WO2016188214A1 - 一种新型激酶抑制剂的制备及其应用 - Google Patents

一种新型激酶抑制剂的制备及其应用 Download PDF

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WO2016188214A1
WO2016188214A1 PCT/CN2016/077258 CN2016077258W WO2016188214A1 WO 2016188214 A1 WO2016188214 A1 WO 2016188214A1 CN 2016077258 W CN2016077258 W CN 2016077258W WO 2016188214 A1 WO2016188214 A1 WO 2016188214A1
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substituted
alkyl
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刘磊
程鹏
耿美玉
曹文杰
江磊
艾菁
黄敏
杨新颖
查传涛
曹建华
陈春麟
丁健
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上海海和药物研究开发有限公司
中国科学院上海药物研究所
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Receptor tyrosine kinase plays a key role in tumor development, invasion and metastasis, drug resistance and other factors due to its abnormal expression activation or gene mutation, and has become an important target for the development of anti-tumor drugs.
  • fibroblast growth factor receptors FGFRs
  • FGFs Fibroblast Growth Factors Due to gene amplification, mutation, fusion or ligand induction, FGFR members continue to activate, induce tumor cell proliferation, invasion, migration, promote angiogenesis, and promote tumor development.
  • FGFR1 amplification accounts for 20% of non-small cell lung cancer squamous cell carcinoma, and studies on proliferation and signaling pathways of FGFR1-expanded lung cancer cell lines show that FGFR selective inhibitors can effectively inhibit the activation of FGFR1 signaling pathway.
  • Cell proliferation In breast cancer, the expansion of the chromosome (8p11–12) region in which FGFR1 is located accounts for approximately 10% of ER-positive patients, and its high expression of FGFR1 mRNA and poor prognosis of patients are associated with FGFR2 gene amplification or mutation leading to FGFR2 signaling. Abnormal activation of the pathway is mainly associated with gastric cancer, triple-negative breast cancer, and endometrial cancer.
  • FGFR3 mutations account for 50%-60%, and invasive bladder cancers have FGFR3 mutations 10%-15%.
  • FGFR3t(4;14) (p16.3; q32) gene rearrangement accounts for 15–20% in multiple myeloma.
  • FGFR and its ligand FGFs of various subtypes in hepatocarcinoma have abnormal expression and activation, such as FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGF19, FGF2, FGF5, FGF8, FGF9 and so on.
  • X is selected from: H, Cl, F, -CN or Me;
  • U, V, W, Z are each independently selected from: N or -CH-;
  • Q is selected from: unsubstituted, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenylene or alkynylene, -NH, -O-, -S-;
  • Ring A is selected from the group consisting of: a 6-8 membered arylene or heteroarylene group, a substituted or unsubstituted 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclic group or a carbocyclic group;
  • M is selected from the group consisting of: N, O, O, substituted or unsubstituted C1-C6 alkylene, substituted or unsubstituted C6-C10 arylene or heteroarylene;
  • J is selected from the group consisting of: none, -OH, halogen, -NH 2 , substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, a substituted or unsubstituted 4-7 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, 5-12 membered bridged or hetero bridged ring; wherein said group is optionally one or more Substituents substituted from the group consisting of halogen, -NH 2 , -OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl, C1-C6 alkane a thio group; or the above group forms a spiro ring structure with a C3-C6 cyclo
  • any of the above heterocyclic, heteroaryl, heteroarylene or heterobridged ring groups comprises at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O or S;
  • the ring A is a group selected from the group consisting of:
  • P is selected from the group consisting of: H, tetrahydropyranyl (THP), tert-butoxycarbonyl (Boc), 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM) or 4-methyl Oxybenzyl (PMB);
  • X is selected from the group consisting of: H, Cl, F;
  • the two Ys are not -OMe at the same time.
  • the compound of formula I is selected from the group consisting of
  • the base is selected from the group consisting of triethylamine, DIPEA, or a combination thereof.
  • a fourth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprising:
  • a fifth aspect of the invention provides a method of inhibiting FGFR kinase activity, comprising the steps of:
  • C1-C6 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, A sec-butyl group, a tert-butyl group, or the like.
  • C1-C6 alkylene refers to the above C1 ⁇ C6 alkyl group formed after the loss of a hydrogen atom, for example -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -, or the like.
  • C6-C10 arylene refers to a group formed by an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which loses a hydrogen atom, and includes a monocyclic or bicyclic arylene group such as a phenylene group, a naphthylene group, or the like. Group.
  • hexavalent aryl refers to phenyl
  • 6-8 membered aryl refers to a 6-8 membered ring of a carbon-unsaturated substituent such as a phenyl group or the like.
  • heteroaryl refers to a non-saturated ring-based substituent having a heterocyclic ring selected from O, S, N or P on a ring system having 6-8 members, such as pyridyl, Thienyl, or a similar group.
  • saturated 3- to 12-membered carbocyclic ring means a saturated carbocyclic ring having 3 to 12 carbon atoms, such as a cyclohexyl group, or the like.
  • 3- to 12-membered heterocyclic ring refers to a saturated ring system substituent having a hetero atom of one or more selected from O, S, N or P in a ring system having 3 to 12 members, such as piperidinyl, pyrrolyl. , or a similar group.
  • halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • the term "pharmaceutically acceptable” ingredient means a substance which is suitable for use in humans and/or animals without excessive adverse side effects (such as toxicity, irritation, and allergic reaction), that is, a reasonable benefit/risk ratio.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on the group are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or halogenated C1-C6 alkyl, unsubstituted. Substituted or halogenated C2-C6 acyl, unsubstituted or halogenated C1-C6 alkyl--OH.
  • the present invention provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an enantiomer, diastereomer, tautomer, solvate, polymorph thereof Or prodrug:
  • U, V, W, Z are each independently selected from: N or -CH-;
  • L is selected from:
  • R is selected from the group consisting of: H, substituted or unsubstituted, selected from the group consisting of:
  • J is selected from the group consisting of: none, -OH, halogen, -NH 2 , substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, a substituted or unsubstituted 4-7 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, 5-12 membered bridged or hetero bridged ring; wherein said group is optionally one or more Substituents substituted from the group consisting of halogen, -NH 2 , -OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocyclyl, C1-C6 alkane a thio group; or the above group forms a spiro ring structure with a C3-C6 cyclo
  • any of the above heterocyclic, heteroaryl, heteroarylene or heterobridged ring groups comprises at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O or S;
  • P, X, U, V, W, Z, Y, L, Q, ring A, R, M, J are the corresponding groups in the specific compounds described in the examples.
  • B 1 , B 2 , B 3 , B 4 are each independently selected from: N or -CH-.
  • R is a substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each independently selected from: H, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or, optionally, at least one selected from the group consisting of N, a five- or six-membered aryl group of a hetero atom of O or S, or R1 and R2, and R3 and R4 are each bonded to form a 3-6 membered ring;
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are each independently selected from the group consisting of: H, C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 ring An alkyl group or a five- or six-membered aryl group optionally containing at least one hetero atom selected from N, O or S, or R 6 and R 7 , R 8 and R 9 each forming a 4-6 membered ring with a carbon atom ;
  • E 1 and E 2 are each independently selected from: H, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or, optionally, at least one hetero atom selected from N, O or S. Five- or six-membered aryl;
  • E 3 is selected from the group consisting of: H, -OH, C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or, optionally, at least one selected from N, O or S a five- or six-membered aryl group of an atom;
  • a C0-C3 alkyl group is an alkylene group having no or 1-3 carbon atoms
  • X is selected from the group consisting of: H, Cl, F, -CN;
  • Ring A is selected from: a substituted or unsubstituted six-membered aryl or heteroaryl group, wherein the heteroaryl group comprises at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, S;
  • P is H
  • X is selected from the group consisting of: H, Cl, F;
  • W, Y, Z are each independently selected from: N or -CH-;
  • M is selected from: a C1-C3 alkylene group which is unsubstituted, substituted or unsubstituted;
  • L is a group selected from the group consisting of:
  • B 1 , B 2 , B 3 , and B 4 are each independently selected from: N or -CH-.
  • M is selected from the group consisting of unsubstituted, substituted or unsubstituted C1-C3 alkylene.
  • L is -NH-, carbonyl, substituted or unsubstituted 6-8 membered aryl or heteroaryl, substituted or unsubstituted 5-8 membered saturated heterocyclic group or carbocyclic group, substituted Or unsubstituted C1-C6 linear or branched hydrocarbon group, sulfonamide group Or a thiol group, the compound of formula I is selected from the group consisting of:
  • any of the above heterocyclic, heteroaryl or heteroarylene groups comprises at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O or S;
  • any of the above "substituted” means that one or more hydrogen atoms on the group are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH 2 , -CN, unsubstituted or Halogenated C1-C8 alkyl, unsubstituted or halogenated C3-C8 cycloalkyl, unsubstituted or halogenated C1-C8 alkoxy, unsubstituted or halogenated C2-C6 alkenyl, unsubstituted or Halogenated C2-C6 alkynyl, unsubstituted or halogenated C2-C6 acyl, unsubstituted or halogenated 5- to 8-membered aryl, unsubstituted or halogenated 5- to 8-membered heteroaryl, unsubstituted or a halogenated 4-8 membered saturated heterocyclic group or carbocyclic group
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula I, which process comprises the step (a):
  • the condensing agent is selected from the group consisting of HATU, HBTU, EDCI, CDI, DCC, DMC, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (a), is carried out in the presence of a base.
  • the base is an organic base.
  • the base is selected from the group consisting of triethylamine, DIPEA, or a combination thereof.
  • the method further comprises the step (b):
  • the reaction in the step (b), is carried out in the presence of an acid.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, isobutanol, Or a combination thereof.
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity against FGFR kinase (Kinase) such as FGFR1, FGFR2, FGFR3, the compound of the present invention and various crystal forms thereof, pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as a main active ingredient can be used for the treatment, prevention, and alleviation of diseases associated with FGFR activity or expression.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of diseases such as endometrial cancer, breast cancer, gastric cancer, bladder cancer, myeloma, liver cancer and the like.
  • compositions of the present invention comprise a safe or effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe and effective amount it is meant that the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical compositions contain from 1 to 2000 mg of the compound of the invention per agent, more preferably from 5 to 200 mg of the compound of the invention per agent.
  • the "one dose” is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermingling with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration. .
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and (b) binder, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and gum arabic; (c) humectant, for example, glycerin; (d) disintegrant , for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) an absorption accelerator, for example, a quaternary amine compound; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glycerol,
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is administered to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 5 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • FGFR inhibitor having a novel structure and inhibiting the activity of various FGFR kinases at very low concentrations.
  • the enzyme reaction substrate Poly(Glu, Tyr) was diluted to a ratio of 4:1 with potassium-free PBS (10 mM sodium phosphate buffer, 150 mM NaCl, pH 7.2-7.4) to 20 ⁇ g/mL, 125 ⁇ L/well coated enzyme.
  • the target plate was reacted at 37 ° C for 12-16 hours. After discarding the liquid in the well, the plate was washed, and the plate was washed three times with 200 ⁇ L/well of T-PBS (PBS containing 0.1% Tween-20) for 5 minutes each time. The plate was dried in an oven at 37 ° C for 1-2 hours.
  • reaction buffer 50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl 2 , 0.5 mM MnCl 2 , 0.2 mM Na 3 VO 4 , 1 mM DTT
  • the compound is diluted with DMSO to a suitable concentration, 1 ⁇ L/well or containing the corresponding concentration of DMSO (negative control well), and then added with each kinase kinase domain recombinant protein diluted with 49 ⁇ L of reaction buffer to initiate the reaction, each experiment requires ATP-free Two wells of the control well.
  • IC 50 values were obtained by four-parameter regression using software attached to the microplate reader.
  • Table 1 shows the IC 50 values of some of the compounds of the present invention.
  • the symbol + represents an IC 50 of less than 100 nm
  • the symbol ++ represents an IC 50 of 100 nm to 500 nm
  • +++ represents an IC 50 of more than 500 nm.

Abstract

本发明公开了一种新型激酶抑制剂的制备及其应用。具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的FGFR激酶抑制活性，可以用于制备一系列治疗FGFR激酶活性相关的疾病的药物。

Description

一种新型激酶抑制剂的制备及其应用 技术领域
本发明属于药物化学领域；具体地，本发明涉及一种新型激酶抑制剂的制备及其应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用，已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs)。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。
研究显示，FGFR1扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20％，并通过对FGFR1扩增的肺癌细胞株体外增殖、信号通路等研究显示FGFR选择性抑制剂可以非常有效抑制FGFR1信号通路的活化和细胞的增殖。在乳腺癌当中，FGFR1所在的染色体(8p11–12)区域的扩增约占到ER阳性患者的10％，并且其与FGFR1mRNA的高表达以及病人的预后不良相关FGFR2基因扩增或者突变导致FGFR2信号通路的异常激活主要与胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌等相关。胃癌组织中FGFR2的扩增率为5％-10％。对313例胃癌组织分析显示，FGFR2的扩增与肿瘤大小、局部浸润程度、淋巴结转移情况以及远端转移的发生显著相关，而且具有FGFR2扩增的胃癌一般为进展性肿瘤，具有较差的预后，病人总体存活率相对较低。FGFR2扩增在难治性的三阴性乳腺癌中占4％。子宫内膜癌是常见的妇科生殖道肿瘤，FGFR2的突变大约占到子宫内膜癌的12％。在非侵袭性膀胱癌中FGFR3突变中占50％-60％，侵袭性膀胱癌中FGFR3突变10％-15％。在多发性骨髓瘤中FGFR3t(4；14)(p16.3；q32)基因重排占15–20％。此外，多项临床前及临床研究均表明FGF/FGFR轴线异常激活在肝癌中的重要性。在肝癌中多种亚型的FGFR及其配体FGFs具有异常的表达及活化，如FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9等。
不容忽视的是，FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关。
靶向FGFR激酶抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。因此，本领域亟需开发新的FGFR激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型激酶抑制剂及其制备和应用。
本发明的第一方面提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
Figure PCTCN2016077258-appb-000001
式中，
P选自：H、四氢吡喃基(THP)、叔丁氧羰基(Boc)、2-(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)或4-甲氧基苄基(PMB)；
X选自：H、Cl、F、-CN或Me；
U、V、W、Z各自独立地选自：N或-CH-；
Y选自：H、F、Cl或-OMe；
L选自：
(a)
Figure PCTCN2016077258-appb-000002
或
(b)-NH-、取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烃基、取代或未取代的5-8元饱和杂环基或碳环基、羰基、肟基、磺酰胺基、选自N、O或S的杂原子；
Q选自：无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6亚烯基或亚炔基、-NH、-O-、-S-；
环A选自：无、取代或未取代的6-8元亚芳基或亚杂芳基、取代或未取代的3-12元饱和或不饱和的杂环基或碳环基；
R选自：H、取代或未取代的选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000003
其中，
M选自：无、N、O、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或亚杂芳基；
J选自：无、-OH、卤素、-NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、取代或未取代的4-7元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、5-12元桥环基或杂桥环基；其中，上述基团任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C6烷基硫基；或者上述基团与C3-C6环烷基形成螺环结构；
上述的任一杂环基、杂芳基、亚杂芳基或杂桥环基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；
上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。
在另一优选例中，P、X、U、V、W、Z、Y、L、Q、环A、R、M、J为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述的环A是选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000004
其中，Q1、Q2、Q3、Q4各自独立地选自：N或-CH-；
B1、B2、B3、B4各自独立地选自：N或-CH-。
在另一优选例中，所述的环A是选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000005
在另一优选例中，R为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000006
其中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基、或者R1与R2，R3与R4分别相连形成3-6元环；
R5选自：H、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基,或者R6与R7，R8与R9分别与碳原子形成4-6元环；
G1、G2、G3、G4各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基、或者G1与G2，G3与G4分别相连形成3-6元环；
G5选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
E1、E2各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
E3选自：H、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基，或R13与R14，R15与R16分别与碳原子形成4-6元环；
上述的各基团可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NH2、-OH、三氟甲基和任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
C0-C3烷基为无、或具有1-3个碳原子的亚烷基；
C1-C6烷基为具有1-6个碳原子的亚烷基。
在另一优选例中，P选自：H、四氢吡喃基(THP)、叔丁氧羰基(Boc)、2-(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)或4-甲氧基苄基(PMB)；
X选自：H、Cl、F、-CN；
W、Y、Z各自独立地选自：N或-CH-；
环A选自：取代或未取代的六元芳基或杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O、S；
M选自下组：无、取代或未取代的C1-C4亚烷基。
在另一优选例中，P为H；
X选自：H、Cl、F；
W、Y、Z各自独立地选自：N或-CH-；
环A选自：无、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、哌啶基；
M选自：无、取代或未取代的C1-C3亚烷基；
上述的任一杂环、杂芳基或亚杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；
上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、 -OH、-NH2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。
在另一优选例中，L为选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000007
其中，B1、B2、B3、B4为各自独立地选自：N或-CH-。
在另一优选例中，当Q为无，L为
Figure PCTCN2016077258-appb-000008
在另一优选例中，当Q为无，L为
Figure PCTCN2016077258-appb-000009
在另一优选例中，当两个Y都为-OMe时，L不为无。
在另一优选例中，当两个Y都为-OMe时，L不为
Figure PCTCN2016077258-appb-000010
在另一优选例中，两个Y不同时为-OMe。
在另一优选例中，两个Y都不为-OMe。
在另一优选例中，环A为选自下组的基团：无、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、或哌啶基。
在另一优选例中，M选自下组：无、取代或未取代的C1-C3的亚烷基。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：
1)Q为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH、-O-、-S-时，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016077258-appb-000011
2)
2.1)当Q为无，L为
Figure PCTCN2016077258-appb-000012
时，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016077258-appb-000013
2.2)当Q为无，L为
Figure PCTCN2016077258-appb-000014
时，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016077258-appb-000015
2.3)当Q为无，L为-NH-、羰基、取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基、取代或未取代的5-8元饱和杂环基或碳环基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烃基、磺酰胺基或肟基时，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016077258-appb-000016
Figure PCTCN2016077258-appb-000017
在另一优选例中，上述的任一杂环、杂芳基或亚杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；
在另一优选例中，上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环基或碳环基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。
本发明的第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤(a)：
Figure PCTCN2016077258-appb-000018
在惰性溶剂中，式I-1化合物和式I-2化合物反应，形成式I-3化合物；
各式中各基团的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在缩合剂存在下进行。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自下组：HATU、HBTU、EDCI、CDI、DCC、DMC，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在碱存在下进行。
在另一优选例中，所述的碱为有机碱。
在另一优选例中，所述的碱选自下组：三乙胺、DIPEA，或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯、二氧六环、乙腈、DCM、THF、DMF、DMA，或其组合。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(b)：
Figure PCTCN2016077258-appb-000019
在惰性溶剂中，用式I-3化合物进行脱保护反应，得到式I-4化合物；
各式中各基团的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的反应在酸存在下进行。
在另一优选例中，所述的酸选自下组：盐酸、对甲苯磺酸、TFA，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇，或其组合。
本发明的第三方面提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，用于：
(a)制备治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备FGFR激酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制FGFR激酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述FGFR激酶选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3，或其组合。
本发明的第四方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：
(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和
(ii)药学上可接受的载体。
本发明的第五方面提供了一种抑制FGFR激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤：
对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；或
对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第四方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具有FGFR激酶抑制活性。且所述的化合物在极低浓度(可低至≤100nmol/L)下，即对一系列FGFR激酶产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病如肿瘤。在此基础上完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C6酰基”指形如“具有1～6个碳原子的直链或支链烷基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基，或类似基团。
术语“C1-C6亚烷基”指如上文所述的C1～C6烷基失去一个氢原子之后形成的基团，例如-CH2-、-CH2-CH2-，或类似基团。
术语“C6-C10亚芳基”指具有6-10个碳原子的芳基失去一个氢原子形成的基团，包括单环或二环亚芳基，例如亚苯基、亚萘基，或类似基团。
术语“六元芳基”指苯基。
术语“6～8元芳基”指6-8元环的碳非饱和系的取代基，如苯基，或类似基团。
术语“六元～8元杂芳基”指具有6-8元的环系上具有一个或多个选自O、S、N或P的杂原子的非饱和环系取代基，如吡啶基、噻吩基，或类似基团。
术语“饱和3～12元碳环”指具有3-12个碳原子的饱和碳环，例如环己基，或类似基团。
术语“3～12元杂环”指具有3-12元的环系上具有一个或多个选自O、S、N或P的杂原子的饱和环系取代基，如哌啶基，吡咯基，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含 有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基--OH。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
式I化合物
本发明提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
Figure PCTCN2016077258-appb-000020
式中，
P选自：H、四氢吡喃基(THP)、叔丁氧羰基(Boc)、2-(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)或4-甲氧基苄基(PMB)；
X选自：H、Cl、F、-CN或Me；
U、V、W、Z各自独立地选自：N或-CH-；
Y选自：H、F、Cl或-OMe；
L选自：
(a)
Figure PCTCN2016077258-appb-000021
或
(b)-NH-、取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烃基、取代或未取代的5-8元饱和杂环基或碳环基、羰基、肟基、磺酰胺基、选自N、O或S的杂原子；
Q选自：无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6亚烯基或亚炔基、-NH、-O-、-S-；
环A选自：无、取代或未取代的6-8元亚芳基或亚杂芳基、取代或未取代的3-12元饱和或不饱和的杂环基或碳环基；
R选自：H、取代或未取代的选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000022
其中，
M选自：无、N、O、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或亚杂芳基；
J选自：无、-OH、卤素、-NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、取代或未取代的4-7元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、5-12元桥环基或杂桥环基；其中，上述基团任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C6烷基硫基；或者上述基团与C3-C6环烷基形成螺环结构；
上述的任一杂环基、杂芳基、亚杂芳基或杂桥环基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；
上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未 取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。
在另一优选例中，P、X、U、V、W、Z、Y、L、Q、环A、R、M、J为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述的环A是选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000023
其中，Q1、Q2、Q3、Q4各自独立地选自：N或-CH-；
B1、B2、B3、B4各自独立地选自：N或-CH-。
在另一优选例中，所述的环A是选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000024
在另一优选例中，R为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000025
其中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基、或者R1与R2，R3与R4分别相连形成3-6元环；
R5选自：H、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基,或者R6与R7，R8与R9分别与碳原子形成4-6元环；
G1、G2、G3、G4各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基、或者G1与G2，G3与G4分别相连形成3-6元环；
G5选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
E1、E2各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
E3选自：H、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基，或R13与R14，R15与R16分别与碳原子形成4-6元环；
上述的各基团可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NH2、-OH、三氟甲基和任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
C0-C3烷基为无、或具有1-3个碳原子的亚烷基；
C1-C6烷基为具有1-6个碳原子的亚烷基。
在另一优选例中，P选自：H、四氢吡喃基(THP)、叔丁氧羰基(Boc)、2-(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)或4-甲氧基苄基(PMB)；
X选自：H、Cl、F、-CN；
W、Y、Z各自独立地选自：N或-CH-；
环A选自：取代或未取代的六元芳基或杂芳基，其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O、S；
M选自下组：无、取代或未取代的C1-C4亚烷基。
在另一优选例中，P为H；
X选自：H、Cl、F；
W、Y、Z各自独立地选自：N或-CH-；
环A选自：无、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、哌啶基；
M选自：无、取代或未取代的C1-C3亚烷基；
上述的任一杂环、杂芳基或亚杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；
上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。
在另一优选例中，L为选自下组的基团：
Figure PCTCN2016077258-appb-000026
其中，B1、B2、B3、B4为各自独立地选自：N或-CH-。
在另一优选例中，当Q为无，L为
Figure PCTCN2016077258-appb-000027
在另一优选例中，当Q为无，L为
Figure PCTCN2016077258-appb-000028
在另一优选例中，当两个Y都为-OMe时，L不为无。
在另一优选例中，当两个Y都为-OMe时，L不为
Figure PCTCN2016077258-appb-000029
在另一优选例中，两个Y不同时为-OMe。
在另一优选例中，两个Y都不为-OMe。
在另一优选例中，环A为选自下组的基团：无、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、或哌啶基。
在另一优选例中，M选自下组：无、取代或未取代的C1-C3的亚烷基。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：
1)Q为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH、-O-、-S-时，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016077258-appb-000030
2)
2.1)当Q为无，L为
Figure PCTCN2016077258-appb-000031
时，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016077258-appb-000032
2.2)当Q为无，L为
Figure PCTCN2016077258-appb-000033
时，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016077258-appb-000034
2.3)当Q为无，L为-NH-、羰基、取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基、取代或未取代的5-8元饱和杂环基或碳环基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烃基、磺酰胺基 或肟基时，所述式I化合物选自下组：
Figure PCTCN2016077258-appb-000035
在另一优选例中，上述的任一杂环、杂芳基或亚杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；
在另一优选例中，上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环基或碳环基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。
式I化合物的制备
本发明提供了式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤(a)：
Figure PCTCN2016077258-appb-000036
在惰性溶剂中，式I-1化合物和式I-2化合物反应，形成式I-3化合物；
各式中各基团的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在缩合剂存在下进行。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自下组：HATU、HBTU、EDCI、CDI、DCC、DMC，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在碱存在下进行。
在另一优选例中，所述的碱为有机碱。
在另一优选例中，所述的碱选自下组：三乙胺、DIPEA，或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯、二氧六环、乙腈、DCM、THF、DMF、DMA，或其组合。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(b)：
Figure PCTCN2016077258-appb-000037
在惰性溶剂中，用式I-3化合物进行脱保护反应，得到式I-4化合物；
各式中各基团的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的反应在酸存在下进行。
在另一优选例中，所述的酸选自下组：盐酸、对甲苯磺酸、TFA，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇，或其组合。
式I化合物的应用
本发明提供了一种式I化合物的用途，用于：
(a)制备治疗与F GFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备FGFR激酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制FGFR激酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述FGFR激酶选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3，或其组合。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对FGFR激酶(Kinase)例如FGFR1、FGFR2、FGFR3的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与FGFR活性或表达量相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨髓瘤、肝癌等等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure PCTCN2016077258-appb-000038
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和 硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的FGFR抑制剂及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制各类FGFR激酶的活性。
3.提供了一类治疗与FGFR激酶活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
各实施例中：
LCMS仪器：Pump Agilent 1100UV检测器：Agilent 1100DAD
Mass Spectrometer API 3000
层析柱：Waters sunfire C18,4.6×50mm,5um
流动相：A—乙腈  B-H2O(0.1％FA)
实施例1 化合物2的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000039
在的100mL高压釜中加入1(483mg，0.91mmol),Pd(dppf)Cl2(5mg，10％),DMF(10.0mL)和甲醇(10.0mL)，然后加入三乙胺(137mg，1.36mmol)，在1.5MPa的一氧化碳气体压力下升温至80℃，反应过夜。直接旋干反应液柱层析纯化(展开剂EA:PE＝1:5)。得到白色固体2(415mg，98.6％)。LC MS:381(M+H)+，RT＝1.41min。
实施例2 化合物3的合成：
Figure PCTCN2016077258-appb-000040
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物2(2.64g，5.69mmol)，THF(10.0mL)和水(10.0mL)，然后室温滴加氢氧化锂水溶液(0.96g/7.6mL,22.7mmol)。室温搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完毕。反应液用MTBE萃取，水相用6N HCl调PH＝4～3，用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂得粗产品，用EA:PE＝1:1打浆得到黄色固体化合物3(2.03，79％)。LCMS:453(M+H)+，RT＝1.804min.
实施例3 化合物4的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000041
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入化合物3(1.0g，2.22mmol)，DIEA(573mg，4.44mmol)，HATU(1.3g，3.33mmol)和DMF(10.0mL)，室温下搅拌30min。加入化合物3a(499mg，2.44mmol)，室温下搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完毕。将反应液倒入水中，用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗剂，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到白色固体化合物4(1.226g，86％)。LCMS:638(M+H)+，RT＝1.44min.
实施例4 化合物5的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000042
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入4(424mg)和二氯甲烷(5.0mL)，然后滴加MeOH/HCl(10.0mL)，室温下搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完毕。反应液被旋干，用EA:PE＝1:5打浆，得到白色固体。然后用饱和碳酸氢钠水溶液打浆，过滤，用水洗涤，干燥后得到白色固体5(210mg，57％)。LCMS:554(M+H)+，RT＝1.302min。
化合物5：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 10.44(s,1H),8.77(s,1H),8.54(d,2H,J＝8.0Hz),7.64(d,2H,J＝8.0Hz),7.39(s,1H),7.18(d,1H,J＝8.0Hz),6.96(d,2H,J＝8.0Hz),6.65(s,1H),3.98(s,6H),3.51(d,2H,J＝11.2Hz),3.13-3.03(m,2H),2.31(t,2H,J＝2.2Hz),1.16(d,6H,J＝6.4Hz).
使用类似方法可得到如下化合物：
实施例5 化合物6的合成
6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000043
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 8.26(s,1H),7.76(s,2H),7.48(s,1H),4.02(s,4H),3.94(s,6H),2.75-3.35(m,8H),1.24(s,3H).
实施例6 化合物7的合成
6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰 胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000044
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 13.86(s,1H),10.26(s,1H),9.74(brs,1H),8.27(d,1H,J＝8.4Hz),7.80(d,2H,J＝8.8Hz),7.48(s,1H),7.07(d,1H,J＝8.4Hz),7.01(m,3H),3.97(s,6H),3.81(d,2H,J＝12.4Hz),3.52(d,2H,J＝10.0Hz),3.09(s,2H),2.93(t,2H,J＝12.0Hz),2.87(s,3H).
实施例7 化合物9的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000045
在100mL的高压反应釜中加入8(300mg，0.62mmol),Pd(dppf)2Cl2(30.87mg，10％)和三乙胺(0.133mL，1.81mmol，然后加入7mL DMF和7mL的CH3OH，并通入1.5atm的CO，在70度下搅拌12h，反应液加入20mL的水，用乙酸乙酯萃取，旋干柱层析得到化合物9(285mg，99％)。LCMS:466(M+H)+,RT＝1.626min。
实施例8 化合物10的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000046
在50mL圆底烧瓶中加入化合物9(285mg，0.62mmol)，加入20mL的THF，搅拌溶解后，加入3N LiOH水溶液(30mL)，此混合体系在室温中搅拌15小时，反应结束后加入10mL乙醚，除去乙醚相，水相用1N的稀盐酸调PH值至7，然后再用乙醚萃取三次，合并有机相旋干得化合物10(170mg，60％)。LCMS:450(M-H)-,RT＝1.644min.
实施例9 化合物11的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000047
在干燥的25mL三口烧瓶中加入化合物10(60mg，0.13mmol)，HATU(75.81mg，0.2mmol)，DIEA(34.3mg，0.27mmol)和DMF(5mL)，此混合体在室温下搅拌0.5小时，然后加入4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪)-苯胺(27.1mg，0.13mmol)室温搅拌2小时，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并旋干，柱层析得到化合物11(82mg，98％)。LCMS:639(M+H)+,RT＝1.644min.
实施例10 化合物12的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000048
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入11(82mg，0.13mmol),加入10mL二氯甲烷搅拌溶解，室温下缓慢滴加0.5mLTFA，混合体系室温下反应18小时，反相制备得到化合物12(39mg，54％)LCMS:555(M+H)+,RT＝1.626min。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 14.45(s,1H),10.39(s,1H),9.01(s,1H),8.65(t,1H,J＝14.4Hz),8.39(m,1H),7.81(d,2H,J＝8.4Hz),7.33(t,1H,J＝14.8Hz),7.05(s,6H),3.86(d,2H,J＝5.2Hz),3.98(s,6H),1.29(t,8H,J＝6.4Hz).
使用类似方法可得到如下化合物：
实施例11 化合物13的合成
6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N--(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000049
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 10.30(s,1H),8.66(d,1H,J＝7.6Hz),7.73(d,2H,J＝8.4Hz),7.29(d,1H,J＝7.6Hz),7.06(s,1H),6.93(t,2H,J＝4.0Hz),3.99(s,6H),3.11(m,1H),2.37(m,2H),1.03(t,3H,J＝6.4Hz).
实施例12 化合物14的合成
6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N--(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000050
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 14.45(s,1H),10.39(s,1H),10.07(s,1H),8.66(d,1H,J＝8.0Hz),7.79(d,2H,J＝8.8Hz),7.32(d,1H,J＝5.6Hz),7.07(s,1H),7.04(d,2H,J＝9.2Hz),3.99(s,6H),3.82(d,2H,J＝12.8Hz),3.46(m,2H),2.94(m,2H),2.85(s,2H).
实施例13 化合物15的合成
6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(6–((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000051
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 14.50(s,1H),10.55(s,1H),9.07(d,1H,J＝10.4Hz),8.65(m,2H),8.48(d,1H,J＝11.2Hz),8.12(m,1H),7.32(d,1H,J＝8.4Hz),7.05(d,2H,J＝9.2Hz),4.41(d,2H,J＝13.2Hz),4.00(s,2H),3.46(m,6H),2.75(m,2H),1.29(m,6H).
实施例14 化合物16的合成
N-(2-氯-4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000052
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 14.55(s,1H),9.88(s,1H),9.23(d,1H,J＝2.8Hz),8.67(t,1H,J＝6.0Hz),8.54(t,1H,J＝10.0Hz),7.83(t,1H,J＝12.0Hz),7.36(d,1H,J＝6.4Hz),7.26(s,1H),7.09(s,2H),4.00(s,2H),4.02(m,9H),2.72(m,3H),1.26(m,6H).
实施例15 化合物17的合成
6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000053
1H NMR(d-CDCl3,400MHz)δppm 13.11(br,1H),9.11(s,1H),8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.19-8.17(m,1H),7.55(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),4.10(s,2H),3.99(s,6H),3.88-3.82(m,2H),3.46-3.42(m,2H),3.18-3.11(m,3H),1.29(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例16 化合物19的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000054
在干燥的25mL圆底烧瓶中依次加入LiAlH4(41mg，1.1mmol)和THF(5.0mL)。N2保护下，在冰水浴条件下将化合物18(415mg，0.89mmol)的THF(2.0mL)溶液滴加到圆底烧瓶中。然后冰水浴下反应2h。TLC和LC-MS显示反应结束。依次将H2O(50μL)，15％NaOH(50μL)，H2O(150μL)加入反应液中分别搅拌10min。用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂得粗产品泡沫状白色固体化合物19(385mg，98.7％)。LC MS:437(M+H)+,RT＝1.524min.
实施例17 化合物20的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000055
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入化合物19(366mg，0.84mmol)和DMSO(5.0mL)，然后加入IBX(323mg，1.25mmol)，室温下搅拌2.0h。TLC和LC-MS显示反应完毕。将反应液倒入10.0mL冰水种，用EA萃取，饱和食盐水洗剂，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后用石油醚打浆，得到浅黄色固体化合物20(284mg，78％)。LCMS:435(M+H)+,RT＝1.934min.
实施例18 化合物21的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000056
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入化合物20(284mg，0.65mmol)和dry THF(5.0mL)，然后在冰水浴条件下滴加20a(0.8N，2.45mL)THF溶液。然后在冰水浴条件下搅拌2.0h。TLC和LC-MS显示反应完毕。饱和NH4HCl(3.0mL)加入反应液中，搅拌10min。然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化(EA:PE＝1:5)得到白色固体化合物21(308mg，88.6％)。LCMS:533(M+H)+，RT＝1.60min。
实施例19 化合物22的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000057
在干燥的15mL圆底烧瓶中加入化合物21(308mg，0.58mmol)和二氯甲烷(10.0mL)，然后加入MnO2(303mg，3.48mmol)，室温下搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完毕。过滤反应液，旋干后直接柱层析纯化(EA:PE＝10:1)得到白色固体化合物22(235mg，77％)。LCMS:529(M+H)+，RT＝1.81min.
实施例20 化合物23的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000058
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入22(233mg，0.442mmol)，22a(147mg，1.3mmol)，K2CO3(152mg，1.1mmol)和DMSO(5.0mL)，反应被加热到138℃搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完毕。反应液降温至室温，倒入冰水中，用EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1)得到黄色固体 化合物23(177mg，65％)。LCMS:623(M+H)+，RT＝1.41min.
实施例21 化合物24的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000059
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入23(50mg，0.08mmol)和吡啶(5.0mL)，然后加入盐酸羟胺(11mg，0.16mmol)，室温下搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完毕。反应液被旋干，用水打浆，过滤。干燥后得到白色固体化合物24(35mg，69％)。LC MS:639(M+H)+，RT＝0.78min.
实施例22 化合物25的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000060
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入24(35mg)和二氯甲烷(5.0mL)，然后滴加MeOH/HCl(5.0mL)，室温下搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完毕。反应液被旋干，制备纯化。冻干后得到白色固体化合物25(13mg，43％)。LCMS:554(M+H)+RT＝1.42min.
化合物25：(Z)-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)(4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)甲酮肟
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 11.35(d,1H,J＝9.2Hz),9.11(s,1H),8.53-8.39(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.06(d,1H,J＝0.4Hz),7.03-7.00(m,2H),6.93(d,2H,J＝8.4Hz),4.18(d,1H,J＝18.8Hz),3.92(s,1H),2.70(dd,2H,J＝25.2Hz),2.63(s,3H),2.33(s,1H),1.30-1.24(m,6H),0.87-0.81(m,1H).
实施例23 化合物26的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000061
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入23(30mg，0.048mmol),TFA(17mg，0.145mmol)和二氯甲烷(5.0mL)，室温下搅拌过夜。反应液直接旋干，用EA:PE＝1:8打浆得黄色固体化合物26(14mg，53％)。LCMS:539(M+H)+,RT＝1.51min.
化合物26：(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)(4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)甲酮
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm 10.53(s,1H),9.22(s,2H),8.46(d,1H,J＝8.4Hz),8.28(d,2H,J＝8.4Hz),7.49(s,1H),7.22(d,1H,J＝8.4Hz),6.93(d,2H,J＝8.4Hz),6.66(s,1H),3.99(s,6H),3.81(d,2H,J＝12.8Hz),3.40(s,2H),3.00(t,2H,J＝24Hz),1.39(d,6H,J＝6.4Hz),0.88～0.83(m,2H).
实施例24 化合物27的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000062
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入23(40mg，0.064mmol)和无水THF(5mL)，缓慢滴加甲基溴化镁(3.0M，43μL，0.128mmol)，室温下搅拌过夜。LC-MS显示1未反应完全。补加2.0当量的甲基溴化镁，反应室温搅拌2h。LC-MS显示反应完毕。用5.0mL 氯化铵饱和水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂得粗品化合物27直接用于下一步使用。
LCMS:639(M+H)+,RT＝1.62min。
实施例25 化合物28、29的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000063
在干燥的50mL圆底烧瓶中依次加入化合物27(30mg)和二氯甲烷(5.0mL)，在冰水浴条件下，缓慢滴加TFA(1.0mL)，室温搅拌过夜。LC-MS和TLC显示反应完毕。将反应液旋干制备纯化，得浅黄色固体28和29(各4.0mg，16％)。
LCMS:539,537(M+H)+,RT＝1.51mim，1.53min.
化合物28：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-(4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-1H-吲唑
Figure PCTCN2016077258-appb-000064
1H NMR(DMSO,400MHz)δppm 8.39(d,2H,J＝8.8Hz),8.35(d,1H,J＝8.4Hz),7.45(s,1H),7.16(d,1H,J＝9.2Hz),7.12(d,2H,J＝8.4Hz),6.90(s,1H),4.19(d,2H,J＝15.6Hz),3.98(s,6H),3.97(s,1H),3.57～3.46(m,3H),2.86(t,3H,J＝17.2Hz),2.21～2.14(m,1H),2.06～1.99(m,1H),1.42(d,6H,J＝6.4Hz),0.90(t,1H,J＝13.2Hz),0.096(s,1H).
化合物29：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-(4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)乙烯基)-1H-吲唑
Figure PCTCN2016077258-appb-000065
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm 7.39(t,3H,J＝17.6Hz),7.33(s,1H),7.05(d,2H,J＝8.8Hz),6.88(s,1H),6.83(d,1H,J＝8.4Hz),5.71(d,2H,J＝8.4Hz),3.98(s,1H),3.97(s,6H),3.93(s,1H),3.57～3.45(m,3H),2.72(t,2H,J＝6.4Hz),2.06～1.99(m,1H),1.39(d,6H,J＝6.4Hz),0.93～0.86(m,1H).
实施例26 化合物31的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000066
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入30(870.0mg，2.33mmol)和二氯甲烷(15.0mL)，冰水浴缓慢滴加TFA(3.0mL)，室温下搅拌18.0h。旋干溶剂得粗产物，粗产物用水稀释,饱和NaHCO3溶液调节pH＝8,乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得黄色固体粗产物31(953mg,80％)，无需纯化直接用于下一步。
LCMS:290.0(M+H)+,RT＝1.293min.
实施例27 化合物32的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000067
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物31(895mg，3.1mmol)，水溶液NaOH(10.3mL，3N)和1,4-二氧六环(5.0mL)。零度下滴加碘(944.0mg，1.2mmol)的1,4-二氧六环溶液。室温搅拌18.0h。饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用HCl(2N)水溶液调节pH＝8，过滤，滤饼用水打浆的黄色固体化合物32(822.0mg，产率：63.9％)。LCMS:415.9(M+H)+,RT＝1.667min。
实施例28 化合物33的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000068
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入32(822.0mg，1.98mmol),p-TSA(76.0mg，0.40mmol)和二氯甲烷(15.0mL)，缓慢滴加DHP(333.0mg，3.96mmol)，室温下搅拌18.0h。反应液用水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得黄色固体化合物33(340.0mg，产率：34.0％)LC MS:501.5(M+H)+,RT＝2.133min。
实施例29 化合物34的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000069
在干燥的25mL三口烧瓶中加入33(200.0mg，0.40mmol)，33a(112mg，0.48mmol)，33b(114.0mg，0.80mmol)，K3PO4(254.0mg，1.2mmol)，CuI(76mg，0.40mmol)和干燥的DMF(2.0mL)，120℃下搅拌6.0h。反应液用水(20.0mL)稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产物，P-TLC得黄色固体化合物34(133.0mg，产率：54.7％)。LCMS:605.1(M+H)+,RT＝1.113min。
实施例30 化合物35的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000070
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入34(130.0mg，0.21mmol)和二氯甲烷(5.0mL)，冰水浴缓慢滴加TFA(1.0mL)，室温下搅拌4.0h。旋干溶剂得粗产物，酸性prep-HPLC制备得黄色固体你化合物35(53.4mg，TFA salt，产率：39.2％)。LCMS:521.01 (M+H)+,RT＝1.243min.
1H NMR(d6-DMSO)δppm 12.94(brs,1H),10.61(s,1H),9.08(m,1H),8.67(d,2H,J＝8.8Hz),8.47(m,1H),8.03(d,2H,J＝8.8Hz),7.77(d,1H,J＝8.4Hz),7.70(s,1H),7.56(d,1H,J＝16.8Hz),7.49(d,1H,J＝8.8Hz),7.26(d,1H,J＝16.8Hz),7.14(d,1H,J＝9.2Hz),4.12(m,2H),2.76(m,2H),1.29(d,6H,J＝6.4Hz).
实施例31 化合物38的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000071
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入36(1.97g，0.01mol),TFA(114mg，1mmol)和二氯甲烷(10.0mL)，缓慢滴加DHP(1.26g，0.01mol)，室温下搅拌4.0h。反应液用100.0mL水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物38(3.0g,92％),不作进一步纯化直接用于下一步。LCMS:281(M+H)+。
实施例32 化合物40的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000072
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物38(3.0g,粗品),39(3.8g,0.015mol),KOAc(1.96g,0.02mmol),Pd(dppf)Cl2(110mg,1.5mmol),二氧六环(30mL)用氮气置换3次后，回流搅拌过夜。反应完成后，将二氧六环旋掉，加EA(30mL x 3)和水(50mLx3)萃取分离，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂过柱纯化后得化合物40(2.18g,Y:66％，两步)。LCMS:329(M+H)+。
实施例33 化合物43的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000073
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物40(2.18g,6.6mmol),42(2.3g,9.9mmol),Cs2CO3(4.3g,13.2mmol),41Pd(PPh3)4(76mg,0.066mmol),甲苯(30mL)用氮气置换3次后，回流搅拌过夜。反应完成后，加EA(30mL x 3)和水(50mLx3)萃取分离，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂过柱纯化后得化合物43(1.78g,Y:76.7％)。LCMS:353(M+H)+.
实施例34 化合物44的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000074
化合物43(900mg，2.55mmol)溶解在一个250mL的三口瓶中，磺酰氯的二氯甲烷溶液在-10度慢慢的滴到溶液43里边，慢慢的升温到室温，搅拌3h.LCMS监测反应完全后，加50mL的水，萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物44(900mg,Y:84％),无需纯化直接用于下一步。LC MS:421(M+H)+.
实施例35 化合物45的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000075
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物44(900mg，粗品)和TFA(20.0mL)，0度到室温搅拌16.0h。反应液旋干溶剂得700mg的化合物45(Y:97.2％)，无需纯化直接用于下一步。LCMS:337(M+H)+。
实施例36 化合物46的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000076
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物45(700mg，2.08mmol)，I2(580mg，2.3mmol)，NaOH(1.84g，46.0mmol)和1,4-二氧六环(20.0mL)。室温下搅拌2.0h。反应 液用二氯甲烷萃取，饱和硫代硫酸钠溶液洗剂，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物46(900g，93％)。LCMS:463(M+H)+.
实施例37 化合物47的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000077
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入46(900mg，1.9mmol),TFA(22mg，0.19mmol)和二氯甲烷(50.0mL),缓慢滴加DHP(243g，2.9mmol)，室温下搅拌4.0h。反应液用50.0mL水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物47(670mg，63％)。LCMS:547(M+H)+.
实施例38 化合物48的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000078
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物47(100mg,0.183mmol),47a(64mg,0.274mmol),K3PO4(156mg,0.732mmol),CuI(36mg,0.189mmol),47b(52mg,0.732mmol),DMF(5mL)用氮气置换3次后，回流搅拌过夜。反应完成后，加EA(30mL x 3)和水(50mLx3)萃取分离，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物48，不作进一步纯化直接用于下一步，200mg粗品,LCMS:652(M+H)+.
实施例39 化合物49的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000079
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物48(200mg，粗品)和TFA(20.0mL)，0度到室温搅拌16.0h。反应液旋干溶剂后制备得到15mg的化合物49(产率14％)。LC MS:568(M+H)+。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.46(br,1H),10.43(br,1H),8.25(m,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.96-6.92(m,2H),4.40(s,2H),3.95(s,6H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),2.99(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.97(br,1H),1.11(d,J＝6Hz,6H).
实施例40 化合物51的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000080
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物50(100mg,0.188mmol),50a(38.8mg,0.188mmol),Pd2(dba)3(17.2mg,0.0188mmol),xantphos(11mg,0.0188mmol),Cs2CO3(123mg,0.376mmol),二氧六环(20mL)用氮气置换3次后，回流搅拌过夜。反应完成后，加EA(30mL x 3)和水(50mLx3)萃取分离，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物51，不作进一步纯化直接用于下一步。得到150mg化合物51(粗品)LC MS:639(M+H)+.
实施例41 化合物52的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000081
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物51(150mg，粗品)和TFA(20.0mL)，0度到室温搅拌16.0h。反应液旋干溶剂后制备得到46mg的化合物52(46 ％)。
LCMS:528(M+H)+,1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm12.15(br,1H),9.15-9.13(m,1H),8.99(s,1H),8.95(s,2H),8.58-8.55(m,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(d,J＝12Hz,2H),4.03(s,6H),2.90-2.83(t,J＝12Hz,2H),1.35(d,J＝4Hz).
实施例42 化合物54的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000082
在微波反应瓶中加入53(890mg,3.8mmol),六丁基二锡(2.65g，4.6mmol)，氯化锂(958mg,22.8mmol),Pd2dba3(174mg,0.19mmol),三环己基膦(128mg,0.46mmol)和6毫升二氧六环。将瓶中的空气用氮气置换三次，然后在140℃微波反应2小时。将溶剂旋干，然后将其粗品纯化得到化合物54(750mg,35％)。LC MS:RT＝1.532mim.
实施例43 化合物55的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000083
在微波反应瓶中加入化合物54(750mg,1.5mmol)，1,2,4,5-四氟-3-溴苯(341mg,1.5mmol)，Pd(PPh3)4(173mg，0.15mmol)和甲苯(15.0mL)。将瓶中的空气用氮气置换三次，然后在130℃微波反应2小时。将溶剂旋干，然后将其粗品纯化得到化合物55(310mg,59％)。LC MS:352(M+H)+,RT＝1.518mim.
实施例44 化合物56的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000084
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物55(310mg，0.88mmol),4M HCl/MeOH(6ml)和甲醇(6ml)。室温下搅拌过夜。将有机溶剂旋干，粗品用饱和NaHCO3中和，然后用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物56(185mg，79％)。LC MS:268(M+H)+,RT＝0.998mim.
实施例45 化合物57的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000085
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物56(185mg，0.69mmol),NIS(187mg,0.83mmol)和二氯甲烷(10ml)。室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物57(272mg，100％).
LCMS:394(M+H)+,RT＝1.299mim。
实施例46 化合物58的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000086
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物57(272mg，0.69mmol)，DHP(116mg，1.39mmol)，对甲苯磺酸(67mg，0.35mmol)和二氯甲烷(10ml)。室温下搅拌过夜。反应完毕后，加入碳酸钾溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品过柱纯化得到化合物58(156mg，47％)。LC MS:478(M+H)+,RT＝1.907mim.
实施例47 化合物59的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000087
把化合物58(70mg,0.15mmol)溶解于8mL无水DMF中，然后室温下向溶液中依次加入反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(5mg,0.03mmol)、CuI(2mg,0.0075mmol)、K3PO4(96mg,0.45mmol)和58a(65mg,0.3mmol)。氮气置换3次，升温至110摄氏度，搅拌16个小时。反应完毕后，旋干溶剂得粗产品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得白色固体59(50mg，59％)。LC MS:569(M+H)+,RT＝1.237mim.
实施例48 化合物60的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000088
把化合物59(50mg,0.088mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，然后室温下向溶液中加入三氟乙酸(5ml)。室温下搅拌4个小时。反应完毕后，旋干溶剂得粗产品，制备得白色固体60(25mg,59％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d6)δ8.57(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,2H),7.56(m,1H),7.40(m,1H),7.16(m,2H),4.11(m,2H),3.66(m,2H),3.42(m,4H),2.99(s,3H.)
实施例49 化合物62的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000089
100mg化合物61和Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2(10mg)溶解在3mL甲醇和1mL DMF中，在0.5MPa CO，加热80℃反应过夜。反应液过滤洗涤干燥获得黄色液体65mg(65％)。
实施例50 化合物63的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000090
65mg 62和19mg水合氢氧化锂溶解在5mL四氢呋喃和1mL水中，室温搅拌过夜。待反应完全，3N硫酸酸化，DCM萃取分液，洗涤干燥，获得60mg产物，即化合物63。
实施例51 化合物64的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000091
取63(32mg)和18mgHATU溶解在2mL乙腈，室温搅拌10分钟，向体系中滴加18mg63a和40mgTEA的乙腈溶液2mL，室温搅拌大约3小时至完全。减压蒸馏除去溶液，柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1)得到固体36mg化合物64(77％)。
实施例52 化合物65的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000092
36mg的64和1.5mL三氟乙酸溶解在3mL DCM中，室温搅拌过夜。除去溶剂，制备分离获得6mg(22％)固体65。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.33(d,1H,J＝8Hz),7.72(t,2H,J＝5.6Hz),7.66(s,1H),7.34(dd,1H,J＝8.4Hz),7.08(d,2H,J＝6.4Hz),6.95(t,1H,J＝5.2Hz),5.34(t,1H,J＝8Hz),3.93(s,6H),3.87(m,2H),3.63(m,2H),2.99(s,3H),2.17(m,2H),2.01(m,2H).
使用类似方法可得到如下化合物：
实施例53 化合物66
6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000093
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.92(s,1H),9.78(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(m,3H),4.08(m,2H),3.93(s,6H),3.52(m,2H),3.12(m,4H),2.87(s,3H).
实施例54 化合物67的合成
6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000094
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.34(d,1H,J＝8.4Hz),7.71(t,2H,J＝7.2Hz),7.66(s,1H),7.32(dd,1H,J＝8Hz),7.10(t,2H,J＝7.2Hz),6.95(t,1H,J＝8Hz),5.34(t,1H,J＝4.8Hz),3.95(s,6H),3.92(m,2H),3.52(m,2H),2.70(m,3H),1.40(d,6H,J＝6.8Hz).
实施例55 化合物68的合成
6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000095
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.91(s,1H),8.93(s,2H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(m,3H),3.93(s,6H),3.52(m,2H),3.43(m,2H),3.31(m,2H),1.37(s,6H).
使用与化合物60相似的方法可得到如下化合物：
实施例56 化合物69的合成
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,3,5,6-四氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000096
1H NMR(400MHz,MeOD-d6)δ8.57(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,2H),7.56(m,1H),7.40(m,1H),7.16(m,2H),4.11(m,2H),3.66(m,2H),3.42(m,4H),2.99(s,3H.)
实施例57 化合物71的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000097
100mL的三口烧瓶中加入化合物53(300mg，1.1mmol)，70(208.23mg,1.3mmol),Pd(Dppf)2Cl2(83.29mg，0.1mmol)，K2CO3(303.5mg，2.2mmol)，然后加入12mL 1,4-二氧六环和3mL的水，此体系在氩气保护下加热至90度反应过夜，反应结束后加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相干燥，旋干，柱层析得到化合物71(83mg，yield＝24％)。
实施例58 化合物72的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000098
50mL的单口烧瓶中加入化合物71(70mg，0.22mmol)，然后加入10mLDCM溶解，在冰水浴下慢慢滴加0.2mL的TFA，最后慢慢升至室温反应24小时，反应结束后，旋干得到化合物72(51mg，yield＝99％).
实施例59 化合物73的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000099
25mL的三口烧瓶中，加入化合物72(70mg，0.303mmol)，加入2mL的1,4-二氧六环溶解，在氩气保护的条件下，体系降至0度，慢慢滴加30％氢氧化钠水溶液(1.515mL)，然后再加入碘单质(92.28mg，0.36mmol)，最后混合物在室温中搅拌过夜，反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩直接得到化合物73(56mg，yield＝52％).
实施例60 化合物74的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000100
50mL的单口烧瓶中加入化合物73(56mg，0.156mmol)，DHP(26.39mg，0.314mmol)，TsOH(0.3mg，0.016mmol)，然后加入5mLDCM溶解，搅拌均匀后加热至60度回流5小时，LCMC检测反应结束后直接旋干，柱层析得到化合物74(60mg，yield＝87.2％)。
实施例61 化合物75的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000101
在干燥的25mL的三口瓶中加入化合物74(60mg，0.136mmol),化合物58a(29.52mg，0.136mmol)，CuI(17.9mg，0.094mmol)，K3PO4(57.74mg，0.272mmol)和配体(1S,2S)-N1,N2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine(19.34mg，0.136mmol)，然后加入10mL的DMF，用氩气保护并加热至130℃反应15h，反应结束后加入20mL的水，用乙酸乙酯萃取，有机相旋干并柱层析得到化合物75(60mg，yield＝69.1％)。
实施例62 化合物76的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000102
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入75(60mg，0.1mmol),加入10mL二氯甲烷搅拌溶解，室温下缓慢滴加0.5mLTFA，混合体系室温下反应18小时，反相制备得到化合物76(6mg，yield＝11.8％)LC MS:449(M+H)+,RT＝0.87mim.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ13.49(s,1H),10.93(s,1H),10.07(br,1H),8.42(d,J＝6.8Hz,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,2H),7.60(m,1H),7.27-7.35(m,3H),7.13(d,J＝6.8Hz,2H),3.50-3.53(m,4H),3.14-3.17(m,4H),3.42(m,4H),2.51(s,3H.)
实施例63 化合物78的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000103
在干燥的250mL圆底烧瓶中将38(690mg，2.46mmol)溶解在THF中,氮气置换三次后，在-78度下滴加n-BuLi(2.3mL,3.68mmol,1.6M),该温度下搅拌30分钟后，将77(514mg,2.94mmol)在-78度下慢慢滴入该反应液中，慢慢升温到室温，搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭后，用EA萃取三次，无水硫酸钠干燥，溶剂旋干后，过柱纯化，得到目标化合物(450mg,49％)。.LC MS:378(M+H)+.
实施例64 化合物79的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000104
在干燥的100mL圆底烧瓶中将78(450mg，1.20mmol)溶解在DCM中,0度下滴加SOCl2(1mL),该温度下搅拌30分钟后，，慢慢升温到室温，搅拌过夜。反应完成后旋掉溶剂，过柱纯化，得到目标化合物79(298mg,80％)。LC MS:312(M+H)+。
实施例65 化合物80的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000105
在干燥的100mL圆底烧瓶中将79(298mg，0.96mmol)溶解在HOAc(10mL)中,接着Zn粉(125mg,1.92mmol)在0度下加入该混合物中，慢慢升到室温过夜。旋掉溶剂，过柱纯化得到化合物80(199mg,75％),.LC MS:278(M+H)+ 。
实施例66 化合物81的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000106
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物80(199mg，0.72mmol)，I2(219mg，0.86mmol)，NaOH(288mg，7.20mmol)和1,4-二氧六环(10.0mL)。室温下搅拌2.0h。反应液用二氯甲烷萃取，饱和硫代硫酸钠溶液洗剂，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物81(246mg，85％)。LC MS:404(M+H)+.
实施例67 化合物82的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000107
在干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物81(100mg,0.20mmol),81a(47mg,0.20mmol),K3PO4(170mg,0.80mmol),CuI(38mg,0.20mmol),81b(113mg,0.80mmol),DMF(5mL)用氮气置换3次后，回流搅拌过夜。反应完成后，加EA(30mL x 3)和水(50mLx3)萃取分离，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物82(120mg,粗品)。LC MS:593(M+H)+.
实施例68 化合物83的合成
Figure PCTCN2016077258-appb-000108
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入化合物82(120mg，粗品)和TFA(20.0mL)，0度到室温搅拌16.0h。反应液旋干溶剂后制备得到22mg的化合物83(22％)。LC MS:509(M+H)+.N-(6-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,d-MeOD)δ8.26(s,1H),7.98(s,2H),7.71(d,1H,J＝6.0Hz),7.55(s,1H),7.17(s,1H),7.12(d,2H,J＝6.8Hz),7.05(d,1H,J＝6.8Hz),4.49(s,2H),3.56(s,2H),3.42(s,4H),1.49(s,6H).
使用类似方法可得到如下化合物：
实施例69 化合物84的合成
N-(6-((2,4-二氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000109
1H NMR(400MHz,d-MeOD)δ8.47(s,1H),7.91(d,1H,J＝6.8Hz),7.66(d,1H,J＝8.0Hz),7.12(s,1H),7.02(d,1H,J＝8.0Hz),6.97(d,1H,J＝8.0Hz),4.40(s,2H),3.46-3.49(m,2H),3.31-3.33(m,2H),3.23-3.25(m,2H),1.40(s,6H).
使用合成12的方法可得到如下化合物：
实施例70 化合物85的合成
N-(4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000110
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):14.45(s,1H),10.39(s,1H),9.16(s,1H),8.67(d,1H,J＝8.4Hz),7.79(d,1H,J＝9.2Hz),7.32(d,1H,J＝8.4Hz),7.07(s,1H),7.00(d,2H,J＝9.2Hz),4.00(s,6H),3.38(s,4H),3.26(s,2H),1.04-1.07(m,2H),0.94-0.97(m,2H).
使用合成76方法可得到如下化合物：
实施例71 化合物86的合成
N-(6-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000111
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.46(s,1H),10.93(s,1H),9.93(s,2H),8.43(s,1H),8.08(s,2H),7.65(s,2H),7.56(s,1H),7.01-7.27(m,4H),4.03-4.19(m,2H),3.50-3.65(m,2H),3.03-3.23(m,4H),2.89(s,3H).
使用合成65的方法可得到如下化合物：
实施例72 化合物87的合成
6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure PCTCN2016077258-appb-000112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.94(s,1H),10.27(s,1H),8.98(br,2H),8.30(d,1H,J＝8.4Hz),7.79(d,1H,J＝9.2Hz),7.72(s,1H),7.72(d,1H,J＝8.4Hz),7.70(t,1H,J ＝8.4Hz),7.00(d,2H,J＝9.2Hz),3.92(s,6H),3.26(br,4H),3.15(s,2H),1.39(s,6H).
测试例1 本发明化合物在分子水平对FGFR1、FGFR2激酶活性的影响
1)试验方法
将酶反应底物Poly(Glu,Tyr)以4:1的比例用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mM Na3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。化合物用DMSO稀释成合适的浓度，1μL/孔或者或含相应浓度的DMSO(阴性对照孔)，再加入用49μL反应缓冲液稀释的各激酶激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。T-PBS洗板三次。加入一抗PY99 稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入2mg/mL的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190读数，波长为490nm。
样品的抑制率通过下列公式求得：
Figure PCTCN2016077258-appb-000113
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2)结果
表1显示了本发明部分化合物的IC50值。符号+代表IC50小于100nm，符号++代表IC50为100nm至500nm，+++代表IC50为大于500nm。
表1 本发明部分化合物的IC50值
Figure PCTCN2016077258-appb-000114
Figure PCTCN2016077258-appb-000115
结果显示，本发明化合物在极低浓度(≤100nm)下，即可有效抑制各类FGFR激酶的活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100001
    式中，
    P选自：H、四氢吡喃基(THP)、叔丁氧羰基(Boc)、2-(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)或4-甲氧基苄基(PMB)；
    X选自：H、Cl、F、-CN或Me；
    U、V、W、Z各自独立地选自：N或-CH-；
    Y选自：H、F、Cl或-OMe；
    L选自：
    (a)
    Figure PCTCN2016077258-appb-100002
    或
    (b)-NH-、取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烃基、取代或未取代的5-8元饱和杂环基或碳环基、羰基、肟基、磺酰胺基、选自N、O或S的杂原子；
    Q选自：无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6亚烯基或亚炔基、-NH、-O-、-S-；
    环A选自：无、取代或未取代的6-8元亚芳基或亚杂芳基、取代或未取代的3-12元饱和或不饱和的杂环基或碳环基；
    R选自：H、取代或未取代的选自下组的基团：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100003
    其中，
    M选自：无、N、O、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或亚杂芳基；
    J选自：无、-OH、卤素、-NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6 环烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、取代或未取代的4-7元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、5-12元桥环基或杂桥环基；其中，上述基团任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C6烷基硫基；或者上述基团与C3-C6环烷基形成螺环结构；
    上述的任一杂环基、杂芳基、亚杂芳基或杂桥环基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；
    上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的环A是选自下组的基团：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100004
    其中，Q1、Q2、Q3、Q4各自独立地选自：N或-CH-；
    B1、B2、B3、B4各自独立地选自：N或-CH-。
  3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为取代或未取代的选自下组的基团：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100005
    其中，
    R1、R2、R3、R4各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基、或者R1与R2，R3与R4分别相连形成3-6元环；
    R5选自：H、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
    R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基,或者R6与R7，R8与R9分别与碳原子形成4-6元环；
    G1、G2、G3、G4各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基、或者G1与G2，G3与G4分别相连形成3-6元环；
    G5选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
    E1、E2各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
    E3选自：H、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
    R13、R14、R15、R16、R17各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基，或R13与R14，R15与R16分别与碳原子形成4-6元环；
    上述的各基团可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NH2、-OH、三氟甲基和任选地包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳基；
    C0-C3烷基为无、或具有1-3个碳原子的亚烷基；
    C1-C6烷基为具有1-6个碳原子的亚烷基。
  4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100006
    其中，B1、B2、B3、B4为各自独立地选自：N或-CH-。
  5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I化合物选自下组：
    1)Q为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH、-O-、-S-时，所述式I化合物选自下组：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100007
    2)
    2.1)当Q为无，L为
    Figure PCTCN2016077258-appb-100008
    时，所述式I化合物选自下组：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100009
    2.2)当Q为无，L为
    Figure PCTCN2016077258-appb-100010
    时，所述式I化合物选自下组：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100011
    2.3)当Q为无，L为-NH-、羰基、取代或未取代的6-8元芳基或杂芳基、取代或未取代的5-8元饱和杂环基或碳环基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烃基、磺酰胺基 或肟基时，所述式I化合物选自下组：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100012
  6. 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(a)：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100013
    在惰性溶剂中，式I-1化合物和式I-2化合物反应，形成式I-3化合物；
    各式中各基团的定义如上所述。
  7. 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(b)：
    Figure PCTCN2016077258-appb-100014
    在惰性溶剂中，用式I-3化合物进行脱保护反应，得到式I-4化合物；
    各式中各基团的定义如上所述。
  8. 如权利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于：
    (a)制备治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
    (b)制备FGFR激酶靶向抑制剂；
    (c)体外非治疗性地抑制FGFR激酶的活性；
    (d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
    (e)治疗与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病。
  9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述FGFR激酶选自下组：FGFR1、FGFR2、FGFR3，或其组合。
  10. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：
    (i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和
    (ii)药学上可接受的载体。
  11. 一种抑制FGFR激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤：
    对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；或
    对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求10所述的药物组合物。
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