PDE de tipo IV como la CI_{50} y se calculó para cada compuesto.
Aplicando el método de ensayo anterior y el método descrito en WO 97/19078, se midieron de la misma manera las actividades de inhibición de la PDE de tipo I, II, III y V.
Como resultado del ensayo para medir la actividad inhibidora anterior, se confirmó que los compuestos de los Ejemplos 2, 16, 38, 39, 40, 41, 43, 47, 61, 70, 77, 78, 79 y 80 tienen un valor de 11 nM o menos para la PDE de tipo IV, incluyendo un compuesto que tiene una potente actividad 0,002 nM.
Ejemplo de ensayo 2
Ensayo del metabolismo del fármaco in vitro utilizando microsomas de hígado
1) Se diluyó suspensión de microsomas de hígado humano y de rata (microsoma humano: Xenotech, microsoma de rata: Charles River) con tampón fosfato Na-K 100 mM (pH 7,4) a una concentración de proteína de 0,5 mg/ml. A una porción de 100 \mul de esta suspensión se añadieron 2 \mul de una solución de compuesto de ensayo (una solución de 10 \mug/ml de acetonitrilo), 500 \mul de tampón fosfato Na-K 200 mM (pH 7,4), 50 \mul de EDTA-NaOH 1 mM (pH 7,4) y 200 \mul de agua purificada, preparando de ese modo una solución de sustrato (concentración en la solución de reacción: microsoma de hígado (en cuanto al contenido de proteína) 0,05 mg/ml, compuesto de ensayo 20 ng/ml, Tampón fosfato Na-K 100 mM, EDTA-NaOH 0,1 mM).
2) Se preparó un sistema de producción de NADPH mezclando 42 mg de NADP, 5 ml de glucosa-6-fosfato 100 mM (G6P) y 5 ml de MgCl_{2} 100 mM, y añadiendo 57 \mul de G6P deshidrogenasa (aproximadamente 1750 U/5 mg/ml) a la mezcla. Esta se calentó a 37ºC durante 5 minutos y después se enfrió con hielo hasta su uso.
3) se preincubó una porción de 900 \mul de la solución sustrato a 37ºC durante 5 minutos, y después se añadieron a esto 100 \mul del sistema de producción de NADPH, seguido de reacción a 37ºC durante 10, 20 y 30 minutos. Una vez terminada la reacción añadiendo 2 ml de acetato de etilo, se enfrió la totalidad. Con respecto a esto, se preparó una muestra de control añadiendo 100 \mul de sistema de producción de NADPH tras añadir 2 ml de acetato de etilo (0 minutos de reacción).
4) A la solución de reacción se añadieron 100 \mul de una sustancia patrón interno que tenía una concentración predeterminada (una solución de acetonitrilo), 1 ml de ácido fosfórico 0,5 M y 2 ml de acetato de etilo, seguido de sacudimiento durante 10 minutos. Al cabo de 10 minutos de centrifugación a 2.500 rpm, la capa de acetato de etilo se separó y se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en 100 \mul de un disolvente para la fase móvil de la HPLC. El compuesto de ensayo se hizo eluir después de aproximadamente 12 minutos, y la sustancia patrón interno después de aproximadamente 16 minutos, en las siguientes condiciones. (Condiciones de medida de HPLC fase móvil: acetonitrilo/acetato de amonio 20 mM = 2:3 (v/v), columna: Discovery RP Amide C16, 4,6 x 35 mm (SUPELCO), velocidad de flujo: 0,8 ml/min., detección: UV 286 nm).
5) Se calculó la proporción (proporción residual) de la proporción de la altura del pico después de 10, 20 o 30 minutos de la reacción con respecto a la proporción de la altura del pico de cada compuesto de ensayo en el control (proporción de la altura del pico con respecto a la sustancia patrón interno).
Como resultado del ensayo de medida anterior, se confirmó que los compuestos de los Ejemplos 2, 41, 43, 47, 77 y 79 apenas son metabolizados por la enzima que metaboliza el fármaco P450 presente en el microsoma del hígado.
Ejemplo de ensayo 3
Ensayo de susceptibilidad de absorción oral y evaluación del perfil farmacocinético utilizando la actividad inhibidora de PDE de tipo IV como índice
Se llevó a cabo el siguiente análisis con el fin de evaluar la susceptibilidad de absorción oral y los perfiles farmacocinéticos de los compuestos inhibidores de la PDE de tipo IV de la invención.
1) Cada compuesto de ensayo suspendido en agua purificada conteniendo metilcelulosa al 0,5% fue administrado oralmente a una rata Fischer macho de siete semanas de edad a una dosis de 3 mg/kg. En el grupo de control, se administró un disolvente (metilcelulosa al 0,5% en agua purificada, 3 ml/kg) de la misma manera. Tras la administración oral, las muestras de sangre fueron recogidas periódicamente en presencia de heparina de la vena caudal de cada rata bajo anestesia con éter, y se preparó plasma de la manera habitual.
2) El plasma preparado a partir de cada rata a la que se había administrado el compuesto de ensayo o el disolvente fue añadido al sistema de medida de la PDE de tipo IV mostrado en el Ejemplo de Ensayo 1 anterior de manera que tuviera una concentración final del 0,1%, y se midió la actividad inhibidora de la PDE de tipo IV.
Como resultado de este ensayo, se reveló que los compuestos de los Ejemplos 2, 41, 43, 47, 77 y 79 muestran una buena susceptibilidad de absorción oral y una buena estabilidad metabólica en comparación con un compuesto comparativo. (Compuesto comparativo: 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina).
Basándose en los resultados de los Ejemplos de Ensayo 1 a 3, se confirmó que el compuesto de la invención tiene una actividad inhibidora de la PDE de tipo IV, y por tanto es evidente que es útil como agente para prevenir y tratar enfermedades en las cuales participa la PDE de tipo IV.
La composición farmacéutica que contiene uno o dos o más de los compuestos de la invención o las sales de los mismos como ingrediente activo se prepara utilizando portadores, excipientes y otros aditivos que se utilizan generalmente en la preparación de medicamentos.
La administración puede ser cualquier administración oral v.g. en forma de tabletas, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos o líquidos o la administración parenteral v.g. en forma de inyecciones intravenosas o intramusculares, supositorios, preparaciones transdérmicas, preparaciones transnasales o inhalaciones. La dosis se decide opcionalmente en respuesta a cada caso, v.g. tomando en consideración los síntomas, la edad y el sexo de cada paciente que se vaya a tratar, pero normalmente es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por día por adulto en el caso de la administración oral, que se administra una vez al día o dividiendo en 2 a 4 dosis por día. Asimismo, cuando se lleva a cabo la administración intravenosa debido a los síntomas, ésta se administra de una vez a varias veces al día generalmente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg por día por adulto. Asimismo, en el caso de la inhalación, se administra de una vez a varias veces al día generalmente en el intervalo de 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg por día por adulto, y en el caso de la difusión, se administra de una vez a varias veces al día en el intervalo de 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg por día por adulto.
La composición sólida en la administración oral según la invención se utiliza v.g. en forma de tabletas, polvos o gránulos. En semejante composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos una carga inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o silicato de aluminio y magnesio. De la manera habitual, la composición puede contener aditivos inertes incluyendo un lubricante tal como estearato de magnesio y un agente disgregante tal como sal de sodio de carboximetilalmidón o un coadyuvante de solubilización. Si fuera necesario, las tabletas y píldoras pueden ser recubiertas con una película de azúcar o una sustancia de recubrimiento gástrica o entérica.
La composición líquida para la administración oral contiene, v.g., emulsiones, líquidos, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables y contiene un disolvente inerte utilizado generalmente tal como agua o etanol. Además del disolvente inerte, esta composición también puede contener agentes coadyuvantes tales como un agente solubilizante, un agente para conferir humedad y un agente suspensor, así como edulcorantes, sabores y aromas y antisépticos.
Entre las inyecciones para su uso en la administración parenteral se incluyen líquidos, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas asépticas. Entre los ejemplos del disolvente acuoso se incluyen agua destilada para inyectables y solución salina fisiológica. Entre los ejemplos del disolvente no acuoso se incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, un alcohol tal como etanol, y Polysorbate 80 (marca registrada). Semejante composición puede contener adicionalmente un agente para conferir tonicidad, un antiséptico, un agente para conferir humedad, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante y un agente para ayudar a la solubilización. Estas composiciones son esterilizadas, v.g., mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinándolas con un germicida o por irradiación. Además, éstas pueden ser utilizadas primero elaborándolas en composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o un disolvente estéril antes de su uso.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La invención se describe ilustrativamente con referencia a los siguientes Ejemplos que, no obstante, no limitan el alcance de la invención. Los métodos para producir los compuestos de partida se muestran en los siguientes Ejemplos de Referencia. Con respecto a esto, se produjo 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-dimetoxi-metilpiridina según el método descrito en el Ejemplo de Referencia 44 de la publicación WO 97/19078, y los derivados 2-etilamino-6-metilpiridina sustituidos en la posición 3 tales como 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina y 3-ciclohexanocarbonil-2-etilamino-6-metilpiridina se produjeron según los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia 45, 48 y 51 de la publicación WO 97/19078, respectivamente.
Se utilizan las siguientes abreviaturas en los Ejemplos de Referencia y en las siguientes Tablas. Ej: Número de ejemplo, Núm: Número de Compuesto, Dat: datos fisicoquímicos (MS: FAB-MS (M+H)^{+}, PF (ºC), desc: descompone, RMN1: \delta (ppm) de los picos característicos del RMN-H^{1} en CDCl_{3}, RMN2: \delta (ppm) de los picos característicos del RMN-H^{1} en DMSO-d_{6}), Sal: sal y disolvente contenido (oxa: oxalato, fum: fumarato, columna blanco; compuesto libre, el número antes de un componente, por ejemplo 1 HCl representa monohidrocloruro), Sin: método de producción (cada número indica un Número de ejemplo producido de un modo similar), Me: metilo, Et: etilo, cPr: ciclopropilo, cHex: ciclohexilo, Ph: fenilo, Ac: acetilo, Py2: piridin-2-ilo, y Py4: piridin-4-ilo. Además, el número antes de cada sustituyente muestra la posición de la sustitución, por ejemplo, 2-Cl-Py4 representa 2-cloropiridin-4-ilo y 3-Cl-Ph representa 3-clorofenilo.
Ejemplo de referencia 1
Se trató una solución en DMF de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina con hidruro de sodio al 60% y después se hizo reaccionar con clorogutarato de monoetilo calentando. Después de eso, la totalidad se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 4-{N-[3-(3-clorobenzoil)-6-metilpiridin-2-il]-N-etilcarbamoil}-butanoato de etilo. El compuesto resultante se hizo reaccionar con metóxido de sodio en etanol calentando, después se añadió ácido sulfúrico concentrado a la mezcla de reacción, seguido de reacción con calentamiento durante 2 días. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoato de etilo. MS: 399.
Ejemplo de referencia 2
De una manera similar al Ejemplo de Referencia 1, se obtuvo [4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]acetato de etilo. RMN1: 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,13 (2H, c, J=7,1 Hz), 3,43 (2H, s).
Ejemplo de referencia 3
De una manera similar al Ejemplo de Referencia 1, se obtuvo 4-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]butanoato de metilo. RMN1: 6,88 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,67 (2H, c, J=7,0 Hz), 2,27 (2H, t, J=7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 4
Tras la reacción de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina con isocroman-1,3-diona (75%) calentando, el compuesto obtenido mediante la elaboración habitual se hizo reaccionar con yoduro de metilo en 2-butanona en presencia de carbonato de potasio. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 2-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. MS: 433.
Ejemplo de referencia 5
Tras el tratamiento de ácido 4-cianobutanoico con metóxido de sodio en metanol, el compuesto tratado se hizo reaccionar con cloruro de pivaloilo en THF. El compuesto así obtenido se hizo reaccionar con 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina calentando. Después, el compuesto obtenido mediante la elaboración habitual se hizo reaccionar en etanol en presencia de metóxido de sodio calentando. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 4-(3-clorofenil)-3-(2-cianoetil)-1-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: 352.
Ejemplo de referencia 6
Un compuesto obtenido haciendo reaccionar ácido 3'-trifluorometilfenilacético con cloruro de pivaloilo en THF en presencia de trietilamina se agitó, con la adición de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina, a 150ºC durante 15 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(3-trifluoro-metilfenil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido incoloro. MS: 443.
Ejemplo de referencia 7
De una manera similar al Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(4-trifluoro-metilfenil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona. MS: 443.
Ejemplo de referencia 8
Se hizo reaccionar 2-(2-aminotiazol-4-il)acetato de etilo con cloruro de acetilo en dicloroetano en presencia de trietilamina, y después la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 2-(2-acetilaminotiazol-4-il)acetato de etilo en forma de un sólido incoloro. MS: 229.
\newpage
Ejemplo de referencia 9
Se hizo reaccionar 2-(2-acetilaminotiazol-4-il)acetato de etilo en una mezcla de etanol-solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (1:1) a la temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener ácido 2-(2-acetilaminotiazol-4-il)acético en forma de un sólido incoloro. MS: 201.
Ejemplo de referencia 10
Utilizando ácido 2-(2-acetilaminiotiazol-4-il)acético, se obtuvo N-{4-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]tiazol-2-il}acetamida de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6. MS: 439.
Ejemplo de referencia 11
Se hizo reaccionar isonipecotato de etilo con bromoacetato de bencilo en presencia de carbonato de cesio, y después la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 1-(benciloxicarbonilmetil)isonipecotato de etilo en forma de una sustancia oleosa incolora. MS: 306.
Ejemplo de referencia 12
Se sometió 1-(benciloxicarbonilmetil)isonipecotato de etilo a reducción catalítica en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm. en etanol en presencia de paladio-carbono al 10%. El compuesto resultante se trató con metóxido de sodio en etanol y después se hizo reaccionar con cloruro de pivaloilo en THF. El compuesto resultante se trató con 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina calentando, y adicionalmente se trató con metóxido de sodio en etanol. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 1-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. MS: 454.
Ejemplo de referencia 13
Una solución en THF de diisopropilamina se trató con solución de butil litio/hexano 1,6 M. Después de eso, se añadió gota a gota a esto 2,6-dicloropiridina junto con THF y se hicieron reaccionar, y después se añadió gota a gota 3-clorobenzaldehído adicional. La mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual y el compuesto resultante se hizo reaccionar con dióxido de manganeso en tolueno calentando. La mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 3-(3-clorobenzoil)-2,6-dicloropiridina. MS: 286.
Ejemplo de referencia 14
A una solución en THF de 2,6-dicloro-3-(3-clorobenzoil)piridina se añadió una solución acuosa de etilamina al 70%, seguido de reacción a la temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 6-cloro-3-(3-clorobenzoil)-2-etilaminopiridina. RMN1: 8,95 (1H, s ancho), 6,48 (1H, d, J=7,8 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,1 Hz).
Ejemplo de referencia 15
Se hicieron reaccionar anhídrido glutárico y 6-cloro-3-(3-clorobenzoil)-2-etilaminopiridina calentando a 150ºC y después se elaboraron de la manera habitual. El compuesto resultante se hizo reaccionar con yoduro de metilo en 2-butanona en presencia de carbonato de potasio a 60ºC. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 3-[7-cloro-4-(3-clorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoato de metilo en forma de un sólido incoloro. MS: 405.
Ejemplo de referencia 16
Se trató 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-dimetoximetilpiridina en THF con hidruro de sodio al 60%, seguido de reacción con cloroglutarato de monoetilo. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual. El compuesto resultante se hizo reaccionar en etanol en presencia de metóxido de sodio calentando, y la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual. Después, el compuesto resultante se hizo reaccionar en una solución de ácido clorhídrico dioxano 6 M (1:1) calentando, y luego la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual. El compuesto resultante se hizo reaccionar adicionalmente con yoduro de metilo en DMF en presencia de carbonato de potasio, y después la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-formil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoato de metilo. RMN1: 10,11 (1H, d, J=0,6 Hz), 2,45-2,95 (4H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz).
Ejemplo de referencia 17
Se añadió una solución acuosa de tiometóxido de sodio al 15% a una solución en DMF de 2,6-dicloro-3-(3-clorobenzoil)piridina enfriando con hielo. Tras la reacción, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual. El compuesto resultante se hizo reaccionar con una solución acuosa de etilamina al 70% en un tubo sellado calentando a 110ºC. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilsulfanilpiridina. RMN1: 6,36 (1H, dd, J=8,2,0,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz).
Ejemplo de referencia 18
A una solución en diclorometano de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(piridin-4-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadió ácido m-cloroperbenzoico a la temperatura ambiente, seguido de agitación durante 5 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(1-oxopiridin-4-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido incoloro. MS: 392.
Ejemplo de referencia 19
A una solución en DMF de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina se añadieron cloruro de cloroacetilo y piridina, seguido de reacción a la temperatura ambiente. Después de eso, la totalidad se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener N-[3-(3-clorobenzoil)-6-metilpiridin-2-il]-N-etilcloroacetamida. A una solución en acetonitrilo del compuesto se añadieron N-t-butoxicarbonilpiperazina y carbonato de potasio, seguido de reacción con calentamiento. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 2-[4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]-N-[3-(3-clorobenzoil)-6-metilpiridin-2-il]-N-etilacetamida. El compuesto resultante se hizo reaccionar con metóxido de sodio en metanol calentando. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 3-(1-t-butoxicarbonilpiperazin-4-il)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona. RMN1: 4,73 (2H, c, J=7,3 Hz), 3,15-3,35 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Ejemplo de referencia 20
A una solución en THF de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron trietilamina y cloruro de metanosulfonilo, seguido de reacción con calentamiento. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(3-metanosulfoniloxipropil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona. RMN1: 4,67 (2H, c, J=7,1 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,93 (3H, s).
Ejemplo de referencia 21
A una solución en THF de ácido 4-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]butanoico se añadieron cloruro de oxalilo y una gota de DMF, seguido de agitación a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución en THF enfriada con hielo de amoníaco acuoso concentrado y después, la totalidad se agitó durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 4-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]butanamida. A una solución en dicloroetano del compuesto resultante se añadieron piridina, oxicloruro de fósforo y una gota de DMF, seguido de agitación a la temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 4-(3-clorofenil)-3-(3-cianopropil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona. RMN1: 6,90 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,67 (2H, c, J=7,1 Hz), 1,70-2,10 (2H, m).
Ejemplo de referencia 22
A una suspensión en éter dietílico de magnesio se añadió gota a gota 2-bromotiofeno a la temperatura ambiente, y el conjunto se hizo reaccionar. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de reacción se añadió a ácido 2-cloro-6-metilnicotínico y, después de templarla a la temperatura ambiente, la totalidad se agitó durante 12 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 2-cloro-6-metil-3-(tiofeno-2-carbonil)piridina. RMN1: 7,79 (1H, dd, J=5,0, 1,1 Hz), 7,78 (1H, d, J=7,7 Hz), 2,63 (3H, s).
Ejemplo de referencia 23
En un tubo sellado se calentaron y agitaron 2-cloro-6-metil-3-(tiofeno-2-carbonil)piridina y una solución acuosa de etilamina al 70%. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 2-etilamino-6-metil-3-tiofeno-2-carbonil)-piridina. RMN1: 7,97 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J=5,0, 1,1 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de referencia 24
Una solución en DMF de 3-(3-clorobenzoil)-6-dimetoximetil-2-etilaminopiridina se trató con hidruro de sodio a 0ºC y después se añadió a esto cloroglutarato de monoetilo, seguido de calentamiento a 80ºC con agitación. Después de eso, mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual. El compuesto resultante se disolvió en etanol y a esto se añadió metóxido de sodio a 0ºC, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y después se añadió a esto ácido sulfúrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró de la manera habitual. El compuesto resultante se disolvió en dioxano y a esto se añadió ácido clorhídrico 6M a 0ºC y, después de haberla templado a la temperatura ambiente, la totalidad se agitó durante 3 horas. Después de eso, mezcla de reacción se elaboró de la manera habitual para obtener ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-formil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico. RMN1: 10,12 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 1,44 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 25
A una solución en acetona de 3-(3-clorobenzoil)-6-dimetoximetil-2-etilaminopiridina se añadió ácido clorhídrico 6M, y la totalidad se hizo reaccionar a la temperatura ambiente durante 5 horas. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se añadieron óxido de propileno y cloruro de cloroacetilo al producto obtenido mediante un tratamiento de separación de líquidos habitual en éter metil-t-butílico, y la totalidad se agitó a 60ºC durante 14 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 2-cloro-N-[3-(clorobenzoil)-6-formilpiridin-2-il]-N-etilacetamida en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. RMN1: 10,1 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,95 (2H, s ancho), 1,0-1,5 (3H, m).
Ejemplo de referencia 26
A una solución en acetonitrilo de 2-cloro-N-[3-(3-clorobenzoil)-6-formilpiridin-2-il]-N-etilacetamida se añadieron carbonato de cesio e isonipecotato de etilo, seguido de agitación a 60ºC durante 3 horas. Una vez que la materia orgánica se hubo separado por filtración y el disolvente se hubo evaporado, el residuo resultante se disolvió en etanol, se añadió a esto metóxido de sodio, seguido de calentamiento a reflujo durante 15 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 1-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-formil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]piperidino-4-carboxilato de etilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. MS: 468.
Ejemplo de referencia 27
A una solución en etanol de 1-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-formil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-piperidino-4-carboxilato de etilo se añadió borohidruro de sodio enfriando con hielo, seguido de agitación durante 15 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 1-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]piperidino-4-carboxilato de etilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. MS: 470.
Ejemplo de referencia 28
A una solución en THF de ácido (1-acetilpiridin-4-il)acético se añadieron a la temperatura ambiente trietilamina y cloruro de pivaloilo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. Después, se añadió al residuo 3-ciclohexanocarbonil-2-etilamino-6-metilpiridina, seguido de agitación a 150ºC durante 14 horas. Al producto obtenido se añadieron etanol y metóxido de sodio elaborando la mezcla de reacción, y la totalidad se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y se purificó de la manera habitual para obtener 3-(1-acetilpiridin-4-il)-4-ciclohexil-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido incoloro. MS: 396.
Ejemplo de referencia 29
A una solución en dicloroetano de 3-(3-bromobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo, ácido (1-etoxicarbonil-piperidin-4-il)acético y 4-dimetilaminopiridina, seguido de agitación a 80ºC durante 12 horas. Se añadieron al producto obtenido etanol y metóxido de sodio elaborando la mezcla de reacción, y la totalidad se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se elaboró y purificó de la manera habitual para obtener 4-(3-bromofenil)-3-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color pardo claro. MS: 498.
Ejemplo de referencia 30
Se sintetizó 4-(3-bromofenil)-3-(2-cianoetil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona de una manera similar al
Ejemplo de Referencia 5. MS: 396.
Ejemplo de referencia 31
Se sintetizó 4-ciclohexil-3-(2-cianoetil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5. MS: 324.
Ejemplo de referencia 32
Se sintetizó 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(2-hidroxietil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona de una manera similar al
Ejemplo de Referencia 16. RMN1: 6,92 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,67 (2H, c, J=7,0 Hz), 3,74 (2H, t, J=5,8 Hz).
Ejemplo de referencia 33
Se sintetizó 5-(3-clorofenil)-8-etil-6-[3-(morfolin-4-il)-3-oxopropil]-7-oxo-7,8-dihidro-1,8-naftiridino-2-carbaldehído de una manera similar al siguiente Ejemplo 6. RMN1: 7,69 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,51-3,67 (8H, m), 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz).
Ejemplo comparativo 1
A una solución de 50 ml de dicloroetano conteniendo 7,5 g de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina se añadieron 6,5 g de 4-dimetilaminopiridina. La totalidad se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y después adicionalmente calentando en un baño de aceite a una temperatura de 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y, después de añadir ácido clorhídrico 1M, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo a cloroformo-acetato de etilo) para obtener 7,10 g de
4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 2
Una porción de 15 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1M se añadió a 15 ml de solución de THF-metanol (1:1) conteniendo 2,70 g de 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoato de etilo, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la totalidad se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y adicionalmente se recristalizó en éter diisopropílico-acetato de etilo para obtener 1,27 g de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico.
Ejemplo 3
Se agitó una mezcla de 1,00 g de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina y 5,17 g de anhídrido 2,2-dimetilglutárico a 200ºC durante 1,5 días. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y, después de añadir ácido clorhídrico 0,5M, se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristaliza en etanol-agua para obtener 198 mg de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-2,2-dimetilpropanoico en forma de cristales de color naranja.
Ejemplo comparativo 4
Se añadió una porción de 10 ml de ácido fosfórico a 320 mg de 4-(3-clorofenil)-3-ciano-1-etil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 130ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se ajustó a un pH de aproximadamente 6 con solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) y después se recristalizó en etanol para obtener 180 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 5
Una porción de 0,3 ml de cloruro de oxalilo y una gota de DMF se añadieron a una solución de 20 ml de THF conteniendo 1,00 g de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de 10 ml de THF enfriada con hielo conteniendo 1,0 ml de morfolina, seguido de agitación durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1M y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se recristalizó en éter diisopropílico-acetato de etilo para obtener 780 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-[3-(morfolin-4-il)-3-oxopropil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 6
Enfriando con hielo, se añadieron sucesivamente 630 mg de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 154 mg de hidrocloruro de dimetilamina y 0,53 ml de trietilamina a una solución de 10 ml de DMF conteniendo 700 mg de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) y después se recristalizó en éter diisopropílico para obtener 262 mg de 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-N,N-dimetilpropanamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo comparativo 9
A una solución de 10 ml de tolueno conteniendo 1,00 g de ácido 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico se añadieron 900 mg de DPPA y 0,5 ml de trietilamina, seguido de calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 100ºC durante 1 hora. Después, se añadieron a esto 10 ml de etanol y la totalidad se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno-acetato de etilo) y después se recristalizó en acetato de etilo para obtener 590 mg de N-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]carbamato de etilo en forma de cristales incoloros.
Ejemplo comparativo 10
Una porción de 720 mg de N-[3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]carbamato de etilo se agitó en 40 ml de etanol-solución acuosa de hidróxido de sodio 3M (1:1) calentando a una temperatura del baño de aceite de 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno-acetato de etilo) y después se recristalizó en éter diisopropílico-acetato de etilo para obtener 298 mg de 3-amino-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 12
A una solución de 15 ml de dicloroetano conteniendo 1,38 g de 3-(2-aminoetil)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 720 mg de una solución acuosa de formalina al 37% y 0,55 ml de ácido acético enfriando a 0ºC, seguido de agitación durante 30 minutos. Después, se añadieron a esto 2,05 g de triacetoxiborohidruro de sodio, y la totalidad se templó a la temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se ajustó a un pH de aproximadamente 8 con solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, y se extrajo con cloroformo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). A la sustancia oleosa resultante en 5 ml de etanol se añadieron 194 mg de ácido oxálico y después el disolvente se evaporó. Los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetonitrilo para obtener 300 mg de monooxalato de 4-(3-clorofenil)-3-(2-dimetilaminoetil)-1-etil-7-metilnaftiridin-2(1H)-ona 0,5 hidrato en forma de cristales incoloros.
Ejemplo comparativo 13
A una solución de 5 ml de DMF conteniendo 1,00 g de 3-amino-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 191 mg de hidruro de sodio al 60%, seguido de templado a 60ºC. A la mezcla de reacción se añadieron 551 mg de hidrocloruro de N-(2-cloroetil)dimetilamina y 1,08 ml de trietilamina junto con 5 ml de DMF y la totalidad se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). A la sustancia oleosa resultante en 5 ml de metanol se añadieron 83 mg de ácido oxálico y después el disolvente se evaporó. Los cristales brutos resultantes se recristalizaron en metanol para obtener 93 mg de monooxalato de 4-(3-clorofenil)-3-(2-dimetilamino-etilamino)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 0,5 hidrato en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 14
A una solución en 10 ml de diclorometano conteniendo 630 mg de 3-(3-aminopropil)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 243 mg de cloruro de metanosulfonilo y 0,30 ml de trietilamina enfriando con hielo, seguido de agitación durante 1 hora templando a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. El disolvente se evaporó de la capa orgánica y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó en etanol-agua para obtener 204 mg de N-{3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propil}-metanosulfonamida en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 16
Una mezcla de 1,00 g de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico, 20 ml de metanol y 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado se calentó a reflujo durante un día y una noche completos. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió a esto una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El compuesto resultante se disolvió en 20 ml de THF y a esto se añadieron 500 mg de borohidruro de sodio. Mientras se calentaba a reflujo, se añadieron 3 ml de metanol gota a gota a esto, y la mezcla se calentó adicionalmente a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1M y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó en éter diisopropílico para obtener 497 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 17
Enfriando con hielo, se añadieron 5,60 ml de trietilamina y 4,90 ml de cloruro de pivaloilo a una solución de 80 ml de THF conteniendo 5,08 g de ácido 5-cetohexanoico, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó. Al residuo resultante obtenido evaporando el disolvente se añadieron 2,00 g de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina y la totalidad se agitó calentando a 150ºC durante 2 días. Después enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y salmuera saturada. El disolvente de la capa orgánica se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó en etanol para obtener 774 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(3-oxobutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales de color amarillo.
Ejemplo 18
Una mezcla de 700 mg de 4-(3-clorofenil)-3-(2-cianoetil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2-(1H)-ona, 388 mg de azida de sodio, 411 mg de hidrocloruro de trietilamina y 10 ml de 1-metilpirrolidin-2-ona se agitó a 130ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se aciduló añadiendo ácido clorhídrico 1M y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó en acetato de etilo-éter diisopropílico para obtener 130 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplo 19
A una solución de 10 ml de THF conteniendo 500 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 300 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo, 0,15 ml de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después, se añadieron adicionalmente a esto 300 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo, 0,15 ml de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y el compuesto resultante se agitó con 300 mg de imidazol, 250 mg de carbonato de potasio y 10 ml de DMF calentando en un baño de aceite de 80ºC durante 2 horas. Después, se añadieron a esto 300 mg de yoduro de potasio, seguido de agitación con calentamiento en un baño de aceite de 80ºC durante otras 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso) y después se disolvió en acetato de etilo. A esto se añadió una solución en acetato de etilo 4M de cloruro de hidrógeno y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetonitrilo-acetato de etilo para obtener 447 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-[3-(imidazol-1-il)propil]-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 0,2 hidrato en forma de un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo comparativo 20
Una porción de 1,40 g de 2-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]benzoato de metilo se agitó en 20 ml de metanol y 10 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M a 60ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y a esto se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico. Los productos precipitados resultantes se recogieron por filtración y se recristalizaron en acetato de etilo-éter diisopropílico para obtener 540 mg de ácido 2-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]benzoico 0,6 hidrato en forma de un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo comparativo 21
Una mezcla de 700 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona y 5 ml de ácido sulfúrico concentrado se agitó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. Los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetonitrilo para obtener 459 mg de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]benzoico en forma de cristales de color amarillo
pálido.
Ejemplo 22
Enfriando con hielo, se añadieron 897 mg de metóxido de sodio a una solución de 40 ml de metanol conteniendo 3,45 g de ácido 3-(4-metoxicarbonilfenil)propanoico, seguido de agitación durante 30 minutos. Tras la concentración de la mezcla de reacción, el residuo resultante se diluyó con 50 ml de THF. Enfriando con hielo, se añadieron a esto 3,07 ml de cloruro de pivaloilo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. Al residuo obtenido por concentración de la mezcla de reacción tras la filtración se añadieron 800 mg de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina, seguido de agitación a 150ºC durante 14 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y salmuera saturada. El disolvente se evaporó de la capa orgánica y al residuo se añadieron 50 ml de metanol y 900 mg de metóxido de sodio, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de eso, se añadieron 40 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y la mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas. Después, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico 1M a la mezcla de reacción. Tras la concentración a presión reducida, el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. Tras la evaporación del disolvente, los cristales brutos resultantes se recristalizaron en etanol para obtener 764 mg de ácido 4-{[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]metil}-benzoico en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplo comparativo 23
A una solución de 20 ml de dioxano conteniendo 783 mg de ácido 3-[4-(clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]benzoico se añadieron 0,48 ml de DPPA, 0,31 ml de trietilamina y 0,89 ml de t-butanol, seguido de calentamiento a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente y concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo resultante, seguido de lavado con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). A una porción de 680 mg del compuesto así obtenido en 5 ml de acetato de etilo se añadieron 5 ml de solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4M enfriando con hielo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en etanol-acetato de etilo para obtener 486 mg de monohidrocloruro de 3-(3-aminofenil)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales de color pardo claro.
Ejemplo comparativo 26
A una solución de 50 ml de metanol conteniendo 3,16 g de monohidrocloruro de ácido 4-piridilacético se añadieron 1,97 g de metóxido de sodio enfriando con hielo, y la totalidad se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron 50 ml de THF al residuo. Enfriando con hielo, se añadieron a esto 2,24 ml de cloruro de pivaloilo. Después de eso, la mezcla resultante se trató de una manera similar al Ejemplo 17 y después se sometió a tratamiento para la formación de sal para obtener 98 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(piridin-4-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplo comparativo 28
Una solución mixta que contenía 400 mg de 3-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 5 ml de etanol y 5 ml de ácido clorhídrico 6M se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y, tras la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metano-amoníaco acuoso), y la sustancia oleosa de color amarillo resultante se disolvió en 5 ml de metanol al cual se añadieron sucesivamente 1 ml de solución metanólica conteniendo 45 mg de ácido fumárico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se recristalizó en etanol-acetato de etilo para obtener 187 mg de monofumarato de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(piperidin-4-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplo 29
A una solución en cloroformo conteniendo 510 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(3-oxobutil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadió gota a gota 1,03 ml de bromo enfriando con hielo. Después de la adición, se añadió solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción, la totalidad se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después, el disolvente se evaporó. El compuesto resultante se disolvió en 10 ml de etanol, a esto se añadieron 104 mg de tioacetamida, y la totalidad se agitó a 70ºC durante 2 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó y se añadió cloroformo al residuo resultante. La solución se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente de la capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) y después se recristalizó en acetonitrilo para obtener 301 mg de 4-(3-clorofenil)-3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo comparativo 30
A 670 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(1-oxipiridin-4-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 1,6 ml de oxicloruro de fósforo y 2,4 ml de trietilamina, seguido de agitación a 60ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se añadió agua al residuo resultante. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) y después se recristalizó en etanol-agua para obtener 175 mg de 4-(3-clorofenil)-3-(2-cloropiridin-4-il)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo comparativo 32
A una solución de 10 ml de acetato de etilo conteniendo 570 mg de 3-(1-t-butoxicarbonilpiperazin-4-il)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadió una solución de 10 ml de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4M, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir agua, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso) y después se recristalizó en éter diisopropílico para obtener 115 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(piperazin-1-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplo 34
A una solución de 10 ml de DMF conteniendo 500 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 500 mg de carbonato de potasio y 0,5 ml de yoduro de metilo, seguido de agitación calentando a una temperatura del baño de aceite de 80ºC durante 2 horas. Después de eso, se añadieron 1,0 g de carbonato de potasio y 1,0 ml de yoduro de metilo, seguido de agitación calentando a una temperatura del baño de aceite de 80ºC durante un día y una noche completos. Una vez que la mezcla de reacción se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se añadió agua, y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó en hexano-éter diisopropílico para obtener 160 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-[3-(metoxicarboniloxi)propil]-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 35
A una solución de 10 ml de t-butanol conteniendo 500 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(hidroxipropil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 300 mg de t-butóxido de sodio y 0,2 ml de yoduro de metilo sucesivamente, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 60ºC durante 2 horas. Una vez que la mezcla de reacción se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se añadieron a esta agua y ácido clorhídrico 1M, y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó en éter diisopropílico para obtener 180 mg de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(3-metoxipropil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo comparativo 36
A una solución de 60 ml de etanol conteniendo 3,54 g de (8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)acetato de etilo se añadieron 30 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 14 horas. Después de eso, se añadieron a la mezcla de reacción 30 ml de ácido clorhídrico 1M y el disolvente se evaporó. Se añadió etanol al residuo resultante y, tras la eliminación de la materia insoluble por filtración, el disolvente se evaporó de nuevo para obtener 3,55 g de un producto bruto. Se disolvió una porción de 3,50 g del compuesto en 40 ml de metanol y 837 mg de metóxido de sodio para formar una sal de sodio. Tras la evaporación del metanol, el residuo resultante se suspendió en 40 ml de THF y 2,87 ml de cloruro de pivaloilo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción y, tras la eliminación de la materia insoluble por filtración, el disolvente se evaporó. Al residuo resultante se añadieron 800 mg de 3-(3-bromobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina, seguido de agitación a 150ºC durante 14 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la solución se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la evaporación del disolvente, se añadieron 50 ml de etanol a 837 mg de metóxido de sodio al residuo resultante, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Tras la evaporación del disolvente, se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso al 29%) para obtener 150 mg de un producto. El compuesto se trató con cloruro de hidrógeno 4M para formar el hidrocloruro, que después se recristalizó en etanol-acetato de etilo para obtener 69 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales
incoloros.
Ejemplo 37
A una solución de 10 ml de THF conteniendo 700 mg 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(3-metanosulfoniloxipropil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 0,5 ml de pirrolidina y 300 mg de yoduro de potasio, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 60ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron a esto agua y ácido clorhídrico 1M, y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso). El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo y a esto se añadió una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4M. Después de eso, el residuo obtenido por evaporación del disolvente se recristalizó en acetato de etilo-acetonitrilo para obtener 133 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 38
A una mezcla de 2,00 g de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(2-hidroxietil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 1,0 ml de trietilamina y 20 ml de THF se añadieron gota a gota 0,5 ml de cloruro de metanosulfonilo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, sucesivamente y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A una solución en 20 ml de THF del residuo obtenido por evaporación del disolvente se añadieron 1,0 ml de trietilamina, 1,0 ml de isonipecotato de etilo y 500 mg de yoduro de potasio, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 60ºC durante un día y una noche completos. Una vez que la mezcla de reacción se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se añadió agua a esto, y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la evaporación del disolvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener 1,70 g de un compuesto éster. Después de eso, de una manera similar al Ejemplo 2, se obtuvieron 593 mg de ácido 1-{2-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]etil}piperidino-4-carboxílico en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 39
A una solución de 15 ml de 1,4-dioxano conteniendo 314 mg de 3-(2-aminoetil)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 404 mg de monohidrocloruro de 1-amidinopirazol y 0,48 ml de diisopropiletilamina, seguido de agitación durante 122 horas. La solución de reacción se evaporó, el sólido resultante se separó por filtración, y el sólido se lavó adicionalmente con cloroformo. El producto filtrado combinado y los lavados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso). La sustancia oleosa resultante se disolvió en 5 ml de etanol, y a esto se añadieron sucesivamente 0,5 ml de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4M y acetonitrilo. El disolvente se evaporó para obtener 347 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(2-guanidinoetil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona monohidrato en forma de un sólido
incoloro.
Ejemplo 40
Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno en 20 ml de una solución de etanol-cloroformo (1:1) conteniendo 461 mg de 4-(3-clorofenil)-3-(2-cianoetil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona a -78ºC durante 30 minutos, la solución se agitó a 5ºC durante 18 horas y después la solución de reacción se evaporó. Al sólido resultante se añadieron 15 ml de etanol y 505 mg de acetato de amonio, seguido de agitación durante 90 horas. La solución de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso). Se añadió una porción de 0,4 ml de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4M a la sustancia oleosa resultante en 5 ml de etanol. Tras la evaporación del disolvente, el residuo resultante se recristalizó en etanol-acetato de etilo para obtener 268 mg de monohidrocloruro de 3-(2-amidinoetil)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 42
A una solución de 7 ml de THF-etanol (5:2) conteniendo 300 mg de 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-formil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoato de metilo se añadieron 9 mg de borohidruro de sodio enfriando con hielo. Después de agitar durante 1 hora, se añadió agua a la mezcla de reacción y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Utilizando una porción de 210 mg del compuesto resultante, el compuesto se trató de una manera similar al Ejemplo 2 para obtener 130 mg de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-propanoico en forma de cristales de color amarillo
pálido.
Ejemplo 43
A una solución de 33 ml de metanol-piridina (10:1) conteniendo 1,50 g de 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-formil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoato de metilo se añadieron 300 mg de hidrocloruro de hidroxilamina enfriando con hielo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se trató de una manera similar al Ejemplo 2 para obtener 72 mg de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-hidroxiiminometil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 44
En un tubo sellado, se agitó con calentamiento una mezcla de 4,4 g de 6-cloro-3-(3-clorobenzoil)-2-etilaminopiridina, 5 ml de THF y 10 ml de una solución acuosa de metilamina al 40% a una temperatura del baño de aceite de 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió cloroformo a esto. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. Al residuo se añadieron 2 ml de cloruro de benzoilo, 2 g de 4-dimetilaminopiridina y 100 ml de dicloroetano, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 80ºC durante 2 horas. Después, se añadieron adicionalmente 1 ml de cloruro de benzoilo y 1 g de 4-dimetilaminopiridina y la totalidad se agitó con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 100ºC durante 1 hora más. Tras enfriar a la temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla y la totalidad se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). A una solución en 50 ml de DMF del compuesto resultante se añadieron 700 mg de hidruro de sodio al 60% enfriando con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. Después, se añadieron a esto 2,7 ml de cloroglutarato de monoetilo, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 80ºC durante 1 hora. Adicionalmente, se añadieron a esto 2,7 ml de cloroglutarato de monoetilo, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 80ºC durante otra hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El compuesto resultante se calentó a reflujo junto con 1,5 g de metóxido de sodio y 50 ml de etanol durante 1 hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron 2 ml de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla de reacción y la totalidad se calentó a reflujo durante un día y una noche completos. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y, tras la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El compuesto así obtenido se agitó en 10 ml de THF-metanol (1:1) y 20 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1M con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se reacción se ajustó a un pH de aproximadamente 2 con ácido clorhídrico 1M y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante se recristalizó en acetonitrilo para obtener 1,43 g de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-propanoico en forma de cristales de color amarillo
pálido.
Ejemplo 46
Una mezcla de 1,2 g de 3-(3-bromobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina y 2,1 g de anhídrido glutárico se agitó con calentamiento a 150ºC durante 15 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron a esto 10 ml de ácido clorhídrico 1M y la totalidad se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se evaporó el disolvente. Al residuo se añadieron 50 ml de etanol y 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo). Después de eso, se llevaron a cabo operaciones similares a las del Ejemplo 2 para obtener 1,00 g de ácido 3-[4-(3-bromofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico en forma de cristales de color amarillo
pálido.
Ejemplo 47
A una solución en 20 ml de THF conteniendo 2,34 g de 3-ciclohexanocarbonil-2-etilamino-6-metilpiridina se añadieron 3 ml de cloroglutarato de monoetilo y 2,8 ml de 2,6-lutidina, seguido de agitación con calentamiento a una temperatura del baño de aceite de 60ºC durante 1 hora. Una vez que la mezcla de reacción se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se añadió agua a esto, y la totalidad se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 3M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y se añadieron 1,00 g de metóxido de sodio a una solución en 20 ml de etanol del residuo resultante, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después, se añadieron 20 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1M a la solución de reacción, seguido de calentamiento durante otra hora. Una vez que la mezcla se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se añadió agua a esto, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1M y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en etanol-agua para obtener 764 mg de ácido 3-(4-ciclohexil-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)propanoico en forma de cristales incoloros.
Ejemplo comparativo 52
A 370 mg de {4-[4-(3-bromofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]piperidin-1-il}acetato de etilo se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico 6M, seguido de agitación a 100ºC durante 15 horas. Tras la eliminación del disolvente, los cristales brutos resultantes se recristalizaron en etanol-acetonitrilo para obtener 185 mg de monohidrocloruro de ácido {4-[4-(3-bromofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]piperidin-1-il}acético en forma de cristales incoloros.
\newpage
Ejemplo comparativo 55
A 1,28 g de 4-(3-bromofenil)-3-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-il)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de agitación a 100ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y, tras volver alcalino el residuo mediante la adición de amoníaco acuoso concentrado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la eliminación del disolvente de la capa orgánica, los cristales brutos resultante se recristalizaron en acetonitrilo y después se recristalizaron en etanol-agua para obtener 357 mg de 4-(3-bromofenil)-1-etil-7-metil-3-(piperidin-4-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales incoloros.
Ejemplo comparativo 56
A una solución en 30 ml de metanol conteniendo 2,56 g de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-ilacético se añadieron 783 mg de metóxido de sodio, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y a esto se añadieron 15 ml de N-metilpirrolidona y 2,15 ml de cloruro de pivaloilo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadieron a esto 900 mg de 3-(3-bromobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina, y la totalidad se agitó a 150ºC durante 16 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se recristalizó en acetonitrilo para obtener 240 mg de 4-(3-bromofenil)-1-etil-3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona en forma de cristales de color amarillo.
Ejemplo comparativo 57
A una solución en 5 ml de acetonitrilo conteniendo 400 mg de 4-(3-bromofenil)-1-etil-7-metil-3-(piperidin-4-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se añadieron 0,11 ml de bromoacetato de etilo y 0,13 ml de trietilamina, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y la solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la separación del disolvente de la capa orgánica, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó en acetato de etilo-éter diisopropílico para obtener 120 mg de {4-[4-(3-bromofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]piperidin-1-il}-acetato de etilo en forma de cristales incoloros.
De una manera similar a los Ejemplo anteriores, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos mostrados en las siguientes Tablas 1 a 3, respectivamente. Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos se muestran en las Tablas 1 a 3.
Además, las estructuras de los otros compuestos de la invención y los Ejemplos Comparativos se muestran en las Tablas 4 y 5. Estos pueden ser fácilmente sintetizados utilizando los métodos de producción anteriores, los métodos descritos en los Ejemplos y métodos obvios para los expertos en la técnica, o métodos modificados de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
10
11
12
13
14
15
TABLA 2
17
18
TABLA 3
19
TABLA 3 (continuación)
20
TABLA 4 
\vskip1.000000\baselineskip
21
TABLA 5 
\vskip1.000000\baselineskip
22

Claims (9)

1. Un derivado de naftiridina representado por la siguiente fórmula general (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
23
(donde cada símbolo tiene el siguiente significado:
R^{1}: -R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})cicloalquilo o -cicloalquilo
R^{0}: -alquilo C_{1}-C_{6},
R^{2}, R^{3}, y R^{4}: -H, -R^{0}, -un halógeno, -alquilen(C_{1}-C_{6})-OH, -alquilen(C_{1}-C_{6})-SH, -alquilen(C_{1}-C_{6})-O-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-S-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-O-CO-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-S-CO-R^{0}, -OH, -O-R^{0}, -S-R^{0}, -SO-R^{0}, -SO_{2}-R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -cicloalquilo, -CO-R^{0}, o -CH=N-OR^{9}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
R^{9}: -H, -R^{0} o alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo,
R^{5}: cicloalquilo, o fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado entre R^{10} en la posición 3,
R^{6}: -OH, -OR^{7}, -COOH, -COOR^{7}, -CONH_{2}, -CONHR^{7}, -CON(R^{7})_{2}, -O-COR^{7}, -O-COOR^{7}, -CHO, -COR^{7}, -NH_{2}, -NHR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -NHCOR^{7}, -N(R^{7})COR^{7}, -NHSO_{2}R^{7}, -N(R^{7})SO_{2}R^{7}, -CN, -NHCOOR^{7}, -N(R^{7})COOR^{7}, -C(NH)NH_{2}, -NHC(NH)NH_{2} o -N(R^{7})C(NH)NH_{2}, o un grupo representado por la fórmula -Y-R^{8},
R^{7}: alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo formado por -OH, fenilo, -halógeno, -OR^{0}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -NO_{2}, -CN, y -COR^{0},
R^{8}: cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10}, arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10}, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10},
R^{10}: -OH, -fenilo, -halógeno, -OR^{0}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -NO_{2}, -CN o -COR^{0}, o un grupo descrito en R^{7}.
Y: un enlace, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R^{7})-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R^{7})-, -NHCO-, -N(R^{7})CO-, -NHCOO-, -N(R^{7})COO-, -NHSO_{2}-, o -N(R^{7})SO_{2}-, y
X: alquileno C_{1}-C_{6}, o alquenileno C_{2}-C_{6}.
2. El derivado de naftiridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde X es alquileno C_{1}-C_{6} y R^{6} es -OH, -COOH, -COOR^{7}, -O-COR^{7}, -NH_{2}, -NHR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -C(NH)NH_{2}, -NHC(NH)NH_{2} o -N(R^{7})C(NH)NH_{2}, o un grupo representado por la fórmula -Y-R^{8}.
3. El derivado de naftiridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, donde R^{5} es ciclohexilo o fenilo sustituido con un halógeno.
4. El derivado de naftiridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona del grupo formado por 3-(2-amidinoetil)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-(3-clorofenil)-1-etil-3-(2-guanidinoetil)-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-ciclohexil-1-etil-7-metil-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-(3-bromofenil)-1-etil-7-metil-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico, ácido 3-(4-ciclohexil-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)propanoico, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-(hidroxiiminometil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico, ácido 3-[7-cloro-4-(3-clorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]propanoico, ácido 3-[1-etil-7-metil-4-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-propanoico, y ácido 1-{2-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]etil}-piperidino-4-carboxílico.
5. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de naftiridina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un derivado de naftiridina representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades en las cuales participa una fosfodiesterasa de tipo IV:
24
(donde cada símbolo tiene el siguiente significado:
R^{1}: -R^{0}, -alquilen(inferior)cicloalquilo o -cicloalquilo
R^{0}: -alquilo C_{1}-C_{6},
R^{2}, R^{3}, y R^{4}: -H, -R^{0}, -un halógeno, -alquilen(C_{1}-C_{6})-OH, -alquilen(C_{1}-C_{6})-SH, -alquilen(C_{1}-C_{6})-O-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-S-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-O-CO-R^{0}, -alquilen(C_{1}-C_{6})-S-CO-R^{0}, -OH, -O-R^{0}, -S-R^{0}, -SO-R^{0}, -SO_{2}-R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -cicloalquilo, -CO-R^{0}, o -CH=N-OR^{9}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
R^{9}: -H, -R^{0} o alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo,
R^{5}: cicloalquilo, o fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado entre R^{10} en la posición 3,
R^{6}: -OH, -OR^{7}, -COOH, -COOR^{7}, -CONH_{2}, -CONHR^{7}, -CON(R^{7})_{2}, -O-COR^{7}, -O-COOR^{7}, -CHO, -COR^{7}, -NH_{2}, -NHR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -NHCOR^{7}, -N(R^{7})COR^{7}, -NHSO_{2}R^{7}, -N(R^{7})SO_{2}R^{7}, -CN, -NHCOOR^{7}, -N(R^{7})COOR^{7}, -C(NH)NH_{2}, -NHC(NH)NH_{2} o -N(R^{7})C(NH)NH_{2}, o un grupo representado por la fórmula -Y-R^{8},
R^{7}: alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo formado por -OH, fenilo, -halógeno, -OR^{0}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -NO_{2}, -CN, y -COR^{0},
R^{8}: cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10}, arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10}, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre R^{10},
R^{10}: -OH, -fenilo, -halógeno, -OR^{0}, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{0}, -NH_{2}, -NHR^{0}, -NR^{0}_{2}, -NO_{2}, -CN o -COR^{0}, o un grupo descrito en R^{7}.
Y: un enlace, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R^{7})-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R^{7})-, -NHCO-, -N(R^{7})CO-, -NHCOO-, -N(R^{7})COO-, -NHSO_{2}-, o -N(R^{7})SO_{2}-, y
X: alquileno C_{1}-C_{6}, o alquenileno C_{2}-C_{6}.
7. El uso según la reivindicación 6, donde la enfermedad es una enfermedad respiratoria.
8. El uso según la reivindicación 7, donde la enfermedad es el asma bronquial.
9. El derivado de naftiridina definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
ES00970038T 1999-10-25 2000-10-24 Derivados de naftiridina. Expired - Lifetime ES2250200T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11-302544 1999-10-25
JP30254499 1999-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2250200T3 true ES2250200T3 (es) 2006-04-16

Family

ID=17910254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00970038T Expired - Lifetime ES2250200T3 (es) 1999-10-25 2000-10-24 Derivados de naftiridina.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6740662B1 (es)
EP (1) EP1225173B1 (es)
KR (1) KR100699395B1 (es)
CN (1) CN1148369C (es)
AR (1) AR029185A1 (es)
AT (1) ATE305470T1 (es)
AU (1) AU779081B2 (es)
BR (1) BR0014981A (es)
CA (1) CA2385178A1 (es)
DE (1) DE60022893T2 (es)
ES (1) ES2250200T3 (es)
MX (1) MXPA02004122A (es)
PL (1) PL354600A1 (es)
RU (1) RU2240322C2 (es)
TW (1) TWI262919B (es)
WO (1) WO2001030779A1 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076405A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
JP2006528193A (ja) * 2003-07-22 2006-12-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤としてのキノリノン誘導体
ATE542546T1 (de) * 2003-11-20 2012-02-15 Astellas Pharma Inc Pde 4 inhibitoren zur behandlung der interstitiellen cystitis
TW200726767A (en) * 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CN101389612B (zh) * 2006-02-21 2011-09-21 卫材R&D管理有限公司 喹唑啉衍生物
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007135026A2 (de) * 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte pteridine als therapeutika
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008071964A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Naphthyridine bactericides
AU2008215411B2 (en) * 2007-02-16 2012-11-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal, amorphous form and salt of methyl N-[3-(6,7-dimethoxy- 2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid
JP5043945B2 (ja) * 2007-08-17 2012-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナゾリン誘導体の製造方法
TWI414296B (zh) 2007-08-17 2013-11-11 Eisai R&D Man Co Ltd Innovative agents
EP2292089A1 (en) 2008-01-11 2011-03-09 Astellas Pharma Inc. Model animal having both pain in testis or testis-related discomfort actions and frequent urination
MX2011004957A (es) * 2008-11-11 2011-08-12 Je Il Pharmaceutical Co Ltd Nuevo derivado triciclico o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, metodo de preparacion del mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US10731199B2 (en) * 2011-11-21 2020-08-04 Advanced Liquid Logic, Inc. Glucose-6-phosphate dehydrogenase assays
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR102650565B1 (ko) 2017-09-28 2024-03-26 트랜스테라 사이언시즈 (난징), 인크. Pde9 억제제 및 이의 용도
CN111471059B (zh) * 2019-01-23 2022-12-02 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Pde9抑制剂及其用途
EP3939588A4 (en) * 2019-03-08 2023-01-11 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. USES OF PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
AU2020242652B2 (en) * 2019-03-15 2023-02-23 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Crystal form of phosphodiesterase inhibitor, preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324893A (en) 1979-04-18 1982-04-13 American Home Products Corporation 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
JPS55164682A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1-alkyl-2-oxo-2h-1,8-naphthyridine derivative and its preparation
EP0267691A3 (en) * 1986-10-15 1989-08-23 Schering Corporation Use of 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives for the preparation of medicaments with immunosuppressor activity.
KR950704314A (ko) 1992-12-01 1995-11-17 가와노 다케히코 1,8-나프티리딘-2-온 유도체 및 그 사용 방법(1,8-naphthyridin-2-one derivative and use thereof)
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
JPH07126268A (ja) * 1993-10-29 1995-05-16 Otsuka Pharmaceut Factory Inc １，８−ナフチリジン誘導体
US5817670A (en) * 1994-08-29 1998-10-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
KR100399798B1 (ko) * 1995-05-31 2004-05-31 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 신규나프티리딘유도체
CN1245500A (zh) * 1996-11-26 2000-02-23 住友制药株式会社 新型萘啶衍生物
US6300500B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Preparation of pyridone derivatives using phthalimido containing starting material

Also Published As

Publication number Publication date
BR0014981A (pt) 2002-07-16
ATE305470T1 (de) 2005-10-15
EP1225173B1 (en) 2005-09-28
AU7956000A (en) 2001-05-08
WO2001030779A1 (fr) 2001-05-03
KR20020041477A (ko) 2002-06-01
CA2385178A1 (en) 2001-05-03
CN1148369C (zh) 2004-05-05
EP1225173A4 (en) 2003-08-20
MXPA02004122A (es) 2003-02-12
AR029185A1 (es) 2003-06-18
DE60022893D1 (de) 2006-02-09
CN1382141A (zh) 2002-11-27
KR100699395B1 (ko) 2007-03-27
EP1225173A1 (en) 2002-07-24
US6740662B1 (en) 2004-05-25
TWI262919B (en) 2006-10-01
DE60022893T2 (de) 2006-07-13
RU2240322C2 (ru) 2004-11-20
AU779081B2 (en) 2005-01-06
PL354600A1 (en) 2004-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2250200T3 (es) Derivados de naftiridina.
ES2316575T3 (es) Derivado de fenilpiridincarbonilpiperazina.
JP4523281B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類
ES2425739T3 (es) Sorafenib-tosilato para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal
EP1937639B1 (en) Pyridinaminosulfonyl substituted benzamides as inhibitors of cytochrome p450 3a4 (cyp3a4)
KR20130142153A (ko) 복소환 아민 및 이의 용도
ES2535212T3 (es) Carboxamido-4-[(4-piridil)amino]-pirimidinas para el tratamiento de la hepatitis C
KR20230049584A (ko) 아미노산 화합물을 사용한 호흡기 질환의 치료
EA023998B1 (ru) Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ
KR20210027395A (ko) 면역조절 화합물
BR112021000938A2 (pt) composto sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica e processo para a síntese do dito composto
JP2022522312A (ja) ピロール化合物
WO2022081976A1 (en) Piperidinyl small molecule degraders of helios and methods of use
TW202329973A (zh) 整合素抑制劑及其與其他藥劑併用之用途
CA3207461A1 (en) Novel compounds
ES2938335T3 (es) Nuevo derivado de pirrolopiridina, método para producir el mismo y uso del mismo
JP3373838B2 (ja) ナフチリジン誘導体
AU2010293429B2 (en) 8-oxodihydropurine derivative
US9340522B2 (en) Pyrazolone-derivatives and their use as PDE-4 inhibitors
US20160108049A1 (en) Novel Phthalazinone-Pyrrolopyrimidinecarboxamide Derivatives
TW202308637A (zh) 整合素抑制劑之擴大劑量方案
US20230257351A1 (en) Substituted n-phenylacetamides having p2x4 receptor antagonistic activity
WO2010083645A1 (en) PYRIMIDO[5,4-e][1,2,4]TRIAZINES AND USES THEREOF
RU2020114991A (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
AU2018447240A1 (en) Indazole kinase inhibitor and use thereof