JP7326662B2 - ホスホジエステラーゼ阻害剤の結晶形、その調製方法、及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医学の技術分野に含まれ、具体的には、ホスホジエステラーゼ阻害剤の結晶形、その調製方法、及びその使用に関する。
ホスホジエステラーゼ9は、PDEファミリの重要なメンバーであり、cGMPに対する非常に高い選択性を有する。ホスホジエステラーゼ9阻害剤は、中枢神経障害により引き起こされる認知障害に関する疾患(例えば、アルツハイマー病及び統合失調症)、並びに脳の神経変性疾患を処置するために使用され得る。
本発明の目的は、式(I)の化合物の結晶形及びその調製方法を提供することである。
式(I)
で示される化合物6-エチル-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリルの結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用することにより決定した場合に、7.3±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、22.0±0.2°、及び23.4±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する。
この方法は、式(I)の化合物を、単一溶媒又は混合溶媒に溶解させること、完全に溶解するまで、温度を上昇させて還流させること、及び結晶形Iが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
この方法は、式(I)の化合物を、単一溶媒若しくは混合溶媒に完全に溶解させること、及び系が飽和して結晶形Iが析出するまで、この単一溶媒又は混合溶媒を揮発させることを含む。
式(I)で示される化合物6-エチル-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリルの塩酸塩の結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用することにより決定した場合に、4.0±0.2°、6.7±0.2°、7.9±0.2°、13.5±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、20.2±0.2°、及び22.0±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する。
この方法は、式(I)の化合物の塩酸塩に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形IIが析出するまで、この加熱した混合物を緩やかに冷却することを含む;
式(I)で示される化合物6-エチル-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリルの塩酸塩の結晶形IIIは、Cu-Kα放射線を使用することにより決定した場合に、5.2±0.2°、6.4±0.2°、15.3±0.2°、18.6±0.2°、22.0±0.2°、及び26.4±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する。
この方法は、式(I)の化合物の塩酸塩に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、温かい間にろ過を実施すること、及び結晶形IIIが析出するまで、ろ液を濃縮することを含む。
式(I)
で示される化合物6-エチル-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリルのp-トルエンスルホン酸塩の結晶形IVは、Cu-Kα放射線を使用することにより決定した場合に、5.8±0.2°、7.8±0.2°、9.3±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、及び15.7±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する。
この方法は、式(I)の化合物をp-トルエンスルホン酸に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形IVが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
式(I)で示される化合物6-エチル-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリルのメタンスルホン酸塩の結晶形Vは、Cu-Kα放射線を使用することにより決定した場合に、7.0±0.2°、9.7±0.2°、13.2±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、20.7±0.2°、及び21.7±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する。
この方法は、式(I)の化合物をメタンスルホン酸に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、次いで溶媒を添加すること、この混合物を吸引ろ別にかけること、及び吸引ろ別された混合物を乾燥させてVを得ることを含み、この溶媒は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。
式(I)
で示される化合物6-エチル-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリルの硫酸塩の結晶形VIは、Cu-Kα放射線を使用することにより決定した場合に、4.4±0.2°、7.1±0.2°、8.8±0.2°、14.3±0.2°、17.8±0.2°、19.6±0.2°、及び21.6±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する。
この方法は、式(I)の化合物を硫酸の水溶液に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び式(I)の化合物の硫酸塩の結晶形VIが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含むか、又は
式(I)の化合物の硫酸塩を、単一溶媒若しくは混合溶媒に添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形VIが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
式(I)
で示される化合物6-エチル-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリルの硫酸塩の結晶形VIIは、Cu-Kα放射線を使用することにより決定した場合に、7.1±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、22.0±0.2°、及び23.4±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
この方法は、式(I)の化合物の硫酸塩をイソプロパノールに添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び結晶形VIIが析出するまで、温度を緩やかに下降させることを含む。
本発明での「室温」という語句は、通常は15℃~25℃である室内温度を指すか、又はPharmacopoeia of the People’s Republic of Chinaに基づいて10℃~30℃を指す。
本発明の結晶形は、物理化学的特性及び薬学的安定性が優れており、創薬可能性に関する研究に寄与する薬力学的特性及び薬物動態学的特性もより大きく改善されていることが、本発明の研究に基づいて発見されている。
上述した本発明の内容を、特定の実施例によりさらに詳細に説明するが、このことは、本発明の上述した主題の範囲を下記の実施例に限定すると解釈すべきではない。上述した本発明の内容に基づいて実現される技術は全て、本発明の範囲に含まれる。
「DIPEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味し、
「RH」は、相対湿度を意味し、
「DMF」は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味し、
「DCM」は、ジクロロメタンを意味し、
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを意味する。
工程1:6-クロロ-2H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオンの合成
5-アミノ-2-クロロイソニコチン酸(30g、0.1738mol、1.0当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)に溶解させ、0℃で、N,N’-カルボニルジイミダゾール(48g、0.2955mol、1.7当量)をバッチ式で添加し、この混合物を、一晩中、室温まで緩やかに温めた。この反応の完了をLC-MSにより確認し、室温まで冷却し、処理することなく次の工程に直接使用する。
上述した反応液に、トリエチルアミン(35.182g、0.3478mol、2当量)及びシアノ酢酸エチル(19.665g、0.1738mol)を添加し、3時間にわたり150℃で反応させ、この反応の完了をLC-MSモニタリングにより確認し、次いで、この反応液を、室温まで冷却して減圧下で濃縮し、水(200mL)を添加し、この混合物を、塩酸(1mol/L)でpH1に調整し、15分にわたり撹拌し、吸引ろ別し、フィルタケーキをEAで2回洗浄し、40℃で乾燥させて、明るいレンガ色がかった赤色の固体として生成物を得た(25.655g、収率:66%)。
6-クロロ-4-ヒドロキシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリル(5.0g、0.0226mol、1当量)及びオキシ塩化リン(15mL)を、反応フラスコに入れ、この反応フラスコを、約6分にわたり、反応のために、100℃まで既に加熱されている油浴に入れ、固体が緩やかに溶解し始め、色が淡黄色から徐々に濃くなった。この反応の完了をTLC検出により確認し、室温まで冷却し、このフラスコに、適量のDCMを添加し、この混合物を氷水(100mL)に注ぎ、10分にわたり撹拌し、吸引ろ別し、フィルタケーキをメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、液切りし、40℃で真空乾燥させて、淡黄色の固体として生成物を得た。この材料を、5つのバッチで供給し、6-クロロ-4-ヒドロキシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリル 合計25.655g(0.1157mol)を供給して、生成物19.486gを得た(収率:70.1%)。
工程1:6-クロロ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリルの合成
中間体4,6-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリル(2.0g、8.33mmol、1.0当量)をDMF(10mL)に溶解させ、DIPEA(6.45g、50mmol、6.0当量)及び4-メトキシ-4-メチルピペリジン トリフルオロアセテート(2.2g、9.16mmol、1.1当量)を添加し、この混合物を、2時間にわたり80℃で反応させた。この反応の完了をLC-MS検出により確認し、水(10mL)を添加し、この混合物を、ジクロロメタン(10mL×3回)で抽出し、有機相を水(10mL×3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として生成物を得た(粗物質2.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.11(s,1H),8.45(s,1H),7.61(s,1H),3.61-3.59(m,4H),3.18(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.21(s,3H).
分子式:C16H17N4O2Cl 分子量:332.79 LC-MS(Pos,m/z)=333.7[M+H]+
中間体6-クロロ-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリル(粗物質2.7g、8.11mmol、1.0当量)を、1,4-ジオキサン(20mL)及びH2O(5mL)に溶解させ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(1.63g、12.17mmol、1.5当量)、炭酸セシウム(3.965g、12.17mmol、1.5当量)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロリド(297mg、0.41mmol、0.05当量)を添加し、この混合物を、8時間にわたり100℃で窒素保護下にて反応させた。この反応の完了をLC-MS検出により確認し、水(20mL)を添加し、この混合物を、ジクロロメタン(30mL×3回)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)で精製して、黄色固体として生成物を得た(1.15g、収率:43%)。
中間体4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-6-ビニル-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリル(150mg、0.46mmol、1.0当量)を、メタノール(5mL)に溶解させ、Pd/C(100mg)を添加し、この混合物を水素置換(hydrogen replacement)に3回かけ、1時間にわたり水素雰囲気下で反応させ、この反応の完了をLC-MS検出により確認した。この混合物を吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して生成物を得た(120mg、収率:80%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.89(s,1H),8.59(s,1H),7.41(s,1H),3.60-3.62(m,4H),3.19(s,3H),2.79-2.84(m,2H),1.89-1.93(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.22-1.27(m,6H).
分子式:C18H22N4O2 分子量:326.40 LC-MS(Pos,m/z)=327.26[M+H]+.
50Lの反応ケトルに、エタノール(21L、30V)を入れ、この反応系に、式(I)の化合物985gを添加し、反応系を加熱して還流させ、この系が完全に溶解するまで1時間にわたり撹拌し、この系に、活性炭(70g、10%)を添加し、半時間にわたり撹拌し、温かい間にろ過して活性炭及び不純物を除去し、この系が完全に溶解するまでろ液の温度を上昇させ、エタノールを減圧下で留去し、結果物を還流させ、温度が室温まで自然に冷却するまで撹拌して結晶化させた。
式(I)の化合物1gを採取してメタノール20mLに溶解させ、この混合物を、この系が完全に溶解するまで加熱して還流させ、結果物を50℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いでアセトン30mLを添加し、この混合物を50℃で蒸発させて溶媒30mLを除去し、アセトン 更なる30mLを添加し、50℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いでアセトニトリル30mLを添加し、この混合物を50℃で蒸発させて溶媒30mLを除去し、アセトニトリル 更なる30mLを添加し、50℃で乾燥するまで揮発させて、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いで酢酸エチル20mLを添加し、この混合物を、固体が析出するまで5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いでメチルtert-ブチルエーテル20mLを添加し、この混合物を、固体が析出するまで5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いでジクロロメタン20mLを添加し、この混合物を、5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させて、結晶形Iを直接得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いでテトラヒドロフラン20mLを添加し、この混合物を、固体が析出するまで5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いでエタノール20mLを添加し、この混合物を、固体が析出するまで5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いでイソプロパノール20mLを添加し、この混合物を、固体が析出するまで5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いでトルエン20mLを添加し、この混合物を、固体が析出するまで5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いで(水:エタノール=1:4)20mLを添加し、この混合物を、固体が析出するまで5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Iを得た。
式(I)の化合物1gを採取してジクロロメタン20mLに溶解させ、次いで(水:イソプロパノール=3:2)20mLを添加し、この混合物を、固体が析出するまで5日にわたり15℃~20℃で自然に揮発させ、固体を吸引ろ別して、結晶形Iを得た。
45℃で、式(I)の化合物2gを1mol/Lの塩酸溶液(50mL)に添加し、この混合物を、固体が完全に溶解するまで15分にわたり撹拌して、黄色の透明溶液を得、2分後、黄色固体が析出した。この溶液を、多数の黄色固体が析出するまで、室温まで緩やかに冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、式(I)の化合物の塩酸塩1.3gを得た。
式(I)の化合物の塩酸塩200mgに、水を添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、60℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IIを得た。
式(I)の化合物の塩酸塩200mgに、80%イソプロパノール(水:イソプロパノール=1:4)を添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、60℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IIを得た。
式(I)の化合物の塩酸塩200mgに、メタノールを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、60℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IIを得た。
式(I)の化合物の塩酸塩200mgに、エタノールを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、60℃まで加熱し、撹拌下で緩やかに冷却して結晶化させ、吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IIを得た。
式(I)の化合物の塩酸塩200mgに、アセトニトリルを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで加熱して還流させ、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IIIを得た。
式(I)の化合物の塩酸塩200mgに、アセトンを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、60℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IIIを得た。
式(I)の化合物の塩酸塩200mgに、酢酸エチルを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、60℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IIIを得た。
式(I)の化合物の塩酸塩200mgに、テトラヒドロフランを添加し、この混合物を、固体のほとんどが溶解するまで、60℃まで加熱し、温かい間に吸引ろ過し、ろ液を、多数の固体が析出するまで減圧下で濃縮して吸引ろ別し、フィルタケーキを、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IIIを得た。
p-トルエンスルホン酸の1mol/L水溶液10mLに、式(I)の化合物1.3gを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、50℃まで加熱し、黄色固体が析出するまで撹拌下で室温まで緩やかに冷却した。析出物を吸引ろ別し、フィルタケーキを少量の水で洗浄し、1時間にわたり吸引ろ別し、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形IVを得た。
メタンスルホン酸の1mol/L水溶液10mLに、式(I)の化合物1.3gを添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、50℃まで加熱し、撹拌下で室温まで緩やかに冷却し、メタノールを添加し、吸引ろ別し、フィルタケーキを少量のメタノールで洗浄し、1時間にわたり吸引ろ別し、40℃にて減圧下で乾燥させて、結晶形Vを得た。
原料6-エチル-4-(4-メトキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ジアザナフタレン-3-カルボニトリル(10g、30.63mmol、1.0当量)を、硫酸(1N)(40mL)にバッチ式で添加して溶解させ、この混合物を、1時間にわたり反応させ、この原料が溶解して透明溶液を得た後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを50℃で乾燥させて、式(I)の化合物(即ち、結晶形VI)の硫酸塩6.9gを得た。
式(I)の化合物の硫酸塩(1g、2.36mmol、1.0当量)をアセトン(50mL)に溶解させて還流させ、この混合物を3時間にわたり撹拌し、溶解によっても透明な溶液は得られず、加熱を停止させ、この溶液を室温まで冷却して吸引ろ別し、フィルタケーキを50℃で乾燥させて、結晶形VIを得た。
式(I)の化合物の硫酸塩(1g、2.36mmol、1.0当量)をエタノール(15mL)に溶解させて還流させ、この混合物を3時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを50℃で乾燥させて、結晶形VIを得た。
式(I)の化合物の硫酸塩(1g、2.36mmol、1.0当量)をメタノール(10mL)に溶解させて還流させ、この混合物を3時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを50℃で乾燥させて、結晶形VIを得た。
式(I)の化合物の硫酸塩(1g、2.36mmol、1.0当量)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させて還流させ、この混合物を3時間にわたり撹拌し、この反応の溶解した清澄化が実現されなかった場合には、加熱を停止させ、この溶液を室温まで冷却して吸引ろ別し、フィルタケーキを50℃で乾燥させて、結晶形VIを得た。
式(I)の化合物の硫酸塩(1g、2.36mmol、1.0当量)をイソプロパノール(50mL)に溶解させて還流させ、この混合物を3時間にわたり撹拌し、この硫酸塩が溶解して透明な溶液が得られた後、加熱を停止させ、この溶液を、多数の固体が析出するまで、室温まで冷却し、吸引ろ別し、フィルタケーキを50℃で乾燥させて、結晶形VIIを得た。
試験物質:式(I)の化合物を、本発明の実施例1により調製し、結晶形Iを、本発明の実施例2により調製し、結晶形IIを本発明の実施例16により調製した。
PDE9A2酵素(BPS、カタログ番号60090)
384ウェルプレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007279)
IMAP FP PDE Evaluation Kit(酵素活性を検出するためのキット)(Molecular Devices P/N R8175)。
試験物質の調製:溶媒DMSOを使用して、試験物質を、長期保存用の10mMストック溶液へと調製し、このストック溶液をDMSOで100倍希釈して、試験物質の100μMワーキング溶液を得、この化合物のワーキング溶液をDMSOで3倍希釈して、試験物質の希釈溶液の合計8~10個の濃度勾配を得た(100×)。
に従って算出し、GraphPad Prism 5.0を使用してIC50にフィットさせた。
動物:雄のSDラット
試験物質:式(I)の化合物を、本発明の実施例1により調製し、結晶形Iを、本発明の実施例2により調製した。
この実験用の式(I)の化合物を、2%DMSO+10%PEG400+88%(28%HP-β-CD)生理食塩水に溶解させて溶液を調製し、この試験物質の溶液を、5.0mg/kgの用量での強制経口投与によりSDラットに投与し、血液サンプリングの時点は、投与後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、及び24時間であった。
式(I)の化合物:
試験する血漿サンプルを、-80℃の冷蔵庫から取り出して室温で自然に融解させ、次いで5分にわたりボルテックスし、血漿サンプル20μlを、1.5mLの遠心チューブに正確にピペットし、100ng/mLの濃度で内部標準ワーキング溶液(メタノール中のトルブタミド)200μLを添加し、この混合物を均一に混合し、この均一な混合物を、5分にわたりボルテックスし、次いで5分にわたり12000rpmで遠心分離し、上清50μLを、ウェル当たり水150μLを予め入れた96ウェルプレートに正確にピペットし、このプレートを、5分にわたりボルテックスして均一にし、5μLのサンプルローディング量でLC-MS/MSアッセイにかけた。
試験する血漿サンプルを、-80℃の冷蔵庫から取り出して室温で自然に融解させ、次いで約30秒にわたりボルテックスして均一にし、サンプル50μl(ブランクサンプル及び内部標準ブランクサンプルのために採取したブランクラット血漿50μl)を、96ウェルプレート(プレート-1)にピペットし、IS-W溶液20μlを添加し[ブランクサンプルの場合、メタノール20μlを添加した]、この混合物を均一に混合し、アセトニトリル400μlを添加し、この混合物を、96ウェルプレートを蓋で覆って約3分にわたりボルテックスし、5分にわたり3200×g及び4℃で遠心分離した。上清100μLを採取して96ウェルプレート(プレート-2)に入れ、40℃にて窒素流でブロー乾燥させ、再構成溶液[0.4%のギ酸水溶液(pH3.2):アセトニトリル(65:35)]200μlを添加し、この混合物を、96ウェルプレートを覆って約3分にわたりボルテックスし、LC-MS/MS分析を実施した。
Analyst 1.6.3(AB Company)からの出力結果を、試験物質の濃度として使用した。平均、標準偏差、及び変動係数等のパラメータを、Microsoft Excelで算出し(Analyst 1.6.3からの直接出力結果に関しては、算出は不要であった)、薬物動態パラメータを、Pharsight Phoenix 6.1ソフトウェアNCAを使用して算出した(Tmaxを中央値に関して表した)。
試験物質:結晶形Iを、本発明の実施例2により調製した。
方法:適量の結晶形Iサンプルを採取し、照光下で60℃及びRH92.5%にて開放的に放置し、5日目、10日目、及び30日目にサンプルを採取して、このサンプルの特性、含有量、及び水分の変化を調べた。
試験物質:式(I)の化合物を、本発明の実施例1により調製し、結晶形Iを、本発明の実施例2により調製し、結晶形IIを、本発明の実施例16により調製し、結晶形IIIを、本発明の実施例20により調製し、結晶形IVを、本発明の実施例24により調製し、結晶形Vを、本発明の実施例25により調製し、結晶形VIを、本発明の実施例27により調製し、結晶形VIIを、本発明の実施例31により調製した。
pH1.0の塩酸溶液:塩酸9mlをピペットし、水を添加して1000mlに希釈し、この混合物を均一に混合して、pH1.03の塩酸溶液を得た。pH4.5のリン酸緩衝溶液:リン酸二水素ナトリウム二水和物1.56gを秤量し、水200mlを添加して、pH4.50のリン酸緩衝溶液を得た。pH6.8のリン酸緩衝溶液:リン酸二水素ナトリウム二水和物1.56gを秤量し、水200mlを添加し、この混合物を、1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液でpH6.80に調整した。
様々なpHでの緩衝溶液(溶解度の決定用のサンプル)の調製:
各試験物質50mgを秤量し、塩酸溶液(pH1.0)5mlを添加し、この混合物を、振盪により均一に混合した。各試験物質 約2.5mgを秤量し、リン酸緩衝溶液(pH4.5)5ml、リン酸緩衝溶液(pH6.8)5ml、及び超純水5mlをそれぞれ添加し、これらの混合物を振盪により均一に混合し、次いで37℃の水浴振盪器に入れて振盪し、24時間でサンプルを採取して遠心分離にかけ、上清を採取して直接注射した(溶解度が高い場合には、上清を、0.1mol/Lの塩酸溶液で適切な倍数に希釈した後に注射した)。
試験物質:結晶形Iを、本発明の実施例2により調製し、結晶形IIを、本発明の実施例16により調製し、結晶形IIIを、本発明の実施例20により調製し、結晶形IVを、本発明の実施例24により調製し、結晶形Vを、本発明の実施例25により調製し、結晶形VIを、本発明の実施例27により調製し、結晶形VIIを、本発明の実施例31により調製した。
表5及び表6は、3日にわたる105℃での放置後の特性及び含有量の結果を示す。表7及び表8は、5日にわたる照光下での60℃及びRH92.5%での放置後の特性及び含有量の結果を示す。表9及び表10は、10日にわたる照光下でのRH92.5%での放置後の特性及び含有量の結果を示す。
Claims (18)
- 式(I)
前記結晶形は、Cu-Kα放射線を使用した場合に、7.3±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、22.0±0.2°、及び23.4±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶形I。 - 前記X線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線を使用した場合に、14.2±0.2°、16.1±0.2°、19.4±0.2°、及び25.6±0.2° 2θで特徴的なピークをさらに含む、請求項1に記載の結晶形I。
- 請求項1に記載の結晶形Iを調製する方法であって、
式(I)の化合物を、単一溶媒若しくは混合溶媒に溶解させること、完全に溶解するまで、温度を上昇させて還流させること、及び前記結晶形Iが析出するまで、前記温度を緩やかに下降させることを含むか、又は
式(I)の化合物を、単一溶媒若しくは混合溶媒に完全に溶解させること、及び系が飽和して前記結晶形Iが析出するまで、前記単一溶媒若しくは混合溶媒を揮発させることを含み、
前記単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水のうちの1つ又は混合物から選択される、方法。 - 前記単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、水/エタノール、水/イソプロパノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン/アセトン、ジクロロメタン/アセトニトリル、ジクロロメタン/酢酸エチル、ジクロロメタン/メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン、ジクロロメタン/エタノール、ジクロロメタン/イソプロパノール、ジクロロメタン/トルエン、ジクロロメタン/水/エタノール、及びジクロロメタン/水/イソプロパノールから選択される、請求項3に記載の方法。
- 式(I)
前記結晶形は、Cu-Kα放射線を使用した場合に、4.0±0.2°、6.7±0.2°、7.9±0.2°、13.5±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、20.2±0.2°、及び22.0±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶形II。 - 前記X線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線を使用した場合に、10.2±0.2°、13.8±0.2°、14.6±0.2°、26.40±0.2°、及び26.80±0.2° 2θで特徴的なピークをさらに含む、請求項5に記載の結晶形II。
- 請求項5に記載の結晶形IIを調製する方法であって、
塩酸中の式(I)の化合物に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、及び前記結晶形IIが析出するまで、前記加熱した混合物を緩やかに冷却することを含み、
前記単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び水のうちの1つ又は混合物から選択される、方法。 - 前記単一溶媒又は混合溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水/メタノール、水/エタノール、及び水/イソプロパノールから選択される、請求項7に記載の方法。
- 式(I)
前記結晶形は、Cu-Kα放射線を使用した場合に、5.2±0.2°、6.4±0.2°、15.3±0.2°、18.6±0.2°、22.0±0.2°、及び26.4±0.2° 2θで特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶形III。 - 前記X線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線を使用した場合に、8.0±0.2°、10.3±0.2°、13.5±0.2°、及び25.0±0.2° 2θで特徴的なピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形III。
- 請求項10に記載の結晶形IIIを調製する方法であって、
塩酸中の式(I)の化合物に、単一溶媒又は混合溶媒を添加すること、完全に溶解するまで、この混合物を加熱すること、温かい間にろ過を実施すること、及び前記結晶形IIIが析出するまで、ろ液を濃縮することを含み、前記単一溶媒又は混合溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルのうちの1つ又は混合物から選択される、方法。 - 式(I)
前記結晶形は、Cu-Kα放射線を使用した場合に、5.8±0.2°、7.8±0.2°、9.3±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、及び15.7±0.2° 2θで特徴的なピークを含み、17.1±0.2°、18.7±0.2°、20.0±0.2°、及び22.4±0.2° 2θで特徴的なピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、結晶形IV。 - 式(I)
前記結晶形は、Cu-Kα放射線を使用した場合に、7.0±0.2°、9.7±0.2°、13.2±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、20.7±0.2°、及び21.7±0.2° 2θで特徴的なピークを含み、16.9±0.2°、18.6±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、及び28.0±0.2° 2θで特徴的なピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、結晶形V。 - 式(I)
前記結晶形は、Cu-Kα放射線を使用した場合に、4.4±0.2°、7.1±0.2°、8.8±0.2°、14.3±0.2°、17.8±0.2°、19.6±0.2°、及び21.6±0.2° 2θで特徴的なピークを含み、25.5±0.2°及び27.7±0.2 2θで特徴的なピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、結晶形VI。 - 式(I)
前記結晶形は、Cu-Kα放射線を使用した場合に、7.1±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、22.0±0.2°、及び23.4±0.2° 2θで特徴的なピークを含み、15.0±0.2°、16.1±0.2°、17.4±0.2°、及び19.4±0.2° 2θで特徴的なピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、結晶形VII。 - 請求項1または2に記載の結晶形I、請求項5または6に記載の結晶形II、請求項9または10に記載の結晶形III、請求項12に記載の結晶形IV、請求項13に記載の結晶形V、請求項14に記載の結晶形VI、又は請求項15に記載の結晶形VIIと、1種又は複数種の第2の治療上有効な薬剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の結晶形I、請求項5または6に記載の結晶形II、請求項9または10に記載の結晶形III、請求項12に記載の結晶形IV、請求項13に記載の結晶形V、請求項14に記載の結晶形VI、又は請求項15に記載の結晶形VIIと、1種又は複数種の薬学的担体とを含む医薬調製物。
- PDE9媒介性関連疾患の処置又は予防のための薬物の製造における、請求項1または2に記載の結晶形I、請求項5または6に記載の結晶形II、請求項9または10に記載の結晶形III、請求項12に記載の結晶形IV、請求項13に記載の結晶形V、請求項14に記載の結晶形VI、請求項15に記載の結晶形VII、請求項16に記載の医薬組成物、又は請求項17に記載の医薬調製物の使用。
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