MXPA02004122A - Derivado de naftiridina. - Google Patents
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Abstract
Derivados d e 2-xo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina caracterizados por contener un substituto especifico, X-R6 en la posicion 3 y un substituto ciclico, R5, en la posicion 4; o sales del mismo. Los derivados y las sales son utiles como farmacos, particularmente agentes preventivos o terapeuticos para enfermedades respiratorias relacionadas con PDE IV.
Description
DERIVADO DE NAFTIRIDINA
Campo Técnico La presente invención se refiere a un derivado de naftiridina útil como un medicamento, particularmente como un inhibidor de fosfod?esterasa de tipo IV.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El asma es una enfermedad respiratoria que repite el resuello asmático y el ataque por la contracción de la vía respiratoria. El número de pacientes ha incrementado establemente y se predice que se incrementará aún más en lo subsecuente. Los derivados de xantina tales como aminofilina y teofilina y los ß-estimuladores tales como procaterol se utilizan principalmente ahora como broncodilatadores para el tratamiento de asma. Ef mecanismo funcional de estos compuestos es aliviar la contracción del músculo suave de la vía respiratoria mediante el incremento de la concentración de 3 ', 5 '-monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP) a través de la activación de una enzima productora de cAMP intracelular, ciclasa de adenilato o la inhibición de una enzima hidrolizante de cAMP, fosfodiesterasa (PDE) en músculo suave de vía respiratoria (Internal Medicine, 69, 207 -214 (1992)). Se sabe ahora que la concentración incrementada de cAMP intracelular induce la inhibición de la contracción del músculo suave de la vía respiratoria (Clin. Exp. Allergy, 22, 337 - 344 (1992), Drugs of the
Future, 17, 799 - 807 (1992)), lo cual es útil en la mejora de condiciones de asma. Sin embargo, se sabe que los derivados de xantina expresan efectos colaterales sistémicos tales como hipotensión y acción cardiotónica (J . Cyclic Nucleotid and Protein Phosphorylation Res. , 10, 551 - 564 (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther. , 257, 741 - 747 (1991 )), y los ß-estimuladores son aptos para originar la desensibilización y, cuando la dosis se incrementa, generan efectos colaterales tales como temblor en los dedos y palpitación. Por otro lado, se ha revelado que PDE se divide en al menos cinco tipos diferentes de desde I hasta V, y cada uno de ellos tiene diferente distribución o función (Pharmacol. Ther. , 51 , 13 - 33 (1991 )). Particularmente, el PDE de tipo IV no actúa sobre 3 ', 5 '-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) pero hidroliza específicamente el cAMP entre nucleótidos y su presencia se reconoce tanto en músculo suave de la vía respiratoria como en células infiltrantes. También, se ha reportado que los inhibidores PDE de tipo IV muestran acción inhibidora sobre infiltración de eusinófilos mediante antígenos y factores de activación de plaqueta en conejillos de india (Eur. J . Pharmacol. , 255, 253 - 256 (1994)) e inhiben la liberación de proteínas nocivas (MBP, ECP) provenientes de eosinófilos (Br. J . Pharmacol. , 1 15, 39 - 47 (1995)). También se ha reportado que muestran acción inhibidora sobre la contracción del músculo suave de la vía respiratoria mediante substancias contráctiles (histamina, metacolina, LTD4) (Br. J. Pharmacol. , 1 13, 1423 - 1431 (1994)), inhiben la producción de I L-4, una citosina que
se dice participa profundamente en el asma (J . Invest. Dermatol. , 100, 681 - 684 (1993)), expresa acción inhibidora sobre la aceleración de permeabilidad vascular en la vía respiratoria (Fundam. Clin. Pharmacol. , 6, 247 - 249 (1992)) y muestra acción inhibidora sobre la hipersensibilidad de la vía respiratoria (Eur. J . Pharmacol. , 275, 75 - 82 (1995)). Por lo tanto, se espera que un inhibidor de PDE de tipo IV se vuelva un agente de tratamiento de asma que tenga menos efectos colaterales. Ya que los compuestos que tienen una actividad inhibidora de PDE de tipo IV, se conocen un gran número de compuestos que incluyen derivados de naftiridina. El actual solicitante ha reportado previamente un derivado de naftiridina representado por la siguiente fórmula, en la cual la posición 4 (R8) es un substituto cíclico tal como un arilo, un heteroarilo o un cicloalquilo y la posición 3 (R5) no se substituye o es un grupo alquilo inferior substituido (WO 96/06843).
(en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior y R6 representa un grupo arilo que tiene un substituto, un grupo heteroarilo que tiene un substituto, un grupo cicloalquilo o un grupo adamantilo. Ver la referencia para otros detalles.)
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores presentes han conducido estudios con el propósito de proporcionar un compuesto novedoso que inhiba de manera eficiente y selectiva PDE de tipo IV y sea útil en la prevención y tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma bronquial con menos efectos colaterales y también de proporcionar un medicamento que contenga el mismo. Los inventores han conducido además extensos estudios sobre compuestos que tienen actividad inhibidora sobre PDE de tipo IV y, como resultado, encontraron que un compuesto en el cual se introduce un substituto específico (-X-R6) en la posición 3 del compuesto previamente reportado (WO 96/06843) es un compuesto novedoso y tiene una fuerte acción inhibidora de PDE de tipo IV, así como también una excelente absorbabilidad oral y estabilidad metabólica. Por consiguiente, han encontrado que el compuesto es notablemente útil como un inhibidor de
PDE de tipo IV, resultando así en el cumplimiento de la invención. De acuerdo con lo anterior, la invención se refiere a un derivado de naftiridina novedoso representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un medicamento que contiene el mismo como el ingrediente activo.
(i)
(en donde cada símbolo tiene el siguiente significado; R1: -R°, -un alquileno inferior-cicloalquílo o -un cicloalquilo R°: -un alquilo inferior, R2, R3 y R4: -H, -R°, -un halógeno, -un alquileno inferior -OH, -un alquíleno inferior-SH, -un alquileno ¡nferior-O-R°, -un alquileno inferior-S-R0, -un alquileno inferior-O-CO-R°, -un alquileno inferior-S-CO- Rc -OH , -O-R°, -S-R°, -SO-R0, -SO2-R0, -NH: •NHR -NR°2, -un cicloalquilo, -CO-R0, o -CH=N-OR9, los cuales pueden ser iguales o diferentes entre si, R9: -H, -R° o -un alquileno inferior-arilo, R5: un cicloalquilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10 , un ciclo alquenilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, un grupo heterocíclico que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, o fenilo que puede substituirse con un grupo seleccionado de R10, R6: -OH, -OR7, -COOH, -COOR7, -CONH2, -CONH R7, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -CHO, -COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -NHCOR7, -N(R7)COR7, -N HSO2R7, -N(R7)SO2R7, -CN, -N HCOOR7, -N(R7)COOR7, -C(NH)NH2, o -N(R7)C(NH)NH2, o un grupo representado por la fórmula -Y-R8, R7: un alquilo inferior que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en -OH, -fenilo, -un halógeno, -OR°, -CO2H , -CO2R°, -NH2 l -N H R0, -N R°2, -NO2, -CN y -COR0, R8: un cicloalquilo que puede substituirse con un grupo
seleccionado a partir de R , 10 , un arilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R , 10 , o un grupo heterocíclico que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R 10
R1 U: -OH, -fenilo, -un halógeno, -OR?, CO2H , -CO2Ru, -N H2, -NHR0, -NR°2, -NO2, -CN O -COR0, o un grupo descrito en R7. Y: un enlace, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R7)-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R7)-,-NHCO-, -N(R7)CO-, -NHCOO-, -N(7)COO-, -N HSO2-, o -N(R7)SO2-, y X: un enlace o un alquileno inferior, o un alquenileno inferior. Lo mismo se aplicará en lo subsecuente). También, de acuerdo a la ¡nvención, se proporciona un medicamento particularmente un inhibidor de PDE de tipo IV, que comprende el derivado de naftiridina o una sal del mismo. Lo siguiente describe la ¡nvención en detalle. Según se utiliza en la presente, el término "inferior" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y ejemplos del "alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentílo, hexilo y lo similar. Se prefiere un alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono y se prefiere particularmente metilo o etilo. El
"alquileno inferior" significa un grupo divalente formado mediante el retiro de cualquier átomo de hidrógeno del "alquilo inferior" de arriba y preferentemente es un alquileno que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, particularmente preferiblemente metileno, etileno o propileno. El "alquenileno inferior" significa un grupo que tiene uno o más enlaces
dobles en cualquier posición en el "alquileno inferior" que tiene 2 o más átomos de carbono y es preferentemente un alquenileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El "cicloalquilo" es preferentemente un cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono, particularmente preferentemente ciclopropilo o ciciohexilo. El "cicloaiquenilo" es preferentemente un cicloalquenilo que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono, , particularmente preferentemente ciciohexenilo. El "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene desde 6 hasta 14 átomos de carbono, preferentemente fenilo. El "grupo heterocíclico" es un grupo heterocíclico, monocíclico a tricíclico que tiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, los cuales pueden formar un anillo con puente o un anillo condensado con un anillo de benzeno. Este heterociclo es preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico, saturado o no saturado, integrado por 5 a 7 miembros, y es particularmente preferentemente piridina, piperidina, morfolina, tiofeno, tiazol, imidazol, tetrazol, piracina o piperacina. El "halógeno" significa F, Cl, Br o I. El término "que puede substituirse" significa "no substituido" o
"tiene desde 1 hasta 5 substitutos que pueden ser iguales o diferentes entre sí". El substituto en el "cicloalquilo que puede substituirse", "cicloalquenilo que puede substituirse", "grupo heterocíclico que puede substituirse", "fenilo que puede substituirse", y "arilo que puede
substituirse" no se limita particularmente ya que puede utilizarse como el substituto de estos anillos para medicamentos, particularmente un inhibidor de PDE de tipo IV, pero es preferentemente -OH, -fenilo, -un halógeno, -OR°, -CO2H , -CO2R°, -N H2, -N H R0, -N R°2, -NO2, -CN o -COR0, o un alquilo inferior que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de estos grupos. El grupo (X-R6) en la posición 3 de la naftiridina es preferentemente un grupo más hidrofílico que el grupo alquilo que tiene los mismos átomos de carbono. Por ejemplo, X es preferentemente un enlace o un alquileno inferior y R6 es preferentemente -OH , -COOH , -CCOR7, -O-COR7, -N H2, -NH R7, -N(R7)2 l -C(NH)N H2, -NHC(NH)NH2 o -N(R7)C(NH)NH2 o un grupo representado por la fórmula -Y-R8. R8 es preferentemente un grupo arilo o heterocíclico. Estos grupos pueden substituirse con un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en -OH, -fenilo, -un halógeno, -OR°, -CO2H, CO2R°, -NH2, -NHR0, -NR°2, -NO2, -CN y -COR0. El grupo (R5) en la posición 4 de la naftiridina es preferiblemente un cicloalquilo, fenilo que puede tener un substituto en la posición 3 o lo similar. El substituto es preferentemente un halógeno, un alquilo inferior o lo similar. Los grupos (R3 y R4) en la posición 5 y 6 de la naftiridina son cada uno preferentemente un alquilo inferior o átomo de hidrógeno, más preferentemente átomo de hidrógeno. El grupo (R2) en la posición 7 de la naftiridina es preferentemente-un alquilo inferior, -un halógeno, -un alquileno inferior-OH o un grupo representado por la fórmula -CH = N-OH .
Entre los compuestos de la invención, los compuestos particularmente preferibles son los siguientes compuestos: (3-(2-amidinoetilo)-4-3-clorofenilo)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-(2-guanidinoetil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-ciclohexil-1 -etil-7-met¡l-3-[2-(1 H-tetrazol-5-il) etil]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metii-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)propil]-1 , 8-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-(3-bromofenil)-1 -etil-7-metil-3-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftíridin-3-il]ácido propánoico, 3-(4-ciclohexil-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il)ácido propánoico, 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 ,8-naftirídin-3-il]ácido benzoico, 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-(hidroxiiminometil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]ácido propánoico, 3-[7-cloro-4-(3-clorofen¡l)-1 -etil-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 , 8-naftiridin-3-il]ácido propánico, 3-[1 -etil-7-metil-4-(3-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]ácido propánico, 4-(3~dorofenil)-1 -etil~7-metil-3-(piperidin-4-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona y 1 -{2-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metiI-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]etil} piperidina-4-ácido carboxílico y sales de los mismos. Dependiendo de la clase de substitutos, los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros y tautómeros geométricos y formas aisladas y mezclas de estos isómeros incluyen en la invención. También, los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos en algunos casos y pueden existir formas de
isómeros ópticas (R ) y (S) en base a estos átomos. La invención incluye todos estros isómeros ópticos en formas mezcladas y aisladas. Los pro-fármacos farmacológicamente aceptables también se incluyen en los compuestos de la invención. Los pro-fármacos farmacológicamente aceptables son compuestos que tienen grupos que pueden convertirse en ciertos grupos de la invención tales como N H2, OH y CO2H mediante solvolisis o bajo una condición fisiológica. Los ejemplos de los grupos que forman pro-fármacos incluyen aquellos que se describen en Prog. Med. , 5, 2157 - 2161 (1985) y "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Co. , 1990) Vol. 7 Drug Design 163 -198. Los compuestos de la invención pueden formar sales de adición acida o, dependiendo de la clase de los substitutos, sales con bases. Tales sales son farmacéuticamente aceptables y sus ejemplos ilustrativos incluyen sales de adición acida con ácidos inorgánicos taies como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido fórbico, ácido ascético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico, sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio y bases orgánicas tales como metilamina, etilamína, etanolamina, lisina y ornitina y sales de amoniaco. Además, la invención también incluye diversos hidratos,
solvatos y substancias polimórficas del compuesto (I) de la invención y sales del mismo. (Método de Producción). El compuesto de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden producirse al aplicar diversos métodos sintéticos conocidos que hacen uso de las características en base a su estructura fundamental o al tipo de substituto. En ese caso, dependiendo del tipo de grupo funcional, algunas veces es eficaz desde el punto de vista técnico de producción remplazar el grupo funcional en el material de inicio o etapa intermedia por un grupo de protección adecuado, es decir, un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional. Por consiguiente, el compuesto de interés puede obtenerse al retirar el grupo protector según lo demande la ocasión. Ei grupo hidroxilo y el grupo carboxilo pueden ejemplificarse como tales grupos funcionales y los grupos protectores descritos por ejemplo en "Protective Groups in Organíc Synthesis (2nd Ed.)" editado por Greene y Wuts, pueden citarse como tales grupos protectores, que pueden utilizarse opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. (1 ) Primer método de producción
(en donde L1 representa un grupo de abandono. Lo mismo se aplicará en lo subsecuente).
En este método de producción el compuesto (la) de la invención se produce al reaccionar un derivado de aminopiridina (I I) con un agente de acilación representado por la fórmula general (lll) para obtener un derivado de amida (IV) y después se sujeta directamente a una reacción de cierre de anillo. Los ejemplos preferidos del grupo de abandono representados por L1 incluyen átomos de halógeno, aciloxi, carbonatos tales como alquiloxicarboniloxi y residuos de ácido sulfónico orgánico tales como metanosulfoniloxi y p-toluenosuifoniloxi. También, a través de la combinación de un substituto en XR6 con L1 , la fórmula general (lll) puede formgr un anhídrido de ácido intramolecular o intermolecular (por ejemplo, anhídrido a glutárico). La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte a fa reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; hidrocaburos aromáticos tales como benzeno, tolueno y xileno; éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano (TH F) y dioxano; y N , N-dimetilformamida (DMF) ; o sin solvente, bajo enfriamiento hasta calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, el derivado de aminopiridina (I I) y el agente de acilación (l l l) pueden utilizarse en cantidades equivalentes o uno de ellos en una mayor cantidad y algunas veces es ventajoso para el progreso uniforme de la reacción el llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica preferentemente, trietilamina, piridina o 4-(N, N-dimetilamino)piridina), una base inorgánica (preferentemente hidróxido de sodio o carbonato de potasio) o una base de metal (preferentemente, hidruro de sodio, metóxido de sodio o tert-butóxi fo de potasio).
En este método de producción, el aislamiento del derivado de amida (IV) y su reacción de cierre de anillo puede llevarse acabo de manera escalonada. Es ese caso, con respecto a las condiciones del solvente, temperatura, base y lo sucesivo, pueden emplearse las mismas condiciones que aquellas arriba mencionadas en cada reacción. (2) Segundo método de producción
( I b) ( I d)
En este método de producción, se produce un compuesto (Id) de la invención que tiene un grupo amino a partir del compuesto (Ib) de la invención que tiene un grupo carboxilo. El compuesto de carbamato (le) obtenible como el compuesto intermedio también es un compuesto de la invención. El compuesto (le) de la invención puede producirse al reaccionar un compuesto de isocianato que se obtiene por la reinstalación de Curtius de una azida acida obtenida por la reacción de un derivado reactivo de un grupo carboxilo obtenido a partir del compuesto (Ib), tal como un anhídrido ácido, con una sal azida tal como azida de sodio, o mediante el método de azida de difenilfosforilo (DPPA) o el cual es mediante reinstalación Hofmann de una amida primaria producida a partir del compuesto (Ib) de acuerdo a una reacción de amidación convencional, con un compuesto de alcohol. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte a la
reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y DMF o sin solvente, bajo desde enfriamiento hasta calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, el compuesto de alcohol puede utilizarse en una cantidad equivalente o excesiva en base al compuesto (Ib). El compuesto (Id) de la invención se produce al sujetar el compuesto (le) de la invención a una reacción de retiro de un grupo protector de grupo amino de tipo carbamato descrito en el "Protective Groups in Organic Synthesis (2nd EdJ" previamente mencionado. Esta reacción puede llevarse a cabo de manera sucesiva sin aislamiento del compuesto (le), siguiendo la reacción anterior. (3) Tercer método de producción. Un compuesto que tiene un grupo carboxilo sobre R8 del compuesto (I) puede producirse al hidrolizar el grupo de trifluorometilo sobre R8. La reacción se lleva a cabo en un solvente inorgánico inerte a la reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos hidrogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y DMF o sin solvente, en presencia de un ácido (ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o lo similar) o una base (hidróxido de sodio, metóxido de sodio o lo similar) bajo desde enfriamiento hasta calentamiento. (4) Cuarto método de producción
( i b)
En este método de producción, los compuestos (If), (Ig) e (Ih) de la invención, se producen a partir de un compuesto (le) de la invención a través de la trayectoria anterior. El compuesto (If) de la invención puede producirse al deshidratar el compuesto (le) de la invención. Un método normal de reacción por deshidratación puede utilizarse en la reacción, tal como un método descrito por ejemplo en, "JI KKEN KAGARU KOZA (4th Ed.)M editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). El compuesto (Ig) de la invención puede producirse mediante la reacción del compuesto (If) de la invención con una sal azida tal como azida de sodio. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes tales como metanol y etanol, DMF y agua, o sin solvente, bajo desde enfriamiento hasta calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, la sal azida puede utilizarse en una cantidad equivalente o excesiva en base al compuesto (If) y algunas veces es ventajoso para un progreso más uniforme de la reacción el llevar a cabo la
reacción en presencia de un ácido (ácido acético, ácido trifluoroacético, hidrocloruro de trietil amina, ácido hidroclórico, cloruro de aluminio o lo similar) o una base (piridina, trietilamina, hídróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, tert-butóxido de potasio o lo similar). El compuesto (Ih) de la invención puede producirse mediante la reacción del compuesto (If) de la invención con amoniaco, una sal de amoniaco tal como cloruro de amoniaco o una amida metálica tal como amida de sodio. También puede producirse al permitir un cloruro de imidoil obtenido mediante la reacción del compuesto (If) con cloruro de hidrógeno para reaccionar con una sal de amoniaco tal como cloruro de amoniaco. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, DMF y agua, o sin solvente, bajo desde enfriamiento hasta calentamiento y bajo desde presión ordinaria hasta una presión forzada. Al llevara cabo la reacción, el agente de aminación puede utilizarse en una cantídad equivalente o excesiva en base al compuesto (If). (5) Quinto método de producción
( l i)
En este método de producción, se produce un compuesto (li) mediante una reacción de formación de guanidino del compuesto (Id) de la
invención. Los ejemplos del agente formador de guanidino a utilizarse en esta reacción incluyen cianamida, sulfato de amidino, 1 -amidinopirazol y S-metilisotiourea. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, DMF y agua o sin solvente, bajo desde enfriamiento hasta calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, el agente formador de guanidino puede utilizarse en una cantidad equivalente o excesiva en base al compuesto (Id) y algunas veces es ventajoso para un progreso más uniforme de la reacción al llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o lo similar) o una base (piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, tert-butóxido de potasio o lo similar). (6) Sexto método de producción
(en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa H o un grupo representado por R7 o R8. Lo mismo aplicará en lo subsecuente). En este método de producción se produce un derivado de tiazol (Ik) a partir del compuesto (Ij) de la invención.
El compuesto propuesto puede producirse al reaccionar, con una tíoamida (V), un compuesto de bromo que se obtiene mediante la reacción del compuesto (Ij) con un agente de bromuración tal como bromo, N-bromosuccinimida o tribromuro de benziltrimetilamoniaco, después de aislamiento o sin aislamiento. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, ácido acético, DMF y agua, o sin solvente ,bajo desde enfriamiento hasta calentamiento. Al llevar a cabo la reacción el compuesto (Ij) y el agente de bromuración o el compuesto de bromo y la tioamida (V) pueden utilizarse en cantidades equivalentes o uno de ellos en cantidad excesiva y algunas veces es ventajoso para el progreso uniforme de la reacción el llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido o una base. (7) Séptimo método de producción
En este método de producción, se introduce un grupo de cloro en el anillo de piridina del compuesto (II) de la invención. El compuesto propuesto puede producirse al reaccionar un compuesto de óxido de piridina que puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con un agente de oxidación tal como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o peróxido de hidrógeno con un agente
de cloración tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo después de aislamiento o sin aislamiento. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, ácido acético, DMF y agua o sin solvente bajo desde enfriamiento hasta calentamiento. Al llevar a cabo la reacción, el compuesto (II) y el agente de oxidación o el compuesto de oxido de piridina y el agente cloración pueden utilizarse en cantidades equivalentes o uno de ellos en cantidad excesiva y algunas veces es ventajoso para el progreso uniforme de la reacción el llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido o una base. El grupo de cloro puede convertirse en diversos substitutos al sujetar el compuesto (Im) de la invención obtenido de acuerdo al presente método de producción a una reacción de substitución inmediata normal descrita en la publicación de WO 97/19078 y así sucesivamente. (8) Síntesis de materiales de inicio
(en donde, L2 representa un grupo de abandono igual que L1 y M representa H o una sal metálica. Lo mismo se aplicará en lo subsecuente). Un compuesto de inicio (I I) en el cual el substituto R2 y el anillo de piridina se combinan con un enlace de carbono-carbono y un
compuesto de inicio (VI) que tiene grupos de abandono en la posición 2 y la posición 6 del anillo de piridina, pueden sintetizarse de acuerdo al método descrito en las páginas 19 a 21 de la publicación WO 97/19078. Un compuesto de inicio (l l) en el cual el substituto R2 y el
5 anillo de piridina no se combinan con un enlace de carbono-carbono puede sintetizarse al sujetar el compuesto de inicio (VI) a una reacción de substitución inmediata con un compuesto de amina (Vil) que tiene un k grupo R1 y un reactivo nucleofílico R2M (Vll l) sucesivamente. El orden de la reacción de substitución inmediata se decide de manera adecuada en
10 consideración a los substitutos (R NH y R2) y los grupos de abandono (L1 y L2). La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, seleccionado a partir de agua, hidrocarburos aromáticos, éteres y DMF, o sin solvente, bajo desde enfriamiento hasta calentamiento. Algunas veces
I es ventajoso para el progreso uniforme de la reacción el llevar a cabo la
15 reacción en presencia de una base orgánica, una base inorgánica (preferentemente hidróxido de sodio o carbonato de potasio) o un base de metal. El compuesto de la invención obtenido por cada uno de los métodos de producción anteriores pueden convertirse además en diversos
20 compuestos de la invención al sujetar el compuesto a cada una de las reacciones de amidación, sulfonamidación, esterificación, hidrólisis, alquilacíón, reducción de un éster o substitución nucleofílica. La amidación, sulfonamidación y esterificación pueden llevarse a cabo de acuerdo a los métodos descritos, por ejemplo, en "JIKKEN KAGAKU KOZA
25 (4th De.)" editado por The Chemical Society of Japan, vol. 22 (1992)
(Maruzen), la hidrólisis de acuerdo a un método descrito en el párrafo de desprotección del grupo carboxilo en el anterior "Protective Groups in Organ?c Synthesis (2nd Ed.)", la alquilación de acuerdo a un método descrito, por ejemplo, en "J I KKEN KAGARU KOZA (4th Ed.)" editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen) y la reducción de un éster de acuerdo el método descrito, por ejemplo, en ""JIKKEN KAGAKU KOZA (4th Ed.)" editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). La substitución nucleofílica puede lograrse al reaccionar un compuesto que tiene un grupo alquilo substituido con OH con cloruro de tionilo o lo similar para formar un derivado de cloruro de alquilo o con cloruro de metanosulfonilo o p-toluenosulfonilcloruro para formar un éster de sulfonato orgánico, seguido por reacción con un nucleófilo. De manera alternativa, también puede lograrse al llevar a cabo la reacción de Mitsunobu. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y DMF, o sin solvente, bajo desde enfriamiento hasta calentamiento. Algunas veces es ventajoso para el progreso uniforme de la reacción el llevar a cabo la reacción en presencia de una base. El producto de reacción obtenido por cada uno de los métodos de producción anteriores se aisla y purifica como su compuesto libre, sal o diversos solvatos tales como hidrato. La sal puede producirse al llevar a cabo un tratamiento de formación de sal normal. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo al emplear técnicas químicas normalmente utilizadas tales como extracción,
concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización y diversos tipos de cromatografía. Pueden aislarse diversos isómeros en la manera normal haciendo uso de la diferencia en propiedades fisicoquímicas entre los isómeros correspondientes. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden separarse mediante un método de resolución óptica general tal como una cristalización fraccional o cromatografía. También puede producirse un isómero óptico comenzando a partir de un compuesto de material ópticamente activo, adecuado.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Con respecto a la acción inhibidora de PDE, al menos cinco tipos de desde I hasta V se han conocido y el compuesto de la invención tiene actividad particularmente excelente para inhibir el PDE de tipo IV y por consiguiente es útil como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades respiratorias (por ejemplo, asma bronquial (incluyendo asma atípico), bronquitis crónica, enfermedades neumónicas y síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS)), en las cuales participa el PDE de tipo IV. Particularmente, puede esperarse que sea un agente para prevenir y/o tratar asma bronquial. Además, el compuesto de la ¡nvención también es útil como un agente para prevenir y/o tratar otras enfermedades en la cual se conoce el involucramiento del PDE de tipo IV tales como aquellos en los cuales participan la citocina (IL-1 , I L-4, I L-6, y TNF (factor de necrosis de tumor)) o lo similar (por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad
de Crohn, sepsis, choque séptico, choque de endotoxina, sepsis bacteriana Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, nefritis, hepatitis, infección (bacteriana y viral) y falla circulatoria (falla cardiaca, arteroesclerosis, infarto al miocardio, infarto o lo similar). También, ya i que el compuesto de la invención se metaboliza duramente mediante fármaco P450 que metaboliza enzimas presentes en microsoma de hígado y que muestra buena adsorbabilidad oral y duración, es útil como un fármaco de acción prolongada que tiene buenos perfiles farmacocinéticos. La disponibilidad del compuesto de la invención se confirmó por las siguientes pruebas. Ejemplo de Prueba 1 . Actividad inhibidora de PDE de Tipo IV. 1 ) se purificó una solución que contiene PDE de tipo IV a partir de músculo ventricular de rata de la siguiente manera. Se extirpó el corazón de una rata Wistar macho bajo anestesia de éter y se enjuagó con solución salina fisiológica y después se separó el ventrículo. El ventrículo así separado se cortó finamente con tijeras y se suspendió en un regulador A (20 mM de Bis-Tris, 50 mM de acetato de sodio, 2 mM de EDTA, 5 mM de 2-mercaptoetanol, 2 mM de benzamideno, 0.05 mM de fenilmetilsulfonil fluoruro, pH 6.5) que contiene CÓCTEL I N H I BI DOR DE PROTEASA al 1 % Para Extractos Celulares Mamíferos (SIGMA). Después de esto, las células se interrumpieron mediante el uso de Politrón y se sujetaron a centrifugación (100,000 G, 60 minutos, 4°C) para obtener una fracción soluble. 2) La fracción soluble resultante se aplicó a una columna de Q-Sefarose de 2.6 x 10 cm equilibrada con el regulador A. Enseguida, la
columna se enjuagó con 1 ,200 ml del regulador A para retirar la proteína no combinada. La proteína combinada con la columna se levigó mediante el uso de 750 ml del regulador A que contiene una solución de acetato de sodio gradiente lineal de desde 0.05 hasta 1 .00 M y se recuperaron 1 10 i tubos que contienen cada uno 7 ml de fracción. La actividad de PDE que metaboliza cAMP de cada fracción obtenida en presencia o ausencia de cGMP y calcio/calmodulina se examinó. Cada fracción que mostró actividad metabolizadora de cAMP y que no recibió influencia sobre la actividad metabolizadora de cAMP por la presencia de cGMP o calcio/calmodulina se utilizó como una solución de depósito para la inspección de la actividad inhibidora de PDE de tipo IV. 3) Cada compuesto de prueba en una concentración predeterminada se permitió experimentar 10 minutos de la reacción a 30°C en una mezcla de reacción que contiene 40 mM de Tris-HCl (pH 8.0), 5 mM de cloruro de magnesio 4 mM de 2-mercaptoetanol, 1 µM de cAMP, 1 µC?/ml [3H]cAMP y la solución de depósito de PDE de tipo IV. La reacción se detuvo al agregar ?A volumen de 20 mg/ml de suspensión de perlas de SPA de silicato de itrio cubiertas de polilisina (Amersham) que contiene 18 mM de sulfato de zinc y 5µM de 3-isobutil-1 -metilxantina (I BMX) a la solución de reacción y se midió la reactividad. Una concentración del compuesto de prueba que inhibe 50% de la actividad metabólica del PDE de tipo IV se definió como ICS0 y se calculó para cada compuesto. Al aplicar el anterior método de prueba y el método descrito en WO 97/19078, las actividades de inhibición de PDE de tipo I , I I , l l l y V se
midieron de la misma manera. Como resultado de la prueba de medición de actividad inhibidora anterior, se confirmó que los compuestos de los ejemplos 2, 16,
21 , 28, 38, 39, 40, 41 , 43, 47, 61 , 70, 77, 78, 79 y 80 tienen un valor de
> ICso de 1 1 mM o menos para el PDE de tipo IV, incluyendo un compuesto que tiene una actividad potente de 0.002 nM. Ejemplo de Prueba 2. Prueba de metabolismo de fármaco in vitro mediante el uso de microsoma de hígado. 1) La suspensión de microsoma de hígado humano y de rata (microsoma humano: Xenotec, microsoma de rata: Charles River) se diluyó con 100 mM de regulador de fosfato de Na-K (pH 7.4) a una concentración de proteína de 0.5 mg/ml. A una porción de 100 µl de esta suspensión se agregaron 2 µl de una solución de compuesto de prueba (una solución de
10 µg/ml de acetonitrilo), 500 µl de 200 mM de regulador de fosfato de Na- K (pH 7.4), 50 µl de 1 mM de EDTA-NaOH (pH 7.4) y 200 µl de agua purificada, preparando así una solución de substrato (concentración en la solución de reacción: microsoma de higado (como el contenido de proteína) 0.05 mg/ml, compuesto de prueba 20 ng/ml, 100 mM de regulador de fosfato de Na-K, 0J mM de EDTA-NaOH). 2) Se preparó un sistema de producción de NADPH al mezclar
42 mg de NADP, 5ml de 100 mM de glucosa-6-fosfatasa (G6P) y 5 ml de
100 mM de MgCI2, y agregar 57 µl de deshidrogenasa de G6P
(aproximadamente 1750 U/5 mg/ml) a la mezcla. Esto se calentó a 37°C durante 5 minutos y después se enfrió en hielo hasta su uso. 3) Una porción de 900 µl de la solución de substrato se pre-
incubó a 37°C durante 5 minutos, y después se agregaron 100 µl del sistema de producción de NADPH al mismo, seguidos por la reacción a 37°C durante 10, 20 y 30 minutos. Después de terminar la reacción al agregar 2 ml de acetato de etilo, el resto se enfrió en hielo. En esta conexión, se preparó una muestra de control al agregar 100 µl del sistema de producción de NADPH después de agregar 2 ml de acetato de etilo (reacción de 0 minutos). 4) A la solución de reacción se agregaron 100 µl de una substancia estándar interna que tiene una concentración predeterminada (una solución de acetonitrilo), 1 ml de 0.5 M de ácido fosfórico y 2 ml de acetato de etilo, seguidos por agitación durante 10 minutos. Después de 10 minutos de centrifugación a 2,500 rpm, el estrato de acetato de etilo se separó y se evaporó hasta la sequía y el residuo se disolvió en 100 µl de un solvente de fase móvil de HPLC. El compuesto de prueba se levigó después de aproximadamente 12 minutos y la substancia estándar interna después de aproximadamente 16 minutos, bajo las siguientes condiciones. (Condiciones de medición de HPLC fase móvil: acetonitrilo de /20 mM acetato de amoniaco = 2:3 (v/v), columna: Amida de RP de Descubrimiento C16, 4.6 x 35 mm (SU PELCO), velocidad de flujo: 0.8 mi / min. , detección : UV 286 nm) 5) Se calculó una proporción de la proporción de altura pico (proporción residual) después de 10, 20 o 30 minutos de la reacción respecto a la proporción de altura pico de cada compuesto de prueba en el control (proporción de altura pico respecto a la substancia estándar interna.
Como resultado de la prueba de medición anterior, se confirmó que los compuestos de los Ejemplos 2, 21 , 28, 41 , 43, 47, 77 y 79 se metabolizan fuertemente por la enzima metabolizadora de fármaco P450 presente en el m?crozoma de hígado, i Ejemplo de Prueba 3. Prueba de absorbabilidad oral y evaluación de perfil farmacocinético mediante el uso de actividad inhibidora de PDE de tipo IV como el índice. El siguiente ensayo se llevó a cabo con objeto de evaluar la absorbabilidad oral y perfiles farmacocinéticos de los compuestos inhibidores de PDE de tipo IV de la invención. Cada compuesto de prueba suspendido en agua purificada que contiene 0.5% de celulosa de metilo se administró oralmente a ratas
Fisher macho de siete semanas de edad a una dosis de 3 mg/kg. En el grupo de control, un solvente (0.5% de celulosa de metilo en agua purificada, 3 ml/kg) se administró de la misma manera. Después de la administración oral, se recolectaron periódicamente muestras de sangre en presencia de heparina proveniente de la vena caudal de cada rata bajo anestesia de éter y se preparó plasma de la manera usual. 2) El plasma preparado a partir de cada rata administrada con el compuesto de prueba o solvente se agregó al sistema de medición de PDE de tipo IV mostrado en el ejemplo de prueba 1 anterior a fin de tener una concentración final de 0.1 % y se midió la actividad inhibidora de PDE de tipo IV. Como resultado de esta prueba, se reveló que los compuestos de ios ejemplos 2, 21 , 28, 41 , 43, 47, 77 y 79 muestran buena
absorbabilidad oral y estabilidad metabólica en comparación con un compuesto comparativo. (Compuesto comparativo: 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridina). En base a los resultados de los Ejemplos de prueba 1 a 3, se confirmó que el compuesto de la invención tiene actividad inhibidora el PDE de tipo IV y por lo tanto es evidente que es útil como un agente para prevenir y tratar enfermedades en las cuales participa el PDE de tipo IV. La composición farmacéutica que contiene uno o dos o más de los compuestos de la invención o sales de los mismos como el ingrediente activo se prepara mediante el uso de vehículos, excipientes y otros aditivos que se utilizan generalmente en la preparación de medicamentos. La administración puede ser ya sea administración oral en forma de, por ejemplo, tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos o líquidos o administración parenteral en la forma de, por ejemplo, inyecciones intravenosas o intramusculares, supositorios, preparaciones transdérmicas, preparaciones transnasales o inhalaciones. La dosis se decide opcionalmente en respuesta a cada caso, por ejemplo, al tomar en consideración síntomas, edad y sexo de cada paciente a tratarse, pero normalmente es de aproximadamente desde 0.001 mg/kg hasta 100 mg/kg al día por adulto en el caso de administración oral, lo cual se administra una vez al día o dividiendo en 2 a 4 dosis por día. También, cuando se conduce administración intravenosa debido a los síntomas, se administra una vez o varias veces al día generalmente dentro del rango de desde 0.001 mg/kg hasta 10 mg/kg por día por adulto. También, en el caso de inhalación, se administra una vez o varias veces al día generalmente
dentro del rango de desde 0.0001 mg/kg hasta 1 mg/kg por día por adulto y en el caso de rocío se administra una o varias veces al día dentro del rango desde 0.0001 mg/kg hasta 1 mg/kg por día por adulto. La composición sólida en la administración oral de acuerdo a la invención se utiliza en la forma de, por ejemplo, tabletas, polvos o granulos. En tal composición sólida, una o más substancias activas se mezclan con al menos un material de relleno inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o silicato de magnesio de aluminio. De la manera normal, la composición puede contener aditivos inertes que incluyen un lubricante tal como estearato de magnesio y un agente desintegrante tal como sodio de carboximetilalmidón o un agente auxiliar de la solubilización. Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden cubrirse con una película de azúcar o una substancia de cubierta gástrica o entérica. La composición líquida para administración oral contiene, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables, líquidos, suspensiones, jarabes y elixires y contiene un solvente inerte generalmente utilizado tal como agua purificada o etanol. Además del solvente inerte, esta composición también puede contener agentes auxiliares tales como un agente de solubilización, un agente humectante y un agente de suspensión, así como también endulzantes, saborizantes, aromatizantes y antisépticos. Las inyecciones para uso de administración parenteral incluyen líquidos acuosos o no acuosos asépticos, suspensiones y
emulsiones. Los ejemplos del solvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso ¡ncluyen propilenoglicol, glicol de polietileno, un aceite de planta tal como aceite de oliva, un alcohol tal como etanol y polisorbato 80 (nombre comercial). Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente de dispersión, un agente de estabilización y un agente auxiliar de la solubilización. Estas composiciones se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezcla de un germicida o irradiación además, estos pueden utilizarse al elaborar primero una composición sólida estéril y disolverla en agua estéril o un solvente estéril para uso de inyección antes de su uso.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La invención se describe de manera ilustrativa con relación a los siguientes Ejemplos los cuales, sin embargo, no limitan el alcance de la invención. Los métodos para producir los compuestos de inicio se muestran en los siguientes Ejemplos de referencia. En esta conexión, 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-dimetoximetilpiridina se produjo de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos de referencia 44, de la publicación de WO 97/19078 y derivados de 3-substituido-2-etilamino-6-metilp¡ridina tales como 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina y 3-cicIohexanocarbonil-2-etilamino-6-metilpiridina se produjeron de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos de referencia 45, 48 y 51 de la publicación de WO 97/19078, respectivamente.
Se utilizan las siguientes abreviaturas en los ejemplos de referencia y las siguientes Tablas. Ex: número de Ejemplo, No: número de compuesto, Dat: datos fisicoquímicos (MS: FAB-MS (M+H)+, MP: punto de fusión (°C), dec: descomposición, NMR1 : d (ppm) de picos característicos de 1H-NMR en CDCI3, NMR2: d (ppm) de picos característicos de 1 H-NMR en DMSO-d6), sal. Sal y solvente contenido (oxa: oxalato, fum: fumarato, columna en blanco: compuesto libre, el numeral anterior a un componente, por ejemplo, 1 HCl significa monohidrocloruro), Syn: método de producción
(cada numeral indica un número de ejemplo producido de manera similar), Me: metilo, Et: etilo, cPr: ciclopropilo, cHex: ciciohexilo, Ph: fenilo, Ac: acetilo, Py2: piridin-2-ilo, y Py4: piridin-4-ilo. Además el numeral anterior a cada substituto muestra la posición de substitución, por ejemplo, 2-CI-P y 4 significa 2-cloropiridin-4-ilo y 3-CI-Ph significa 3-clorofenilo. Ejemplo de Referencia 1 Una solución de DMF de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina se trató con 60% de hidruro de sodio y después reacciono con cloroglutarato de monoetilo bajo calentamiento. Después de esto, el total se trabajó y purificó de una manera normal para obtener 4- { N-[3-(3-clorobenzoil)-6-metilpiridin-2-il]-N-etilcarbamoil} butanoato de etilo. El compuesto resultante reaccionó con metóxido de sodio en etanol bajo calentamiento, después se agregó ácido sulfúrico concentrado a la mezcla de reacción, seguido por reacción bajo calentamiento durante dos días. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 , 8-naftiridin-3-il]propanoato de etilo. MS: 399.
Ejemplo de Referencia 2 En una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 , se obtuvo [4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]acetato de etilo. NMR 1 : 6.91 (1 H, d, J=8J Hz) , 4J 3 (2H, q, J=7J Hz), 3.43 (2H , i s). Ejemplo de Referencia 3 En una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 , se obtuvo 4-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 , 8-naftiridin-3-il] butanoato de metilo. NMR 1 : 6.88 (1 H , d, J = 7, 8Hz), 4.67 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.27 (2H , t, J = 7.6 Hz). Ejemplo de Referencia 4 Después de la reacción de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6- metilpiridina con isocroman-1 ,3-diona (75%) bajo calentamiento, el compuesto obtenido mediante trabajo normal se reaccionó con yoduro de metilo en 2-butanona en presencia de carbonato de potasio. Después de esto, la mezcla de reacción de trabajó y purificó en una manera normal para obtener 2-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 , 8- naftiridin-3-il]benzoato de metilo como un sólido amarillo. MS: 433. Ejemplo de Referencia 5 Después del Tratamiento de ácido 4-cianobutanóico con metóxido de sodio en metanol, el compuesto tratado reaccionó con cloruro de pivaloilo en THF. El compuesto así obtenido reaccionó con 3-(3- clorobenzoil)-2-eti!amino-6-metilpiridina bajo calentamiento. Después, el compuesto obtenido mediante trabajo normal reaccionó en etanol en presencia de metóxido de sodio bajo calentamiento. Después de esto, la
mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 4-(3-clorofenil)-3-(2-cianoetil)-1 -etil-7-metil-1 , 8-naftiridin-2(1 H)-ona como un sólido amarillo pálido. MS: 352. Ejemplo de Referencia 6 Un compuesto obtenido al reaccionar ácido 3 '-trifluorometilfenilacético con cloruro de pivaloilo en TH F en presencia de trietilamina se agitó, con la adición de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilam¡no-6-metilpiridina, a 150°C durante 15 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-1 , 8-naftiridin-2(1 H)-ona como un sólido incoloro. MS: 443. Ejemplo de Referencia 7 En una manera similar al Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo
4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-1 , 8-naftiridin-2 (1 H)-ona. MS: 443 Ejemplo de Referencia 8 El 2-(2-aminotiazol-4-il) acetato de etilo se reaccionó con cloruro de acetilo en dicloroetano en presencia de trietilamina y después la mezcla de reacción se trabajó y purificó de manera normal para obtener 2-(2-acetilaminotiazol-4-il) acetato de etilo como un sólido incoloro. MS:
229. Ejemplo de Referencia 9 El 2-(2-acetilaminotiazol-4-il) acetato de etilo reaccionó en una mezcla de etanol-1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio (1 : 1 ) a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se trabajó y
purificó en una manera normal para obtener 2-(2-acetilaminotiazol-4-il) ácido acético como un sólido incoloro. MS: 201 . Ejemplo de Referencia 10 Utilizando ácido 2-(2-acetilaminotiazol-4-il) acético, N- {4-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]tiazol-2-il}acetamida se obtuvo en una manera similar al Ejemplo de Referencia 6.
MS:439. Ejemplo de Referencia 1 1 El isonipecotato de etilo reaccionó con bromoacetato de benzilo en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio y después la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener l -(benziloxicarbonilmetil) isonipecotato de etilo como una sustancia aceitosa incolora. MS: 306. Ejemplo de Referencia 12 El l -(benziloxicarbonilmetil) isonipecotato de etilo se sujeto a reducción catalítica bajo una atmósfera de hidrógeno de 1 atm en etanol en presencia de 10% de paladio-carbono. El compuesto resultante se trató con metóxido de sodio en etanol y después reaccionó con cloruro de pivaloilo en THF. El compuesto resultante reaccionó con 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina bajo calentamiento y se trató después con metóxido de sodio en etanol. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 1 -[4-(3-clorof enil)- 1 -etil-7-metil-2-oxo-1 , 2-d i hidro- 1 ,8-naftiridin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo como una substancia aceitosa amarilla. MS: 454. Ejemplo de Referencia 13
Una solución de TH F de diisopropilamina se trató con una solución de 1 .6M de butillitio/hexano. Después de esto, se agregó gota a gota 2,6-dicloropiridina al mismo junto con THF y reaccionó y después se agregó gota a gota 3-clorobenzaldehído. La mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal y el compuesto resultante se trató con dióxido de manganeso en tolueno bajo calentamiento. La mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 3-(3-clorobenzoil)-2,6-dicloropiridina. MS: 286. Ejemplo de Referencia 14 A una solución de TH F de 2,6-dicloro-3-(3-clorobenzoil)piridina se agregó una solución acuosa de etilamina al 70%, seguida por reacción a temperatura ambiente. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 6-cloro-3-(3-clorobenzoil)-2-etilaminopiridina. NMR 1 : 8.95 (1 H , brs), 6.48 (1 H , d, J = 7.8 Hz), 1 .31 (3H, t, J=7J Hz). Ejemplo de Referencia 15 Anhídrido glutárico y 6-cloro-3-(3-clorobenzoil)-2-etilaminopiridina reaccionaron bajo calentamiento a 150°C y después se trabajaron en una manera normal. El compuesto resultante reaccionó con yoduro de metilo en 2-butanona en presencia de carbonato de potasio a 60°C. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 3-[7-cloro-4-(3-clorofenil)-1 -etil-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,8-naftiridin-3-il]propanoato de metilo como un sólido incoloro. MS: 405. Ejemplo de Referencia 16
En DMF se trató 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-dimetoximetilpiridina con hidruro de sodio al 60%, seguido por la reacción con cloroglutarato de monoetilo. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purifico en una manera normal. El compuesto resultante se reaccionó en etanol en presencia de metóxido de sodio bajo calentamiento y la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal. Después, ei compuesto resultante se reaccionó en una solución de 6M de ácido hidroclórico-dioxano (1 : 1 ) bajo calentamiento, y después la mezcla de reacción se trabajo y purificó de una manera normal. El compuesto resultante se reaccionó después con yoduro de metilo en DMF en presencia de carbonato de potasio y después la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-formil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]propanoato de metilo. NMR 1 : 10.1 1 (1 H , d, J = 0.6 Hz), 2.45-2.95 (4H , m), 1 .43 (3H , t, J = 7.1 Hz). Ejemplo de Referencia 17 Se agregó gota a gota una solución acuosa de tiometóxido de sodio al 15% a una solución de DMF de 2,6-dicloro-3-(3-clorobenzoil)piridina bajo enfriamiento en hielo. Después de la reacción, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal. El compuesto resultante reacciono con una solución acuosa de etilamina al 70% en un tubo sellado bajo calentamiento a 1 10°C. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilsulfanilpiridina. NMR 1 : 6.36 (1 H, dd, J=8.2, 0.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1 .32 (3H , t, J=7.1 Hz). Ejemplo de Referencia 18
A una solución de diclorometano de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-(piridin-4-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregó ácido m-cloroperbenzoico a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 5 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-(1 -oxip¡ridina-4-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como un sólido incoloro. MS. 392. Ejemplo de Referencia 19 A una solución de DMF de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina se agregaron cloruro de cloroacetilo y piridina, seguidos por reacción a temperatura ambiente. Después de esto, todo se trabajó y purificó en una manera normal para obtener N-[3-(3-clorobenzoil)-6-metilpiridin-2-il]-N-etilcloroacetamida. A una solución de acetonitrilo del compuesto se agregó N-tert-butoxicarbonilpiperazina y carbonato de potasio, seguidos por reacción bajo calentamiento. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 2-[4-tert-butoxicarbonilpiperazin-1 -il]-N-[3-(3-clorobenzoil)-6-metilpiridin-2-il]-N-etilacetamida. El compuesto resultante reaccionó con metóxido de sodio en metanol bajo calentamiento. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 3-(1 -tert-butoxicarbonilpiperazin-4-il)-4-(3-clorofenil)- 1 -etil-7-metil-1 ,8-naft¡ridin-2(1 H)-ona. NMR 1 : 4.73 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.15-3.35 (2H, m), 1.38 (9H, s). Ejemplo de Referencia 20 A una solución de THF de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-(3-hidroxipropii)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron trietilamina y
cloruro de metanosulfonilo, seguidos por reacción bajo calentamiento. Después de esto, la mezcla de reacción de trabajó y purificó en una manera normal para obtener 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3(3-metanosulfoniloxipropil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona. NMR 1 : 4.67 (2H , q, J = 7.1 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.93 (3H, s). Ejemplo de Referencia 21 A una solución de THF de 4-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]ácido butanóico se agregaron cloruro de oxalilo y una gota de DMF, seguidos por agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó gota a gota a una solución de TH F enfriada en hielo de amoniaco acuoso concentrado y después el total se agitó durante 30 minutos. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 4-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]butanamida. A una solución de dicloroetano del compuesto resultante se agregaron piridina, oxicloruro de fósforo y una gota de DMF, seguidos por agitación a temperatura ambiente. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 4-(3-clorofenil)-3-(3-cianopropil)- 1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona. NMR1 : 6.90(1 1-1, d, J=8.2 Hz), 4.67 (2H, q, J=7.1 Hz), 1 .70-2.10 (2H , m). Ejemplo de Referencia 22 A una suspensión de éter de dietilo de magnesio se agregó gota a gota 2-bromotiofeno a temperatura ambiente y el total se hizo reaccionar. Después de enfriarse a 0°C, la mezcla de reacción se agregó con ácido 2-cloro-6-metilnicotínico y después de calentarse a temperatura
ambiente el total se agitó durante 12 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 2-cloro-6-metil-3-(tiofeno-2-carbonil)piridina. NMR1 : 7.79 (1 H, dd, J=5.0, 1 .1 Hz), 7.78 (1 H, d, J=7.7 Hz), 2.63 (3H , s). Ejemplo de Referencia 23 En un tubo sellado se calentaron y agitaron 2-cloro-6-metil-3-(tiofeno-2-carbonil) piridina y una solución acuosa de etilamina al 70%. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 2-etilamino-6-metil-3-(tiofeno-2-carbonil)piridina. NMR 1 : 7.97 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=5.0, 1 .1 Hz), 1 .28 (3H , t, J = 7.3 Hz). Ejemplo de Referencia 24 Una solución de DMF de 3-(3-clorobenzoil)-6-dimetoximetil-2-etilaminopiridina se trató con hidruro de sodio a 0°C y después se agregó cloroglutarato de monoetilo a la misma, seguido por calentamiento a 80°C bajo agitación. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó en una manera normal. El compuesto resultante se disolvió en etanol y se agregó metóxido de sodio al mismo a 0 °C, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y después se agregó ácido sulfúrico concentrado a la misma, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó en una manera normal. El compuesto resultante se disolvió en dioxano y se agregaron 6M de ácido hidroclórico al mismo a 0°C y, después de calentarse a temperatura ambiente el total se agitó durante 3 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó en una manera
normal para obtener 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-formil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]ácido propanóico. NMR1 : 10.12 (1 H, s), 7.70 (1 H , d, J=8.1 Hz), 1 .44 (3H, t, J=6.9 Hz). Ejemplo de Referencia 25 A una solución de acetona de 3-(3-clorobenzoil)-6-dimetoximetil-2-etilaminopiridina se agregaron 6M de ácido hidroclórico y el total reaccionó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después del retiro del solvente mediante evaporación, se agregaron oxido de propileno y cloruro de cloroacetilo al producto obtenido mediante un tratamiento de separación de líquidos normal en éter de t-butilo de metilo y el total se agitó a 60°C durante 14 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 2-cloro-N-[3-(3-cIorobenzoil)-6-formilpiridin-2-il]-N-etilacetamida como una substancia aceitosa amarilla. NMR1 : 10J (1 H, d, J=0.6 Hz), 7.95 (2H , brs), 1 .0-1 .5 (3H , m). Ejemplo de Referencia 26 A una solución de acetonitrilo de 2-cloro-N-[3-(3-clorobenzoil)-6-form?Ipirid¡n-2-il]-N-etilacetamida se agregaron carbonato de cesio e isonipecotato de etilo, seguidos por agitación a 60°C durante 3 horas. Después de que se retiró la materia inorgánica mediante filtración y se evaporó el solvente, el residuo resultante se disolvió en etanol, se agregó metóxido de sodio al mismo, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 15 minutos. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó de una manera normal para obtener 1 -[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-formil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]piperidina-4-carboxilato de etilo
como una substancia aceitosa amarilla. MS: 468. Ejemplo de Referencia 27 A una solución de etanol de 1 -[4-(3-clorofenil)-1 -et¡l-7-formil-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]piperidina-4-carboxilato de etilo se agregó borohidruro de sodio bajo enfriamiento en hielo, seguido por agitación durante 15 minutos. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 1 -[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-hidroximetil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-1 ,8-naftiridin-3-il]piperidina-4-carboxilato de metilo como una substancia aceitosa amarilla. MS: 470. Ejemplo de Referencia 28 A una solución de THF de ácido (1 -acetilpiperidin-4-il)acético se agregaron bajo temperatura ambiente trietilamina y cloruro de pivaloilo, seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. Después, se agregó 3-ciclohexanocarbonil-2-etilamino-6-metilpiridina al residuo, seguido por agitación a 150°C durante 14 horas. Se agregaron etanol y metóxido de sodio al producto obtenido al trabajar la mezcla de reacción y el total se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 3-(1-acetilpiridin-4-il)-4-ciclohexil-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como un sólido incoloro. MS: 396. Ejemplo de Referencia 29 A una solución de dicloroetano de 3-(3-bromobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo, ácido(1 -etoxicarbon¡Ipiper¡din-4-il)acético y 4-dimetilaminopiridina, seguidos por
agitación a 80°C durante 12 horas. Se agregaron etanol y metóxido de sodio al producto obtenido al trabajar la mezcla de reacción y el total se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de esto, la mezcla de reacción se trabajó y purificó en una manera normal para obtener 4-(3-bromof en il)-3-(1 -etoxicarbonil piperid i n-4-i I)- 1 -eti l-7-meti I- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como un sólido de café claro. MS: 498. Ejemplo de Referencia 30 Se sintetizó 4-(3-bromofenil)-3-(2-cianoetil)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona en una manera similar al ejemplo de referencia 5. MS: 396. Ejemplo de Referencia 31 Se sintetizó 4-ciclohexil-3-(2-cianoetil)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona en una manera similar al ejemplo de referencia 5. MS: 324. Ejemplo de Referencia 32 Se obtuvo 4-(3-Clorofenil)-1 -etil-3-(2-hidroxietil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona en una manera similar a la que se siguió el Ejemplo 16. NMR1 :6.92 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 4.67 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.74 (2H , t, J = 5.8 Hz). Ejemplo de Referencia 33 Se sintetizó 5-(3-Clorofenil)-8-etil-6-[3-(morfolin-4-il)-3-oxopropil]-7-oxo-7,8-dihidro-1 ,8-naftirid¡n-2-carbaldehído en una manera similar a la que se siguió en el ejemplo 6. NMR 1 : 7.69 (1 H, d, J=8.1 Hz), 3.51 -3.67 (8H, m), 1 .44 (3H, t, J = 7.0 Hz). Ejemplo 1
A una solución de 50 ml de dicloroetano que contiene 7.5g de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina se agregaron 5 ml de cloromalonato de monoetilo y 6.5 g de 4-dimetilaminopiridina. El total se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después adicionalmente bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, después de agregar 1 M de ácido hidroclórico, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo respecto a cloroformo-acetato de etilo) para obtener 7.10 g de 4-(3-clorofenil)-1 -et¡I-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo como cristales incoloros. Ejemplo 2 Se agregó una porción de 15 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 M a 15 mi de una solución de THF-metanol (1 .1 ) que contiene 2.70 g de 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]propanoato de etilo, seguidos por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño aceitoso de 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el total se ajustó a un pH 3 con 1 M de ácido hidroclórico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó son solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y se recristalizó posteriormente a partir de éter de diisopropilo-acetato de etilo
para obtener 1 .27 g de 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]ácido propanóico como cristales incoloros. Ejemplo 3 Una mezcla de 1 .00 g de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina y 5J 7 g de anhídrido de 2,2-dimetilglutárico se agitó a 200°C durante 1 .5 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, después de agregar 0.5 M de ácido hidroclórico, se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de etanol-agua para obtener 1 98 mg de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]-2,2-dimetilpropanóico como cristales de color naranja. Ejemplo 4 Se agregó una porción de 10 ml de ácido polifosfórico a 320 mg de 4-(3-clorofenil)-3-ciano-1 -etil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua helada, se ajustó a un pH de aproximadamente 6 con 1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) y después se recristalizó a
partir de etanol para obtener 180 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxamida como cristales incoloros. Ejemplo 5 Una porción de 0.3 ml de cloruro de oxalilo y una gota de DMF se agregaron a una solución de 20 ml de THF que contiene 1 .00 g de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-iljpropanóico, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se agregó gota a gota a una solución enfriada en hielo de 10 ml de THF que contiene 1 .0 ml de morfolina, seguido por agitación durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó 1 M de ácido hidroclórico y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se recristalizó a partir de éter de diisopropilo-acetato de etilo para obtener 780 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-[3-(morfolin-4-il)-3-oxopropil]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 6 Bajo enfriamiento en hielo, se agregaron sucesivamente 630 mg de hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 154 mg de hidrocloruro de dimetilamina y 0.53 ml de trietilamina a una solución de 10 ml de DMF que contiene 700 mg de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]propanóico. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de éter de diisopropilo para obtener 262 mg de 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]-N, N-dimetilpropanamida como cristales incoloros. Ejemplo 9 A una solución de 10 ml de tolueno que contiene 0.001 g de ácido 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico se agregaron 900 mg de DPPA y 0.5 ml de trietilamina, seguido por calentamiento a una temperatura de baño aceitoso de 100°C durante 1 hora. Después, se agregaron 10 ml de etanol a la misma y el total se agitó adicionalmente bajo calentamiento durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 590 mg de N-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]carbamato de etilo como cristales incoloros. Ejemplo 10 Una porción de 720 mg de N-[4-(3-clorofenil)- 1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]carbamato de etilo se agitó en 40 ml de
una solución acuosa de etanol-3M de hidróxido de sodio (1 : 1 ) bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 100°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (tolueno-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de éter de diisopropilo- acetato de etilo para obtener 298 mg de 3 amino-4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 12 A una solución de 15 ml de dicloroetano que contiene 1 .38 g de 3-(2-aminoetil)-4-(3-clorofenil)-1-etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron 720 mg de una solución acuosa de formalina a 37% y 0.55 ml de ácido acético bajo enfriamiento a 0°C, seguido por agitación durante 30 minutos. Después, se agregaron 2.05 g de triacetoxiborohidruro de sodio al mismo y el total se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se ajustó a un pH de aproximadamente 8 con una solución de 1 M de hidróxido de sodio acuosa y se extrajo con cloroformo. El solvente se evaporó a partir de la capa orgánica y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). A la substancia aceitosa resultante en 5 ml de metanol se agregaron 194 mg de ácido oxálico y después se evaporó el solvente. Los cristales crudos resultantes se recristalizaron a partir de acetonitrilo para obtener 300 mg de monooxalato
de 4-(3-clorofenil)-3-(2-dimetilaminoetil)-1 -etil-7-metilnaftiridin-2(1 H)-ona de 0.5 hidratos como cristales incoloros. Ejemplo 13 A una solución de 5 ml de DMF que contiene 1 .00 g de 3- 5 amino-4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftir¡din-2(1 H)-ona se agregaron
191 mg de hidruro de sodio al 60%, seguido por calentamiento a 60°C. A la mezcla de reacción se agregaron 551 mg de hidrocloruro de N-(2-^ cloroetil)dimetilamina y 1 .08 ml de trietilamina junto con 5 ml de DMF y el total se agitó durante 1 hora. Después de enfriarse hasta 0°C, la mezcla 10 de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo de purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). A la substancia aceitosa
> resultante en 5 ml de metanol se agregaron 83 mg de ácido oxálico y
15 después se evaporó el solvente. Los cristales crudos resultantes se recristalizaron a partir de metanol para obtener 93 mg de monooxalato de 4-(3-clorofenil)-3-(2-dimetilaminoetilamino)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin- 2(1 H)-ona de hidrato 0.5 como cristales incoloros. Ejemplo 14 20 A una solución de 10 ml de dicloroetano que contiene 630 mg de 3-(3-aminopropil)-4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron 243 mg de cloruro de metano sulfonilo y 0.30 ml de trietilamina bajo enfriamiento en hielo, seguido por agitación durante 1 hora con calentamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
25 diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con solución acuosa de
bicarbonato de sodio saturada y solución salina saturada. El solvente se evaporó a partir de la capa orgánica y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de etanol-agua para obtener 204 mg de N-{3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]propil} metanosulfonamida como cristales incoloros. Ejemplo 16 Una mezcla de 1 .00 g de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]propanóico, 20 ml de metanol y 0.5 ml de ácido sulfúrico concentrado se calentó bajo reflujo durante un día entero y su noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada a la misma y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El compuesto resultante se disolvió en 20 ml de THF y 500 mg de borohidruro de sodio se agregaron al mismo. Mientras se calentaba bajo reflujo, se agregaron gota a gota al mismo 3 ml de metanol y la mezcla se calentó adicionalmente bajo reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó 1 M de ácido hidroclórico y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de éter de diisopropilo para obtener 497
mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 17 Bajo enfriamiento en hielo, se agregaron 5.60 ml de trietilamina y 4.90 ml de cloruro de pivaloilo a una solución de 80 ml de THF que contiene 5.08 g de ácido 5-acetohexanóico, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó el solvente. Al residuo resultante obtenido mediante evaporación del solvente se agregaron 2.00 g de 3-(3-clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina y el total se agitó bajo calentamiento a 150°C durante 2 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con 1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio y solución salina saturada. El solvente de la capa orgánica se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de etanol para obtener 774 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-(3-oxobutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales amarillos. Ejemplo 18 Una mezcla de 700 mg de 4-(3-clorofenil)-3-(2-cianoetil)-1 -etil- 7-metil-1 ,8-naftiridin-2-(1 H)-ona, 388 mg de azida de sodio, 41 1 mg de hidrocloruro de trietilamina y 10 ml de 1 -metilpirrolidin-2-ona se agitó a 130°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó al agregar 1 M de ácido hidroclórico y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua en
solución salina saturada y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter de isopropilo para obtener 130 mg de 4-(3-cIorofenil)-1 -etil-7-metil-3-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 19 A una solución de 10 ml de TH F que contiene 500 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron 300 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo, 0J 5 ml de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después, se agregaron adicionalmente 300 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo, 0J 5 mi de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina a la misma, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y el compuesto resultante se agitó con 300 mg de imidazol, 250 mg, de carbonato de potasio y 10 ml de DMF bajo calentamiento en un baño de aceite de 80 °C durante 2 horas. Después, se agregaron 300 mg de yoduro de potasio al mismo, seguido por agitación bajo calentamiento en un baño de aceite de 80°C durante otras 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoniaco acuoso) y después se disolvió en acetato de etilo. Se agregó al mismo una solución de acetato de etilo de 4M de cloruro de hidrógeno y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo-acetato de etilo para obtener 447 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-[3-(imidazol-1 -ii)propil]-7-metil-1 , 8-naftiridin-2(1 H)-ona de hidrato 0.2 como sólido cristalino incoloro. Ejemplo 20 Una porción de 1 .40 g de 2-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il] benzoato de metilo se agitó en 20 ml de metanol y 10 ml de una solución de 1 M de hidróxido de sodio acuosa a 60°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron a la misma 10 ml de 1 M de ácido hidroclórico. Los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración y se recristalizaron a partir de acetato de etilo-éter de diisopropilo para obtener 540 mg de ácido 2-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]benzoico de hidrato 0.6 como un sólido cristalino incoloro. Ejemplo 21 Una mezcla de 700 mg de 4-(3-clorofeniI)-1 -etil-7-metil-3-(3-trifluorometilfeniI)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona y 5 ml de ácido sulfúrico concentrado se agitó a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se
vació en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. Los cristales crudos resultantes se recristalizaron a partir de acetonitrilo para obtener 459 mg de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]benzoico como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 22 Bajo enfriamiento en hielo, se agregaron 897 mg de metóxido de sodio a una solución de 40 ml de metanol que contienen 3.45 g de ácido 3-(4-metoxicarbonilfenil) propanóico, seguido por agitación durante 30 minutos. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo resultante se diluyó con 50 ml de TH F. Bajo enfriamiento en hielo, se agregaron 3.07 mi de cloruro de pivaloilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El residuo obtenido mediante concentración de la mezcla de reacción después de la filtración se agregaron 800 mg de 3-(clorobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina, seguido por agitación a 150°C durante 14 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con 1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio y solución salina saturada. El solvente se evaporó a partir de la capa orgánica y se agregaron 50 mi de metanol y 900 mg de metóxido de sodio al residuo, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 3 horas. Después de esto, se agregaron 40 ml de 1 M de una solución acuosa de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. Después, se agregaron 50 ml de 1 M de ácido hidroclórico a la mezcla de
reacción. Después de concentración bajo una presión reducida, el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y solución salina saturada. Después de la evaporación del solvente los cristales crudos resultantes se recristalizaron a partir de etanol para obtener 764 mg de ácido 4-{ [4-(3-clorof enil)- 1 -eti l-7-meti l-2-oxo-1 , 2-d ¡hidro- 1 ,8-naftirid i n-3-il] metil} benzoico como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 23 A una solución de 20 ml de dioxano que contiene 783 mg de ácido 3-[4-(3-c!orofeniI)-1 -et¡l-7-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-1 ,8-naftiridin-3-il]benzoico se agregaron 0.48 ml de DPPA, 0.31 ml de trietilamina y 0.89 mi de t-butanol, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 18 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente y concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agregó acetato de etilo al residuo resultante, seguido por enjuague con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y solución salina saturada. La capa orgánica se concentró bajo una presión reducida y al residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). A una porción de 680 mg del compuesto así obtenido en 5 ml de acetato de etilo se agregaron 5 ml de 4M de solución de acetato de etilo-cloruro de hidrógeno bajo enfriamiento en hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y los cristales crudos resultantes se recristalizaron a partir de etanol-acetato de etilo para obtener 486 mg de monohidrocloruro de 3-(3-aminofenil)-4-(3-clorofenil)-1 -et¡I-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como
cristales de color café pálido. Ejemplo 26 A una solución de 50 ml de metanol que contiene 3.16 g de monohidrocloruro de ácido 4-piridiIacético se agregaron 1 .97 g de metóxido de sodio bajo enfriamiento en hielo y el total se continuo agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se agregaron 50 ml de THF al residuo. Bajo enfriamiento en hielo, se agregaron 2.24 ml de cloruro de pivaloilo al mismo. Después de esto, la mezcla resultante se trató de una manera similar al ejemplo 17 y después se sujetó a un tratamiento formador de sal para obtener 98 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-(piridin-4-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 28 Una solución mezclada que contiene 400 mg de 3-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-(3-cIorofeniI)-1 -etiI-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 5ml de etanol y 5 ml de 6M de ácido hidroclórico se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y, después de la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoniaco acuoso) y la substancia aceitosa amarilla resultante se disolvió en 5 mi de etanol al cual se agregó subsecuentemente una solución de 1 mi de metanol que contiene 45 mg de ácido fumárico. El solvente se evaporó y el residuo resultante se recristalizó a partir de etanol-acetato de
etilo para obtener 187 mg de monofumarato de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metíI-3-(piperidin-4-iI) 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 29 A una solución de 20 ml de cloroformo que contiene 510 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etiI-3-(3-oxobutil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregó gota a gota 1 .03 ml de bromo bajo enfriamiento en hielo. Después de la adición, se agregó una solución acuosa de tiosulfato de sodio saturada a la mezcla de reacción, el total se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó el solvente. El compuesto resultante se disolvió en 10 ml de etanol, se agregaron 104 mg de tioacetamida al mismo y el total se agitó a 70°C durante 2 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó y se agregó cloroformo al residuo resultante. La solución se enjuagó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente de la capa orgánica se evaporó y el residuo de purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) y después se recristalizó a partir de acetonitrilo para obtener 301 mg de 4-(3-clorofenil)-3-[(2,4-dimetiltiazoi-5-il)metil]-1 -etii-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 30 A 670 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-(1 -oxipiridina-4-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron 1 .6 ml de oxicloruro de fósforo y 2.4 ml de trietilamina, seguidos por agitación a 60°C durante 1 hora. El
solvente se evaporó y se agregó agua al residuo resultante. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) y después se recristal?zó a partir de etanol-agua para obtener 175 mg de 4-(3-cIorofenil)-3-(2-cloropirídin-4-il)-1 -etil-7-metiI-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 32 A una solución de 10 ml de acetato de etilo que contiene 570 mg de 3-(-1 -tert-butoxicarbonilpiperazin-4-il)-4-(3-clorofenil)-4-etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregó una solución de 10 ml de 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se neutralizó con 1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoniaco acuoso) y después se recristalizó a partir de éter de diisopropilo para obtener 1 15 mg de 4-(3-clorofeniI)-1 -etiI-7-metil-3-(piperazin-1 -il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 34 A una solución de 10 ml de DMF que contiene 500 mg de 4-(-clorofeniI)-1 -etil-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se
agregaron 500 mg de carbonato de potasio y 0.5 ml de yoduro de metilo, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 80°C durante 2 horas. Después de esto, se agregaron al mismo 1.0 g de carbonato de potasio y 1 .0 ml de yoduro de metilo, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 80°C para un día y noche enteros. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de hexano-éter de isopropilo para obtener 160 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-[3-metoxicarboniloxi)propil]-7-metiI-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 35 A una solución de 10 ml de tert-butanol que contiene 500 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron 300 mg de tert-butóxido de sodio y 0.2 ml de yoduro de metilo de manera sucesiva, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño aceitoso de 60 °C durante 2 horas. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregó agua y 1 M de ácido hidroclórico a la misma y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna
de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de éter de isopropilo para obtener 180 mg de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-(3-metoxipropil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 36 A una solución de 60 ml de etanol que contiene 3.54 g de (8-metil-8-azabiciclo[3.2J ]octan-3-il)acetato de etilo se agregaron 30 ml de 1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de esto se agregaron 30 mi de 1 M de ácido hidroclórico a la mezcla de reacción y el solvente se evaporó. Se agregó etanol al residuo resultante y, después del retiro de la materia ?nsoluble mediante filtración, el solvente se evaporó nuevamente para obtener 3.55 g de un producto crudo. Una porción de 3.50 g del compuesto se disolvió en 40 ml de metanol y 837 mg de metóxido de sodio para formar una sal de sodio. Después de la evaporación del metanol, el residuo resultante se suspendió en 40 ml de THF y 2.87 de ml de cloruro de pivaloilo, seguida por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó éter de dietilo a la mezcla de reacción y, después de la materia ¡nsoluble mediante filtración, el solvente se evaporó. Al residuo resultante se agregaron 800 mg de 3-(3-bormobenzoil)~2-etilamino-6-metilpiridina, seguido por agitación a 150°C durante 14 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción y la solución se enjuagó con 1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio, agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente, se agregaron 50 ml de etanol y 837 mg de metóxido de sodio al residuo resultante, seguido bajo calentamiento bajo
reflujo a una hora. Después de la evaporación del solvente, se agregó acetato de etilo y la solución se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-29 5 de amoniaco acuoso) para obtener 150 mg de un producto. El compuesto se trató con 4M de cloruro de hidrógeno para formar el hidrocloruro, el cual después se recristalizó a partir de etanol-acetato de etilo para obtener 69 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-metil-3-(8-metil-8-azabiciclo[3.2J ]octan-3-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 37 A una solución de 10 ml de TH F que contiene 700 mg de 4-(3-cIorofenil)- 1 -etil-3-(3-metanosulfoniloxipropil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron 0.5 mi de pirrolidina y 300 mg de yoduro de potasio, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 60°C durante 1 .5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua y 1 M de ácido hidroclórico a la misma y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se evaporó y el residuo de purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoniaco acuoso). El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo y se agregó una solución de 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo. Después de esto, el residuo obtenido mediante evaporación del solvente
se recristalizó a partir de acetato de etilo-acetonitrilo para obtener 133 mg de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1 -etii-7-metil-3-[3-(pirrolidin-1 -iI)prop¡I]-1 ,8-naftir¡din-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 38 A una mezcla de 2.00 g de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-(2-hidroxietiI)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 1 .0 mi de trietilamina y 20 ml de THF se agregaron gota a gota 0.5 ml de cloruro de metanosulfonilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a ia mezcla de reacción y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con 1 M de ácido hidroclórico, solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y solución salina saturada, de manera sucesiva y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A una solución de 20 ml de TH F de residuo obtenido mediante evaporación del solvente se agregaron 1 .0 ml de trietilamina, 1 .0 ml de isonípecotato de etilo y 500 mg de yoduro de potasio, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 60 °C durante un día y noche enteros. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener 1 .70 g de un compuesto de éster. Después de esto, de una manera similar al ejemplo 2, se obtuvieron 593 mg de ácido 1 -{2-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]etil } piperidina-
4-carboxíIico como cristales incoloros. Ejemplo 39 A una solución de 15 ml de 1 ,4-dioxano que contiene 314 mg de 3-(2-aminoetil)-4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron 404 mg de monohidrocloruro de 1 -amidinopirazoilo 0.48 ml de diisopropiletilamina seguido por agitación durante 122 horas. La solución de reacción se evaporó, el sólido resultante se retiró mediante filtración y el sólido se enjuagó posteriormente con cloroformo. El filtrado de la combinación y los enjuagues se concentraron y el residuo de purificó mediante una cromatografía de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoniaco acuoso). La substancia aceitosa resultante se disolvió en 5 ml de etanol y 0.5 ml de 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo y acetonitrilo se agregaron a la misma de manera sucesiva. El solvente se evaporó para obtener 347 mg de monohidrato de monohidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-1 -etil-3-(2-guanidinoetiI)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como un sólido incoloro. Ejemplo 40 El gas de cloruro de hidrógeno se burbujeó en 20 ml de una solución de etanol-cloroformo (1 : 1 ) que contiene 461 mg de 4-(3-clorofenil)-3-(2-cianoetil)-1 -etil-7-metil-1 , 8-naftirin-2(1 H)-ona a -78°C durante 30 minutos, la solución se agitó a 5°C durante 18 horas y después se evaporó la solución de reacción. Al sólido resultante se agregaron 15 ml de etanol y 505 mg de acetato de amoniaco, seguido por agitación durante 90 horas. La solución de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo-metanol-amoniaco acuoso). Una porción de 0.4 ml de 4M de cloruro de hidrógeno de acetato de etilo se agregó a la substancia aceitosa resultante en 5ml de etanol. Después de la evaporación del solvente, el residuo resultante se recristalizó a partir de etanol-acetato de etilo para obtener 268 mg de monohidrocloruro de 3-(2-amidinoetil)-4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 42 A una solución de 7 ml de TH F-etanol (5:2) que contiene 300 mg de 3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-7-formil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-iljpropanoato de metilo se agregaron 9 mg de borohidruro de sodio bajo enfriamiento en hielo. Después de agitación durante 1 hora, se agregó agua a la mezcla de reacción y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Mediante el uso de una porción de 200 mg de 210 mg de compuesto resultante, el compuesto de trató en una manera similar al ejemplo 2 para obtener 130 mg de ácido 3[4-(3-clorof enil)- 1 -et¡l-7-hidroximetil-2-oxo-1 , 2-d ¡hidro- 1 ,8-naftiridin-3-iljpropanóico como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 43 A una solución de 33 ml de metanol-piridina (10: 1 ) que contiene 1.50 g de 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-formiI-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]propanoato de metilo se agregaron 300 mg de hidrocloruro de hidroxilamina bajo enfriamiento en hielo. Después de agitación durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo resultante se trató en una manera similar al ejemplo 2 para obtener 72 mg de ácido 3-[4-(3-clorof enil)- 1 -et¡l-7-hidroxiim¡nometil-2-oxo-1 , 2-di hidro- 1 ,8-naftiridin-3-iljpropanóico como cristales incoloros. Ejemplo 44 En un tubo sellado, una mezcla de 4.4 g de 6-cloro-3-(3-clorobenzoil)-2-etilaminopiridina, 5 ml de TH F y 10 ml de una solución acuosa de metilamina al 40% se agitó bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 100°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó cloroformo a la misma. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. Al residuo se agregaron 2 ml de cloruro de benzoilo, 2 g de 4-dimetilaminopiridina y 100 ml de dicloroetano seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 80 °C durante 2 horas. Después, 1 ml de cloruro de benzoilo y 1 g de 4-dimetilaminopiridina se agregaron posteriormente y el total se agitó bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 100°C durante 1 hora adicional . Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua a la mezcla y el total se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). A una solución de 50 ml de DMF del compuesto resultante se agregaron 700 mg de 60% de hidruro se sodio bajo enfriamiento en hielo, seguido por agitación durante 30 minutos.
Después, se agregaron 2.7 ml de cloroglutarato de monoetilo a la misma, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 80 °C durante 1 hora. Posteriormente, se agregaron a la misma 2.7 ml de cloroglutarato de monoetilo, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 80°C durante otra hora. Después de enfriarse durante 1 hora, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El compuesto resultante se calentó bajo reflujo junto con 1 .5 g de metóxido de sodio y 50 ml de etanol durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregaron 2 ml de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla de reacción y el total se calentó bajo reflujo durante todo un día y su noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, después de la adición de la solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El compuesto así obtenido se agitó en 10 ml de THF-metanol (1 : 1 ) y 20 ml de 1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 80 °C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción se ajustó hasta aproximadamente pH 2 con 1 M de ácido hidroclórico y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se
evaporó el solvente. El residuo resultante se recristalizó a partir de acetonitrilo para obtener 1 .43 g de 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metilamino-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]ácido propanóico como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 46 Una mezcla de 1 .2 g de 3-(3-bromobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina y 2.1 g de anhídrido glutárico se agitó bajo calentamiento a 150 °C durante 15 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregaron 10 ml de 1 M de ácido hidroclórico a la misma y el total se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. Al residuo se agregaron 50 ml de etanol y 0.5 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se evaporó el solvente. El residuo de purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo). Después de esto, se llevaron a cabo operaciones similares a aquellas en el ejemplo 2 para obtener 1 .00 g de ácido 3-[4-(3-bromofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]propanóico como cristales de color amarillo pálido. Ejemplo 47 A una solución de 20 ml de THF que contiene 2.34 g de 3-
ciclohexanocarbonil-2-etilamino-6-metilpiridina se agregaron 3 ml de cloroglutarato de monoetilo y 2.8 de ml de 2,6-glutidina, seguido por agitación bajo calentamiento a una temperatura de baño de aceite de 60°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con 3M de ácido hidroclórico, solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y se agregaron 1 .00 g de metóxido de sodio a una solución de 20 ml de etanol del residuo resultante, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. Después, se agregaron 20 ml de 1 M de solución acuosa de hidróxido de sodio a la solución de reacción, seguido por calentamiento bajo reflujo bajo durante otra hora. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma y la mezcla se neutralizo con 1 M de ácido hidroclórico y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de etanol-agua para obtener 764 mg de ácido 3-(4-ciclohexil-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il) propanóico como cristales incoloros. Ejemplo 52 A 370 mg de {4-[4-(3-brotnofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]piperidin-1 -il } acetato de etilo se agregaron 5 ml de 6M de ácido hidroclórico seguido por agitación a 100 °C durante 15 horas. Después del retiro del solvente, los cristales crudos resultantes se
recristalizaron a partir de etanol-acetonitrilo para obtener 185 mg de monohidrocloruro de ácido {4-[4-(3-bromofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]piperidin-1 -iI}acético como cristales incoloros. Ejemplo 55 A 1 .28 g de 4(3-bromofenil)-3-(1 -etoxicarbonilpiperidin-4-il)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron" 20 ml de ácido hidroclórico concentrado, seguido por agitación a 100°C durante 3 horas. El solvente se evaporó, después de que el residuo se hizo alcalino mediante la adición de amoniaco acuoso concentrado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después del retiro del solvente de la capa orgánica, los cristales crudos resultantes se recr?stalizaron a partir de acetonitrilo y después se recristalizaron a partir de etanol-agua para obtener 357 mg de 4-(3-bromofenil)-1 -eti!-7-metil-3-(piperidin-4-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 56 A una solución de 30 ml de metanol que contiene 2.56 g de ácido imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il-acético se agregaron 783 mg de metóxido de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó y se agregaron 15 ml de N-metilpirrolidona y 2.5ml de cloruro de pivaloilo al residuo resultante, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se agregaron 900 mg de 3-(3-bromobenzoil)-2-etilamino-6-metilpiridina al mismo y el total se agitó a 150°C durante 16 horas. Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se enjuagó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después del retiro del solvente, el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se recristalizó a partir de acetonitrilo para obtener 240 mg de 4-(3-bromofenil)-1 -etil-3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona como cristales amarillos. Ejemplo 57 i A una solución de 5ml de acetonitrilo que contiene 400 mg de 4-(3-bromofenil)-1 -etil-7-metil-3-(piperid¡n-4-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona se agregaron 0.1 1 ml de bromoacetato de etilo y 0J 3 ml de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 3 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción y la solución se enjuagó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después del retiro del solvente la capa orgánica, el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter de isopropilo para obtener 120 mg de {4-[4-(3-bromofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]piperidin-1 -il } acetato de etilo como cristales incoloros. En una manera similar a los ejemplos anteriores, los compuestos de los ejemplos 1 a 81 mostrados en las siguientes Tablas 1 a 3, se obtuvieron respectivamente. Las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos de los ejemplos 1 a 81 se muestran en las Tablas 1 a 3. Además, las estructuras de los otros compuestos de la
invención se muestran en las Tablas 4 y 5. Esto puede sintetizarse fácilmente mediante el uso de los métodos de producción anteriores, los métodos de producción descritos en los ejemplos y los métodos obvios para aquellos expertos en la materia o métodos modificados de los mismos.
Tabla 1
Tabla 2
Tabla 3
Tabla 4
Tabla 5
Claims (8)
1. (Después de la enmienda) Un derivado de naftiridina representado por la siguiente fórmula general (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (H (en donde cada símbolo tiene el siguiente significado; R : -R°, -un alquileno inferior-cicloalquilo o -un cícloalquilo R°: -un alquilo inferior, R2, R3 y R4: -H, -R°, -un halógeno, -un alquileno inferior -OH, -un alquíleno inferior-SH , -un alquileno inferior-O-R°, -un alquileno inferior-S-R0, -un alquileno inferior-O-CO-R0, -un alquileno inferior-S-CO-R°, -OH, -O-R°, -S-R°, -SO-R0, -SO2-R°, -N H2, -NHR0, -N R°2, -un cicloalquilo, -CO-R0, o -CH = N-OR9, los cuales pueden ser iguales o diferentes entre sí, R9: -H, -R° o -un alquileno inferior-arilo, R5: un cicloalquilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10 , un ciclo alquenilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, un grupo heterocíclico que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, o fenilo que puede substituirse con un grupo seleccionado de R 1 0 R6: -OH , -OR7, -COOH , -COOR7, -CONH2, -CONHR7, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -CHO, -COR7, -NH2, -NH R7, -N(R7)2, -NHCOR7, -N(R7)COR7, -NHSO2R7, -N(R7)SO2R7, -CN, -NHCOOR7, -N(R7)COOR7, -C(NH)N H2, o -N(R7)C(N H)N H2, o un grupo representado por la fórmula -Y-R8, Rr: un alquilo inferior que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en -OH , -fenilo, -un halógeno, -OR°, -CO2H , -CO2R°, -N H2, -N H R0, -N R°2, -NO2, -CN y -COR0, R8: un cicloalquilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, un arilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, o un grupo heterocíclico que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, R10: -OH, -fenilo, -un halógeno, -OR°, CO2H, -CO2R°, -N H2, -NHR0, -NR°2, -NO2, -CN O -COR0, o un grupo descrito en R7. Y: un enlace, -O-, -COO-, -CON H-, -CON(R7)-, -O-CO-, -O- COO-, -CO-, -N H-, -N(R7)-,-N HCO-, -N(R7)CO-, -NHCOO-, -N(7)COO-, -NHSO2-, o -N(R7)SO2-, y X: un enlace o un alquileno inferior, o un alqueniieno inferior, tomando en cuenta que, cuando X es un enlace, entonces Rs es -Y-R8 e Y es un enlace).
2. El derivado de naftiridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 , caracterizado porque X es un enlace o un alquileno inferior y R6 es -OH , -COOH, -COOR7, -O-COR7, - NH2, -NH R7, -N(R7)2, -NHC(N H)NH2 o -N(R7)C(N H)NH2, o un grupo representado por la fómrula -Y-R8.
3. El derivado de naftiridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 , caracterizado porque R5 es ciciohexilo o fenilo substituido con un halógeno.
4. El derivado de naftiridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste en 3-(2-amidinoetil)-4-(3- clorofenil)-1 -etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-(3-clorofenil)- 1 -etil-3-(2- guanidinoetil)-7-metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-ciclohexil-1 -etil-7-metil-3- F [2-(1 H-tetrazol-5-il)etil]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7- 10 metil-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)propil]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 4-(3- bromofenil)-1 -eti!-7-metil-3-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)- ona, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin- 3-il]propanóico, ácido 3-(4-ciclohexil-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8- naftiridin-3-il)propanóico, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo-1 ,2- 15 dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]benzóico, ácido 3-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7- (hidroxiiminometil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]propanóico, ácido 3- [7-cloro-4-(3-clorof enil)- 1 -etil-2-oxo-1 , 2-d i hidro- 1 ,8-naftirid in-3- iljpropanóico, ácido 3-[1-etil-7-metil-4-(3-metilfenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8- naftiridin-3-il]propanóico, 4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-3-(piperidin-4-il)-s 20 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona y ácido 1 -{2-[4-(3-clorofenil)-1 -etil-7-metil-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]etil}piperidina-4-carboxílico.
5. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de naftiridina según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente 25 aceptable.
6. (Después de la enmienda) La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un derivado de naftiridina representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV y un vehículo farmacéuticamente aceptable ( (en donde cada símbolo tiene el siguiente significado; R1: -R°, -un alquileno inferior-cicloalquilo o -un cicloalquilo R°: -un alquilo inferior, R2, R3 y R4: -H, -R°, -un halógeno, -un alquileno inferior -OH, -un alquileno inferior-SH , -un alquileno inferior-O-R0, -un alquileno inferior-S-R0, -un alquileno inferior-O-CO-R0, -un alquileno inferior-S-CO-R°, -OH, -O-R°, -S-R°, -SO-R0, -SO2-R°, -NH2, -NHR0, -N R°2, -un cicloalquilo, -CO-R0, o -CH = N-OR9, los cuales pueden ser iguales o diferentes entre sí, R9: -H, -R° o -un alquileno inferior-arilo, R5: un cicloalquilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10 , un ciclo alquenilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, un grupo heterocíclico que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, o fenilo que puede substituirse con un grupo seleccionado de R10, Rß: -OH, -OR7, -COOH, -COOR7, -CON H2, -CONHR7, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -CHO, -COR7, -N H2, -NH R7, -N(R7)2, -NHCOR7, -N(R7)COR7, -NHSO2R7, -N(R7)SO2R7, -CN , -NHCOOR7, -N(R7)COOR7, -C(NH)NH2, o -N(R7)C(NH)NH2, o un grupo representado por la fórmula -Y-R8, R7: un alquilo inferior que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en -OH, -fenilo, -un halógeno, -OR°, -CO2H , -CO2R°, -N H2, -N H R0, -N R°2, -NO2, -CN y -COR0, Rs: un cicloalquilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, un arilo que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, o un grupo heterocíclico que puede substituirse con un grupo seleccionado a partir de R10, R10: -OH , -fenilo, -un halógeno, -OR°, CO2H , -CO2R°, -N H2, -NHR0, -NR°2, -NO2, -CN O -COR0, o un grupo descrito en R
7. Y: un enlace, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R7)-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -N H-, -N(R7)-,-N HCO-, -N(R7)CO-, -NHCOO-, -N(7)COO-, -NHSO2-, o -N(R7)SO2-, y X: un enlace o un alquileno inferior, o un alquenileno inferior). 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizado porque es un agente para prevenir o tratar enfermedades respiratorias.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizado porque es un agente para prevenir o tratar asma bronquial.
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