TWI262919B - Naphthyridine derivative - Google Patents

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1262919 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（1 ) 本發明係有關可有效做爲醫藥’特別是1 V型磷酸二 酯酶阻礙劑之萘啶衍生物。 先行技術中，氣喘係藉由氣管收縮重覆喘鳴與發作之 呼吸道疾病者。其病患數至今不斷增加’可預見的’今後 將更爲增加。 目前氣喘之治療中，做爲支氣管擴張劑者以胺基非林 ，茶鹼等黃嘌吟衍生物及普魯與茶酚等之/3刺激藥爲主要 使用者。 此等化合物之作用機序係於氣管平滑肌中使細胞內腺 苷3 / ，5 / —循環磷酸（c A Μ P )產生酵素之腺苷酸 循環酶進行活性化後，或藉由阻礙C A Μ Ρ分解酵素之磷 酸二酯酶（P D Ε )後，提昇細胞內之c A Μ Ρ濃度，舒 緩氣管平滑肌之收縮者。（內科6 9，2 0 7 - 2 1 4 ( 19 9 2)° 公知者，細胞內c A Μ Ρ濃度之上昇係於氣管平滑肌 引起收縮抑制（Clin,Exp.Allergy,22,337-344(1992)，Drugs of the future，1 7,799-807( 1 992))，可有效改善氣喘症狀者 ο 惟，公知者發現黃嘌呤衍生物出現血壓下降，強心作 用等全身性副作用（J.Cyclic Nucleotide and Protein phosphorylation Res.,10,55 1-564(1985),J.Pharmacol.Exp.Ther ,25 7,74 1 -747( 1 99 1 ))，且，/3 —刺激等易造成減敏，使用 量增加則出現手指顫抖，悸動等副作用。 另外，P D E至少分爲I〜V型之5種不同型態者， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I.---^-------·裝 ---L.--訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 分別不同分佈或機能被解開（pharmacol.Ther·，51，13-33(1991 ))。特別是I V型之P D E即使核苷酸中仍未作用於鳥苷 3 / ，5 / -循環磷酸（c G Μ P )，可特異的分解 c A Μ Ρ，確定存在於氣管平滑肌及浸潤細胞兩者中。 又，I V型P D Ε阻礙劑對於實驗鼠中藉由抗原及血 小板活化因子之嗜酸球浸潤顯示抑制作用（Eui·.〗.Pharmacol .,255,25 3-256( 1 994))，報告指出由嗜酸球之障礙性蛋白（ Μ B P，E C P )之遊離被抑制之（BrJ.Pharmacol·，1 15, 39-47( 1 995))。更藉由收縮物質（組織胺，乙醯甲基膽鹼 ，L T D 4 )顯示對於氣管平滑肌之收縮具抑制作用（Br.J. Pharmacol·, 1 1 3,1 423- 1 43 1 ( 1 994))，報告指出對於氣喘息息相 關之細胞分裂素I L — 4之產生受阻（J.Invest Dermatol.， 1 00,68 1 -684( 1 993))，氣管中血管滲透性之元進具有抑制作 用者（Fundam.Clin.pharmacol.，6,247-249(1992)),對於氣管 過敏症具有抑制作用（Eur 丄 Pharmacol.275,75-82(1995))， 被揭示。因此，I V型P D E阻礙劑被期待爲副作用少之 氣喘治療劑者。 做爲具有阻礙I V型P D E活性之化合物者其公知者 有含萘啶衍生物之多種化合物者。本申請人首先揭示如下 式所示於4位具環狀取代基，3位爲無取代或具有低級垸 基之萘啶衍生物者（WO 96/06843號）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 • I— n— ϋ It .1 ϋ tr---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) A7 1262919 五、發明說明（4 )

R3-^V^x-R6 ⑴ R4 R5 (式中之記號如下所示。 R 1 :低級烷基， R 2 : Η或低級烷基， r 3，R 4 : Η。 R 5 :係選自R 1 ^之基被取代亦可之環烷基，或爲選自 R 1 13之基被取代亦可之苯基， X :結合或低級亞烷基， R 6 :係選自R 1 ^之基被取代亦可之雜環基，或 — C〇2H，一 C〇〇一低級烷基，一C0NH2， 一〇H，一 NH2，一CN，一 C (NH)NH2 或 一 NHC(NH)NH2， R 1 0 · 一*鹵素，一^低級院基，一 C〇2H，或 一 C 0 2 -低級烷基。以下相同。） 又，本發明係提供以含有萘啶衍生物及其鹽者爲其特 徵之醫藥者，特別是，I V型P D E阻礙劑者。 以下，進行本發明之詳細說明。 本明細書中，所謂「低級」係指碳數1〜6個直鏈狀 或分枝之烴基鏈者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11.—^裝 ^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262919 A7 B7__ 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 做爲「低級烷基」者以碳數爲1〜3之烷基者宜，特 別以甲基及乙基爲更理想者。做爲「低級亞烷基」者以碳 數1〜4個之亞烷基者宜，特別以亞甲基，乙烯及丙烯爲 更佳。「環烷基」係指碳數3〜8個之環烷基者宜，特別 以環己基爲更佳。「雜環基」代表具有選自氮原子，氧原 子’及硫黃原子所成群中1〜4個異項原子之單環〜三環 式雜環基者，形成交聯環者亦可，苯環與縮環亦可。理想 之該雜環爲5〜7員飽和或不飽和單環雜環基者，理想例 爲吡啶，哌啶，嗎啉，噻吩，噻唑，咪唑，四唑，吡嗪， 哌嗪者宜，更佳者爲吡啶，哌啶，四唑。 「鹵素」代表氟，氯，溴及碘者。 「被取代亦可者」代表「無取代」或「具有1〜5個 相同或相異之取代基者」。 「被取代亦可之環烷基」，「被取代亦可之雜環」及 「被取代亦可之苯基」中取代基只要可做爲此等環之取代 基使用者即可，無特別限定，理想例如：一鹵素，一低級 烷基，一 C Ο 2 Η，或—C〇2 —低級烷基者。 本發明化合物（I )中做爲R 6之例者以一 C〇2 η， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —C (ΝΗ) ΝΗ2，— NHC (ΝΗ) ΝΗ2 或被取代亦 可之雜環者宜，更以一C〇2H，一 C (ΝΗ) ΝΗ2，— N H C ( Ν Η ) Ν Η 2或四唑基者爲較佳。R 2之例以低級 院基者宜。 R 5之例爲環烷基，3位具有取代基之苯基等者，做爲 該取代基之例者以鹵素，低級烷基者宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --8-=------- 經濟部智慧財產局員工消費合作祍印製 1262919 A7 一___„__^ B7 五、發明說明（7 ) R)體，（S)體之光學異構體。本發明包含此等所有之 光學異構體混合物，單離者。 本發明化合物更包含藥理學上可容許之前驅藥物°戶斤 謂藥理學上可容許之前驅藥物係指藉由加溶媒分解或於生 理學條件下具有可於本發明N Η 2，〇Η，C〇2 Η等中變 換之基的化合物者。做爲形成前驅藥物之基者如載於？『〇2· Med.，5 2 1 57-2 1 6 1 ( 1 985)，「醫藥品之開發」（廣川書店’ 1 9 9 0年）第7卷分子設計1 6 3 — 1 9 8之基者例。 本發明化合物係依不同酸附加鹽或取代基種類亦有與 鹽基形成鹽者。做爲該鹽者爲製藥學上可容許鹽者，具體 例如：鹽酸，溴化氫酸，碘化氫酸，硫酸，硝酸，磷酸等 無機酸，蟻酸，醋酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，延 胡索酸，馬來酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺 酸，乙磺酸，天冬胺酸，谷胺酸等有機酸之酸附加鹽，鈉 ，鉀，鎂，鈣，鋁等之無機鹽基，甲胺，乙胺，乙醇胺， 賴胺酸，鳥胺酸等與有機鹽基之鹽，銨鹽等例。 本發明更包含本發明化合物（1 )及其鹽之各種水和 物，溶媒和物及結晶多形物質者。 (製造方法） 本發明化合物及其製藥學上可容許鹽係利用基於其：_ 本骨架或取代基種類之特徵後，適用各種公知合成法後q 製造之。此時，藉由官能基之種類將該官能基於原料_ φ 間體的階段下轉換成可轉化之基成適當保護基，亦即可_ ---------— II--訂·---I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1262919 ―- ____________ B7 五、發明說明（8 ) 易於該官能基上進行轉換者爲製造技術之效果者。必要時 去除保護基後，可取得所期待之化合物。做爲此官能基之 例者如：氫氧基，羧基等，做爲此等保護基之例者如： Greene 及 Wuts所著作之「Protective Groupsin Organic Synthesis (第2版）所載之保護基例，只要因應適當條件 使用此等即可。 (1)第1製法

〇、X-FT

X-Rc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，L 1代表脫離基。以下相同。） 本製法係於胺基D[t D定衍生物（I I )中以一般式（ I Ϊ I )所示之醯化劑做爲反應醯胺衍生物（I V )，製 造直接附與閉環反應之本發明化合物（I )之方法者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L 1做爲所代表之脫離基者如：鹵素，醯氧基，烷氧基 碳氧基等之碳酸酯，甲磺醯氧基，對一甲苯磺醯氧基等有 機磺酸殘基例。又，與X R 6上之取代基呈一體之L 1，其 一般式（I I I )於分子內或分子間形成酸無水物（如： 戊二酸無水物等）亦可。 反應係於二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等鹵化烴基類， 苯’甲苯，二甲苯等芳香族烴基類，二乙醚，四氫呋喃（

T H F 氧陸圜等醚類，Ν，Ν-二甲基甲醯胺 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1262919

五、發明說明（9) DMF)等反應中，不 〜加熱下進行之。反應 衍生物（I I )與醯化 鹽基（三乙胺，吡啶， ’理想之無機鹽基（氫 氫化鈉’甲氧基鈉，第 ’可有利提昇反應順利 本製法亦可階段性 及閉環反應。此時，於 ，溫度’鹽基等條件。 又，原料化合物（ 7號公報19一21頁 (2)第2製法 活性有機溶媒中或無溶媒下，冷卻 時，可以當量或過剩量之胺基吡旋 劑（I I I )使用之，理想之有機 4 — ( N，N / —二甲胺）吡啶） 氧化鈉，碳酸鉀）或金屬鹽鹽基（ 3 - 丁氧基鉀等）之存在下反應者 進行之。 進行胺醯胺衍生物（I V )之單離 各反應中可適用與上記相同之溶媒 I I)係依w〇 9 7 / 1 9 0 7 所載之方法進行合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本製法係藉由水解羧酸酯體之本發明化合物（I a ) 後，製造具有羧基之本發明化合物（I b )之方法者。反 應可依水解之常法進行，例如可適用上述「Protective Groups in Organic Synthesis(第2版）」之竣基保護反應等 所載之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262919 Α7 Β7 五、發明說明（ (3)第3製法 10 (la)

R

FT

X，、Rd 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R a代表雜環基 本製法係使藉由本發 化合物（I c )更藉由氫 物（I d )之方法者。 本發明化合物（I c 例如：載於日本化學會編 2 0 卷（1 9 9 2 年）（ 本發明化合物（I d )氯化亞硫醯等反應所取 甲磺醯基或氯化對一甲苯 與求核該藥化合物（V ) I c )附與光延反應者亦 芳香族烴基類，醚類，D 無溶媒下於冷卻〜加熱下 另一爲過剩量之化合物（ 機鹽基，無機鹽基或金屬 利順利進行之。 °以下相同 明化合物（ 還原之本發明 氧基之取代反應製造本發明化合 )之製造可利用酯還原之常法， 「實驗化學講座（第4版）」 九善）等之方法。 )之製造係藉由與化合物（I c 得之烷基氯化物衍生物或與氯化 磺醯等反應所取得之有機磺酸酯 反應後被製造之。或使化合物（ 可取得。反應係以鹵化烴基類， M F等反應中不活性有機溶媒或 進行之。反應時，可使用當量或 I c )與化合物（V )者，於有 鹽鹽基之存在下對於反應較可有 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 一裝 i*----r--訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1262919 A7 B7 五、發明說明（ (4)第4製法 11

R丨 R

本製法係將由本發 f ) ， （ I g )， (Ih) 明化合物（I e )之本發明化合物 及（I η )藉由上述經路進行製造 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之方法 本 由脫水 本化學 年）（ 本 與疊氮 化烴基 D M F 卻〜加 剩量或 胺鹽酸 氫氧化 在下進 者。 發明化合 後製造之 會編「實 九善）等 發明化合 化鈉等氮 類，芳香 ，水等於 熱下進行 當量之疊 鹽，鹽酸 鈉，氫氧 行反應者 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物（I 。反應 驗化學 所記載 物（I 雜化物 族烴基 反應中 之。反 氮化物 ，氯化 化鉀， 較有利 f)可使本發明化 可利用脫水反應之 講座（第4版）2 之方法者。 g )可藉由本發明 鹽相互反應後製造 類，醚類，甲醇， 於不活性溶媒中， 應時針對化合物（ 鹽，於酸（醋酸， 鋁等），或鹽基（ 甲氧基鈉，第3 — 合物（I e )藉 常法，例如：曰 〇卷（1 9 9 2 化合物（I f ) 之。反應係以鹵 乙醇等之醇類， 或無溶媒下，冷 I f )可使用過 三氟醋酸，三乙 口比卩定，三乙胺， 丁氧基鉀等）存 於反應之順利進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1262919 A7 _ B7 _ 五、發明說明（12 ) 本發明化合物（I h )可藉由本發明化合物（I f ) 與氨，氯化銨等銨鹽，鈉醯胺等金屬醯胺等相互反應後製 造之。又，藉由化合物（I f )與氯化氫反應後取得之氯 化亞胺基與藉由與氯化銨等之銨鹽相互反應後製造者亦可 。反應係於鹵化烴基類，芳香族烴基類，醚類，醇類， D M F，水等之反應中，存在不活性溶媒，或無溶媒下， 冷卻〜加熱下，常壓〜加熱下進行之。 又，本發明化合物（I e )可使本發明化合物（I b )藉由附與醯胺化反應進行製造之。 反應係使化合物（I b )於縮合劑（如：二環己羧二 亞胺（DCC)，二異丙羧二亞胺（DIPC)，：[一乙 基一 3 — (3 —二甲胺丙基）羧二亞胺（WSC) ，1， 1 一碳基雙一 1H —咪π坐（CD I )等）存在下，不同 情況下，更於添加劑（如：正一羥基琥珀亞胺（ Η Ο N s u ) ，1 一羥基苯並三唑（H〇Bt)等之存在 下，藉由與氨縮合後進行之。另外，化合物（I b ) —旦 與上述添加劑之活性酯體單離後，亦可與氨進行縮合。做 ------^---.---裝 i*----^---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F 使 Μ 合 D混 ’ 上 類以 474^1 一一彐11 基種 烴 2 化可 鹵亦 類用 醚使 ’ 獨 類單 基可 烴媒 族溶 香等 芳此 • · ο 如例 者等 媒啶 。 溶吡之 爲，用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262919 Α7 Β7 五、發明說明（ (5)第5製法 13 (lb)

R

(VI)

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X .NH0 b )製造具 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本製法係由具有羧基之本發明化合物（ 有胺基之本發明化合物（I i )之方法者。 化合物（V I )係藉由與化合物（I b )所取得之酸 無水物等羧基之反應性衍生物與疊氮化鈉等疊氮化物鹽相 互反應或藉由疊氮化二苯磷醯（D P P A )法取得酸疊氮 之curtius轉位，或藉由該化合物（I e )之Hofmann轉位等 所取得之異氰酸酯體與酒精化合物進行反應後可製造之。 反應係於鹵化烴基類，芳香族烴基類，醚類，D M F 等反應中存在有機溶媒或無溶媒，冷卻〜加熱下進行之。 反應時，針對化合物（I b )可使用當量或過量之酒精。 本發明化合物（I i )係使化合物（V I )藉由上述 「Protective Group sin Organic Synthesis(第 2 版）」戶斤載之 胺基之胺基甲酸酯型保護基之去除反應等所製造之。本反 應亦可不單離化合物（V I )繼續上述反應者。 (6)第6製法

R

X NK

R

Η ΝγΝΗ2 ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262919 A7 B7 五、發明說明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性，ϊ V型P E E之呼吸道疾病（如：支氣管氣喘（含 阿托品性氣喘），慢性支氣管炎，肺炎性疾病，成人呼吸 急迫症候群（A R D S )等）之預防，治療劑有效者。特 別可期待做爲支氣管氣喘之預防，治療藥者。 本發明化合物更做爲I V型P D E相關之公知之其他 病症如：有關細胞分裂素（IL 一 1，IL 一 4，IL 一 6及T N F (腫瘤壞死因子））等病症（如：慢性風濕性 關節炎，潰瘍性大腸炎，慢性腸炎，敗血症，敗血性休克 ，內毒素性休克，葛蘭氏陰性菌性敗血症，心跳急促休克 症候群，腎炎，肝炎，感染（細菌及病毒），循環不全（ 心不全，動脈硬化，心肌梗塞，腦中風）等）等等之預防 ，治療藥亦有效者。又，本發明化合物由於不易藉由藥物 代謝酵素被代謝，因此，做爲具有良好體內動態之持續性 藥劑爲有效者。 本發明化合物之有用性藉由以下試驗被確定之。 試驗例1 I V型P D E阻礙活性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 )含有I V型P D E之溶液係由如下實驗鼠心室肌 所精製者。於醚麻醉下摘出雄性之w1Sta實驗鼠之心臟以生 理食鹽水進行洗淨後，分離心室。將分離之心室以剪刀細 切後，將此於含 1 % Protease Inhibitor CockTalL for Mammalian Cell Extracts (SIGMA)之緩衝液 A ( 2 0 m Μ Bis-Tris,50mM醋酸鈉，2mM EDTA，5mM2 —氫 硫基乙醇，2 mM benzamidene，0 · 〇 5mM苯基—甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262919 A7 B7 五、發明說明（16) 一硫醯一氟化物，p Η 6 · 5 )進行懸浮後，藉由 polythoron (多钍射氣）破壞細胞，藉由超遠心（ 1 0 0，0 0 0 G，6 0分鐘，4 °C )取得可溶性畫分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 )於以緩衝液A被平衡化之2 · 6 X 1 〇 c m Q瓊 脂糖柱體中，塡入所取得之可溶性晝分。順便將該柱體以 1 2 0 〇 之緩衝液A進行洗淨後，去除未結合蛋白。於 該柱體中，使結合之蛋白利用含有〇 · 〇 5〜1 · 0 〇 Μ 醋酸鈉之線形分級液之7 5 0 緩衝液Α後進行溶出後， 回收1 1 0根7 畫分。針對存在c G Μ P及鈣/特異結 合蛋白質存在下，或非存在下所取得之各分畫c AMP代 謝P D E活性進行檢查。各畫分中具有c A Μ P之代謝活 性，且c G Μ Ρ或鈣/特異結合蛋白質存在下，使不受 c A Μ Ρ代謝活性影響之畫分做爲檢查I V型P D Ε阻礙 活性之貯存溶液使用之。

3 )試驗化合物係使所期待濃度以含有4 0 m Μ Tris— HC1 (ρΗ8·0) ，5mM氯化鎂，4 mM2 —氫硫基乙醇，1//M cAMP，1//C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔3 Η〕c A Μ P及I V型P D E貯存溶液之反應混合液中 ，3 0°C下進行反應1 0分鐘。於反應液中加入半量之 1 8mM硫酸鋅，含5//M 3 -異丁基一 1—甲基黃質 (I Β Μ X )之2 0 m g / 聚賴胺酸塗佈釔矽酸鹽， S Ρ A玻璃粉（A m e r s h a m )懸浮液後’停止反應後，進行 測定放射活性。 I C 5 〇係以I V型P D E之代謝活性做爲5 0 %阻礙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262919 / \ / 一 B7 五、發明說明（17) 之試驗化合物濃度，針對各化合物進行算取之。 應用該試驗法與W〇 9 7 / 1 9 0 7 8公報所載之 方法後，同樣測定I ，I I ，I I I及V型P D E阻礙活 性。 該阻礙活性測定試驗之結果確定本發明實施例化合物 對於IV型PDE具有〇· 095〜1 InM之I c5 ◦値 者。 試驗例2 使用肝微粒體之in vitro藥物代謝試驗 1 )人體及實驗鼠肝微粒體懸浮液（人體微粒體： Xenotech公司，實驗鼠微粒體·· charseliva公司）其蛋白質 量以1 0 0 m Μ N a - Κ磷酸緩衝液（ρ Η 7 . 4 )稀 釋爲0 · 5 m g / 。於此1 〇 〇 m£懸浮液中’加入2 // 1之試驗化合物溶液（1 0 // g / 乙腈溶液）， 500// 1之2〇〇mM Na— K磷酸緩衝液（pH 7.4) ，50μ1 之 ImM EDTA-NaOH ( pH7 · 4)及2〇〇’// 1之精製水後，做成0 · 〇5 m g / 之基質溶液（反應溶液中之濃度：肝微粒體（蛋 白量），2 0 n g /J試驗化合物，1 〇 0 m Μ N a〜 K磷酸緩衝液，〇 · 1 m Μ E D T A — N a〇Η )。 2)混合42mg之NADP，5m£之100m：M:¾ 萄糖—6 -憐酸酶（G6 Ρ )及之1 0 OmM MgC 12之後，加入57// 1之G6P脫氫酵素（約 1750U/5mg/mi)，進行調製NADPH生成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262919 A7 ___El_____ 五、發明說明（18 ) 系。於3 7 °C下進行加溫5分鐘後，供與使用前進行冰冷 之。 3 )將9 0 0 // 1之基質溶液於3 7 °C下進行預恆溫 5分鐘後，加入100//1之NADPH生成系，37°C 下反應10分鐘，2 0°C，3 0分鐘。加入22之醋酸乙 酯後停止反應後，進行冰冷。另外，對照樣品係加入2 4 醋酸乙酯後，再加入100/z 1之NADPH生成系後進 行調製（反應0分鐘）。 4 )於反應液中加入1 〇 〇 μ 1之一定濃度內部標準 物質（乙腈溶液）’ lm£之〇 · 5M磷酸及22之醋酸乙 醋後’振動1 0分鐘。於2 5 0 0 r p m進行離心分離 1 0分鐘後，分取醋酸乙酯層後使蒸發乾固後，將殘渣溶 於Η P L C之1 〇 〇 # 1移動相溶媒。下記條件下，約 1 2分鐘溶出試驗化合物，約1 6分鐘溶出內部標準物質 。（Η P L C測定條件移動相：乙腈/ 2 0 m Μ醋酸銨 =2 : 3 ( ν / ν )，柱體：Discovery RP Amide C16,4.6 x 35mm( SUPELC0公司），流速：〇 · 8 i n，檢出 • UV286nm)。 5 )對照中對於試驗化合物頂點高度比（與內部標準 物貝之頂點筒度比）算出反應1 〇分鐘，2 〇分鐘，3 〇 分鐘後之頂點高度比之比例（殘存率）。 曰亥測定試驗結果證明實施例3，6，7，8之化合物 不受存在於肝微粒體中：P 4 5 〇藥物代謝酵素之代謝。 L本紙張尺度適用中國國(CNS)A4規格⑵G x 297公餐）-^------ I --------·1--裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262919 A7 ______B7 五、發明說明（19) 試驗例3 以I V型P D E阻礙活性做爲指標之經口吸收 性及體內動態評定試驗 爲評價抑制I V型P D E之本發明化合物經口吸收性 及體內動態如下所示進行試驗之。 1 ) 將懸浮〇 · 5 %甲基纖維素精製水之試驗化合 物以3 m g / k g經口投入7週齡雄性費歇爾實驗鼠中。 另外，對照群中同樣投入溶媒（〇 · 5 %甲基纖維素精製 水，3 / k g )。經口投服後，經時的由施與醚麻醉之 實驗鼠尾靜脈於肝素存在下進行採血後，依常法進行血漿 調製。 2 ) 將試驗化合物或溶媒由所投服之實驗鼠被調製 血漿做成最終濃度爲0 · 1 %後加入該試驗例1所示之 1 V型P D E測定系後，進行測定I v型P D E阻礙活性 〇 本試驗結果證明實施例3，6，7，8之化合物與比 較化合物相較後，較具良好之經口吸收性及持續性。（比 較化合物：4 一（3 —氯苯基）一 1 一乙基一 7 —甲基一 2 —羰基一1，2 —二氫—1，8 —萘啶）。 由上述1〜3試驗結果證明本發明化合物具有I V型 P D E阻礙活性，做爲相關I v型p d E病症之預防，治 療藥爲有效者。 以1種或2種以上本發明化合物或其鹽做爲有效成份 含有之製劑係利用一般製劑化所使用之載體，賦形劑，其 他添加劑進行調製者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------*---'---·裝·1·---hi 訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262919 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇 ) 投用係藉由錠劑’九劑，膠囊劑，顆粒劑，散劑，液 劑等經口投服，或，靜脈注射，肌肉注射之注射劑，栓劑 ，經皮劑，經鼻劑，或吸入劑等非經口投用之任一形態均 可。投用量依其症狀，投用對象之年齡，性別等做適當決 疋’一般口服投用時，成人1天爲0·〇〇lmg/kg 至1 0 〇mg/k g者，此以1次或分2〜4次投服之。 另外，依不同症狀進行靜脈注射時，一般成人1次爲 〇· 001mg/kg〜l〇mg/kg之範圍，1日以 1次至複數次投與之。又，吸入時，一般成人爲1次 〇 · 0001mg/kg 〜lmg/kg，1 日 1 次至複 數次投與之，塗布時’爲〇·〇〇〇lmg/kg〜1 mg/kg之範圍者，1日以1次至複數次投與之。 做爲本發明之口服投用之固體組成物者如：錠劑，散 劑，顆粒劑等被使用之。此固體組成物中，其1個或更多 之活性物質與至少1個不活性賦形劑，如：乳糖，甘露糖 醇，葡萄糖，羥丙基纖維素，微結晶纖維素，澱粉，聚乙 烯吡咯烷酮，甲基矽酸鋁酸鎂等混合之。組合物亦可依常 法含有不活性添加劑，如：硬脂酸鎂等潤滑劑，羧甲基澱 粉鈉等崩散劑，溶解補助劑者。錠劑或九劑於必要時亦可 以糖衣或胃溶性或腸溶性塗佈劑進行被覆之。 經口投服之液體組成物係含有藥劑學上可容許乳劑， 液劑，懸浮劑，糖漿劑，馳劑等，含一般所使用之不活性 溶劑如：精製水，乙醇。此組成物除不活性溶劑以外，亦 可含有可溶化劑，濕潤劑，懸浮化劑類之補助劑，甜味劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,—.—·—Γ—裝 i·----^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262919 A7 -----B7___ 五、發明說明（21 ) ，矯味劑，芳香劑，防腐劑。 做爲非經口投用之注射劑者爲含有無菌之水性或非水 性之液劑，懸浮劑，乳劑者。做爲水性溶劑者爲含有注射 用蒸餾水及生理食鹽水。非水性之溶劑例如：丙二醇，聚 乙二醇，橄欖油類之植物油，乙醇類之酒精類，聚山梨糖 醇8 0 (商品名）等。此組成物更可含有等張化劑，防腐 劑’濕潤劑，乳化劑，分散劑，安定化劑，溶解補助劑者 。此等經保留細菌濾器進行過濾，配合殺菌劑或照射後進 行無菌化者。又，此經製造無菌固體組成物後，亦可於使 用前溶於無菌水或無菌注射用溶媒後，懸浮後使用之。 〔發明實施之最佳形態〕 以下，藉由實施例進行本發明之具體說明，惟，本發 明並非僅限於此。 〔實施例1〕 於 20m£2 46 1mg4 — (3 —氯苯基）—3 —( 2 —氰乙基）一1—乙基一7 —甲基一1 ，8 —萘啶一2 (1 h ) —酮之乙醇一氯仿（1 : 1 )溶液中，以—7 8 °C，進行吹塑鹽酸氣體3 0分鐘，5 °C下進行攪拌1 8小 時後，餾去反應液。於取得固體中加入1 5 乙醇及 5〇5 m g醋酸氨後，攪拌9 0小時。餾去反應液後，將 殘渣以矽膠柱體色譜法（氯仿-甲醇-氨水）進行精製之 。取得之油狀物質加入0 · 4 4 Μ氯化氫一醋酸乙酯於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） »--------^---裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262919 A7 _B7___ 五、發明說明（23 ) 行攪梓1 5小時。將反應液冷卻至室溫，加入lM鹽酸做 成酸性後’以醋酸乙酯進行萃取。以水及飽和鹽水洗淨有 機層，再以無水硫酸鎂進行乾燥後，飽去溶媒之後將取得 粗結晶由乙醇一水進f了再結晶後，取得2 9 5 m g之4 一 環己基一1 一乙基一7 —曱基一3 —〔2 —（1H —四口坐 —5 —基）乙基〕—1 ，8 —蔡啶一 2 (1H)—酮之黃 色結晶者。 〔實施例4〕 與實施例3同法進行合成4〜（3 —氯苯基）一 1一 乙基一 7 —甲基一3 —〔3— (1H —四π坐一 5 —基）丙 基〕—1，8 —萘啶—2 — (1H)—酮。 〔實施例5〕 與實施例3同法進行合成4 一（3 —溴苯基）一 1 一 乙基一7 —甲基一3 —〔2— (1H —四唑一 5 —基）乙 基〕1，8 -萘 β定—2 — (1H)—酮。 〔實施例6〕 於 15J之 2 · 70g 3 —〔4 — (3 -氯苯基） 一 1—乙基一 7 —甲基一2 —羰基一1 ，2 —二氫—1 ， 8 —萘啶—3 —基〕丙酸乙酯的THF —甲醇（1 : 1) 溶液中加入1 5 m£ 1 Μ氫氧化鈉水溶液，於8 〇 °C油浴溫 度下進行2小時加熱下攪拌。冷卻至室溫，以1 M鹽酸水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i --------.1--裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 56- 1262919 A7 ___B7___ __ 五、發明說明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液調成P Η 3後，以醋酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水 進行洗淨有機層，餾去溶媒。以矽膠柱體色譜法（氯仿一 曱醇）進行精製殘渣，更由二異丙醚-醋酸乙酯進行再結 晶後，取得1，27g 3 —〔4— (3 —氯苯基）—1 —乙基一7 —甲基—2 —羰基一 1 ，2 —二氫一 1 ，8 — 萘d定一 3 -基〕丙酸之無色結晶。 〔實施例7〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於2〇m£2 · 34g3 —環己烷碳基一2 —乙胺一6 一甲基吡啶之T H F溶液中加入3 · 0 m«之氯化戊二酸單 乙酯，2 · 8 2之2，6 -魯替菌素後，於油浴溫度6 0 t下進行加熱攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入水後’以 醋酸乙酯進行萃取。以3 Μ鹽酸，飽和小蘇打水，以飽和 食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。餾去溶媒取得 之2 0 m£殘渣乙醇溶液中加入1 · 0 0 g甲氧基鈉後，進 行加熱逐流1小時。更於反應溶液中加入2 0 m£ 1 Μ氫氧 化鈉水溶液進行加熱逐流1小時。冷卻至室溫後，加水， 以1 Μ鹽酸中和之，以醋酸乙酯進行萃取。再以飽和食鹽 水進行洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥之，餾去溶 媒後由乙醇-水將取得之殘渣進行再結晶後，取得7 6 4 mg之3 —（4 一環己基一1—乙基一7 —甲基一 2 —羰 基一 1 ，2 —二氫一 1，8 -萘d定一 3 -基）丙酸之無色 結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- 1262919 A7 B7 五、發明說明（25) 〔實施例8〕 將混合4 0 0 m g之3 -（ 1 一乙醯哌啶一 4 一基） —4 一（3 —氯苯基）—1—乙基—7 —甲基—1 ，8 — 萘D定—2 —（1H) -酮’ 5m£乙醇，及5m£6M鹽酸水 溶液之混合溶液進行加熱逐流1 5小時。濃縮反應液後， 加入飽和小蘇打水後以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水洗 淨有機層後，餾去溶媒。以矽膠柱體色譜法（氯仿-甲醇 -氨水）進行精製殘渣，取得黃色油狀物溶於5 m£之甲醇 後，加入1 4 5 m g延胡索酸之甲醇溶液。將餾去溶 媒後取得之殘渣由乙醇-醋酸乙酯進行再結晶後，取得 187mg之4一（3 —氯苯基）一1—乙基一 7 —甲基 —3 —(哌啶—4 —基）—1，8 —萘啶一2 ( 1 Η )— 酮-延胡索酸鹽微黃色結晶。 〔實施例9〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於2 0〇g之4 — (3—氯苯基）_1 一乙基一3 — (2 —羥乙基）一7_甲基—1 ，8 —萘啶一2 (1H) 一酮，1 · 02之三乙胺，及20m£之THF混合物中， 冰冷下，滴入0 · 5 2之氯化甲磺醯，室溫下攪拌3 0分 鐘。反應液中加水，以醋酸乙酯進行萃取之。以1 Μ鹽酸 ，飽和小蘇打水，飽和食鹽水依序洗淨有機層，以無水硫 酸鎂進行乾燥之。於2 0 之餾去溶媒後取得殘渣之 THF溶液中加入1 · 02三乙胺，1 · 〇m£六氫異菸酸 乙酯，及5 0 0 m g之碘化鉀後，於油浴溫度6 0 °C下， no (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262919 A7 ---- B7 五、發明說明（26 ) 進行加熱攪拌一晝夜。冷卻至室溫後，加入水以醋酸乙醋 進行萃取之◦以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂進 行乾燥之。將餾去溶媒取得之殘渣以矽膠柱體色譜法（氯 仿一甲醇）進行精製後，取得1 · 7 0 g之酯體。與以下 實施例6同法取得593 mg之1— {2 —〔4一（3 — 氯本基）—1 一乙基—7 —甲基—2 —鑛基一 1 ，2 —二 氫一 1，8 —萘卩定一 3—基〕乙基} I—帳D定一 4 ~~羧酸無色 結晶。 實施例1〜9之化合物結構及物理化學性數據示於表 1 〇 原料化合物之製法如參考例所示。又，依W 0 9 7 /19078號公報參考例45，48及51所載方法分 別製造3 —（3 -氯苯甲醯）—2 —乙胺一 6 —甲基吡啶 ，3 — (3 —溴苯甲醯）一 2 —乙胺一 6 —甲基吡啶及3 一環己烷羰基一 2 -乙胺一 6 —甲基吡啶。 〔參考例1〕 於4 一氰基丁酸及三乙胺之T H F溶液中，冰冷下加 入氯化二甲基乙醯後，室溫下攪拌1小時。由反應液濾別 不溶物，於餾去溶媒後取得殘渣中加入3 -環己烷羰基-2 -乙胺一 6 —甲基吡啶後，1 5 0 t：下進行攪拌1 4小 時。反應液冷卻至室溫，加入醋酸乙酯，藉由分液洗淨後 精製取得之生成物溶於乙醇後，加入甲氧基鈉進行逐流1 小時。以下，依常法進行後處理，精製後，取得無色固體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——’-—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262919 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 27 五、發明說明（） 之3 — (2 —氰基乙基）一 4 一環己基一 1 一乙基—7 一 甲基一1 ，8 —萘啶—2 (1H)—酮。MS : 324。 〔參考例2〕 與參考例1相同，取得微黃色固體之4 一（ 3 一氯苯 基）一3 —（2 —氰乙基）一1—乙基—7 —甲基一1 ， 8 —萘啶一 2 (1H)—酮。MS : 352。 〔參考例3〕 與參考例1同法，合成4 一（3 -溴苯基）一 3 -（ 2 —氰乙基）一1〜乙基一7 —甲基一1 ，8 —萘啶一2 (1 Η )—酮。 M S : 3 9 6。 〔參考例4〕 將（1 一乙醯哌啶一 4 一基）醋酸乙酯，乙醇及1 Μ 氫氧化鈉水溶液之混合物於室溫下進行反應4小時後取得 (1 一乙醯哌啶一 4 一基）醋酸於甲醇中以甲氧基鈉進行 處理。取得之粗生成物於T H F中，氯化三甲基乙醯與室 溫下反應2小時。以下，與參考例1同法處理後，取得微 黃色固體之3 — ( 1 -乙醯基丨哌陡—4 —基）一 4 — (3 —氯苯基）一1—乙基—7-甲基一 1 ，8 —萘啶—2 ( 1 Η )-酮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨：---：---.---Φ裝！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262919 A7 ____B7___ 五、發明說明（28 ) 〔參考例5〕 於3 —〔4一（3 -氯苯基）一 1 一乙基—7 -甲基 一 2 -羰基一 1 ，2 —二氫—1 ，8-萘啶一 3 —基〕丙 酸之二氧陸圜溶液中加入D P P A及二乙胺，進行加熱逐 流2小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙醇，再進行加熱 逐流1 4小時。反應液減壓濃縮後，取得之殘渣中加入醋 酸乙酯，分液洗淨後進行精製取得之生成物溶於乙醇，加 入6 Μ氫氧化鈉水溶液後，進行加熱逐流2天。以下，依 常法進行後處理，精製後，取得微黃色油狀物之3 -（ 2 一胺基乙基）一 4 一（3 -氯苯基）一1 一乙基一7 —甲 基一 1，8 -萘啶一 2 _( 1 Η ) -酮。此化合物於乙醇 中做成延胡索酸鹽，取得微褐色固體之1延胡索酸鹽， 1 . 5 乙醇和物。ΜΡ : 171 — 175。 〔參考例6〕 與實施例7同法取得之4 一〔 4 _( 3 -氯苯基）一 1—乙基一7 —甲基一 2 —羰基一1 ，2 —二氫一1 ，8 一萘啶一 3 -基〕丁酸之THF溶液中加入滴氯化乙二醯 及1滴D M F後，室溫下進行攪拌之。於冰冷下濃氨水之 T H F溶液中滴入反應液後，進行攪拌3 〇分鐘。以下， 依常法進行後處理，精製後，取得4 一〔 4 一（ 3 -氯苯 基）一 1 一乙基一7 —甲基一乙羰基一1 ，2 一二氫—1 ，8 -萘π定一 3 -基〕丁醯胺。所取得化口物之~^氯乙火兀 溶液中加入1滴吡啶，氧基氯化磷，D M F後’室溫下進 ^---- ------'------裝 i·----r —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262919 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29) 行攪拌之。以下，依常法進行後處理，精製後，取得4 -(3 -氯苯基）一 3一（3 —氰基丙基）一 1 一乙基一 7 —基—1，8 —萘啶—2 (1H)—酮。NMR1 : 6-90 j=8-2Hz) ，4.67(2 H，Q，J = 7.1Hz)，1·7- 2·1〇（2Η， m ) 〇 〔參考例7〕 以6 0%氫化鈉處理3 — (3 -氯苯甲醯一 1 一 2 -乙胺- 6 -甲基吡啶之D M F溶液後，加熱下與氯化戊二 酸單乙酯反應之。以下，依常法進行後處理，精製之後’ 取得4 一 {Ν —〔3 —（3 —氯苯甲醯）一 6 —甲基吡聢 一 2 —基〕一 Ν —乙基胺基甲醯} 丁酸乙酯。所取得化合 物於乙醇中同時與甲氧基鈉於加熱下進行反應後，於反應 液中更加入濃硫酸加熱下進行反應2天。以下，依常法進 行後處理，精製後，取得3 -〔 4 一（ 3 —氯苯基）一 1 —乙基一7 —甲基一2 —羰基一1 ，2 —二氫一1 ，8 — 萘啶一 3基〕丙酸乙酯。MS : 399。 〔參考例8〕 與實施例7同法取得之2 -〔 4 一（ 3 -氯苯基）一 1 一乙基一 7 —甲基—2 —鑛基一1 ，2 —二氫一 1 ，8 一萘啶一 3 一基〕醋酸之甲醇溶液中加入濃硫酸後，進行 加熱逐流1晝夜。以下，依常法進行後處理’精製後’取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ ----.---.---#裝 i’---l·--訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262919 Α7 Β7 五、發明說明（30) 得3 -〔4 — (3 —氯苯基）一1 一乙基一 7 —甲基—2 一碳基一 1 ’ 2 —二氫一 1 ’ 8 —萘D定一 3 —基〕醋酸甲 酯。所取得化合物之T H F溶液中加入氫化硼鈉。於加熱 逐流下滴入甲醇，再進行加熱逐流2小時。以下，依常法 進行後處理’精製後，取得4 一（ 3 -氯苯基）一 1 一乙 基一 3 -（2 —羥乙基）—7 —甲基一2 —羰基一 1 ，2 —二氫一 1，8 -萘啶—2 (1Η)—酮。NMR1·· 6.92(!H，d，J = 8.2Hz) ，4.67(2 H,q,j-7.〇Hz) ，3.74(2H，t，卜 5 · 8 Η z ) ° 該參考例及表1中之略號爲以下所代表之。E x :實 施例號碼，D a t :物理化學性數據（M S : F A B - MS) ( Ivl + Η ) +，Μ P :融點（°C ) ，d e c :分解， NMR1 : CDCl3 中1 HNMR 之特徵頂點 5 (PPm ))，nMR2 : DMS〇一d6中之1 HNMR特徵頂點 8 ( p p m ) ) ’ s a 1 :鹽及其所含有溶媒（空欄： f r e e體，f u m ••延胡索酸鹽，H C 1 :鹽酸鹽， Η 2〇：水合物）’ s y η ••製造法（數字與所製造實施例 號碼所示者相同）° ----------r-----------訂---------"^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（2i0 χ 297公釐） -33- 1262919 A7 _B7 五、發明說明（31 )

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Ex R5 X-R6 Dat Sal 1 ^Cl \^γΝΗ2 ΝΗ ΜΡ :228-230 ； NMR2:8.83 (2Η5 s)5 8.60 (2Η, s)5 4·54 (2Η，q) HC1 2 ^Cl νη2 1 ΝΗ MS ： 384 ； NMR2 ： 9.57 (1H, brs)5 6.95-7.52 (3H，brs)，4.56 (2H，q) HC1 H20 3 ό MP ： 207-209 ； MS ： 367 4 Η MP ： 155-158 ； NMR2 ： 15.86 (1H5 s), 7.10 (1H, d，J=8.1 Hz)，4.52 (2H5 q，J=7.1 Hz) 5 άΒΓ MP ： 194-196 ； MS ： 439 6 ά〇, -(ch2)2c〇2h MP ： 149-151 ； NMR1:6.93 (1H, d5 J=8.3 Hz), 2.69-2.81 (2H，m)，2.53-2.60 (2H，m) 7 ό -(ch2)2c〇2h MP ： 155-156 ； NMR1 ： 4.64 (2H, q5 J=7.0 Hz)? 1.39-1.78 (10H; m)5 1.33 (3H，t5 J=7.0 Hz) 8 ^Cl ·Χ?ΝΗ MP: 225-227; NMR2:7.08 (1H，d，J=8.3 Hz)， 4.51 (2H? q? J=6.8 Hz), 1.50-1.62 (2H, m) fum 9 ^Cl L"^co2h \ MP ： 142-146 ； NMR2 ： 7.08 (1H, d? J=7.8 Hz), 4.52 (2H? q? J=6.8 Hz), 2.04-2.14 (1H, m) i!——.---- |丨#裝 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Claims (1)

1262919 ABCD 六 申請專利範圍 —— 丨 〜一一—........... …—…:"〃—〜，丨89 1 22260號專利申請案本p 4丨卜| '中文申請專利範圍修正本 〜·-一'〜…"^-—-〜一J 民國95年5月19日修正 .一種萘啶衍生物及其製藥學上可容許鹽’其特徵 式 般 如 係

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ( 式 中之記 號如 下 y R 1 :C 1 一 C 6 烷 基， R 2 :C 1 — C 6 院 基， R 3 ，R 4 : Η， R 5 :C 3 — C 8 環 烷基，或可被鹵素 取代 之苯基， X 鍵結或 C 1 一 C 6伸烷基， R 6 :可被由R 10 選出之基所取代之 哌啶 、四口坐、 一 C 〇2 Η 、 一 C (Ν Η ) Ν Η 2 或 Ν H C ( Ν Η ) Ν Η 2， R 1 0 : — C 〇 2 Η， 其中，X爲鍵結時，R6爲可被由Ri°選出之基所取 代之哌啶）。 2 .如申請專利範圍第1項之萘啶衍生物及其製藥學 上可容許鹽，其中該R2爲Cl— C6烷基，R6爲可被由 R 1 Q選出之基所取代之哌啶、四唑、一C〇2 Η、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210父297公董1 ^ 1262919 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 —C (NH) NH2 或—NHC (NH) NH2 者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第1項之萘啶衍生物及其製藥學 上可容許鹽，其中該R 5爲環己基或被鹵素所取代之苯基， R 6爲被C〇2 Η所取代之哌啶、四唑、一C〇2 Η， —C (ΝΗ) ΝΗ2，或—NHC (ΝΗ) ΝΗ2 者。 4 .如申請專利範圍第1項之萘啶衍生物及其製藥學 上可容許鹽，其中該萘啶衍生物及其製藥學上可容許鹽係 選自3— (2 —脒基乙基）—4 一（3 -氯苯基）一 1一 乙基一7 —甲基一1 ，8 —蔡B定一2 (1H)—醒，4 — (3 —氯苯基）一1 一乙基一3 —（2 —胍基乙基）一 7 一甲基—1 ，8 —萘啶一 2 (1H) —酮，4 —環己基一 1—乙基一7 —甲基一3 —〔2 — (1H —四哇一5 —基 )乙基〕一1 ，8 —萘啶一2 — ( 1H)—酮，4 — (3 —氯苯基）一1—乙基一7 —甲基一 3 —〔3—( —四唑一5 —基）丙基〕一 1 ，8 —萘啶—2 ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H)—酮，4 — (3 —溴苯基）一1—乙基—7 —甲基 —3 — 〔2— (1H — 四哗一5 —基）乙基〕一1 ，8 — 萘 π定—2 (1H)—酮，3 —〔4 — (3 —氯苯基）一1 —乙基—7 —甲基一2 —羰基一1 ，2 —二氫一 1 ，8 — 蔡啶一 3 —基〕丙酸，3 —（4 —環己基—1—乙基一 7 —甲基—2 —羰基一1 ，2 —二氫一1 ，8 —萘啶一3 — 基）丙酸，4 一（3 —氯苯基）—1—乙基一 7 —甲基一 3 —（哌啶—4 —基）—1 ，8 —萘啶—2 (1H)—酮 ，及 1— {2 —〔4 — (3 —氯苯基）—1—乙基一7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2- ABCD 1262919 六、申請專利範圍 甲基一2 —羰基一1 ，2 -二氫一1 ，8 —萘啶—3 —基 〕乙基}哌啶一 4 一羧酸所成群中者。 5 · —種I V型磷酸二酯酶阻礙劑之醫藥組成物，其 特徵係如申請專利範圍第1項之萘啶衍生物及其製藥學上 可容許鹽以及製藥學上可容許載體所組成者。 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3-