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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Naphthyridinderivat zur Verwendung
als Medikament, insbesondere als Inhibitor von Typ IV-Phosphodiesterase.
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Stand der
Technik
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Asthma
ist eine Atmungskrankheit mit wiederholten Atmungspfeifen und Atmungsattacke
durch eine Kontraktion des Luftwegs. Die Zahl betroffener Patienten
ist stetig angestiegen, und es wird ein weiterer Anstieg vorausgesagt.
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Xanthinderivate
wie Aminophyllin und Theophyllin und β-Stimulatoren wie Procaterol
werden derzeit hauptsächlich
als Bronchodilator zur Behandlung von Asthma angewandt.
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Der
Funktionsmechanismus dieser Verbindungen ist es, die Kontraktion
des Luftwegweichmuskels durch Steigerung der Konzentration von intrazellulärem cyclischen
Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) durch
Aktivierung des intrazelluläres
cAMP produzierenden Enzyms Adenylat-Cylase oder durch Inhibierung des
cAMP hydrolysierenden Enzyms Phosphodiesterase (PDE) im Luftwegweichmuskel
zu erleichtern (Internal Medicine, 69, 207–214 (1992)).
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Es
ist bekannt, dass erhöhte
intrazelluläre
cAMP-Konzentrationen
eine Kontraktionsinhibierung des Luftwegweichmuskels induzieren
(Clin. Exp. Allergy, 22, 337–344
(1992), Drugs of the Future, 17, 799–807 (1992)), was sich zur
Verbesserung der Bedingungen von Asthma günstig auswirkt und nützlich ist.
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Allerdings
ist bekannt, dass die Xanthinderivate systemische Nebenwirkungen
wie Unterdruck und kardiotonische Wirkungen hervorrufen (J. Cyclic
Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551–564 (1985),
J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741–747 (1991)), und das die β-Stimulatoren
Desensibilisierung hervorrufen können
und, bei Erhöhung
der Dosierung, Nebenwirkungen wie Fingerzittern und Palpitation
erzeugen.
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Andererseits
ist aufgedeckt worden, dass PDE in mindestens fünf verschiedene Typen von I
bis V aufgeteilt ist, und jeder dieser Typen weist unterschiedliche
Verteilungen oder Funktionen auf (Pharmacol. Ther., 51, 13–33 (1991)).
Insbesondere wirkt die Typ IV-PDE nicht auf cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP)
ein, hydrolysiert aber spezifisch cAMP unter den Nucleotiden, und
dessen Vorliegen sowohl im Luftwegweichmuskel als auch in Infiltrationszellen
ist belegt.
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Auch
ist darüber
berichtet worden, dass Typ IV-PDE-Inhibitoren eine Inhibitorwirkung
auf Eosinophilen-Infiltration durch Antigene und Plättchen-aktivierende
Faktoren in Meerschweinchen zeigen und ergeben (Eur. J. Pharmacol.
255, 253–256
(1994)) und die Freisetzung schädlicher
Proteine (MBP, ECP) aus Eosinophilen inhibieren (Br. J. Pharmacol.
115, 39–47
(1995)). Es ist ebenfalls berichtet worden, dass sie eine Inhibitorwirkung
auf die Kontraktion des Luftwegweichmuskels durch kontraktile Substanzen
(Histamin, Methacholin, LTD4) zeigen und ergeben (Br. J. Pharmacol.
113, 1423–1431
(1994)), die Produktion von IL-4, einem Zytokin, inhibieren, das
tief in Asthma eingreifen soll (J. Invest. Dermatol. 100, 681–684 (1993)),
eine Inhibitorwirkung auf die Beschleunigung der Gefäßpermeabilität im Luftweg
ausüben
(Fundam. Clin. Pharmacol. 6, 247–249 (1992)) und dass sie eine
Inhibitorwirkung auf eine Luftwegüberempfindlichkeit zeigen und
ergeben (Eur. J. Pharmacol. 275, 75–82 (1995)). Somit ist zu erwarten,
dass ein Typ IV-PDE-Inhibitor ein Asthma-Behandlungsmittel mit weniger
Nebenwirkungen darstellt.
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Als
Verbindungen mit Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität ist eine große Anzahl
von Verbindungen bekannt, einschließlich Naphthyridinderivate.
Die hier auftretende Anmelderin hat bereits früher über ein Naphthyridinderivat
der folgenden Formel berichtet, worin die 4-Position (R
6)
ein cyclischer Substituent wie Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl
und die 3-Position (R
5) eine unsubstituierte
oder substituierte Niederalkylgruppe sind (WO 96/06 843):
(worin R
5 ein
Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und R
6 eine
Arylgruppe mit einem Substituent, eine Heteroarylgruppe mit einem
Substituent, eine Cycloalkyl- oder Adamantylgruppe darstellen. Siehe
die Literaturangabe bezüglich
weiterer Details.)
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Offenbarung der Erfindung
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Die
hier auftretenden Erfinder haben Studien mit dem Ziel durchgeführt, eine
neue Verbindung bereitzustellen, die wirkungsvoll und selektiv die
Typ IV-PDE inhibiert und sich günstig
zur Vorbeugung und Behandlung von Atmungskrankheiten wie von Bronchialasthma,
bei weniger Nebenwirkungen, auswirkt und entsprechend nutzbringend
ist, wobei sich die Erfinder auch das Ziel gesetzt haben, ein Medikament
bereitzustellen, das diese Verbindung enthält.
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Die
Erfinder haben ferner umfängliche
Studien an Verbindungen mit Inhibitoraktivität auf die Typ IV-PDE durchgeführt und
als Ergebnis herausgefunden, dass eine Verbindung, in welche ein
spezifischer Substituent (-X-R6)an der 3-Position
der Verbindung, über
die bereits früher
berichtet wurde (in WO 96/06 843), eingeführt ist, eine neue Verbindung
ist und eine starke Typ IV-PDE-Inhibitorwirkung sowie ausgezeichnete orale
Absorbierbarkeit und metabolische Stabilität aufweist. Somit ist herausgefunden
worden, dass die Verbindung beachtlichem Nutzen als Typ IV-PDE-Inhibitor
ist, was mithin zum erfolgreichen Abschluss der Erfindung geführt hat.
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Demgemäß betrifft
die Erfindung ein neues Naphthyridinderivat der folgenden Formel
(I') oder ein pharmazeutisch
zulässiges
und geeignetes Salz davon sowie ein Medikament, das dasselbe als
Wirkbestandteil enthält:
(worin jedes Symbol die folgende
Bedeutung hat:
R
1: -R
0,
-Niederalkylen-Cycloalkyl oder -Cycloalkyl, worin
R
0: -C
1-6-Alkyl,
R
2, R
3 und R
4: -H, -R
0, -Halogen,
-C
1-6-Alkylen-OH, -C
1-6-Alkylen-SH,
-C
1-6-Alkylen-O-R
0,
-C
1-6-Alkylen-S-R
0, -C
1-6-Alkylen-O-CO-R
0,
-C
1-6-Alkylen-S-CO-R
0,
-OH, -O-R
0, -S-R
0,
-SO
2-R
0, -NH
2, -NHR
0, -NR
0 2, -Cycloalkyl, -CO-R
0 oder -CH=N-OR
9,
die gleich oder verschieden von einander sein können, wobei R
9:
-H, -R
0 oder -C
1-6-Alkylen-Aryl,
R
5: -Cycloalkyl oder -Phenyl, das einen Substituent,
ausgewählt
aus R
10, an der 3-Position aufweisen kann,
R
6: -OH, -OR
7, -COOH,
-COOR
7 -CONH
2, -CONHR
7, -CON(R
7)
2, -O-COR
7, -O-COR
7, -CHO, -COR
7, -NH
2, -NHR
7, -N(R
7)
2, -NHCOR
7,
-N(R
7)COR
7, -NHSO
2R
7, -N(R
7)SO
2R
7, -CN, -NHCOOR
7, -N(R
7)COOR
7, -C(NH)NH
2, -NHC(NH)NH
2 oder -N(R
7)C(NH)NH
2 oder eine Gruppe der Formel -Y-R
8, in denen
R
7:
C
1-6-Alkyl, das mit einer Gruppe substituiert
sein kann, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -Phenyl, -Halogen, -OR
0, -C0
2H, -C0
2R
0, -NH
2,
-NHR
0, -NR
02, -NO
2, -CN und aus -COR
0,
R
8: -Cycloalkyl, das mit einer Gruppe substituiert
sein kann, ausgewählt
aus R
10 -Aryl, das mit einer Gruppe substituiert
sein kann, ausgewählt
aus R
10, oder aus -Heterocyclyl, das mit
der Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus R
10,
R
10: -OH, -Phenyl, -Halogen, -OR
0,
-CO
2H, -CO
2R
0, -NH
2, -NHR
0, -NR
0 2,
-NO
2, -CN oder -COR
0 oder
eine in R
7 beschriebene Gruppe,
Y:
eine Bindung, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R
7)-,
-O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R
7)-, -NHCO-,
-N(R
7)CO-, -NHCOO-, -N(R
7)COO-,
-NHSO
2- oder -N(R
7)SO
2-, und
X: -C
1-6-Alkylen
oder -C
2-6-Alkenylen.
Gleiches soll
nachfolgend gelten).
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Gemäß der Erfindung
wird ein Medikament, insbesondere ein Typ IV-PDE-Inhibitor, bereitgestellt,
wobei diese das Naphthyridinderivat oder ein Salz davon umfassen.
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Im
Folgenden wird die Erfindung im Detail beschrieben.
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Das "C1-6-Alkyl" schließt Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl,
Neopentyl, Hexyl und dgl. ein. Bevorzugt ist ein Alkyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, und besonders bevorzugt ist Methyl oder Ethyl.
Das "C1-6-Alkylen" bedeutet eine zweiwertige
Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus dem obigen "C1-6-Alkyl" gebildet wird und
vorzugsweise ein Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und besonders
bevorzugt Methylen, Ethylen oder Propylen ist. Das "C2-6"-Alkenylen" bedeutet eine Gruppe
mit einer oder mehreren Doppelbindungen an einer Position im "C2-6-Alkylen" mit den 2 oder mehr
Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise ein Alkenylen mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen.
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Das "Cycloalkyl" ist vorzugsweise
ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt
Cyclopropyl oder Cyclohexyl. Das "Aryl" bedeutet
eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen
und vorzugsweise Phenyl. Das "Heterocyclyl" ist eine mono- bis
tricyclische Heterocyclylgruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und aus
einem Schwefelatom, die einen verbrückten oder kondensierten Ring
mit einem Benzolring bilden können.
Dieser Heterocyclus ist vorzugsweise eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte oder
ungesättigte
monocyclische Heterocyclylgruppe und besonders bevorzugt Pyridin,
Piperidin, Morpholin, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin
oder Piperazin.
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Das "Halogen" bedeutet F, Cl,
Br oder J.
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Die
Wendung "das substituiert
sein kann" bedeutet "nicht substituiert" oder "weist 1 bis 5 Substituenten auf,
die gleich oder verschieden von einander sein können".
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Der
Substituent im "Cycloalkyl,
das substituiert sein kann",
im "Phenyl, das
substituiert sein kann",
in der "Heterocyclylgruppe,
die substituiert sein kann," und
im "Aryl, das substituiert
sein kann," ist
-OH, -Phenyl, -Halogen, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2,
-NO2, -CN oder -COR0 oder
-C1-6-Alkyl, das mit einer aus diesen Gruppen
ausgewählten
Gruppe substituiert sein kann.
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Die
Gruppe (X-R6) an der 3-Position des Naphthyridins
ist vorzugsweise eine Gruppe, die hydrophiler als die entsprechende
Alkylgruppe mit der gleichen Zahl der Kohlenstoffatome ist. Beispielsweise
sind X -C1-6-Alkylen und R6 vorzugsweise
OH, -COOH, -COOR7, -O-COR7,
-NH2, -NHR7, -N(R7)2, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2 oder
-N(R7)C(NH)NH2 oder
eine Gruppe der Formel -Y-R8. R8 ist
vorzugsweise eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe. Diese Gruppen können mit
einer Gruppe substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus -OH, -Phenyl, -Halogen, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2,
-NO2, -CN und aus -COR0.
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Die
Gruppe (R5) an der 4-Position des Naphthyridins
ist vorzugsweise Cycloalkyl, Phenyl, das einen Substituent an der
3-Position aufweisen kann, oder dgl.. Der Substituent ist vorzugsweise
Halogen, C1-6-Alkyl oder dgl.. Die Gruppen
(R3 und R4) an der
5- und 6-Position des Naphthyridins sind jeweils vorzugsweise C1-6-Alkyl oder ein Wasserstoffatom und bevorzugter
ein Wasserstoffatom. Die Gruppe (R2) an
der 7-Position des Naphthyridins ist vorzugsweise -C1-6-Alkyl,
-Halogen, -C1-6-Alkylen-OH oder eine Gruppe
der Formel -CH=N-OH.
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Unter
den Verbindungen der Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen
die folgenden Verbindungen: 3-(2-Amidinoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-guanidinoethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
4-Cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-(4-Cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propansäure, 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-(hydroxyiminomethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-[7-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-[1-Ethyl-7-methyl-4-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure und 1-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]ethyl}piperidin-4-carbonsäure und
Salze davon.
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Abhängig von
der Art der Substituenten können
die Verbindungen der Erfindung in der Form geometrischer Isomerer
und von Tautomeren vorliegen, und die isolierten Formen oder auch
die Mischungen dieser Isomeren sind in die Erfindung eingeschlossen.
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Auch
können
die Verbindungen der Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome in
einigen Fällen
aufweisen, und (R)- und (S)-Formen von optischen Isomeren können auf
Basis dieser Atome vorliegen. Die Erfindung schließt alle
diese optischen Isomeren in gemischten und/oder isolieren Formen
ein.
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Pharmakologisch
zulässige
und geeignete Vorarzneien sind ebenfalls in die Verbindungen der
Erfindung eingeschlossen. Die pharmakologisch zulässigen und
geeigneten Vorarzneien sind Verbindungen die Gruppen aufweisen,
die in bestimmte Gruppen der Erfindung wie in NH2-,
OH- und in CO2H-Gruppen durch Solvolyse
oder unter physiologischen Bedingungen überführt werden können. Beispiele
von Gruppen, die Vorarzneien bilden, schließen diejenigen ein, die in
Prog. Med. 5, 2157–2161
(1985) und in "Pharmaceutical
Research and Development" (Hirokawa
Publishing Co., 1990) Band 7, Drug Design, 163–198, beschrieben sind.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
Säureadditionssalze
oder, abhängig
von der Art der Substituenten, Salze mit Basen bilden. Solche Salze
sind pharmazeutisch geeignete Salze, und entsprechende Beispiele
davon schließen
Säureadditionssalze mit
anorganischen Säuren
wie mit Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-
und mit Phosphorsäure
und mit organischen Säuren
wie mit Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-,
Malein-, Milch-, Äpfel-,
Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Asparagin- und mit
Glutaminsäure
sowie Salze mit anorganischen Basen wie mit Natrium-, Kalium-, Magnesium-,
Calcium und mit Aluminium-Basen und mit organischen Basen wie mit
Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Lysin und mit Ornithin sowie
Ammoniumsalze ein.
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Außerdem schließt die Erfindung
auch verschiedene Hydrate, Solvate und polymorphe Substanzen der
Verbindung (I')
der Erfindung und Salze davon ein.
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(Herstellverfahren)
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Die
Verbindung der Erfindung sowie deren pharmazeutisch geeigneten und
zulässigen
Salze können durch
Anwendung verschiedener bekannter Syntheseverfahren unter Nutzung
der charakteristischen Eigenschaften, bezogen auf die jeweilige
zu Grunde liegende Struktur oder auf die Art der Substituenten,
erzeugt werden. In diesem Fall ist es, abhängig von der Art der funktionellen
Gruppe, manchmal im Hinblick auf die technischen Produktionsbedingungen
wirkungsvoll, die funktionelle Gruppe bei der Ausgangsmaterial-
oder Zwischenproduktstufe durch eine entsprechend geeignete Schutzgruppe
zu ersetzen, nämlich
durch eine Gruppe, die ihrerseits leicht wieder in die funktionelle
Gruppe rücküberführt werden
kann. Danach ist die Verbindung von Interesse durch Entfernung der
Schutzgruppe, je nach Bedarf, erhältlich. Hydroxyl- und Carboxylgruppen
können
als Beispiele solcher funktioneller Gruppen genannt werden, und
Schutzgruppen, die z.B. in "Protective
Group in Organic Synthesis (2. Ausgabe)", herausgegeben von Greene und Wuts,
können
als einschlägige
Schutzgruppen genannt werden, die nach Bedarf und Wunsch gemäß den jeweiligen
Reaktionsbedingungen verwendet werden können. (1)
1. Herstellverfahren
(worin L
1 eine Austrittsgruppe
darstellt. Gleiches soll nachfolgend gelten.)
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In
diesem Herstellverfahren wird die Verbindung (Ia) der Erfindung
durch Reaktion eines Aminopyrinderivats (II) mit einem Acylierungsmittel
der allgemeinen Formel (III) hergestellt, um das Amidderivat (IV)
zu erhalten, das dann direkt einer Ringschlussreaktion unterzogen
wird.
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Bevorzugte
Beispiele der Austrittsgruppe L1 schließen Halogenatome,
Acyloxy, Carbonate wie Alkyloxycarbonyloxy sowie organische Sulfonsäurereste
wie Methan- und p-Toluolsulfonyloxy ein. Auch kann durch die Kombination
eines Substituenten an XR6 mit L1 die allgemeine Formel (III) ein intramolekulares
oder intermolekulares Säureanhydrid
(z.B. Glutarsäureanhydrid)
bilden.
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Die
Reaktion wird in einem für
die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus
halogenierten Kohlenwasserstoffen wie aus Dichlormethan, Dichlorethan
und aus Chloroform, aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie aus
Benzol, Toluol und aus Xylol, aus Ethern, wie aus Diethylether,
Tetrahydrofuran (THF) und aus Dioxan, und aus N,N-Dimethylformamid
(DMF) oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt.
Zur Durchführung
der Reaktion können
das Aminopyridinderivat (II) und das Acylierungsmittel (III) in äquivalenten
Mengen oder eines von diesen in überschüssiger Menge
eingesetzt werden, und es ist manchmal für das glatte Voranschreiten
der Reaktion von Vorteil, die Reaktion in der Gegenwart einer organischen
Base (vorzugsweise von Triethylamin, Pyridin oder von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin),
einer anorganischen Base (vorzugsweise von Natriumhydroxid oder
Kaliumcarbonat) oder einer Metallbase (vorzugsweise von Natriumhydrid,
Natriumethoxid oder von Kalium-t-butoxid) durchzuführen.
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Bei
diesem Herstellverfahren können
die Isolierung des Amidderivats (IV) und dessen Ringschlussreaktion
stufenweise durchgeführt
werden. In diesem Fall können,
bezüglich
der Lösungsmittelbedingungen,
der Temperatur, der Base usw., die gleichen Bedingungen wie die
oben genannten in jeder Reaktion angewandt werden.
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In
diesem Herstellverfahren wird die Verbindung (Id) der Erfindung,
die eine Aminogruppe aufweist, aus der Verbindung (Ib) der Erfindung
hergestellt, die eine Carboxylgruppe aufweist. Die Carbamatverbindung (Ic),
die als die Zwischenproduktverbindung erhältlich ist, stellt ebenfalls
eine Verbindung der Erfindung dar.
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Die
Verbindung (Ic) der Erfindung kann durch Reaktion einer Isocyanatverbindung
hergestellt werden, die durch eine Curtius-Umlagerung eines Säureazids,
das seinerseits wiederum durch die Reaktion eines reaktiven Derivats
einer Carboxylgruppe erhalten wird, das seinerseits wiederum aus
der Verbindung (Ib), wie aus einem Säureanhydrid, mit einem Azidsalz
wie Natriumazid oder mit dem Diphenylphosphorylazid (DPPA)-Verfahren
erhalten wird, oder durch Hofmann-Umlagerung eines primären Amids
erhalten wird, das aus der Verbindung (Ib) gemäß einer herkömmlichen
Amidierungsreaktion mit einer Alkoholverbindung erzeugt wird.
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Die
Reaktion wird in einem für
die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus
halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Ethern und aus DMF, oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt.
Zur Durchführung
der Reaktion kann die Alkoholverbindung in äquivalenter oder überschüssiger Menge,
bezogen auf die Verbindung (Ib), eingesetzt werden.
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Die
Verbindung (Id) der Erfindung wird erzeugt, indem man die Verbindung
(Ic) der Erfindung einer Abspaltungsreaktion der Aminogruppen-Schutzgruppe
vom Carbamat-Typ, die im vorher erwähnten "Protective Groups in Organic Synthesis
(2. Ausgabe)" beschrieben
ist, durchgeführt
werden. Diese Reaktion kann nach einander ohne Isolierung der Verbindung
(Ic) gemäß der obigen
Reaktion durchgeführt
werden.
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(3) 3. Herstellverfahren
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Eine
Verbindung mit einer Carboxylgruppe an R8 der
Verbindung (I')
kann durch Hydrolyse der Trifluormethylgruppe an R8 hergestellt
werden.
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Die
Reaktion wird einem für
die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus
halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Ethern und aus DMF, oder ohne Lösungsmittel
in der Gegenwart einer Säure
(von Salz-, Schwefelsäure
oder dgl.) oder einer Base (von Natriumhydroxid, Natriummethoxid
oder dgl.) unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt
werden.
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In
diesem Herstellverfahren werden die Verbindungen (If), (Ig) und
(Ih) der Erfindung aus einer Verbindung (Ie) der Erfindung über den
oben dargestellten Reaktionsablauf hergestellt.
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Die
Verbindung (If) der Erfindung kann durch Dehydratisierung der Verbindung
(Ie) der Erfindung erzeugt werden. Ein übliches Verfahren zur Dehydratisierungsreaktion
kann mit einer Reaktion durchgeführt
werden, wie mit einem Verfahren, das z.B. in "JIKKEN KAGAKU KOZA (4. Ausgabe)", herausgegeben von
The Chemical Society of Japan, Band 20 (1992) (Maruzen), beschrieben
ist.
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Die
Verbindung (Ig) der Erfindung kann durch die Reaktion der Verbindung
(If) der Erfindung mit einem Azidsalz wie Natriumazid erzeugt werden.
Die Reaktion wird in einem für
die Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus
halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Ethern, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, DMF und aus Wasser,
oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt
werden. Zur Durchführung
der Reaktion kann das Azidsalz in äquivalenter oder überschüssiger Menge, bezogen
auf die Verbindung (If), eingesetzt werden, und es ist manchmal
für den
glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, diese in der Gegenwart
einer Säure
(von Essig-, Trifluoressig-, Triethylamin-Hydrochlorid, Salzsäure, Aluminiumchlorid
oder dgl.) oder einer Base (von Pyridin, Triethylamin, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid oder dgl.) durchzuführen.
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Die
Verbindung (Ih) der Erfindung kann durch die Reaktion der Verbindung
(If) der Erfindung mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid
oder mit einem Metallamid wie Natriumamid erzeugt werden. Sie kann
auch erzeugt werden, indem man ein Imidoylchlorid, erhalten durch
die Reaktion der Verbindung (If) mit Salzsäure, mit einem Ammoniumsalz
wie mit Ammoniumchlorid reagieren lässt. Die Reaktion wird in einem
für die
Reaktion inerten Lösungsmittel,
ausgewählt
aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Ethern, Alkoholen, DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung bis
Erhitzung und unter gewöhnlichem
bis erhöhtem
Druck durchgeführt
werden. Zur Durchführung
der Reaktion kann das Aminierungsmittel in äquivalenter oder überschüssiger Menge,
bezogen auf die Verbindung (If), eingesetzt werden.
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In
diesem Herstellverfahren wird die Verbindung (Ii) mit einer Guanidino-Bildungsreaktion
aus der Verbindung (Id) der Erfindung hergestellt.
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Beispiele
des Guanidino-Bildungsmittels, das in dieser Reaktion verwendet
wird, schließen
Cyanamid, Amidinosulfat, 1-Amidinopyrazol und 5-Methylisothioharnstoff
ein. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel,
ausgewählt
aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Ethern, Alkoholen, DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt.
Zur Durchführung
der Reaktion kann das Guanidino-Bildungsmittel in äquivalenter
oder überschüssiger Menge,
bezogen auf die Verbindung (Id), eingesetzt werden, und es ist manchmal
für den
glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, diese in der Gegenwart
einer Säure
(von Essig-, Trifluoressig-, Salz-, Schwefelsäure oder dgl.) oder einer Base
(von Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid oder dgl.) durchzuführen. (6)
6. Herstellverfahren
(worin R
a und R
b gleich oder verschieden sein können und
jeweils H oder eine durch R
7 oder R
8 dargestellte Gruppe darstellen. Gleiches
soll nachfolgend gelten.)
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In
diesem Herstellverfahren wird das Thiazolderivat (Ik) aus der Verbindung
(Ij) der Erfindung hergestellt.
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Die
beabsichtigte Verbindung kann durch Reaktion des Thioamids (V) mit
einer Bromverbindung erzeugt werden, die durch Reaktion der Verbindung
(Ij) mit einem Bromierungsmittel wie mit Brom, N-Bromsuccinimid
oder mit Benzyltrimethylammoniumtribromid nach oder ohne Isolierung
erhalten wird. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel,
ausgewählt
aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Ethern, Alkoholen, Essigsäure,
DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt.
Zur Durchführung
der Reaktion können
die Bromverbindung und das Thioamid (V) in äquivalenten Mengen oder eine
von ihnen in überschüssiger Menge
eingesetzt werden, und es ist manchmal für einen glatten Reaktionsablauf
von Vorteil, die Reaktion in der Gegenwart einer Säure oder
Base durchzuführen.
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In
diesem Herstellverfahren wird eine Chlorgruppe in den Pyridinring
der Verbindung (I1) der Erfindung eingeführt.
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Die
beabsichtigte Verbindung kann durch Reaktion der Pyridinoxidverbindung,
die durch Reaktion der Verbindung (I1) mit einem Oxidationsmittel
wie mit m-Chlorperbenzoesäure,
Peressigsäure
oder mit Wasserstoffperoxid erhältlich
ist, mit einem Chlorierungsmittel wie mit Phosphoroxichlorid, Phosphorpentachlorid
oder mit Thionylchlorid nach oder ohne Isolierung erzeugt werden.
Die Reaktion wird in einem für
die Reaktion inerten Lösungsmittel,
ausgewählt
aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern,
Alkoholen, Essigsäure,
DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt.
Zur Durchführung
der Reaktion können
die Verbindung (I1) und das Oxidationsmittel oder die Pyridinoxidverbindung
und das Chlorierungsmittel in äquivalenten
Mengen oder eine von diesen in überschüssiger Menge
eingesetzt werden, und es ist für
einen glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, dass diese in der Gegenwart
einer Säure
oder Base durchgeführt
wird.
-
Die
Chlorgruppe kann in verschiedene Substituenten überführt werden, indem man die gemäß dem vorliegenden
Herstellverfahren erhaltene Verbindung (Im) der Erfindung einer üblichen
Selbstsubsitutionsreaktion unterzieht, die in WO 97/19 078 usw.
beschrieben ist. (8)
Synthese von Ausgangsmaterialien
(worin L
2 eine Austrittsgruppe
wie L
1 und M H oder ein Metallsalz darstellen.
Gleiches soll nachfolgend gelten.)
-
Die
Ausgangsverbindung (II), worin der Substituent R2 und
der Pyridinring mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden
sind, und die Ausgangsverbindung (VI), die Austrittsgruppen an der
2- und 6-Position des Pyridinrings aufweist, können gemäß dem auf Seiten 19 bis 21
der WO 97/19 078 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
-
Die
Ausgangsverbindung (II), worin der Substituent R2 und
der Pyridinring nicht mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
verbunden sind, kann synthetisiert werden, indem man die Ausgangsverbindung
(VI) einer Selbstsubstitutionsreaktion mit einer Aminverbindung
(VII), die eine Gruppe R1 aufweist, und
mit einem nukleophilen Reagens R2M (VIII)
nach einander unterzieht. Die Reihenfolge der Selbstsubstitutionsreaktion wird
in geeigneter Weise im Hinblick auf die Substituenten (R1NH und R2) und auf
die Austrittsgruppen (L1 und L2)
festgelegt. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel,
ausgewählt
aus Wasser, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern und aus DMF,
oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt.
Es ist manchmal für
den glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, dass diese in der Gegenwart einer
organischen Base, einer anorganischen Base (vorzugsweise von Natriumhydroxid
oder Kaliumcarbonat) oder einer Metallbase durchgeführt wird.
-
Die
in jedem der obigen Herstellverfahren erhaltene Verbindung der Erfindung
kann in verschiedene Verbindungen der Erfindung weiter überführt werden,
indem man die Verbindung der jeweiligen Reaktion einer Amidierung,
Sulfonamidierung, Veresterung, Hydrolyse, Alkylierung, Reduktion
eines Esters oder einer nukleophilen Substitution unterzieht. Die
Amidierung, Sulfonamidierung und Veresterung können gemäß Verfahren, die z.B. in "JIKKEN KAGAKU KOZA
(4. Ausgabe)", herausgegeben
von The Chemical Society of Japan, Bd. 22 (1992) (Maruzen) beschrieben
sind, die Hydrolyse kann gemäß einem
Verfahren, das im Abschnitt über
die Abspaltung von Carboxylgruppen im obigen "Protective Groups in Organic Synthesis
(2. Ausgabe)" beschrieben
ist, die Alkylierung kann gemäß einem
Verfahren, das z.B. in "JIKKEN
KAGAKU KOZA (4. Ausgabe)",
herausgegeben von The Chemical Soiciety of Japan, Bd. 20 (1992)
(Maruzen) beschrieben ist, und die Reduktion eines Esters kann gemäß einem
Verfahren durchgeführt
werden, das z.B. in "JIKKEN
KAGKU KOZA (4. Ausgabe)",
herausgegeben von The Chemical Society of Japan, Bd. 20 (1992) (Maruzen)
beschrieben ist. Diektion e nukleophile Substitution kann durch
Reainer Verbindung, die eine mit OH substituierte Alkylgruppe aufweist, mit
Thionylchlorid oder dgl. zur Bildung eines Alkylchloridderivats
oder mit Methan- oder p-Toluolsulfonylchlorid zur Bildung eines
organischen Sulfonatesters bei anschließender Reaktion mit einem Nukleophil
durchgeführt werden.
Alternativ dazu, kann sie auch mit einer Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden.
Die Reaktion wird in einem für
die Reaktion inerten Lösungsittel,
ausgewählt
aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Ethern und aus DMF, oder ohne Lösungsmittel
unter Kühlung
bis Erhitzung durchgeführt.
Es ist manchmal für
einen glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, diese in der Gegenwart
einer Base durchzuführen.
-
Das
mit jedem der obigen Herstellverfahren erhaltene Reaktionsprodukt
wird als die freie Verbindung, als Salz oder als verschiedene Solvate
wie ein Hydrat isoliert und gereinigt. Das Salz kann mittels einer üblichen
Salzbildungsbehandlung erzeugt werden.
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Die
Isolierung und Reinigung können
durch Anwendung üblicher
chemischer Verfahrenstechniken wie Extraktion, Aufkonzentrierung,
Verdampfung, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation und
verschiedener Typen der Chromatografie durchgeführt werden.
-
Verschiedene
Isomere können
auf üblichem
Weg unter Ausnutzung der Unterschiede bei den physikochemischen
Eigenschaften zwischen den entsprechenden Isomeren isoliert werden.
Beispielsweise können optische
Isomere durch allgemeine optische Trenn/Auflösungsverfahren wie fraktionierte
Kristallisation oder Chromatografie aufgetrennt werden. Auch kann
ein optisches Isomer, ausgehend von einem entsprechenden optisch
aktiven Verbindungsmaterial, erzeugt werden.
-
Industrielle
Anwendbarkeit
-
Bezüglich der
PDE-Inhibitorwirkung sind bisher mindestens 5 Typen von I bis V
bekannt geworden, und die Verbindung der Erfindung weist eine besonders
ausgeprägte
Aktivität
auf, die Typ IV-PDE zu inhibieren, und sie eignet sich daher als
Mittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Atmungskrankheiten
(z.B. von Bronchialasthma (einschließlich atopisches Asthma), von
chronischer Bronchitis, pneumonischen Krankheiten und von ausgewachsenem
Atmungsbelastungssynchrom (adult respiratory distress syndrome = ARDS)),
an denen die Typ IV-PDE beteiligt ist. Insbesondere ist zu erwarten,
dass die Verbindung ein Mittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung
von Bronchialasthma darstellt.
-
Außerdem ist
die Verbindung der Erfindung auch als Mittel zur Vorbeugung und/oder
Behandlung weiterer Krankheiten nützlich, bei denen die Beteiligung
der Typ IV-PDE bekannt ist, wie bei jenen Krankheiten, bei denen
Zytokine (IL-1, IL-4, IL-6 und TNF (Tumornektrosefaktor)) oder dgl.
eine Rolle spielen (z.B. rheumatoide Arthritis, ulcerative Colitis,
Crohn-Krankheit, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Gram-negative
bakterielle Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Nephritis, Hepatitis,
Infektionen (bakteriell und viral) sowie Kreislaufkollaps (Herzversagen,
Arteriosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall oder dgl.)). Da die Verbindung
der Erfindung nur kaum durch P450-Arznei metabolisierende Enzyme,
die in Lebermikrosomen vorliegen und vorhanden sind, metabolisiert
wird und eine gute orale Absorbierbarkeit und Nachhaltigkeit zeigt
und ergibt, ist sie auch als lang-wirkende Arznei mit guten pharmakokinetischen
Profilen nützlich.
-
Die
Verfügbarkeit
der Verbindung der Erfindung wurde mit den folgenden Tests ermittelt
und belegt:
-
Testbeispiel 1: Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität
-
- 1) Eine Lösung,
enthaltend Typ IV-PDE, wurde aus Ratten-Herzkammermuskel auf folgende Weise
gereinigt. Das unter Etherbetäubung
aus einer männlichen
Wistar-Ratte herausgeschnittene Herz wurde mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen,
worauf die Herzkammer abgetrennt wurde. Die so abgetrennte Herzkammer
wurde mit einer Schere fein zerschnitten und in einem Puffer A (20
mM Bis-Tris, 50 mM Natriumacetat, 2 mM EDTA, 5 mM 2-Mercaptoethanol,
2 mM Benzamidin, 0,05 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, pH = 6,5),
enthaltend 1 % PROTEASE INHIBITOR COCKTAIL für Säugetier-Zellextrakte (SIGMA), suspendiert.
Danach wurden die Zellen in einem Polytron gebrochen und einer Ultrazentrifugation
(100.000 G, 60 min lang, 4°C)
unterzogen, um eine lösliche
Fraktion zu erhalten.
- 2) Die entstandene lösliche
Fraktion wurde auf eine 2,6 × 10
cm Q-Sepharose-Säule,
ins Gleichgewicht gesetzt mit dem Puffer A, gegeben. Als Nächstes wurde
die Säule
mit 1200 mL Puffer A gewaschen, um ungebundenes Protein zu entfernen.
Das an die Säule
gebundene Protein wurde mit 750 mL Puffer A, enthaltend einen Lineargradient
aus Natriumacetat-Lösung
von 0,05 bis 1,00 M, eluiert, und es wurden 110 Röhrchen,
von denen ein jedes 7 mL Fraktion enthielt, zurückgewonnen. Die cAMP-metabolisierende
PDE-Aktivität
jeder Fraktion, erhalten in An- oder Abwesenheit von cGMP und von
Calcium/Calmodulin, wurde untersucht. Jede Fraktion, die cAMP-metabolisierende
Aktivität
zeigte und keinen Einfluss auf die cAMP-metabolisierende Aktivität durch
die Anwesenheit von cGMP oder von Calcium/Calmodulin ergab, wurde
als Vorratslösung
zur Inspektion und Bewertung der Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität herangezogen.
- 3) Jede Testverbindung ließ man
in einer vorbestimmten Konzentration 10 min lang bei 30°C in einer
Reaktionsmischung, enthaltend 40 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 5 mM Magnesiumchlorid,
4 mM 2-Mercaptoethanol, 1 μM
cAMP, 1 μCi/mL
[3H]cAMP und die Typ IV-PDE-Vorratslösung, reagieren.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1/2 Volumen 20 mg/mL Suspension
von mit Polylysin überzogenen
Yttriumsilikat-SPA-Perlen (Amersham), enthaltend 18 mM Zinksulfat
und 5 μM
3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), zur Reaktionslösung angehalten,
und die Radioaktivität
wurde gemessen.
-
Die
Konzentration der Testverbindung, mit welcher 50 % der metabolischen
Aktivität
der Typ IV-PDE inhibiert wurde, wurde als IC50-Wert
definiert und für
jede Verbindung berechnet.
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Mit
dem obigen Testverfahren und dem in WO 97/19 078 beschriebenen Verfahren
wurden die Typ I-, II-, III- und V-PDE-Inhibierungsaktivitäten in der
gleichen Weise gemessen.
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Als
Ergebnis des obigen Inhibitoraktivität-Messtests wurde belegt, dass
die Verbindungen der Beispiele 2, 16, 38, 39, 40, 41, 43, 47, 61,
70, 77, 78, 79 und 80 einen IC50-Wert von
11 nM oder weniger für
die Typ IV-PDE aufweisen, welche eine Verbindung mit einer potenten
Aktivität
von 0,002 nM einschließen.
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Testbeispiel 2: In vitro-Arznei-Metabolismustest
mit Lebermikrosom
-
- 1) Menschliche und Ratten-Leber-Mikrosom-Suspension
(menschliches Mikrosom: Xenotech, Rattenmikrosom: Charles River)
wurde mit 100 mM Na-K-Phosphat-Puffer (pH = 7,4) auf eine Proteinkonzentration von
0,5 mg/mL verdünnt.
Zu einem 100 μL
Anteil dieser Suspension wurden 2 μL Testverbindung-Lösung (eine 10 μg/mL Acetonitril-Lösung), 500 μL 200 mM
Na-K-Phosphat-Puffer (pH = 7,4), 50 μL 1 mM EDTA-NaOH (pH = 7,4)
und 200 μL
gereinigtes Wasser gegeben, wodurch eine Substratlösung zubereitet
wurde (Konzentration in der Reaktionslösung: Lebermikrosom (als der
Proteingehalt) = 0,05 mg/mL, Testverbindung = 20 ng/mL, 100 mM Na-K-Phosphat-Puffer,
0,1 mM EDTA-NaOH).
- 2) Ein NADPH-Herstellsystem wurde durch Vermischen von 42 mg
NADP, 5 mL 100 mM Glucose-6-phosphat (G6P) und von 5 mL 100 mM MgCl2 zubereitet, und es wurden 57 μL G6P-Dehydrogenase (ca.
1750 E/5 mg/mL) zur Mischung gegeben. Diese wurde bei 37°C 5 min lang
erwärmt
und dann bis zum Gebrauch Eis-gekühlt.
- 3) Ein 900 μL
Anteil der Substratlösung
wurde bei 37°C
5 min lang vorinkubiert, worauf 100 μL des NADPH-Herstellsystems
zugegeben wurden, und dann erfolgte die Reaktion bei 37°C 10, 20
und 30 min lang. Nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von 2
mL Ethylacetat wurde das Ganze Eis-gekühlt. Im gegebenen Zusammenhang
wurde auch eine Vergleichsprobe durch Zugabe von 100 μL NADPH-Herstellsystem
nach Zugabe von 2 mL Ethylacetat (0 Minute Reaktion) zubereitet.
- 4) Zur Reaktionslösung
wurden 100 μL
interne Standardsubstanz mit einer vorbestimmten Konzentration (eine
Acetonitril-Lösung), 1
mL 0,5 M Phosphorsäure
und 2 mL Ethylacetat gegeben, worauf das Ganze 10 min lang geschüttelt wurde.
Nach 10 min Zentrifugation bei 2500 U/min wurde die Ethylacetat-Schicht abgetrennt
und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 100 μL HPLC-Mobilphase-Lösungsmittel
aufgelöst.
Die Testverbindung wurde nach ca. 12 min und die interne Standardsubstanz
wurde nach ca. 16 min unter den folgenden Bedingungen eluiert (HPLC-Messbedingungen:
mobile Phase: Acetonitril/20 mM Ammoniumacetat = 2:3 (V/V), Säule: Discovery
RP Amide C16, 4,6 × 35
mm (SUPELCO), Fließgeschwindigkeit:
0,8 mL/min, Nachweis: UV = 286 nm).
- 5) Das Verhältnis
(Restverhältnis)
des Peakhöhen-Verhältnisses
nach 10, 20 oder 30 min Reaktion zum Peakhöhen-Verhältnis
jeder Testverbindung im Vergleich (Peakhöhen-Verhältnis
zur internen Standardsubstanz) wurde berechnet.
-
Als
Ergebnis des obigen Messtests wurde ermittelt und belegt, dass die
Verbindungen der Beispiele 2, 41, 43, 47, 77 und 79 nur kaum vom
P450-Arznei-metabolisierenden Enzym, das im Lebermikrosom vorhanden
ist und vorliegt, metabolisiert werden.
-
Testbeispiel 3: Orale
Absorbierbarkeit und pharmakokinetischer Profilbewertungstest mit
Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität als der
Index
-
Das
folgende Assayverfahren wurde durchgeführt, um die orale Absorbierbarkeit
und die pharmakokinetischen Profile der die Typ IV-PDE inhibierenden
Verbindungen der Erfindung zu bewerten.
- 1)
Jede Testverbindung, suspendiert in gereinigtem Wasser, enthaltend
0,5 % Methylcellulose, wurde oral 7 Wochen alten männlichen
Fisher-Ratten mit einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht. In der Vergleichsgruppe wurde
ein Lösungsmittel
(0,5 % Methylcellulose in gereinigtem Wasser, 3 mL/kg) in der gleichen
Weise verabreicht. Nach der oralen Verabreichung wurden Blutproben
periodisch in der Gegenwart von Heparin aus der Schwanzvene jeder
Ratte unter Betäubung
mit Ether gezogen und gesammelt, und das Plasma wurde in üblicher
Weise zubereitet.
- 2) Das Plasma, zubereitet aus jeder Ratte, der die Testverbindung
oder Lösungsmittel
verabreicht waren, wurde zum im obigen Testbeispiel 1 angegebenen
Typ IV-PDE-Messsystem
so gegeben, dass die Endkonzentration 0,1 betrug, und die Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität wurde
gemessen.
-
Als
Ergebnis dieses Tests wurde ermittelt, dass die Verbindungen der
Beispiele 2, 41, 43, 47, 77 und 79 gute orale Absorbierkeit und
metabolische Stabilität
im Vergleich mit einer Vergleichsverbindung zeigen und ergeben (Vergleichsverbindung:
4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin).
-
Auf
der Grundlage der Ergebnisse der Testbeispiele 1 bis 3 wurde belegt,
dass die Verbindung der Erfindung Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität aufweist, und somit ist bestätigt, dass
die Verbindung als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten
nützlich
ist, an denen die Typ IV-PDE beteiligt ist.
-
Die
pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder zwei oder mehr der
Verbindungen der Erfindung oder Salze davon als den Wirkbestandteil
enthält,
wird mit Trägern,
Exzipienten und weiteren Additiven hergestellt und zubereitet, die
ganz allgemein zur Herstellung und Zubereitung von Medikamenten
verwendet werden.
-
Die
Verabreichung kann entweder oral in der Form von z.B. Tabletten,
Pillen, Kapseln, Körnern,
Pulvern oder Flüssigkeiten
oder parenteral in Form von z.B. intravenösen oder intramuskulären Injektionen,
Suppositorien, transdermalen Zubereitungen, transnasalen Zubereitungen
oder von Inhalationen erfolgen. Die Dosis wird nach Wunsch in Reaktion
auf den jeweiligen Fall ermittelt und festgelegt, z.B. durch Berücksichtigung der
Symptome, des Alters und Geschlechts eines jeden Patienten, der
behandelt wird, sie beträgt
aber gewöhnlich
ca. 0,001 bis 100 mg/kg pro Tag pro Erwachsenem im Fall oraler Verabreichung,
die 1 Mal täglich oder
durch Aufteilen in 2 bis 4 Dosismengen pro Tag erfolgt. Auch erfolgt,
bei wegen der Symptome intravenös durchgeführter Verabreichung
diese 1 oder mehrere Male pro Tag ganz allgemein in einem Bereich
von 0,001 bis 10 mg/kg am Tag pro Erwachsenem. Auch im Fall von
Inhalationen erfolgt die Verabreichung 1 oder mehrere Male am Tag
ganz allgemein im Bereich von 0,0001 bis 1 mg/kg pro Tag pro Erwachsenem,
und im Fall einer Verstreuung erfolgt sie 1 oder mehrere Male am
Tag im Bereich von 0,0001 bis 1 mg/kg pro Tag pro Erwachsenem.
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Die
feste Zusammensetzung wird bei oraler Verabreichung gemäß der Erfindung
in der Form von z.B. Tabletten, Pulvern oder Körnern angewandt. In einer derartigen
festen Zusammensetzung sind eine oder mehrere Wirksubstanzen mit
mindestens einem inerten Füllstoff
wie mit Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner
Cellulose, Stärke,
Polyvinylpyrrolidon oder mit Aluminiummagnesiumsilikat vermischt.
In üblicher
Weise kann die Zusammensetzung inerte Additive, einschließlich eines
Gleitmittels wie Mgnesiumstearat und eines Zerfallförderungsmittels
wie Carboxymethylstärkenatrium
oder eines Solubilisierungshilfsmittels, enthalten. Nötigenfalls,
können
die Tabletten oder Pillen mit einem Film aus Zucker oder mit einer
gastrischen oder enterischen Überzugssubstanz überzogen
sein.
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Die
flüssige
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung enthält z.B. pharmazeutisch geeignete Emulsionen,
Flüssigkeiten,
Suspensionen, Sirupflüssigkeiten
und Elixiere sowie allgemein verwendete inerte Lösungsmittel wie gereinigtes
Wasser oder Ethanol. Zusätzlich
zum inerten Lösungsmittel
kann diese Zusammensetzung auch Hilfsstoffe wie Sensibilisier-,
Feuchtigkeits- und Suspendiermittel sowie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe,
Aromastoffe und Antiseptika enthalten.
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Die
Injektionen zur parenteralen Verabreichungsanwendung schließen aseptische
wässrige
oder nicht-wässrige
Flüssigkeiten,
Suspensionen und Emulsionen ein. Beispiele des wässrigen Lösungsmittels schließen destilliertes
Wasser zur Injektion und physiologische Kochsalzlösung ein.
Beispiele des nicht-wässrigen
Lösungsmittels
schließen
Propylenglykol, Polyethylenglykol, ein Pflanzenöl wie Olivenöl, einen
Alkohol wie Ethanol und Polysorbat 80 (Handelsname) ein. Eine derartige
Zusammensetzung kann ferner ein Tonizitätsmittel, ein Antiseptikum,
ein Feuchtigkeits-, Emulgier-, Dispergier-, Stabilisier- und ein
Solubilisierhilfsmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden
z.B. durch Filtration durch ein Bakterien-Rückhaltefilter, durch Zumischen
eines Germizids oder durch Bestrahlung sterilisiert. Außerdem können sie
verwendet werden, indem zuerst sterile feste Zusammensetzungen hergestellt
und diese dann in sterilem Wasser oder einem sterilen Lösungsmittel
zur Injektion vor deren Anwendung aufgelöst werden.
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Beste Ausführungsform
der Erfindung
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Die
Erfindung wird nun unter Bezug auf die folgenden Beispiele erläuternd beschrieben,
welche allerdings den Umfang der Erfindung nicht einschränken. Verfahren
zur Herstellung von Ausgangsverbindungen sind in den folgenden Bezugsbeispielen
angegeben. In diesem Zusammenhang wurden das 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-dimethoxymethylpyridin
gemäß den in
den Bezugsbeispielen der WO 97/19 078 beschriebenen Verfahren und
die 3-substituierten 2-Ethylamino-6-methylpyridinderivate wie 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin
und 3-Cyclohexancarbonyl-2-ethylamino-6-methylpyridin
gemäß den in
den Bezugsbeispielen 45, 48 bzw. 51 der WO 97/19 078 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
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Die
folgenden Abkürzungen
werden in den Bezugsbeispielen und den folgenden Tabellen verwendet: Ex:
Beispiel-Nummer, Nr: Verbindungsnummer, Dat: physikochemische Daten
(MS: FAB-MS (M+H)+, MP: Schmelzpunkt (°C), dec:
Zersetzung, NMR1: δ (ppm)
der charakteristischen Peaks des 1H-NMR
in CDCl3, NMR2: δ (ppm) der charakteristischen
Peaks des 1H-NMR in DMSO-d6 Sal:
Salz und enthaltenes Lösungsmittel
(oxa: Oxalat, fum: Fumarat, Leerspalte: freie Verbindung, die Zahl
vor der Komponente, z.B. 1 HCl, bedeutet Monohydrochlorid), Syn:
Herstellverfahren (jede Zahl zeigt eine ähnlich hergestellte Beispielnummer),
Me: Methyl, Et: Ethyl, cPr: Cyclopropyl, cHex: Cyclohexyl, Ph: Phenyl,
Ac: Acetyl, Py2: Pyridin-2-yl und Py4: Pyridin-4-yl. Außerdem zeigt
die Zahl vor jedem Substituent die Position der Substitution an,
wobei z.B. 2-Cl-Py4 2-Chlorpyridin-4-yl und 3-Cl-Ph 3-Chlorphenyl
bedeuten.
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Bezugsbeispiel 1
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Eine
DMF-Lösung
von 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin wurde mit 60%-igem Natriumhydrid
behandelt und dann mit Monoethylchlorglutarat unter Erhitzen zur
Reaktion gebracht. Danach wurde das Ganze aufgearbeitet und in üblicher
Weise gereinigt, um Ethyl-4-{N-[3-(3-chlorbenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-N-ethylcarbamoyl}butanoat
zu erhalten. Die entstandene Verbindung wurde mit Natriummethoxid
in Ethanol unter Erwärmen
zur Reaktion gebracht, und dann wurde konzentrierte Schwefelsäure zur
Reaktionsmischung gegeben, worauf die Reaktion unter Erwärmen 2 Tage
lang durchgeführt
wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und in üblicher
Weise gereinigt, um Ethyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure zu erhalten.
MS: 399
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Bezugsbeispiel 2
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In ähnlicher
Weise wie Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]acetat
erhalten. NMR1: 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz),
3,43 (2H, s)
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Bezugsbeispiel 3
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In ähnlicher
Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde Methyl-4-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8- naphthyridin-3-yl]butanoat
erhalten. NMR1: 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,67 (2H, q, J = 7,0 Hz),
2, 27 (2H, t, J = 7,6 Hz)
-
Bezugsbeispiel 4
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Nach
der Reaktion von 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin mit
Isochroman-1,3-dion (75%ig) unter Erhitzen wurde die nach üblicher
Aufarbeitung erhaltene Verbindung mit Methyljodid in 2-Butanon in
der Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung
aufgearbeitet und in üblicher
Weise gereinigt, um Methyl 2-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoat
als gelben Feststoff zu erhalten. MS: 433
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Bezugsbeispiel 5
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Nach
der Behandlung von 4-Cyanbuttersäure
mit Natriummethoxid in Methanol wurde die behandelte Verbindung
mit Pivaloylchlorid in THF umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung
wurde mit 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methypyridin unter Erhitzen
zur Reaktion gebracht. Dann wurde die nach üblicher Aufarbeitung erhaltene
Verbindung in Ethanol in der Gegenwart von Natriummethoxid unter
Erwärmen
umgesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und
in üblicher
Weise gereinigt, um 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als blassgelben Feststoff zu erhalten. MS: 352
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Bezugsbeispiel 6
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Eine
durch Reaktion von 3'-Trifluormethylphenylessigsäure mit
Pivaloylchlorid in THF in der Gegenwart von Triethylamin erhaltene
Verbindung wurde mit zugegebenem 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin
bei 150°C
15 h lang gerührt.
Danach wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und in üblicher Weise
gereinigt, um 4-(3- Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-trifluoromethylphenyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als
farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 443
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Bezugsbeispiel 7
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In ähnlicher
Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
erhalten. MS: 443
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Bezugsbeispiel 8
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Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat
wurde mit Acetylchlorid in Dichlorethan in der Gegenwart von Triethylamin
umgesetzt, worauf die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt wurde, um Ethyl 2-(2-acetylaminothiazol-4-yl)acetat als farblosen
Feststoff zu erhalten. MS: 229
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Bezugsbeispiel 9
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Ethyl-2-(2-acetylaminothiazol-4-yl)acetat
wurde in einer Mischung aus Ethanol-1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (1:1)
bei Raumtemperatur umgesetzt, worauf die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt wurde, um 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)essigsäure als
farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 201
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Bezugsbeispiel 10
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Mit
2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)essigsäure wurde N-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]thiazol-2-yl}acetamid
in ähnlicher
Weise wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten. MS: 439
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Bezugsbeispiel 11
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Ethylisonipecotat
wurde mit Benzylbromacetat in Acetonitril in der Gegenwart von Cäsiumcarbonat umgesetzt,
worauf die Reaktionsmischung in üblicher
Weise verarbeitet und gereinigt wurde, um Ethyl-1-(benzyloxycarbonylmethyl)isonipecotat
als farblose ölige
Substanz zu erhalten. MS: 306
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Bezugsbeispiel 12
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Ethyl-1-(benzyloxycarbonylmethyl)isonipecotat
wurde katalytisch unter einer Wasserstoff-Atmosphäre von 1
Atm in Ethanol in der Gegenwart von 10%igem Palladium-Kohlenstoff
reduziert. Die entstandene Verbindung wurde mit Natriummethoxid
in Ethanol behandelt und dann mit Pivaloylchlorid in THF umgesetzt.
Die entstandene Verbindung wurde mit 3-(3-Chlorenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin
unter Erhitzen zur Reaktion gebracht und mit Natriummethoxid in
Ethanol weiter behandelt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um Ethyl-1-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-4-carboxylat
als gelbe ölige
Substanz zu erhalten. MS: 454
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Bezugsbeispiel 13
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Eine
THF-Lösung
von Diisopropylamin wurde mit 1,6 M Butyllithium/Hexan-Lösung behandelt.
Danach wurde 2,6-Dichlorpyridin zusammen mit THF zugetropft und
zur Reaktion gebracht, worauf ferner 3-Chlorbenzaldehyd zugetropft
wurde. Die Reaktionsmischung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, und die entstandene Verbindung wurde mit Mangandioxid
in Toluol unter Erhitzen zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung
wurde in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 3-(3-Chlorbenzoyl)-2,6-dichlorpyridin
zu erhalten. MS: 286
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Bezugsbeispiel 14
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Zu
einer THF-Lösung
von 2,6-Dichlor-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin wurden eine 70%ige wässrige Ethylamin-Lösung gegeben
und das Ganze bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Danach wurde
die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 6-Chlor-3-(3-chlorobenzoyl)-2-ethylaminopyridin
zu erhalten. NMR1: 8,95 (1H, brs), 6,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 1,
31 (3H, t, J = 7,1 Hz)
-
Bezugsbeispiel 15
-
Glutarsäureanhydrid
und 6-Chlor-3-(3-chlorbenzoyl)-2-ethylaminopyridin
wurden unter Erhitzen bei 150°C
umgesetzt und dann in üblicher
Weise aufgearbeitet. Die entstandene Verbindung wurde mit Methyljodid
in 2-Butanon in der Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 60°C zur Reaktion
gebracht. Danach wurde die Reaktionslösung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um Methyl 3-[7-chlor-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat als
farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 405
-
Bezugsbeispiel 16
-
In
DMF wurde 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-dimethoxypyridin mit 60%igem Natriumhydrid
und dann durch Reaktion mit Monoethylchlorglutarat behandelt. Danach
wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise
aufgearbeitet und gereinigt. Die entstandene Verbindung wurde in
Ethanol in Gegenwart von Natriummethoxid unter Erhitzen zur Reaktion
gebracht, und die Reaktionsmischung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt. Dann wurde die entstandene Verbindung in einer Lösung aus
6 M Salzsäure-Dioxan
(1:1) unter Erhitzen zur Reaktion gebracht, worauf die Reaktionsmischung
in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt wurde. Die entstandene Verbindung
wurde ferner mit Methyljodid in DMF in der Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt,
worauf die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt wurde, um Methyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat
zu erhalten. NMR1: 10,11 (1H, d, J = 0,6 Hz), 2,45–2,95 (4H,
m), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz)
-
Bezugsbeispiel 17
-
Eine
wässrige
15%ige Natriumthiomethoxid-Lösung
wurde zu einer DMF-Lösung
von 2,6-Dichlor-3-(3-chlorobenzoyl)pyridin unter Einskühlung getropft.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und geeinigt. Die entstandene Verbindung wurde
mit einer wässrigen
70%igen Ethylamin-Lösung
in einem versiegelten Rohr unter Erhitzen bei 110°C umgesetzt.
Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylsulfanylpyridin
zu erhalten. NMR1: 6,36 (1H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 2,58 (3H, s),
1,32 (3H, t, J = 7.1 Hz)
-
Bezugsbeispiel 18
-
Zu
einer Dichloromethan-Lösung
von 4-(3-Chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(pyridin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
wurde m-Chlorperbenzoesäure
bei Raumtemperatur gegeben, worauf das Ganze 5 h lang gerührt wurde.
Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(1-oxypyridin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 392
-
Bezugsbeispiel 19
-
Zu
einer DMF-Lösung
von 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin wurden Chloracetylchlorid
und Pyridin gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur zur Reaktion
gebracht wurde. Danach wurde das Ganze in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um N-[3-(3-Chlorbenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-N-ethylchloracetamid
zu erhalten. Zu einer Acetonitril-Lösung
dieser Verbindung wurden N-t-Butoxycarbonylpiperazin und Kaliumcarbonat
gegeben, und die Reaktion wurde unter Erhitzen durchgeführt. Danach wurde
die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 2-[4-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl]-N-[3-(3-chlorbenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-N-ethylacetamid
zu erhalten. Die entstandene Verbindung wurde mit Natriummethoxid
in Methanol unter Erwärmen
zur Reaktion gebracht. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 3-(1-t-Butoxycarbonylpiperazin-4-yl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
zu erhalten. NMR1: 4,73 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,15–3,35 (2H,
m), 1,38 (9H, s)
-
Bezugsbeispiel 20
-
Zu
einer THF-Lösung
von 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
wurden Triethylamin und Methansulfonylchlorid gegeben, worauf die
Reaktion unter Erwärmen durchgeführt wurde.
Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3(3-methansulfonyloxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
zu erhalten. NMR1: 4,67 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,3
Hz), 2,93 (3H, s)
-
Bezugsbeispiel 21
-
Zu
einer THF-Lösung
von 4-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]butansäure wurden
Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur
gerührt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Eis-gekühlten THF-Lösung von
konzentriertem wässrigen
Ammoniak getropft, und dann wurde das Ganze 30 min lang gerührt. Danach
wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 4-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]butanamid zu erhalten.
Zu einer Dichlorethan-Lösung
der entstandenen Verbindung wurden Pyridin, Phosphoroxichlorid und
1 Tropfen DMF gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um 4-(3-Chlorphenyl)-3-(3-cyanopropyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
zu erhalten. NMR1: 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,67 (2H, q, J = 7,1
Hz), 1,70–2,10
(2H, m)
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Bezugsbeispiel 22
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Zu
einer Diethylether-Suspension von Magnesium wurden 2-Bromthiophen
bei Raumtemperatur gegeben und das Ganze zur Reaktion gebracht.
Nach Abkühlung
auf 0°C
wurde zur Reaktionsmischung 2-Chlor-6-methylnicotinsäure gegeben,
und nach Erwärmen
auf Raumtemperatur wurde das Ganze 12 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung
in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 2-Chlor-6-methyl-3-(thiophen-2-carbonyl)pyridin
zu erhalten. NMR1: 7,79 (1H, dd, J = 5,0, 1,1 Hz), 7,78 (1H, d,
J = 7,7 Hz), 2,63 (3H, s)
-
Bezugsbeispiel 23
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In
einem versiegelten Rohr wurden 2-Chlor-6-methyl-3-(thiophen-2-carbonyl)pyridin
und eine wässrige
70%ige Ethylamin-Lösung
erhitzt und gerührt.
Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um 2-Ethylamino-6-methyl-3-(thiophen-2-carbonyl)pyridin
zu erhalten. NMR1: 7,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 5,0,
1,1 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz)
-
Bezugsbeispiel 24
-
Eine
DMF-Lösung
von 3-(3-Chlorbenzoyl)-6-dimethoxymethyl-2-ethylaminopyridin wurde mit Natriumhydrid
bei 0°C
behandelt, dann wurde Monoethylchlorglutarat zugegeben, worauf das
Ganze bei 80°C
unter Rühren
erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet. Die entstandene Verbindung wurde in Ethanol
gelöst,
Natriummethoxid wurde bei 0°C
zugegeben, worauf am Rückfluss
1 h lang erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, dann
wurde konzentrierte Schwefelsäure zugegeben,
worauf das Ganze am Rückfluss
1 h lang erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet. Die entstandene Verbindung wurde in Dioxan
gelöst,
6 M Salzsäure
wurde bei 0°C
zugegeben, und nach Erwärmen
auf Raumtemperatur wurde das Ganze 3 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung
in üblicher
Weise aufgearbeitet, um 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure zu erhalten.
NMR1: 10,12 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1,44 (3H, t, J =
6,9 Hz)
-
Bezugsbeispiel 25
-
Zu
einer Aceton-Lösung
von 3-(3-Chlorbenzoyl)-6-dimethoxymethyl-2-ethylaminopyridin
wurde 6 M Salzsäure
gegeben, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur 5 h lang zur Reaktion
gebracht. Nach Entfernen des Lösungsmittels
durch Verdampfen wurden Propylenoxid und Chloracetylchlorid zum
Produkt, das durch eine übliche
Flüssigkeit-Abtrennbehandlung
in Methyl-t-butylether erhalten wurde, gegeben, und das Ganze wurde
bei 60°C
14 h lang gerührt.
Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um 2-Chlor-N-[3-(3-chlorobenzoyl)-6-formylpyridin-2-yl]-N-ethylacetamid
als gelbe ölige
Substanz zu erhalten. NMR1: 10,1 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,95 (2H,
brs), 1,0–1,5
(3H, m)
-
Bezugsbeispiel 26
-
Zu
einer Acetonitril-Lösung
von 2-Chlor-N-[3-(3-chlorbenzoyl)-6-formylpyridin-2-yl]-N-ethylacetamid wurden
Cäsiumcarbonat
und Ethylisonipecotat gegeben, worauf das Ganze bei 60°C 3 h lang
gerührt
wurde. Nach Abfiltrieren des anorganischen Materials und nach Verdampfen
des Lösungsmittels
wurde der entstandene Rückstand
in Ethanol gelöst,
Natriummethoxid wurde zugegeben, worauf das Ganze am Rückfluss
15 min lang erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um Ethyl-1-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-4-carboxylat als
gelbe ölige
Substanz zu erhalten. MS: 468.
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Bezugsbeispiel 27
-
Zu
einer Ethanol-Lösung
von Ethyl 1-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-4-carboxylat
wurde Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben, und es wurde
das Ganze 15 min lang gerührt.
Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet
und gereinigt, um Ethyl-1-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-hydroxymethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-4-carboxylat
als gelbe ölige
Substanz zu erhalten. MS: 470
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Bezugsbeispiel 28
-
Zu
einer THF-Lösung
von (1-Acetylpiperidin-4-yl)essigsäure wurde bei Raumtemperatur
Triethylamin und Pivaloylchlorid gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur
1 h lang gerührt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt. Dann
wurde 3-Cyclohexancarbonyl-2-ethylamino-6-methylpyridin zum Rückstand
gegeben, worauf das Ganze bei 150°C
14 h lang gerührt
wurde. Ethanol und Natriummethoxid wurden zum durch Aufarbeiten
der Reaktionsmischung erhaltenen Produkt gegeben, und das Ganze
wurde am Rückfluss
1 h lang erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 3-(1-Acetylpyridin-4-yl)-4-cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 396
-
Bezugsbeispiel 29
-
Zu
einer Dichlorethan-Lösung
von 3-(3-Brombenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin
wurden p-Toluolsulfonylchlorid, (1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-ylessigsäure und
4-Dimethylamininopyridin
gegeben, worauf das Ganze bei 80°C
12 h lang gerührt
wurde. Ethanol und Natriummethoxid wurden zum durch Aufarbeiten
der Reaktionsmischung erhaltenen Produkt gegeben, und das Ganze
wurde am Rückfluss
1 h lang erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 4-(3-Bromophenyl)-3-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als blassbraunen Feststoff zu erhalten. MS: 498
-
Bezugsbeispiel 30
-
4-(3-Bromphenyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
wurde in ähnlicher Weise
wie die Verbindung des Bezugsbeispiels 5 synthetisiert. MS: 396
-
Bezugsbeispiel 31
-
4-Cyclohexyl-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
wurde in ähnlicher
Weise wie die Verbindung des Bezugsbeispiels 5 synthetisiert. MS:
324
-
Bezugsbeispiel 32
-
4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
wurde in ähnlicher Weise
wie die Verbindung des folgenden Beispiels 16 erhalten. NMR1: 6,92
(1H, d, J = 8,2 Hz), 4,67 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,74 (2H, t, J =
5,8 Hz)
-
Bezugsbeispiel 33
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5-(3-Chlorphenyl)-8-ethyl-6-[3-(morpholin-4-yl)-3-oxopropyl]-7-oxo-7,8-dihydro-1,8-naphthyridin-2-carbaldehyd
wurde in ähnlicher
Weise wie die Verbindung des folgenden Beispiels 6 synthetisiert.
NMR1: 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,51–3,67 (8H, m), 1,44 (3H, t,
J = 7,0 Hz)
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Vergleichsbeispiel 1
-
Zu
einer 50 mL Dichlorethan-Lösung,
enthaltend 7,5 g 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin,
wurden 5 mL Monoethylchlormalonat und 6,5 g 4-Dimethylaminopyridin
gegeben. Das Ganze wurde bei Raumtemperatur 30 min lang und dann
weiter unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur
von 80°C
30 min lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
nach Zugabe von 1 M Salzsäure mit
Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat bis Chloroform-Ethylacetat) gereinigt, um 7,10
g Ethyl-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 2
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Ein
15 mL Anteil einer wässrigen
1 M Natriumhydroxid-Lösung
wurde zu 15 mL einer THF-Methanol (1:1)-Lösung, enthaltend 2,70 g Ethyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat,
gegeben, und es wurde das Ganze unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur
von 80°C für 2 h lang
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Ganze auf pH = 3 mit 1 M Salzsäure eingestellt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanol) und ferner durch Umkristallisation aus Diisopropylether-Ethylacetat gereinigt,
um 1,27 g 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als farblose
Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 3
-
Eine
Mischung aus 1,00 g 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin und
5,17 g 2,2-Dimethylglutarsäureanhydrid
wurde bei 200°C
1,5 Tage lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
nach Zugabe von 0,5 M Salzsäure
am Rückfluss
2 h lang erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur
abgekühlt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol-Wasser
gereinigt, um 198 g 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropansäure als
orangefarbene Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 4
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Ein
10 mL Anteil Polyphosphorsäure
wurde zu 320 g 4-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-1-ethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
gegeben, worauf das Ganz unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur
von 130°C
2 h lang gerührt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, auf ca.
pH = 6 mit einer wässrigen
1 M Natriumhydroxid-Lösung
eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Ethylacetat)
und dann durch Umkristallisation aus Ethanol geeinigt, um 180 mg
4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxamid
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 5
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Ein
0,3 mL Anteil von Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF wurde zu einer
20 mL THF-Lösung,
enthaltend 1,00 g 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, gegeben, worauf
das Ganze bei Raumtemperatur weitere 30 min lang gerührt wurde.
Die Reaktionsmischung wurde zu einer Eis-gekühlten 10 mL THF-Lösung, enthaltend 1,0 mL Morpholin,
getropft, worauf 3 min lang gerührt
wurde. Zur Reaktionsmischung wurde 1 M Salzsäure gegeben, und das Ganze
wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel eingedampft
wurde. Der entstandene Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanol) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether-Ethylacetat
gereinigt, um 780 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(morpholin-4-yl)-3-oxopropyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 6
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Unter
Eiskühlung
wurden 630 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid,
154 mg Dimethylamin-Hydrochlorid
und 0,53 mL Triethylamin nach einander zu einer 10 mL DMF-Lösung, enthaltend 700
mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure gegeben. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h lang gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen,
worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether
gereinigt, um 262 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]-N,N-dimethylpropanamid
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 9
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Zu
einer 10 mL-Toluol-Lösung,
enthaltend 1,00 g 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, wurden
900 mg DPPA und 0,5 mL Triethylamin gegeben, und es wurde das Ganz
bei einer Ölbad-Temperatur von 100°C 1 h lang
erhitzt. Dann wurden 10 mL Ethanol zugegeben und das Ganze unter
Erhitzen 30 min lang weiter gerührt.
Nach Abkühlung
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Toluol-Ethylacetat)
und dann durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt, um 590
mg Ethyl-N-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]carbamat
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 10
-
Ein
720 mg Anteil von Ethyl-N-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]carbamat
wurde in 40 mL einer Ethanol-3 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1:1)
unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur
von 100°C
4 h lang gerührt.
Nach Abkühlung
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und
dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft
wurde. Der entstandene Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Toluol-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether-Ethylacetat
gereinigt, um 298 mg 3-Amino-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 12
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Zu
einer 15 mL Dichlorethan-Lösung,
enthaltend 1,38 g 3-(2-Aminoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 720 mg wässrige
37%ige Formalin-Lösung
und 0,55 mL Essigsäure
unter Kühlung
bei 0°C
gegeben, worauf das Ganze 30 min lang gerührt wurde. Dann wurden 2,05
g Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Ganze auf Raumtemperatur
erwärmt
und dann 2 h lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C
abgekühlt,
auf einen pH-Wert
von ca. 8 mit einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung eingestellt
und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen
Schicht verdampft, und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Ethanol) gereinigt. Zur entstandenen öligen Substanz
in 5 mL Methanol wurden 194 mg Oxalsäure gegeben, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Die entstandenen rohen Kristalle wurden aus Acetonitril
umkristallisiert, um 300 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-dimethylaminoethyl)-1-ethyl-7-methylnaphthyridin-2(1H)-on-Monooxalat × 0,5 Hydrat
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 13
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Zu
einer 5 mL DMF-Lösung,
enthaltend 1,00 g 3-Amino-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 191 mg 60%iges Natriumhydrid gegeben, worauf das Ganze auf
60°C erwärmt wurde.
Zur Reaktionsmischung wurden 551 mg N-(2-Chlorethyl)dimethylamin-Hydrochlorid
und 1,08 mL Triethylamin zusammen mit 5 mL DMF gegeben, und das
Ganze wurde 1 h lang gerührt.
Nach Kühlung
bei 0°C
wurde die Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen,
worauf das Lösungsmittel
eingedampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanol) gereinigt. Zur entstandenen öligen Substanz
in 5 mL Methanol wurden 83 mg Oxalsäure gegeben, worauf das Lösungsmittel
eingedampft wurde. Die entstandenen rohen Kristalle wurden aus Methanol
umkristallisiert, um 93 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-dimethylaminoethylamino)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monooxalat × 0,5 Hydrat
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 14
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Zu
einer 10 mL Dichlorethan-Lösung,
enthaltend 630 mg 3-(3-Aminopropyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 243 mg Methansulfonylchlorid und 0,30 mL Triethylamin unter
Eiskühlung
gegeben, worauf das Ganze 1 h lang unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt wurde.
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger
gesättigter
Natriumbicarbonat-Lösung
und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde aus der organischen Schicht verdampft, und der entstandene
Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) und
dann durch Umkristallisation aus Ethanol-Wasser gereinigt, um 204 mg N-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]-propyl}-methansulfonamid
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 16
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Eine
Mischung aus 1,00 g 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propansäure, 20
mL Methanol und aus 0,5 mL konzentrierter Schwefelsäure wurde
am Rückfluss
einen ganzen Tag und eine ganze Nacht lang erwärmt. Nach Abkühlung auf
Raumtemperatur wurde eine wässrige
gesättigte
Natriumbicarbonatlösung
zugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat)
gereinigt. Die entstandene Verbindung wurde in 20 mL THF gelöst, und
es wurden 500 mg Natriumborhydrid zugegeben. Unter Erhitzen am Rückfluss
wurden 3 mL Methanol zugetropft, und die Mischung weiter am Rückfluss
3 h lang erhitzt. Nach Abkühlung
auf Raumtemperatur wurde 1 M Salzsäure zugegeben, und das Ganze
wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether
gereinigt, um 497 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 17
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Unter
Eiskühlung
wurden 5,60 mL Triethylamin und 4,90 mL Pivaloylchlorid zu 80 mL
THF-Lösung, enthaltend
5,08 g 5-Ketohexansäure,
gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt wurde.
Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft.
Zum entstandenen Rückstand,
der durch Verdampfen des Lösungsmittels
erhalten wurde, wurden 2,00 g 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin
gegeben, worauf das Ganze unter Erhitzen bei 150°C 2 Tage lang gerührt wurde.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und
mit einer wässrigen
1 M Natriumhydroxid-Lösung
und mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Das Lösungsmittel
der organischen Schicht wurde verdampft, und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylactat)
und dann durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, um 774 mg
4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-oxobutyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als gelbe Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 18
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Eine
Mischung aus 700 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-(1H)-on,
388 mg Natriumazid, 411 mg Triethylamin-Hydrochlorid und aus 10
mL 1-Methylpyrrolidin-2-on wurde bei 130°C 20 h lang gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Zugabe von 1 M Salzsäure angesäuert und
dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, und das Lösungsmittel
wurde verdampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Diisopropylether
gereinigt, um 130 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 19
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Zu
einer 10 mL THF-Lösung,
enthaltend 500 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 300 mg p-Toluolsulfonylchlorid, 0,15 mL Triethylamin und
eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin gegeben, worauf
das Ganze am Rückfluss
2 h lang erhitzt wurde. Dann wurden 300 mg p-Toluolsulfonylchlorid,
0,15 mL Triethylamin und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin
des Weiteren zugegeben, und das Ganze wurde am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
unter verringertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat)
gereinigt, und die entstandene Verbindung wurde mit 300 mg Imidazol,
250 mg Kaliumcarbonat und 10 mL DMF unter Erhitzen auf einem Ölbad von
80°C 2 h
lang gerührt.
Dann wurden 300 mg Kaliumjodid zugegeben, und es wurde das Ganze
unter Erhitzen auf einem Ölbad
von 80°C
weitere 2 h lang gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und
dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol-wässriges
Ammoniak) gereinigt und dann in Ethylacetat aufgelöst. Eine
4 M Ethylacetat-Lösung
von Salzsäure
wurde zugegeben, worauf das Lösungsmittel
unter verringertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde aus Acetonitril-Ethylacetat
umkristallisiert, um 447 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-[3-(imidazol-1-yl)propyl]-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid × 0,2 Hydrat
als farblosen kristallinen Feststoff erhalten.
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Vergleichsbeispiel 20
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Ein
1,40 g Anteil von Methyl-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoat
wurde in 20 mL Methanol und 10 mL einer wässrigen 1 M Natriumhydroxid-Lösung bei
60°C 15
h lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf
10 mL 1 M Salzsäure zugegeben
wurden. Die entstandenen Niederschläge wurden durch Filtration
gesammelt und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert,
um 540 g 2-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoesäure × 0,6 Hydrat
als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 21
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Eine
Mischung von 700 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
und aus 5 mL konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 120°C 2 h lang
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Die entstandenen rohen Kristalle wurden aus Acetonitril
umkristallisiert, um 459 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoesäure als
blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 22
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Unter
Eiskühlung
wurden 897 mg Natriummethoxid zu einer 40 mL Methanol-Lösung, enthaltend
3,45 g 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)propansäure, gegeben, worauf das Ganze
30 min gerührt
wurde. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde der entstandene
Rückstand
mit 50 mL THF verdünnt.
Unter Eiskühlung wurden
3,07 mL Pivaloylchlorid zugegeben, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur
1 h lang gerührt.
Zum durch Einengen der Reaktionsmischung nach Filtration erhaltenen
Rückstand
wurden 800 mg 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin gegeben, worauf das Ganze
bei 150°C
14 h lang gerührt
wurde. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und
mit einer wässrigen 1
M Natriumhydroxid-Lösung
und mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde aus der organischen Schicht verdampft, und es wurden 50 mL
Methanol und 900 mg Natriummethoxid zum Rückstand gegeben, worauf das
Ganze am Rückfluss
3 h lang erhitzt wurde. Danach wurden 40 mL wässrige 1 M Natriumhydroxid-Lösung zugegeben
und die Mischung bei 60°C
16 h lang gerührt.
Dann wurden 50 mL 1 M Salzsäure
zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Einengen unter verringertem
Druck wurde der entstandene Rückstand
mit Ethylacetat verdünnt
und mit gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung
und mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wurden die entstandenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert,
um 764 mg 4-{[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]methyl}benzoesäure als
blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 23
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Zu
einer 20 mL Dioxan-Lösung,
enthaltend 783 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoesäure, wurden
0,48 mL DPPA, 0,31 mL Triethylamin und 0,89 mL t-Butanol gegeben,
worauf das Ganze am Rückfluss
18 h lang erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und
Einengen der Reaktionsmischung unter verringertem Druck wurde Ethylacetat
zum entstandenen Rückstand
gegeben, worauf mit gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung
und gesättigter Salzlösung gewaschen
wurde. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt,
und der entstandene Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Zu einem Anteil von 680 mg der so
erhaltenen Verbindung in 5 mL Ethylacetat wurden 5 mL einer 4 M
Salzsäure-Ethylacetat-Lösung unter Eiskühlung gegeben,
und es wurde das Ganze bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde eingeengt, und die entstandenen rohen Kristalle wurden aus
Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, um 486 mg of 3-(3-Aminophenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid
als blassbraune Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 26
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Zu
einer 50 mL Methanol-Lösung,
enthaltend 3,16 g 4-Pyridylessigsäure-Monohydrochlorid, wurden 1,97
g Natriummethoxid unter Eiskühlung
gegeben, und das Ganze wurde 1 h lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde eingeengt, worauf 50 mL THF zum Rückstand gegeben wurden. Unter
Eiskühlung
wurden 2,24 mL Pivaloylchlorid zugegeben. Danach wurde die entstandene
Mischung in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 17 behandelt und einer Salzbildungsbehandlung
unterzogen, um 98 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(pyridin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid
als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 28
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Eine
gemischte Lösung,
enthaltend 400 mg of 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
5 mL Ethanol und 5 mL 6 M Salzsäure,
wurde am Rückfluss 15
h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und nach Zugabe
einer gesättigten
wässrigen
Natriumbicarbonat-Lösung
mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
und gesättigter Salzlösung gewaschen,
worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanol-wässriges
Ammoniak) gereinigt, und die entstandene gelbe ölige Substanz wurde in 5 mL
Methanol gelöst,
wozu anschließend
eine 1 mL Methanol-Lösung, enthaltend
45 mg Fumarsäure,
gegeben wurde. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, und der entstandene Rückstand wurde aus Ethanol-Ethylacetat
umkristallisiert, um 187 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monofumarat
als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 29
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Zu
einer 20 mL Chloroform-Lösung,
enthaltend 510 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-oxobutyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 1,03 mL Brom unter Eiskühlung
getropft. Nach der Zugabe wurde eine gesättigte wässrige Natriumthiosulfat-Lösung zur
Reaktionsmischung gegeben, das Ganze wurde mit Chloroform extrahiert,
und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Die entstandene Verbindung wurde in 10 mL Ethanol
gelöst,
104 mg Thioacetamid wurden zugegeben und das Ganze bei 70°C 2 h lang
gerührt.
Das Lösungsmittel
der Reaktionsmischung wurde verdampft, und Chloroform wurde zum
entstandenen Rückstand
gegeben. Die Lösung
wurde mit Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel der organischen Schicht
wurde verdampft, und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Ethylacetat-Hexan) und dann durch Umkristallisation aus Acetonitril
gereinigt, um 301 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-[(2,4-dimethylthiazol-5-yl)methyl]-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 30
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Zu
670 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(1-oxypyridine-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
wurden 1,6 mL Phosphoroxichlorid und 2,4 mL Triethylamin gegeben,
worauf das Ganze bei 60°C
1 h lang gerührt wurde.
Das Lösungsmittel
wurde verdampft, und Wasser wurde zum entstandenen Rückstand
gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die
organische Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft,
und der entstandene Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Ethylacetat-Hexan) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol-Wasser
gereinigt, um 175 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-chlorpyridin-4-yl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 32
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Zu
10 mL Ethylacetat-Lösung,
enthaltend 570 mg of 3-(1-t-Butoxycarbonylpiperazin-4-yl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 10 mL 4 M Salzsäure-Ethylacetat-Lösung gegeben,
worauf das Ganze bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt wurde. Nach Zugabe von
Wasser wurde die Reaktionsmischung mit wässriger 1 M Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert
und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft,
und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanol-wässriges
Ammoniak) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether
gereinigt, um 115 mg of 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(piperazin-1-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 34
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Zu
einer 10 mL DMF-Lösung,
enthaltend 500 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 500 mg Kaliumcarbonat und 0,5 mL Methyljodid gegeben, worauf
das Ganze unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur von 80°C 4 h lang
gerührt
wurde. Danach wurden 1,0 g Kaliumcarbonat und 1,0 mL Methyljodid
des Weiteren zugegeben, worauf unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur von 80°C das Ganze
einen ganzen Tag und eine ganze Nacht lang gerührt wurde. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und das Ganze wurde mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft,
und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat)
und dann durch Umkristallisation aus Hexan-Disisopropylether gereinigt,
um 160 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-[3-(methoxycarbonyloxy)propyl]-7- methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 35
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Zu
einer 10 mL t-Butanol-Lösung,
enthaltend 500 mg of 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 300 mg Natrium-t-butoxid und 0,2 mL Methyljodid nach einander
gegeben, worauf das Ganze unter Erwärmen bei einer Ölbad-Temperatur
von 60°C
2 h lang gerührt
wurde. Nach Abkühlen
der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden Wasser und 1 M Salzsäure zugegeben,
und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit gesättigter
Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft,
und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether
gereinigt, um 180 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-methoxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 36
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Zu
einer 60 mL Ethanol-Lösung,
enthaltend 3,54 g Ethyl-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetat,
wurden 30 mL wässrige
1 M Natriumhydroxid-Lösung
gegeben, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur 14 h lang gerührt. Danach
wurden 30 mL 1 M Salzsäure
zur Reaktionsmischung gegeben und das Lösungsmittel verdampft. Ethanol
wurde zum Rückstand
gegeben, und nach Beseitigung unlöslichen Materials durch Filtration
wurde das Lösungsmittel
erneut verdampft, um 3,55 g Rohprodukt zu erhalten. Der 3,50 g Anteil
der Verbindung wurde in 40 mL Methanol mit 837 mg Natriummethoxid
gelöst,
um ein Natriumsalz zu bilden. Nach Verdampfen des Methanols wurde
der entstandene Rückstand
in 40 mL THF und 2,87 mL Pivaloylchlorid suspendiert, worauf das
Ganze bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt wurde. Diethylether wurde
zur Reaktionsmischung gegeben, und nach Beseitigung von unlöslichem
Material durch Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft. Zum
entstandenen Rückstand
wurden 800 mg 3-(3-Brombenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin gegeben,
worauf bei 150°C
14 h lang gerührt
wurde. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Lösung wurde
mit wässriger
1 M Natriumhydroxid-Lösung,
Wasser und mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wurden 40 mL Ethanol und 837 mg Natriummethoxid zum entstandenen
Rückstand
gegeben, worauf am Rückfluss
1 h lang das Ganze erwärmt
wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wurde Ethylacetat zugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft,
und der entstandene Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanol-29%iges
wässriges
Ammoniak) gereinigt, um 150 mg Produkt zu erhalten. Die Verbindung
wurde mit 4 M Salzsäure
zur Bildung des Hydrochlorids behandelt, das dann aus Ethanol-Ethylacetat
umkristallisiert wurde, um 69 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 37
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Zu
einer 10 mL THF-Lösung,
enthaltend 700 mg of 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-methanesulfonyloxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 0,5 mL Pyrrolidin und 300 mg Kaliumjodid gegeben, worauf
das Ganze unter Erwärmen
bei einer Ölbad-Temperatur
von 60°C
1,5 h lang gerührt
wurde. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurden Wasser und 1 M Salzsäure zugegeben, und das Ganze
wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel
verdampft, und der Rückstand
durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanol-wässriges
Ammoniak) gereinigt. Die entstandene Verbindung wurde in Ethylacetat
aufgelöst,
und es wurde eine 4 M Salzsäure-Ethylacetat-Lösung zugegeben.
Danach wurde der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand
aus Ethylacetat-Acetonitril umkristallisiert, um to 133 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 38
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Zu
einer Mischung aus 2,00 g 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
1,0 mL Triethylamin und aus 20 mL THF wurden 0,5 mL Methansulfonylchlorid
getropft, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt wurde.
Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und das Ganze wurde
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 M
Salzsäure,
gesättigter wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung
und mit gesättigter
Salzlösung
nach einander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Zu einer 20 mL THF-Lösung
des nach Verdampfen des Lösungsmittels
erhaltenen Rückstands
wurden 1,0 mL Triethylamin, 1,0 mL Ethylisonipecotat und 500 mg
Kaliumjodid gegeben, und es wurde das Ganze unter Erwärmen bei
einer Ölbad-Temperatur
von 60°C
einen ganzen Tag und eine ganze Nacht lang gerührt. Nach Abkühlen der
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und
das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wurde der entstandene Rückstand
durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Ethanol) gereinigt, um 1,70 g der Esterverbindung zu
erhalten. Danach wurden, in gleicher Weise wie in Beispiel 2, 593
mg 1-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl- 2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]ethyl}piperidine-4-carbonsäure als
farblose Kristalle erhalten.
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Beispiel 39
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Zu
einer 15 mL 1,4-Dioxan-Lösung,
enthaltend 314 mg 3-(2-Aminoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 404 mg 1-Amidinopyrazol-Monohydrochlorid
und 0,48 mL Diisopropylethylamin gegeben, worauf das Ganze 122 h
lang gerührt
wurde. Die Reaktionslösung wurde
eingedampft, der entstandene Feststoff wurde durch Filtration beseitigt,
und der Feststoff wurde mit Chloroform weiter gewaschen. Die vereinigten
Filtrat- und Waschflüssigkeiten
wurden eingeengt, und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanolwässriges
Ammoniak) gereinigt. Die entstandene ölige Substanz wurde in 5 mL
Ethanol gelöst,
und 0,5 mL 4 M Salzsäure-Ethylacetat und Acetonitril
wurden nach einander zugegeben. Das Lösungsmittel wurde verdampft,
um 347 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-guanidinoethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid-Monohydrat
als farblosen Feststoff zu erhalten.
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Beispiel 40
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Chlorwasserstoffgas
wurde in 20 mL Ethanol-Chloroform (1:1)-Lösung,
enthaltend 461 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
bei –78°C 30 min
lang eingeleitet, die Lösung
wurde bei 5°C
18 h lang gerührt,
worauf die Reaktionslösung
verdampft wurde. Im entstandenen Feststoff wurden 15 mL Ethanol
und 505 mg Ammoniumacetat gegeben, worauf das Ganze 90 h lang gerührt wurde.
Die Reaktionslösung
wurde eingedampft, und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanolwässriges
Ammoniak) gereinigt. Ein 0,4 mL Anteil von 4 M Salzsäure-Ethylacetat
wurde zur entstandenen öligen
Substanz in 5 mL Ethanol gegeben. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wurde der entstandene Rückstand
aus Ethanol-Ethylacetat
umkristallisiert, um 268 mg of 3-(2-Amidinoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 42
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Zu
einer 7 mL THF-Ethanol (5:2)-Lösung,
enthaltend 300 mg Methyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat,
wurden 9 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren über 1 h
wurde Wasser zur Reaktionsmischung gegeben, und das Ganze wurde
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Mit einem 200 mg Anteil aus 210 mg
der entstandenen Verbindung wurde die Verbindung in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 2 behandelt, um 130 mg of 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-hydroxymethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als
blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 43
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Zu
einer 33 mL Methanol-Pyridin (10:1)-Lösung, enthaltend 1,50 g Methyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat,
wurden 300 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid unter Eiskühlung gegeben.
Nach Rühren über 1 h
wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen,
worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 2 behandelt, um 72 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-hydroxyiminomethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als
farblose Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 44
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In
einem versiegelten Rohr wurde eine Mischung aus 4,4 g 6-Chlor-3-(3-chlorbenzoyl)-2-ethylaminopyridin,
5 mL THF und aus 10 mL einer 40%igen wässrigen Methylamin-Lösung unter
Erhitzen am Ölbad
bei einer Temperatur von 100°C
2 h lang gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde Chloroform zugegeben. Die organische Schicht
wurde mit Wasser und mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Zum Rückstand
wurden 2 mL Benzoylchlorid, 2 g 4-Dimethylaminopyridin und 100 mL
Dichlorethan gegeben, und das Ganze wurde unter Erhitzen am Ölbad bei
einer Temperatur von 80°C 2
h lang gerührt.
Dann wurden 1 mL Benzoylchlorid und 1 g 4-Dimethylaminopyridin des
Weiteren zugegeben und das Ganze unter Erhitzen am Ölbad bei
einer Temperatur eine weitere 1 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde Wasser zur Mischung gegeben, und das Ganze
wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft
wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Zu einer 50 mL DMF-Lösung der
entstandenen Verbindung wurden 70 mg 60%iges Natriumhydrid unter
Eiskühlung
gegeben und das Ganze 30 min lang gerührt. Dann wurden 2,7 mL Monoethylchlorglutarat
zugegeben und das Ganze unter Erhitzen am Ölbad bei einer Temperatur von
80°C 1 h
lang gerührt.
Weitere 2,7 mL Monoethylchlorglutarat wurden zugegeben und das Ganze
unter Erhitzen am Ölbad
bei einer Temperatur von 80°C
1 weitere h lang gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Die entstandene Verbindung wurde
am Rückfluss
zusammen mit 1,5 g Natriummethoxid und 50 mL Ethanol 1 h lang erhitzt.
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Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurden 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zur
Reaktionsmischung gegeben und das Ganze am Rückfluss einen ganzen Tag und
eine ganze Nacht lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt
und nach Zugabe von gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Die so erhaltene Verbindung wurde
in 10 mL THF-Methanol (1:1) und 20 mL wässriger 1 M Natriumhydroxid-Lösung unter
Erhitzen am Ölbad
bei einer Temperatur von 80°C
1 h lang gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert
von ca. 2 mit 1 M Salzsäure
eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen,
worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde aus Acetonitril
umkristallisiert, um 1,43 g of 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als
blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 46
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Eine
Mischung aus 1,2 g 3-(3-Brombenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin und
aus 2,1 g Glutarsäureanhydrid
wurde unter Erhitzen bei 150°C
15 h lang gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurden 10 mL 1 M Salzsäure zugegeben und das Ganze
am Rückfluss
1 h lang erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Zum Rückstand wurden
50 mL Ethanol und 0,5 mL konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das Ganze am
Rückfluss
1 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur
abgekühlt,
mit Wasser verdünnt
und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, worauf das Lösungsmittel
verdampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform) gereinigt. Danach wurden ähnliche Verfahrensmaßnahmen
wie die in Beispiel 2 durchgeführt,
um 1,00 g 3-[4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als
blassgelbe Kristalle zu erhalten.
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Beispiel 47
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Zu
einer 20 mL THF-Lösung,
enthaltend 2,34 g 3-Cyclohexancarbonyl-2-ethylamino-6-methylpyridin, wurden
3 mL Monoethylchlorglutarat und 2,8 mL 2,6-Lutidin gegeben und das
Ganze unter Erhitzen am Ölbad bei
einer Temperatur von 60°C
1 h lang gerührt.
Nach Abkühlen
der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben
und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit 3 M Salzsäure,
gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung
und mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft
und 1,00 g Natriummethoxid wurde zu einer 20 mL Ethanol-Lösung des
entstandenen Rückstands
gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss
1 h lang erhitzt wird. Dann wurden 20 mL 1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung zur
Reaktionsmischung gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 1 weitere h lang erhitzt
wird. Nach Abkühlen
der Mischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, die Mischung
wurde mit 1 M Salzsäure
neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft,
und der Rückstand
wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um 764 mg 3-(4-Cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propansäure als
farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 52
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Zu
370 mg Ethyl-{4-[4-(3-bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-1-yl}acetat
wurden 5 mL 6 M Salzsäure
gegeben, worauf das Ganze bei 100°C
15 h lang gerührt
wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurden die entstandenen rohen Kristalle aus Ethanol-Acetonitril umkristallisiert,
um 185 mg {4-[4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-1-yl}essigsäure-Monohydrochlorid
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 55
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Zu
1,28 g 4-(3-Bromphenyl)-3-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 20 mL konzentrierte Salzsäure
gegeben und das Ganze bei 100°C
3 h lang gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde verdampft, und nachdem der Rückstand durch Zugabe von konzentriertem
wässrigen Ammoniak
alkalisch gestellt wurde, wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen
und dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
aus der organischen Schicht wurden die entstandenen rohen Kristalle
aus Acetonitril und dann aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um
357 mg of 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als farblose Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 56
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Zu
einer 30 mL Methanol-Lösung,
enthaltend 2,56 g Imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylessigsäure, wurden
783 mg Natriummethoxid gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur
30 min lang gerührt.
Das Lösungsmittel wurde
verdampft, und 15 mL N-Methylpyrrolidon und 2,15 mL Pivaloylchlorid
wurden zum entstandenen Rückstand
gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Dann
wurden 900 mg 3-(3-Brombenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin zugegeben
und das Ganze bei 150°C
16 h lang gerührt.
Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, worauf die Mischung
mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit
Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Chloroform-Methanol) und dann durch Umkristallisation aus Acetonitril
gereinigt, um 240 mg 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
als gelbe Kristalle zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 57
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Zu
einer 5 mL Acetonitril-Lösung,
enthaltend 400 mg 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
wurden 0,11 mL Ethylbromacetat und 0,13 mL Triethylamin gegeben
und das Ganze bei Raumtemperatur 13 h lang gerührt. Ethylacetat wurde zur
Reaktionslösung
gegeben, und die Lösung
wurde mit gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung
und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
aus der organischen Schicht wurde der entstandene Rückstand
durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Isopropylether
gereinigt, um 120 mg Ethyl-{4-[4-(3-bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-1-yl}acetat
als farblose Kristalle zu erhalten.
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In ähnlicher
Weise wie in den obigen Beispielen wurden die Verbindungen der Beispiele
und Vergleichsbeispiele, die in den folgenden Tabellen 1 bis 3 angegeben
sind, jeweils erhalten. Die Strukturen und physikochemischen Daten
der Verbindungen der Beispiele und Vergleichsbeispiele sind ebenfalls
in den Tabellen 1 bis 3 angegeben.
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Ferner
sind die Strukturen weiterer Verbindungen der Erfindung und von
Vergleichsbeispielen in den Tabellen 4 und 5 angegeben. Diese können leicht
mit den obigen Herstellverfahren, den in den Beispielen beschriebenen
Verfahren sowie mit für
den Fachmann offensichtlichen Verfahren oder entsprechend modifizierten
Verfahren davon synthetisiert werden.
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- (* zeigt Vergleichsbeispiele an)
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- (* zeigt Vergleichsbeispiele an)
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- (* zeigt Vergleichsbeispiele an)
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- (* zeigt Vergleichsbeispiele an)
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- (* zeigt Vergleichsbeispiele an)