KR20210138689A - 포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20210138689A
KR20210138689A KR1020217033036A KR20217033036A KR20210138689A KR 20210138689 A KR20210138689 A KR 20210138689A KR 1020217033036 A KR1020217033036 A KR 1020217033036A KR 20217033036 A KR20217033036 A KR 20217033036A KR 20210138689 A KR20210138689 A KR 20210138689A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
crystalline form
ray powder
compound
powder diffraction
Prior art date
Application number
KR1020217033036A
Other languages
English (en)
Inventor
쫑휘 완
린 리
Original Assignee
트렌스테라 사이언스즈 (난징), 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 트렌스테라 사이언스즈 (난징), 인코포레이티드 filed Critical 트렌스테라 사이언스즈 (난징), 인코포레이티드
Publication of KR20210138689A publication Critical patent/KR20210138689A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은 의약 기술 분야에 속하며, 구체적으로 화학식 I로 나타내는 포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 의약 기술 분야에 속하며, 구체적으로 포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 9는 PDE 부류의 중요한 구성원으로, cGMP에 대해 매우 높은 선택성을 갖는다. 포스포디에스테라제 9 억제제는 중추신경계 장애에 의해 유발되는 인지 손상과 관련된 질환들, 예컨대 알츠하이머병 및 정신분열증, 및 뇌의 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
약물 개발 과정에서, 결정형에 대한 연구는 매우 중요하며, 화합물의 결정형은 안정성, 용해도 등의 면에서 그의 다른 형태와 상당히 상이하다. 본 발명자들은 약학적으로 허용가능한 결정형을 수득하기 위하여, PDE9 억제제 화합물에 대한 연구를 수행하였다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I의 제조 방법을 추가로 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I의 또 다른 제조 방법을 추가로 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 염산염의 결정형 II를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 II의 제조 방법을 추가로 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 염산염의 결정형 III을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 III의 제조 방법을 추가로 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 p-톨루엔설포네이트의 결정형 IV를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 IV의 제조 방법을 추가로 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 메탄설포네이트의 결정형 V를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 V의 제조 방법을 추가로 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 설페이트의 결정형 VI을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 VI의 제조 방법을 추가로 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 설페이트의 결정형 VII을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 VII의 제조 방법을 추가로 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I을 제공한다:
화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 결정형 I은, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 7.3 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 상기 언급된 특징적인 피크에 추가하여, 14.2 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2° 및 25.6 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 상기 언급된 특징적인 피크에 추가하여, 15.1 ± 0.2° 및 17.6 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I은 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 1에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I의 제조 방법을 추가로 제공한다:
본 방법은 화학식 I의 화합물을 단일 또는 혼합 용매 내에 용해시키는 단계, 온도를 올려 완전히 용해될 때까지 환류시키는 단계, 및 결정형 I이 침전될 때까지 온도를 서서히 낮추는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드 및 물 중 하나 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 물＼에탄올, 물＼이소프로판올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, "온도를 낮추는"이라는 표현은, 온도를 30℃미만까지, 바람직하게는 실온까지 낮추는 것을 지칭한다. "실온"이라는 표현은 15℃~25℃, 또는 중화인민공화국 약전에 기초한 10℃~30℃를 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 화학식 I의 화합물의 20~30 배부피(times the volume)의 양으로 사용된다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I의 또 다른 제조 방법을 추가로 제공한다:
본 방법은 화학식 I의 화합물을 단일 또는 혼합 용매 중에 완전히 용해시키는 단계, 및 계가 포화되고 결정형 I이 침전될 때까지 단일 또는 혼합 용매를 휘발시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드 및 물 중 하나 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 물＼에탄올, 물＼이소프로판올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄＼아세톤, 디클로로메탄＼아세토니트릴, 디클로로메탄＼에틸 아세테이트, 디클로로메탄＼메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄＼테트라하이드로푸란, 디클로로메탄＼에탄올, 디클로로메탄＼이소프로판올, 디클로로메탄＼톨루엔, 디클로로메탄＼물＼에탄올, 및 디클로로메탄＼물＼이소프로판올로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 혼합 용매는 디클로로메탄 및 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 물＼에탄올 및 물＼이소프로판올의 혼합물로부터, 1:0.5~3, 바람직하게는 1:1.5~3의 부피 비로 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 화학식 I의 화합물의 30 초과 배부피의 양으로 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, "휘발시키는"이라는 표현은 자연적인 휘발, 또는 일정 온도까지 가열하여 촉진되는 휘발을 지칭할 수 있다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 염산염의 결정형 II를 제공한다:
화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 염산염의 결정형 II는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.0 ± 0.2°, 6.7 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2°, 14.2 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 22.0 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 II의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 상기 언급된 특징적인 피크에 추가하여, 10.2 ± 0.2°, 13.8 ± 0.2°, 14.6 ± 0.2°, 26.40 ± 0.2° 및 26.80 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 II는 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 6에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 II의 제조 방법을 추가로 제공한다:
본 방법은 화학식 I의 화합물의 염산염에 단일 또는 혼합 용매를 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 및 가열된 혼합물을 결정형 II가 침전될 때까지 서서히 냉각시키는 단계를 포함한다;
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물 중 하나 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 바람직하게는, 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물＼메탄올, 물＼에탄올, 및 물＼이소프로판올로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, "냉각시키는"이라는 표현은 실온까지 냉각시키는 것을 지칭한다. "실온"이라는 표현은 15℃~25℃, 또는 중화인민공화국 약전에 기초한 10℃~30℃를 지칭한다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 염산염의 결정형 III을 제공한다:
화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 염산염의 결정형 III은, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 5.2 ± 0.2°, 6.4 ± 0.2°, 15.3 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 26.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 III의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 상기 언급된 특징적인 피크에 추가하여, 8.0 ± 0.2°, 10.3 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2° 및 25.0 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 III은 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 9에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 III의 제조 방법을 추가로 제공한다:
본 발명은 화학식 I의 화합물의 염산염에 단일 또는 혼합 용매를 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 고온 동안 여과를 수행하는 단계, 및 여과액을 결정형 III이 침전될 때까지 농축시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트 중 하나 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 p-톨루엔설포네이트의 결정형 IV를 제공한다:
화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 p-톨루엔설포네이트의 결정형 IV는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 5.8 ± 0.2°, 7.8 ± 0.2°, 9.3 ± 0.2°, 11.3 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.8 ± 0.2° 및 15.7 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00002
.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 IV의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 상기 언급된 특징적인 피크에 추가하여, 17.1 ± 0.2°, 18.7 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2° 및 22.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 IV는 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 12에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 IV의 제조 방법을 추가로 제공한다:
본 방법은 화학식 I의 화합물을 p-톨루엔설폰산에 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 및 결정형 IV가 침전될 때까지 온도를 서서히 낮추는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, "온도를 낮추는"이라는 표현은, 온도를 30℃미만까지, 바람직하게는 실온까지 낮추는 것을 지칭한다. "실온"이라는 표현은 바람직하게는 15℃~25℃, 또는 중화인민공화국 약전에 기초한 10℃~30℃를 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, p-톨루엔설폰산은 화학식 I의 화합물의 5~30 배부피의 양으로 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, p-톨루엔설폰산은 다양한 농도를 갖는 p-톨루엔설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산의 수용액일 수 있다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 메탄설포네이트의 결정형 V를 제공한다:
화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 메탄설포네이트의 결정형 V는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.0 ± 0.2°, 9.7 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 18.1 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.7 ± 0.2° 및 21.7 ± 0.2° 2θ
Figure pct00003
에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 V의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 상기 언급된 특징적인 피크에 추가하여, 16.9 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 28.0 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 V는 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 13에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 V의 제조 방법을 추가로 제공한다:
본 방법은 화학식 I의 화합물을 메탄설폰산에 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 및 이어서 용매를 첨가하는 단계, 혼합물을 흡인 여과하는 단계, 및 흡인 여과된 혼합물을 건조시켜 V를 수득하는 단계를 포함하며, 여기서 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
본 발명의 일 구현예에서, 메탄설폰산은 화학식 I의 화합물의 5~30 배부피의 양으로 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, 메탄설폰산은 다양한 농도를 갖는 메탄설폰산, 또는 메탄설폰산의 수용액일 수 있다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 설페이트의 결정형 VI을 제공한다:
화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 설페이트의 결정형 VI은, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.4 ± 0.2°, 7.1 ± 0.2°, 8.8 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2° 및 21.6 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
[화학식 I]
Figure pct00004
.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 VI의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 상기 언급된 특징적인 피크에 추가하여, 25.5 ± 0.2° 및 27.7° ± 0.2 2θ에서의 특징적인 피크를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 VI은 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 14에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 VI의 제조 방법을 추가로 제공한다:
본 방법은 화학식 I의 화합물을 황산 수용액에 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 및 화학식 I의 화합물의 설페이트의 결정형 VI이 침전될 때까지 온도를 서서히 낮추는 단계; 또는
화학식 I의 화합물의 설페이트를 단일 또는 혼합 용매에 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 및 결정형 VI이 침전될 때까지 온도를 서서히 낮추는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, "온도를 낮추는"이라는 표현은, 온도를 30℃미만까지, 바람직하게는 실온까지 낮추는 것을 지칭한다. "실온"이라는 표현은, 10℃~30℃, 바람직하게는 15℃~25℃를 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 황산 수용액은 화학식 I의 화합물의 2~30 배부피, 바람직하게는 2~10 배부피, 더 바람직하게는 4 배부피, 5 배부피 및 6 배부피의 양으로 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 화학식 I의 화합물의 설페이트의 5~60 배부피, 바람직하게는 5~50 배부피, 더 바람직하게는 10 배부피, 15 배부피 및 50 배부피의 양으로 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, 단일 또는 혼합 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 테트라하이드로푸란 중 하나 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 바람직하게는 용매는 단일 용매이며; 더 바람직하게는 단일 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 설페이트의 결정형 VII을 제공한다:
화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 설페이트의 결정형 VII은, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.1 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.0 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 VII의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 상기 언급된 특징적인 피크에 추가하여, 15.0 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2° 및 19.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 VII은 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 18에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 VII의 제조 방법을 추가로 제공한다:
본 방법은 화학식 I의 화합물의 설페이트를 이소프로판올에 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 및 결정형 VII이 침전될 때까지 온도를 서서히 낮추는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, "온도를 낮추는"이라는 표현은, 온도를 30℃미만까지, 바람직하게는 실온까지 낮추는 것을 지칭한다. "실온"이라는 표현은, 10℃~30℃, 바람직하게는 15℃~25℃를 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 이소프로판올은 결정형 VI의 5~60 배부피, 바람직하게는 10~50 배부피, 더 바람직하게는 30~50 배부피의 양으로 사용된다. 본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII, 및 하나 이상의 제2 치료적 활성제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII을 포함하는 약학 제제를 추가로 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 제제는 하나 이상의 약학 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 담체는 인간 사용에 적합한 하나 이상의 고체 또는 액체 충전제일 수 있다. 약학 담체는 바람직하게는 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 가지며, 효능을 현저히 감소시키지 않으면서 본 발명에 의해 제공되는 화합물들과 상용할 수 있다. 예를 들어, 약학 담체는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 수성 용매, 비수성 용매 등일 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 임의의 약학적으로 허용가능한 제형으로 제조될 수 있으며, 상기 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 결정형 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 "치료적 유효량"은 임의의 적합한 방식으로, 예컨대 경구, 비경구, 직장 또는 폐로 그러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여된다. 경구 투여에 사용되는 경우, 약학 제제는 정제, 캡슐제, 환제, 과립제 등으로 제조될 수 있다. 비경구 투여에 사용되는 경우, 약학 제제는 주사제, 주사용 멸균 분말 등으로 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII, 또는 결정형 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII을 포함하는 약학 제제 또는 약학 조성물의, PDE9-매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도를 추가로 제공한다. 구체적으로, PDE9-매개 관련 질환은 CNS 질환을 포함하고, 더 구체적으로, 지각, 주의력, 기억 및 학습과 관련된 손상, 노인성 치매, 정신분열증, 연령 관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 손상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 치매, 외상 후 치매, 일반 주의력 결핍, 아동의 학습 및 기억력 문제가 있는 주의력 결핍, 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 퇴행 치매, 피질 기저핵 신경절 퇴행 치매, 근위축성 측삭 경화증 질환, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크루이츠펠트-야콥병의 치매, HIV 치매, 정신분열증, 뇌전증, 코르사코프 정신병, 우울증, 양극성 정동장애 등을 포함한다. 구체적으로, PDE9-매개 관련 질환은 CNS-관련 질환을 포함하고, 더 구체적으로, 수면 장애, 대사 증후군, 비만, 당뇨, 고혈당, 이상지질혈증, 내당능 장애 등을 포함한다. 구체적으로, PDE9-매개 관련 질환은 심장 질환 및 혈액 질환을 포함하고, 더 구체적으로, 심부전, 빈혈, 겸상적혈구 질환 등을 포함한다.
본 발명은 화학식 I로 나타내는 화합물의 결정형 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII, 또는 결정형 I, II, IV, V, VI 또는 VII을 포함하는 약학 제제 또는 약학 조성물의, PDE9-매개 관련 질환의 치료 또는 예방에서의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 PDE9-매개 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 상기 설명된 바와 같은 화학식 I의 결정형 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII, 또는 결정형 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII을 포함하는 약학 제제 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을, 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에서 "실온"이라는 표현은, 대체로 15℃~25℃인 실내 온도를 지칭하거나, 또는 중화인민공화국 약전에 기초한 10℃~30℃를 지칭한다.
본 발명에서 "배부피"라는 표현은 물질 1 g을 용해시키는 데 필요한 용매의 부피(ml)를 지칭하며; 예를 들어 화학식 I의 화합물 1 g을 용해시키는 데 필요한 용매의 부피가 20 ml인 경우, 20 배부피라 칭한다.
본 발명에서 "치료적 유효량"이라는 표현은, 환자에게 투여되는 경우 환자의 상태의 증상을 적어도 완화시킬 수 있는, 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체이성질체, 조성물 또는 약학 제제의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 포함하는 실제 양은, 치료될 특정 조건, 상태의 중증도, 환자의 신체 상태 및 건강 상태, 및 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 상황에 따라 변화될 것이다. 적절한 양은, 의약 분야에 알려진 방법을 사용하여 숙련된 의료실무자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 연구에 따라, 본 발명의 결정형은 우수한 물리화학적 특성 및 약학적 안전성을 가지며, 또한 약력학적 및 약동학적 특성이 크게 개선되어 약물성 연구에 더 도움이 된다는 것을 알아내었다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴이다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 결정형 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 7은 화학식 I의 화합물의 결정형 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 8은 화학식 I의 화합물의 결정형 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 9는 화학식 I의 화합물의 결정형 III의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 10은 화학식 I의 화합물의 결정형 III의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 11은 화학식 I의 화합물의 결정형 III의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 12는 화학식 I의 화합물의 결정형 IV의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 13은 화학식 I의 화합물의 결정형 V의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 14는 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 15는 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 16은 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 17은 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 18은 화학식 I의 화합물의 결정형 VII의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
본 발명의 상기 언급된 내용은 구체적인 예로써 더 상세히 설명될 것이지만, 이는 본 발명의 상기 언급된 주제의 범위를 하기 실시예로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 상기 언급된 내용을 기준으로 달성된 모든 기술은 본 발명의 범주에 속한다.
본 명세서에 사용되는 약어는 다음과 같다:
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하며;
"RH"는 상대 습도를 의미하며;
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며;
"DCM"은 디클로로메탄을 의미하며;
"DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 의미한다.
제조 실시예 1: 중간체 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 합성
단계 1: 6-클로로-2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
Figure pct00006
5-아미노-2-클로로이소니코틴산(30 g, 0.1738 몰, 1.0당량)을 N,N-디메틸포름아미드(300 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸(48 g, 0.2955 몰, 1.7당량)을 0℃에서 배치식으로 첨가하였으며; 혼합물을 하룻밤 동안 실온까지 서서히 가온하였다. LC-MS는 반응이 완료된 것을 나타내었고, 실온까지 냉각되었으며 처리 없이 다음 단계에서 바로 사용되었다.
단계 2: 6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 합성
Figure pct00007
트리에틸아민(35.182 g, 0.3478몰, 2당량) 및 에틸 시아노아세테이트(19.665 g, 0.1738몰)를 상기 언급된 반응액에 첨가하고, 3시간 동안 150℃에서 반응시켰으며; LC-MS 모니터링은 반응이 완료된 것을 나타내었고, 이어서 반응액을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰으며; 물(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 염산(1 몰/L)으로 pH 1로 조정하고, 15분 동안 교반하고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 EA로 2회 세척하고, 40℃에서 건조시켜 연한 적벽돌색 고체로서 생성물을 수득하였다(25.655 g, 수율: 66%).
단계 3: 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 합성
Figure pct00008
6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴(5.0 g, 0.0226 몰, 1당량) 및 옥시 염화인(15 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였으며; 반응 플라스크를 반응을 위해 약 6분 동안 100℃까지 미리 가열된 오일조에 넣었으며; 고체가 서서히 용해되기 시작하고, 색상은 연한 황색으로부터 서서히 짙어졌다. TLC 검출은 반응이 완료된 것을 나타내었고, 실온까지 냉각시켰으며; 적절한 양의 DCM을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 빙수(100 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 배수하고, 40℃에서 진공 건조시켜 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 재료를 5개의 배치로 공급하고, 총 25.655 g(0.1157몰)의 6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴을 공급하여 19.486 g의 생성물을 수득하였다(수율: 70.1%).
실시예 1 화학식 I의 화합물의 제조
Figure pct00009
단계 1: 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 합성
Figure pct00010
중간체 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴(2.0 g, 8.33밀리몰, 1.0당량)을 DMF(10 mL) 중에 용해시켰으며; DIPEA(6.45 g, 50밀리몰, 6.0당량) 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘 트리플루오로아세테이트(2.2 g, 9.16밀리몰, 1.1당량)를 첨가하였으며; 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출은 반응이 완료된 것을 나타내었고; 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였으며(10 mLХ3); 유기 상을 물로 세척하고(10 mLХ3), 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(2.7 g 조 생성물).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 12.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.18 (s, 3H),1.91-1.88 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
분자식: C16H17N4O2Cl 분자량: 332.79 LC-MS (Pos, m/z) = 333.7[M+H]+
단계 2: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 합성
Figure pct00011
중간체 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴(2.7 g 조 생성물, 8.11밀리몰, 1.0당량)을 1,4-디옥산(20 mL) 및 H2O(5 mL) 중에 용해시켰으며; 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(1.63 g, 12.17밀리몰, 1.5당량), 세슘 카보네이트(3.965 g, 12.17밀리몰, 1.5당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(297 mg, 0.41밀리몰, 0.05당량)을 첨가하였으며; 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 질소 보호 하에 반응시켰다. LC-MS 검출은 반응이 완료된 것을 나타내었으며; 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였으며(30 mLХ3); 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과하고, 감압 하에 농축시켰으며; 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 70 : 1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(1.15 g, 수율: 43%).
단계 3: 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 합성
Figure pct00012
중간체 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴(150 mg, 0.46밀리몰, 1.0당량)을 메탄올(5 mL) 중에 용해시키고, Pd/C(100 mg)를 첨가하였으며; 혼합물을 3회 수소 치환시키고, 1시간 동안 수소 분위기 하에서 반응시켰으며; LC-MS 검출은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 혼합물을 흡인 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다(120 mg, 수율: 80%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 11.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.60-3.62 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 2H), 1.89-1.93(m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 6H).
분자식: C18H22N4O2 분자량: 326.40 LC-MS (Pos, m/z) = 327.26[M+H]+.
실시예 2 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
50 L의 반응 케틀에 에탄올(21 L, 30 V)을 첨가하고, 985 g의 화학식 I의 화합물을 반응계에 첨가하였으며; 반응계를 가열 환류시키고, 계가 완전히 용해될 때까지 1시간 동안 교반하였으며; 계에 활성탄(70 g, 10%)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 고온 동안 여과하여 활성탄 및 불순물을 제거하였으며; 계가 완전히 용해될 때까지 여과액의 온도를 올렸으며; 에탄올을 감압 하에 증류 제거하였으며; 결과물을 환류시키고, 결정화를 위해 온도가 자연적으로 실온까지 냉각될 때까지 교반하였다.
결정형 I의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.3 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 14.2 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2° 및 25.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 15.1 ± 0.2° 및 17.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 1에 나타낸 바와 같다.
시차 주사 열량계로 측정된 결정형 I의 융점은 약 256℃~258℃이고, 이는 도 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 3 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 메탄올 중에 용해시켰으며; 계가 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열 환류시켰으며; 결과물을 50℃에서 휘발 건조시켜 결정형 I을 수득하였다.
결정형 I의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.3 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 14.2 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2° 및 25.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 15.1 ± 0.2° 및 17.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 3에 나타낸 바와 같다.
실시예 4 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 30 mL의 아세톤을 첨가하였으며; 혼합물을 50℃에서 증발시켜 30 mL의 용매를 제거하고, 추가의 30 mL의 아세톤을 첨가하고, 50℃에서 휘발 건조시켜 결정형 I을 수득하였다.
실시예 5 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 30 mL의 아세토니트릴을 첨가하였으며; 혼합물을 50℃에서 증발시켜 30 mL의 용매를 제거하고, 추가의 30 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 50℃에서 휘발 건조시켜 결정형 I을 수득하였다.
실시예 6 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 침전될 때까지 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켰으며; 고체를 흡인 여과하여 결정형 I을 수득하였다.
실시예 7 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 침전될 때까지 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켰으며; 고체를 흡인 여과하여 결정형 I을 수득하였다.
실시예 8 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하였으며; 혼합물을 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켜 결정형 I을 직접 수득하였다.
결정형 I의 X-선 분말 회절 패턴은, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 7.3 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 14.2 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2° 및 25.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 15.1 ± 0.2° 및 17.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 4에 나타낸 바와 같다.
실시예 9 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 침전될 때까지 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켰으며; 고체를 흡인 여과하여 결정형 I을 수득하였다.
실시예 10 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL의 에탄올을 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 침전될 때까지 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켰으며; 고체를 흡인 여과하여 결정형 I을 수득하였다.
실시예 11 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL의 이소프로판올을 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 침전될 때까지 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켰으며; 고체를 흡인 여과하여 결정형 I을 수득하였다.
실시예 12 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL의 톨루엔을 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 침전될 때까지 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켰으며; 고체를 흡인 여과하여 결정형 I을 수득하였다.
실시예 13 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL(물:에탄올 = 1:4)를 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 침전될 때까지 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켰으며; 고체를 흡인 여과하여 결정형 I을 수득하였다.
실시예 14 화학식 I의 화합물의 결정형 I의 제조
1 g의 화학식 I의 화합물을 취하여 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20 mL(물:이소프로판올 = 3:2)를 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 침전될 때까지 15℃~20℃에서 5일 동안 자연적으로 휘발시켰으며; 고체를 흡인 여과하여 결정형 I을 수득하였다.
결정형 I의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.3 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 14.2 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2° 및 25.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 15.1 ± 0.2° 및 17.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 5에 나타낸 바와 같다.
실시예 15 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정형 I의 제조
45℃에서, 2 g의 화학식 I의 화합물을 1 몰/L 염산 용액(50 mL)에 첨가하였으며; 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 15분 동안 교반하여 황색의 투명한 용액을 수득하였으며; 2분 후, 황색 고체를 침전시켰다. 다수의 황색 고체가 침전될 때까지 용액을 서서히 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 1.3 g의 화학식 I의 화합물의 염산염을 수득하였다.
실시예 16 화학식 I의 화합물의 결정형 II의 제조
화학식 I의 화합물의 염산염 200 mg에 물을 첨가하였으며; 혼합물을 완전히 용해될 때까지 60℃까지 가열하고, 결정화를 위해 교반 하에 서서히 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 II를 수득하였다.
결정형 II의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.0 ± 0.2°, 6.7 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2°, 14.2 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 22.0 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 10.2 ± 0.2°, 13.8 ± 0.2°, 14.6 ± 0.2°, 26.40 ± 0.2° 및 26.80 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 6에 나타낸 바와 같다.
실시예 17 화학식 I의 화합물의 결정형 II의 제조
화학식 I의 화합물의 염산염 200 mg에, 80% 이소프로판올(물:이소프로판올 = 1:4)을 첨가하였으며; 혼합물을 완전히 용해될 때까지 60℃까지 가열하고, 결정화를 위해 교반 하에 서서히 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 II를 수득하였다.
결정형 II의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.0 ± 0.2°, 6.7 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2°, 14.2 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 22.0 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 10.2 ± 0.2°, 13.8 ± 0.2°, 14.6 ± 0.2°, 26.40 ± 0.2° 및 26.80 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 7에 나타낸 바와 같다.
실시예 18 화학식 I의 화합물의 결정형 II의 제조
화학식 I의 화합물의 염산염 200 mg에 메탄올을 첨가하였으며; 혼합물을 완전히 용해될 때까지 60℃까지 가열하고, 결정화를 위해 교반 하에 서서히 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 II를 수득하였다.
결정형 II의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.0 ± 0.2°, 6.7 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2°, 14.2 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 22.0 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 10.2 ± 0.2°, 13.8 ± 0.2°, 14.6 ± 0.2°, 26.40 ± 0.2° 및 26.80 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 8에 나타낸 바와 같다.
실시예 19 화학식 I의 화합물의 결정형 II의 제조
화학식 I의 화합물의 염산염 200 mg에 에탄올을 첨가하였으며; 혼합물을 완전히 용해될 때까지 60℃까지 가열하고, 결정화를 위해 교반 하에 서서히 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 II를 수득하였다.
실시예 20 화학식 I의 화합물의 결정형 III의 제조
화학식 I의 화합물의 염산염 200 mg에 아세토니트릴을 첨가하였으며; 혼합물을 대부분의 고체가 용해될 때까지 가열 환류시키고, 고온 동안 흡인 여과하였으며; 여과액을 다수의 고체가 침전될 때까지 감압 하에 농축시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 III을 수득하였다.
결정형 III의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 5.2 ± 0.2°, 6.4 ± 0.2°, 15.3 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 26.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 8.0 ± 0.2°, 10.3 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2° 및 25.0 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 9에 나타낸 바와 같다.
실시예 21 화학식 I의 화합물의 결정형 III의 제조
화학식 I의 화합물의 염산염 200 mg에 아세톤을 첨가하였으며; 혼합물을 대부분의 고체가 용해될 때까지 60℃까지 가열하고, 고온 동안 흡인 여과하였으며; 여과액을 다수의 고체가 침전될 때까지 감압 하에 농축시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 III을 수득하였다.
실시예 22 화학식 I의 화합물의 결정형 III의 제조
화학식 I의 화합물의 염산염 200 mg에 에틸 아세테이트를 첨가하였으며; 혼합물을 대부분의 고체가 용해될 때까지 60℃까지 가열하고, 고온 동안 흡인 여과하였으며; 여과액을 다수의 고체가 침전될 때까지 감압 하에 농축시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 III을 수득하였다.
결정형 III의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 5.2 ± 0.2°, 6.4 ± 0.2°, 15.3 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 26.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 8.0 ± 0.2°, 10.3 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2° 및 25.0 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 10에 나타낸 바와 같다.
실시예 23 화학식 I의 화합물의 결정형 III의 제조
화학식 I의 화합물의 염산염 200 mg에 테트라하이드로푸란을 첨가하였으며; 혼합물을 대부분의 고체가 용해될 때까지 60℃까지 가열하고, 고온 동안 흡인 여과하였으며; 여과액을 다수의 고체가 침전될 때까지 감압 하에 농축시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 III을 수득하였다.
결정형 III의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 5.2 ± 0.2°, 6.4 ± 0.2°, 15.3 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 26.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 8.0 ± 0.2°, 10.3 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2° 및 25.0 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 11에 나타낸 바와 같다.
실시예 24 화학식 I의 화합물의 결정형 IV의 제조
10 mL의 1 몰/L p-톨루엔설폰산 수용액에, 1.3 g의 화학식 I의 화합물을 첨가하였으며; 혼합물을 완전히 용해될 때까지 50℃까지 가열하고, 황색 고체가 침전될 때까지 교반 하에 실온까지 서서히 냉각시켰다. 침전물을 흡인 여과하고, 여과박을 소량의 물로 세척하고, 1시간 동안 흡인 여과하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 IV를 수득하였다.
결정형 IV의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 5.8 ± 0.2°, 7.8 ± 0.2°, 9.3 ± 0.2°, 11.3 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.8 ± 0.2° 및 15.7 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 17.1 ± 0.2°, 18.7 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2° 및 22.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 12에 나타낸 바와 같다.
실시예 25 화학식 I의 화합물의 결정형 V의 제조
10 mL의 1 몰/L 메탄설폰산 수용액에, 1.3 g의 화학식 I의 화합물을 첨가하였으며; 혼합물을 완전히 용해될 때까지 50℃까지 가열하고, 교반 하에 실온까지 서서히 냉각시키고, 메탄올을 첨가하고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 소량의 메탄올로 세척하고, 1시간 동안 흡인 여과하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켜 결정형 V를 수득하였다.
결정형 V의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.0 ± 0.2°, 9.7 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 18.1 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.7 ± 0.2° 및 21.7 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 16.9 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 28.0 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 13에 나타낸 바와 같다.
실험예 26 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 제조
원료 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴(10 g, 30.63밀리몰, 1.0당량)을 용해를 위해 황산(1 N)(40 mL)에 배치식으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 반응시켰으며; 원료가 용해되어 투명한 용액을 산출한 후, 가열을 중단하였으며; 용액을 다수의 고체가 침전될 때까지 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 50℃에서 건조시켜, 화학식 I의 화합물의 설페이트, 즉 결정형 VI 6.9 g을 수득하였다.
결정형 VI의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.4 ± 0.2°, 7.1 ± 0.2°, 8.8 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2° 및 21.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 25.5 ± 0.2° 및 27.7 ± 0.2 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 14에 나타낸 바와 같다.
실시예 27 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 제조
화학식 I의 화합물의 설페이트(1 g, 2.36밀리몰, 1.0당량)를 환류를 위해 아세톤(50 mL) 중에 용해시켰으며; 혼합물을 3시간 동안 교반하였고, 용해에 의해 투명한 용액이 달성되지 않았으며; 가열을 중단하였으며; 용액을 실온까지 냉각시키고 흡인 여과하였으며; 여과박을 50℃에서 건조시켜 결정형 VI을 수득하였다.
결정형 VI의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.4 ± 0.2°, 7.1 ± 0.2°, 8.8 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2° 및 21.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 25.5 ± 0.2° 및 27.7 ± 0.2 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 15에 나타낸 바와 같다.
실시예 28 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 제조
화학식 I의 화합물의 설페이트(1 g, 2.36밀리몰, 1.0당량)를 환류를 위해 에탄올(15 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며; 설페이트가 용해되어 투명한 용액을 산출한 후, 가열을 중단하였으며; 용액을 다수의 고체가 침전될 때까지 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 50℃에서 건조시켜 결정형 VI을 수득하였다.
결정형 VI의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.4 ± 0.2°, 7.1 ± 0.2°, 8.8 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2° 및 21.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 25.5 ± 0.2° 및 27.7 ± 0.2 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 16에 나타낸 바와 같다.
실시예 29 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 제조
화학식 I의 화합물의 설페이트(1 g, 2.36밀리몰, 1.0당량)를 환류를 위해 메탄올(10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며; 설페이트가 용해되어 투명한 용액을 산출한 후, 가열을 중단하였으며; 용액을 다수의 고체가 침전될 때까지 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 50℃에서 건조시켜 결정형 VI을 수득하였다.
실시예 30 화학식 I의 화합물의 결정형 VI의 제조
화학식 I의 화합물의 설페이트(1 g, 2.36밀리몰, 1.0당량)를 환류를 위해 테트라하이드로푸란(50 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며; 반응의 용해 정화가 달성되지 않는 경우, 가열을 중단하였으며; 용액을 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 50℃에서 건조시켜 결정형 VI을 수득하였다.
결정형 VI의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.4 ± 0.2°, 7.1 ± 0.2°, 8.8 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2° 및 21.6 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 25.5 ± 0.2° 및 27.7 ± 0.2 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 17에 나타낸 바와 같다.
실시예 31 화학식 I의 화합물의 결정형 VII의 제조
화학식 I의 화합물의 설페이트(1 g, 2.36밀리몰, 1.0당량)를 환류를 위해 이소프로판올(50 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며; 설페이트를 용해시켜 투명한 용액을 산출한 후, 가열을 중단하였으며; 용액을 다수의 고체가 침전될 때까지 실온까지 냉각시키고, 흡인 여과하였으며; 여과박을 50℃에서 건조시켜 결정형 VII을 수득하였다.
결정형 VII의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.1 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.0 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 포함하고, 15.0 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2° 및 19.4 ± 0.2° 2θ(°)에서의 특징적인 피크를 추가로 포함한다. XRPD 분석은 도 18에 나타낸 바와 같다.
다음 실험예들에 따라, 본 발명이 더 잘 이해될 수 있다. 하지만, 실험예에 설명된 내용은 단지 본 발명을 예시하기 위해 사용되며, 청구범위에 상세히 기재된 본 발명을 제한하지 않아야 하고 제한하지 않을 것임을 당업자는 쉽게 이해할 수 있다.
실험예 1 효소적 방법에 의한 PDE9의 평가
시험 물질: 화학식 I의 화합물을 본 발명의 실시예 1에 의해 제조하였으며, 결정형 I을 본 발명의 실시예 2에 의해 제조하였고, 결정형 II를 본 발명의 실시예 16에 의해 제조하였다.
1. 실험 재료 및 기기
PDE9A2 효소(BPS, 카탈로그 번호 60090)
384-웰 플레이트(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 6007279)
IMAP FP PDE 평가 키트(효소 활성 검출용 키트)(Molecular Devices P/N R8175)
2. 시험 단계
시험 물질의 제조: 용매 DMSO를 사용하여, 시험 물질을 장기 저장용 10 mM 스톡 용액으로 제조하였으며; 스톡 용액을 DMSO로 100배 희석하여 시험 물질의 작업 용액 100 μM를 수득하였으며; 화합물의 작업 용액을 DMSO로 3배 희석하여 시험 물질의 희석 용액(100Х)의 총 8~10 농도 구배를 수득하였다.
처리와 함께 인큐베이션: 매우 소량의 액체를 피펫팅하기 위한 시스템인 Echo를 사용하여, 시험 물질의 희석 용액을 384-웰 플레이트 내로 피펫팅하였으며; 각각의 시험 물질 웰에, 200 nL의 시험 물질의 희석 용액 및 10 μL의 PDE9A2 효소 용액을 첨가하고, 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 이어서 15분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. IMAP FP PDE 평가 키트(효소 활성 검출용 키트)의 설명서에 따라, 10 μL의 기질 혼합액을 첨가하고, 혼합물을 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 30분 동안 실온에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 정지 용액을 첨가하여 반응계를 종료시키고, 혼합물을 60분 동안 실온에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 최대 판독 웰(Max)에서 화합물을 용매 DMSO로 대체하였으며; 최소 판독 웰(Min)에서, 시험 물질 및 효소 용액을 용매 DMSO로 대체하였다.
검출: 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 480 nm/535 nm에서 형광 판독(F)을 검출하였다.
계산: 억제율을 다음 식에 따라 계산하였으며, GraphPad Prism 5.0을 사용하여 IC50에 맞추었다:
Figure pct00013
3. 하기 표 1(PDE9 효소 억제 활성)에 나타낸 바와 같은 실험 결과:
Figure pct00014
표 1로부터, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 결정형 I 및 결정형 II는 모두 우수한 PDE9 효소 억제 활성을 가지며, PDE9-매개 관련 질환의 치료에 잠재적인 응용 가치를 갖는다는 것을 알 수 있다.
실험예 2 쥐에서 본 발명의 화합물 및 결정형 I의 약동학적 평가 실험
동물: 수컷 SD 쥐
시험 물질: 화학식 I의 화합물을 본 발명의 실시예 1에 의해 제조하였으며, 결정형 I을 본 발명의 실시예 2에 의해 제조하였다.
동물에의 투여 및 샘플 수집:
실험을 위해 화학식 I의 화합물을 2% DMSO + 10% PEG400 + 88%(28% HP-
Figure pct00015
-CD) 생리 식염수로 용해시켜 용액을 제조하였으며; 시험 물질의 용액을 5.0 mg/kg의 용량으로 SD 쥐에 위관영양법에 의해 투여하였으며; 혈액 샘플링 시점은 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간이었다.
실험을 위해 화학식 I의 화합물을 2% DMSO + 10% PEG400 + 88%(28% HP-
Figure pct00016
-CD) 생리 식염수로 용해시켜 용액을 제조하였으며; 시험 물질의 용액을 1 mg/kg의 용량으로 SD 쥐에 정맥내 대량주입(intravenous bolus)으로 투여하였으며; 혈액 샘플링 시점은 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간이었다.
실험을 위해 결정형 I을 5% DMSO + 10% PEG400 + 85%(20% 캡티솔) 생리 식염수 용액로 용해시켜 용액을 제조하였으며; 시험 물질의 용액을 60.0 mg/kg의 용량으로 SD 쥐에 위관영양법으로 투여하였으며; 혈액 샘플링 시점은 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간 및 48시간이었다.
실험을 위해 결정형 I을 2% DMSO + 10% PEG400 + 88%(28% HP-β-CD) 생리 식염수로 용해시켜 용액을 제조하였으며; 시험 물질의 용액을 5.0 mg/kg의 용량으로 SD 쥐에 정맥내 대량주입으로 투여하였으며; 혈액 샘플링 시점은 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 4시간, 8시간, 12시간, 및 24시간이었다.
화학식 I의 화합물: 정상 SD 쥐를 사용하고 고정하였으며; 각각의 시점 전에 쥐의 꼬리를 수조에서 10분 동안 가열하였으며; 약 100 μL의 혈액을 꼬리 정맥을 통해 수집하고, 이어서 EDTA-K2를 함유한 항응고 튜브에 넣었다. 혈액 샘플을 4℃에서 6분 동안 8000 rpm에서 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하였으며, 이는 혈액 수집 후 30분 내에 제조되었다. 혈장은 시험 전에 -80℃에서 냉장고에 보관하였다.
결정형 I: 쥐를 경정맥 관삽입술(JVC)로 처리하였으며; 각각의 경우에, 약 0.35 ml의 혈액을 5 μl의 15% EDTA-K2를 함유하는 원심분리관 내로 경정맥 삽입관을 통해 쥐로부터 수집하였으며; 혼합물을 부드럽게 혼합하여 균질 혼합물을 수득하고, 이어서 즉시 원심분리관을 얼음조에 넣었다. 1시간 내에 전혈을 수집한 후, 혼합물을 4℃및 2400Х g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 즉시 수집하여 혈장 샘플을 수득하였다. 혈장을 시험 전에 -80℃에서 냉장고에 보관하였다.
샘플 분석 방법:
화학식 I의 화합물
시험할 혈장 샘플을 -80℃냉장고로부터 취하여 실온에서 자연적으로 용융시키고, 이어서 5분 동안 와류시켰으며; 20 μL의 혈장 샘플을 1.5 mL 원심분리관 내로 정확하게 피펫팅하였으며; 200 μL의 내부 표준 작업 용액(메탄올 중 톨부타미드)을 100 ng/mL의 농도로 첨가하고, 혼합물을 균질하게 혼합하였으며; 균질한 혼합물을 5분 동안 와류시키고, 이어서 12000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였으며; 50 μL의 상청액을 150 μL의 물/웰로 미리 충전된 96-웰 플레이트 내로 정확하게 피펫팅하였으며; 플레이트를 균질화를 위해 5분 동안 와류시키고, 5 μL의 샘플 로딩 부피로 LC-MS/MS 분석에 적용하였다.
결정형 I:
시험할 혈장 샘플을 -80℃냉장고로부터 취하여 실온에서 자연적으로 용융시키고, 이어서 균질화를 위해 약 30초 동안 와류시켰으며; 50 μL의 샘플(블랭크 샘플 및 내부 표준 블랭크 샘플에 대해 수집된 50 μl의 블랭크 쥐 혈장)을 96-웰 플레이트(플레이트-1) 내로 피펫팅하였으며; 20 μl의 IS-W 용액을 첨가하고(블랭크 샘플의 경우, 20 μl의 메탄올을 첨가하였음), 혼합물을 균질하게 혼합하였으며; 400 μl의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 뚜껑으로 덮은 96-웰 플레이트로 약 3분 동안 와류시키고, 3200Х g 및 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 상청액을 취하여 96-웰 플레이트(플레이트-2)에 넣고 40℃에서 질소 흐름으로 송풍건조시켰으며; 200 μl의 재구성 용액(0.4% 포름산 수용액(pH 3.2):아세토니트릴(65:35))을 첨가하고, 혼합물을 96-웰 플레이트가 덮인 상태로 약 3분 동안 와류시켰으며; LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
데이터 가공 방법:
Analyst 1.6.3(AB Company)의 출력 결과를 시험 물질의 농도로 사용하였다. 평균, 표준 편차 및 변동 계수와 같은 파라미터는 마이크로소프트 엑셀로 계산하였고(Analyst 1.6.3의 직접 출력 결과에는 계산이 필요하지 않음); 약동학적 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.1 소프트웨어 NCA를 사용하여 계산하였다(Tmax는 중앙값으로 표시됨).
실험 결과:
Figure pct00017
상기 표(화학식 I의 화합물 및 결정형 I의 약동학적 실험 결과)로부터, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 결정형 I 모두가 우수한 약동학적 특성을 가짐을 알 수 있다.
실험예 3 본 발명의 결정형 I의 안정성 시험
시험 물질: 결정형 I을 본 발명의 실시예 2에 의해 제조하였다.
방법: 결정형 I 샘플의 적절한 양을 취하여 빛 하에서 60℃및 RH 92.5%에서 방치하였으며; 샘플을 5일째, 10일째, 및 30일째에 수집하여, 샘플의 특성, 함량, 및 수분의 변화를 조사하였다.
결과 (영향 인자의 시험 결과):
Figure pct00018
결론: 상이한 영향 인자의 조건 하에서 30일 동안 둔 후, 본 발명의 결정형 I은 특성, 관련 물질, 함량, 및 수분에서 명백한 변화를 보이지 않아, 양호한 안전성을 나타낸다.
실험예 4 상이한 pH 및 물에서의 시험 용액 중 본 발명의 화합물의 용해도의 결정
시험 물질: 화학식 I의 화합물을 본 발명의 실시예 1에 의해 제조하고, 결정형 I을 본 발명의 실시예 2에 의해 제조하고, 결정형 II를 본 발명의 실시예 16에 의해 제조하고, 결정형 III을 본 발명의 실시예 20에 의해 제조하고, 결정형 IV를 본 발명의 실시예 24에 의해 제조하고, 결정형 V를 본 발명의 실시예 25에 의해 제조하고, 결정형 VI을 본 발명의 실시예 27에 의해 제조하고, 결정형 VII을 본 발명의 실시예 31에 의해 제조하였다.
상이한 pH의 완충 염 용액의 제조:
pH 1.0의 염산 용액: 9 ml의 염산을 피펫팅하고, 희석을 위해 물을 1000 ml까지 첨가하였으며; 혼합물을 균질하게 혼합하여, pH 1.03의 염산 용액을 수득하였다. pH 4.5의 인산염 완충 용액: 1.56 g의 인산이수소나트륨 이수화물을 칭량하고, 200 ml의 물을 첨가하여 pH 4.50의 인산염 완충 용액을 수득하였다. pH 6.8의 인산염 완충 용액: 1.56 g의 인산이수소나트륨 이수화물을 칭량하고, 200 ml의 물을 첨가하였으며; 혼합물을 1 몰/L 수산화나트륨 용액으로 pH 6.80까지 조정하였다.
실험 과정:
상이한 pH의 완충 용액의 제조(용해도 결정을 위한 샘플):
50 mg의 각각의 시험 물질을 칭량하고, 5 ml의 염산 용액(pH 1.0)을 첨가하였으며; 혼합물을 진탕하면서 균질하게 혼합하였다. 약 2.5 mg의 각각의 시험 물질을 칭량하고, 5 ml의 인산염 완충 용액(pH 4.5), 5 ml의 인산염 완충 용액(pH 6.8), 및 5 ml의 초순수를 각각 첨가하였으며; 혼합물을 진탕하면서 균질하게 혼합하고, 이어서 진탕을 위해 37℃수조 진탕기 안에 넣었으며; 샘플을 24시간째에 수집하여 원심분리시켰으며; 상청액을 취하여 직접 주사하였다(용해도가 높은 경우, 상청액을 0.1 몰/L 염산 용액으로 적정 배수로 희석한 다음 주사하였다).
샘플의 용해도를 단일점 외부 표준법에 따라 정량적으로 계산하였다. 실험 결과는 아래 나타낸 바와 같다 (상이한 pH/물의 시험 용액 중에서 화학식 I의 화합물 및 상이한 결정형의 용해도):
Figure pct00019
결론: 화학식 I의 화합물 및 상이한 결정형의 용해도는 용액의 산성도가 증가함에 따라 증가하고, 이의 용해도는 pH 1.0의 시험 용액에서 더 양호하다.
실험예 5 본 발명의 화합물의 상이한 결정형의 안정성 시험
시험 물질: 결정형 I을 본 발명의 실시예 2에 의해 제조하고, 결정형 II를 본 발명의 실시예 16에 의해 제조하고, 결정형 III을 본 발명의 실시예 20에 의해 제조하고, 결정형 IV를 본 발명의 실시예 24에 의해 제조하고, 결정형 V를 본 발명의 실시예 25에 의해 제조하고, 결정형 VI을 본 발명의 실시예 27에 의해 제조하고, 결정형 VII을 본 발명의 실시예 31에 의해 제조하였다.
방법: 상이한 시험 물질의 적절한 양을 취하여, 105℃에서 3일 동안, 60℃및 RH 92.5%에서 빛 하에 5일 및 10일 동안 각각 두었으며; 0일째, 3일째, 5일째 및 10일째에 샘플을 수집하여 샘플의 특성 및 함량의 변화를 조사하였다.
결과:
표 5 (3일 동안 배치 후의 상이한 시험 물질의 특성의 결과) 및 표 6 (3일 동안 배치 후의 상이한 시험 물질의 함량의 결과)은 105℃에서 3일 동안 둔 후의 특성 및 함량의 결과를 보여준다. 표 7 (상이한 영향 인자의 조건 하에 5일 동안 배치 후의 상이한 시험 물질의 특성의 결과) 및 표 8 (상이한 영향 인자의 조건 하에 5일 동안 배치 후의 상이한 시험 물질의 함량의 결과)은 60℃및 RH 92.5%에서 빛 하에 5일 동안 둔 후의 특성 및 함량의 결과를 보여준다. 표 9 (상이한 영향 인자의 조건 하에 10일 동안 배치 후의 상이한 시험 물질의 특성의 결과) 및 표 10 (상이한 영향 인자의 조건 하에 10일 동안 배치 후의 상이한 시험 물질의 함량의 결과)은 RH 92.5%에서 빛 하에 10일 동안 둔 후의 특성 및 함량의 결과를 보여준다.
Figure pct00020
Figure pct00021
결론: 105℃에서 3일 동안 둔 후, 본 발명의 상이한 결정형들은 특성 및 함량에서 명백한 변화를 보이지 않아, 양호한 안정성을 나타낸다.
Figure pct00022
Figure pct00023
결론: 상이한 영향 인자의 조건 하에 5일 동안 둔 후, 본 발명의 상이한 결정형들은 특성 및 함량에서 명백한 변화를 보이지 않아, 양호한 안정성을 나타낸다.
Figure pct00024
Figure pct00025
결론: 상이한 영향 인자의 조건 하에 10일 동안 둔 후, 본 발명의 상이한 결정형들은 특성 및 함량에서 명백한 변화를 보이지 않아, 양호한 안정성을 나타낸다.
상기 설명은 단지 본 발명의 바람직한 구현예일뿐, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니며, 본 발명의 기술사상 및 원리 내에서 이루어진 임의의 변형, 균등한 대체, 개량 등은 본 발명의 보호 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (19)

  1. 화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 결정형 I로서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때, 7.3 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형 I:
    [화학식 I]
    Figure pct00026
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 14.2 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2° 및 25.6 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는, 결정형 I.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 1에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정형 I.
  4. 제1항에 따른 결정형 I의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 화학식 I의 화합물을 단일 또는 혼합 용매 내에 용해시키는 단계, 온도를 올려 완전히 용해될 때까지 환류시키는 단계, 및 결정형 I이 침전될 때까지 온도를 서서히 낮추는 단계; 또는
    화학식 I의 화합물을 단일 또는 혼합 용매 내에 완전히 용해시키는 단계, 및 계가 포화되고 결정형 I이 침전될 때까지 단일 또는 혼합 용매를 휘발시키는 단계;
    를 포함하고;
    단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드 및 물 중 하나 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 바람직하게는, 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 물＼에탄올, 물＼이소프로판올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄＼아세톤, 디클로로메탄＼아세토니트릴, 디클로로메탄＼에틸 아세테이트, 디클로로메탄＼메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄＼테트라하이드로푸란, 디클로로메탄＼에탄올, 디클로로메탄＼이소프로판올, 디클로로메탄＼톨루엔, 디클로로메탄＼물＼에탄올, 및 디클로로메탄＼물＼이소프로판올로부터 선택되는 방법.
  5. 화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 염산염의 결정형 II로서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.0 ± 0.2°, 6.7 ± 0.2°, 7.9 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2°, 14.2 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 22.0 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형 II:
    [화학식 I]
    Figure pct00027
    .
  6. 제5항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 10.2 ± 0.2°, 13.8 ± 0.2°, 14.6 ± 0.2°, 26.40 ± 0.2° 및 26.80 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는, 결정형 II.
  7. 제6항에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 6에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정형 II.
  8. 제5항에 따른 결정형 II의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 화학식 I의 화합물의 염산에 단일 또는 혼합 용매를 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 및 가열된 혼합물을 결정형 II가 침전될 때까지 서서히 냉각시키는 단계를 포함하며;
    상기 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물 중 하나 또는 이의 혼합물로부터 선택되고; 바람직하게는, 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물＼메탄올, 물＼에탄올, 및 물＼이소프로판올로부터 선택되는 방법.
  9. 화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 염산염의 결정형 III으로서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 5.2 ± 0.2°, 6.4 ± 0.2°, 15.3 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 26.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정형 III:
    [화학식 I]
    Figure pct00028
    .
  10. 제9항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 8.0 ± 0.2°, 10.3 ± 0.2°, 13.5 ± 0.2° 및 25.0 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는, 결정형 III.
  11. 제10항에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선이 사용될 때 도 9에 실질적으로 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정형 III.
  12. 제11항에 따른 결정형 III의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 화학식 I의 화합물의 염산에 단일 또는 혼합 용매를 첨가하는 단계, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하는 단계, 고온 동안 여과를 수행하는 단계, 및 여과액을 결정형 III이 침전될 때까지 농축시키는 단계를 포함하며;
    상기 단일 또는 혼합 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트 중 하나 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  13. 화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 p-톨루엔설포네이트의 결정형 IV로서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 5.8 ± 0.2°, 7.8 ± 0.2°, 9.3 ± 0.2°, 11.3 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.8 ± 0.2° 및 15.7 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하고, 17.1 ± 0.2°, 18.7 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2° 및 22.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형 IV:
    [화학식 I]
    Figure pct00029
    .
  14. 화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 메탄설포네이트의 결정형 V로서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.0 ± 0.2°, 9.7 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 18.1 ± 0.2°, 19.5± 0.2°, 20.7 ± 0.2° 및 21.7 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하고, 16.9 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 28.0 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형 V:
    [화학식 I]
    Figure pct00030
    .
  15. 화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 설페이트의 결정형 VI으로서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 4.4 ± 0.2°, 7.1 ± 0.2°, 8.8 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2° 및 21.6 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하고, 25.5 ± 0.2° 및 27.7 ± 0.2 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형 VI:
    [화학식 I]
    Figure pct00031
    .
  16. 화학식 I로 나타내는 화합물인 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴의 설페이트의 결정형 VII로서, 상기 결정형은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정될 때 7.1 ± 0.2°, 13.6 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 19.0 ± 0.2°, 22.0 ± 0.2° 및 23.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 포함하고, 15.0 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2° 및 19.4 ± 0.2° 2θ에서의 특징적인 피크를 추가로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형 VII:
    [화학식 I]
    Figure pct00032
    .
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정형 I, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정형 II, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정형 III, 제13항에 따른 결정형 IV, 제14항에 따른 결정형 V, 제15항에 따른 결정형 VI 또는 제16항에 따른 결정형 VII, 및 하나 이상의 제2 치료적 활성제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정형 I, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정형 II, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정형 III, 제13항에 따른 결정형 IV, 제14항에 따른 결정형 V, 제15항에 따른 결정형 VI 또는 제16항에 따른 결정형 VII, 및 하나 이상의 약학 담체를 포함하는 약학 제제.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정형 I, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정형 II, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정형 III, 제13항에 따른 결정형 IV, 제14항에 따른 결정형 V, 제15항에 따른 결정형 VI, 제16항에 따른 결정형 VII, 제17항에 따른 약학 조성물 또는 제18항에 따른 약학 제제의, PDE9-매개 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
KR1020217033036A 2019-03-15 2020-03-13 포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 KR20210138689A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910199611 2019-03-15
CN201910199611.6 2019-03-15
CN201910228418 2019-03-25
CN201910228418.0 2019-03-25
CN201910789020.4 2019-08-26
CN201910789020 2019-08-26
PCT/CN2020/079337 WO2020187165A1 (zh) 2019-03-15 2020-03-13 磷酸二酯酶抑制剂的晶型、其制备方法及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210138689A true KR20210138689A (ko) 2021-11-19

Family

ID=72476356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217033036A KR20210138689A (ko) 2019-03-15 2020-03-13 포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230125064A2 (ko)
EP (1) EP3939978A4 (ko)
JP (1) JP7326662B2 (ko)
KR (1) KR20210138689A (ko)
CN (1) CN111689958B (ko)
AU (1) AU2020242652B2 (ko)
BR (1) BR112021018357A2 (ko)
CA (1) CA3133717C (ko)
SG (1) SG11202110055SA (ko)
TW (1) TWI830884B (ko)
WO (1) WO2020187165A1 (ko)
ZA (1) ZA202107810B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111471059B (zh) * 2019-01-23 2022-12-02 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Pde9抑制剂及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3373838B2 (ja) 1999-10-25 2003-02-04 山之内製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
AR029185A1 (es) * 1999-10-25 2003-06-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de naftiridina
US10370336B2 (en) * 2015-07-29 2019-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl-cyanoquinolinone PDE9 inhibitors
WO2017019726A1 (en) * 2015-07-29 2017-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxy-cyanoquinolinone pde9 inhibitors
US10376504B2 (en) * 2015-07-29 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolinones as PDE9 inhibitors
KR102650565B1 (ko) * 2017-09-28 2024-03-26 트랜스테라 사이언시즈 (난징), 인크. Pde9 억제제 및 이의 용도
CN107605187A (zh) 2017-09-30 2018-01-19 伍京栋 一种可调节水温和水位的家庭儿童泳池
CN111471059B (zh) * 2019-01-23 2022-12-02 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Pde9抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020242652A1 (en) 2021-10-28
AU2020242652B2 (en) 2023-02-23
CA3133717C (en) 2023-12-05
CN111689958A (zh) 2020-09-22
JP7326662B2 (ja) 2023-08-16
TW202102496A (zh) 2021-01-16
WO2020187165A1 (zh) 2020-09-24
CN111689958B (zh) 2021-11-19
US20230125064A2 (en) 2023-04-20
TWI830884B (zh) 2024-02-01
BR112021018357A2 (pt) 2021-11-23
US20220194934A1 (en) 2022-06-23
SG11202110055SA (en) 2021-10-28
EP3939978A4 (en) 2023-01-04
CA3133717A1 (en) 2020-09-24
ZA202107810B (en) 2022-08-31
JP2022534641A (ja) 2022-08-03
EP3939978A1 (en) 2022-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020143072A (ja) プリドピジンの類似体、それらの製造および使用
JPH0476994B2 (ko)
CN108929329B (zh) 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物
US20190177318A1 (en) Pde4 inhibitor
US8153672B2 (en) Polymorphic forms of deferasirox (ICL670A)
KR20210138689A (ko) 포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
CN103030631A (zh) 用于制备嘧啶二酮类dpp-iv抑制剂的化合物
RU2814498C2 (ru) Кристаллическая форма ингибитора фосфодиэстеразы, способ ее получения и ее применение
AU723267B2 (en) Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
SK278012B6 (en) Thienopyrane derivatives, method of their production and their use
EP4232451A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
CN1990478B (zh) 6-芳基-3-取代亚甲基吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
KR100909923B1 (ko) Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체
CN110776504B (zh) 一种苯异噁唑乙氧基环丁胺衍生物及其制备方法与应用
US7456205B2 (en) Benzopyran compounds, process for preparing the same and their use
WO2023067388A1 (en) Uses of cftr modulator and/or pde4 inhibitor compounds
JP3002507B2 (ja) 四環式化合物
CN117769547A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法
CN116710102A (zh) 一种五环三萜类化合物结晶及其制备方法
CN116535361A (zh) 取代羟基嘧啶类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制法和药物用途
CN113493435A (zh) 一种化合物a苯甲酸盐的无定形及其制备方法和含有该无定形的药物组合物
EP1353670A2 (de) Verwendung von chromanen
CN115745896A (zh) 一种jak2激酶选择性抑制剂及其制备方法和用途
CN118027016A (en) PARG inhibitor and preparation method and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal