DE60022893T2

DE60022893T2 - Naphthyridinverbindungen

Info

Publication number: DE60022893T2
Application number: DE60022893T
Authority: DE
Inventors: Masahiro Iwata; Noriyuki Kawano; Tomofumi Takuwa; Ryota Shiraki; Miki Kobayashi; Makoto Takeuchi
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2020-10-25
Also published as: AR029185A1; AU7956000A; RU2240322C2; BR0014981A; ATE305470T1; EP1225173A4; KR20020041477A; EP1225173A1; EP1225173B1; KR100699395B1; MXPA02004122A; PL354600A1; WO2001030779A1; CN1148369C; US6740662B1; CN1382141A; AU779081B2; CA2385178A1; TWI262919B; DE60022893D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Naphthyridinderivat zur Verwendung als Medikament, insbesondere als Inhibitor von Typ IV-Phosphodiesterase.
Stand der Technik
Asthma ist eine Atmungskrankheit mit wiederholten Atmungspfeifen und Atmungsattacke durch eine Kontraktion des Luftwegs. Die Zahl betroffener Patienten ist stetig angestiegen, und es wird ein weiterer Anstieg vorausgesagt.
Xanthinderivate wie Aminophyllin und Theophyllin und β-Stimulatoren wie Procaterol werden derzeit hauptsächlich als Bronchodilator zur Behandlung von Asthma angewandt.
Der Funktionsmechanismus dieser Verbindungen ist es, die Kontraktion des Luftwegweichmuskels durch Steigerung der Konzentration von intrazellulärem cyclischen Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) durch Aktivierung des intrazelluläres cAMP produzierenden Enzyms Adenylat-Cylase oder durch Inhibierung des cAMP hydrolysierenden Enzyms Phosphodiesterase (PDE) im Luftwegweichmuskel zu erleichtern (Internal Medicine, 69, 207–214 (1992)).
Es ist bekannt, dass erhöhte intrazelluläre cAMP-Konzentrationen eine Kontraktionsinhibierung des Luftwegweichmuskels induzieren (Clin. Exp. Allergy, 22, 337–344 (1992), Drugs of the Future, 17, 799–807 (1992)), was sich zur Verbesserung der Bedingungen von Asthma günstig auswirkt und nützlich ist.
Allerdings ist bekannt, dass die Xanthinderivate systemische Nebenwirkungen wie Unterdruck und kardiotonische Wirkungen hervorrufen (J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551–564 (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741–747 (1991)), und das die β-Stimulatoren Desensibilisierung hervorrufen können und, bei Erhöhung der Dosierung, Nebenwirkungen wie Fingerzittern und Palpitation erzeugen.
Andererseits ist aufgedeckt worden, dass PDE in mindestens fünf verschiedene Typen von I bis V aufgeteilt ist, und jeder dieser Typen weist unterschiedliche Verteilungen oder Funktionen auf (Pharmacol. Ther., 51, 13–33 (1991)). Insbesondere wirkt die Typ IV-PDE nicht auf cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) ein, hydrolysiert aber spezifisch cAMP unter den Nucleotiden, und dessen Vorliegen sowohl im Luftwegweichmuskel als auch in Infiltrationszellen ist belegt.
Auch ist darüber berichtet worden, dass Typ IV-PDE-Inhibitoren eine Inhibitorwirkung auf Eosinophilen-Infiltration durch Antigene und Plättchen-aktivierende Faktoren in Meerschweinchen zeigen und ergeben (Eur. J. Pharmacol. 255, 253–256 (1994)) und die Freisetzung schädlicher Proteine (MBP, ECP) aus Eosinophilen inhibieren (Br. J. Pharmacol. 115, 39–47 (1995)). Es ist ebenfalls berichtet worden, dass sie eine Inhibitorwirkung auf die Kontraktion des Luftwegweichmuskels durch kontraktile Substanzen (Histamin, Methacholin, LTD4) zeigen und ergeben (Br. J. Pharmacol. 113, 1423–1431 (1994)), die Produktion von IL-4, einem Zytokin, inhibieren, das tief in Asthma eingreifen soll (J. Invest. Dermatol. 100, 681–684 (1993)), eine Inhibitorwirkung auf die Beschleunigung der Gefäßpermeabilität im Luftweg ausüben (Fundam. Clin. Pharmacol. 6, 247–249 (1992)) und dass sie eine Inhibitorwirkung auf eine Luftwegüberempfindlichkeit zeigen und ergeben (Eur. J. Pharmacol. 275, 75–82 (1995)). Somit ist zu erwarten, dass ein Typ IV-PDE-Inhibitor ein Asthma-Behandlungsmittel mit weniger Nebenwirkungen darstellt.
Als Verbindungen mit Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität ist eine große Anzahl von Verbindungen bekannt, einschließlich Naphthyridinderivate. Die hier auftretende Anmelderin hat bereits früher über ein Naphthyridinderivat der folgenden Formel berichtet, worin die 4-Position (R⁶) ein cyclischer Substituent wie Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl und die 3-Position (R⁵) eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkylgruppe sind (WO 96/06 843):
(worin R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und R⁶ eine Arylgruppe mit einem Substituent, eine Heteroarylgruppe mit einem Substituent, eine Cycloalkyl- oder Adamantylgruppe darstellen. Siehe die Literaturangabe bezüglich weiterer Details.)
Offenbarung der Erfindung
Die hier auftretenden Erfinder haben Studien mit dem Ziel durchgeführt, eine neue Verbindung bereitzustellen, die wirkungsvoll und selektiv die Typ IV-PDE inhibiert und sich günstig zur Vorbeugung und Behandlung von Atmungskrankheiten wie von Bronchialasthma, bei weniger Nebenwirkungen, auswirkt und entsprechend nutzbringend ist, wobei sich die Erfinder auch das Ziel gesetzt haben, ein Medikament bereitzustellen, das diese Verbindung enthält.
Die Erfinder haben ferner umfängliche Studien an Verbindungen mit Inhibitoraktivität auf die Typ IV-PDE durchgeführt und als Ergebnis herausgefunden, dass eine Verbindung, in welche ein spezifischer Substituent (-X-R⁶)an der 3-Position der Verbindung, über die bereits früher berichtet wurde (in WO 96/06 843), eingeführt ist, eine neue Verbindung ist und eine starke Typ IV-PDE-Inhibitorwirkung sowie ausgezeichnete orale Absorbierbarkeit und metabolische Stabilität aufweist. Somit ist herausgefunden worden, dass die Verbindung beachtlichem Nutzen als Typ IV-PDE-Inhibitor ist, was mithin zum erfolgreichen Abschluss der Erfindung geführt hat.
Demgemäß betrifft die Erfindung ein neues Naphthyridinderivat der folgenden Formel (I') oder ein pharmazeutisch zulässiges und geeignetes Salz davon sowie ein Medikament, das dasselbe als Wirkbestandteil enthält:
(worin jedes Symbol die folgende Bedeutung hat:
R¹: -R⁰, -Niederalkylen-Cycloalkyl oder -Cycloalkyl, worin
R⁰: -C_1-6-Alkyl,
R², R³ und R⁴: -H, -R⁰, -Halogen, -C_1-6-Alkylen-OH, -C_1-6-Alkylen-SH, -C_1-6-Alkylen-O-R⁰, -C_1-6-Alkylen-S-R⁰, -C_1-6-Alkylen-O-CO-R⁰, -C_1-6-Alkylen-S-CO-R⁰, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, -SO₂-R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -Cycloalkyl, -CO-R⁰ oder -CH=N-OR⁹, die gleich oder verschieden von einander sein können, wobei R⁹: -H, -R⁰ oder -C_1-6-Alkylen-Aryl,
R⁵: -Cycloalkyl oder -Phenyl, das einen Substituent, ausgewählt aus R¹⁰, an der 3-Position aufweisen kann,
R⁶: -OH, -OR⁷, -COOH, -COOR⁷ -CONH₂, -CONHR⁷, -CON(R⁷)₂, -O-COR⁷, -O-COR⁷, -CHO, -COR⁷, -NH₂, -NHR⁷, -N(R⁷)₂, -NHCOR⁷,
-N(R⁷)COR⁷, -NHSO₂R⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷, -CN, -NHCOOR⁷, -N(R⁷)COOR⁷, -C(NH)NH₂, -NHC(NH)NH₂ oder -N(R⁷)C(NH)NH₂ oder eine Gruppe der Formel -Y-R⁸, in denen
R⁷: C_1-6-Alkyl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -Phenyl, -Halogen, -OR⁰, -C0₂H, -C0₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰2, -NO₂, -CN und aus -COR⁰,
R⁸: -Cycloalkyl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus R¹⁰ -Aryl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus R¹⁰, oder aus -Heterocyclyl, das mit der Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus R¹⁰,
R¹⁰: -OH, -Phenyl, -Halogen, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -NO₂, -CN oder -COR⁰ oder eine in R⁷ beschriebene Gruppe,
Y: eine Bindung, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R⁷)-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R⁷)-, -NHCO-, -N(R⁷)CO-, -NHCOO-, -N(R⁷)COO-, -NHSO₂- oder -N(R⁷)SO₂-, und
X: -C_1-6-Alkylen oder -C_2-6-Alkenylen.
Gleiches soll nachfolgend gelten).
Gemäß der Erfindung wird ein Medikament, insbesondere ein Typ IV-PDE-Inhibitor, bereitgestellt, wobei diese das Naphthyridinderivat oder ein Salz davon umfassen.
Im Folgenden wird die Erfindung im Detail beschrieben.
Das "C_1-6-Alkyl" schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl und dgl. ein. Bevorzugt ist ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und besonders bevorzugt ist Methyl oder Ethyl. Das "C_1-6-Alkylen" bedeutet eine zweiwertige Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus dem obigen "C_1-6-Alkyl" gebildet wird und vorzugsweise ein Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt Methylen, Ethylen oder Propylen ist. Das "C_2-6"-Alkenylen" bedeutet eine Gruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen an einer Position im "C_2-6-Alkylen" mit den 2 oder mehr Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise ein Alkenylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Das "Cycloalkyl" ist vorzugsweise ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt Cyclopropyl oder Cyclohexyl. Das "Aryl" bedeutet eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Phenyl. Das "Heterocyclyl" ist eine mono- bis tricyclische Heterocyclylgruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und aus einem Schwefelatom, die einen verbrückten oder kondensierten Ring mit einem Benzolring bilden können. Dieser Heterocyclus ist vorzugsweise eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte oder ungesättigte monocyclische Heterocyclylgruppe und besonders bevorzugt Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin oder Piperazin.
Das "Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder J.
Die Wendung "das substituiert sein kann" bedeutet "nicht substituiert" oder "weist 1 bis 5 Substituenten auf, die gleich oder verschieden von einander sein können".
Der Substituent im "Cycloalkyl, das substituiert sein kann", im "Phenyl, das substituiert sein kann", in der "Heterocyclylgruppe, die substituiert sein kann," und im "Aryl, das substituiert sein kann," ist -OH, -Phenyl, -Halogen, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -NO₂, -CN oder -COR⁰ oder -C_1-6-Alkyl, das mit einer aus diesen Gruppen ausgewählten Gruppe substituiert sein kann.
Die Gruppe (X-R⁶) an der 3-Position des Naphthyridins ist vorzugsweise eine Gruppe, die hydrophiler als die entsprechende Alkylgruppe mit der gleichen Zahl der Kohlenstoffatome ist. Beispielsweise sind X -C_1-6-Alkylen und R⁶ vorzugsweise OH, -COOH, -COOR⁷, -O-COR⁷, -NH₂, -NHR⁷, -N(R⁷)₂, -C(NH)NH₂, -NHC(NH)NH₂ oder -N(R⁷)C(NH)NH₂ oder eine Gruppe der Formel -Y-R⁸. R⁸ ist vorzugsweise eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe. Diese Gruppen können mit einer Gruppe substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -Phenyl, -Halogen, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -NO₂, -CN und aus -COR⁰.
Die Gruppe (R⁵) an der 4-Position des Naphthyridins ist vorzugsweise Cycloalkyl, Phenyl, das einen Substituent an der 3-Position aufweisen kann, oder dgl.. Der Substituent ist vorzugsweise Halogen, C_1-6-Alkyl oder dgl.. Die Gruppen (R³ und R⁴) an der 5- und 6-Position des Naphthyridins sind jeweils vorzugsweise C_1-6-Alkyl oder ein Wasserstoffatom und bevorzugter ein Wasserstoffatom. Die Gruppe (R²) an der 7-Position des Naphthyridins ist vorzugsweise -C_1-6-Alkyl, -Halogen, -C_1-6-Alkylen-OH oder eine Gruppe der Formel -CH=N-OH.
Unter den Verbindungen der Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen die folgenden Verbindungen: 3-(2-Amidinoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-guanidinoethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-Cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-(4-Cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propansäure, 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-(hydroxyiminomethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-[7-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-[1-Ethyl-7-methyl-4-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure und 1-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]ethyl}piperidin-4-carbonsäure und Salze davon.
Abhängig von der Art der Substituenten können die Verbindungen der Erfindung in der Form geometrischer Isomerer und von Tautomeren vorliegen, und die isolierten Formen oder auch die Mischungen dieser Isomeren sind in die Erfindung eingeschlossen.
Auch können die Verbindungen der Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome in einigen Fällen aufweisen, und (R)- und (S)-Formen von optischen Isomeren können auf Basis dieser Atome vorliegen. Die Erfindung schließt alle diese optischen Isomeren in gemischten und/oder isolieren Formen ein.
Pharmakologisch zulässige und geeignete Vorarzneien sind ebenfalls in die Verbindungen der Erfindung eingeschlossen. Die pharmakologisch zulässigen und geeigneten Vorarzneien sind Verbindungen die Gruppen aufweisen, die in bestimmte Gruppen der Erfindung wie in NH₂-, OH- und in CO₂H-Gruppen durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen überführt werden können. Beispiele von Gruppen, die Vorarzneien bilden, schließen diejenigen ein, die in Prog. Med. 5, 2157–2161 (1985) und in "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Co., 1990) Band 7, Drug Design, 163–198, beschrieben sind.
Die Verbindungen der Erfindung können Säureadditionssalze oder, abhängig von der Art der Substituenten, Salze mit Basen bilden. Solche Salze sind pharmazeutisch geeignete Salze, und entsprechende Beispiele davon schließen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren wie mit Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und mit Phosphorsäure und mit organischen Säuren wie mit Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Asparagin- und mit Glutaminsäure sowie Salze mit anorganischen Basen wie mit Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium und mit Aluminium-Basen und mit organischen Basen wie mit Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Lysin und mit Ornithin sowie Ammoniumsalze ein.
Außerdem schließt die Erfindung auch verschiedene Hydrate, Solvate und polymorphe Substanzen der Verbindung (I') der Erfindung und Salze davon ein.
(Herstellverfahren)
Die Verbindung der Erfindung sowie deren pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Salze können durch Anwendung verschiedener bekannter Syntheseverfahren unter Nutzung der charakteristischen Eigenschaften, bezogen auf die jeweilige zu Grunde liegende Struktur oder auf die Art der Substituenten, erzeugt werden. In diesem Fall ist es, abhängig von der Art der funktionellen Gruppe, manchmal im Hinblick auf die technischen Produktionsbedingungen wirkungsvoll, die funktionelle Gruppe bei der Ausgangsmaterial- oder Zwischenproduktstufe durch eine entsprechend geeignete Schutzgruppe zu ersetzen, nämlich durch eine Gruppe, die ihrerseits leicht wieder in die funktionelle Gruppe rücküberführt werden kann. Danach ist die Verbindung von Interesse durch Entfernung der Schutzgruppe, je nach Bedarf, erhältlich. Hydroxyl- und Carboxylgruppen können als Beispiele solcher funktioneller Gruppen genannt werden, und Schutzgruppen, die z.B. in "Protective Group in Organic Synthesis (2. Ausgabe)", herausgegeben von Greene und Wuts, können als einschlägige Schutzgruppen genannt werden, die nach Bedarf und Wunsch gemäß den jeweiligen Reaktionsbedingungen verwendet werden können. (1) 1. Herstellverfahren
(worin L¹ eine Austrittsgruppe darstellt. Gleiches soll nachfolgend gelten.)
In diesem Herstellverfahren wird die Verbindung (Ia) der Erfindung durch Reaktion eines Aminopyrinderivats (II) mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (III) hergestellt, um das Amidderivat (IV) zu erhalten, das dann direkt einer Ringschlussreaktion unterzogen wird.
Bevorzugte Beispiele der Austrittsgruppe L¹ schließen Halogenatome, Acyloxy, Carbonate wie Alkyloxycarbonyloxy sowie organische Sulfonsäurereste wie Methan- und p-Toluolsulfonyloxy ein. Auch kann durch die Kombination eines Substituenten an XR⁶ mit L¹ die allgemeine Formel (III) ein intramolekulares oder intermolekulares Säureanhydrid (z.B. Glutarsäureanhydrid) bilden.
Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen wie aus Dichlormethan, Dichlorethan und aus Chloroform, aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie aus Benzol, Toluol und aus Xylol, aus Ethern, wie aus Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) und aus Dioxan, und aus N,N-Dimethylformamid (DMF) oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt. Zur Durchführung der Reaktion können das Aminopyridinderivat (II) und das Acylierungsmittel (III) in äquivalenten Mengen oder eines von diesen in überschüssiger Menge eingesetzt werden, und es ist manchmal für das glatte Voranschreiten der Reaktion von Vorteil, die Reaktion in der Gegenwart einer organischen Base (vorzugsweise von Triethylamin, Pyridin oder von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin), einer anorganischen Base (vorzugsweise von Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat) oder einer Metallbase (vorzugsweise von Natriumhydrid, Natriumethoxid oder von Kalium-t-butoxid) durchzuführen.
Bei diesem Herstellverfahren können die Isolierung des Amidderivats (IV) und dessen Ringschlussreaktion stufenweise durchgeführt werden. In diesem Fall können, bezüglich der Lösungsmittelbedingungen, der Temperatur, der Base usw., die gleichen Bedingungen wie die oben genannten in jeder Reaktion angewandt werden.
(2) 2. Herstellverfahren
In diesem Herstellverfahren wird die Verbindung (Id) der Erfindung, die eine Aminogruppe aufweist, aus der Verbindung (Ib) der Erfindung hergestellt, die eine Carboxylgruppe aufweist. Die Carbamatverbindung (Ic), die als die Zwischenproduktverbindung erhältlich ist, stellt ebenfalls eine Verbindung der Erfindung dar.
Die Verbindung (Ic) der Erfindung kann durch Reaktion einer Isocyanatverbindung hergestellt werden, die durch eine Curtius-Umlagerung eines Säureazids, das seinerseits wiederum durch die Reaktion eines reaktiven Derivats einer Carboxylgruppe erhalten wird, das seinerseits wiederum aus der Verbindung (Ib), wie aus einem Säureanhydrid, mit einem Azidsalz wie Natriumazid oder mit dem Diphenylphosphorylazid (DPPA)-Verfahren erhalten wird, oder durch Hofmann-Umlagerung eines primären Amids erhalten wird, das aus der Verbindung (Ib) gemäß einer herkömmlichen Amidierungsreaktion mit einer Alkoholverbindung erzeugt wird.
Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern und aus DMF, oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt. Zur Durchführung der Reaktion kann die Alkoholverbindung in äquivalenter oder überschüssiger Menge, bezogen auf die Verbindung (Ib), eingesetzt werden.
Die Verbindung (Id) der Erfindung wird erzeugt, indem man die Verbindung (Ic) der Erfindung einer Abspaltungsreaktion der Aminogruppen-Schutzgruppe vom Carbamat-Typ, die im vorher erwähnten "Protective Groups in Organic Synthesis (2. Ausgabe)" beschrieben ist, durchgeführt werden. Diese Reaktion kann nach einander ohne Isolierung der Verbindung (Ic) gemäß der obigen Reaktion durchgeführt werden.
(3) 3. Herstellverfahren
Eine Verbindung mit einer Carboxylgruppe an R⁸ der Verbindung (I') kann durch Hydrolyse der Trifluormethylgruppe an R⁸ hergestellt werden.
Die Reaktion wird einem für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern und aus DMF, oder ohne Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure (von Salz-, Schwefelsäure oder dgl.) oder einer Base (von Natriumhydroxid, Natriummethoxid oder dgl.) unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt werden.
(4) 4. Herstellverfahren
In diesem Herstellverfahren werden die Verbindungen (If), (Ig) und (Ih) der Erfindung aus einer Verbindung (Ie) der Erfindung über den oben dargestellten Reaktionsablauf hergestellt.
Die Verbindung (If) der Erfindung kann durch Dehydratisierung der Verbindung (Ie) der Erfindung erzeugt werden. Ein übliches Verfahren zur Dehydratisierungsreaktion kann mit einer Reaktion durchgeführt werden, wie mit einem Verfahren, das z.B. in "JIKKEN KAGAKU KOZA (4. Ausgabe)", herausgegeben von The Chemical Society of Japan, Band 20 (1992) (Maruzen), beschrieben ist.
Die Verbindung (Ig) der Erfindung kann durch die Reaktion der Verbindung (If) der Erfindung mit einem Azidsalz wie Natriumazid erzeugt werden. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, Alkoholen wie Methanol und Ethanol, DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt werden. Zur Durchführung der Reaktion kann das Azidsalz in äquivalenter oder überschüssiger Menge, bezogen auf die Verbindung (If), eingesetzt werden, und es ist manchmal für den glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, diese in der Gegenwart einer Säure (von Essig-, Trifluoressig-, Triethylamin-Hydrochlorid, Salzsäure, Aluminiumchlorid oder dgl.) oder einer Base (von Pyridin, Triethylamin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid oder dgl.) durchzuführen.
Die Verbindung (Ih) der Erfindung kann durch die Reaktion der Verbindung (If) der Erfindung mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid oder mit einem Metallamid wie Natriumamid erzeugt werden. Sie kann auch erzeugt werden, indem man ein Imidoylchlorid, erhalten durch die Reaktion der Verbindung (If) mit Salzsäure, mit einem Ammoniumsalz wie mit Ammoniumchlorid reagieren lässt. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, Alkoholen, DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung und unter gewöhnlichem bis erhöhtem Druck durchgeführt werden. Zur Durchführung der Reaktion kann das Aminierungsmittel in äquivalenter oder überschüssiger Menge, bezogen auf die Verbindung (If), eingesetzt werden.
(5) 5. Herstellverfahren
In diesem Herstellverfahren wird die Verbindung (Ii) mit einer Guanidino-Bildungsreaktion aus der Verbindung (Id) der Erfindung hergestellt.
Beispiele des Guanidino-Bildungsmittels, das in dieser Reaktion verwendet wird, schließen Cyanamid, Amidinosulfat, 1-Amidinopyrazol und 5-Methylisothioharnstoff ein. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, Alkoholen, DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt. Zur Durchführung der Reaktion kann das Guanidino-Bildungsmittel in äquivalenter oder überschüssiger Menge, bezogen auf die Verbindung (Id), eingesetzt werden, und es ist manchmal für den glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, diese in der Gegenwart einer Säure (von Essig-, Trifluoressig-, Salz-, Schwefelsäure oder dgl.) oder einer Base (von Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid oder dgl.) durchzuführen. (6) 6. Herstellverfahren
(worin R^a und R^b gleich oder verschieden sein können und jeweils H oder eine durch R⁷ oder R⁸ dargestellte Gruppe darstellen. Gleiches soll nachfolgend gelten.)
In diesem Herstellverfahren wird das Thiazolderivat (Ik) aus der Verbindung (Ij) der Erfindung hergestellt.
Die beabsichtigte Verbindung kann durch Reaktion des Thioamids (V) mit einer Bromverbindung erzeugt werden, die durch Reaktion der Verbindung (Ij) mit einem Bromierungsmittel wie mit Brom, N-Bromsuccinimid oder mit Benzyltrimethylammoniumtribromid nach oder ohne Isolierung erhalten wird. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, Alkoholen, Essigsäure, DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt. Zur Durchführung der Reaktion können die Bromverbindung und das Thioamid (V) in äquivalenten Mengen oder eine von ihnen in überschüssiger Menge eingesetzt werden, und es ist manchmal für einen glatten Reaktionsablauf von Vorteil, die Reaktion in der Gegenwart einer Säure oder Base durchzuführen.
(7) 7. Herstellverfahren
In diesem Herstellverfahren wird eine Chlorgruppe in den Pyridinring der Verbindung (I1) der Erfindung eingeführt.
Die beabsichtigte Verbindung kann durch Reaktion der Pyridinoxidverbindung, die durch Reaktion der Verbindung (I1) mit einem Oxidationsmittel wie mit m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder mit Wasserstoffperoxid erhältlich ist, mit einem Chlorierungsmittel wie mit Phosphoroxichlorid, Phosphorpentachlorid oder mit Thionylchlorid nach oder ohne Isolierung erzeugt werden. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, Alkoholen, Essigsäure, DMF und aus Wasser, oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt. Zur Durchführung der Reaktion können die Verbindung (I1) und das Oxidationsmittel oder die Pyridinoxidverbindung und das Chlorierungsmittel in äquivalenten Mengen oder eine von diesen in überschüssiger Menge eingesetzt werden, und es ist für einen glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, dass diese in der Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt wird.
Die Chlorgruppe kann in verschiedene Substituenten überführt werden, indem man die gemäß dem vorliegenden Herstellverfahren erhaltene Verbindung (Im) der Erfindung einer üblichen Selbstsubsitutionsreaktion unterzieht, die in WO 97/19 078 usw. beschrieben ist. (8) Synthese von Ausgangsmaterialien
(worin L² eine Austrittsgruppe wie L¹ und M H oder ein Metallsalz darstellen. Gleiches soll nachfolgend gelten.)
Die Ausgangsverbindung (II), worin der Substituent R² und der Pyridinring mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden sind, und die Ausgangsverbindung (VI), die Austrittsgruppen an der 2- und 6-Position des Pyridinrings aufweist, können gemäß dem auf Seiten 19 bis 21 der WO 97/19 078 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
Die Ausgangsverbindung (II), worin der Substituent R² und der Pyridinring nicht mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden sind, kann synthetisiert werden, indem man die Ausgangsverbindung (VI) einer Selbstsubstitutionsreaktion mit einer Aminverbindung (VII), die eine Gruppe R¹ aufweist, und mit einem nukleophilen Reagens R²M (VIII) nach einander unterzieht. Die Reihenfolge der Selbstsubstitutionsreaktion wird in geeigneter Weise im Hinblick auf die Substituenten (R¹NH und R²) und auf die Austrittsgruppen (L¹ und L²) festgelegt. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern und aus DMF, oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt. Es ist manchmal für den glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, dass diese in der Gegenwart einer organischen Base, einer anorganischen Base (vorzugsweise von Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat) oder einer Metallbase durchgeführt wird.
Die in jedem der obigen Herstellverfahren erhaltene Verbindung der Erfindung kann in verschiedene Verbindungen der Erfindung weiter überführt werden, indem man die Verbindung der jeweiligen Reaktion einer Amidierung, Sulfonamidierung, Veresterung, Hydrolyse, Alkylierung, Reduktion eines Esters oder einer nukleophilen Substitution unterzieht. Die Amidierung, Sulfonamidierung und Veresterung können gemäß Verfahren, die z.B. in "JIKKEN KAGAKU KOZA (4. Ausgabe)", herausgegeben von The Chemical Society of Japan, Bd. 22 (1992) (Maruzen) beschrieben sind, die Hydrolyse kann gemäß einem Verfahren, das im Abschnitt über die Abspaltung von Carboxylgruppen im obigen "Protective Groups in Organic Synthesis (2. Ausgabe)" beschrieben ist, die Alkylierung kann gemäß einem Verfahren, das z.B. in "JIKKEN KAGAKU KOZA (4. Ausgabe)", herausgegeben von The Chemical Soiciety of Japan, Bd. 20 (1992) (Maruzen) beschrieben ist, und die Reduktion eines Esters kann gemäß einem Verfahren durchgeführt werden, das z.B. in "JIKKEN KAGKU KOZA (4. Ausgabe)", herausgegeben von The Chemical Society of Japan, Bd. 20 (1992) (Maruzen) beschrieben ist. Diektion e nukleophile Substitution kann durch Reainer Verbindung, die eine mit OH substituierte Alkylgruppe aufweist, mit Thionylchlorid oder dgl. zur Bildung eines Alkylchloridderivats oder mit Methan- oder p-Toluolsulfonylchlorid zur Bildung eines organischen Sulfonatesters bei anschließender Reaktion mit einem Nukleophil durchgeführt werden. Alternativ dazu, kann sie auch mit einer Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden. Die Reaktion wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsittel, ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern und aus DMF, oder ohne Lösungsmittel unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt. Es ist manchmal für einen glatten Ablauf der Reaktion von Vorteil, diese in der Gegenwart einer Base durchzuführen.
Das mit jedem der obigen Herstellverfahren erhaltene Reaktionsprodukt wird als die freie Verbindung, als Salz oder als verschiedene Solvate wie ein Hydrat isoliert und gereinigt. Das Salz kann mittels einer üblichen Salzbildungsbehandlung erzeugt werden.
Die Isolierung und Reinigung können durch Anwendung üblicher chemischer Verfahrenstechniken wie Extraktion, Aufkonzentrierung, Verdampfung, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation und verschiedener Typen der Chromatografie durchgeführt werden.
Verschiedene Isomere können auf üblichem Weg unter Ausnutzung der Unterschiede bei den physikochemischen Eigenschaften zwischen den entsprechenden Isomeren isoliert werden. Beispielsweise können optische Isomere durch allgemeine optische Trenn/Auflösungsverfahren wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatografie aufgetrennt werden. Auch kann ein optisches Isomer, ausgehend von einem entsprechenden optisch aktiven Verbindungsmaterial, erzeugt werden.
Industrielle Anwendbarkeit
Bezüglich der PDE-Inhibitorwirkung sind bisher mindestens 5 Typen von I bis V bekannt geworden, und die Verbindung der Erfindung weist eine besonders ausgeprägte Aktivität auf, die Typ IV-PDE zu inhibieren, und sie eignet sich daher als Mittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Atmungskrankheiten (z.B. von Bronchialasthma (einschließlich atopisches Asthma), von chronischer Bronchitis, pneumonischen Krankheiten und von ausgewachsenem Atmungsbelastungssynchrom (adult respiratory distress syndrome = ARDS)), an denen die Typ IV-PDE beteiligt ist. Insbesondere ist zu erwarten, dass die Verbindung ein Mittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Bronchialasthma darstellt.
Außerdem ist die Verbindung der Erfindung auch als Mittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung weiterer Krankheiten nützlich, bei denen die Beteiligung der Typ IV-PDE bekannt ist, wie bei jenen Krankheiten, bei denen Zytokine (IL-1, IL-4, IL-6 und TNF (Tumornektrosefaktor)) oder dgl. eine Rolle spielen (z.B. rheumatoide Arthritis, ulcerative Colitis, Crohn-Krankheit, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Gram-negative bakterielle Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Nephritis, Hepatitis, Infektionen (bakteriell und viral) sowie Kreislaufkollaps (Herzversagen, Arteriosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall oder dgl.)). Da die Verbindung der Erfindung nur kaum durch P450-Arznei metabolisierende Enzyme, die in Lebermikrosomen vorliegen und vorhanden sind, metabolisiert wird und eine gute orale Absorbierbarkeit und Nachhaltigkeit zeigt und ergibt, ist sie auch als lang-wirkende Arznei mit guten pharmakokinetischen Profilen nützlich.
Die Verfügbarkeit der Verbindung der Erfindung wurde mit den folgenden Tests ermittelt und belegt:
Testbeispiel 1: Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität

1) Eine Lösung, enthaltend Typ IV-PDE, wurde aus Ratten-Herzkammermuskel auf folgende Weise gereinigt. Das unter Etherbetäubung aus einer männlichen Wistar-Ratte herausgeschnittene Herz wurde mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, worauf die Herzkammer abgetrennt wurde. Die so abgetrennte Herzkammer wurde mit einer Schere fein zerschnitten und in einem Puffer A (20 mM Bis-Tris, 50 mM Natriumacetat, 2 mM EDTA, 5 mM 2-Mercaptoethanol, 2 mM Benzamidin, 0,05 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, pH = 6,5), enthaltend 1 % PROTEASE INHIBITOR COCKTAIL für Säugetier-Zellextrakte (SIGMA), suspendiert. Danach wurden die Zellen in einem Polytron gebrochen und einer Ultrazentrifugation (100.000 G, 60 min lang, 4°C) unterzogen, um eine lösliche Fraktion zu erhalten.
2) Die entstandene lösliche Fraktion wurde auf eine 2,6 × 10 cm Q-Sepharose-Säule, ins Gleichgewicht gesetzt mit dem Puffer A, gegeben. Als Nächstes wurde die Säule mit 1200 mL Puffer A gewaschen, um ungebundenes Protein zu entfernen. Das an die Säule gebundene Protein wurde mit 750 mL Puffer A, enthaltend einen Lineargradient aus Natriumacetat-Lösung von 0,05 bis 1,00 M, eluiert, und es wurden 110 Röhrchen, von denen ein jedes 7 mL Fraktion enthielt, zurückgewonnen. Die cAMP-metabolisierende PDE-Aktivität jeder Fraktion, erhalten in An- oder Abwesenheit von cGMP und von Calcium/Calmodulin, wurde untersucht. Jede Fraktion, die cAMP-metabolisierende Aktivität zeigte und keinen Einfluss auf die cAMP-metabolisierende Aktivität durch die Anwesenheit von cGMP oder von Calcium/Calmodulin ergab, wurde als Vorratslösung zur Inspektion und Bewertung der Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität herangezogen.
3) Jede Testverbindung ließ man in einer vorbestimmten Konzentration 10 min lang bei 30°C in einer Reaktionsmischung, enthaltend 40 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 5 mM Magnesiumchlorid, 4 mM 2-Mercaptoethanol, 1 μM cAMP, 1 μCi/mL [³H]cAMP und die Typ IV-PDE-Vorratslösung, reagieren. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1/2 Volumen 20 mg/mL Suspension von mit Polylysin überzogenen Yttriumsilikat-SPA-Perlen (Amersham), enthaltend 18 mM Zinksulfat und 5 μM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), zur Reaktionslösung angehalten, und die Radioaktivität wurde gemessen.

Die Konzentration der Testverbindung, mit welcher 50 % der metabolischen Aktivität der Typ IV-PDE inhibiert wurde, wurde als IC₅₀-Wert definiert und für jede Verbindung berechnet.
Mit dem obigen Testverfahren und dem in WO 97/19 078 beschriebenen Verfahren wurden die Typ I-, II-, III- und V-PDE-Inhibierungsaktivitäten in der gleichen Weise gemessen.
Als Ergebnis des obigen Inhibitoraktivität-Messtests wurde belegt, dass die Verbindungen der Beispiele 2, 16, 38, 39, 40, 41, 43, 47, 61, 70, 77, 78, 79 und 80 einen IC₅₀-Wert von 11 nM oder weniger für die Typ IV-PDE aufweisen, welche eine Verbindung mit einer potenten Aktivität von 0,002 nM einschließen.
Testbeispiel 2: In vitro-Arznei-Metabolismustest mit Lebermikrosom

1) Menschliche und Ratten-Leber-Mikrosom-Suspension (menschliches Mikrosom: Xenotech, Rattenmikrosom: Charles River) wurde mit 100 mM Na-K-Phosphat-Puffer (pH = 7,4) auf eine Proteinkonzentration von 0,5 mg/mL verdünnt. Zu einem 100 μL Anteil dieser Suspension wurden 2 μL Testverbindung-Lösung (eine 10 μg/mL Acetonitril-Lösung), 500 μL 200 mM Na-K-Phosphat-Puffer (pH = 7,4), 50 μL 1 mM EDTA-NaOH (pH = 7,4) und 200 μL gereinigtes Wasser gegeben, wodurch eine Substratlösung zubereitet wurde (Konzentration in der Reaktionslösung: Lebermikrosom (als der Proteingehalt) = 0,05 mg/mL, Testverbindung = 20 ng/mL, 100 mM Na-K-Phosphat-Puffer, 0,1 mM EDTA-NaOH).
2) Ein NADPH-Herstellsystem wurde durch Vermischen von 42 mg NADP, 5 mL 100 mM Glucose-6-phosphat (G6P) und von 5 mL 100 mM MgCl₂ zubereitet, und es wurden 57 μL G6P-Dehydrogenase (ca. 1750 E/5 mg/mL) zur Mischung gegeben. Diese wurde bei 37°C 5 min lang erwärmt und dann bis zum Gebrauch Eis-gekühlt.
3) Ein 900 μL Anteil der Substratlösung wurde bei 37°C 5 min lang vorinkubiert, worauf 100 μL des NADPH-Herstellsystems zugegeben wurden, und dann erfolgte die Reaktion bei 37°C 10, 20 und 30 min lang. Nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von 2 mL Ethylacetat wurde das Ganze Eis-gekühlt. Im gegebenen Zusammenhang wurde auch eine Vergleichsprobe durch Zugabe von 100 μL NADPH-Herstellsystem nach Zugabe von 2 mL Ethylacetat (0 Minute Reaktion) zubereitet.
4) Zur Reaktionslösung wurden 100 μL interne Standardsubstanz mit einer vorbestimmten Konzentration (eine Acetonitril-Lösung), 1 mL 0,5 M Phosphorsäure und 2 mL Ethylacetat gegeben, worauf das Ganze 10 min lang geschüttelt wurde. Nach 10 min Zentrifugation bei 2500 U/min wurde die Ethylacetat-Schicht abgetrennt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 100 μL HPLC-Mobilphase-Lösungsmittel aufgelöst. Die Testverbindung wurde nach ca. 12 min und die interne Standardsubstanz wurde nach ca. 16 min unter den folgenden Bedingungen eluiert (HPLC-Messbedingungen: mobile Phase: Acetonitril/20 mM Ammoniumacetat = 2:3 (V/V), Säule: Discovery RP Amide C16, 4,6 × 35 mm (SUPELCO), Fließgeschwindigkeit: 0,8 mL/min, Nachweis: UV = 286 nm).
5) Das Verhältnis (Restverhältnis) des Peakhöhen-Verhältnisses nach 10, 20 oder 30 min Reaktion zum Peakhöhen-Verhältnis jeder Testverbindung im Vergleich (Peakhöhen-Verhältnis zur internen Standardsubstanz) wurde berechnet.

Als Ergebnis des obigen Messtests wurde ermittelt und belegt, dass die Verbindungen der Beispiele 2, 41, 43, 47, 77 und 79 nur kaum vom P450-Arznei-metabolisierenden Enzym, das im Lebermikrosom vorhanden ist und vorliegt, metabolisiert werden.
Testbeispiel 3: Orale Absorbierbarkeit und pharmakokinetischer Profilbewertungstest mit Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität als der Index
Das folgende Assayverfahren wurde durchgeführt, um die orale Absorbierbarkeit und die pharmakokinetischen Profile der die Typ IV-PDE inhibierenden Verbindungen der Erfindung zu bewerten.

1) Jede Testverbindung, suspendiert in gereinigtem Wasser, enthaltend 0,5 % Methylcellulose, wurde oral 7 Wochen alten männlichen Fisher-Ratten mit einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht. In der Vergleichsgruppe wurde ein Lösungsmittel (0,5 % Methylcellulose in gereinigtem Wasser, 3 mL/kg) in der gleichen Weise verabreicht. Nach der oralen Verabreichung wurden Blutproben periodisch in der Gegenwart von Heparin aus der Schwanzvene jeder Ratte unter Betäubung mit Ether gezogen und gesammelt, und das Plasma wurde in üblicher Weise zubereitet.
2) Das Plasma, zubereitet aus jeder Ratte, der die Testverbindung oder Lösungsmittel verabreicht waren, wurde zum im obigen Testbeispiel 1 angegebenen Typ IV-PDE-Messsystem so gegeben, dass die Endkonzentration 0,1 betrug, und die Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität wurde gemessen.

Als Ergebnis dieses Tests wurde ermittelt, dass die Verbindungen der Beispiele 2, 41, 43, 47, 77 und 79 gute orale Absorbierkeit und metabolische Stabilität im Vergleich mit einer Vergleichsverbindung zeigen und ergeben (Vergleichsverbindung: 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin).
Auf der Grundlage der Ergebnisse der Testbeispiele 1 bis 3 wurde belegt, dass die Verbindung der Erfindung Typ IV-PDE-Inhibitoraktivität aufweist, und somit ist bestätigt, dass die Verbindung als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten nützlich ist, an denen die Typ IV-PDE beteiligt ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder zwei oder mehr der Verbindungen der Erfindung oder Salze davon als den Wirkbestandteil enthält, wird mit Trägern, Exzipienten und weiteren Additiven hergestellt und zubereitet, die ganz allgemein zur Herstellung und Zubereitung von Medikamenten verwendet werden.
Die Verabreichung kann entweder oral in der Form von z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnern, Pulvern oder Flüssigkeiten oder parenteral in Form von z.B. intravenösen oder intramuskulären Injektionen, Suppositorien, transdermalen Zubereitungen, transnasalen Zubereitungen oder von Inhalationen erfolgen. Die Dosis wird nach Wunsch in Reaktion auf den jeweiligen Fall ermittelt und festgelegt, z.B. durch Berücksichtigung der Symptome, des Alters und Geschlechts eines jeden Patienten, der behandelt wird, sie beträgt aber gewöhnlich ca. 0,001 bis 100 mg/kg pro Tag pro Erwachsenem im Fall oraler Verabreichung, die 1 Mal täglich oder durch Aufteilen in 2 bis 4 Dosismengen pro Tag erfolgt. Auch erfolgt, bei wegen der Symptome intravenös durchgeführter Verabreichung diese 1 oder mehrere Male pro Tag ganz allgemein in einem Bereich von 0,001 bis 10 mg/kg am Tag pro Erwachsenem. Auch im Fall von Inhalationen erfolgt die Verabreichung 1 oder mehrere Male am Tag ganz allgemein im Bereich von 0,0001 bis 1 mg/kg pro Tag pro Erwachsenem, und im Fall einer Verstreuung erfolgt sie 1 oder mehrere Male am Tag im Bereich von 0,0001 bis 1 mg/kg pro Tag pro Erwachsenem.
Die feste Zusammensetzung wird bei oraler Verabreichung gemäß der Erfindung in der Form von z.B. Tabletten, Pulvern oder Körnern angewandt. In einer derartigen festen Zusammensetzung sind eine oder mehrere Wirksubstanzen mit mindestens einem inerten Füllstoff wie mit Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder mit Aluminiummagnesiumsilikat vermischt. In üblicher Weise kann die Zusammensetzung inerte Additive, einschließlich eines Gleitmittels wie Mgnesiumstearat und eines Zerfallförderungsmittels wie Carboxymethylstärkenatrium oder eines Solubilisierungshilfsmittels, enthalten. Nötigenfalls, können die Tabletten oder Pillen mit einem Film aus Zucker oder mit einer gastrischen oder enterischen Überzugssubstanz überzogen sein.
Die flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung enthält z.B. pharmazeutisch geeignete Emulsionen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Sirupflüssigkeiten und Elixiere sowie allgemein verwendete inerte Lösungsmittel wie gereinigtes Wasser oder Ethanol. Zusätzlich zum inerten Lösungsmittel kann diese Zusammensetzung auch Hilfsstoffe wie Sensibilisier-, Feuchtigkeits- und Suspendiermittel sowie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Aromastoffe und Antiseptika enthalten.
Die Injektionen zur parenteralen Verabreichungsanwendung schließen aseptische wässrige oder nicht-wässrige Flüssigkeiten, Suspensionen und Emulsionen ein. Beispiele des wässrigen Lösungsmittels schließen destilliertes Wasser zur Injektion und physiologische Kochsalzlösung ein. Beispiele des nicht-wässrigen Lösungsmittels schließen Propylenglykol, Polyethylenglykol, ein Pflanzenöl wie Olivenöl, einen Alkohol wie Ethanol und Polysorbat 80 (Handelsname) ein. Eine derartige Zusammensetzung kann ferner ein Tonizitätsmittel, ein Antiseptikum, ein Feuchtigkeits-, Emulgier-, Dispergier-, Stabilisier- und ein Solubilisierhilfsmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden z.B. durch Filtration durch ein Bakterien-Rückhaltefilter, durch Zumischen eines Germizids oder durch Bestrahlung sterilisiert. Außerdem können sie verwendet werden, indem zuerst sterile feste Zusammensetzungen hergestellt und diese dann in sterilem Wasser oder einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion vor deren Anwendung aufgelöst werden.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die Erfindung wird nun unter Bezug auf die folgenden Beispiele erläuternd beschrieben, welche allerdings den Umfang der Erfindung nicht einschränken. Verfahren zur Herstellung von Ausgangsverbindungen sind in den folgenden Bezugsbeispielen angegeben. In diesem Zusammenhang wurden das 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-dimethoxymethylpyridin gemäß den in den Bezugsbeispielen der WO 97/19 078 beschriebenen Verfahren und die 3-substituierten 2-Ethylamino-6-methylpyridinderivate wie 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin und 3-Cyclohexancarbonyl-2-ethylamino-6-methylpyridin gemäß den in den Bezugsbeispielen 45, 48 bzw. 51 der WO 97/19 078 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die folgenden Abkürzungen werden in den Bezugsbeispielen und den folgenden Tabellen verwendet: Ex: Beispiel-Nummer, Nr: Verbindungsnummer, Dat: physikochemische Daten (MS: FAB-MS (M+H)⁺, MP: Schmelzpunkt (°C), dec: Zersetzung, NMR1: δ (ppm) der charakteristischen Peaks des ¹H-NMR in CDCl₃, NMR2: δ (ppm) der charakteristischen Peaks des ¹H-NMR in DMSO-d₆ Sal: Salz und enthaltenes Lösungsmittel (oxa: Oxalat, fum: Fumarat, Leerspalte: freie Verbindung, die Zahl vor der Komponente, z.B. 1 HCl, bedeutet Monohydrochlorid), Syn: Herstellverfahren (jede Zahl zeigt eine ähnlich hergestellte Beispielnummer), Me: Methyl, Et: Ethyl, cPr: Cyclopropyl, cHex: Cyclohexyl, Ph: Phenyl, Ac: Acetyl, Py2: Pyridin-2-yl und Py4: Pyridin-4-yl. Außerdem zeigt die Zahl vor jedem Substituent die Position der Substitution an, wobei z.B. 2-Cl-Py4 2-Chlorpyridin-4-yl und 3-Cl-Ph 3-Chlorphenyl bedeuten.
Bezugsbeispiel 1
Eine DMF-Lösung von 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin wurde mit 60%-igem Natriumhydrid behandelt und dann mit Monoethylchlorglutarat unter Erhitzen zur Reaktion gebracht. Danach wurde das Ganze aufgearbeitet und in üblicher Weise gereinigt, um Ethyl-4-{N-[3-(3-chlorbenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-N-ethylcarbamoyl}butanoat zu erhalten. Die entstandene Verbindung wurde mit Natriummethoxid in Ethanol unter Erwärmen zur Reaktion gebracht, und dann wurde konzentrierte Schwefelsäure zur Reaktionsmischung gegeben, worauf die Reaktion unter Erwärmen 2 Tage lang durchgeführt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und in üblicher Weise gereinigt, um Ethyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure zu erhalten. MS: 399
Bezugsbeispiel 2
In ähnlicher Weise wie Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]acetat erhalten. NMR1: 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,43 (2H, s)
Bezugsbeispiel 3
In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde Methyl-4-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8- naphthyridin-3-yl]butanoat erhalten. NMR1: 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,67 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2, 27 (2H, t, J = 7,6 Hz)
Bezugsbeispiel 4
Nach der Reaktion von 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin mit Isochroman-1,3-dion (75%ig) unter Erhitzen wurde die nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Verbindung mit Methyljodid in 2-Butanon in der Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und in üblicher Weise gereinigt, um Methyl 2-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoat als gelben Feststoff zu erhalten. MS: 433
Bezugsbeispiel 5
Nach der Behandlung von 4-Cyanbuttersäure mit Natriummethoxid in Methanol wurde die behandelte Verbindung mit Pivaloylchlorid in THF umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung wurde mit 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methypyridin unter Erhitzen zur Reaktion gebracht. Dann wurde die nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Verbindung in Ethanol in der Gegenwart von Natriummethoxid unter Erwärmen umgesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und in üblicher Weise gereinigt, um 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als blassgelben Feststoff zu erhalten. MS: 352
Bezugsbeispiel 6
Eine durch Reaktion von 3'-Trifluormethylphenylessigsäure mit Pivaloylchlorid in THF in der Gegenwart von Triethylamin erhaltene Verbindung wurde mit zugegebenem 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin bei 150°C 15 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und in üblicher Weise gereinigt, um 4-(3- Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-trifluoromethylphenyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 443
Bezugsbeispiel 7
In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on erhalten. MS: 443
Bezugsbeispiel 8
Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat wurde mit Acetylchlorid in Dichlorethan in der Gegenwart von Triethylamin umgesetzt, worauf die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt wurde, um Ethyl 2-(2-acetylaminothiazol-4-yl)acetat als farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 229
Bezugsbeispiel 9
Ethyl-2-(2-acetylaminothiazol-4-yl)acetat wurde in einer Mischung aus Ethanol-1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (1:1) bei Raumtemperatur umgesetzt, worauf die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt wurde, um 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)essigsäure als farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 201
Bezugsbeispiel 10
Mit 2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)essigsäure wurde N-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]thiazol-2-yl}acetamid in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten. MS: 439
Bezugsbeispiel 11
Ethylisonipecotat wurde mit Benzylbromacetat in Acetonitril in der Gegenwart von Cäsiumcarbonat umgesetzt, worauf die Reaktionsmischung in üblicher Weise verarbeitet und gereinigt wurde, um Ethyl-1-(benzyloxycarbonylmethyl)isonipecotat als farblose ölige Substanz zu erhalten. MS: 306
Bezugsbeispiel 12
Ethyl-1-(benzyloxycarbonylmethyl)isonipecotat wurde katalytisch unter einer Wasserstoff-Atmosphäre von 1 Atm in Ethanol in der Gegenwart von 10%igem Palladium-Kohlenstoff reduziert. Die entstandene Verbindung wurde mit Natriummethoxid in Ethanol behandelt und dann mit Pivaloylchlorid in THF umgesetzt. Die entstandene Verbindung wurde mit 3-(3-Chlorenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin unter Erhitzen zur Reaktion gebracht und mit Natriummethoxid in Ethanol weiter behandelt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um Ethyl-1-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-4-carboxylat als gelbe ölige Substanz zu erhalten. MS: 454
Bezugsbeispiel 13
Eine THF-Lösung von Diisopropylamin wurde mit 1,6 M Butyllithium/Hexan-Lösung behandelt. Danach wurde 2,6-Dichlorpyridin zusammen mit THF zugetropft und zur Reaktion gebracht, worauf ferner 3-Chlorbenzaldehyd zugetropft wurde. Die Reaktionsmischung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, und die entstandene Verbindung wurde mit Mangandioxid in Toluol unter Erhitzen zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 3-(3-Chlorbenzoyl)-2,6-dichlorpyridin zu erhalten. MS: 286
Bezugsbeispiel 14
Zu einer THF-Lösung von 2,6-Dichlor-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin wurden eine 70%ige wässrige Ethylamin-Lösung gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 6-Chlor-3-(3-chlorobenzoyl)-2-ethylaminopyridin zu erhalten. NMR1: 8,95 (1H, brs), 6,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 1, 31 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Bezugsbeispiel 15
Glutarsäureanhydrid und 6-Chlor-3-(3-chlorbenzoyl)-2-ethylaminopyridin wurden unter Erhitzen bei 150°C umgesetzt und dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Die entstandene Verbindung wurde mit Methyljodid in 2-Butanon in der Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 60°C zur Reaktion gebracht. Danach wurde die Reaktionslösung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um Methyl 3-[7-chlor-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat als farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 405
Bezugsbeispiel 16
In DMF wurde 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-dimethoxypyridin mit 60%igem Natriumhydrid und dann durch Reaktion mit Monoethylchlorglutarat behandelt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt. Die entstandene Verbindung wurde in Ethanol in Gegenwart von Natriummethoxid unter Erhitzen zur Reaktion gebracht, und die Reaktionsmischung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt. Dann wurde die entstandene Verbindung in einer Lösung aus 6 M Salzsäure-Dioxan (1:1) unter Erhitzen zur Reaktion gebracht, worauf die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt wurde. Die entstandene Verbindung wurde ferner mit Methyljodid in DMF in der Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt, worauf die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt wurde, um Methyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat zu erhalten. NMR1: 10,11 (1H, d, J = 0,6 Hz), 2,45–2,95 (4H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Bezugsbeispiel 17
Eine wässrige 15%ige Natriumthiomethoxid-Lösung wurde zu einer DMF-Lösung von 2,6-Dichlor-3-(3-chlorobenzoyl)pyridin unter Einskühlung getropft. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und geeinigt. Die entstandene Verbindung wurde mit einer wässrigen 70%igen Ethylamin-Lösung in einem versiegelten Rohr unter Erhitzen bei 110°C umgesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylsulfanylpyridin zu erhalten. NMR1: 6,36 (1H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7.1 Hz)
Bezugsbeispiel 18
Zu einer Dichloromethan-Lösung von 4-(3-Chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(pyridin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wurde m-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur gegeben, worauf das Ganze 5 h lang gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(1-oxypyridin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 392
Bezugsbeispiel 19
Zu einer DMF-Lösung von 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin wurden Chloracetylchlorid und Pyridin gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht wurde. Danach wurde das Ganze in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um N-[3-(3-Chlorbenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-N-ethylchloracetamid zu erhalten. Zu einer Acetonitril-Lösung dieser Verbindung wurden N-t-Butoxycarbonylpiperazin und Kaliumcarbonat gegeben, und die Reaktion wurde unter Erhitzen durchgeführt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 2-[4-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl]-N-[3-(3-chlorbenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-N-ethylacetamid zu erhalten. Die entstandene Verbindung wurde mit Natriummethoxid in Methanol unter Erwärmen zur Reaktion gebracht. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 3-(1-t-Butoxycarbonylpiperazin-4-yl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on zu erhalten. NMR1: 4,73 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,15–3,35 (2H, m), 1,38 (9H, s)
Bezugsbeispiel 20
Zu einer THF-Lösung von 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wurden Triethylamin und Methansulfonylchlorid gegeben, worauf die Reaktion unter Erwärmen durchgeführt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3(3-methansulfonyloxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on zu erhalten. NMR1: 4,67 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,93 (3H, s)
Bezugsbeispiel 21
Zu einer THF-Lösung von 4-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]butansäure wurden Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Eis-gekühlten THF-Lösung von konzentriertem wässrigen Ammoniak getropft, und dann wurde das Ganze 30 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 4-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]butanamid zu erhalten. Zu einer Dichlorethan-Lösung der entstandenen Verbindung wurden Pyridin, Phosphoroxichlorid und 1 Tropfen DMF gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 4-(3-Chlorphenyl)-3-(3-cyanopropyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on zu erhalten. NMR1: 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,67 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,70–2,10 (2H, m)
Bezugsbeispiel 22
Zu einer Diethylether-Suspension von Magnesium wurden 2-Bromthiophen bei Raumtemperatur gegeben und das Ganze zur Reaktion gebracht. Nach Abkühlung auf 0°C wurde zur Reaktionsmischung 2-Chlor-6-methylnicotinsäure gegeben, und nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Ganze 12 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 2-Chlor-6-methyl-3-(thiophen-2-carbonyl)pyridin zu erhalten. NMR1: 7,79 (1H, dd, J = 5,0, 1,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,7 Hz), 2,63 (3H, s)
Bezugsbeispiel 23
In einem versiegelten Rohr wurden 2-Chlor-6-methyl-3-(thiophen-2-carbonyl)pyridin und eine wässrige 70%ige Ethylamin-Lösung erhitzt und gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 2-Ethylamino-6-methyl-3-(thiophen-2-carbonyl)pyridin zu erhalten. NMR1: 7,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 5,0, 1,1 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Bezugsbeispiel 24
Eine DMF-Lösung von 3-(3-Chlorbenzoyl)-6-dimethoxymethyl-2-ethylaminopyridin wurde mit Natriumhydrid bei 0°C behandelt, dann wurde Monoethylchlorglutarat zugegeben, worauf das Ganze bei 80°C unter Rühren erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet. Die entstandene Verbindung wurde in Ethanol gelöst, Natriummethoxid wurde bei 0°C zugegeben, worauf am Rückfluss 1 h lang erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, dann wurde konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 1 h lang erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet. Die entstandene Verbindung wurde in Dioxan gelöst, 6 M Salzsäure wurde bei 0°C zugegeben, und nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Ganze 3 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet, um 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure zu erhalten. NMR1: 10,12 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Bezugsbeispiel 25
Zu einer Aceton-Lösung von 3-(3-Chlorbenzoyl)-6-dimethoxymethyl-2-ethylaminopyridin wurde 6 M Salzsäure gegeben, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur 5 h lang zur Reaktion gebracht. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wurden Propylenoxid und Chloracetylchlorid zum Produkt, das durch eine übliche Flüssigkeit-Abtrennbehandlung in Methyl-t-butylether erhalten wurde, gegeben, und das Ganze wurde bei 60°C 14 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 2-Chlor-N-[3-(3-chlorobenzoyl)-6-formylpyridin-2-yl]-N-ethylacetamid als gelbe ölige Substanz zu erhalten. NMR1: 10,1 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,95 (2H, brs), 1,0–1,5 (3H, m)
Bezugsbeispiel 26
Zu einer Acetonitril-Lösung von 2-Chlor-N-[3-(3-chlorbenzoyl)-6-formylpyridin-2-yl]-N-ethylacetamid wurden Cäsiumcarbonat und Ethylisonipecotat gegeben, worauf das Ganze bei 60°C 3 h lang gerührt wurde. Nach Abfiltrieren des anorganischen Materials und nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der entstandene Rückstand in Ethanol gelöst, Natriummethoxid wurde zugegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 15 min lang erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um Ethyl-1-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-4-carboxylat als gelbe ölige Substanz zu erhalten. MS: 468.
Bezugsbeispiel 27
Zu einer Ethanol-Lösung von Ethyl 1-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-4-carboxylat wurde Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben, und es wurde das Ganze 15 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um Ethyl-1-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-hydroxymethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-4-carboxylat als gelbe ölige Substanz zu erhalten. MS: 470
Bezugsbeispiel 28
Zu einer THF-Lösung von (1-Acetylpiperidin-4-yl)essigsäure wurde bei Raumtemperatur Triethylamin und Pivaloylchlorid gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt. Dann wurde 3-Cyclohexancarbonyl-2-ethylamino-6-methylpyridin zum Rückstand gegeben, worauf das Ganze bei 150°C 14 h lang gerührt wurde. Ethanol und Natriummethoxid wurden zum durch Aufarbeiten der Reaktionsmischung erhaltenen Produkt gegeben, und das Ganze wurde am Rückfluss 1 h lang erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 3-(1-Acetylpyridin-4-yl)-4-cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblosen Feststoff zu erhalten. MS: 396
Bezugsbeispiel 29
Zu einer Dichlorethan-Lösung von 3-(3-Brombenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin wurden p-Toluolsulfonylchlorid, (1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-ylessigsäure und 4-Dimethylamininopyridin gegeben, worauf das Ganze bei 80°C 12 h lang gerührt wurde. Ethanol und Natriummethoxid wurden zum durch Aufarbeiten der Reaktionsmischung erhaltenen Produkt gegeben, und das Ganze wurde am Rückfluss 1 h lang erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, um 4-(3-Bromophenyl)-3-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als blassbraunen Feststoff zu erhalten. MS: 498
Bezugsbeispiel 30
4-(3-Bromphenyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung des Bezugsbeispiels 5 synthetisiert. MS: 396
Bezugsbeispiel 31
4-Cyclohexyl-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung des Bezugsbeispiels 5 synthetisiert. MS: 324
Bezugsbeispiel 32
4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung des folgenden Beispiels 16 erhalten. NMR1: 6,92 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,67 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,74 (2H, t, J = 5,8 Hz)
Bezugsbeispiel 33
5-(3-Chlorphenyl)-8-ethyl-6-[3-(morpholin-4-yl)-3-oxopropyl]-7-oxo-7,8-dihydro-1,8-naphthyridin-2-carbaldehyd wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung des folgenden Beispiels 6 synthetisiert. NMR1: 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,51–3,67 (8H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Vergleichsbeispiel 1
Zu einer 50 mL Dichlorethan-Lösung, enthaltend 7,5 g 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin, wurden 5 mL Monoethylchlormalonat und 6,5 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Das Ganze wurde bei Raumtemperatur 30 min lang und dann weiter unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur von 80°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 1 M Salzsäure mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat bis Chloroform-Ethylacetat) gereinigt, um 7,10 g Ethyl-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 2
Ein 15 mL Anteil einer wässrigen 1 M Natriumhydroxid-Lösung wurde zu 15 mL einer THF-Methanol (1:1)-Lösung, enthaltend 2,70 g Ethyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat, gegeben, und es wurde das Ganze unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur von 80°C für 2 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Ganze auf pH = 3 mit 1 M Salzsäure eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol) und ferner durch Umkristallisation aus Diisopropylether-Ethylacetat gereinigt, um 1,27 g 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 1,00 g 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin und 5,17 g 2,2-Dimethylglutarsäureanhydrid wurde bei 200°C 1,5 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 0,5 M Salzsäure am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol-Wasser gereinigt, um 198 g 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropansäure als orangefarbene Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 4
Ein 10 mL Anteil Polyphosphorsäure wurde zu 320 g 4-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-1-ethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on gegeben, worauf das Ganz unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur von 130°C 2 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, auf ca. pH = 6 mit einer wässrigen 1 M Natriumhydroxid-Lösung eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol geeinigt, um 180 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxamid als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 5
Ein 0,3 mL Anteil von Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF wurde zu einer 20 mL THF-Lösung, enthaltend 1,00 g 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur weitere 30 min lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Eis-gekühlten 10 mL THF-Lösung, enthaltend 1,0 mL Morpholin, getropft, worauf 3 min lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurde 1 M Salzsäure gegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel eingedampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether-Ethylacetat gereinigt, um 780 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(morpholin-4-yl)-3-oxopropyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 6
Unter Eiskühlung wurden 630 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid, 154 mg Dimethylamin-Hydrochlorid und 0,53 mL Triethylamin nach einander zu einer 10 mL DMF-Lösung, enthaltend 700 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt, um 262 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]-N,N-dimethylpropanamid als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 9
Zu einer 10 mL-Toluol-Lösung, enthaltend 1,00 g 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, wurden 900 mg DPPA und 0,5 mL Triethylamin gegeben, und es wurde das Ganz bei einer Ölbad-Temperatur von 100°C 1 h lang erhitzt. Dann wurden 10 mL Ethanol zugegeben und das Ganze unter Erhitzen 30 min lang weiter gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Toluol-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt, um 590 mg Ethyl-N-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]carbamat als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 10
Ein 720 mg Anteil von Ethyl-N-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]carbamat wurde in 40 mL einer Ethanol-3 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1:1) unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur von 100°C 4 h lang gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Toluol-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether-Ethylacetat gereinigt, um 298 mg 3-Amino-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 12
Zu einer 15 mL Dichlorethan-Lösung, enthaltend 1,38 g 3-(2-Aminoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 720 mg wässrige 37%ige Formalin-Lösung und 0,55 mL Essigsäure unter Kühlung bei 0°C gegeben, worauf das Ganze 30 min lang gerührt wurde. Dann wurden 2,05 g Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Ganze auf Raumtemperatur erwärmt und dann 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, auf einen pH-Wert von ca. 8 mit einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Ethanol) gereinigt. Zur entstandenen öligen Substanz in 5 mL Methanol wurden 194 mg Oxalsäure gegeben, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Die entstandenen rohen Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, um 300 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-dimethylaminoethyl)-1-ethyl-7-methylnaphthyridin-2(1H)-on-Monooxalat × 0,5 Hydrat als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 13
Zu einer 5 mL DMF-Lösung, enthaltend 1,00 g 3-Amino-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 191 mg 60%iges Natriumhydrid gegeben, worauf das Ganze auf 60°C erwärmt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden 551 mg N-(2-Chlorethyl)dimethylamin-Hydrochlorid und 1,08 mL Triethylamin zusammen mit 5 mL DMF gegeben, und das Ganze wurde 1 h lang gerührt. Nach Kühlung bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol) gereinigt. Zur entstandenen öligen Substanz in 5 mL Methanol wurden 83 mg Oxalsäure gegeben, worauf das Lösungsmittel eingedampft wurde. Die entstandenen rohen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, um 93 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-dimethylaminoethylamino)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monooxalat × 0,5 Hydrat als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 14
Zu einer 10 mL Dichlorethan-Lösung, enthaltend 630 mg 3-(3-Aminopropyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 243 mg Methansulfonylchlorid und 0,30 mL Triethylamin unter Eiskühlung gegeben, worauf das Ganze 1 h lang unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht verdampft, und der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol-Wasser gereinigt, um 204 mg N-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]-propyl}-methansulfonamid als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 16
Eine Mischung aus 1,00 g 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-methyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propansäure, 20 mL Methanol und aus 0,5 mL konzentrierter Schwefelsäure wurde am Rückfluss einen ganzen Tag und eine ganze Nacht lang erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Die entstandene Verbindung wurde in 20 mL THF gelöst, und es wurden 500 mg Natriumborhydrid zugegeben. Unter Erhitzen am Rückfluss wurden 3 mL Methanol zugetropft, und die Mischung weiter am Rückfluss 3 h lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde 1 M Salzsäure zugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt, um 497 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 17
Unter Eiskühlung wurden 5,60 mL Triethylamin und 4,90 mL Pivaloylchlorid zu 80 mL THF-Lösung, enthaltend 5,08 g 5-Ketohexansäure, gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Zum entstandenen Rückstand, der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten wurde, wurden 2,00 g 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin gegeben, worauf das Ganze unter Erhitzen bei 150°C 2 Tage lang gerührt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit einer wässrigen 1 M Natriumhydroxid-Lösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel der organischen Schicht wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylactat) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, um 774 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-oxobutyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als gelbe Kristalle zu erhalten.
Beispiel 18
Eine Mischung aus 700 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-(1H)-on, 388 mg Natriumazid, 411 mg Triethylamin-Hydrochlorid und aus 10 mL 1-Methylpyrrolidin-2-on wurde bei 130°C 20 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Zugabe von 1 M Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Diisopropylether gereinigt, um 130 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Beispiel 19
Zu einer 10 mL THF-Lösung, enthaltend 500 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 300 mg p-Toluolsulfonylchlorid, 0,15 mL Triethylamin und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 2 h lang erhitzt wurde. Dann wurden 300 mg p-Toluolsulfonylchlorid, 0,15 mL Triethylamin und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin des Weiteren zugegeben, und das Ganze wurde am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, und die entstandene Verbindung wurde mit 300 mg Imidazol, 250 mg Kaliumcarbonat und 10 mL DMF unter Erhitzen auf einem Ölbad von 80°C 2 h lang gerührt. Dann wurden 300 mg Kaliumjodid zugegeben, und es wurde das Ganze unter Erhitzen auf einem Ölbad von 80°C weitere 2 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol-wässriges Ammoniak) gereinigt und dann in Ethylacetat aufgelöst. Eine 4 M Ethylacetat-Lösung von Salzsäure wurde zugegeben, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde aus Acetonitril-Ethylacetat umkristallisiert, um 447 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-[3-(imidazol-1-yl)propyl]-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid × 0,2 Hydrat als farblosen kristallinen Feststoff erhalten.
Vergleichsbeispiel 20
Ein 1,40 g Anteil von Methyl-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoat wurde in 20 mL Methanol und 10 mL einer wässrigen 1 M Natriumhydroxid-Lösung bei 60°C 15 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 10 mL 1 M Salzsäure zugegeben wurden. Die entstandenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, um 540 g 2-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoesäure × 0,6 Hydrat als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 21
Eine Mischung von 700 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on und aus 5 mL konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 120°C 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Die entstandenen rohen Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, um 459 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoesäure als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Beispiel 22
Unter Eiskühlung wurden 897 mg Natriummethoxid zu einer 40 mL Methanol-Lösung, enthaltend 3,45 g 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)propansäure, gegeben, worauf das Ganze 30 min gerührt wurde. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde der entstandene Rückstand mit 50 mL THF verdünnt. Unter Eiskühlung wurden 3,07 mL Pivaloylchlorid zugegeben, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Zum durch Einengen der Reaktionsmischung nach Filtration erhaltenen Rückstand wurden 800 mg 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin gegeben, worauf das Ganze bei 150°C 14 h lang gerührt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit einer wässrigen 1 M Natriumhydroxid-Lösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht verdampft, und es wurden 50 mL Methanol und 900 mg Natriummethoxid zum Rückstand gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 3 h lang erhitzt wurde. Danach wurden 40 mL wässrige 1 M Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und die Mischung bei 60°C 16 h lang gerührt. Dann wurden 50 mL 1 M Salzsäure zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Einengen unter verringertem Druck wurde der entstandene Rückstand mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden die entstandenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert, um 764 mg 4-{[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]methyl}benzoesäure als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 23
Zu einer 20 mL Dioxan-Lösung, enthaltend 783 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoesäure, wurden 0,48 mL DPPA, 0,31 mL Triethylamin und 0,89 mL t-Butanol gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 18 h lang erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Einengen der Reaktionsmischung unter verringertem Druck wurde Ethylacetat zum entstandenen Rückstand gegeben, worauf mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt, und der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Zu einem Anteil von 680 mg der so erhaltenen Verbindung in 5 mL Ethylacetat wurden 5 mL einer 4 M Salzsäure-Ethylacetat-Lösung unter Eiskühlung gegeben, und es wurde das Ganze bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und die entstandenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, um 486 mg of 3-(3-Aminophenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid als blassbraune Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 26
Zu einer 50 mL Methanol-Lösung, enthaltend 3,16 g 4-Pyridylessigsäure-Monohydrochlorid, wurden 1,97 g Natriummethoxid unter Eiskühlung gegeben, und das Ganze wurde 1 h lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, worauf 50 mL THF zum Rückstand gegeben wurden. Unter Eiskühlung wurden 2,24 mL Pivaloylchlorid zugegeben. Danach wurde die entstandene Mischung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 behandelt und einer Salzbildungsbehandlung unterzogen, um 98 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(pyridin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 28
Eine gemischte Lösung, enthaltend 400 mg of 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 5 mL Ethanol und 5 mL 6 M Salzsäure, wurde am Rückfluss 15 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol-wässriges Ammoniak) gereinigt, und die entstandene gelbe ölige Substanz wurde in 5 mL Methanol gelöst, wozu anschließend eine 1 mL Methanol-Lösung, enthaltend 45 mg Fumarsäure, gegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstandene Rückstand wurde aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, um 187 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monofumarat als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Beispiel 29
Zu einer 20 mL Chloroform-Lösung, enthaltend 510 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-oxobutyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 1,03 mL Brom unter Eiskühlung getropft. Nach der Zugabe wurde eine gesättigte wässrige Natriumthiosulfat-Lösung zur Reaktionsmischung gegeben, das Ganze wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Die entstandene Verbindung wurde in 10 mL Ethanol gelöst, 104 mg Thioacetamid wurden zugegeben und das Ganze bei 70°C 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde verdampft, und Chloroform wurde zum entstandenen Rückstand gegeben. Die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel der organischen Schicht wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat-Hexan) und dann durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt, um 301 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-[(2,4-dimethylthiazol-5-yl)methyl]-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 30
Zu 670 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(1-oxypyridine-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wurden 1,6 mL Phosphoroxichlorid und 2,4 mL Triethylamin gegeben, worauf das Ganze bei 60°C 1 h lang gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und Wasser wurde zum entstandenen Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat-Hexan) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol-Wasser gereinigt, um 175 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-chlorpyridin-4-yl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 32
Zu 10 mL Ethylacetat-Lösung, enthaltend 570 mg of 3-(1-t-Butoxycarbonylpiperazin-4-yl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 10 mL 4 M Salzsäure-Ethylacetat-Lösung gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung mit wässriger 1 M Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol-wässriges Ammoniak) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt, um 115 mg of 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(piperazin-1-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Beispiel 34
Zu einer 10 mL DMF-Lösung, enthaltend 500 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 500 mg Kaliumcarbonat und 0,5 mL Methyljodid gegeben, worauf das Ganze unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur von 80°C 4 h lang gerührt wurde. Danach wurden 1,0 g Kaliumcarbonat und 1,0 mL Methyljodid des Weiteren zugegeben, worauf unter Erhitzen bei einer Ölbad-Temperatur von 80°C das Ganze einen ganzen Tag und eine ganze Nacht lang gerührt wurde. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Hexan-Disisopropylether gereinigt, um 160 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-[3-(methoxycarbonyloxy)propyl]-7- methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 35
Zu einer 10 mL t-Butanol-Lösung, enthaltend 500 mg of 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 300 mg Natrium-t-butoxid und 0,2 mL Methyljodid nach einander gegeben, worauf das Ganze unter Erwärmen bei einer Ölbad-Temperatur von 60°C 2 h lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden Wasser und 1 M Salzsäure zugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt, um 180 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-methoxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 36
Zu einer 60 mL Ethanol-Lösung, enthaltend 3,54 g Ethyl-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetat, wurden 30 mL wässrige 1 M Natriumhydroxid-Lösung gegeben, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur 14 h lang gerührt. Danach wurden 30 mL 1 M Salzsäure zur Reaktionsmischung gegeben und das Lösungsmittel verdampft. Ethanol wurde zum Rückstand gegeben, und nach Beseitigung unlöslichen Materials durch Filtration wurde das Lösungsmittel erneut verdampft, um 3,55 g Rohprodukt zu erhalten. Der 3,50 g Anteil der Verbindung wurde in 40 mL Methanol mit 837 mg Natriummethoxid gelöst, um ein Natriumsalz zu bilden. Nach Verdampfen des Methanols wurde der entstandene Rückstand in 40 mL THF und 2,87 mL Pivaloylchlorid suspendiert, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt wurde. Diethylether wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und nach Beseitigung von unlöslichem Material durch Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft. Zum entstandenen Rückstand wurden 800 mg 3-(3-Brombenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin gegeben, worauf bei 150°C 14 h lang gerührt wurde. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Lösung wurde mit wässriger 1 M Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 40 mL Ethanol und 837 mg Natriummethoxid zum entstandenen Rückstand gegeben, worauf am Rückfluss 1 h lang das Ganze erwärmt wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde Ethylacetat zugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol-29%iges wässriges Ammoniak) gereinigt, um 150 mg Produkt zu erhalten. Die Verbindung wurde mit 4 M Salzsäure zur Bildung des Hydrochlorids behandelt, das dann aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 69 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 37
Zu einer 10 mL THF-Lösung, enthaltend 700 mg of 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(3-methanesulfonyloxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 0,5 mL Pyrrolidin und 300 mg Kaliumjodid gegeben, worauf das Ganze unter Erwärmen bei einer Ölbad-Temperatur von 60°C 1,5 h lang gerührt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser und 1 M Salzsäure zugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol-wässriges Ammoniak) gereinigt. Die entstandene Verbindung wurde in Ethylacetat aufgelöst, und es wurde eine 4 M Salzsäure-Ethylacetat-Lösung zugegeben. Danach wurde der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand aus Ethylacetat-Acetonitril umkristallisiert, um to 133 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 38
Zu einer Mischung aus 2,00 g 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 1,0 mL Triethylamin und aus 20 mL THF wurden 0,5 mL Methansulfonylchlorid getropft, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt wurde. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 M Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit gesättigter Salzlösung nach einander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu einer 20 mL THF-Lösung des nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstands wurden 1,0 mL Triethylamin, 1,0 mL Ethylisonipecotat und 500 mg Kaliumjodid gegeben, und es wurde das Ganze unter Erwärmen bei einer Ölbad-Temperatur von 60°C einen ganzen Tag und eine ganze Nacht lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der entstandene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Ethanol) gereinigt, um 1,70 g der Esterverbindung zu erhalten. Danach wurden, in gleicher Weise wie in Beispiel 2, 593 mg 1-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl- 2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]ethyl}piperidine-4-carbonsäure als farblose Kristalle erhalten.
Beispiel 39
Zu einer 15 mL 1,4-Dioxan-Lösung, enthaltend 314 mg 3-(2-Aminoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 404 mg 1-Amidinopyrazol-Monohydrochlorid und 0,48 mL Diisopropylethylamin gegeben, worauf das Ganze 122 h lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, der entstandene Feststoff wurde durch Filtration beseitigt, und der Feststoff wurde mit Chloroform weiter gewaschen. Die vereinigten Filtrat- und Waschflüssigkeiten wurden eingeengt, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanolwässriges Ammoniak) gereinigt. Die entstandene ölige Substanz wurde in 5 mL Ethanol gelöst, und 0,5 mL 4 M Salzsäure-Ethylacetat und Acetonitril wurden nach einander zugegeben. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um 347 mg 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-guanidinoethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid-Monohydrat als farblosen Feststoff zu erhalten.
Beispiel 40
Chlorwasserstoffgas wurde in 20 mL Ethanol-Chloroform (1:1)-Lösung, enthaltend 461 mg 4-(3-Chlorphenyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, bei –78°C 30 min lang eingeleitet, die Lösung wurde bei 5°C 18 h lang gerührt, worauf die Reaktionslösung verdampft wurde. Im entstandenen Feststoff wurden 15 mL Ethanol und 505 mg Ammoniumacetat gegeben, worauf das Ganze 90 h lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanolwässriges Ammoniak) gereinigt. Ein 0,4 mL Anteil von 4 M Salzsäure-Ethylacetat wurde zur entstandenen öligen Substanz in 5 mL Ethanol gegeben. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der entstandene Rückstand aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, um 268 mg of 3-(2-Amidinoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Monohydrochlorid als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 42
Zu einer 7 mL THF-Ethanol (5:2)-Lösung, enthaltend 300 mg Methyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat, wurden 9 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren über 1 h wurde Wasser zur Reaktionsmischung gegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Mit einem 200 mg Anteil aus 210 mg der entstandenen Verbindung wurde die Verbindung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 behandelt, um 130 mg of 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-hydroxymethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Beispiel 43
Zu einer 33 mL Methanol-Pyridin (10:1)-Lösung, enthaltend 1,50 g Methyl-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoat, wurden 300 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren über 1 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 behandelt, um 72 mg 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-hydroxyiminomethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als farblose Kristalle zu erhalten.
Beispiel 44
In einem versiegelten Rohr wurde eine Mischung aus 4,4 g 6-Chlor-3-(3-chlorbenzoyl)-2-ethylaminopyridin, 5 mL THF und aus 10 mL einer 40%igen wässrigen Methylamin-Lösung unter Erhitzen am Ölbad bei einer Temperatur von 100°C 2 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Zum Rückstand wurden 2 mL Benzoylchlorid, 2 g 4-Dimethylaminopyridin und 100 mL Dichlorethan gegeben, und das Ganze wurde unter Erhitzen am Ölbad bei einer Temperatur von 80°C 2 h lang gerührt. Dann wurden 1 mL Benzoylchlorid und 1 g 4-Dimethylaminopyridin des Weiteren zugegeben und das Ganze unter Erhitzen am Ölbad bei einer Temperatur eine weitere 1 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zur Mischung gegeben, und das Ganze wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Zu einer 50 mL DMF-Lösung der entstandenen Verbindung wurden 70 mg 60%iges Natriumhydrid unter Eiskühlung gegeben und das Ganze 30 min lang gerührt. Dann wurden 2,7 mL Monoethylchlorglutarat zugegeben und das Ganze unter Erhitzen am Ölbad bei einer Temperatur von 80°C 1 h lang gerührt. Weitere 2,7 mL Monoethylchlorglutarat wurden zugegeben und das Ganze unter Erhitzen am Ölbad bei einer Temperatur von 80°C 1 weitere h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Die entstandene Verbindung wurde am Rückfluss zusammen mit 1,5 g Natriummethoxid und 50 mL Ethanol 1 h lang erhitzt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze am Rückfluss einen ganzen Tag und eine ganze Nacht lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Die so erhaltene Verbindung wurde in 10 mL THF-Methanol (1:1) und 20 mL wässriger 1 M Natriumhydroxid-Lösung unter Erhitzen am Ölbad bei einer Temperatur von 80°C 1 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von ca. 2 mit 1 M Salzsäure eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 1,43 g of 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methylamino-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Beispiel 46
Eine Mischung aus 1,2 g 3-(3-Brombenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin und aus 2,1 g Glutarsäureanhydrid wurde unter Erhitzen bei 150°C 15 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 10 mL 1 M Salzsäure zugegeben und das Ganze am Rückfluss 1 h lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Zum Rückstand wurden 50 mL Ethanol und 0,5 mL konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das Ganze am Rückfluss 1 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt. Danach wurden ähnliche Verfahrensmaßnahmen wie die in Beispiel 2 durchgeführt, um 1,00 g 3-[4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
Beispiel 47
Zu einer 20 mL THF-Lösung, enthaltend 2,34 g 3-Cyclohexancarbonyl-2-ethylamino-6-methylpyridin, wurden 3 mL Monoethylchlorglutarat und 2,8 mL 2,6-Lutidin gegeben und das Ganze unter Erhitzen am Ölbad bei einer Temperatur von 60°C 1 h lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 3 M Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und 1,00 g Natriummethoxid wurde zu einer 20 mL Ethanol-Lösung des entstandenen Rückstands gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 1 h lang erhitzt wird. Dann wurden 20 mL 1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung zur Reaktionsmischung gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 1 weitere h lang erhitzt wird. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, die Mischung wurde mit 1 M Salzsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um 764 mg 3-(4-Cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propansäure als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 52
Zu 370 mg Ethyl-{4-[4-(3-bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-1-yl}acetat wurden 5 mL 6 M Salzsäure gegeben, worauf das Ganze bei 100°C 15 h lang gerührt wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden die entstandenen rohen Kristalle aus Ethanol-Acetonitril umkristallisiert, um 185 mg {4-[4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-1-yl}essigsäure-Monohydrochlorid als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 55
Zu 1,28 g 4-(3-Bromphenyl)-3-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 20 mL konzentrierte Salzsäure gegeben und das Ganze bei 100°C 3 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und nachdem der Rückstand durch Zugabe von konzentriertem wässrigen Ammoniak alkalisch gestellt wurde, wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus der organischen Schicht wurden die entstandenen rohen Kristalle aus Acetonitril und dann aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um 357 mg of 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als farblose Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 56
Zu einer 30 mL Methanol-Lösung, enthaltend 2,56 g Imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylessigsäure, wurden 783 mg Natriummethoxid gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und 15 mL N-Methylpyrrolidon und 2,15 mL Pivaloylchlorid wurden zum entstandenen Rückstand gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Dann wurden 900 mg 3-(3-Brombenzoyl)-2-ethylamino-6-methylpyridin zugegeben und das Ganze bei 150°C 16 h lang gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, worauf die Mischung mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform-Methanol) und dann durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt, um 240 mg 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als gelbe Kristalle zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 57
Zu einer 5 mL Acetonitril-Lösung, enthaltend 400 mg 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, wurden 0,11 mL Ethylbromacetat und 0,13 mL Triethylamin gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 13 h lang gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus der organischen Schicht wurde der entstandene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan-Ethylacetat) und dann durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Isopropylether gereinigt, um 120 mg Ethyl-{4-[4-(3-bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-1-yl}acetat als farblose Kristalle zu erhalten.
In ähnlicher Weise wie in den obigen Beispielen wurden die Verbindungen der Beispiele und Vergleichsbeispiele, die in den folgenden Tabellen 1 bis 3 angegeben sind, jeweils erhalten. Die Strukturen und physikochemischen Daten der Verbindungen der Beispiele und Vergleichsbeispiele sind ebenfalls in den Tabellen 1 bis 3 angegeben.
Ferner sind die Strukturen weiterer Verbindungen der Erfindung und von Vergleichsbeispielen in den Tabellen 4 und 5 angegeben. Diese können leicht mit den obigen Herstellverfahren, den in den Beispielen beschriebenen Verfahren sowie mit für den Fachmann offensichtlichen Verfahren oder entsprechend modifizierten Verfahren davon synthetisiert werden.
Tabelle 1

(* zeigt Vergleichsbeispiele an)

Tabelle 2

(* zeigt Vergleichsbeispiele an)

Tabelle 3

(* zeigt Vergleichsbeispiele an)

Tabelle 4

(* zeigt Vergleichsbeispiele an)

Tabelle 5

(* zeigt Vergleichsbeispiele an)

Claims

Naphthyridinderivat der folgenden allgemeinen Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
worin jedes Symbol die folgenden Bedeutungen aufweist: R¹: -R⁰, C_1-6-Alkylen-cycloalkyl oder Cycloalkyl, R⁰: C_1-6-Alkyl, R², R³ und R⁴: -H, -R⁰, Halogen, C_1-6-Alkylen-OH, C_1-6-Alkylen-SH, C_1-6-Alkylen-O-R⁰, C_1-6-Alkylen-S-R⁰, C_1-6-Alkylen-O-CO-R⁰, C_1-6-Alkylen-S-CO-R⁰, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, -SO-R⁰, -SO₂-R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, Cycloalkyl, -CO-R⁰ oder -CH=N-OR⁹, die identisch oder voneinander verschieden sein können, R⁹: -H, -R⁰ oder C_1-6-Alkylen-aryl, R⁵: Cycloalkyl oder Phenyl, das einen aus R¹⁰ ausgewählten Substituenten in der 3-Position aufweisen kann, R6: -OH, -OR7, -COOH, -COOR⁷, -CONH₂, -CONHR⁷, -CON(R⁷)₂, -O-COR⁷, -O-COOR⁷, -CHO, -COR⁷, -NH₂, -NHR⁷, -N(R⁷)₂, -NHCOR⁷, -N(R⁷)COR⁷, -NHSO₂R⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷, -CN, -NHCOOR⁷, -N(R⁷)COOR⁷, -C(NH)NH₂, -NHC(NH)NH₂ oder -N(R⁷)C(NH)NH₂ oder eine Gruppe der Formel -Y-R⁸, R⁷: C_1-6-Alkyl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus -OH, Phenyl, Halogen, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -NO₂, -CN und -COR⁰, R8: Cycloalkyl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus R¹⁰, Aryl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus R¹⁰, oder eine heterocyclische Gruppe, die mit einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus R¹⁰, R¹⁰: -OH, Phenyl, Halogen, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -NO₂, -CN oder -COR⁰, oder eine unter R⁷ beschriebene Gruppe, Y: eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R⁷)-, -O-CO-, -0-COO-, -CO-, -NH-, -N(R⁷)-, -NHCO-, -N(R⁷)CO-, -NHCOO-, -N(R⁷)COO-, -NHSO₂- oder -N(R⁷)SO₂-, und X: C_1-6-Alkylen oder C_2-6-Alkenylen.
Naphthyridinderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, worin X C_1-6-Alkylen ist, und R⁶ ist -OH, -COOH, -COOR7, -O-COR⁷, -NH₂, -NHR⁷, -N(R⁷)₂, -C(NH)NH₂, -NHC(NH)NH₂ oder -N(R⁷)C(NH)NH₂ oder eine Gruppe der Formel -Y-R⁸.
Naphthyridinderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R⁵ Cyclohexyl oder Phenyl, substituiert mit einem Halogenatom, darstellt.
Naphthyridinderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, das ausgewählt ist aus 3-(2-Amidinoethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-3-(2-guanidinoethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-Cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 4-(3-Bromphenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-(4-Cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propansäure, 3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-(hydroxyiminomethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-[7-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, 3-[1-Ethyl-7-methyl-4-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]propansäure, und 1-(2-[4-(3-Chlorphenyl)-1-ethyl-7-methyl-7-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl]ethyl)piperidin-4-carbonsäure.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die das Naphthyridinderivat gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung eines Naphthyridinderivats der folgenden allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Behandlungen, an denen eine Typ IV-Phosphodiesterase beteiligt ist:
worin jedes Symbol die folgenden Bedeutungen aufweist: R¹: -R⁰, C_1-6-Alkylen-cycloalkyl oder Cycloalkyl, R⁰: C1-6-Alkyl, R², R³ und R⁴: -H, -R⁰, Halogen, C_1-6-Alkylen-OH, C_1-6-Alkylen-SH, C_1-6-Alkylen-O-R⁰, C_1-6-Alkylen-S-R⁰, C_1-6-Alkylen-O-CO-R⁰, C_1-6-Alkylen-S-CO-R⁰, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, -SO-R⁰, -SO₂-R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, Cycloalkyl, -CO-R⁰ oder -CH=N-OR⁹, die identisch oder voneinander verschieden sein können, R⁹: -H, -R⁰ oder C_1-6-Alkylen-aryl, R⁵: Cycloalkyl oder Phenyl, das einen aus R¹⁰ ausgewählten Substituenten in der 3-Position aufweisen kann, R6: -OH, -OR⁷, -COOH, -COOR⁷, -CONH₂, -CONHR⁷, -CON(R⁷)₂, -O-COR⁷, -O-COOR⁷, -CHO, -COR⁷, -NH₂, -NHR⁷, -N(R⁷)₂, -NHCOR⁷, -N(R⁷)COR⁷, -NHSO₂R⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷, -CN, -NHCOOR⁷ , -N(R⁷)COOR⁷ , -C(NH)NH₂ , -NHC(NH)NH₂ oder -N(R⁷)C(NH)NH₂ oder eine Gruppe der Formel -Y-R⁸, R⁷: C_1-6-Alkyl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus -OH, Phenyl, Halogen, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -NO₂, -CN und -COR⁰, R⁸: Cycloalkyl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus R¹⁰, Aryl, das mit einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus R¹⁰, oder eine heterocyclische Gruppe, die mit einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus R¹⁰, R¹⁰: -OH, Phenyl, Halogen, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -NO₂, -CN oder -COR⁰, oder eine unter R⁷ beschriebene Gruppe, Y: eine Einfachbindung, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R⁷)-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R⁷)-, -NHCO-, -N(R⁷)CO-, -NHCOO-, -N(R⁷)COO-, -NHSO₂- oder -N(R⁷)SO₂-, und X: C_1-6-Alkylen oder C_2-6-Alkenylen.
Verwendung gemäss Anspruch 6, worin die Erkrankung eine Atemwegserkrankung ist.
Verwendung gemäss Anspruch 7, worin die Erkrankung bronchiales Asthma ist.
Naphthyridinderivat gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament.