CN101687819B - 外用剂 - Google Patents

外用剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101687819B
CN101687819B CN2008800220038A CN200880022003A CN101687819B CN 101687819 B CN101687819 B CN 101687819B CN 2008800220038 A CN2008800220038 A CN 2008800220038A CN 200880022003 A CN200880022003 A CN 200880022003A CN 101687819 B CN101687819 B CN 101687819B
Authority
CN
China
Prior art keywords
external preparation
phenyl
polyoxyethylene
dimethoxy
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008800220038A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101687819A (zh
Inventor
木村千春
樱井真帆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of CN101687819A publication Critical patent/CN101687819A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101687819B publication Critical patent/CN101687819B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物发挥优异的止痒效果，并且在代谢方面也发挥优异的效果。本发明的外用剂的通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物向皮肤内的吸收性优异。另外，本发明的外用剂即便长时间保存，配合成分也难以分离，所以稳定性优异。式中，R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或可以被C1-6烷基取代的氨基。

Description

外用剂
技术领域
本发明涉及一种含有4-(3-苯甲酰氨基苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉化合物的外用剂。 
背景技术
磷酸二酯酶4抑制剂(以下称为PDE4抑制剂)是一种抑制可以分解环AMP(以下，称为cAMP)的磷酸二酯酶的作用的药物，其结果具有下述作用，即，使细胞内的cAMP浓度升高、使平滑肌松弛，抑制炎性细胞的活化。因此，可以将PDE4抑制剂用作支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特应性皮炎和接触皮炎等过敏性皮炎等的治疗剂。例如作为与PDE4抑制剂有关的报道，可以举出以下文献。专利文献1中公开了1，8-二氮杂萘衍生物对哮喘有效。专利文献2中公开了一种含有罗氟司特(roflumilast)的眼软膏剂。专利文献3中公开了一种局部给与羟基吲哚化合物的炎症性皮肤疾病及过敏性皮肤疾病的治疗方法。专利文献4中公开了一种含有哌啶衍生物的瘙痒治疗剂。 
将PDE4抑制剂用于过敏性皮炎时，多用作可以使药物直接作用于皮肤的外用剂，特别是软膏剂。通常情况下软膏剂通过在油脂性基剂或水溶性基剂中加入药物及乳化剂、溶解剂、防腐剂、保湿剂、渗透促进剂等添加剂，混合至均匀进行制备。但是，对于药物而言，还存在仅使其均匀地存在于软膏剂中，则难以被皮肤吸收的情况。在上述情况下，可以采取下述方法，即，在软膏剂中配合渗透促进剂；或者使药物混悬·溶解于水溶性或脂溶性的介质中，之后与其他添加剂一起在基剂中充分混合。例如专利文献5中公开了一种软膏剂，所述软膏剂是将作为免疫抑制剂的他克莫司(tacrolimus)加热溶解在丙二醇中，与作为基剂的石蜡和凡士林以及作为吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯进行混合而制 备得到的。专利文献6中公开了一种软膏剂，所述软膏剂是将作为非甾体类抗炎剂的氟比洛芬(flurbiprofen)或吲哚美辛(indomethacin)溶解于2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇中，与作为基剂的凡士林混合而制备得到的。专利文献7中公开了一种油包水型软膏剂，所述油包水型软膏剂是将作为抗过敏剂的盐酸氮卓斯汀(Azelastinehydrochloride)等药物溶解在丙二醇中，与作为基剂的白色凡士林及作为吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯等进行混合而制备得到的。 
专利文献1：日本特开2001-192385号公报 
专利文献2：日本特表2005-529930号公报 
专利文献3：日本特表2005-537262号公报 
专利文献4：日本特开2005-47909号公报 
专利文献5：日本特开平5-17481号公报 
专利文献6：日本特开平8-165251号公报 
专利文献7：日本特开2005-29541号公报 
专利文献8：国际公开第99/37622号说明书 
发明内容
一部分PDE4抑制剂作为外用剂时，存在向皮肤内的吸收差的缺点。因此，为了改善吸收性，有时必须在制剂中大量配合将化合物保持在溶解状态的溶剂或吸收促进剂等液态成分。但是，有时也存在配合成分发生分离，产生渗出的情况。因此，本发明的目的在于提供一种PDE4抑制剂向皮肤内的吸收良好的、且配合成分难以分离的外用剂。 
本发明人经过刻苦努力，结果首次发现了通式(I)表示的新型化合物或其盐或它们的水合物是一种发挥优异的止痒效果的PDE4抑制剂。 
[式中，R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或可以被C1-6烷基取代的氨基。] 
作为与通式(I)表示的化合物结构类似的化合物，例如专利文献8中公开了以下化合物。 
Figure G2008800220038D00031
虽然，专利文献8中记载了该化合物具有PDE4抑制作用，从而具有基于PDE4抑制作用的抗炎症作用的内容，并且记载了对基于该抗炎症作用的干癣的治疗有效，但是没有公开或暗示其适用于特应性疾病的瘙痒。并且，也没有公开或暗示专利文献8的化合物对甾体剂和抗组胺剂无效的瘙痒有效。相对于此，本发明人发现了通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物具有优异的止痒效果，对特应性疾病等瘙痒也有效。 
另外，本发明人查明了将通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物作为外用剂时，向皮肤内的吸收性不充分。因此，本发明人进一步反复研究，结果发现了通过形成所规定的组成，可以改善通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物的吸收性，而且配合成分难以分离，从而完成了本发明。 
即，本发明提供以下(1)～(15)。 
(1)一种外用剂，含有通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物、溶剂及基剂。 
Figure G2008800220038D00032
[式中，R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或可以被C1-6烷基取代的氨基。] 
(2)如(1)所述的外用剂，其中，通式(I)表示的化合物为甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(terephthalamic acid)。 
(3)如(1)或(2)所述的外用剂，其中，所述外用剂含有吸收促进剂。 
(4)如(1)～(3)中任一项所述的外用剂，其中，所述外用剂含有分离防止剂。 
(5)如(4)中所述的外用剂，其中，所述外用剂含有2种以上的分离防止剂。 
(6)如(1)～(5)中任一项所述的外用剂，其中，所述外用剂含有水。 
(7)如(1)～(6)中任一项所述的外用剂，其中，基剂是选自凡士林、石蜡、液体石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡及白蜡中的1种以上。 
(8)如(1)～(7)中任一项所述的外用剂，其中，溶剂是选自分子量为200～600的聚乙二醇、双丙甘醇、苄醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、丙二醇、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油及油酸中的1种以上。 
(9)如(3)～(8)中任一项所述的外用剂，其中，吸收促进剂是选自肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂基酯、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙酯及邻苯二甲酸二乙酯中的1种以上。 
(10)如(4)～(9)中任一项所述的外用剂，其中，分离防止剂是选自分子量为1000～50000的聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸、油酸、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯及甘油脂肪酸酯中的1种以上。 
(11)如(10)所述的外用剂，其中，甘油脂肪酸酯是选自甘油单硬脂酸酯、二甘油异硬脂酸酯及多聚蓖酸六甘油酯(hexaglycerylpolyricinoleate)中的1种以上。 
(12)如(10)所述的外用剂，其中，分离防止剂为分子量为1000～50000的聚乙二醇及甘油脂肪酸酯。 
(13)如(12)所述的外用剂，其中，甘油脂肪酸酯为甘油单硬脂酸酯。 
(14)如(3)～(13)中任一项所述的外用剂，其中，所述外用剂含有相对于总制剂量为10～30重量％的溶剂及5～20重量％的吸收促进剂、且溶剂与吸收促进剂总量为20～40重量％。 
(15)一种防止液态成分分离的方法，所述方法在(1)～(14)的外用剂中配合分子量为1000～50000的聚乙二醇及甘油脂肪酸酯。 
本发明的通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物发挥优异的止痒效果，并且在代谢方面也发挥优异的效果。另外，本发明的外用剂的通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物向皮肤内的吸收性优异。进而，本发明的外用剂即便长时间保存，配合成分也难以分离，因此稳定性优异。 
附图说明
[图1]为表示利用本发明的软膏剂来抑制皮炎的图。 
[图2]为表示利用本发明的软膏剂来抑制抓挠行为的图。 
[图3]为表示制备例25所得的结晶的粉末X射线衍射图谱的图。 
具体实施方式
以下详细地说明本发明的内容。 
在本说明书中，为方便起见，化合物的结构式有时表示固定的异构体，但本发明中包含由化合物结构所产生的全部几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体以及异构体混合物，并不限定于为了方便而记载的结构式，可以为任意一种异构体，也可以为其混合物。因此，本发明的化合物中能存在光学活性体及消旋体，但是本发明中没有限定，均包括在本发明中。此外，也存在多晶型，同样没有限定，可以为任意晶型的单一物质，也可以是混合物，另外，无定型物也包括在 本发明中，而且，本发明的化合物中包含无水物和水合物。进而，本发明中也包含本发明的化合物(I)在机体内代谢(氧化、还原、水解、化合等)生成的所谓代谢物。并且，本发明中还包含在机体内经过代谢(氧化、还原、水解、化合等)生成本发明化合物(I)的化合物(所谓前体药物)。 
以下说明本说明书中所记载的用语、符号等的意义，并详细地说明本发明。 
本说明书中所谓“C1-6烷基”是指碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，作为具体例，例如可以举出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。 
优选为C1-3烷基，即，甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)或2-丁基(仲丁基)，较优选为甲基或乙基。 
本说明书中所谓“C1-6烷氧基”是指上述定义的“C1-6烷基”所键合的氧基，作为具体例，例如可以举出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3 -戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。 
优选为C1-3烷氧基，即，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基，较优选为甲氧基。 
此外，作为R的定义中的“可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基”，例如可以举出甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。 
本说明书中的所谓“可以被C1-6烷基取代的氨基”，可以举出氨基或被上述C1-6烷基取代的单C1-6烷氨基(例如可以举出甲氨基、乙氨基或叔丁氨基等)，或二C1-6烷氨基等(例如可以举出二甲氨基、二乙氨基或甲基乙基氨基等)。 
优选为氨基、单C1-3烷氨基或二C1-3烷氨基，较优选为氨基或单甲氨基。 
本说明书中的所谓“盐”只要是与本发明的化合物形成盐、并且是药理学允许的盐即可，没有特殊的限定，例如可以举出无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。 
作为无机酸盐的优选例，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，特别优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。作为有机酸盐的优选例，例如可以举出乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等，特别优选为甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。 
作为无机碱盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铵盐等；作为有机碱盐的优选例，例如可以举出二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N，N’-二苄基乙二胺(dibenzylethylenediamine)盐等。 
作为酸性氨基酸盐的优选例，例如可以举出天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；作为碱性氨基酸盐的优选例，例如可以举出精氨酸盐、赖氨酸盐、 鸟氨酸盐等。 
本发明的外用剂是指软膏剂、凝胶剂、霜剂、贴附剂、眼软膏剂、栓剂等，优选为软膏剂。 
本发明的外用剂的有效成分为通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物。 
Figure G2008800220038D00081
[式中，R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或可以被C1-6烷基取代的氨基。] 
作为通式(I)表示的化合物的具体例，可以举出以下化合物： 
甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸盐酸盐； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’，N’-二甲基对苯二酰胺； 
乙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺； 
丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸； 
异丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-乙基对苯二酰胺； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’ -丙基对苯二酰胺； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-异丙基对苯二酰胺； 
甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸； 
乙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸； 
丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸； 
异丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基间苯二甲酰胺； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-乙基间苯二甲酰胺； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-丙基间苯二甲酰胺； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-异丙基间苯二甲酰胺； 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯；及 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯。 
通式(I)表示的化合物优选为甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸。 
通式(I)表示的化合物例如可以通过以下制备方法进行制备。 
Figure G2008800220038D00101
[式中，R1表示C1-6烷基。] 
该方法是在惰性溶剂中、存在碱或不存在碱的条件下，通过使化合物(A-3)与酰氯化合物(B-2)反应，来制备本发明中所述化合物(I-1)的方法。 
化合物(A-3)可以通过国际公开第99/37622号说明书的制备例7所述的方法进行制备。 
化合物(B-2)可以使用公知的化合物、能购买到的化合物、或者本领域技术人员能根据通常采用的方法由能购买到的化合物容易地制备的化合物。例如可以举出4-氯羰基苯甲酸甲酯等。 
相对于1摩尔化合物(A-3)，可以使用1～10倍摩尔当量的化合物(B-2)，优选为1～2倍摩尔当量。 
作为使用的溶剂，只要能-定程度地溶解起始物质，并且不阻碍本步骤的反应即可，没有特别的限定，可以举出甲苯、苯、二甲苯等芳烃类；乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类；吡啶、2-、3-或4-甲基吡啶等有机碱类或水或上述溶剂的混合溶剂，优选四氢呋喃或吡啶。 
作为使用的碱，只要能得到目的化合物、并且不会生成不能分离的副产物即可，没有特别限定，可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱类或吡啶、三乙胺等有机碱类，优选为吡啶。 
相对于1摩尔化合物(A-3)，可以使用1～10倍摩尔当量的上述碱，优选为1～4倍摩尔当量。 
反应温度根据溶剂、试剂而不同，但通常为-30至180℃，优选为0至100℃。 
反应时间根据溶剂、反应温度而不同，但通常为0.5至200小时，优选为1至100小时。 
根据需要，通过将化合物(I-1)水解，进行酯化或酰胺化，可以得到通式(I)表示的化合物。通式(I)表示的化合物以游离体形式得到时，可以根据常规方法转化成盐或水合物。另外，通式(I)表示的化合物以盐或水合物形式得到时，可以根据常规方法转化成游离体。 
除上述有效成分之外，本发明的外用剂还含有溶剂及基剂。本发明人发现将有效成分与基剂混合制剂化为外用剂时，可能向皮肤内的吸收性不充分。本发明的外用剂通过添加溶剂来改善有效成分向皮肤内的吸收性。 
溶剂可以使用通常用作外用剂溶剂的物质，具体而言，可以举出分子量为200～600的聚乙二醇、双丙甘醇、苄醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、丙二醇、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油及油酸。优选的溶剂为分子量为200～600的聚乙二醇。 
分子量为200～600的聚乙二醇是指进行日本药典第十五版的聚乙二醇400项中规定的平均分子量试验时，平均分子量为200～600的聚乙二醇。在分子量为200～600的聚乙二醇中，特别优选在进行日本药典第十五版的聚乙二醇400的项中规定的平均分子量试验时，平均分子量为380～420的聚乙二醇400。 
基剂可以使用通常用作外用剂基剂的物质，特别是可以使用油脂性基剂，具体而言，可以举出凡士林、角鲨烷、石蜡、液体石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡及白蜡。优选的基剂为凡士林，特别优选的基剂为白色凡士林。 
本发明的外用剂可以进一步含有吸收促进剂及/或分离防止剂。通过含有吸收促进剂，可以更进一步改善皮肤对有效成分的吸收性。另外，通过含有分离防止剂，可以防止本发明的外用剂的配合成分(特别是溶剂及吸收促进剂)发生分离，从而发挥稳定性。 
吸收促进剂可以使用通常用作外用剂吸收促进剂的物质，具体而言，可以举出肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂基酯、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙酯及邻苯二甲酸二乙酯。优选的吸收促进剂为肉豆蔻酸异丙酯。 
分离防止剂可以使用通常用作外用剂分离防止剂的物质，具体而言，可以举出分子量为1000～50000的聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸、油酸、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯及甘油脂肪酸酯。甘油脂肪酸酯中包含甘油单硬脂酸酯、二甘油异硬脂酸酯及多聚蓖酸六甘油酯等，但优选甘油单硬脂酸酯。 
如果使用两种以上的分离防止剂，则可以提高防止分离效果，故优选。优选的分离防止剂为分子量为1000～50000的聚乙二醇与甘油单硬脂酸酯的组合。通过使用分子量为1000～50000的聚乙二醇，可以防止溶剂、特别是分子量为200～600的聚乙二醇的分离。另外，通过使用甘油单硬脂酸酯，可以防止吸收促进剂、特别是肉豆蔻酸异丙酯的分离。 
分子量为1000～50000的聚乙二醇是指进行日本药典第十五版的聚乙二醇4000项中规定的平均分子量试验时，平均分子量为1000～50000的聚乙二醇。在分子量为1000～50000的聚乙二醇中，特别优选在进行日本药典第十五版的聚乙二醇4000项中规定的平均分子量试验时，平均分子量为2600～3800的聚乙二醇4000。 
本发明的外用剂可以进一步含有水。通过含有水，可以抑制有效成分分解。 
除上述成分之外，本发明的外用剂还可以含有通常使用的着色剂、矫味矫臭剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、使用感改善剂等。 
作为着色剂，例如可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄铝色淀等。 
作为矫味矫臭剂，例如可以举出可可粉、薄荷油、薄荷醇、柠檬油、 冰片、肉桂粉、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、安赛蜜等。 
作为防腐剂，例如可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。 
作为抗氧化剂，例如可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、生育酚等。 
作为稳定剂，可以举出抗坏血酸、乙二胺四乙酸盐、异抗坏血酸、生育酚等。 
作为使用感改善剂，可以举出聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。 
在不损害本发明效果的范围内，可以适当设定本发明的外用剂的配合成分的配合量，但优选以下范围(以相对于总制剂量的重量％来表示)。有效成分：0.001～0.5重量％，溶剂：10～30重量％，基剂：40～70重量％，吸收促进剂：5～20重量％，分离防止剂：10～25重量％，水：0.1～5％。此处溶剂与吸收促进剂的总量优选为20～40重量％。另外，水的配合量优选为0.3～3％，更优选为0.5～2％。 
本发明的外用剂可以按通常外用剂的制备方法进行制备。例如以下以软膏剂为例进行说明。首先，在70-80℃的温度条件下将作为有效成分的通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物加热溶解于溶剂中(I液)。另一方面，根据需要在基剂中加入吸收促进剂、分离防止剂、其他配合成分，预先在70-80℃下加热溶解，向其中加入I液及根据需要加入水，于70-80℃下搅拌约3分钟，一边搅拌一边冷却至约32℃(人皮肤表面温度附近)，配制软膏剂。需要说明的是，根据需要可以预先在溶剂中加入抗氧化剂。 
实施例 
通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物可以根据以下制备例中记载的方法进行制备。但是，下述实施例是示例，本发明在任何情况下均不限于以下具体例，另外也可以在不超出本发明范围的范围内有所变化。需要说明的是，记载有文献名等的化合物是根据所述文献等制 备的。 
制备例A 
3-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)苯胺的合成
Figure G2008800220038D00141
将25g 2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉混悬在2.25L甲苯∶四氢呋喃∶2N碳酸钠溶液＝1∶1∶1的混合溶液中。在反应液中加入21.5g 3-氨基苯硼酸1/2硫酸盐，将混合液脱气并进行氮置换。在反应液中加入2.23g四(三苯基膦)钯(0)，在氮气氛中、60℃下搅拌。反应开始18小时后，向反应液中加入1.2g四(三苯基膦)钯(0)，继续搅拌，30小时后再加入1.2g四(三苯基膦)钯(0)，继续搅拌。反应开始48小时后，将反应液冷却后移至分液漏斗中，分离得到有机层。所得有机层用300ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，通过250g硅胶除去干燥剂。用1.5L乙酸乙酯洗涤硅胶，合并所得的有机层并浓缩干固。过滤用200mL的乙酸乙酯研制(trituration)残渣所得的固体。用100mL乙醚及200mL正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1的混合溶液洗涤固体，通风干燥得到28.2g目标产物。收率为92.5％。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.86(3H，s)，4.01(3H，s)，5.40(2H，br)，6.79(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.93(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.02(1H，t，J＝1.6Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41(1H，s)，7.43(1H，s). 
制备例B 
[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的合成
Figure G2008800220038D00151
将14g 3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺混悬在135mL四氢呋喃∶异丙醇＝2∶1的混合液中，向反应液中加入89mL甲胺的甲醇溶液，将反应液放入耐压封闭管反应容器中，在130℃下搅拌24小时。反应液冷却至室温后，用300mL乙酸乙酯稀释，再用300mL水洗涤。水层用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，浓缩干固，在乙酸乙酯∶四氢呋喃＝3∶1的混合溶剂中进行研制。过滤所得固体后，用乙酸乙酯洗涤后通风干燥，得到10g目标产物。使滤液吸附于50g的硅胶柱上，用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1的混合溶液洗脱后浓缩干固。过滤在乙酸乙酯中研制残渣所得的固体，用乙醚洗涤后通风干燥，得到1.4g目标产物。总收率为82.9％。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.12(3H，d，J＝5.2Hz)，3.80(2H，brs)，3.82(3H，s)，4.03(3H，s)，5.30(1H，br)，6.83(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.99(1H，t，J＝1.6Hz)，7.04(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.07(1H，s)，7.15(1H，s)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz). 
制备例C 
3-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)苯胺(制备例A)的其它制备方法
在氮气流中，将2.91kg水加入634g(5.98mol)碳酸钠中，搅拌溶解，向该溶液中依次加入3.0L四氢呋喃、431g(2.78mol)3-氨基苯硼酸1水合物、30.4g(0.116mol)三苯基膦、26.0g(0.116mol)二氯化钯。将上述混合溶液在60℃下一边搅拌一边用2小时滴加600g(2.32mol)2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉的四氢呋喃(12.0L)溶液，在相同温度下搅拌16小时。向反应液中依次加入3.0kg 5％食盐水、12.0L四氢呋 喃，在50℃下搅拌1小时后冷却至25℃。将该反应液用硅藻土过滤，除去不溶物，滤液移至分液装置中分离得到有机层。向所得的有机层中加入150g无水硫酸镁、60.0g活性炭，在50℃下搅拌1小时之后冷却至25℃。将该混合液用硅藻土过滤，除去不溶物，减压浓缩滤液。向残渣中加入6.0L水，室温下搅拌1小时之后，过滤析出的结晶。将所得的结晶在50℃下减压干燥，得到730g(含有率62.2％)目标产物。收率为62.1％。 
制备例D 
4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)甲胺(制备例B)的其它制备方法
将200g3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺的粗品(含量124g:0.394mol)混悬在1.2L四氢呋喃和0.6L异丙醇的混合液中，向其中加入1.2L甲胺的甲醇溶液，在SUS制高压釜中在90℃下搅拌15小时。将反应液冷却至25℃后，减压浓缩。向残渣中加入1.0L水、4.0L氯仿，在50℃下搅拌0.5小时后冷却至25℃。将上述反应液用硅藻土过滤，除去不溶物，滤液移至分液装置中分离得到有机层。向所得有机层中加入50.0g无水硫酸镁、20.0g活性炭，在50℃下搅拌1小时后冷却至25℃。将上述混合液用硅藻土过滤，除去不溶物，减压浓缩滤液。向残渣中加入904mL氯仿，在50℃下搅拌1小时后，切断热源搅拌一夜。接下来在冰冷却下搅拌2小时，过滤析出的结晶。所得结晶在50℃下减压干燥，得到76.3g目标产物。 
收率为38.7％。 
制备例1 
甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的合成
将16.8g[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺和8.6g吡啶溶解于300mL四氢呋喃中，在室温下加入11.8g 4-氯羰基苯甲酸甲酯，将反应液搅拌24小时。向反应液中加入100mL二甲基亚砜后，用乙酸乙酯2000mL-四氢呋喃1000mL的混合溶剂和饱和碳酸氢钠水溶液1000mL分配反应液，分离得到有机层。将水层再用乙酸乙酯500mL-四氢呋喃500mL的混合溶剂萃取，然后将合并的有机层依次用1000mL饱和碳酸氢钠水溶液、1000mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。用100g碱性硅胶填料过滤除去干燥剂，用2000mL乙酸乙酯充分清洗。将收集的洗脱液减压浓缩，将所得的粗产物混悬在四氢呋喃100mL-乙醚500mL的混合溶剂中，进行研制。过滤得到析出的结晶，用100mL乙醚洗涤2次后，在50℃下通风干燥5小时，得到13.8g标题化合物的结晶(收率为53.2％)。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.88(3H，d，J＝4.4Hz)，3.74(3H，s)，3.89(3H，s)，3.92(3H，s)，6.99(1H，s)，7.00(1H，brs)，7.17(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.87(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.08(4H，s)，8.20(1H，brs)，10.61(1H，s). 
制备例2 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸盐酸盐的合成
Figure G2008800220038D00171
将2.5g甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸溶解于50mL四氢呋喃及25mL甲醇中，向其中加入11.3mL 5N氢氧化钠溶液，将反应液在室温下搅拌12小时。反应液用5N盐酸调成酸性，将所得固体过滤，用10mL水、20mL乙醚洗涤后 通风干燥，得到2.5g目标产物。收率为95.3％。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.05(3H，brs)，3.82(3H，s)，3.98(3H，s)，7.32(1H，s)，7.54(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.55(1H，brs)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(4H，s)，8.35(1H，brs)，10.71(1H，s). 
制备例3 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’，N’-二甲基对苯二酰胺的合成
Figure G2008800220038D00181
将100mg N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸盐酸盐溶解在2mL二甲基甲酰胺中，向其中加入60mg WSC、41mg 1-羟基苯并三唑、42μL三乙胺以及10mg 4-二甲基氨基吡啶，将反应液在室温下搅拌30分钟。向上述混合溶液中加入二甲胺的四氢呋喃溶液200μL，将反应液在室温下搅拌15小时。在反应液中加入2mL四氢呋喃，将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中进行分配。有机层用10mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去无水硫酸镁以后，将有机层浓缩干固，用乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1的混合液进行研制。将所得固体过滤，用乙醚洗涤后，通风干燥得到85mg目标产物。收率为87％。 
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：3.01(3H，s)，3.05(3H，s)，3.13(3H，s)，3.83(3H，s)，3.99(3H，s)，7.11(1H，s)，7.27(1H，s)，7.52(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，t，J＝8.4Hz)7.81(1H，ddd，J＝1.6，2.0，8.0Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，t，J＝2.0Hz). 
制备例4至制备例10以制备例2的化合物为起始物质，分别使用相对 应的醇或胺，通过制备例3的方法进行合成。 
制备例4 
乙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的合成
Figure G2008800220038D00191
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，3.74(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99(1H，s)，7.00(1H，brs)，7.17(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.88(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.08(4H，s)，8.20(1H，brs)，10.61(1H，s). 
制备例5 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺的合成
Figure G2008800220038D00192
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.81(3H，d，J＝4.4Hz)，2.90(3H，d，J＝5.2Hz)，3.75(3H，s)，3.93(3H，s)，6.99(1H，s)，7.01(1H，brs)，7.18(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，t，J＝1.6Hz)，8.59(1H，br)，10.53(1H，s). 
制备例6 
丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的合成
Figure G2008800220038D00201
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.76(2H，m)，2.90(3H，d，J＝5.2Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.8Hz)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.90(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.11(4H，s)，8.22(1H，brs)，10.65(1H，s). 
制备例7 
异丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的合成
Figure G2008800220038D00202
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35(6H，d，J＝6.4Hz)，2.90(3H，d，J＝5.2Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，5.18(1H，m)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.09(4H，s)，8.22(1H，brs)，10.65(1H，s). 
制备例8 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基]-N’-乙基对苯二酰胺的合成
Figure G2008800220038D00211
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.32(2H，m)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，brs)，8.64(1H，t，J＝5.6Hz)，10.55(1H，s). 
制备例9 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-丙基对苯二酰胺的合成
Figure G2008800220038D00212
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.56(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.25(2H，q，J＝6.0Hz)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，brs)，8.62(1H，t，J＝6.0Hz)，10.55(1H，s). 
制备例10 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-异丙基对苯二酰胺的合成
Figure G2008800220038D00221
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(6H，d，J＝6.8Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，4.12(1H，m)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，brs)，8.34(1H，d，J＝7.6Hz)，10.55(1H，s). 
制备例11 
甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
Figure G2008800220038D00222
使2.00g(6.44mmol)3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺、1.75g(9.71mmol)间苯二甲酸单甲酯、2.7mL三乙胺、1.00g 1-羟基苯并三唑水合物以及2.00g WSC盐酸盐的混合物混悬在15mL二甲基甲酰胺中，将反应液在室温下搅拌一昼夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥。过滤后，将通过减压蒸馏除去溶剂所得的残渣注入硅胶柱色谱(乙酸乙酯-庚烷)以后，过滤得到由乙酸乙酯-己烷析出的固体，经过通风干燥得到2.65g标题化合物(收率为87％)。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.17(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.26(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.56(1H，t，J＝1.6Hz)，10.67(1H，s). 
制备例12 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
Figure G2008800220038D00231
将2.49g(5.27mmol)上述制备例11的化合物溶解于40mL四氢呋喃及40mL乙醇的混合溶剂中，向其中加入15mL 1N氢氧化钠水溶液，将反应液在室温下搅拌一昼夜。用15mL 1N盐酸中和反应液，加入60mL水，过滤得到析出的固体，热风干燥，得到3.31g标题化合物。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.20(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.69(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.15(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.23(1H，t，J＝1.6Hz)，8.56(1H，t，J＝1.6Hz)，10.65(1H，s). 
制备例13至制备例19以制备例12的化合物为起始物质，分别使用相对应的醇或胺，通过制备例3的方法进行合成。 
制备例13 
乙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
Figure G2008800220038D00232
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.17(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.25(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.54(1H，t，J＝1.6Hz)，10.67(1H，s). 
制备例14 
丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
Figure G2008800220038D00241
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.76(2H，qt，J＝7.2，6.8Hz)，2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.29(2H，t，J＝6.8Hz)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.18(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.25(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.54(1H，t，J＝1.6Hz)，10.67(1H，s). 
制备例15 
异丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.36(6H，d，J＝6.4Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，5.19(1H，septet，J＝6.4Hz)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.15(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.21(1H，t，J＝1.6Hz)，8.24(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.52(1H，t，J＝1.6Hz)，10.67(1H，s). 
制备例16 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基间苯二甲酰胺的合成
Figure G2008800220038D00251
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.02(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.10(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.42(1H，t，J＝1.6Hz)，8.60(1H，brq，J＝4.8Hz)，10.58(1H，s). 
制备例17 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-乙基间苯二甲酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.33(2H，q，J＝7.2Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.03(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.09(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.42(1H，t，J＝1.6Hz)，8.63(1H，brt，J＝5.4Hz)，10.58(1H，s). 
制备例18 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-丙基间苯二甲酰胺的合成
Figure G2008800220038D00261
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(2H，qt，J＝7.2，6.4Hz)，2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.25(2H，dt，J＝6.4，5.4Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.04(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.09(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.42(1H，t，J＝1.6Hz)，8.62(1H，brt，J＝5.4Hz)，10.59(1H，s). 
制备例19 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-异丙基间苯二甲酰胺的合成
Figure G2008800220038D00262
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(6H，d，J＝6.4Hz)，2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.13(1H，septet，J＝6.4Hz)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，t，J＝8.0Hz)，7.93(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.04(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.08(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.40(1H，brd)，8.41(1H，t，J＝1.6Hz)，10.59(1H，s). 
制备例20 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯
Figure G2008800220038D00271
使55mg(0.11mmol)N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸盐酸盐、40μL(0.51mmol)2-甲氧基乙醇、47μL三乙胺、17mg 1-羟基苯并三唑水合物、35mg WSC盐酸盐的混合物混悬在2mL二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌一昼夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥。将通过过滤、减压蒸馏除去溶剂所得的残渣注入硅胶柱色谱(乙酸乙酯-庚烷)，之后过滤得到由乙酸乙酯-己烷析出的固体，经过通风干燥，得到40mg标题化合物(收率为70％)。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.32(3H，s)，3.69(2H，m)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.45(2H，m)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，7.90(1H，brd，J＝7.6Hz)，8.11(4H，s)，8.12(1H，t，J＝1.8Hz)，10.65(1H，s). 
制备例21 
N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯
Figure G2008800220038D00281
以制备例12的化合物为起始物质，使用2-甲氧基乙醇，通过制备例3的方法得到标题化合物。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.32(3H，s)，3.69(2H，m)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.46(2H，m)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.17(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.26(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，8.54(1H，t，J＝1.6Hz)，10.68(1H，s). 
制备例22 
[3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure G2008800220038D00282
在氮气流中，向1.00g(3.86mmol)2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉、1.14g(4.63mmol)3-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸、四氢呋喃(25mL)及2M碳酸钠水溶液(5mL)的混合液中依次加入乙酸钯(8.84mg)及1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(21.4mg)，于60℃下搅拌6.5小时。将反应溶液冷却后，加入乙酸乙酯(25mL)及5％w/w食盐水(20mL)萃取。将有机层用5％w/w食盐水(20mL)洗涤2次后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入乙酸乙酯(1mL)和2-丙醇(4mL)，于40℃下混悬搅拌0.5小时。冷却后，滤取·干燥析出的结晶，得到1.48g目标产物(收率：91.5％，HPLC纯度：99.02％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.52(9H，s)，3.97(3H，s)，4.07(3H，s)，6.62(1H，br)，7.33(1H，s)，7.38-7.43(1H，m)，7.48-7.53(3H，m)，8.00(1H，br).ESI MS：m/z 438(M+Na)+. 
制备例23 
{3-[6，7-二甲氧基-2-(甲氨基)喹唑啉-4-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure G2008800220038D00291
将420mg(1.00mmol)[3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯、四氢呋喃(2.5mL)及2-丙醇(1.25mL)放入SUS制高压釜中，向上述混合液中加入40％甲胺的甲醇溶液(2.5mL)，于90℃下搅拌8小时。冷却后，将反应液注入乙酸乙酯(40mL)、四氢呋喃(40mL)及5％w/w食盐水(50mL)的混合液中，萃取。用5％w/w食盐水(50mL)洗涤有机层后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入叔丁基甲基醚(2.1mL)，在刮勺(spatula)上结晶化后，在室温下搅拌3小时。滤取·干燥析出的结晶，得到348mg目标产物(收率：83.8％，HPLC纯度：98.70％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.52(9H，s)，3.12(3H，d，J＝5.2Hz)，3.85(3H，s)，4.03(3H，s)，5.11(1H，brd，J＝5.2Hz)，6.59(1H，br)，7.07(1H，s)，7.19(1H，s)，7.36-7.48(3H，m)，7.80(1H，br).ESI MS：m/z 433(M+Na)+. 
制备例24 
[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的合成
Figure G2008800220038D00292
在氮气流中，将100mg(0.24mmol){3-[6，7-二甲氧基-2-(甲氨基)喹唑啉-4-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯混悬于二氯甲烷(1mL)中，在0℃冷却条件下，滴加三氟乙酸(0.2mL)，在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌6小时。在冰水冷却条件下滴加0.5N氢氧化钠水溶液(5.94mL)，然后将乙酸乙酯(10mL)、四氢呋喃(10mL)及5％w/w食盐水(20mL)注入反应液后，萃取。将有机层用5％w/w食盐水(20mL)洗涤2次后，将其减压浓缩。向浓缩残渣中加入叔丁基甲基醚(0.6mL)，在刮勺上结晶化后，在室温下搅拌4小时。滤取·干燥析出的结晶，得到66.1mg目标产物(收率：87.2％，HPLC纯度：98.27％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.12(3H，d，J＝5.2Hz)，3.80(2H，brs)，3.82(3H，s)，4.03(3H，s)，5.30(1H，br)，6.83(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.99(1H，t，J＝1.6Hz)，7.04(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.07(1H，s)，7.15(1H，s)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz). 
制备例25 
甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的无水物结晶1的制备
将10.00g(55.51mmol)对苯二甲酸单甲酯和90mL 1，2-二甲氧基乙烷的混悬液在10℃的冷水浴中一边冷却一边搅拌，向其中依次加入2.0mL N，N-二甲基甲酰胺和6.61g(52.75mmol)亚硫酰氯。将上述混悬液在60～65℃下加热搅拌1小时后，放置冷却，进而在冰水浴中一边冷却一边搅拌。向所述溶液中滴加6.83g(52.82mmol)二异丙基乙胺。接下来，将反应液在室温下搅拌，在内部温度达到20℃后的30分钟以后停止搅拌。将反应液移入200mL茄型瓶中，测量，得到109.49g[对苯二甲酸单甲酯单酰氯(terephthalic acid monomethyl chloride)/二异丙基乙胺]的微黄褐色混合溶液(对苯二甲酸单甲酯单酰氯含量为8.89g)。 
接着，将9.50g(30.00mmol)[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺和380mL四氢呋喃的混悬液在0℃下一边冷却一边搅拌。向上述混悬液中用1小时滴加80.71g上述[对苯二甲酸单甲酯 单酰氯/二异丙基乙胺]混合溶液(对苯二甲酸单甲酯单酰氯的含量为6.55g，33.00mmol)，在0℃下搅拌11小时。在0℃冷却条件下向上述反应混合物中加入190mL乙酸乙酯，然后滴加380g 5％的碳酸氢钠水溶液。将反应液移至分液漏斗中，用190mL乙酸乙酯充分洗涤。萃取后分离有机层，依次使用190g 5％食盐水、190mL水(2次)洗涤。将有机层在40℃下减压浓缩，在浓缩残渣中加入143mL甲醇，在40℃下一边加热一边搅拌。搅拌开始33分钟以后，将油浴的设定变更为75℃，内部温度超过60℃以后，在30分钟之后将油浴的设定变更为50℃。内部温度低于55℃时，滴加143mL 2-丙醇。接下来，缓慢冷却至内部温度为27.3℃以后，在20℃下搅拌17小时。抽滤析出的结晶，用14.3mL甲醇和14.3mL 2-丙醇的混合液洗涤。使用真空管抽吸10分钟进行脱液，得到15.72g目标产物粗品的淡黄色结晶(湿体、目标产物含量为13.31g)(收率为93.9％)。 
将15.48g目标产物的粗品(湿体)(目标产物的含量为13.11g，27.00mmol)和40mL二甲基亚砜的混悬液在60℃下加热搅拌，使结晶溶解。将上述溶液澄清过滤，用10mL二甲基亚砜洗涤。将上述滤液移至预先用60℃的热水套加热的1000mL四颈玻璃容器中，用10mL二甲基亚砜充分洗涤后，在60℃下一边加热一边搅拌。向上述溶液中滴加119mL2-丙醇之后，投入49.3mg目标产物的晶种，然后滴加60mL 2-丙醇。将上述混悬液在60℃下搅拌2小时以后，将套温度设定为80℃，继续加热搅拌16.5小时。接下来，滴加120mL 2-丙醇，3小时以后，再滴加362mL2-丙醇，然后慢慢冷却(10℃/小时)至20℃，在相同温度下搅拌。59.5小时以后，过滤得到析出的结晶，用2.6mL二甲基亚砜和24mL 2-丙醇的混合溶液洗涤结晶，再用40mL 2-丙醇洗涤，然后用真空管抽吸进行脱液。减压干燥所得的结晶，得到9.84g目标产物的黄色结晶(收率为73.7％)。 
所得结晶的粉末X射线衍射图谱的测定根据日本药典一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，在以下条件下进行测定。 
(装置) 
理学X射线DTA系统：RINT-2000(株式会社理学(Rigaku)制) 
(操作方法) 
将试样用玛瑙研钵粉碎后，取样至铜制基板上，按以下条件进行测定。 
使用的X射线：CuKα射线 
管电压：40kV 
管电流：200mA 
发散狭缝：0.3mm 
散射狭缝：1/2deg 
扫描速度：2°/分钟 
扫描步距(scanning step)：0.02° 
测定范围(2θ)：5～40° 
所得的粉末X射线衍射图谱示于图3。主要的X射线衍射角(2θ)为8.2°、16.5°、24.5°。 
制备例26 
甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的合成
Figure G2008800220038D00321
(1)[对苯二甲酸单甲酯单酰氯/N，N-二异丙基乙胺]溶液的配制
在氮气流中，将1.997kg(11.08mol)对苯二甲酸单甲酯和15.60kg 1，2-二甲氧基乙烷的混悬液在套温度10℃下一边冷却一边搅拌，向其中投入400mL(5.17mol)N，N-二甲基甲酰胺，接着投入1.323kg(10.56mol)亚硫酰氯，将上述容器用1.00L 1，2-二甲氧基乙烷充分洗涤。将该混悬液在60～73℃下加热搅拌1小时2分钟后，一边冷却一边搅拌。将上述溶液在套温度0℃下一边冷却一边滴加1.36kg(10.52mol)N，N-二异 丙基乙胺，将该容器用1.00L 1，2-二甲氧基乙烷充分洗涤。接着，在套温度25℃下搅拌反应溶液，在内部温度达到20℃后的38分钟以后，停止搅拌。将反应溶液移至聚乙烯制容器中，进行测量，得到22.00kg[对苯二甲酸单甲酯单酰氯/N，N-二异丙基乙胺]溶液(对苯二甲酸单甲酯单酰氯的含量：1.84kg)的微黄褐色溶液。 
(2)甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的合成
在氮气流中，将2.000kg(6.39mol)[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺和71.14kg四氢呋喃的混悬液在套温度0℃下一边冷却一边搅拌。向上述混悬液中用1小时26分钟滴加16.70kg[对苯二甲酸单甲酯单酰氯/N，N-二异丙基乙胺]溶液(对苯二甲酸单甲酯单酰氯的含量：1.40kg，7.03mol)，将上述容器用1.40L 1，2-二甲氧基乙烷充分洗涤后，在0℃下搅拌13小时4分钟。在0℃冷却下向上述反应混合物中加入36.5kg乙酸乙酯，接着滴加80.1kg 5％碳酸氢钠水溶液后，在套温度20℃下搅拌1小时10分钟。投入37.3kg乙酸乙酯，搅拌后分离水层。用40.0kg 5％食盐水、40.2kg水、40.1kg水依次洗涤有机层。将有机层在套温度40℃下减压浓缩，向浓缩残渣中加入23.70kg甲醇后，在60～66℃下一边加热一边搅拌1小时1分钟。将上述混悬液在套温度50℃下一边搅拌，一边用1小时滴加23.60kg 2-丙醇。然后，以10℃/小时缓慢冷却后，在套温度20℃下搅拌12小时23分钟。过滤得到析出的结晶，将该结晶用3.00L甲醇和3.00L 2-丙醇的混合液洗涤，再用6.00L 2-丙醇洗涤，得到5.52kg目标产物的粗品(湿体、目标产物的含量：2.57kg、5.44mol)(收率为85.3％)的淡黄色结晶。 
在氮气流中，在60～70℃下加热搅拌5.398kg目标产物的粗品(湿体)(目标产物的含量：2.518kg，5.33mol)和8.01L二甲基亚砜的混悬液，使结晶溶解。将上述溶液澄清过滤，用2.00L二甲基亚砜漂洗。将上述滤液移至在套温度60℃下预先加热的210L反应釜中，用2.01L二甲基亚砜充分洗涤。向上述溶液中用40分钟滴加18.9kg 2-丙醇后，投入15.02g目标产物的晶种，再用57分钟滴加9.44kg 2-丙醇。将上述混悬液在60℃ 下搅拌1小时30分钟后，设定套温度为80℃，继续加热搅拌37小时24分钟。接着，用2小时8分钟滴加56.6kg 2-丙醇，缓慢冷却至20℃(10℃/小时)后，在相同温度下搅拌65小时50分钟。过滤得到析出的结晶，用534mL二甲基亚砜和4.81L 2-丙醇的混合液洗涤该结晶，再用8.01L 2-丙醇洗涤。将所得结晶在套温度50℃下减压干燥，得到为黄色结晶的2.30kg目标产物(收率为90.8％)。 
实施例1 
按表1所示的处方制备含有制备例25的甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的无水物(以下，称为化合物A)的软膏剂。首先，在80℃的条件下将化合物A与聚乙二醇400及dl-α-生育酚一同加热溶解(I液)。另一方面，在80℃的条件下溶解白色凡士林、聚乙二醇4000、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸及聚氧乙烯氢化蓖麻油40，搅拌混合。向其中加入I液，在80℃下搅拌混合3分钟。然后一边搅拌一边冷却至32℃，制备含有0.01重量％化合物A的软膏剂。 
[表1] 
  成分   配合量(重量％)
  化合物A  白色凡士林  聚乙二醇400  肉豆蔻酸异丙酯  聚乙二醇4000  甘油单硬脂酸酯  硬脂酸  聚氧乙烯氢化蓖麻油40  dl-α-生育酚   0.01  48.9  20  10  10  5  5  1  0.1
实施例2 
按表2所示的处方，与实施例1同样地制备含有0.01重量％化合物A的软膏剂。 
[表2] 
  成分   配合量(重量％)
  化合物A  白色凡士林  聚乙二醇400  肉豆蔻酸异丙酯  聚乙二醇4000  甘油单硬脂酸酯  聚氧乙烯氢化蓖麻油60  dl-α-生育酚   0.01  50.9  20  10  10  8  1  0.1
比较例1～5 
按表3所示的处方，与实施例1同样地制备含有0.01重量％化合物A的软膏剂。 
[表3] 
试验例1 
将实施例1～2及比较例1～5的软膏剂填充在透明玻璃瓶中，在室温下保存1周后，目视观察有无液态成分从软膏剂渗出(A：无渗出、B：有少量渗出、C：有渗出)。 
另外，对于刚制备后的软膏剂，取适量涂抹在手背，评价使用感(A： 适度、B：稍硬，难以涂抹、C：硬，而且不实用)。 
用与试验例2及3同样的方法，评价软膏剂的药效(A：有显著效果、B：有效、C：无效)。上述结果示于表4及5。 
[表4] 
    实施例1   实施例2
  渗出  使用感  药效   A  A  A   A  A  A
[表5] 
    比较例1   比较例2   比较例3   比较例4   比较例5
  渗出  使用感  药效   B  A  C   C  -  B   C  -  A   C  -  -   C  -  -
                                           -：未实施 
上述各试验结果表明实施例1～2的软膏剂在所有评价项目中均优异。未配合吸收促进剂的比较例1虽然渗出和使用感优异，但是未呈现出药效。另外，加入吸收促进剂来代替比较例1的角鲨烷的一部分或全部的比较例2及3中，虽然按照吸收促进剂的配合量，产生药效，但是出现液态成分渗出。并且，在配合鲸蜡醇或聚乙二醇4000的比较例4及5中也发现了渗出。 
试验例2噁唑酮诱发皮炎模型中的效果 
用与实施例1同样的方法制备含有0.003、0.01或0.03％化合物A的软膏剂。使用该软膏剂，考察小鼠皮炎病态模型中的皮炎的抑制效果。 
1)饲养 
使用5周龄的NC/Nga系雌性小鼠(日本Charles River株式会社)作为试验动物。经过1周以上的驯化·预备饲养后，将常态未发现异常的动物用于以下试验。 
2)致敏及皮炎的诱发 
致敏通过下述方法进行：在小鼠的左右耳廓部分分别涂抹10μL含有0.3％4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(以下简称为“噁唑酮”。Sigma公司)的丙酮(和光纯药株式会社)溶液。 
皮炎的诱发通过下述方法进行：在致敏后第5天、致敏后5天的三天后共2次，在小鼠的左耳廓部涂抹10μL0.3％噁唑酮。将诱发皮炎的小鼠等分组使各组症状均匀。 
3)软膏剂的给与 
以软膏剂的给与开始日为第1日，从第1日开始连续7天1日1次(噁唑酮刺激日在其2小时以上之前)将上述软膏剂(约10mg)涂抹在左耳廓部。 
需要说明的是，设有对照组，该对照组涂抹不含化合物A的软膏剂。 
4)软膏剂的评价 
对各动物，从第1日至第8日1日1次给药前(第8日不给药)观察皮炎的状态。根据下述基准对症状进行评分，以各项目的评分的总和为各小鼠个体的评分，算出每个给药组的平均分数。 
基准针对红斑、擦伤及痂皮·糜烂各项目，0分：无症状、1分：轻度、2分：中等程度、3分：重度。 
5)试验结果 
评分化后的皮炎的结果示于图1。上述试验的结果确认了在给与含有化合物A的软膏剂的组中对皮炎有用量依存性的改善效果。 
试验例3噁唑酮诱导抓挠行为模型中的效果 
1)饲养 
使用5周龄的NC/Nga系雌性小鼠(日本SLC株式会社)作为试验动物。在1周以上的驯化·预备饲养后，将常态未发现异常的动物用于以下试验。 
2)致敏及皮炎的诱发 
致敏通过下述方法进行：经过驯化·预备饲养期间之后，在小鼠的左右耳廓部分分别涂抹20μL含有0.5％噁唑酮的丙酮溶液。 
诱发皮炎通过下述方法进行：在致敏后第4天、致敏后第4天的两天或三天后、以及前一日期的两天或三天后共3次，在小鼠的左耳廓部涂抹10μL0.3％噁唑酮。 
3)抓挠行为测定 
使用搔痒测定装置(Micro Act装置、Neuroscience社)自动测定小鼠的抓挠行为。最晚在测定的前一天，在用乙醚(和光纯药工业株式会社)麻醉后的小鼠的左后足的皮下插入磁铁片(直径1mm、长3mm、Neuroscience社)。通过涂抹噁唑酮诱发抓挠行为以后，立即将小鼠移至缠有线圈的容器中(直径11cm，高18cm)，测定一定时间由插入小鼠足内的磁铁的移动而诱导的电流。用搔痒测定装置检测反映抓挠行为的特征波形，以检测的波形的出现频率作为抓挠行为的次数进行计数。 
4)软膏剂的给与 
在噁唑酮刺激4小时之前在左耳廓部涂抹上述软膏剂(约10mg)。作为试验组设定以下5组，(1)正常组：不诱发皮炎，不含化合物A的软膏剂涂抹组、(2)对照组：不含化合物A的软膏剂涂抹组、(3)含有0.003％化合物A的软膏剂涂抹组、(4)含有0.01％化合物A的软膏剂涂抹组、(5)含有0.03％化合物A的软膏剂涂抹组。需要说明的是，以第2次诱发时的抓挠次数为基准，对小鼠进行分组，使抓挠次数均一化。 
5)软膏剂的评价 
以由第3次涂抹噁唑酮(正常组涂抹丙酮)诱发的抓挠次数为指标进行评价。在涂抹噁唑酮2小时后进行抓挠次数的测定。 
6)试验结果 
抓挠次数的测定结果示于图2。以上结果表明，本发明的软膏剂抑制抓挠行为，并且抑制由抓挠行为引起的皮肤症状的恶化，因此具有优异的止痒效果。 
实施例3～5 
按表6所示的处方，与实施例1同样地制备含有0.01重量％化合物A的软膏剂。然后，与试验例1同样地进行实施例3～5的软膏剂的评价。上述结果示于表6。实施例3～5的软膏剂在渗出及使用感的评价项目中优异。 
[表6] 
实施例6～9 
按表7所示的处方，与实施例1同样地制备含有0.01重量％化合物A的软膏剂。需要说明的是，水与I液一同加入。然后，与试验例1同样地进行实施例6～9的软膏剂的评价。上述结果示于表7。实施例6～9的软膏剂在渗出及使用感的评价项目中优异。 
[表7] 
Figure G2008800220038D00392
试验例4软膏剂的稳定性的评价 
将实施例6～9的软膏剂填充在20mL避光玻璃瓶中，在5℃或40℃下保存规定的期间后，用HPLC测定杂质量，评价软膏剂的稳定性。结果示于表8(数值表示主杂质峰的面积除以主药峰面积得到的数值(％)，ND表示未检测出杂质)。未添加水的实施例6的软膏剂在5℃、2周的保存条件下发现有杂质，但配合2％水的实施例9的软膏剂在40℃、1个月的保存条件下未发现杂质。 
[表8] 
Figure G2008800220038D00401
HPLC条件如下所示。 
检测器：紫外分光光度计(测定波长249nm) 
色谱柱：填充了5μm液相色谱法用十八烷基甲硅烷基化硅胶的、内径4.6mm、长25cm的不锈钢管 
柱温：45℃左右的固定温度 
流动相：水/乙腈/70％高氯酸混合液(120∶80∶1) 
流速：约1.5mL/分钟 
产业上的可利用性
本发明的外用剂可以用作特应性皮炎和接触皮炎等过敏性皮炎等的治疗剂。 

Claims (6)

1.一种外用剂，含有甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐、溶剂、基剂、吸收促进剂、2种以上的分离防止剂及水，
所述溶剂是选自分子量为200～600的聚乙二醇、双丙甘醇、苄醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、二甘醇单乙醚、丙二醇、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油及油酸中的1种以上，
所述基剂选自凡士林、石蜡、液体石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡及白蜡中的1种以上，
所述吸收促进剂是选自肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂基酯、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙酯及邻苯二甲酸二乙酯中的1种以上，
所述分离防止剂是选自分子量为1000～50000的聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸、油酸、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯及甘油脂肪酸酯，
相对于总制剂量，所述外用剂含有0.001～0.5重量％的甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐、10～30重量％的溶剂、40～70重量％的基剂、5～20重量％的吸收促进剂，10～25重量％的分离防止剂及0.1～5％的水。
2.如权利要求1所述的外用剂，其中，甘油脂肪酸酯是选自甘油单硬脂酸酯、二甘油异硬脂酸酯及多聚蓖酸六甘油酯中的1种以上。
3.如权利要求1所述的外用剂，其中，分离防止剂为分子量为1000～50000的聚乙二醇及甘油脂肪酸酯。
4.如权利要求3所述的外用剂，其中，甘油脂肪酸酯为甘油单硬脂酸酯。
5.如权利要求1所述的外用剂，其中，相对于总制剂量，溶剂与吸收促进剂总量为20～40重量％。
6.一种防止液态成分分离的方法，所述方法在权利要求1～5中任一项的外用剂中配合分子量为1000～50000的聚乙二醇及甘油脂肪酸酯。
CN2008800220038A 2007-08-17 2008-08-15 外用剂 Expired - Fee Related CN101687819B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007212926 2007-08-17
JP212926/2007 2007-08-17
PCT/JP2008/064621 WO2009025239A1 (ja) 2007-08-17 2008-08-15 新規外用剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101687819A CN101687819A (zh) 2010-03-31
CN101687819B true CN101687819B (zh) 2013-03-20

Family

ID=40378144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800220038A Expired - Fee Related CN101687819B (zh) 2007-08-17 2008-08-15 外用剂

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8513269B2 (zh)
EP (1) EP2202229B1 (zh)
JP (1) JP5060561B2 (zh)
KR (1) KR20100042246A (zh)
CN (1) CN101687819B (zh)
AT (1) ATE549320T1 (zh)
AU (1) AU2008290001B2 (zh)
CA (1) CA2696793A1 (zh)
TW (1) TWI414296B (zh)
WO (1) WO2009025239A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099887A1 (ja) 2007-02-16 2008-08-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. メチル ｎ－［３－（６，７－ジメトキシ－２－メチルアミノキナゾリン－４－イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶、非晶質体または塩
CN102336717B (zh) 2007-08-17 2013-09-18 卫材R&D管理有限公司 喹唑啉衍生物
WO2013030365A1 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Amakem Nv Novel rock kinase inhibitors
JP6004364B2 (ja) * 2011-10-14 2016-10-05 大正製薬株式会社 皮膚外用剤
JP2013147442A (ja) * 2012-01-18 2013-08-01 Kose Corp グリチルレチン酸ステアリルの皮膚浸透促進剤
WO2014133020A1 (ja) * 2013-02-28 2014-09-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 呼吸器疾患の予防治療剤
EP3463366A4 (en) * 2016-06-07 2020-01-08 Dermavant Sciences GmbH TOPICAL FORMULATIONS OF PDE-4 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2021503505A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 局所投与用の医薬組成物およびその調製方法
KR20200097297A (ko) * 2017-12-07 2020-08-18 더마반트 사이언시즈 게엠베하 Pde-4 억제제의 국소 연고 제형 및 피부 병태 치료에서의 이의 용도
WO2019113475A1 (en) * 2017-12-07 2019-06-13 Dermavant Sciences GmbH Topical ointment formulations and their use in treating skin conditions
JP2021534161A (ja) * 2018-08-16 2021-12-09 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 局所用油性組成物
WO2021262956A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Roivant Sciences Gmbh Topical gel formulations and their use in treating skin conditions

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0474126T3 (zh) 1990-09-04 1997-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co
JP3466305B2 (ja) 1994-12-12 2003-11-10 久光製薬株式会社 溶解剤および該溶解剤を含有する外用製剤
AU4342997A (en) * 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
AR015966A1 (es) 1997-10-17 2001-05-30 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de pde4 para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de prurito
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
AR029185A1 (es) 1999-10-25 2003-06-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de naftiridina
JP3373838B2 (ja) 1999-10-25 2003-02-04 山之内製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
CN101491520B (zh) 2002-05-28 2011-03-16 尼科梅德有限责任公司 局部应用的药物制剂
US20040038958A1 (en) 2002-07-11 2004-02-26 Chris Rundfeldt Topical treatment of skin diseases
JP4387717B2 (ja) 2003-07-11 2009-12-24 株式会社資生堂 油中水型皮膚外用医薬品製剤
US20060258703A1 (en) 2003-07-17 2006-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for pruritus comprising piperidine derivative as the active ingredient
JP2005047909A (ja) 2003-07-17 2005-02-24 Santen Pharmaceut Co Ltd ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
JP2008137892A (ja) 2005-03-04 2008-06-19 Eisai Co Ltd 止痒剤
AU2007218725B2 (en) 2006-02-21 2011-12-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. 4-(3-benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2- methylaminoquinazoline derivative
TWI404709B (zh) 2006-02-21 2013-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd 4- (3-benzamidophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylamine quinazoline derivatives
WO2008099887A1 (ja) * 2007-02-16 2008-08-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. メチル ｎ－［３－（６，７－ジメトキシ－２－メチルアミノキナゾリン－４－イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶、非晶質体または塩

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008290001B2 (en) 2012-08-09
TW200922589A (en) 2009-06-01
CA2696793A1 (en) 2009-02-26
EP2202229A4 (en) 2010-09-08
TWI414296B (zh) 2013-11-11
EP2202229A1 (en) 2010-06-30
ATE549320T1 (de) 2012-03-15
JPWO2009025239A1 (ja) 2010-11-25
US8513269B2 (en) 2013-08-20
JP5060561B2 (ja) 2012-10-31
AU2008290001A1 (en) 2009-02-26
WO2009025239A1 (ja) 2009-02-26
US20110021545A1 (en) 2011-01-27
EP2202229B1 (en) 2012-03-14
CN101687819A (zh) 2010-03-31
KR20100042246A (ko) 2010-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101687819B (zh) 外用剂
CN104109149B (zh) 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN103261167B (zh) 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
DE69322033T2 (de) Kondensierte Pyridin Derivate als Hemmer von Effekten freier Radikaler
CN108456163A (zh) 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
CN105658642A (zh) 纤维母细胞生长因子受体抑制剂
CN101495461A (zh) 新的hiv逆转录酶抑制剂
CN101460477A (zh) 侧链具有螺环结构的新型吲唑衍生物
CN102958925A (zh) 吡唑衍生物钙释放激活钙通道调节剂及非小细胞肺癌的治疗方法
CN101466676A (zh) 吡啶基酰胺类t-型钙通道拮抗剂
CN109422733A (zh) 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
CN105358559A (zh) 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
CN106458881A (zh) 类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类
CN101917987A (zh) 治疗精神病障碍的aldh-2抑制剂
CN102741245A (zh) 苯并咪唑化合物及其用途
CN106795165A (zh) 咪唑并哒嗪化合物
CN101389612B (zh) 喹唑啉衍生物
CN114173791A (zh) 含硼rho激酶抑制剂
CN105228984B (zh) 硝羟喹啉碱加成盐及其用途
CN104520303A (zh) 关于精神神经疾病或恶性肿瘤的化合物及医药组合物
CN102918029A (zh) 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2016188214A1 (zh) 一种新型激酶抑制剂的制备及其应用
CN109081828A (zh) 聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂、制备方法及用途
CN110088108A (zh) 取代的吡唑并氮杂*-4-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
KR20210132143A (ko) 신규한 pan-RAF 키나아제 저해제 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130320

Termination date: 20140815

EXPY Termination of patent right or utility model