WO2001030779A1 - Derives de naphthyridine - Google Patents

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WO2001030779A1
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ethyl
methyl
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naphthyridin
lower alkylene
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PCT/JP2000/007433
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Masahiro Iwata
Noriyuki Kawano
Tomofumi Takuwa
Ryota Shiraki
Miki Kobayashi
Makoto Takeuchi
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to naphthyridine derivatives useful as medicaments, in particular as type IV phosphodiesterase inhibitors.
  • Asthma is a respiratory disease that repeatedly wheezes and attacks due to airway constriction.
  • the number of such patients has been increasing steadily and is expected to increase further in the future.
  • xanthin derivatives such as aminophylline and theophylline and ⁇ -stimulants such as propotenal are mainly used for the treatment of asthma.
  • adenylate cyclase an enzyme that produces intracellular adenosine 3 ', 5'-cyclic-phosphate (cAMP) in airway smooth muscle, or are enzymes that degrade cAMP Inhibiting phosphodiesterase (PDE) increases intracellular cAMP concentration and reduces airway smooth muscle contraction.
  • PDE cAMP Inhibiting phosphodiesterase
  • xanthine derivatives exhibit systemic side effects such as blood pressure lowering and inotropic effects (J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)), and] 3 stimulants are liable to cause desensitization, and it is known that an increased amount of use causes side effects such as finger tremor and palpitations.
  • PDEs are divided into at least five different types, types I to V, and it has been elucidated that there are differences in distribution or function (Pharmacol. Ther., 51, 13-33 (1991)).
  • type IV PDEs are among the nucleotides guanosine 3 ', 5'-cyclic-phosphate
  • cGMP cGMP
  • a type IV PDE inhibitor exhibited an inhibitory effect on eosinophil infiltration by antigens and platelet activating factor in guinea pigs (Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (1994)). It has been reported to inhibit the release of damaging proteins (MBP, ECP) from eosinophils (Br. J. Pharmacol., 115, 39-47 (1995)). In addition, it has an inhibitory effect on the contraction of airway smooth muscle by contractile substances (histamine, methacholine, LTD 4 ) (Br. J.
  • IL-4 is a cytotoxic agent (J. Invest. Dermatol., 100, 681-684 (1993)), and exerting an inhibitory effect on increased vascular permeability in the respiratory tract (Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249 (1992)), and a suppressive effect on airway hyperresponsiveness (Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82 (1995)).
  • a type IV PDE inhibitor can be a therapeutic agent for asthma with few side effects.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 represents an aryl group having a substituent; a heteroaryl group having a substituent; a cycloalkyl group or an adamantyl group.
  • the present inventors provide a novel compound that favorably and selectively inhibits type IV PDE and has few side effects and is useful for the prevention and treatment of respiratory diseases such as bronchial asthma, and contains these compounds. Research was conducted with the aim of providing medicine.
  • the present inventors have further studied compounds having an inhibitory activity on type IV PDE.
  • a specific substituent (-) was placed at the 3-position of the previously reported compound (WO96 / 06843).
  • XR 6 ) -introduced naphthyridine derivatives are novel and have been found to have potent type IV PDE inhibitory activity. It has also been found that the compound has excellent oral absorbability and sustainability. Therefore, they found that the compound was extremely useful as a type IV PDE inhibitor, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a novel naphthyridine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing these as an active ingredient.
  • R 1 — R G , lower alkylene—cycloalkyl or —cycloalkyl,
  • R 0 -lower alkyl
  • R 9 —H, — or —lower alkylene-aryl
  • R 1Q selected is an optionally substituted cycloalkyl in group from group optionally cycloalkenyl optionally substituted with chosen from R 1Q, have been substitution by a group selected from R 1Q A phenyl which may be substituted with a heterocyclic ring or a group selected from R 1G ,
  • R 6 one OH, -OR 7, one COOH, one COOR 7, - C0NH 2, one C0NHR 7, one CON (R 7) 2, one 0_ COR 7, one 0_ COOR 7, one CHO, _COR 7, one NH 2 , one NHR 7 , one N (R 7 ) 2 ,-NHCOR 7 , —N (R 7 ) COR 7 , — NHS0 2 R 7 , — N (R 7 ) S 0 2 R 7 , — CN, — NHCOOR 7 , —N (R 7 ) COOR 7 , —C (NH) NH 2 , —NHC (NH) NH 2 or —N (R 7 ) C (NH) NH 2 , or a formula —Y—R 8 Group, R 7 : — OH, —phenyl, monohalogen, — OR 0 , — C0 2 H, — CO 2 R 0 , — NH 2 ,
  • R 8 R 1Q substituted with a group selected from which may be cycloalkyl, optionally be group substitution selected from R 1Q good Ariru or substituted by a group selected from R 1G A good heterocyclic group,
  • R 10 — OH, —phenyl, —halogen, —OR 0 , —C0 2 H, —CO 2 R 0 , —NH 2 , —
  • Y bond, _0-, - COO-, - CONH- , - CON (R 7) -, - O- CO-, - O- COO-, - CO-, - NH-, - N (R 7) - , - NHCO-, -N (R 7 ) CO-, one NHCOO -, _N (R 7) COO-, - NHS0 2 - or - N (R 7) S0 2 -,
  • a medicine particularly a type IV PDE inhibitor, comprising a naphthyridine derivative or a salt thereof.
  • lower means a linear or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms
  • lower alkyl includes, for example, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like. It is preferably an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably methyl and ethyl.
  • “Lower alkylene” means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the above “lower alkyl”, preferably alkylene having 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably methylene, ethylene. And propylene.
  • “Lower alkenylene” means a group having one or more double bonds at any position of “lower alkylene” having 2 or more carbon atoms, and is preferably a C 2-4 alkenylene.
  • Cycloalkyl is preferably cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, particularly preferably cyclopropyl and cyclohexyl.
  • Cycloalkenyl is preferably cycloalkenyl having 5 to 8 carbon atoms, and particularly preferably cyclohexenyl.
  • Aryl means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and is preferably Is phenyl.
  • Heterocyclic group refers to a monocyclic to tricyclic heterocyclic group having 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, forming a bridged ring And it may be condensed with a benzene ring.
  • the heterocyclic ring is preferably a 5- to 7-membered saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group, particularly preferably pyridin, piperidine, morpholine, thiophene, thiazole, imidazole, tetrazole, pyrazine, pyridine. ⁇ It's Razine.
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • Optionally substituted cycloalkyl is not particularly limited as long as it is a substituent that can be used as a substituent on these rings in a drug, particularly in a type IV PDE inhibitor, but is preferably —OH, —phenyl, or phenyl.
  • halogen - oR 0, -C0 2 H , - C0 2 R ° - NH 2, one NHR 0, -NR ° 2, one N0 2, - optionally substituted with CN or one COR 0 or these groups A good lower alkyl group.
  • X is preferably a bond or a lower alkylene
  • R 6 is 1 OH, 1 COOH, 1 COOR 7 , 1 O— COR 7 , 1 NH 2 , 1 NHR 7 , 1 N (R 7 ) 2 , -C (NH) NH 2 , —NHC (NH) NH 2 or 1 N (R 7 ) C (NH) N3 ⁇ 4, or a group represented by the formula —Y—R 8 is preferred.
  • R 8 is preferably an aryl or heterocyclic group, and these groups are _OH,
  • _ CN or - may be substituted with a group selected from COR Q.
  • the group at the 4-position (R 5 ) of naphthyridine is preferably cycloalkyl, a phenyl group having a substituent at the 3-position, and the like, and the substituent is preferably halogen, lower alkyl and the like.
  • the 5-position and 6-position groups (R 3 , R 4 ) of naphthyridine are preferably lower alkyl or hydrogen atoms, and more preferably hydrogen atoms.
  • the group (R 2 ) at the 7-position of naphthyridine is preferably —lower alkyl, —halogen, —lower alkylene-OH or a group represented by the formula —CH CHN—OH.
  • particularly preferred compounds are the following:
  • the compound of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer depending on the type of the substituent, but the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and there may exist (R) -form and (S) -form optical isomers based on this. The present invention includes all of the optical isomers as a mixture or an isolated one.
  • the compound of the present invention also includes a pharmacologically acceptable prodrug.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to NH 2 , OH, CO 2 H or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.
  • Prodrug-forming groups include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Drugs” (Hirokawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198.
  • Can be The compound of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
  • Such salts are pharmaceutically acceptable salts, and specifically include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, and propion.
  • Acid addition salts with organic acids such as acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, linco, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • examples thereof include salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, and organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and ordinine, and ammonium salts.
  • the present invention also encompasses various hydrates, solvates and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention and salts thereof.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents. At that time, depending on the type of the functional group, it is effective in the production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There is a case. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • Examples of such a functional group include a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Examples of such a protective group include "Protective Groups in Organic Synthesis (2nd edition)" by Greene and Wuts. And these may be used according to the reaction conditions.
  • L 1 represents a leaving group. The same applies hereinafter.
  • an aminopyridine derivative (II) is reacted with an acylating agent represented by the general formula (III) to give an amide derivative (IV), which is directly subjected to a ring closure reaction to give the compound (Ia) of the present invention. It is a manufacturing method.
  • the leaving group L 1 represents preferably a halogen, Ashiruokishi, carbonates such Arukiruoki aryloxycarbonyl O carboxymethyl, methanesulfonyl O carboxymethyl, and organic sulfonic acid residue such as P- toluenesulfonic Honiruokishi.
  • the substituent on XR 6 and L 1 may be combined to form an acid anhydride (for example, glutaric anhydride or the like) within the molecule or between the molecules.
  • the reaction is carried out by halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and dioxane;
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and dioxane
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N-dimethylformamide
  • the aminoviridine derivative (II) and the acylating agent (III) can be used in an equivalent amount or one of them in excess, and an organic base (preferably, triethylamine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) ) Pyridine), an inorganic base (preferably, sodium hydroxide, potassium carbonate) or a metal base (sodium hydride, methoxy sodium, tert-butoxy potassium, etc.) facilitates the reaction. It may be advantageous above.
  • an organic base preferably, triethylamine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino)
  • an inorganic base preferably, sodium hydroxide, potassium carbonate
  • a metal base sodium hydride, methoxy sodium, tert-butoxy potassium, etc.
  • the isolation and ring-closure reaction of the amide derivative (IV) may be performed stepwise. In that case, in each reaction, the same conditions such as the solvent, temperature and base described above can be applied.
  • the present production method is a method for producing the present compound (Id) having an amino group from the present compound (Ib) having a carboxyl group.
  • the carbamate compound (Ic) obtained as a production intermediate is also a compound of the present invention.
  • the compound (Ic) of the present invention is obtained by reacting a reactive derivative of a carboxy group such as an acid anhydride obtained from the compound (Ib) with an azide salt such as sodium azide or azide.
  • a reactive derivative of a carboxy group such as an acid anhydride obtained from the compound (Ib)
  • an azide salt such as sodium azide or azide.
  • the reaction is carried out in an organic solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, DMF and the like, or without solvent, under cooling to heating.
  • the alcohol compound can be used in an equivalent amount or an excess amount relative to the compound (Ib).
  • the compound (Id) of the present invention is obtained by subjecting the compound (Ic) of the present invention to a reaction such as the removal reaction of a protective group of an amino group described in the aforementioned [Protective Groups in Organic Synthesis (2nd edition) J]. It is manufactured by This reaction may be carried out following the above reaction without isolating compound (Ic).
  • Compound (I) having a carbonyl group on R 8 of compound (I) can be produced by hydrolyzing a trifluoromethyl group on R 8 .
  • the reaction is carried out in an organic solvent which is inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, DMF, etc., or in the absence of a solvent in the presence of an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a base (sodium hydroxide, methoxylic acid).
  • the reaction is performed under cooling to heating in the presence of sodium or the like.
  • This production method is a method for producing the present compounds (If), (Ig) and (Ih) from the present compound (Ie) by the above-mentioned route.
  • the compound (If) of the present invention can be produced by dehydrating the compound (Ie) of the present invention.
  • the reaction can be carried out by a conventional method of dehydration reaction.
  • the reaction should be carried out according to the method described in “Chemical Chemistry Lecture (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, Vol. Can be.
  • the compound (I g) of the present invention can be produced by reacting the compound (I f) of the present invention with an azide salt such as sodium azide.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols such as methanol and ethanol, DMF, and water, or without solvent, under cooling to heating. Done.
  • an azide salt can be used in an equivalent amount or an excess amount with respect to the compound (If), and an acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, triethylamine hydrochloride, hydrochloric acid, chloride aluminum, etc.), or a base (
  • an acid acetic acid, trifluoroacetic acid, triethylamine hydrochloride, hydrochloric acid, chloride aluminum, etc.
  • a base a base
  • the reaction in the presence of pyridine, triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, etc. may be advantageous for the reaction to proceed smoothly.
  • the compound (Ih) of the present invention can be produced by reacting the compound (If) of the present invention with ammonia, an ammonium salt such as ammonium chloride, a metal amide such as sodium amide, or the like. It can also be produced by reacting imidoyl chloride obtained by the reaction of compound (If) with hydrogen chloride and ammonium salts such as ammonium chloride. The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, DMF, water, etc., or without solvent, under cooling to heating, normal pressure to pressure Done. In the reaction, the aminating agent can be used in an equivalent amount or in excess with respect to compound (If).
  • This production method is a method for producing the compound (Ii) of the present invention by a guanidination reaction of the compound (Id) of the present invention.
  • guanidinating agent in the reaction, cyanamide, amidinosulfuric acid, 1-amidinopyrazole, S-methylisothiourea, or the like can be used as a guanidinating agent.
  • Reaction is halogenated hydrocarbon
  • the reaction is performed in a solvent inert to the reaction of elements, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, DMF, water, or the like, or without a solvent, under cooling to heating.
  • the guanidinating agent can be used in an equivalent amount or in excess of the compound (Id), and can be an acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a base (pyridine, dimethylaminopyridin, triethylamine).
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide, methoxysodium, tert-butoxy potassium, etc. may be advantageous for smooth progress of the reaction.
  • R a and R b are the same or different from each other, H, means a group represented by R 7 or R 8. Forth.
  • This production method is a method for producing a thiazole derivative (Ik) from the compound (Ij) of the present invention.
  • the compound (Ij) is reacted with a brominating agent such as bromine, N-promosuccinimide, benzyltrimethylammonium tribromide and the like to obtain a bromo compound, which is isolated once and then isolated with thioamide (V).
  • a brominating agent such as bromine, N-promosuccinimide, benzyltrimethylammonium tribromide and the like
  • the reaction can be performed to produce.
  • a solvent the reaction is performed in a solvent inert to a reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, acetic acid, DMF, water, or the like, or without a solvent, under cooling to heating.
  • the compound (I j) and the brominating agent or the bromo compound and the thioamide (V) can be used in an equivalent amount or in excess, and the reaction proceeds smoothly in the presence of an acid or a base. It may be advantageous above.
  • This production method is a method of introducing a chloro group into the pyridine ring of the compound (I1) of the present invention.
  • Compound (I0) is reacted with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, aqueous hydrogen peroxide or the like to obtain a pyridine oxide form, once or without isolating phosphorus oxychloride, It can be produced by reacting with a clotting agent such as phosphorus pentachloride, thionyl chloride, etc.
  • solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, acetic acid, DMF
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction of water, water, or the like, or without a solvent, under cooling to heating. Can be used in excess, and the reaction in the presence of an acid or a base is sometimes advantageous for smoothly proceeding the reaction.
  • the chloro group can be converted into various substituents by subjecting the compound (Im) of the present invention obtained by the present production method to a usual ipso substitution reaction described in WO97 / 19078 and the like. .
  • L 2 represents the same leaving group as L 1
  • M represents H or a metal salt.
  • R 2 and the pyridine ring are carbon-carbon.
  • the bound compound and the starting compound (VI) having leaving groups at the 2- and 6-positions of the pyridine ring are as follows:
  • the starting compound (II) in which the substituent R 2 and the pyridine ring do not have a carbon-carbon bond is composed of an amine compound (VII) having an R 1 group in the starting compound (VI) and a nucleophile R 2 M (vm).
  • the compound can be synthesized by sequentially performing an ipso substitution reaction. The order in which the ipso substitution reactions are performed is introduced. It is appropriately determined in consideration of the substituents ( ⁇ NH and R 2 ) and the leaving groups (L 1 and L 2 ).
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction such as water, aromatic hydrocarbons, ethers, DMF or the like, or in a non-solvent, under cooling to heating.
  • the reaction in the presence of an organic base, an inorganic base (preferably, sodium hydroxide, potassium carbonate) or a metal base is advantageous for smoothly proceeding the reaction.
  • the compound of the present invention obtained by each of the above-mentioned production methods is further subjected to each reaction of amidation, sulfonamidation, esterification, hydrolysis, alkylation, reduction of ester, and nucleophilic substitution to obtain various compounds of the present invention.
  • Can be converted to The amidation, sulfonamidation, and esterification reactions are carried out, for example, by the method described in the Chemical Society of Japan, “Experimental Chemistry Course (4th edition)”, Vol.
  • the reaction is carried out according to the method described in the above-mentioned “Protective Groups in Organic Synthesis (2nd edition)”, “Carboxyl group deprotection reaction”. ) ”, Vol.
  • the reduction reaction of esters can be performed, for example, by the Chemical Society of Japan,“ Experimental Chemistry Course (4th Edition) ”, Vol. 9 2 years) (Maruzen), etc.
  • a compound having an alkyl group substituted with OH is converted to an organic sulfonic acid ester by reacting with an alkyl chloride derivative or methanesulfonyl chloride or chlorinated P-toluenesulfonyl, etc. It can be produced by reacting with nucleophiles. Alternatively, it can also be produced by subjecting it to the Mitsunobu reaction.
  • the reaction is carried out in an organic solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, DMF, etc., or without solvent, under cooling to heating. At the time of the reaction, it is sometimes advantageous to carry out the reaction in the presence of a base in order to make the reaction proceed smoothly.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof or a hydrate.
  • the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt formation treatment.
  • Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • Optical isomers are prepared from appropriate optically active starting compounds. You can also. Industrial applicability
  • the compounds of the present invention are particularly excellent in the inhibitory activity of type IV PDE, and respiratory diseases involving type IV PDE (for example, it is useful as a preventive / therapeutic agent for bronchial asthma (including atopic asthma), chronic bronchitis, fl inflammatory disease, adult respiratory distress syndrome (ARDS), etc. In particular, it can be expected as a drug for preventing and treating bronchial asthma.
  • the compound of the present invention may be used for other diseases in which the involvement of type IV PDE is known, for example, diseases involving cytokines (IL-1, IL-4, IL-6 and TNF (tumor necrosis factor)).
  • diseases involving cytokines IL-1, IL-4, IL-6 and TNF (tumor necrosis factor)
  • IL-1, IL-4, IL-6 and TNF tumor necrosis factor
  • TNF tumor necrosis factor
  • rheumatoid arthritis ulcerative colitis, Crohn's disease, sepsis, septic shock, endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, nephritis, hepatitis, infection (bacteria and virus), circulatory failure (Heart failure, arteriosclerosis, myocardial infarction, stroke) etc.
  • IL-1, IL-4, IL-6 and TNF tumor necrosis factor
  • TNF tumor necrosis factor
  • the compound of the present invention is not easily metabolized by P450 drug metabolizing enzymes present in liver microsomes, and has good oral absorption and long-lasting properties. Therefore, it is useful as a persistent drug having good body kinetics. is there.
  • a solution containing type IV PDE was purified from rat ventricle as follows. The heart isolated from male Wistar rats under ether anesthesia was washed with physiological saline, and the ventricles were separated. Cut the separated ventricle finely with scissors and cut it with 1% PROTEASE INHIBITOR
  • Buffer A containing COCKTAIL for Mammalian Cell Extracts (20 mM Bis-Tris, 50 mM sodium acetate, 2 mM EDTA, 5 mM 2-mercaptoethanol, 2 mM benzamidene, 0.05 mM phenyl-methyl-sulfonyl- After suspending the cells in fluoride, pH 6.5), the cells were destroyed with polytron and ultracentrifuged (100,000 G, 60 minutes, 4 ° C) to obtain a soluble fraction.
  • SIGMA Mammalian Cell Extracts
  • the desired concentration of the test compound is 40 mM Tris-HCl (pH 8.0), 5 mM magnesium chloride, 4 mM 2-mercaptoethanol, IM CAMP, 1 uCi / ⁇ [ 3 H] cAMP and type IV PDE stock solution.
  • IM CAMP 1 uCi / ⁇ [ 3 H] cAMP
  • type IV PDE stock solution was reacted at 30 at 10 minutes in a reaction mixture containing 20 mg / ml
  • Polylysine coated yttrium silicate SPA beads (Amersham) containing half amount of 18 mM zinc sulfate and 53-ISOBUTY L-METHYLXANTHINE (IBMX) in the reaction solution. Activity was measured.
  • IC 50 was calculated for each compound as the concentration of the test compound that inhibited the metabolic activity of type IV PDE by 50%.
  • Examples 2, 16, 21, 21, 28, 38, 39, 40, 41, 43, 47, 61, 70, 77, 78 , 7 9, 8 0 of the compound was confirmed to have a 11 nM IC 50 values of less than against type IV PDE. Some compounds showed strong activity at 0.002 nM.
  • Human and rat liver microsomal suspensions (human microsomes: Xenotech, rat microsomes: Charles River) were 100 mM Na-K phosphate buffer so that the protein amount was 0.5 mg / ml. (PH 7.4).
  • test compound solution (10 / X g / ml acetonitrile solution) 2a ⁇ , 200 mM Na-K phosphate buffer (pH 7.4) 500 II 1, 1 mM EDTA-NaOH (pH 7.4) ) 501 and purified water 2001 were added to make a substrate solution (concentration in the reaction solution: liver microsomes (protein amount) 0.05 mg / ml, test compound 20 ng / mL 100 mM Na-K phosphate buffer, 0.1 mM EDTA-NaOH).
  • Test Example 3 Oral absorption and pharmacokinetic evaluation test using type IV PDE inhibitory activity as an index
  • test compound suspended in 0.5% methylcellulose purified water was orally administered at 3 mg kg to 7-week-old male Fisher rats.
  • a solvent (0.5% methylcellulose purified water, 3 ml / kg) was similarly administered.
  • blood was collected over time from the tail vein of rats anesthetized with ether in the presence of heparin, and plasma was prepared according to a conventional method.
  • a preparation containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is prepared using a carrier, a shaping agent, and other additives usually used for preparation of a preparation.
  • Administration is oral with tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, dermal, nasal or inhalants, etc. It may be in any form of oral administration.
  • the dosage is determined as appropriate for each individual case, taking into account the symptoms, age, sex, etc. of the administration subject.In general, for oral administration, for adults, 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per day It is administered once or in 2 to 4 divided doses. In the case of intravenous administration depending on the symptoms, the dose is usually in the range of 0.001 mg / kg to 10 mg / kg per adult once or more times a day.
  • the dose is usually in the range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult once or more than once a day, and in the case of application, it is 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg. It is administered once or multiple times daily in a range.
  • the one or more active substances include at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl. It is mixed with pyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inactive additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as sodium carboxymethersulfate, or a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert solvents such as purified water, Contains ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents, and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further include a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • a DMF solution of 3- (3-chlorobenzoyl) -2-ethylamino-6-methylpyridine was treated with 60% sodium hydride, and then reacted with monoethyl ethyl dartrate chloride under heating. After that, post-treatment and purification are carried out in the usual manner, and 4- ⁇ N- [3- (3-chlorobenzoyl) -6-methylpyridine-2-yl] -N-ethylcarbamoyl ⁇ butenoate I got After reacting the obtained compound with ethanol and sodium methoxide under heating, concentrated sulfuric acid was added to the reaction solution, and the mixture was further reacted under heating for 2 days.
  • Ethyl isodipecotate is reacted with benzyl bromoacetate in acetonitrile in the presence of cesium carbonate, followed by post-treatment and purification by the usual methods to give ethyl 1- (benzyloxycarbonylmethyl) isodipecotinate as a colorless oil. Obtained as a product. MS: 306.
  • Ethyl 1- (benzyloxycarbonylmethyl) isodipecotinate in ethanol Catalytic reduction was carried out in the presence of 10% palladium carbon under a hydrogen atmosphere at 1 atm.
  • the obtained compound was treated with sodium methoxide in ethanol, and then reacted with bivaloyl chloride in THF.
  • the obtained compound was reacted with 3- (3-chlorobenzoyl) -2-ethylamino-6-methylpyridine under heating, further treated with sodium methoxide in ethanol, and post-treated by a conventional method.
  • Triethylamine and methanesulfonyl chloride are added to a THF solution of 4- (3-chlorophenyl) -1-ethyl-3- (3-hydroxypropyl) -7-methyl-1,8-naphthyridin-2 (1H) -one.
  • the reaction was performed under heating.
  • post-treatment and purification are carried out by a conventional method, and 4- (3-chlorophenyl) small ethyl-3- (3-methanesulfonyloxypropyl) -7-methyl-1,8-naphthyridine-2 ( 1H) -one was obtained.
  • Reference example 2 4 A DMF solution of 3- (3-chlorobenzoyl) -6-dimethoxymethyl-2-ethylaminoviridine was treated with sodium hydride at 0, then monoethyl chloride dartrate was added, and the mixture was heated and stirred at 80.
  • the obtained compound was dissolved in ethanol, sodium methoxide was added at 0, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling to 0, concentrated sulfuric acid was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • the obtained compound was dissolved in dioxane, 6M hydrochloric acid was added at o, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 3 hours.
  • Triethylamine and bivaloyl chloride were added to a THF solution of (1-acetylbiperidin-4-yl) acetic acid at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was filtered and concentrated, and to the residue obtained, 3-cyclohexanecarbonyl-2-ethylamino-6-methylpyridine was added, followed by stirring at 150 for 14 hours.
  • Ethanol and sodium methoxide were added to the product obtained by post-treating the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • Ethyl 3- [4- (3-chlorophenyl) smethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl] propanoate 2.70 g of THF-methyl 15 ml of a 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to a 15 ml solution of evening (1: 1), and the mixture was stirred while heating at an oil bath temperature of 80 for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was adjusted to pH 3 with a 1M aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with saturated saline, the solvent was distilled off.
  • Example 9 4- (3-chlorophenyl) -1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 1.00 g of DPPA 900 mg in a toluene 10 ml solution And 0.5 ml of triethylamine, and the mixture was stirred with heating at an oil bath temperature of 100 for 1 hour. Then, 10 ml of ethanol was added, and the mixture was further stirred with heating for 30 minutes. After cooling to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed with saturated saline, the solvent was distilled off.
  • the mixture was stirred in 40 ml of a 3M aqueous sodium hydroxide solution (l: l) at an oil bath temperature of 100 for 4 hours while heating. After cooling to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed with saturated saline, the solvent was distilled off.
  • the compound obtained by purifying the residue by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) was dissolved in 20 ml of THF, and 500 mg of sodium borohydride was added. Under reflux with heating, 3 ml of methanol was added dropwise, and the mixture was further refluxed with heating for 3 hours. After cooling to room temperature, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed with water and saturated saline, the solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (form-form-methanol-aqueous ammonia), and the obtained yellow oil was dissolved in 5 ml of methanol, and a solution of 45 mg of fumaric acid in 1 ml of methanol was added.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give 4- (3-chlorophenyl) small ethyl-7-methyl-3- (piperidin-4-yl) -1, 187 mg of 8-naphthyridine-2 (1H) -onfumarate was obtained as pale yellow crystals.
  • the solvent was distilled off, and to the residue obtained, 50 ml of ethanol and 837 mg of sodium methoxide were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After evaporating the solvent, ethyl acetate was added, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol-29% aqueous ammonia) to obtain 150 mg of a product.
  • Methyl 3- [4- (3-chlorophenyl) ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydrido-1,8-naphthyridin-3-yl] propanoate 300 mg of THF-ethanol ( 5: 2) 9 mg of sodium borohydride was added to the 7 ml solution under ice-cooling. After stirring for 1 hour, water was added, and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed with saturated saline, the solvent was distilled off.
  • Methyl 3- [4- (3-chlorophenyl) -1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,2-dihydrido-1,8-naphthyridin-3-yl] propanoate 1.50 g of methanol- To a 33 ml solution of pyridine (10: 1) was added 300 mg of hydroxylamine hydrochloride under ice-cooling. After stirring for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed with water and saturated saline, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 6-cloth-3- (3-clozobenzoyl) -2-ethylaminoviridine 4.4 g, THF 5 ml and 40% aqueous methylamine solution 10 ml in a sealed tube, heated under oil bath temperature 100 ° C for 2 hours Stirred. After cooling to room temperature, black hole form was added. After the organic layer was washed with water and saturated saline, the solvent was distilled off. 2 ml of benzoyl chloride, 2 g of 4-dimethylaminopyridine and 100 ml of dichloromethane were added to the residue, and the mixture was stirred while heating at an oil bath temperature of 80 for 2 hours.
  • the solvent was distilled off, and sodium methoxide (l.OOg) was added to a solution of the residue obtained in ethanol (20 ml), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. 20 ml of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was further heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, water was added, neutralized with 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Tables 1 to 3 show the structures and physicochemical data of the compounds of Examples 1 to 81.
  • Tables 4 and 5 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-mentioned production methods, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or modifications thereof.

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Description

明 細 書 ナフチリジン誘導体 技術分野
本発明は、 医薬、 特に IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用なナフチリ ジン誘導体に関する。 背景技術
喘息は気道の収縮による喘鳴と発作を繰り返す呼吸器疾患である。 その患者数は これまで増加の一途をたどっており、 今後もさらに増えることが予想される。
喘息の治療には現在、気管支拡張薬としてアミノフィリンやテオフィリン等のキ サンチン誘導体及びプロ力テ口ール等の β刺激薬が主に使用されている。
これら化合物の作用機序は、 気道平滑筋において細胞内アデノシン 3'，5'-サイクリ ックーリン酸 （cAMP) の産生酵素であるアデ二ル酸シクラーゼを活性化し、 ある いは cAMPの分解酵素であるホスホジエステラーゼ （PDE) を阻害することにより 細胞内の cAMP濃度を上昇させ、 気道平滑筋の収縮を緩解するものである。 （内科 69, 207-214 (1992)) 。
細胞内 cAMP濃度の上昇は、 気道平滑筋では収縮の抑制を引き起こすことが知ら れており （Clin. Exp. Allergy, 22， 337-344 (1992)、 Drugs of the Future, 17, 799-807 (1992)) 、 喘息症状の改善に有効である。
しかしながら、 キサンチン誘導体は血圧降下や強心作用等の全身性副作用を発現 すること （J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10， 551-564 (1985)、 J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)) 、 また、 ]3刺激薬は脱感作を生じやすく、 使用量が増加すると手指振戦、 動悸等の副作用を生ずることが知られている。
一方、 PDEは少なくとも I〜V型の 5つの異なるタイプに分けられ、 それぞれ分 布又は機能に違いがあることが解明されてきた （Pharmacol. Ther., 51, 13-33 (1991)) 。 特に IV型の PDEは、 ヌクレオチドの中でもグアノシン 3',5'-サイクリックーリン酸
(cGMP) に作用することなく、 cAMPを特異的に分解するものであり、 気道平滑筋 及び浸潤細胞の両者でその存在が認められている。 また、 IV型 PDE阻害剤は、 モルモットにおける抗原及び血小板活性化因子によ る好酸球浸潤に対し、 抑制作用を示し （Eur. J. Pharmacol., 255， 253-256 (1994)) 、 好 酸球からの障害性蛋白 （M B P、 E C P ) の遊離を抑制する （Br. J. Pharmacol., 115， 39-47(1995)) ことが報告されている。 さらに収縮物質 （ヒスタミン、 メサコリン、 L T D 4)による気道平滑筋の収縮に対し抑制作用を示すこと（Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431 (1994)) 、 喘息に深く関与すると言われているサイト力インである I L— 4の産生を阻害すること （J. Invest. Dermatol.， 100， 681-684 (1993)) 、 気道における血 管透過性の亢進に対して抑制作用を発現すること （Fundam. Clin. Pharmacol., 6， 247- 249 (1992)) 、 気道過敏症に対して抑制作用を示すこと （Eur. J. Pharmacol.， 275， 75- 82 (1995))が報告されている。 よって、 IV型 PDE阻害剤は副作用の少ない喘息治療 剤となり得ることが期待されている。
IV型 PDE阻害活性を有する化合物としてはナフチリジン誘導体を含め、 多くの 化合物が知られている。 本出願人は先に、 下式で示される、 4位 （R6) にァリール、 ヘテロァリール、 シクロアルキル基等の環状の置換基を有し、 3位 （R5) が無置換 又は低級アルキル基を有するナフチリジン誘導体を報告し、 該化合物が IV型 PDE 阻害活性を有することを報告した （WO96/06843号） 。
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 5は水素原子又は低級アルキル基、 R 6は置換基を有するァリール基、 置 換基を有するヘテロァリール基、 シクロアルキル基又はァダマンチル基をそれぞれ 示す。 その他、 詳細は当該公報参照。 ）
発明の開示
本発明者等は、 IV型 PDEを良好かつ選択的に阻害し、 副作用の少ない気管支喘 息等の呼吸器疾患の予防 ·治療に有用な新規化合物を提供すること、 さらにはこれ らを含有する医薬を提供することを目的として研究を行った。
本発明者等は、 IV型 PDEに対して阻害活性を有する化合物につき更に鋭意検討 した。 その結果、 先に報告した化合物 （WO96/06843号） の 3位に特定の置換基 （- X-R6) を導入したナフチリジン誘導体は新規であり、 該化合物が強力な IV型 PDE 阻害作用を有することを見出した。 また、 該化合物は経口吸収性及び持続性に優れ ることも見出した。 従って、 該化合物は IV型 PDE阻害剤として極めて有用である ことを知見し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （I ) で示される新規なナフチリジン誘導体又はそ の製薬学的に許容される塩、 並びにこれらを有効成分として含む医薬に関する。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1：— RG、 一低級アルキレン—シクロアルキル又はーシクロアルキル、
R0 : -低級アルキル、
R2、 R3、 R4：同一又は互いに異なって、 — H、 一 RG、 —ハロゲン、 一低級アルキ レン一 OH、 —低級アルキレン— SH、 一低級アルキレン—0— 、 —低級アルキ レン一 S_RD、 —低級アルキレン— 0— CO— 、 —低級アルキレン— S— CO— 、 _OH、 一 0— R0、 _S— R0、 一 SO_R0、 一 S02— R0、 一 NH2、 一 NHR0、 一 NR0 2、 —シクロアルキル、 —CO— R0、 又は— CH=N— OR9、
R9 : —H、 — 又は—低級アルキレン—ァリール、
R5： R1Qから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、 R1Qから選択 される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、 R1Qから選択される基で置 換されていてもよいへテロ環あるいは R1Gから選択される基で置換されていても よいフエニル、
R6： 一 OH、 -OR7, 一 COOH、 一 COOR7、 — C0NH2、 一 C0NHR7、 一 CON(R7)2、 一 0_ COR7、 一 0_ COOR7、 一 CHO、 _COR7、 一NH2、 一 NHR7、 一 N(R7)2、 - NHCOR7、 —N(R7)COR7、 — NHS02R7、 — N(R7)S02R7、 — CN、 — NHCOOR7、 ― N(R7)COOR7、 — C(NH)NH2、 — NHC(NH)NH2又は— N(R7)C(NH)NH2、 あるいは 式— Y— R8で表される基、 R7 : — OH、 —フエニル、 一ハロゲン、 — OR0、 — C02H、 — CO2R0、 — NH2、 ― NHRQ、 -NR°2, — N02、 — CN及び— CORQからなる群より選択される基で置 換されていてもよい低級アルキル
R8： R1Qから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、 R1Qから選 択される基で置換されていてもよいァリール又は R1Gから選択される基で置 換されていてもよいへテロ環基、
R10 :— OH、 —フエニル、 —ハロゲン、 — OR0、 — C02H、 — CO2R0、 —NH2、 ―
NHR°, -NR°2> — N02、 — CN又は— CORQあるいは R7に記載の基、
Y：結合、 _0—、 — COO—、 — CONH―、 — CON(R7)—、 — O— CO—、 — O— COO—、 — CO—、 — NH―、 — N(R7)—、 — NHCO—、 —N(R7)CO—、 一 NHCOO ―、 _N(R7)COO—、 — NHS02—又は— N(R7)S02—、
X :結合、 低級アルキレン又は低級アルケニレン。 以下同様。 ）
また、 本発明によれば、 ナフチリジン誘導体又はその塩を含有することを特徴と する医薬、 殊に IV型 PDE阻害剤が提供される。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本明細書中、 「低級」 なる語は、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素 鎖を意味意味し、 「低級アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオ ペンチル、へキシル等が挙げられる。好ましくは炭素数 1〜 4個のアルキルであり、 特に好ましくはメチル及びェチルである。 「低級アルキレン」 は、 上記 「低級アル キル」 の任意の水素原子 1個を除去してなる二価基を意味し、 好ましくは炭素数 1 〜4個のアルキレンであり、 特に好ましくはメチレン、 エチレン及びプロピレンで ある。 「低級アルケニレン」 は、 炭素数 2以上の 「低級アルキレン」 の任意の位置 に、 1個以上の二重結合を有する基を意味し、 好ましくは炭素数 2〜4個のァルケ 二レンである。
「シクロアルキル」 は、 好ましくは炭素数 3〜8個のシクロアルキルであり、 特に 好ましくはシクロプロピル及びシクロへキシルである。 「シクロアルケニル」 は、 好 ましくは炭素数 5〜 8個のシクロアルケニルであり、 特に好ましくはシク口へキセニ ルである。 「ァリール」 は、 炭素数 6〜14個の芳香族炭化水素基を意味し、 好ましく はフエニルである。 「ヘテロ環基」 は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる 群から選択された 1乃至 4個の異項原子を有する単環〜三環式へテロ環基を示し、 架橋環を形成していてもよく、 ベンゼン環と縮環していてもよい。 該ヘテロ環は好 ましくは 5乃至 7員飽和又は不飽和単環へテロ環基であり、 特に好ましくは、 ピリ ジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チォフェン、 チアゾール、 イミダゾール、 テトラゾー ル、 ピラジン、 ピぺラジンである。
「ハロゲン」 は、 F、 C l、 B r及び Iを示す。
「置換されていてもよい」 とは、 「無置換」 あるいは 「同一又は異なる置換基を 1〜5個有していること」 を示す。
「置換されていてもよいシクロアルキル」 、 「置換されていてもよいシクロアル ケニル」 、 「置換されていてもよいへテロ環」 、 「置換されていてもよいフエニル」 及び 「置換されていてもよいァリール」 における置換基は、 医薬、 殊に IV型 PDE 阻害剤におけるこれらの環の置換基として使用可能な置換基であれば特に制限はな いが、 好ましくは、 — OH、 —フエニル、 一ハロゲン、 — OR0、 —C02H、 - C02R° — NH2、 一 NHR0、 -NR°2, 一 N02、 — CN又は一 COR0あるいはこれらの基で置換さ れていてもよい低級アルキル基である。
ナフチリジンの 3位の基 （X— R6) としては、 同じ炭素数のアルキル基に比べ親水性 の高い基が好ましい。 例えば、 Xとしては結合又は低級アルキレンが好ましく、 R6 としては一 OH、 一 COOH、 一COOR7、 一 O— COR7、 一 NH2、 一 NHR7、 一N(R7)2、 - C(NH)NH2、 — NHC(NH)NH2又は一 N(R7)C(NH)N¾、あるいは式— Y— R8で表される 基が好ましい。 R8としてはァリール又はへテロ環基が好ましく、 これらの基は _ OH、
—フエニル、 一ハロゲン、 一 OR0、 一 CO2H、 一CO2R0、 一 NH2、 一 NHR0、 一 NR0 2、
— N02、 _ CN又は— CORQから選択される基で置換されていてもよい。
ナフチリジンの 4位の基 （R5) としては、 好ましくは、 シクロアルキル、 3位に置 換基を有するフエニル基等であり、 該置換基としては、 好ましくは、 ハロゲン、 低級 アルキル等である。 ナフチリジンの 5位及び 6位の基 （R3， R4) としては、 好ましく は、 低級アルキル又は水素原子であり、 更に好ましくは水素原子である。 ナフチリ ジンの 7位の基 （R2) としては、 好ましくは、 —低級アルキル、 —ハロゲン、 —低級 アルキレン—OH又は式— CH=N— OHで表される基等である。 本発明化合物中、 特に好ましい化合物は以下の化合物である：
3-(2-ァミジノエチル) -4-(3-ク口口フエニル)小ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1 H)-オン、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -3-(2-グァニジノェチル )-7-メチル -1，8-ナフチ リジン- 2(1H)-オン、 4-シクロへキシル小ェチル -フ-メチル -3-[2-(1Η-テトラゾ一ル -5- ィル)ェチル ]-1，8-ナフチリジン- 2(1H)-オン、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -3-[3-(1Η-テトラゾ一ル -5-ィル)プロピル] -1，8-ナフチリジン- 2(1H)-オン、 4-(3-ブロモ フエニル)小ェチル -7-メチル -3-[2-(1Η-テトラゾール -5-ィル)ェチル ]-1，8-ナフチリジ ン -2(1H)-ォン、 3-[4-(3-クロロフェニル )-1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1， 8-ナフチリジン- 3-ィル]プロパン酸、 3-(4-シクロへキシル小ェチル -7-メチル -2-ォキ ソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジン- 3ィル)プロパン酸、 3-[4-(3-クロ口フエニル)小ェ チル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]安息香酸、 3-[4-(3-ク ロロフエニル) -1-ェチル -7- (ヒドロキシィミノメチル )-2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナ フチリジン -3-ィル]プ口パン酸、 3-[7-ク口口 -4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]プロパン酸、 3-[1-ェチル -7-メチル -4-(3-メチ ルフエニル) -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-イリレ]プロパン酸、 4-(3-クロ 口フェニル )-1-ェチル -7-メチル -3-(ピぺリジン -4-ィル) -1，8-ナフチリジン -2(1H)-ォン 及び 1-{2-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフ チリジン- 3-ィル]ェチル）ピペリジン- 4-カルボン酸から選択される化合物並びにそ の塩。
本発明化合物は置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合が あるが、 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物が包含される。 また、本発明化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、 これに基づく （R)体、 （S) 体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたもの を全て包含する。
更に、 本発明化合物には、 薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。 薬理 学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発 明の NH2、 OH、 C02H等に変換できる基を有する化合物である。 プロドラッグを形 成する基としては、 Prog. Med.，5, 2157-2161 (1985)や 「医薬品の開発」 （廣川書店、 1990年） 第 7巻 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。 本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合も ある。 かかる塩としては、 製薬学的に許容される塩であり、 具体的には、 塩酸、 臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シ ユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マイレン酸、 乳酸、 リンコ 、 酒石酸、 クェ ン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機 酸との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等 の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等 の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
さらに、 本発明は、 本発明化合物 （I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結 晶多形の物質をも包含する。
(製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種 類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その 際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、 即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場 合がある。 しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることができ る。 このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えばグリーン （Greene) 及びウッツ （Wuts) 著、 「Protectiv e Groups in Organic Synthesis (第 2版）」 に記載の保護基を挙げることができ、 これら を反応条件に応じて M:用レればよい。
( 1 ) 第 1製法
Figure imgf000008_0001
(式中、 L1は脱離基を示す。 以下同様。 ）
本製法は、 アミノピリジン誘導体 （II) に一般式 （III) で示されるァシル化剤を反 応させアミド誘導体 （IV) とし、 そのまま閉環反応に付し本発明化合物 （I a) を 製造する方法である。
L1が示す脱離基としては、 好ましくは、 ハロゲン、 ァシルォキシ、 アルキルォキ シカルボニルォキシ等の炭酸エステル、 メタンスルホニルォキシ、 P-トルエンスル ホニルォキシ等の有機スルホン酸残基が挙げられる。 また、 XR6上の置換基と L1が 一体となって、 一般式 （m) が分子内又は分子間で酸無水物 （例えば、 グルタル酸 無水物等） を形成していても良い。
反応はジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素 類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン等のエーテル類、 N，N-ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等の反応に不活性な有機溶媒中または無溶媒下、 冷却下〜加熱下に行わ れる。 反応に際しては、 アミノビリジン誘導体 (II) とァシル化剤 （III) とを当量若 しくは一方を過剰に用いることができ、 有機塩基（好ましくは、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4-(N，N-ジメチルァミノ）ピリジン） 、 無機塩基 （好ましくは、 水酸化ナト リウム、 炭酸カリウム） 又は金属塩基 （水素化ナトリウム、 メトキシナトリウム、 tert-ブトキシカリウム等） の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上 で有利な場合がある。
本製法は、 アミド誘導体 （IV) の単離及び閉環反応を段階的に行っても良い。 そ の場合、 各反応においては前記と同様の溶媒、 温度、 塩基等の条件を適用すること ができる。
( 2 ) 第 2製法
Figure imgf000009_0001
( l b) ( I c) ( I d) 本製法は、 カルボキシル基を有する本発明化合物 （I b) よりアミノ基を有する 本発明化合物 （I d) を製造する方法である。 製造中間体として得られるカルバメ 一卜化合物 （ I c) も本発明化合物である。
本発明化合物 （I c) は、 化合物 （I b) より得られる酸無水物等のカルボキシ ル基の反応性誘導体とアジ化ナ卜リゥム等のアジ化物塩との反応若しくはアジ化 ジフエニルホスホリル （DPPA) 法によって得られる酸アジドの Curtius転位、 ある いは、 化合物 （ I b) より通常のアミド化反応により製造される一級アミドの Hofmann転位等により得られるイソシァネート体を、アルコール化合物と反応する ことにより製造できる。
反応は、 ハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 DMF等の反応 に不活性な有機溶媒中又は無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際しては、 化合物 （I b) に対してアルコール化合物を当量若しくは過剰に用いることができ る。
本発明化合物（ I d)は、本発明化合物（I c)を、前述の [Protective Groups in Organic Synthesis (第 2版） J に記載のァミノ基の力ルバメート型保護基の除去反応等に付す ことにより製造される。 本反応は、 化合物 （I c) を単離せずに前記反応に続けて 行っても良い。
( 3 ) 第 3製法
化合物 （I ) の R8上に力ルポキシル基を有する化合物は、 R8上のトリフルォロ メチル基を加水分解することによつて製造することができる。
反応はハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 D M F等の反応 に不活性な有機溶媒中又は無溶媒下、 酸 （塩酸、 硫酸等） 又は塩基 （水酸化ナトリ ゥム、 メトキシナトリウム等） 存在下、 冷却下〜加熱下に行われる。
( 4 ) 第 4製法
Figure imgf000010_0001
( I h)
本製法は、 本発明化合物 （I e) より本発明化合物 （I f) 、 ( I g) 、 及び （ I h) を上記経路により製造する方法である。 本発明化合物 （I f) は、 本発明化合物 （I e) を脱水することにより製造でき る。 反応は脱水反応の常法を用いることができ、 例えば、 日本化学会編 「実験化学 講座 (第四版)」 2 0巻（1 9 9 2年) (丸善)等に記載の方法で行うことができる。
本発明化合物 （I g) は、 本発明化合物 （I f) とアジ化ナトリウム等のアジ化物 塩との反応により製造することができる。 反応はハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭 化水素類、 エーテル類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 DMF、 水等の 反応に不活性な溶媒中、 若しくは無溶媒下、 冷却下〜加熱下に行われる。 反応に際 しては化合物 （I f) に対してアジ化物塩を当量若しくは過剰に用いることができ、 酸 (酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリェチルァミン塩酸塩、塩酸、塩ィ匕アルミニウム等）、 又は塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 メ トキシナトリウム、 tert-ブトキシカリウム等） の存在下に反応させるのが、 反応を 円滑に進行させる上で有利な場合がある。
本発明化合物 （I h) は、 本発明化合物 （I f) とアンモニア、 塩化アンモニゥム 等のアンモニゥム塩、 ナトリウムアミド等の金属アミド等との反応により製造する ことができる。 また、 化合物 （I f) と塩化水素の反応により得られる塩化イミドィ ルと塩化アンモニゥム等のアンモニゥム塩との反応によっても製造することができ る。 反応はハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 DMF、 水等の反応に不活性な溶媒中、 若しくは無溶媒下、 冷却下〜加熱下、 常圧〜 加圧下に行われる。反応に際しては化合物（I f) に対してアミノ化剤を当量若しく は過剰に用いることができる。
( 5 ) 第 5製法
Figure imgf000011_0001
( Π)
本製法は、 本発明化合物 （I d) のグァニジノ化反応により本発明化合物 （I i) を製造する方法である。
反応は、 グァニジノ化剤としてはシアナミド、 アミジノ硫酸、 1-アミジノピラゾ ール、 S-メチルイソチォゥレア等を用いることができる。 反応はハロゲン化炭化水 素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 DMF、 水等の反応に不活性 な溶媒中、 若しくは無溶媒下、 冷却下〜加熱下に行われる。 反応に際しては化合物 ( I d) に対してグァニジノ化剤を当量若しくは過剰に用いることができ、 酸 (酢酸、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸等） 、 又は塩基 （ピリジン、 ジメチルァミノピリジ ン、 トリェチルァミン、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 メトキシナトリウム、 tert—ブトキシカリウム等） の存在下反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で 有利な場合がある。
( 6 ) 第 6製法
Figure imgf000012_0001
(式中、 Ra及び Rbは同一または互いに異なって、 H、 R7又は R8で示される基を意味 する。 以下同様。 ）
本製法は、 本発明化合物 （I j) よりチアゾール誘導体 （I k) を製造する方法で ある。
化合物 （I j) を臭素、 N-プロモスクシンイミド、 ベンジルトリメチルアンモニゥ ムトリブロミド等のブロモ化剤と反応させて得られるブロモ体を一旦単離後或レ ^は 単離せずに、 チオアミド （V) と反応を行い、 製造することができる。 溶媒として は、 ハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 酢酸、 DMF、 水等の反応に不活性な溶媒中、 若しくは無溶媒下、 冷却下〜加熱下に行われ る。 反応に際しては化合物 （I j) とブロモ化剤、 又はブロモ体とチォアミド （V) を当量若しくは一方を過剰に用いることができ、 酸又は塩基の存在下反応させるの が、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
( 7 ) 第 7製法 ヽ N 1)酸化
ノ 2)クロ口化
Figure imgf000013_0001
本製法は、 本発明化合物 （I 1) のピリジン環にクロ口基を導入する方法である。 化合物 （I 0 を m-クロ口過安息香酸、 過酢酸、 過酸化水素水等の酸化剤と反応 させることにより得られるピリジンォキシド体を、 一旦単離した後或いは単離せず に、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 塩化チォニル等のクロ口化剤と反応して、 製造 することができる。 溶媒としては、 ハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 ェ 一テル類、 アルコール類、 酢酸、 DMF、 水等の反応に不活性な溶媒中、 若しくは無 溶媒下、 冷却下〜加熱下に行われる。 反応に際しては化合物 （I 1) と酸化剤、 又は ピリジンォキシド体とクロ口化剤を当量若しくは一方を過剰に用いることができ、 酸又は塩基の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合が ある。
尚、 本製法で得られた本発明化合物 （I m) を、 WO97/19078公報等に記載の通 常のィプソ置換反応に付すことにより、 クロロ基を種々の置換基へと変換すること ができる。
( 8 ) 原料合成
Figure imgf000013_0002
(式中、 L2は L1と同様の脱離基を、 Mは H又は金属塩を示す。 以下同様。 ） 原料化合物 （II) の内、 置換基 R2とピリジン環とが炭素一炭素結合している化合 物、 並びに、 ピリジン環の 2位及び 6位に脱離基を有する原料化合物 （VI) は、
WO97/19078公報 19一 21頁に記載の方法によって合成できる。
置換基 R2とピリジン環とが炭素一炭素結合でない原料化合物 （II) は、 原料化合 物 （VI) に R1基を有するァミン化合物 （VII) と求核試薬 R2M (vm) とを、 順次、 ィプソ置換反応を行うことにより合成できる。 ィプソ置換反応を行う順番は導入さ れる置換基 （^NH及び R2) と脱離基 （L1及び L2) を考慮し適宜決定される。 反応 は水、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 DMF等の反応に不活性な溶媒中または無溶 媒下、 冷却下〜加熱下に行われる。 有機塩基、 無機塩基 （好ましくは、 水酸化ナト リウム、 炭酸カリウム） 又は金属塩基の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進 行させる上で有利な場合がある。
上記各製法により得られた本発明化合物は、 更に、 アミド化、 スルホンアミド化、 エステル化、 加水分解、 アルキル化、 エステルの還元、 求核置換の各反応に付すこ とにより種々の本発明化合物へと変換できる。 アミド化、 スルホンアミド化及びェ ステル化反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 2 2巻（1 9 9 2年） (丸善）等に記載の方法により、加水分解反応は、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis (第 2版） 」 のカルボキシル基の脱保護反応等に記載の方法により、 アル キル化反応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 2 0巻（1 9 9 2年） (丸善） 等に記載の方法により、 エステルの還元反応は、 例えば日本化学会編 「実 験化学講座 (第 4版)」 2 0巻（1 9 9 2年） （丸善） 等に記載の方法により行うこと ができる。 求核置換反応は、 OHで置換されたアルキル基を有する化合物を、 塩化 チォニル等との反応でアルキルクロリド誘導体又は塩化メタンスルホニル又は塩 化 P-トルエンスルホニル等との反応で有機スルホン酸エステルとし、求核試薬と反 応して製造できる。 あるいは、 光延反応に付すことによつても製造できる。 反応は ハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 DMF等の反応に不活性 な有機溶媒中または無溶媒下、 冷却下〜加熱下に行われる。 反応に際しては、 塩基 の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
上記各製法により得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あるいは水和物な ど各種の溶媒和物として単離され、 精製される。塩は通常の造塩処理に付すことに より製造できる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例え ば、 光学異性体は一般的な光学分割法、 例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー 等により分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性な原料化合物より製造 することもできる。 産業上の利用可能性
PDE阻害作用についてはこれまでに少なくとも I〜V型の 5タイプが知られている が、 本発明化合物は、 特に IV型 PDEの阻害活性に優れており、 IV型 PDEが関与する呼吸 器疾患 （例えば気管支喘息 （ァトピー性喘息を含む） 、 慢性気管支炎、 fl市炎性疾患、 成 人呼吸窮迫症候群 (ARDS) 等） の予防'治療剤として有用である。 特に気管支喘息の 予防 ·治療薬として期待できる。
更に、 本発明化合物は、 IV型 PDEの関与が知られているその他の疾患、 例えばサイ トカイン （I L— 1、 I L— 4、 I L— 6及び T N F (腫瘍壊死因子） ） 等の関与する 疾患 （例えば、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 敗血症、 敗血症性ショ ック、 内毒素性ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシックショック症候群、 腎炎、 肝炎、 感染 （細菌及びウィルス） 、 循環不全 （心不全、 動脈硬化、 心筋梗塞、 脳卒中） 等） 等の予防 ·治療薬としても有用である。
また、 本発明化合物は肝ミクロソーム中に存在する P450薬物代謝酵素によって代 謝を受けにくいこと、 良好な経口吸収性及び持続性を示すことから、 良好な体内動 態を有する持続性薬剤として有用である。
本発明化合物の有用性は以下の試験により確認した。
試験例 1 . IV型 PDE阻害活性
1 ) IV型 PDEを含有する溶液は、 以下の通りラッ小心室筋より精製した。 雄性ウイ スターラットよりエーテル麻酔下で摘出した心臓を生理食塩水で洗浄後、 心室を分 離した。 分離した心室をはさみで細かく切断し、 これを 1 % PROTEASE INHIBITOR
COCKTAIL For Mammalian Cell Extracts (SIGMA)を含む緩衝液 A (20 mM Bis-T ris、 50 mM酢酸ナトリウム、 2 mM EDTA、 5 mM 2-メルカプトエタノール、 2 m M benzamidene、 0.05 mM phenyl-methyl-sulfonyl-fluoride , pH 6.5)に懸獨後、 ポリ卜 ロンにより細胞を破壊し、 超遠心 (100,000 G、 60分間、 4°C)することにより可溶性 画分を得た。
2 )緩衝液 Aで平衡化された 2.6 X 10 cm Qセファロ一スカラムに、得られた可溶性 画分を充填した。 ついで該カラムを緩衝液 A 1200 mlで洗浄し未結合蛋白を除去し た。 該カラムに結合した蛋白を 0.05〜： 1.00 M酢酸ナトリウムの線形勾配液を含有す る緩衝液 A 750 mlを用いて溶出し、 7 ml分画 110本を回収した。 cGMP及びカルシ ゥム/カルモジュリン存在または非存在下で得られた各分画の cAMP代謝 PDE活性 について検査した。 各分画中の cAMPの代謝活性を有しかつ cGMP又はカルシウム カルモジュリンの存在により cAMP代謝活性が影響を受けない分画を IV型 PDE阻害 活性を検査するための貯蔵溶液として使用した。
3 )試験化合物は所望の濃度を 40 mM Tris-HCl(pH 8.0)、 5 mM塩化マグネシウム、 4 mM 2-メルカプトエタノール、 I M CAMP、 1 u Ci/ \ [3H]cAMP及び IV型 PDE 貯蔵溶液の含有している反応混合液中で 30でで 10分間反応させた。反応液に半量の 1 8 mM硫酸亜鉛、 5 3-ISOBUTYレ l-METHYLXANTHINE(IBMX)を含む 20 mg/ ml Polylysine coated yttrium silicate SPA beads(Amersham)懸獨液をカ卩ぇ反 を停止 させ、 放射活性を測定した。
IC50は IV型 PDEの代謝活性を 50%阻害する試験化合物濃度として、 各化合物に ついて算出した。
上記試験法と WO97/19078公報に記載の方法を応用して、 I 、 II、 ΠΙ及び V型 PDE 阻害活性を同様に測定した。
上記阻害活性測定試験の結果、 実施例 2、 1 6、 2 1 、 2 8、 3 8、 3 9、 4 0、 4 1、 4 3、 4 7、 6 1、 7 0、 7 7、 7 8、 7 9、 8 0の化合物は IV型 PDEに 対し 11 nM以下の IC50値を有することが確認された。 中には、 0.002 nMで強力な活 性を示す化合物も認められた。
試験例 2 . 肝ミクロソ一ムを用いた in vitro薬物代謝試験
1 ) ヒト及びラット肝ミクロソ一ム懸濁液 （ヒ卜ミクロソーム： Xenotech社、 ラッ トミクロソーム：チャールズリバ一社） はタンパク量が 0.5 mg/mlになるように 100 mM Na-Kリン酸緩衝液 （pH 7.4) で希釈した。 この懸濁液 100 1に、 試験化合物 溶液 （10 /X g/mlァセトニトリル溶液） 2 a \、 200 mM Na-Kリン酸緩衝液 （pH 7.4) 500 II 1、 1 mM EDTA-NaOH (pH 7.4) 50 1及び精製水 200 1を加えて基質溶液 とした （反応溶液中での濃度：肝ミクロソーム (タンパク量） 0.05 mg/ml、試験化合物 20 ng/mL 100 mM Na-Kリン酸緩衝液、 0.1 mM EDTA-NaOH) 。
2 ) NADP 42 mg, 100 mM グルコース- 6-フォスファターゼ (G6P) 5 ml及び 100 mM MgCl2 5 mlを混合し、 G6P脱水素酵素 （約 1750 U/5mg/ml) 57 ϋ 1を添加し NADPH 生成系を調製した。 37 で 5分間加温した後、 使用に供するまで氷冷した。
3 ) 基質溶液 900 1を 37でで 5分間プレインキュベーションした後、 NADPH生 成系 100 lを加え、 37t:で 10、 20、 30分間反応させた。 酢酸ェチル 2 mlを加え て反応を停止させた後、 氷冷した。 尚、 コントロールサンプルは、 酢酸ェチル 2 ml を加えた後に NADPH生成系 100 1を加えることにより調製した （反応 0分） 。
4 ) 反応液に一定濃度の内部標準物質 （ァセトニトリル溶液） 100 ^ 1、 0.5 Mリン 酸 1 ml及び酢酸ェチル 2 mlを加えて 10分間振とうした。 2500 rpmで 10分間遠心 分離した後、 酢酸ェチル層を分取し蒸発乾固させ、 残査を HPLCの移動相溶媒 100 / 1に溶解した。 下記条件で試験化合物は約 12分に、 内部標準物質は約 16分に溶 出された。 （HPLC測定条件 移動相：ァセトニトリルノ 20 mM酢酸アンモニゥム = 2 : 3 (v/v) 、 カラム： Discovery RP Amide C16, 4.6 x 35 mm (SUPELCO社） 、 流速： 0.8 ml/min、 検出： UV 286 nm)
5 )コントロールにおける試験化合物のピーク高さ比 (内部標準物質とのピーク高さ 比)に対する反応 10、 20、 30分後のピーク高さ比の割合 (残存率)を算出した。
上記測定試験の結果、 実施例 2、 2 1、 2 8、 4 1、 4 3、 4 7、 7 7、 7 9の 化合物は、肝ミクロソーム中に存在する P450薬物代謝酵素によって代謝を受けにく いことが確認された。
試験例 3 . IV型 PDE阻害活性を指標とした経口吸収性及び体内動態評価試験
IV型 PDEを抑制する本発明化合物の経口吸収性及び体内動態を評価するために 以下に示すアツセィを行った。
1 ) 0.5%メチルセルロース精製水にて懸濁された試験化合物を 7週齢雄性フィッシ ヤーラットに 3mg kgで経口投与した。 また対照群においては溶媒 (0.5%メチルセル ロース精製水、 3ml/kg)を同様に投与した。 経口投与後、 経時的にエーテル麻酔を施 したラットの尾静脈よりへパリン存在下で採血を行い、 常法に従って血漿を調製し た。
2 ) 試験化合物または溶媒が投与されたラットから調製された血漿を最終濃度が 0.1%になるように上記試験例 1で示した IV型 PDE測定系に添加し、 IV型 PDE阻 害活性を測定した。 本試験の結果、 実施例 2、 2 1、 2 8、 4 1、 4 3、 4 7、 7 7、 7 9の化合物 は比較化合物に比べ、 良好な経口吸収性及び持続性を示すことが判明した。 （比較 化合物： 4-(3-クロロフヱニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1，2-ジヒドロ- 1,8-ナフチ リジン）
上記の 1〜 3試験結果より、 本発明化合物は IV型 PDE阻害活性を有する事が確 認され、 IV型 PDEの関与する疾患の予防 ·治療薬として有用である事が明らかで ある。
本発明化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤は通 常製剤化に用いられる担体ゃ陚形剤、 その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 あるい は静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投 与のいずれの形態であってもよい。 投与量は症状、 投与対象の年齢、 性別等を考慮 して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常、 経口投与の場合、 成人 1日当た り 0.001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、 これを 1回で、 あるいは 2〜 4回に分け て投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。 また、 吸入の場合 は、 通常、 成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 l mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数 回投与され、 塗布の場合は 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数 回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用 いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質が、 少 なくとも一つの不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活 性な添加剤、 例えばステァリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルポキシメテルス夕 ーチナトリウム等の崩壊剤、 溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必 要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コ一ティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、 湿潤剤、 懸濁化剤 のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳 剤を含む。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 80 (商品名） 等がある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア 保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 また、 これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 これらは本発明の範囲を限 定するものではない。 また原料化合物の製法を参考例に示す。 尚、 3-(3-クロ口ベン ゾィル )-2-ェチルァミノ- 6-ジメトキシメチルビリジンは WO97/19078号公報参考例 4 4、 3-(3-クロ口ベンゾィル )-2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジン及び 3-シクロへキ サンカルボニル -2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジン等の 3-置換- 2-ェチルァミノ- 6-メ チルピリジン誘導体は WO97/19078号公報参考例 4 5、 4 8及び 5 1記載の方法に 従ってそれぞれ製造した。
また、 参考例及び後記表中以下の略号を用いる。 Ex :実施例番号、 No :化合物 番号、 Dat：物理化学的データ （MS： FAB-MS(M+H)+、 MP：融点 （°C) 、 dec：分 解、 NMR1 : CDC13中の 1HNMRにおける特徴的なピークの δ (ppm)、NMR2:DMSO-d6 中の 1HNMRにおける特徴的なピークの (5 (ppm)) 、 Sal :塩及び含有溶媒 （oxa：シ ユウ酸塩、 fum : フマル酸塩、 空欄：フリー体、 成分の前の数字は例えば 1 HC1は 一塩酸塩を示す） 、 Syn :製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す） 、 Me : メチル、 Et：ェチル、 cPr：シクロプロピル、 cHex：シクロへキシル、 Ph：フエ二 ル、 Ac :ァセチル、 Py2： ピリジン- 2-ィル、 Py4： ピリジン- 4-ィル。 また、 置換基 の前の数字は置換位置を示し、 例えば 2-Cl-Py4は 2-クロロピリジン- 4-ィルを、 3- Cl-Phは 3-クロ口フエニルを表す。
参考例 1
3-(3-クロロべンゾィル) -2-ェチルァミノ -6-メチルピリジンの DMF溶液を 60%水素 化ナトリウムで処理後、 塩化ダルタル酸モノェチルと加熱下反応させた。 以下、 常 法により後処理、 精製して、 4-{N-[3-(3-クロ口ベンゾィル )-6-メチルピリジン- 2-ィ ル] -N-ェチルカルバモイル}ブ夕ン酸ェチルを得た。 得られた化合物をエタノール中、 ナトリウムメトキシドとともに加熱下反応後、 反応液に濃硫酸を加え更に 2日加熱 下反応した。 以下、 常法により後処理、 精製して、 3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチ ル _7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]プロパン酸ェチルを得 た。 MS ： 399。
参考例 2
参考例 1と同様にして、 [4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジ ヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]酢酸ェチルを得た。 NMR1 ： 6.91 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.13 (2H， q, 3=1.1 Hz), 3.43 (2H, s)。
参考例 3
参考例 1と同様にして、 4-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1，2- ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]ブタン酸メチルを得た。 NMR1 ： 6.88 (1H, d， J=7.8 Hz), 4.67 (2H, q， J=7.0 Hz), 2.27 (2H, t, J=7.6 Hz)。
参考例 4
3- (3-ク口口ベンゾィル) -2-ェチルァミノ -6-メチルピリジン及びィソクロマン -1,3- ジオン (75 % )を加熱下反応後、 常法により後処理して得られた化合物を、 2—ブ夕 ノン中、 炭酸カリウム存在下、 ヨウ化メチルと反応し、 以下、 常法により後処理、 精製して、 2-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナ フチリジン- 3-ィル]安息香酸メチルを黄色固体として得た。 MS ： 433ο
参考例 5
4-シァノブタン酸をメタノール中、 ナトリウムメトキシドで処理後、 THF中、 塩 化ビバロイルと反応させた。得られた化合物を、 3-(3-クロ口ベンゾィル )-2-ェチルァ ミノ- 6-メチルピリジンと加熱下反応後、 常法により後処理して得られた化合物を、 エタノール中、 ナトリウムメトキシド存在下、 加熱下反応し、 以下、 常法により後 処理、 精製して、 4-(3-クロ口フエニル) -3-( 2 -シァノエチル)小ェチル -7-メチル -1，8- ナフチリジン- 2(1H)-オンを微黄色固体として得た。 MS： 352。
参考例 6
3'-トリフルォロメチルフエニル酢酸を T H F中、 トリェチルァミン存在下、 塩化 ピバロィルと反応して得られた化合物を、 3-(3-クロ口べンゾィル) -2-ェチルァミノ - 6-メチルピリジンを加え、 150でで 15時間攪拌し、 以下、 常法により後処理、 精製 して、 4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -3-(3-トリフルォロメチルフエニル) - 1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オンを無色固体として得た。 MS： 443。
参考例 7
参考例 6と同様にして、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -3-(4-トリフルォ ロメチルフエニル) -1，8-ナフチリジン- 2(1H)-オンを得た。 MS： 443。
参考例 8
2-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル)酢酸ェチルをジクロロェ夕ン中、 トリェチルァミン 存在下、 塩化ァセチルと反応させ、 以下、 常法により後処理、 精製して、 2-(2-ァセ チルァミノチアゾ一ル -4-ィル)酢酸ェチルを無色固体として得た。 MS： 229。
参考例 9
2-(2-ァセチルァミノチアゾ一ル -4-ィル)酢酸ェチルをエタノール- 1 M 水酸化ナト リウム水溶液 (1： 1)中、 室温下反応後、 以下、 常法により後処理、 精製して、 2-(2- ァセチルァミノチアゾール -4-ィル)酢酸を無色固体として得た。 MS： 201。
参考例 1 0
2-(2-ァセチルァミノチアゾ一ル -4-ィル)酢酸を用い、 参考例 6と同様にして、 N- {4-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジ ン -3-ィル]チアゾール -2-ィル }ァセトアミドを得た。 MS： 439。
参考例 1 1
イソ二ペコチン酸ェチルをァセトニトリル中、 炭酸セシウム存在下、 ブロモ酢酸 ベンジルと反応し、 以下、 常法により後処理、 精製して 1- (ベンジルォキシカルボ二 ルメチル)イソ二ペコチン酸ェチルを無色油状物として得た。 MS： 306。
参考例 1 2
1- (ベンジルォキシカルボニルメチル)イソ二ペコチン酸ェチルをエタノール中、 10%パラジウム炭素存在下、 1気圧の水素雰囲気下に接触還元した。 得られた化合 物をエタノール中、 ナトリウムメトキシドで処理後、 THF中、 塩化ビバロイルと反 応させた。 得られた化合物を、 3-(3-クロ口ベンゾィル )-2-ェチルァミノ- 6-メチルビ リジンと、 加熱下反応し、 更にエタノール中、 ナトリウムメトキシドで処理し、 以 下、 常法により後処理、 精製して、 1-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォ キソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジン- 3-ィル]ピペリジン- 4-カルボン酸ェチルを黄色 油状物として得た。 MS： 454。
参考例 1 3
ジイソプロピルァミンの THF溶液を、 1.6Mブチルリチウム/へキサン溶液で処理 後、 2，6-ジクロロピリジンを THFとともに滴下し反応後、 更に 3-クロ口べンズアル デヒドを滴下した。 常法により後処理し、 得られた化合物をトルエン中、 二酸化マ ンガンとともに加熱下反応し、 常法により後処理、 精製して、 3-(3-クロ口べンゾィ ル) -2,6-ジクロロピリジンを得た。 MS： 286。
参考例 1 4
2,6-ジク口口- 3-(3-クロロべンゾィル）ピリジンの THF溶液に、 70%ェチルァミン水 溶液を加え室温下反応後、 以下常法により後処理、 精製して、 6-クロ口- 3-(3-クロ口 ベンゾィル) -2-ェチルァミノピリジンを得た。 NMR1： 8.95 (1H, brs), 6.48 (1H, d， J=7.8 Hz), 1.31 (3H， t， J=7.1 Hz)。
参考例 1 5
6-クロ口- 3-(3-クロロべンゾィル) -2-ェチルアミノピリジンとダルタル酸無水物を、 150で加熱下反応後、 常法により後処理した。得られた化合物を 2-ブタノン中、 炭酸 カリウム存在下、 ヨウ化メチルと、 60°Cで反応後、 以下常法により後処理、 精製し て、 3-[7-クロ口- 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリ ジン- 3-ィル]プロパン酸メチルを無色固体として得た。 MS： 405。
参考例 1 6
3-(3-クロ口ベンゾィル )-2-ェチルァミノ- 6-ジメトキシメチルピリジンを D M F中、 60%水素化ナトリウムで処理後、 塩化ダルタル酸モノェチルと反応し、 以下常法に より後処理した。 得られた化合物をエタノール中、 ナトリウムメトキシド存在下、 加熱下反応した。 常法による後処理後、 得られた化合物を 6M塩酸水溶液一ジォキ サン (1 : 1)溶液中、 加熱下反応後、 常法により後処理した。 得られた化合物を DMF 中、 炭酸カリウム存在下、 ヨウ化メチルと反応し、 以下常法により後処理、 精製し て、 3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-ホルミル- 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチ リジン- 3-ィル]プロパン酸メチルを得た。 NMR1 : 10.11 (1H, d, J=0.6 Hz), 2.45-2.95 (4H, m)， 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz)。
参考例 1 7
氷冷下 2,6-ジクロロ -3-(3-クロ口べンゾィル）ピリジンの DMF溶液に 15 %ナトリウ ムチオメトキシド水溶液を滴下し、 反応後、 常法により後処理、 精製した。 得られ た化合物を 70%ェチルァミン水溶液とともに封管中 110でで加熱下反応後、 以下常 法により後処理、 精製して、 3-(3-クロ口ベンゾィル )-2-ェチルァミノ- 6-メチルスル ファニルピリジンを得た。 NMR1： 6.36 (1H, dd， J=8.2, 0.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz
参考例 1 8
4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -3- (ピリジン- 4-ィル) -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オンのジクロロメタン溶液に、 室温で m-クロ口過安息香酸を加え、 そのまま 5時間攪拌した。 以下、 常法により後処理、 精製して、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチ ル -7-メチル -3-(1-ォキシピリジン -4-ィル) -1,8-ナフチリジン -2(1H)-オンを無色固体と して得た。 MS： 3 9 2。
参考例 1 9
3-(3-クロ口べンゾィル) -2-ェチルァミノ -6-メチルピリジンの DMF溶液に、塩化ク 口ロアセチルとピリジンを加え室温で反応させた。 以下、 常法により後処理、 精製 して、 N-[3-(3-クロ口べンゾィル) -6-メチルピリジン- 2-ィルト N-ェチルクロロアセ夕 ミドを得た。 この化合物のァセトニトリル溶液に、 N-tert-ブトキシカルボ二ルピぺ ラジンと炭酸カリウムを加え、 加熱下反応させた。 以下、 常法により後処理、 精製 して、 2-[4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン -1-ィル] -N-[3-(3-クロロベンゾィル) -6- メチルピリジン- 2-ィル] -N-ェチルァセタミドを得た。 得られた化合物をメタノール 中、 ナトリウムメトキシドとともに加熱下反応させた。 以下、 常法により後処理、 精製して、 3-(1 -tert-ブトキシカルボ二ルビペラジン- 4-ィル) -4-(3-クロ口フエニル)小 ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オンを得た。 NMR1： 4.73 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.15-3.35 (2H， m), 1.38(9H, s)。
参考例 2 0
4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -3-(3-ヒドロキシプロピル) -7-メチル -1,8-ナフチリ ジン- 2(1H)-オンの THF溶液にトリェチルァミン、 塩化メタンスルホニルを加え、 加 熱下反応させた。 以下、 常法により後処理、 精製して、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチ ル -3-(3-メタンスルホニルォキシプロピル) -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オンを 得た。 NMR1： 4.67 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.18 (2H， t, J=6.3 Hz), 2.93 (3H, s)。
参考例 2 1
4-[4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1，8-ナフチリジ ン -3-ィル]ブ夕ン酸の THF溶液に塩化ォキサリル及び DMF 1滴を加え、 室温下攪拌 した。 反応液を、 氷冷した濃アンモニア水の THF溶液に滴下して加え、 30分間攪 拌した。 以下、 常法により後処理、 精製して、 4-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7- メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1,8-ナフチリジン -3-ィリレ]ブタナミドを得た。得られた 化合物のジクロロェ夕ン溶液にピリジン、 ォキシ塩化リン、 DMF 1滴を加え室温で 攪拌した。 以下、 常法により後処理、 精製して、 4-(3-クロ口フエニル) -3-(3-シァノ プロピル) -1-ェチル -7-メチル -1，8-ナフチリジン- 2(1H)-オンを得た。 NMR1： 6.90 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.67(2H， q， J=7.1 Hz), 1.70-2.10 (2H, m)。
参考例 2 2
マグネシゥムのジェチルエーテル懸濁液に室温で 2-プロモチォフェンを滴下し反 応させた。 0°Cに冷却後 2-クロ口- 6-メチルニコチン酸を加え室温に昇温後 12時間攪 拌した。 以下、 常法により後処理、 精製して、 2-クロ口- 6-メチル -3- (チォフェン- 2- カルボニル）ピリジンを得た。 NMR1： 7.79 (1H, dd， J=5.0, 1.1 Hz) 7.78 (1H, d， J=7.7 Hz), 2.63 (3H， s)。
参考例 2 3
2-クロ口- 6-メチル -3- (チォフエン -2-力ルボニル）ピリジンと 70%ェチルァミン水溶 液を封管中加熱攪拌した。 以下、 常法により後処理、 精製して、 2-ェチルァミノ- 6- メチル -3- (チォフェン- 2-カルボニル）ピリジンを得た。 NMR1： 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1H， dd， J=5.0, 1.1 Hz), 1.28 (3H， t, J=7.3 Hz)。
参考例 2 4 3-(3-クロ口ベンゾィル )-6-ジメトキシメチル -2-ェチルアミノビリジンの DMF溶液 を 0でで水素化ナトリゥムで処理後、 塩化ダルタル酸モノェチルを加えて 80 で過 熱攪拌した。 以下常法にて処理した。得られた化合物をエタノールに溶解し、 0 で ナトリゥムメトキシドを加え 1時間加熱還流した。 0 に冷却後濃硫酸を加え 1時間 加熱還流した。 以下常法にて処理した。得られた化合物をジォキサンに溶解し、 o で 6M塩酸を加え室温に昇温後 3時間攪拌した。以下常法にて処理し 3-[4-(3-ク口口 フェニル )小ェチル -7-ホルミル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1,8-ナフチリジン -3-ィル]プ ロパン酸を得た。 NMR1： 10.12 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 1.44 (3H， t, J=6.9 Hz)。 参考例 2 5
3-(3-クロ口ベンゾィル )-6-ジメトキシメチル -2-ェチルァミノピリジンのアセトン 溶液に 6M塩酸を加え、 室温で 5時間反応した。 溶媒を留去後、 通常の分液処理に より得られた生成物をメチル -t-ブチルエーテル中、 プロピレンォキシド、 塩化クロ ロアセチルを加え、 60t:で 14時間攪拌した。 以下、 常法により後処理、 精製して、 2-クロ口- N-[3-(3-クロロべンゾィル) -6-ホルミルピリジン- 2-ィル] -N-ェチルァセトァ ミドを黄色油状物として得た。 NMR1： 10.1 (1H, d， J=0.6 Hz), 7.95 (2H, brs), 1.0-1.5 (3H， m)0
参考例 2 6
2-クロ口- N-[3-(3-クロ口ベンゾィル )-6-ホルミルピリジン- 2-ィルト N-ェチルァセト アミドのァセトニトリル溶液に、炭酸セシウム及びイソ二ペコチン酸ェチルを加え、 60でで 3時間攪拌した。 反応液から無機物を濾去し溶媒を留去した後、 得られた残 渣をエタノールに溶解し、 ナトリウムメトキシドを加え、 15分間加熱還流した。 以 下、 常法により後処理、 精製して、 1-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-ホルミル- 2- ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジン- 3-ィル]ピペリジン- 4-カルボン酸ェチルを黄 色油状物として得た。 MS： 468。
参考例 2 7
1-[4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -7-ホルミル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1，8-ナフチリ ジン -3-ィル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチルのエタノール溶液に、 氷冷下水素化ホ ゥ素ナトリウムを加え、 15分間攪拌した。 以下、 常法により後処理、 精製して、 1- [4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-ヒドロキシメチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフ チリジン -3-ィル]ピぺリジン -4-力ルポン酸ェチルを黄色油状物として得た。 MS： 470。 参考例 2 8
(1-ァセチルビペリジン- 4-ィル)酢酸の THF溶液に、 室温下、 トリェチルァミン、 塩化ビバロイルを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濾過、 濃縮して得られた 残渣に 3-シクロへキサンカルボニル -2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジンを加え、 150でで 14時間攪拌した。 反応液を後処理して得られた生成物に、 エタノール、 ナ トリウムメトキシドを加え、 1 時間加熱還流した。 以下、 常法により後処理、 精製 して、 3-(1-ァセチルビペリジン- 4ィル) -4-シクロへキシル -1-ェチル -7-メチル -1,8-ナ フチリジン- 2(1H)-オンを無色固体として得た。 MS： 396。
参考例 2 9
3-(3-ブロモベンゾィル) -2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジンのジクロロエタン溶液 に、 塩ィ匕 P-トルエンスルホニル、 （1-エトキシカルボニルピペリジン- 4-ィル)酢酸及 び 4-ジメチルァミノピリジンを加え、 80 で 12時間攪拌した。反応液を後処理して 得られた生成物にエタノール及びナトリウムメトキシドを加え、 1 時間加熱還流し た。 以下、 常法により後処理、 精製して、 4-(3-ブロモフエニル) -3-(1-エトキシカル ボニルピペリジン- 4-ィル)小ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オンを微褐色 固体として得た。 MS： 498。
参考例 3 0
参考例 5と同様の方法により、 4-(3-ブロモフェニル) -3-( 2 -シァノェチル )-1-ェチ ル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オンを合成した。 MS： 396。
参考例 3 1
参考例 5と同様の方法により、 4-シクロへキシル -3-( 2 -シァノエチル)小ェチル -7- メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オンを合成した。 MS： 324。
参考例 3 2
後記実施例 1 6と同様の方法により、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -3-(2-ヒドロ キシェチル) -7-メチル -1,8-ナフチリジン -2(1H)-ォンを得た。 NMR1： 6.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.67 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J=5.8 Hz)。
参考例 3 3
後記実施例 6と同様の方法により 5-(3-クロ口フエニル) -8-ェチル -6-[3- (モルホリ ン -4-ィル) -3-ォキソプロピル] -7-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジン- 2-カルボア ルデヒドを合成した。 NMR1 :7.69 (1H, d， J=8.1 Hz), 3.51-3.67 (8H， m)， 1.44 (3H, t, 3=1.0 実施例 1
3-(3-クロ口ベンゾィル )-2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジン 7.5 g のジクロ口エタ ン 50 ml溶液に塩化マロン酸モノェチル 5 mlと 4-ジメチルァミノピリジン 6.5 gを 加えた。 室温で 30分間攪拌した後、 油浴温度 80ででさらに 30分間加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 1M 塩酸水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 (へキサン-酢酸ェチル〜クロロホルム-酢酸ェチル)で精製し、 4-(3-クロロフエ ニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1,8-ナフチリジン -3-力ルポン酸ェチ ル 7.10 gを無色結晶として得た。
実施例 2
3-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジ ン -3-ィル]プロパン酸ェチル 2.70 gの THF-メ夕ノ一ル (1： 1) 15 ml溶液に 1M水酸化 ナトリウム水溶液 15 mlを加え、 油浴温度 80でで 2時間加熱下攪拌した。 室温まで 冷却後、 1M塩酸水溶液で pH3 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム-メタノール） で精製し、 さらにジイソプロピルエーテル-酢酸ェチルより再 結晶して、 3-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1，2-ジヒドロ- 1,8-ナ フチリジン- 3-ィル]プロパン酸 1.27 gを無色結晶として得た。
実施例 3
3-(3-クロ口ベンゾィル )-2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジン 1.00 g及び 2,2-ジメチ ルグルタル酸無水物 5.17 gの混合物を、 200°Cで 1.5日間攪拌した。反応液を室温ま で冷却し、 0.5M塩酸水溶液を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 溶媒を留去した。 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一(へキサン -酢酸ェチル)で精製後、ェ夕ノ一ル- 水より再結晶して、 3-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒド 口- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル] -2,2-ジメチルプロパン酸 198 mgを橙色結晶として得た。 実施例 4
4-(3-クロ口フエニル) -3-シァノ小ェチル -1，8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 320 mg に ポリリン酸 10 mlを加え、 油浴温度 130でで 2時間加熱下攪拌した。 反応溶液を氷 水に加えた後、 1M水酸化ナトリウム水溶液で pH約 6とし、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-酢酸ェチル)で精製後、 エタノールより再結 晶して、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1，2-ジヒドロ- 1,8-ナフチ リジン- 3-カルボキサミド 180 mgを無色結晶として得た。
実施例 5
3-[4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒド口- 1，8-ナフチリジ ン -3-ィル]プロパン酸 1.00 gの THF 20 ml溶液に塩化ォキサリル 0.3 1^及び0\^ 1 滴を加え、室温下 30分間攪拌した。反応液を、氷冷したモルホリン 1.0 mlの THF 10 ml溶液に滴下して加え、 さらに 30分間攪拌した。 反応溶液に 1M塩酸水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 溶媒を留去し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (ク口口ホルム-メ夕ノール)で精製 後、 ジイソプロピルエーテル-酢酸ェチルより再結晶して、 4-(3-クロ口フエニル) -1- ェチル -7-メチル -3-[3- (モルホリン -4-ィル) -3-ォキソプロピル] -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 780 mgを無色結晶として得た。
実施例 6
3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1，2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジ ン -3-ィル]プロパン酸 700 mgの DMF 10 ml溶液に氷冷下、 1-ェチル -3-(3-ジメチル ァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 630 mg、 ジメチルァミン塩酸塩 154 mg及 び卜リエチルァミン 0.53 mlを順次加えた。反応溶液を室温まで昇温し、 2時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-酢酸 ェチル） で精製後、 ジイソプロピルエーテルより再結晶して、 3-[4-(3-クロ口フエ二 ル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1，2-ジヒドロ -1,8-ナフチリジン -3-ィル] -N，N-ジメチ ルプロパナミド 262 mgを無色結晶として得た。
実施例 9 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1，8-ナフチリジン- 3-カルボン酸 1.00 gのトルエン 10 ml溶液に、 DPPA 900 mgとトリエチルァミン 0.5 mlを加え、 油浴温度 100 で 1時間加熱下攪拌し、 次いで、 エタノール 10mlを 加えさらに 30分間加熱下攪拌した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（トルェン-酢酸ェチル)で精製後、 酢酸ェチルより再結晶し て、 N-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリ ジン- 3_ィル]カルバミン酸ェチル 590 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 0
N-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジ ン -3-ィル]力ルバミン酸ェチル 720 mg をエタノール- 3M水酸化ナトリウム水溶液 (l : l) 40 ml中、 油浴温度 100 で 4時間加熱下攪拌した。 室温まで冷却した後、 水 を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 得 られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（トルェン-酢酸エヂル)で精製後、 ジィソプロピルエーテル-酢酸ェチルより再結晶して、 3-ァミノ -4-(3-クロロフエ二 ル)小ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 298 mgを無色結晶として得た。 実施例 1 2
3-(2-アミノエチル) -4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 1.38 gのジクロ口ェ夕ン 15 ml溶液に 0°Cに冷却下、 37%ホルマリン水 溶液 720 mg、酢酸 0.55 mlを加え、 30分間攪拌した。 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム 2.05 gを加え室温に昇温し、 2時間攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 1M水酸化ナトリウム水溶液で pH約 8とし、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を溶 媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロホルム-メタノール)で 精製した。 得られた油状物質をメタノール 5 ml中、 シユウ酸 194 mgを加え、 溶媒 を留去した。 得られた粗結晶をァセトニトリルより再結晶して、 4-(3-クロ口フエ二 ル) -3-(2-ジメチルアミノエチル) -1-ェチル -7-メチルナフチリジン- 2(1H)-オン ーシュ ゥ酸塩 0.5水和物 300 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 3
3-ァミノ- 4ィ3-クロ口フエニル) -1-ェチリレ -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2 H オン 1.00 gの DMF 5 ml溶液に 60%水素化ナトリウム 191 mgを加え 60^：に昇温した。 反応液に、 N-(2-クロロェチル)ジメチルァミン塩酸塩 551 mg及びトリェチルァミン 1.08 mlを DMF 5 mlとともに加えて 1時間攪拌した。 反応液を 0 に冷却後水 5 ml を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メ夕ノール)で精製し、 得られた油状物質にメタノール 5 ml中、 シユウ酸 83 mgを加え、 溶媒を留去した。 得られた粗結晶をメタノールより再結晶して、 4-(3-クロロフエニル) -3-(2-ジメチル アミノエチルァミノ)小ェチル -7-メチル -1，8-ナフチリジン- 2 (1H) -オン ーシユウ酸 塩 0.5水和物 93 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 4
3-(3-ァミノプロピル) -4-(3-クロロフエニル)小ェチル -7-メチル -1，8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 630 mgのジクロロェタン 10 ml溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル 243 mg及びトリェチルァミン 0.30 mlを加え、 室温まで昇温しながら 1時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 溶媒留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一(へキサン-酢酸 ェチル)で精製後、 エタノール-水より再結晶して、 N-{3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェ チル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]プロピル }メタンス ルホンアミド 204 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 6
3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチリレ -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジ ン -3-ィル]プロパン酸 1.00 g、 メタノール 20 ml及び濃硫酸 0.5 ml混合物を、 一昼 夜加熱還流した。 室温まで冷却後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 (へキサン-酢酸ェチル)で精製して得られた化合物を、 THF 20 mlに 溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 500 mgを加えた。 加熱還流下メタノール 3 mlを 滴下し、 さらに 3時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 1M塩酸水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン-酢酸ェチル)で精製後、 ジイソプロピルェ一テルより再結晶して、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -3-(3-ヒド ロキシプロピル) -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 497 mg を無色結晶として 得た。
実施例 1 7
5-ケトへキサン酸 5.08 gの THF 80 ml溶液に、氷冷下、 トリェチルァミン 5.60 ml 及び塩化ビバロイル 4.90 mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濾過後、 溶 媒留去して得られた残渣に、 3-(3-クロ口べンゾィル) -2-ェチルァミノ- 6-メチルピリ ジン 2.00 gを加え、 150 で 2日間加熱下攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢 酸ェチルを加え、 1M 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を溶媒留去後得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (へキサン-酢酸 ェチル)で精製し、 エタノールより再結晶して、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メ チル -3-(3-ォキソブチル )-1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 774 mg を黄色結晶として得 た。
実施例 1 8
4-(3-クロ口フエニル) -3-(2-シァノエチル)小ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 700 mg, アジ化ナトリウム 388 mg、 トリェチルァミン塩酸塩 411 mg 及び 1-メチルピロリジン- 2-オン 10 mlの混合物を、 130 :で 20時間攪拌した。 反応 液を室温まで冷却し、 1M塩酸水溶液を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一(へキサン-酢酸ェチル)で精製し、酢酸ェチル -ジィソプロピルェ一 テルより再結晶して、 4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -3-[2-(1Η-テトラゾー ル -5-ィル)ェチル ]-1，8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 130 mgを微黄色結晶として得た。 実施例 1 9
4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -3-(3-ヒドロキシプロピル) -7-メチル -1,8-ナフチリ ジン- 2(1H)-オン 500 mgの THF 10 ml溶液に塩化 p -トルエンスルホニル 300 mg、 トリエチルァミン 0.15 ml及び触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加え、 2時間 加熱還流した。 さらに塩ィ匕 P -トルエンスルホニル 300 mg、 トリェチルァミン 0.15 ml及び触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加え、 2時間加熱還流した。 室温まで 冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 溶 媒を圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチ ル)で精製し、 得られた化合物を、 イミダゾ一ル 300 mg、 炭酸カリウム 250 mg及 び DMF 10 mlとともに、 80で油浴上 2時間加熱下攪拌した。ヨウ化カリウム 300 mg を加え、 更に 80°C油浴上 2時間加熱下攪拌した。 室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 得られ た残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー (クロロホルム-メ夕ノ一ル-ァンモニ ァ水)で精製後、 酢酸ェチルに溶解し、 4M塩化水素-酢酸ェチル溶液を加え、 溶媒を 減圧留去した。残渣をァセトニトリル-酢酸ェチルより再結晶して、 4-(3-クロ口フエ ニル) -1-ェチル -3-[3- (イミダゾール -1-ィル）プロピル] -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 一塩酸塩 0.2水和物 447 mgを無色結晶性固体として得た。
実施例 2 0
2- [4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチリレ -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジ ン -3-ィル]安息香酸メチル 1.40 gをメタノール 20 ml及び 1M水酸化ナトリウム水 溶液 10 ml中、 60でで 15時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 1M塩酸水溶液 10 mlを加えて析出した沈殿物を濾取し、 酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテルより 再結晶して、 2-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8- ナフチリジン- 3-ィル]安息香酸 0.6水和物 540 mgを無色結晶性固体として得た。 実施例 2 1
4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -3-(3-トリフルォロメチルフエニル) -1,8- ナフチリジン- 2(1H)-オン 700 mg及び濃硫酸 5 ml混合物を、 120°Cで 2時間攪拌し た。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄 した。 溶媒留去後、 得られた粗結晶をァセトニトリルより再結晶して、 3-[4-(3-クロ 口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジン- 3-ィル]安 息香酸 459 mgを微黄色結晶として得た。
実施例 2 2
3- (4-メトキシカルポニルフエニル)プロパン酸 3.45 gのメタノール 40 ml溶液に、 氷冷下、 ナトリウムメトキシド 897 mgを加え、 30分間攪拌した。反応液を濃縮し、 得られた残渣に THF 50 mlを加え、 氷冷下、 塩化ビバロイル 3.07 mlを加え、 室温 下 1時間攪拌した。 反応液を濾過後濃縮して得られた残渣に、 3-(3-クロ口べンゾィ ル) -2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジン 800 mgを加え、 150°Cで 14時間攪拌した。反 応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルを加えて、 1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を溶媒留去し、 得られた残渣にメタノール 50 ml及び ナトリウムメトキシド 900 mgを加え、 3時間加熱還流した、 次いで、 1M水酸化ナ トリウム水溶液 40 mlを加えて 60 で 16時間攪拌した。反応液に 1M塩酸水溶液 50 mlを加え、 減圧濃縮し得られた残渣に酢酸ェチルを加えて、 飽和重曹水及び飽和食 塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 得られた粗結晶をエタノールより再結晶して、 4- {[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジン- 3-ィル]メチル }安息香酸 764 mgを微黄色結晶として得た。
実施例 2 3
3- [4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジ ン -3-ィル]安息香酸 783 mgのジォキサン 20 ml溶液に、 DPPA 0.48 ml、 トリェチル ァミン 0.31 ml、 t-ブ夕ノール 0.89 mlを加え、 18時間加熱還流した。 反応液を室温 まで冷却し、 減圧濃縮後、 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水及び飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)で精製した。 得られた化合物 680 mg の内の 680 mgを用い、 酢酸ェチル 5 ml中、 氷冷下、 4M塩化水素-酢酸ェチル溶液 5 ml を加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた粗結晶をエタノール- 酢酸ェチルより再結晶して、 3-(3-ァミノフエニル) -4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -7- メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 一塩酸塩 486 mgを微褐色結晶として得た。 実施例 2 6
4-ピリジル酢酸 一塩酸塩 3.16 gのメタノール 50 ml溶液に氷冷下、 ナトリウム メトキシド 1.97 gを加え、 そのまま 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に THF 50 mlを加え、 氷冷下、 塩化ピバロィル 2.24 mlを加え、 以下実施例 1 7と同様に処 理後、 造塩処理して、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -3- (ピリジン- 4-ィル) - 1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 一塩酸塩 98 mgを微黄色結晶として得た。
実施例 2 8
3-(1-ァセチルビペリジン- 4-ィル) -4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -1，8-ナ フチリジン- 2(1H)-オン 400 mg、エタノール 5 ml及び 6M塩酸水溶液 5 ml混合液を、 15時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えてクロ口ホルムで抽出し た。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール-アンモニア水)で精製し、得られた 黄色油状物をメタノール 5 mlに溶解し、フマル酸 45 mgのメタノール 1 ml溶液を 加えた。 溶媒を留去して得られた残渣をエタノール-酢酸ェチルより再結晶して、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -3- (ピペリジン- 4-ィル) -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン ーフマル酸塩 187 mgを微黄色結晶として得た。
実施例 2 9
4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -3-(3-ォキソブチル )-7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 510 mgのクロ口ホルム 20 ml溶液に氷冷下、臭素 1.03 mlを滴下した。 滴下終了後、 反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去して得られた化合物をエタノール 10 mlに溶解し、 チオアセトアミド 104 mgを加え、 70でで 2時間攪拌した。 反応液の溶媒を留去し、 得られた残渣にクロ口 ホルムを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有 機層の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル一へ キサン)で精製し、 ァセトニトリルから再結晶を行い、 4-(3-クロ口フエニル) -3-[(2，4- ジメチルチアゾール -5-ィル)メチル ]-1-ェチル -7-メチル -1，8-ナフチリジン -2(1H)-ォ ン 301 mgを無色結晶として得た。
実施例 3 0
4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -7-メチル -3-(1-ォキシピリジン -4-ィル) -1,8-ナフチ リジン- 2(1H)-オン 670 mgにォキシ塩ィ匕リン 1.6 ml及びトリェチルァミン 2.4 ml を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。 溶媒を留去し得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去し得られた残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル一へ キサン)で精製し、 ェ夕ノ一ルー水から再結晶を行い 4-(3-ク口口フエニル) -3-(2-ク口 口ピリジン- 4ィル) -1-ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 175 mgを無色 結晶として得た。
実施例 3 2
3-(l-tert-ブトキシカルボニルピペラジン- 4-ィル) -4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル- 7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 570 mgの酢酸ェチル 10 ml溶液に 4M塩化水 素—酢酸ェチル溶液 10 mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 水を加え、 1 M水酸化 ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール一アンモニア水)で精製した後、 ジ イソプロピルエーテルより再結晶して、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -3- (ピペラジン -1-ィル) -1,8-ナフチリジン -2(1H)-ォン 115 mgを淡黄色結晶として得た。 実施例 3 4
4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -3-(3-ヒドロキシプロピル) -7-メチル -1,8-ナフチリ ジン- 2(1H)-オン 500 mgの DMF 10 ml溶液に炭酸カリウム 500 mg、 ヨウ化メチル 0.5 mlを加え、油浴温度 80 で 2時間加熱攪拌した後、 さらに炭酸カリウム 1.0 g、 ヨウ化メチル 1.0 mlを加え油浴温度 80でで一昼夜加熱攪拌した。室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン一酢酸ェチル)で精製した後、 へキサン—ジイソプロピルエーテルより 再結晶して、 4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -3-[3- (メトキシカルボニルォキシ)プロピ ル] -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 160 mgを無色結晶として得た。
実施例 3 5
4-(3-クロロフェニル )-1-ェチル -3-(3-ヒドロキシプロピル) -7-メチル -1，8-ナフチリ ジン- 2(1H)-オン 500 mgの tert-ブタノール 10 ml溶液に tert-ブトキシナトリウム 300 mgを加え、 ヨウ化メチル 0.2 mlを加え油浴温度 60でで 2時間加熱攪拌した。 室温まで冷却した後、 水及び 1M塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (へキサン一酢酸ェチル)で精製した後、 ジィソプ 口ピルエーテルより再結晶して、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -3-(3-メトキシプロ ピル) -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 180 mgを無色結晶として得た。
実施例 3 6
(8-メチル -8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3-ィル)酢酸ェチル 3.54 gのエタノール 60 ml溶液に 1M水酸化ナトリゥム水溶液 30 mlを加え、室温で 14時間攪拌した後、 反応液に 1M塩酸 30 mlを加え溶媒を留去した。得られた残渣にエタノールを加え、 不溶物を濾去後再度溶媒を留去し、 3.55 gの粗製物を得た。 この化合物 3.50 gをメ 夕ノール 40 mlに溶解し、 ナトリウムメトキシド 837 mgを加えナトリウム塩とし た。 メタノールを留去後得られた残渣を THF 40 mlに懸濁させ、 塩ィヒピバロィル 2.87 mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え、 沈殿し た不溶物を濾去後溶媒を留去し、 得られた残渣に 3-(3-ブロモベンゾィル) -2-ェチル ァミノ- 6-メチルピリジン 800 mgを加え 150 で 14時間攪拌した。 反応液に酢酸ェ チルを加え、 1M水酸化ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去し得られた残渣にエタノール 50 ml及びナトリ ゥムメトキシド 837 mgを加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルを 加え、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール —2 9 %アンモニア水） で精製し、 150 mgの生成物を得た。 この化合物を 4M塩化 水素を用いて塩酸塩とし、 エタノール—酢酸ェチルから再結晶を行って、 4-(3-クロ 口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -3-(8-メチル -8-ァザビシクロ [3.2.1]ォク夕ン -3-ィル） -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 一塩酸塩 69 mgを無色結晶として得た。
実施例 3 7
4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル -3-(3-メ夕ンスルホニルォキシプロピル) -7-メチル- 1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 700 mgの THF 10 ml溶液にピロリジン 0.5 ml、 ヨウ化 カリウム 300 mgを加え、 油浴温度 60°Cで 1.5時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 水及び 1M塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (クロ口ホルム—メタノール—アンモニア水)で精製した。 得られ た化合物を酢酸ェチルに溶解し、 4M塩化水素一酢酸ェチル溶液を加えた後、 溶媒 を留去して得られた残渣を酢酸ェチル—ァセトニトリルより再結晶し、 4-(3-クロ口 フエニル)小ェチル -6-メチル -3-[3- (ピロリジン- 1-ィル)プロピル)] -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 一塩酸塩 133 mgを無色結晶として得た。
実施例 3 8
4-(3-クロロフェニル )-1-ェチル -3-(2-ヒドロキシェチル) -7-メチル -1,8-ナフチリジ ン -2(1H)-オン 2.00 g、 トリェチルァミン 1.0 ml及び THF 20 ml混合物に、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル 0.5mlを滴下し、 室温下 30分攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1M塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣の THF 20 ml溶液に トリェチルァミン 1.0ml、 イソ二ペコチン酸ェチル 1.0ml、 ヨウ化カリウム 500mgを 加え、 油浴温度 60でで一昼夜加熱攪拌した。 室温まで冷却した後、 水を加え酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム —メタノール） で精製して、 エステル体 1.70 gを得た。 以下実施例 2と同様にして、 1-{2-[4-(3-クロロフェニル )-1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリ ジン- 3-ィル]ェチル }ピペリジン- 4-カルボン酸 593 mgを無色結晶として得た。
実施例 3 9
3- (2-ァミノェチル )-4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 314 mgの 1，4-ジォキサン 15 ml溶液に、 1-アミジノピラゾール 一塩酸塩 404 mg, ジイソプロピルェチルァミン 0.48 mlを加え、 122時間攪拌した。 反応液を 留去し、 得られた固体を濾去し、 固体を更にクロ口ホルムで洗浄した。 合わせたろ 液と洗液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロホルム一メタ ノール一アンモニア水)で精製した。得られた油状物質をエタノール 5 ml中、 4M塩 化水素—酢酸ェチル 0.5 mlを加え、 更にァセトニトリルを加え留去して、 4-(3-クロ 口フエニル)小ェチル -3-(2-グァニジノエチル) -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-ォ ン 一塩酸塩 一水和物 347 mgを無色固体として得た。
実施例 4 0
4- (3-クロロフエニル) -3-(2-シァノェチル )小ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 461 mgのエタノール—クロ口ホルム (1:1) 20 ml溶液に、 — 78°Cにて塩化 水素ガスを 30分間吹き込み、 5°Cにて 18時間撹拌し、 反応液を留去した。 得られた 固体に、 エタノール 15 ml及び酢酸アンモニア 505 mgを加え、 90時間撹拌した。 反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロホルム—メタノ —ルーアンモニア水)で精製した。得られた油状物質をエタノール 5 ml中、 4M塩化 水素一酢酸ェチル o.4 mlを加えた。溶媒留去後得られた残渣をエタノール一酢酸ェ チルょり再結晶して、 3-(2-ァミジノエチル) -4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 一塩酸塩 268 mgを無色結晶として得た。
実施例 4 2
3-[4-(3-クロロフェニル )小ェチル -7-ホルミル -2-ォキソ -1,2-ジヒド口- 1,8-ナフチリ ジン- 3-ィル]プロパン酸メチル 300 mgの THF-エタノール (5： 2) 7 ml溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 9 mgを加えた。 1時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)で精製し、 得られた化合物 210 mgの中 の 200 mgを用い、 以下実施例 2と同様にして、 3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル- 7-ヒドロキシメチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]プロパン酸 130 mgを微黄色結晶として得た。
実施例 4 3
3-[4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -7-ホルミル -2-ォキソ -1,2-ジヒド口- 1,8-ナフチリ ジン- 3-ィル]プロパン酸メチル 1.50 gのメタノール-ピリジン (10： 1) 33 ml溶液に氷 冷下、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 300 mgを加えた。 1時間攪拌後、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣を用い、 以下実施例 2と同様にして、 3-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル- 7-ヒドロキシイミノメチル -2-ォキソ -1,2-ジヒド口- 1，8-ナフチリジン -3-ィル]プロパ ン酸 72 mgを無色結晶として得た。
実施例 4 4
6-クロ口- 3-(3-クロ口ベンゾィル )-2-ェチルアミノビリジン 4.4 g、 THF 5 ml及び 40%メチルァミン水溶液 10 mlを封管中、油浴温度 100°Cで 2時間加熱下攪拌した。 室温まで冷却後、 クロ口ホルムを加えた。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 溶 媒を留去した。 残渣に塩化ベンゾィル 2 ml、 4-ジメチルァミノピリジン 2 g及びジ クロ口ェ夕ン 100 mlを加え、 油浴温度 80でで 2時間加熱下攪拌した。 塩化べンゾ ィル 1 ml及び 4-ジメチルァミノピリジン 1 gを加え、油浴温度 100°Cで更に 1時間 加熱下攪拌した。 室温まで冷却後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 水及び飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 ίへキサン—酢酸ェチル)で精製した。 得られた化合物の DMF 50 ml溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム 700 mgを加え、 30分間攪拌した。 塩化ダルタル酸 モノェチル 2.7 mlを加え、油浴温度 80でで 1時間加熱下攪拌した。塩化ダルタル酸 モノェチル 2.7 mlを加え、油浴温度 80 :で更に 1時間加熱下攪拌した。反応液を室 温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗 浄後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸 ェチル)で精製した。 得られた化合物を、 ナトリウムメトキシド 1.5 g及びエタノー ル 50 mlとともに 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 濃硫酸 2 mlを 加え一昼夜加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)で精製した。 得られた化合物を、 THF-メ夕ノール (1： 1) 10 ml及び 1M水酸化ナトリゥム水溶液 20 ml中、 油浴温度 8(TCで 1時間加熱下攪拌した。 室温まで冷却後、 1M塩酸水溶液で pH約 2とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 得られた残 渣をァセトニトリルより再結晶して、 3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチルァ ミノ- 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-イリレ]プロパン酸 1.43 gを微黄色結 晶として得た。
実施例 4 6
3-(3-ブロモベンゾィル )-2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジン 1.2 g及び無水ダル夕 ル酸 2.1 gの混合物を 150 :で 15時間加熱下攪拌した。 室温に冷却後、 1M塩酸水 溶液 10mlを加え、 1時間加熱還流した。 室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣にエタノール 50 ml及 び濃硫酸 0.5 mlを加えて 1時間加熱還流した。 室温に冷却後、 水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净した後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム)で精製した。 以下実施例 2と同様にして、 3-[4-(3-ブロモフエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1，8-ナフチリジン -3ィル]プロパン酸 1.00 gを微黄色結晶として得た。
実施例 4 7
3-シクロへキサンカルボニル -2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジン 2.34gの THF 20 ml溶液に塩化ダルタル酸モノェチル 3 ml、2，6-ルチジン 2.8 mlを加え油浴温度 60°C で 1時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 3M塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去し得られた残渣のエタノール 20ml溶液にナトリウムメトキシド l.OOgを加え、 1時間加熱還流した。 反応溶液に 1M水酸化ナトリゥム水溶液 20ml 加えさらに 1時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 水を加え、 1M塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去し得られた残渣をエタノール—水から再結晶して、 3-(4-シクロ へキシル小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1,8-ナフチリジン -3-ィル)プロパ ン酸 764 mgを無色結晶として得た。
実施例 5 2
{4-[4-(3-ブロモフエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリ ジン- 3-ィル]ピペリジン- 1-ィル }酢酸ェチル 370 mgに 6M塩酸 5 mlを加え、 100で で 15時間攪拌した。溶媒を留去後得られた粗結晶をエタノール—ァセトニトリルか ら再結晶し、 {4-[4-(3-ブロモフエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1,8- ナフチリジン- 3-ィル]ピぺリジン- 1-ィル }酢酸 一塩酸塩 185 mg を無色結晶として 得た。
実施例 5 5
4-(3-ブロモフエニル) -3-(1-ェトキシカルボニルピペリジン- 4-ィル) -1-ェチル -7-メ チル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 1.28 gに濃塩酸 20 mlを加え、 100°Cで 3時間攪 拌した。 溶媒を留去し、 濃アンモニア水を加えアルカリ性とした後、 酢酸ェチルで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層の溶媒を留 去して得られた粗結晶をァセトニトリルから再結晶し、 次いでエタノール—水から 再結晶して、 4-(3-ブロモフェニル )-1-ェチル -7-メチル -3-(ピぺリジン -4-ィル) -1,8-ナフ チリジン- 2(1H)-オン 357 mgを無色結晶として得た。
実施例 5 6
ィミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィル酢酸 2.56 gのメ夕ノ一ル 30 ml溶液にナトリウム メトキシド 783 mgを加え室温で 30分間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣に N-メチルピロリドン 15 ml及び塩化ビバロイル 2.15 mlを加え室温で 2時間攪拌し、 次いで 3ィ3-ブロモベンゾィル) -2-ェチルァミノ- 6-メチルピリジン 900 mgを加え、 150 で 16時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及 び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メ夕ノ一ル)で精製 後、 ァセトニトリルから再結晶して、 4-(3-ブロモフエニル)小ェチル -3- (イミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3ィル) -フ-メチル -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 240 mgを黄色結晶と して得た。
実施例 5 7
4-(3-ブロモフエニル)小ェチル -7-メチル -3-(ピぺリジン -4-ィル) -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン 400 mgのァセトニトリル 5 ml溶液に、 ブロモ酢酸ェチル 0.11 ml及び トリヱチルァミン 0.13 mlを加え、 室温で 13時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有 機層の溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (へキサ ン—酢酸ェチル)で精製後、酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルから再結晶して、 {4-[4-(3-ブロモフエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒド口- 1,8-ナフチリジ ン -3-ィル]ピペリジン- 1-ィル }酢酸ェチル 120 mgを無色結晶として得た。
上記実施例の方法と同様にして、 後記表 1〜 3に示す実施例 1〜 8 1の化合物を それぞれ得た。 実施例 1〜 8 1の化合物の構造及び物理化学的デ一夕を表 1〜 3に 示す。
また、 表 4及び 5に本発明の別の化合物の構造を示す。 これらは、 上記の製造法 や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、 又はこれらの変法を用 いることにより、 容易に合成することができる。
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表 5
Figure imgf000049_0001

Claims

請 求 の 範 囲 . 一般式 （I ) で示されるナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
Figure imgf000050_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1 ：— RG、 —低級アルキレン—シクロアルキル又は—シクロアルキル、
R0 : 一低級アルキル、
R2、 R3、 R4：同一又は互いに異なって、 — H、 — 、 —ハロゲン、 一低級アルキ レン— OH、 —低級アルキレン— SH、 —低級アルキレン— 0_ 、 —低級アルキ レン— S— 、 一低級アルキレン— 0— CO— RQ、 —低級アルキレン _S— CO— 、 -OH, _0— R0、 一 S— R0、 一 SO— R0、 _S02— R0、 一 NH2、 一 NHR0、 一 NR0 2、 —シクロアルキル、 一 CO— R0、 又は— CH=N— OR9、
R9 :— H、 一 又は—低級アルキレン—ァリール、
R5 ： R1Gから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、 R1Qから選択 される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、 R1Qから選択される基で置 換されていてもよいへテロ環あるいは R1Gから選択される基で置換されていても よいフエニル、
R6：— OH、 一 OR7、 一 COOH、 一 COOR7、 一 C〇NH2、 一 CONHR7、 一 CON(R7)2、 _0— COR7、 一 O— COOR7、 一 CHO、 -COR7, 一 NH2、 一 NHR7、 一 N(R7)2、 一 NHCOR7、 一 N(R7)COR7、 一 NHS02R7、 一 N(R7)S02R7、 一 CN、 _NHCOOR7、 一 N(R7)COOR7、 —C(NH)NH2、 — NHC(NH)NH2又は— N(R7)C(NH)NH;！、 あるいは 式一 Y— で表される基、
R7 :— ΟΗ、 —フエニル、 —ハロゲン、 — OR0、 — C02H、 — CO2R0、 — NH2、 - NHRQ、 一 NRG 2、 一 N02、 — CN及び— CORQからなる群より選択される基で置 換されていてもよい低級アルキル R8： R1Gから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、 R1Qから選 択される基で置換されていてもよいァリール又は R1Gから選択される基で置 換されていてもよいへテロ環基、
R10 : — OH、 —フエニル、 一ハロゲン、 — OR0、 — C02H、 — CO2R0、 _ NH2、 -
NHR°, - NR°2, —N02、 _ CN又は— COR0あるいは R7に記載の基、
Y：結合、 — Ο—、 —COO—、 —CONH—、 — CON(R7)—、 一 O— CO—、 — O— COO -、 - CO - , 一 NH -、 一 N(R7) -、 _ NHCO -、 一 N(R7)CO -、 一 NHCOO 一、 — N(R7)COO—、 — NHS<¾—又は _ N(R7)S02—、
X：結合、 低級アルキレン又は低級アルケニレン。 ）
. Xが結合又は低級アルキレンであり、 R6が— OH、 — COOH、 _ COOR7、 — O— COR7, — NH2、 — NHR7、 — N(R7)2、 — C(NH)N¾、 — NHC(NH)N¾又は一 N(R7)C(NH)NH2、 あるいは式— Y _ R8で表される基である請求の範囲 1記載のナ フチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
. R5がシクロへキシル又はハ口ゲンで置換されたフエニルである請求の範囲 1記 載のナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
. 3-(2-ァミジノェチル )-4-(3-クロロフエニル)小ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン
-2(1H)-ォン、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -3-(2-グァニジノェチル )-7-メチル- 1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン、 4-シクロへキシル -1-ェチル -7-メチル -3-[2-(1Η-テ 卜ラゾ一ル -5-ィル）ェチル ]-1，8-ナフチリジン -2(1H)-ォン、 4-(3-クロ口フエ二 ル)小ェチル -7-メチル -3-[3-(1Η-テトラゾール -5-ィル)プロピル] -1,8-ナフチリジ ン -2(1H)-オン、 4-(3-ブロモフエニル) -1-ェチル -7-メチル -3-[2-(1Η-テトラゾ一ル- 5ィル)ェチル ]-1，8-ナフチリジン -2(1H)-ォン、 3-[4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1,8-ナフチリジン -3-ィル]プ口パン酸、 3-(4-シク 口へキシル小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1,8-ナフチリジン -3-ィル) プロパン酸、 3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]安息香酸、 3-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7- (ヒドロ キシィミノメチル )-2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジン- 3-ィル]プロパン酸、 3-[7-ク口口- 4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル -2-ォキソ -1,2-ジヒド口- 1，8-ナフチリ ジン -3-ィル]プ口パン酸、 3-[1-ェチル -7-メチル -4-(3-メチルフェニル) -2-ォキソ - 1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]プロパン酸、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチ ル -7-メチル -3- (ピペリジン- 4-ィル) -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン及び 1-{2-[4-(3- クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ -1，8-ナフチリジン -3- ィル]ェチル }ピペリジン- 4-カルボン酸からなる群から選択される請求の範囲 1 記載のナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
請求の範囲 1記載のナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤である請求の範囲 5記載の医薬組成物。 呼吸器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 6記載の医薬組成物。
気管支喘息の予防又は治療剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
補正書の請求の範囲
[ 2 0 0〕年 2月 1 2曰 （1 2 . 0 2 . 0 1 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 1及び 6は補正された ；他の請求の範囲は変更なし。 （4頁） ] . (補正後） 一般式 （1 ') で示されるナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許 容される塩。
Figure imgf000053_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1：— 、 —低級アルキレン—シクロアルキル又は—シクロアルキル、
R0：—低級アルキル、
R2、 R3、 R4：同一又は互いに異なって、 一 H、 _RQ、 —ハロゲン、 —低級アルキ レン— OH、 一低級アルキレン— SH、 —低級アルキレン— 0— RQ、 一低級アルキ レン—S— 、 —低級アルキレン一 0— CO— 、 —低級アルキレン _S— CO— 、 — OH、 ー0 - R0、 _S— R0、 一 SO - R0、 一 S02— R0、 _NH2、 _NHR0、 — NR0 2、 —シクロアルキル、 一 CO_R0、 又は _CH=N— OR9、
R9：一 H、 — 又は—低級アルキレン—ァリール、
R5： R1Qから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、 R1Qから選択 される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、 R1Qから選択される基で置 換されていてもよいへテロ環あるいは R1Gから選択される基で置換されていても よいフエニル、
R6：— OH、 -OR7, — COOH、 _COOR7、 — CONH2、 — CONHR7、 — CON(R7)2、
_0— C0R7、 一 O— COOR7、 一 CHO、 -COR7, — NH2、 _NHR7、 _N(R7)2、 一
NHCOR7、 — N(R7)COR7、 一 NHS02R7、 _N(R7)S02R7、 一 CN、 _NHCOOR7、 一
N(R7)COOR7、 — C(NH)NH2、 — NHC(NH)NH2又は— N(R7)C(NH)NH2、 あるいは 式一 Y一 で表される基、
R7： _OH、 一フエニル、 —ハロゲン、 — OR0、 — C02H、 — CO2R0、 — NH2、 ― NHR°, — NRG 2、 一 N02、 一 CN及び一 C0RQからなる群より選択される基で置 換されていてもよい低級アルキル、
52 補正された用紙 （条約第 19条) R8： R1Qから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、 R1Qから選 択される基で置換されていてもよいァリール又は R1Qから選択される基で置 換されていてもよいへテロ環基、
R10 :— OH、 —フエニル、 —ハロゲン、 — OR0、 一 C02H、 — CO2R0、 — NH2、 -
NHR0、 -NR°2, _N02、 —CN又は— COR0あるいは R7に記載の基、
Y：結合、 _ 0—、 — COO—、 — CONH―、 一 CON(R7)—、 一 0_CO_、 _ 0_
COO_、 _ CO_、 _NH -、 — N(R7)_、 — NHCO―、 一 N(R7)CO_、 —NHCOO
―、 — N(R7)COO—、 ― NHS02—又は— N(R7)S02 -、
X：結合、 低級アルキレン又は低級アルケニレン。
但し Xが結合のとき、 は— Y— R8かつ Yは結合を示す。 )
. Xが結合又は低級アルキレンであり、 R6が— OH、 ― COOH、 _COOR7、 ― O— COR7, ― NH2、 一 NHR7、 一 N(R7)2、 一 C(NH)NH2、 _ NHC(NH)NH2又は一
N(R7)C(NH)NH2、 あるいは式 _Y_R8で表される基である請求の範囲 1記載のナ フチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
. R5がシクロへキシル又はハロゲンで置換されたフエニルである請求の範囲 1記 載のナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
. 3-(2-ァミジノェチル )-4-(3-ク口口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -1,8-ナフチリジン -2(1H)-ォン、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -3-(2-グァニジノェチル )-7-メチル- 1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン、 4-シクロへキシル -1-ェチリレ -7-メチル -3-[2-(1Η-テ トラゾ一ル -5-ィル）ェチル ]-1，8-ナフチリジン- 2(1H)-オン、 4-(3-クロロフエ二 ル)小ェチル -7-メチル -3-[3-(1Η-テトラゾール -5-ィル)プロピル] -1,8-ナフチリジ ン -2(1H)-オン、 4-(3-ブロモフエニル) -1-ェチリレ -フ-メチル -3-[2-(1Η-テトラゾ一ル- 5-ィル)ェチル ]-1,8-ナフチリジン -2(1H)-ォン、 3-[4-(3-クロロフエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1，2-ジヒドロ -1,8-ナフチリジン -3-ィル]プ口パン酸、 3-(4-シク 口へキシル小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒド口- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル) プロパン酸、 3-[4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1，2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-イリレ]安息香酸、 3-[4-(3-クロ口フエニル)小ェチル -7- (ヒドロ キシィミノメチル) -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]プロパン酸、 3-[7-クロ口- 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリ
53
補正された用絃 （条約第 19条） ジン— 3—ィル]プ口パン酸、 3-[1-ェチル -7-メチル -4-(3-メチルフェニル) -2-ォキソ - 1，2-ジヒドロ- 1,8-ナフチリジン- 3-ィル]プロパン酸、 4-(3-クロ口フエニル) -1-ェチ ル _7_メチル _3- (ピペリジン- 4-ィル) -1,8-ナフチリジン- 2(1H)-オン及び 1-{2-[4-(3- クロ口フエニル)小ェチル -7-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 1，8-ナフチリジン -3- ィル]ェチル }ピペリジン -4-カルボン酸からなる群から選択される請求の範囲 1 記載のナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
.請求の範囲 1記載のナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
. (補正後） IV 型ホスホジエステラーゼ阻害剤である下記一般式 （ I ) で示さ れるナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容 される担体とからなる医薬組成物。
Figure imgf000055_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1： _ 、 —低級アルキレン—シクロアルキル又はーシクロアルキル、
R0： -低級アルキル、
R2、 R R4：同一又は互いに異なって、 — H、 — RG、 一ハロゲン、 —低級アルキ レン— 0H、 一低級アルキレン一 SH、 —低級アルキレン— 0— 、 —低級アルキ レン— S— 、 —低級アルキレン— 0— CO _RQ、 一低級アルキレン— S— CO— 、 一 OH、 — 0— R0、 — S R0、 —SO - R0、 _ S02 - R0、 _NH2、 _NHR0、 — NR0 2、 —シクロアルキル、 — CO— 、 又は— CH=N— OR9、
R9： — H、 _RQ又は一低級アルキレン—ァリール、
R5： R1Gから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、 R1Qから選択 される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、 R1Qから選択される基で置 換されていてもよいへテロ環あるいは R1Gから選択される基で置換されていても よいフエニル、
54 補正された^紙 （条約第 19条） R6：— OH、 -OR7, _COOH、 _COOR7、 一 CONH2、 一 CONHR7、 一CON(R7)2、 — O— COR7、 一 O— COOR7、 一 CHO、 - COR7, — NH2、 _NHR7、 一 N(R7)2、 ― NHCOR7、 — N(R7)COR7、 — NHS02R7、 — N(R7)S02R7、 — CN、 一 NHCOOR7、 - N(R7)COOR7、 — C(NH)NH2、 — NHC(NH)NH2又は— N(R7)C(NH)NH2、 あるいは 式一 Y— R8で表される基、
R7 : — OH、 —フエニル、 —ハロゲン、 — OR0、 — C02H、 —CO2R0、 _NH2、 - NHRQ、 — NRG 2、 _N02、 _CN及び _CORQからなる群より選択される基で置 換されていてもよい低級アルキル、
R8： R1Qから選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、 R1Qから選 択される基で置換されていてもよいァリール又は R1Qから選択される基で置 換されていてもよいへテロ環基、
R10 :— OH、 —フエニル、 一ハロゲン、 _ OR0、 — C02H、 _ CO2R0、 — NH2、 -
NHR°, -NR°2, — N02、 —CN又は— COR0あるいは R7に記載の基、 Y：結合、 — Ο—、 — COO_、 —CONH—、 — CON(R7)—、 — O— CO—、 — O— COO_、 -CO- , — NH -、 一 N(R7) -、 — NHCO—、 _N(R7)CO -、 — NHCOO ―、 — N(R7)COO—、 — NHS02—又は— N(R7)S02_、
X :結合、 低級アルキレン又は低級アルケニレン。 ）
. 呼吸器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 6記載の医薬組成物。
. 気管支喘息の予防又は治療剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
55
捕正された; ¾紙 （条約第 I9条) 条約第 1 9条 （1 ) に基づく説明書 請求の範囲第 1項は、 「但し Xが結合のとき、 R6は—Y— R8かつ Yは結合を示 す。 」 を追加し、 引用例に記載の公知化合物を含まない範囲に補正した。 従って本 補正により新規性を有することを明確にした。
請求の範囲第 6項の一般式 （I ) は、 本願明細書及び請求の範囲から明らかであ り、 国際出願の出願時に於ける開示の範囲を超えるものではない。 すなわち、 国際 調査報告における引用例とは構造上及び効果において顕著に相違していることを 明確にした。
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