JP2021534161A - 局所用油性組成物 - Google Patents

Abstract

局所用組成物は、油性基剤及び活性剤を含み、様々な皮膚障害を治療するのに有用である。【選択図】なし

Description

本願は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関する。さらに、本願は、そのような組成物を調製する工程、及び様々な皮膚障害を治療する際にそのような組成物を使用する方法に関する。

局所用組成物は、様々な皮膚状態の治療に広く使用されている。主に、油性又は皮膚軟化性である局所用組成物は、にきび、皮膚炎、乾癬などの経皮水分喪失を伴う皮膚状態を治療するのに有用である。

炎症性皮膚障害は世界中で一般的である。これらの炎症性皮膚障害には、例えば、乾癬、毛孔性バラ色粃糠疹、バラ色粃糠疹、類乾癬、苔癬状粃糠疹、扁平苔癬、光沢苔癬、多形性紅斑／スティーブンズ−ジョンソン症候群／中毒性表皮壊死症、疱疹状性皮膚炎、角層下膿疱病、口周囲の皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、自家感作性皮膚炎、ベーチェット病、尋常性ざ瘡、しゅさ性ざ瘡、及びアトピー性皮膚炎が含まれる。

皮膚炎は、例えば、乾燥皮膚、経皮水分喪失の増加、炎症、及び掻痒症を伴う炎症性皮膚障害の１つである。状態としての皮膚炎は、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎として発生する。

アトピー性皮膚炎（AD）又はアトピー性湿疹は、幼児期にしばしば始まる一般的な皮膚疾患である。ADの病因は、遺伝的要因と環境要因の間の複雑な相互作用に起因する多因子であろう。

ADはまた、アトピー性湿疹としても知られ、皮膚の炎症（皮膚炎）の一種である。かゆみ、赤み、腫れ、ひび割れが生じる。透明な液体が患部から生じることがあり、それは時間の経過とともに濃くなる。引っかくと症状を悪化させ、罹患者は皮膚感染症のリスクが高くなる。原因は不明であるが、遺伝学、免疫系機能不全、及び／又は環境曝露が関係していると考えられている。

局所用ステロイドは、ADのような炎症性皮膚状態に広く使用されている。例えば、軽度から中度のアトピー性皮膚炎の治療には、次の非ステロイド治療、a）EUCRISA（登録商標）（クリサボロール2％）、b）PRUDOXIN（登録商標）（ドキセピン5％）、c）PROTOPIC（登録商標）（タクロリムス0.1％）を選択し利用できる。しかし、ADのような炎症性皮膚障害を治療するための、新しく効果的な非ステロイド療法が必要とされている。

本願は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は実質的に水を含まない。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の皮膚浸透向上剤及び油性ビヒクルを含み、前記皮膚浸透向上剤は、室温で液体の形態である。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）少なくとも２つの硬化剤及び（ii）油性ビヒクルを含み、前記硬化剤は白色ワックス、微結晶ワックス、乳化ワックス、セチルエステルワックス、黄色ワックス、ビーズワックス及びそれらの任意の組み合わせから選択され、２つの硬化剤間の重量比は、約1：1から約3：1の範囲である。いくつかの実施形態では、２つの硬化剤間の重量比は、約1：1、3：2、2：1、5：2、3：1、又は7：2である。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクルを含み、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：5から約1：9.5の範囲である。いくつかの実施形態では、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約2：7、1：5、2：11、1：6、1：13、1：7、2：15、1：8、2：17、1：9、2：19、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、及び1：18である。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）油性ビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、硬化剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：45から約1：1の範囲である。いくつかの実施形態では、硬化剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：50、1：45、1：40、1：35、1：30、1：25、1：20、1：15、1：10、1：5、又は1：1である。いくつかの実施形態では、硬化剤と皮膚浸透向上剤との間の重量比は、約3：2から約1：1の範囲である。いくつかの実施形態では、硬化剤と皮膚浸透向上剤との間の重量比は、約3：1、2：1、3：2、6：5、又は1：1である。

本願の一側面は、（a）活性剤、（b）１以上の硬化剤、（c）皮膚浸透向上剤、（d）油性ビヒクル、及び（e）薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルを、約3：2：14から約2：1：17の重量比で含む。

本願の一側面は、（a）活性剤、（b）１以上の硬化剤、（c）皮膚浸透向上剤、（d）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクル、及び（e）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルを、約3：2：14から約2：1：17の重量比で含む。いくつかの実施形態では、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルの間の重量比は、約2：1：13、2：1：14、2：1：15、2：1：16、2：1：17、2：1：18、3：2：13、3：2：14、3：2：15、3：2：16、3：2：17、又は3：2：18である。いくつかの実施形態では、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルの間の重量比は、約2：1：13、2：1：14、2：1：15、2：1：16、2：1：17、2：1：18、3：2：13、3：2：14、3：2：15、3：2：16、3：2：17、又は3：2：18である。

本願は、（a）活性剤及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面は、（a）活性剤及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、制御された様式の活性剤の放出を提供する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、水混和性物質をさらに含み、水非混和性物質と水混和性物質との間の重量比は、約9：1から約9：0.1の範囲である。いくつかの実施形態では、水非混和性物質と水混和性物質との間の重量比は、約9：1.1、9：1、9：0.9、9：0.8、9：0.7、9：0.6、9：0.6、9：0.4、9：0.3、9：0.2、又は9：0.1である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、コルチコステロイド、局所用カルシニューリン阻害剤、抗生物質、抗ヒスタミン薬、非ステロイド抗炎症薬、COX-II阻害薬、抗真菌薬、ビタミンD又は類似体、ホスホジエステラーゼ４（PDE4）阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、レチノイド化合物、免疫調節剤などから選択される。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、ベタメタゾン、クロベタゾール、デキサメタゾン、モメタゾン、ハロベタソール、トレチノイン、タザロテン、アダパレン、タクロリムス、ピメクロリムスドキセピン、ジロートン、セチリジン、ジクロフェナク、イブプロフェン、クリサボロール、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、セレコキシブ、ムピロシン、ミコナゾール、カルシトリオール、カルシポトリエン、レタパムリン、クロルフェニラミン及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、それらの多形体から選択される。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、ジロートン、クリサボロール、ドキセピン、タクロリムス、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、エステル、多形性形態、プロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、ジロートン、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体である。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤は、実質的に親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、実質的にグリコールを含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、活性剤の可溶化レベルよりも少ないグリコールを含む。

本願のいくつかの側面では、本願の組成物は閉塞性であり、適用部位にて薄い油膜を形成する。

本願のいくつかの側面では、組成物は実質的に無水である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、非ステロイド活性剤である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、非ステロイド活性剤であり、トレチノイン、タザロテン、アダパレン、タクロリムス、ピメクロリムスドキセピン、ジロートン、セチリジン、ジクロフェナク、イブプロフェン、クリサボロール、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、セレコキシブ、ムピロシン、ミコナゾール、カルシトリオール、カルシポトリエン、レタパムリン、クロルフェニラミン及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、それらの多形体及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、非ステロイド活性剤であり、ジロートン、クリサボロール、タクロリムス、ドキセピン、及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、それらの多形体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

本願の一側面は、局所用油性組成物を調製する方法に関し、前記方法は、a）油性ビヒクルを１以上の賦形剤と共に溶融することによって油性基剤を調製するステップ、b）油性基剤を冷却するステップ、c）少なくとも１５分間均質化した油性基剤に活性剤を添加して、油性組成物を調製するステップ、d）撹拌しながら約40℃±5℃を超える温度で組成物を冷却して、最終組成物を調製するステップを含む。

本願の一側面は、治療有効量の活性剤を含む組成物を、必要とする対象に局所投与することによって、皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関する。

本願の一側面は、治療有効量の非ステロイド活性剤を含む組成物を、必要とする対象に局所投与することによって、炎症性皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関する。

本願の一側面は、治療有効量の非ステロイド活性剤を含む組成物を、必要とする対象に局所投与することによって、アトピー性皮膚炎を治療及び／又は予防する方法に関し、前記非ステロイド活性剤は、ジロートン、クリサボロール、タクロリムス、ドキセピン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

本願の一側面は、治療有効量のジロートン、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体を含む組成物を局所投与することによって、アトピー性皮膚炎を治療及び／又は予防する方法に関する。

本願の一側面は、治療有効量のジロートン、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体を含む組成物を局所投与することによって、掻痒症を治療及び／又は予防する方法に関する。本願の一側面では、皮膚障害はアトピー性皮膚炎である。

局所試験品（ジロートン、PROTOPIC（登録商標）、及びビヒクル）で処置されたNC/Tndマウスの臨床皮膚重症度スコア。 本願の油性組成物に関するIVRT（インビトロ放出実験）試験。

現在開示されている主題の１以上の側面の詳細は、この文書に概説されている。この文書に記載されている側面への変更は、この文書で提供されている情報を検討した後、当業者には明らかであろう。この文書で提供される情報、特に記載されている例示的な側面の特定の詳細は、主に理解を明確にするために提供されており、そこから不必要な制限を理解する必要はない。矛盾する場合は、定義を含むこの文書の明細書が優先される。

本明細書で使用される用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、現在開示されている主題の説明を容易にするために定義が示されている。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、現在開示されている主題が属する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法、装置、及び材料を、現在開示されている主題の実施又は実験に使用することができるが、代表的な方法、装置、及びその材料を次に記載する。

長年の特許法の慣例に従い、本明細書で使用される用語「a」、「an」、及び「the」は、特許請求の範囲を含めて、本願で使用される場合、「１以上」を指す。したがって、例えば、「セル」への言及は、複数の当該セルを含むという具合である。

そうでないと示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件といった特性などを表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうでないと示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲に概説される数値パラメータは、現在開示されている主題によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。

本明細書で質量、重量、時間、体積、濃度、温度又はパーセンテージの値又は量に言及して使用される用語「約」は、いくつかの側面では±20％、いくつかの側面では±10％、いくつかの側面では±5％、いくつかの側面では±1％、いくつかの側面では±0.5％、いくつかの側面では±0.1％、いくつかの側面では±0.01％、及びいくつかの側面で±0.001％の指定された量からの変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実施するのに適切である。本明細書で使用される場合、範囲は、「約」が付されたある特定の値から、及び／又は「約」が付された別の特定の値までとして表すことができる。本明細書に開示される多くの値があり、各値は、値自体に加えて、「約」が付されたその特定の値としても本明細書に開示されることも理解される。例えば、値「10」が開示されている場合、「約10」も開示されている。２つの特定のユニット間の各ユニットも開示されていることも理解される。たとえば、10と15が開示されている場合、11、12、13、及び14も開示されている。比率の文脈における用語「約」は、比率の各数値のすべての小数点を包含する。たとえば、約1：2は、1.2：2、1.7：2、1.9：2、1：2.7、1：2.9、及びその他の少数の変動を包含する。

本明細書で使用される用語「適用する」、「投与する」、又は「投与」は、広げるか、軽くすりこむ、又はマッサージすることによって、皮膚の患部及び隣接領域に適用又は投与されるジロートン組成物の局所適用を指す。

本明細書で使用される用語「活性」、「活性剤」、又は「活性物質」は、皮膚障害の治療に使用される小分子化学物質を指す。本願のいくつかの側面では、活性剤は具体的には、ベタメタゾン、クロベタゾール、デキサメタゾン、モメタゾン、ハロベタソール、トレチノイン、タザロテン、アダパレン、タクロリムス、ピメクロリムスドキセピン、ジロートン、セチリジン、ジクロフェナク、イブプロフェン、クリサボロール、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、セレコキシブ、ムピロシン、ミコナゾール、カルシトリオール、カルシポトリエン、レタパムリン、クロルフェニラミン及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体の群からの１以上の物質を指す。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、ベタメタゾン、クロベタゾール、ハロベタソール、デキサメタゾン、及びそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、それらの多形体から選択される１以上のコルチコステロイドである。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、非ステロイド活性剤である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、ジロートン、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、クリサボロール、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、ドキセピン、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、タクロリムス、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体である。

本明細書で使用される用語「基剤組成物」は、活性剤を含まない医薬組成物を指す。本願のいくつかの側面では、基剤組成物は、単相性又は二相性の形態であり得、油性基剤、エマルジョン基剤、及び軟膏基剤組成物から選択され得る。

本明細書で使用される用語「組成物」又は「製剤」は、有効量の活性剤を哺乳動物に局所的に送達するための調製物を指す。本願の組成物は、限定されることなく、ローション、軟膏、スプレー、噴霧剤、エマルジョン、ペースト、懸濁液、泡、クリーム、ゲルといった経皮的又は局所用剤形のような治療用剤形で存在し得、そして、組成物は、装置の有無にかかわらず、任意の適切な経路又は任意の組み合わせで投与し得る。本願の一側面では、組成物は、皮膚障害を治療するために局所投与され、好ましくは、半固体剤形である。

本明細書で使用される用語「有効量」又は「治療有効量」は、ビヒクルで処置された患者と比較して、意図された目的を達成するのに十分な組成物中の活性剤の濃度を指す。これは、患者、病状、及び実施される治療によって異なる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、使用される特定の担体又はアジュバント、投与様式などに応じて、対象ごとに異なるであろう。したがって、有効量は、特定の状況に基づいて変化し、そのような量は、特定の場合において、当業者によって日常的な実験のみを用いて決定され得る。

本明細書で使用される用語「対象」は、ヒト、ラット、マウス、サルなどの任意の哺乳動物を指す。本願の一側面では、対象はヒトである。用語「対象」は、用語「患者」と交換可能に使用され得る。本願の一側面では、対象は、炎症性皮膚障害に苦しんでいる。炎症性皮膚障害は、にきび、乾癬、アレルギー性皮膚炎、掻痒症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、紅斑、湿疹などの群から選択される。

本明細書で使用される用語「局所用組成物」は、活性剤を含む局所用組成物を指す。

用語「関連物質」又は「不純物」は、品質保証期間中に組成物中に形成される分解不純物、又は医薬品材料の活性成分の工程関連不純物を意味する。

本明細書で使用される用語「安定性」又は「安定している」は、化学的安定性及び物理的安定性の両方を含む。用語「安定性」は、少なくとも有効期限まで、その同一性、強度、品質、及び純度を維持するために、確立された仕様の範囲内にとどまる原薬又は医薬品の能力として定義される。用語『化学的安定性』は、化学反応による、又は酸素、熱、光、圧力などの影響による変化又は分解に抵抗する薬物の傾向を意味する。用語「物理的安定性」は、活性剤の物理的及び結晶性、無定形、又はそれらの混合物などの多形性形態を維持することを指し、「化学的安定性」は、薬物関連不純物の許容可能な濃度を維持することを指す。

本明細書で使用される用語「室温」は、約5℃±3℃を超える任意の温度点を意味する。本願のいくつかの側面では、室温とは、約5℃から約35℃の間で選択された任意の温度点を意味する。

用語「賦形剤」又は「局所的に許容される賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」又は「皮膚科学的に許容される賦形剤」は、局所用組成物での使用に許容され、治療効果を提供せず、局所用組成物の美的特性又は該当する非治療的機能に寄与する可能性がある、任意の賦形剤に言及するために交換可能に使用される。

本明細書で使用される用語「実質的にない（free）」は、約0％の量から約10％未満の量といった、ある程度のわずかな程度の不在又は存在を指す。本願のいくつかの側面では、本明細書で使用される用語「実質的にない」は、言及される特定の物質が、組成物全体の約10重量％未満の量又は組成物全体の約9重量％未満の量、又は組成物全体の約8重量％未満の量、又は組成物全体の約7重量％未満の量、又は組成物全体の約6重量％未満の量、又は組成物全体の約5重量％未満の量、又は組成物全体の約4重量％未満の量、又は組成物全体の3重量％未満の量、又は組成物全体の約2重量％未満の量、又は組成物全体の約1重量％未満の量、又は組成物全体の約0.01重量％未満の量、又は組成物全体の約0.001重量％未満の量、又は組成物全体の約0重量％の量又は特定の物質がまったくない（すなわち）0％で存在することを示す。用語「実質的にない」が活性剤又は関連物質の前に使用される場合、それは、活性剤の総量に基づいて10％未満の量を指すのであって、組成物の総重量に基づくのではない。

本明細書で使用される用語「非可溶化」は、組成物中の非可溶化形態の特定の物質の約90％の量を指し、特定の物質が組成物中に分散していることを意味するか、又は無視できる量が可溶化形態で存在する、すなわち、特定の物質の約10％未満の量が、組成物中に可溶化又は分解されるか、又は他の形態で存在し得る。例えば、ジロートンは、組成手段において、全ジロートンの約90％を超える量又は約91％を超える量又は約92％を超える量又は約93％を超える量又は約94％を超える量又は約95％を超える量又は約96％を超える量又は約97％を超える量又は約98％を超える量又は約98％を超える量又は約99％を超える量又は約100％の量が非可溶化形態であり、組成物中に分散している。残りの量のジロートンは、可溶化された又は関連物質に分解された形態で存在し得るか、又は他の形態で存在し得る。

本明細書で使用される用語「油性基剤」は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量で１以上の水非混和性物質を含む油性組成物を指す。油性基剤は、液体、固体、又は半固体の水非混和性物質に由来する水非混和性物質の混合物を含み得る。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、油中水型エマルジョン、グリコール／油中水型エマルジョン、水中グリコールエマルジョン、又は軟膏基剤の形態であり得る。

本願の一側面では、局所用組成物は、水中油型エマルジョンではない。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、油性基剤の総重量に基づいて、少なくとも約60％の量又は少なくとも約61％の量又は少なくとも約62％の量又は少なくとも約63％の量又は少なくとも約64％の量又は少なくとも約65％の量又は少なくとも約66％の量又は少なくとも約67％の量又は少なくとも約68％の量又は少なくとも約69％の量又は少なくとも約70％の量又は少なくとも約71％の量又は少なくとも約72％の量又は少なくとも約73％の量又は少なくとも約74％の量又は少なくとも約75％の量又は少なくとも約76％の量又は少なくとも約77％の量又は少なくとも約78％の量又は少なくとも約79％の量又は少なくとも約80％の量又は少なくとも約81％の量又は少なくとも約82％の量又は少なくとも約83％の量又は少なくとも約84％の量又は少なくとも約85％の量又は少なくとも約86％の量又は少なくとも約87％の量又は少なくとも約88％の量又は少なくとも約89％の量又は少なくとも約90％の量又は少なくとも約91％の量又は少なくとも約92％の量又は少なくとも約93％の量又は少なくとも約94％の量又は少なくとも約95％の量又は少なくとも約96％の量又は少なくとも約97％の量又は少なくとも約98％の量又は少なくとも約99％の量又は少なくとも約100％の量の１以上の水非混和性物質を含む。

水非混和性物質は、１以上の硬化剤、油性基剤、液体油性物質、皮膚浸透向上剤、及び／又は油性ビヒクルから選択される。

本明細書で使用される用語「油性ビヒクル」は、水非混和性物質、又は１以上の水非混和性物質の混合物であり、本願のその組成物中に他のどの賦形剤よりも大量に存在する不活性賦形剤を指す。本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、約35℃を超える融点を有する１以上の水非混和性物質を指す。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、活性剤を酸、無機塩基、有機塩基、酸基を有する化合物、アルカリ土類金属塩、アミノ酸と反応させることによって得られる活性剤を指す。薬学的に許容される塩は、活性剤の治療効果及び特性を保持する。特定の例において、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と反応させることによって得られる。場合によっては、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、及びアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を形成するか、又は以前に決定された他の方法によって得られる。薬学的に許容される塩は、それが医薬品に使用できる限り、特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムなどの無機塩基とのそれらの塩、メチルアミン、エチルアミン及びエタノールアミンなどの有機塩基とのそれらの塩、リシン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのそれらの塩、及びアンモニウム塩が含まれる。塩は酸付加塩であり得、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸などの有機酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などの酸性アミノ酸を有する酸付加塩によって具体的に例示される。

本願のいくつかの側面では、薬学的に許容される塩はまた、所与の活性剤の酸付加塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、及び多形性形態を包含する。

本願は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関する。

本願の一側面では、組成物はさらに、防腐剤、ポリマー、硬化剤、水、水混和性物質、水非混和性物質、皮膚軟化剤、溶媒、皮膚浸透向上剤、界面活性剤、pH調整剤、抗酸化剤、及びそれらの組み合わせから選択される１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

本明細書で使用される用語「防腐剤」は、微生物の増殖又は望ましくない化学変化による組成物の変質を防ぐ、天然又は合成の化学物質を指すが、これらに限定されない。微生物は水相で成長する傾向があり、疎水性相又は油相に存在することもできる一方で、防腐剤は、望ましくは、潜在的に有害な微生物の成長から保護するために、組成物に組み込むことができる。本願で使用できる防腐剤の例には、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セトリモニウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ホウ酸、ソルビン酸、又はそれらの任意の混合物が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ポリマー」は、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース、及びセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸プロピオン酸カルボン酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロース硫酸ナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの誘導体、及びそれらの混合物を指すが、これらに限定されない。用語「ポリマー」又は「ポリマー物質」は、炭化水素、ワセリン、パラフィン、シクロメチコン、シロキサン、シリコーン物質、樹脂などを含まない。

用語「増粘剤」又は「硬化剤（stiffening agent）」又は「ゲル化剤」又は「凝固剤」は、組成物の濃度又は硬度又は粘度を増加させ、組成物に嵩高さを与える物質を意味するために、交換可能に使用される。

本願で使用され得る硬化剤には、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース、及びセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸プロピオン酸カルボン酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロース硫酸ナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの誘導体、及びそれらの混合物が含まれる。他の有用な増粘剤には、アラビアゴム、寒天、アルギン、アルギン酸、アルギン酸アンモニウム、アミロペクチン、アルギン酸カルシウム、カラギーナンカルシウム、カルニチン、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、ゲランガム、グアーガム、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライト、ヒアルロン酸、水和シリカ、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシプロピルグアー、カラヤガム、海草、ローカストビーンガム、ナットウガム、アルギン酸カリウム、カラギーナンカリウム、スクレロチウムガム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カラギーナンナトリウム、トラガカントガム、キサンタンガム、合成及び天然の接着剤、高分子樹脂、セチルアルコール、セチルエステルワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、白色ワックス、黄色ワックス、ビーズワックス、白色ビーズワックス、キャンデリラワックス、乳化ワックス、コットンワックス、カルナウバワックス、ベイベリーワックス、ライスブランワックス、硬質脂肪、パルミチン酸セチル、硬質パラフィン、ミリスチルアルコール、セレシンワックス及びそれらの混合物が含まれる。また、Carbopol樹脂の商標の下にあるアクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー及びカルボキシビニルポリマーも有用である。他の例には、Sepineo（商標）P 600、Carbopol（登録商標）製品、PEG 400、Eudragit（登録商標）100、Eudragit（登録商標）RSPO、Eudragit（登録商標）RLPO、Eudragit（登録商標）ND40、Plasdone（登録商標）、Dry−FLO（オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム）、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルを基にしたコポリマー（Plastoid（登録商標）B）が含まれる。

適切な硬化剤には、キャンデリラ、カルナウバ、ビーズワックス、鯨ろう、カルナウバ、ベイベリー、モンタン、オゾケライト、セレシンワックス、セチルエステルワックス、パラフィン、フィッシャー・トロプシュワックスなどの合成ワックス、シリコーンワックス、微結晶ワックスなどのワックス状材料；高級脂肪酸、すなわち12から22個の炭素原子を有する酸のナトリウム塩及びカリウム塩などの石鹸；高級脂肪酸のアミド；アルキロールアミンの高級脂肪酸アミド；ジベンズアルデヒド−モノソルビトールアセタール；酢酸塩、プロピオン酸塩及び乳酸塩のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；及びそれらの混合物が含まれ得る。

本明細書で使用される用語「溶媒」は、組成物中の活性剤を溶解させるために使用される物質を指す。本願のいくつかの側面では、用語「溶媒」は、本明細書において皮膚浸透向上剤、可溶化剤、液体水非混和性物質などを指すために交換可能に使用され得る。

本明細書で使用される用語「界面活性剤」又は「乳化剤」は、両親媒性であり、エマルジョン組成物を形成することができる化学物質を指す。本願の一側面では、界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、及び両性の界面活性剤から選択される。

アニオン性界面活性剤は、水中で両親媒性アニオン及びカチオン（通常はアルカリ金属又はアンモニア）に解離する。両親媒性部分は、一般に、負電荷を帯びる酸、硫酸塩、又はスルホン酸基を含む。医薬品に使用されるアニオン性界面活性剤は、高級脂肪酸のナトリウム塩及びカリウム塩であるアルカリ金属石鹸（一価のカルボン酸アルキル）が含まれる。それらは多くの場合、植物油又はステアリン酸、ラウリン酸、若しくはオレイン酸などの特定の脂肪酸から生成され、獣脂などの動物性脂肪も使用できる。アンモニウム石鹸も同様の特性を有する。金属石鹸（多価アルキルカルボン酸塩）、高級脂肪酸のカルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩も使用できる。脂肪酸のアミン塩であり、ステアリン酸トロラミン（トリエタノールアミン）及びステアリン酸ジオラミン（ジエタノールアミン）を含むアミン石鹸も使用できる。

カチオン性界面活性剤は、単独で、又は別の乳化剤と組み合わせて使用される。

非イオン性界面活性剤グリコール及びグリセロールエステル（エチレングリコール、ジエチレングリコール、及びプロピレングリコールのモノエステル、並びにグリセロールのモノエステル又はジエステル）は、エステル基及びヒドロキシル基の両方を含み、非イオン性界面活性剤として広く使用されている。マクロゴールエステル：グリコールのポリエトキシル化は、エトキシル化の程度とともに増加する追加の親水性を提供し、広範囲のマクロゴールを有する脂肪酸エステル（ポリエチレングリコール）が使用される。グリコールエーテル：脂肪アルコールを有するグリコールのエーテルは、一般にマクロゴールエーテルと同じクラスに含まれ、同様に使用される。マクロゴールエーテル：脂肪アルコールを有するマクロゴールのエーテル（マクロゴールアルキルエーテル）又はアルキルフェノールを有するマクロゴールのエーテル（マクロゴールアリールエーテル）は、マクロゴールエステルと同様の特性を有するが、そのエーテル結合は加水分解に対してより安定しているので、マクロゴールエーテルは酸及びアルカリに対してより耐性がある。ポリアルコールエステル：グリセロールポリマー（ポリグリセロール）、ソルビトール、及びスクロースなどのポリアルコールの脂肪酸エステルも、非イオン性界面活性剤の特性を有する。ソルビトールエステル（脂肪酸を有するソルビトールの環状一無水物又は二無水物のエステル）は、油溶性、水分散性、非イオン性界面活性剤であり、効果的な油中水型乳化剤である。ポリソルベート（ポリエトキシル化ソルビタンエステル）は、より親水性で水溶性の化合物であり、水中油型乳化剤として使用される。ポロキサマーは、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの共重合体である。

非イオン性界面活性剤の例は、アセトグリセリド、ジエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエーテル、エチレングリコールエステル、ベヘン酸グリセリル、モノエステル及びジエステルグリセリル、モノカプリロカプリン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール／グリセロールエステル、マクロゴール6グリセリルカプリロカプレート、マクロゴール20グリセリルモノステアレート、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウレート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレアート、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴール40ソルビトールヘプタオレエート、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールグリセロールココエート、ノノキシノール、オクトキシノール、オレイン酸オレイル、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールカプリレート、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、トリグリセロールジイソステアレート、チロキサポールから選択されるが、これらに限定されない。グリセロール及びグリセロールエステルは、ベヘン酸グリセリル、モノエステル及びジエステルグリセリル、モノカプリロカプリン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ジエチレングリコールモノラウレートなどのジエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールモノオレアート、ジエチレングリコールモノステアレート、ジエチレングリコールパルミトステアレート、エチレングリコールジステアレートなどのエチレングリコールエステル、エチレングリコールモノパルミトステアレート、プロピレングリコールジカプリロカプレートなどのプロピレングリコールエステル、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのグリコールエーテルジエチレングリコールエーテル、エトキシル化グリセロールエステルなどのマクロゴール誘導体、マクロゴール-6-グリセリルカプリロカプレート、マクロゴール20グリセリルモノステアレート、マクロゴールグリセロールココエート、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、マクロゴール15ヒドロキシステアレートなどのマクロゴールエステル、マクロゴールラウレート、マクロゴールオレエート、マクロゴールステアレート、ベヘノイルマクロゴールグリセリドなどのマクロゴール／グリセロールエステル、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、マクロゴールラウリルエーテルなどのマクロゴールアルキルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル；ノノキシノール9、ノノキシノール10、ノノキシノール11、オクトキシノール9、オクトキシノール10、チロキサポールなどのマクロゴールアリールエーテル；ポリグリセロールエステルなどのポリアルコールエステル、トリグリセロールジイソステアレート、ソルビタンラウレートなどのソルビタンエステル、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、マクロゴール40ソルビトールヘプタオレアートなどのソルビタンマクロゴールエステル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリソルベート85、スクロースエステル、ポロキサレンなどのポロキサマー、ポロキサマー188、ポロキサマー407から選択される。

界面活性剤は、ココアンホニ酢酸二ナトリウム、オキシエチレン化グリセリルココエート（7 EO）、PEG-20ヘキサデセニルサクシネート、PEG-15ステアリルエーテル、リシノール酸モノエタノールアミドモノスルホコハク酸塩、BASFがCREMOPHOR（登録商標）RH60又はCREMOPHOR（登録商標）RH40（ポリオキシル40硬化ヒマシ油）の商標で販売している製品などの60のエチレンオキシド単位を含むオキシエチレン化水素化リシノール酸トリグリセリド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるポロキサマーなどのポリマー；ゴマ油、スイートアーモンド油、杏仁油、ヒマワリ油、パルミチン酸オクトキシグリセリル（又はパルミチン酸2−エチルヘキシルグリセリルエーテル）、ベヘン酸オクトキシグリセリル（又はべヘン酸2−エチルヘキシルグリセリルエーテル）、アジピン酸ジオクチル、及び分岐ジアルコールの酒石酸塩などの、室温（すなわち、約20〜35℃の範囲の温度）で非固体脂肪物質であるが、これらに限定されない。ソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビトールの部分エステルと脂肪酸を有するその一及び二無水物との一連の混合物である。ソルビタンエステルには、ARLACEL（登録商標）20、ARLACEL（登録商標）40、ARLACEL（登録商標）60、ARLACEL（登録商標）80、ARLACEL（登録商標）83、ARLACEL（登録商標）85、ARLACEL（登録商標）987、ARLACEL（登録商標）C、PEG−6ステアレート及びグリコールステアレート及びPEG−32ステアレート（TEFOSE（登録商標）63）、及びPEG−6ステアレート及びPEG−32ステアレート（TEFOSE（登録商標）1500）、グリセリルステアレート及びPEG 100ステアレート（TEFOSE（登録商標）165）及びそれらの任意の混合物として販売されている製品が含まれる。ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルは、エマルジョンで使用できる乳化剤の別の群に含まれている。ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルの例には、ステアレス−2、ステアレス−4、ステアレス−6、ステアレス−7、ステアレス−10、ステアレス−11、ステアレス−13、ステアレス−15、ステアレス−20、ステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル（ステアレス21）、及びそれらの任意の混合物が含まれるが、これらに限定されない。他の乳化剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリアルキルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの任意の混合物が含まれる。

非イオン性界面活性剤には、長鎖アルコール、例えば、C8−30アルコールと、糖又はデンプンポリマー、すなわち、グリコシドとの縮合生成物として広く定義することができるものが含まれる。様々な糖には、グルコース、フルクトース、マンノース、及びガラクトースが含まれ、様々な長鎖アルコールには、デシルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、及びそれらの任意の混合物が含まれるが、これらに限定されない。

その他の有用な非イオン性界面活性剤には、アルキレンオキシドと脂肪酸のアルキレンオキシドエステルなどの脂肪酸との縮合生成物が含まれる。その他の非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシドと脂肪酸のアルキレンオキシドジエステルなどの脂肪酸の２モルとの縮合生成物である。

両性及び両イオン性界面活性剤の例には、脂肪族ラジカルが直鎖又は分枝鎖であり得る脂肪族第二級及び第三級アミンの誘導体として広く記載されているものが含まれる。ここで、脂肪族置換基の１つは、約８から約２２の炭素原子を含み、もう１つは、アニオン性水溶性基、例えば、カルボキシル基、スルホン酸基、硫酸基、リン酸基、又はホスホン酸基を含む。

シリコーン界面活性剤は、典型的には、有機的に修飾されたオルガノポリシロキサンであり、シリコーン界面活性剤と呼ばれることもある。有用なシリコーン乳化剤には、ジメチコン1eコポリオールが含まれる。これらの材料はポリジメチルシロキサンであり、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレンオキシド鎖、これらの鎖の混合物、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドの両方に由来する部分を含むポリエーテル鎖などのポリエーテル側鎖を含むように修飾されている。

共乳化剤又は二次界面活性剤には、オレオイルマクロゴールグリセリド（LABRAFIL（登録商標）M 1944CS）、リノレオイルマクロゴールグリセリド（LABRAFIL（登録商標）M 2125CS）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（LABRASOL（登録商標））、セチルアルコール（及び）セテス−20（及び）ステアレス−20（EMULCIRETM 61 WL 2659）、グリセリルステアレート（及び）PEG−75ステアレート（GELOT（登録商標）64）、d−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート（TPGS）及びそれらの混合物などのポリオキシグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「油」は、１以上の水非混和性物質を指す。本願の一側面では、油物質は、液体の水非混和性物質、すなわち室温で液体であり、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル；アーモンド油、ココナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、ピーナッツ油などの天然由来の油；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸などの脂肪酸；ラウリン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸n−プロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソブチル、ステアリン酸アミル、ステアリン酸イソアミルなどの脂肪酸の一価アルコールエステル；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びステアリルアルコールなどの分岐又は直長鎖脂肪族アルコール、又はそれらの混合物から選択される。例示的な皮膚軟化剤には、カプリリック／カプリックトリグリセリド、ヒマシ油、セテアレス−20、セテアレス−30、セテアリルアルコール、セテス20、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ココアバター、ジイソプロピルアジペート、グリセリン、アラントイン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、ラノリンアルコール、水素化ラノリン、液体パラフィン、白色軟パラフィン、リノール酸、鉱油、オレイン酸、白色ワセリン、シリコーン及びそれらの混合物が含まれる。

本明細書で使用される用語「皮膚軟化剤」は、皮膚を柔らかくし、鎮静させる物質を指す。それらは、皮膚の乾燥と剥脱を防ぐために使用される。本願で使用できる皮膚軟化剤の例には、アーモンド油、ココナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、ピーナッツ油などの天然由来の油；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸などの脂肪酸；ラウリン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸n−プロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソブチル、ステアリン酸アミル、及びステアリン酸イソアミルなどの脂肪酸の一価アルコールエステル；エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びステアリルアルコールなどの分岐脂肪族アルコール、又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な皮膚軟化剤には、カプリリック／カプリックトリグリセリド（中鎖トリグリセリド）、ヒマシ油、セテアレス−20、セテアレス−30、セテアリルアルコール、セテス20、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ココアバター、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン、PPG−15ステアリルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、ラノリンアルコール、水素化ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、液体パラフィン、リノール酸、鉱油、オレイン酸、ネオペンタン酸イソステアリル、ステアリン酸オクチル、ステアリン酸イソセチル、ミリスチン酸ミリスチル、ドデカノールオクチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル（パルミチン酸オクチル）、ジメチコン、フェニルトリメチコン、シクロメチコン、安息香酸アルキル（C12−15）、ジメチコノール、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、トリカプリル酸グリセリル、シリコーン及びそれらの混合物が含まれる。水混和性皮膚軟化剤は、グリセロール、ソルビトール、オクチルドデカノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールからなる群から選択される。

本願の側面の１つにおいて、皮膚軟化剤は、１以上の水非混和性物質からなる群から選択される液体水非混和性物質であり、その液体水非混和性物質は、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸のエステル、テルペン、鉱油、軟パラフィン、固形パラフィン、ワセリン、鉱油とラノリンアルコールの混合物、ココナッツ油、アーモンド油、ラノリン、ワセリン及びラノリンアルコールの混合物、植物油、及びそれらの混合物から選択される。

本願の一側面では、皮膚軟化剤又は液体水非混和性物質は、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、ステアリン酸、ミリスチルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、鉱油、パラフィン、液体パラフィン、アーモンド油、セバシン酸ジブチル、リモネン、セチルエステルワックス、パルミチン酸イソプロピル、シクロメチコン、セレシンワックス、セチルエステルワックス、トリカプリリン酸グリセリル；トリカプリリン、プロピレングリコールモノラウレート、オクタン酸、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリルアルコール、オレイルオレエート、PPG−15ステアリルエーテル、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。

本明細書で使用される用語「抗酸化剤」は、酸化を阻害するか、又は酸素又は過酸化物によって増進される反応を抑制する物質を指す。抗酸化剤、特に脂溶性抗酸化剤は、細胞膜に吸収されて酸素ラジカルを中和し、それによって膜を保護することができる。本願で使用できる適切な抗酸化剤には、クエン酸一水和物、アスコルビン酸（ビタミンC）、グルタチオン、ピロ亜硫酸ナトリウム、リポ酸、尿酸、ソルビン酸、カロテン、アルファ−トコフェロール（ビタミンE）、TPGS、ユビキノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル（PG、E310）、及びtert−ブチルヒドロキノンが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「pH調整剤」は、組成物のpHを調整するために使用される有機又は無機化学物質を指し、弱有機酸、弱無機酸、塩基、アルカリ性物質などから選択される。pH調整剤は、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基；トリエタノールアミンなどのアミン；クエン酸、乳酸、塩酸などの酸から選択されるが、これらに限定されない。

本願の局所用組成物は、１以上の脂肪アルコールを含む。脂肪アルコールの例は、８〜２５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和脂肪族アルコール、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和脂肪族アルコールであるが、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、C30−50アルコール、及びラノリンアルコールに限定されない。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、１以上の水非混和性物質を含む。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、約35℃を超える融点を有する１以上の固体水非混和性物質、及び１つ以上の液体水非混和性物質を含む。

本願の一側面は、（a）活性剤、（b）１以上の硬化剤を含む油性基剤、及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、a）活性剤b）１以上の硬化剤を含む油性基剤、及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記活性剤は、非可溶化形態で組成物中に存在する。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクルを含み、前記皮膚浸透向上剤は室温で液体であり、皮膚浸透向上剤は、低級アルコール、グリコール、グリコールエステル、グリコールエーテル、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、中鎖トリグリセリド、テルペン、アルカノン、スルホキシド、窒素化合物、イソソルビド誘導体及びそれらの組み合わせから選択される。

本明細書で使用される「透過向上剤」又は「皮膚浸透向上剤」は、皮膚又は粘膜を通る薬物の浸透速度を向上することを指す。透過向上剤は、「促進剤」及び「吸収増進剤」とも呼ばれている。本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤は、１以上の水非混和性物質であり、水非混和性浸透向上剤は、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸のエステル、テルペン、鉱油、軟パラフィン、固形パラフィン、ワセリン、鉱油とラノリンアルコールの混合物、ココナッツ油、アーモンド油、ラノリン、ワセリンとラノリンアルコールの混合物、植物油、及びそれらの混合物を含む群から選択されるが、これらに限定されない。脂肪アルコールは、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、リノレニルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、ベヘニルアルコールなどから選択されるが、これらに限定されない。脂肪酸は、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、n−オクタン酸、パルミチン酸、ステアリン酸などから選択される脂肪アルコールのエーテルは、ポリプロピレングリコール15ステアリルエーテルなどのステアリルアルコールエーテルから選択される。脂肪酸のエステルは、オレイン酸エチル、オレイン酸のポリグリセリル−3ジオレエートトリグリセリド、カプロン酸のトリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデコノール、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、プロピオン酸メチルなどから選択されるが、これらに限定されない。植物油は、アーモンド油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、亜麻仁油、ミンク油、オリーブ油、パーム油、ひまわり油、ナッツ油などから選択されるが、これらに限定されない。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤は、１以上の脂肪酸エステルである。脂肪酸エステルは、脂肪酸とアルコールとの組み合わせから生じるエステルの一種である。例は、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、及びそれらの任意の混合物である。ミリスチン酸イソプロピルは、イソプロピルアルコールとミリスチン酸のエステルである。

本願の一側面は、（a）活性剤及び（b）組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含む、局所用組成物に関する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量又は約19％未満の量、又は約18％未満の量又は約17％未満の量又は約16％未満の量又は約15％w/w未満の量又は約14％w/w未満の量又は約13％w/w未満の量又は約12％w/w未満の量又は約11％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約9％w/w未満の量又は約8％w/w未満の量又は約7％w/w未満の量又は約6％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約4％w/w未満の量又は約3％w/w未満の量又は約2％w/w未満の量又は約1％w/w未満の量で存在する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）活性剤及び（b）（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤及び（iii）融点が約35℃を超える油性ビヒクルを含み、前記皮膚浸透向上剤は、室温で液体である。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤は、水非混和性物質であり、組成物中では皮膚軟化剤として作用する。

本願の一側面は、（a）活性剤及び（b）（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤及び（iii）融点が約35℃を超える油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記皮膚浸透向上剤及び前記油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：5から約1：9.5の範囲であり、いくつかの実施形態では、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約2：7、1：5、2：11、1：6、1：13、1：7、2：15、1：8、2：17、1：9、2：19、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、及び1：18である。

本願は、（a）活性剤及び（b）油性ビヒクルを含む油性基剤に関し、前記油性基剤は、防腐剤、ポリマー、硬化剤、水、水混和性物質、水非混和性物質、溶媒、皮膚浸透向上剤、界面活性剤、乳化剤、抗酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の物質をさらに含む。

本願の一側面は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）油性ビヒクルを含む。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、改質剤又は増粘剤と交換可能に使用することができる。

本願の一側面では、硬化剤は、白色ワックス、微結晶ワックス、乳化ワックス、コロイド状二酸化ケイ素などから選択される。

本願の一側面では、硬化剤は組成物の総重量に基づいて、0％の量又は約0％の量又は約1％の量、又は約2％の量、又は約3％の量、又は約4％の量、又は約5％の量、又は約6％の量、又は約7％の量、又は約8の量％、又は約9％の量、又は約10％の量、又は約11％の量、又は約12％の量、又は約13％の量、又は約14％の量、又は約15％の量、又は約16％の量、又は約17％の量、又は約18％の量、又は約19％の量、又は約20％の量、又は約21％の量、又は約22％の量、又は約23％の量、又は約24％の量、又は約25％の量、又は約26％の量、又は約27％の量、又は約28％の量、又は約29％の量、又は約30％の量、又は約31％の量、又は約32％の量、又は約33％の量、又は約34％の量、又は約35％の量、又は約36％の量、又は約37％の量、又は約38％の量、又は約39％の量、又は約40％の量、又は量約41％の量、又は約42％の量、又は約43％の量、又は約44％の量、又は約45％の量、又は約46％の量、又は約47％の量、又は約48％の量、又は約49％の量、又は約50％の量で存在する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、実質的にポリマー物質を含まない。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、セルロース、カルボマーなどのポリマー物質を含まない。

本願の一側面では、硬化剤は、少なくとも約３ヶ月の期間、組成物の相分離又は沈降又は離液を防止するのを助ける。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、組成物中の硬化剤として作用する１以上の水非混和性物質を含む。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、アニオン性乳化ワックス、ビーズワックス、カルナウバワックス、セチルエステルワックス、非イオン性乳化ワックス、白色ワックス、及び黄色ワックスの群からの１以上の物質から選択される。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は白色ワックスであり、組成物の総重量に基づいて約1％w/wから約45％w/wの、又は約1％w/wから約40％の、又は約1％w/wから約35％w/wの、又は約1％w/wから約30％w/wの、又は約1％w/wから約25％w/wの、又は約1％w/wから約20％w/wの、又は約1％w/wから約15％w/wの、又は約1％w/wから約10％w/wの、又は約1％w/wから約5％w/wの範囲で存在する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は微結晶ワックスであり、組成物の総重量に基づいて約1％w/wから約45％w/wの、又は約1％w/wから約40％w/wの、又は約1％w/wから約35％w/wの、又は約1％w/wから約30％w/wの、又は約1％w/wから約25％w/wの、又は約1％w/wから約20％w/wの、又は約1％w/wから約15％w/wの、又は約1％w/wから約10％w/wの、又は約1％w/wから約5％w/wの範囲で存在する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は乳化ワックスであり、組成物の総重量に基づいて約1％w/wから約45％w/wの、又は約1％w/wから約40％の、又は約1％w/wから約35％w/wの、又は約1％w/wから約30％w/wの、又は約1％w/wから約25％w/wの、又は約1％w/wから約20％w/wの、又は約1％w/wから約15％w/wの、又は約1％w/wから約10％w/wの、又は約1％w/wから約5％w/wの範囲で存在する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤はセチルエステルワックスであり、組成物の総重量に基づいて約1％w/wから約45％w/wの、又は約1％w/wから約40％の、又は約1％w/wから約35％w/wの、又は約1％w/wから約30％w/wの、又は約1％w/wから約25％w/wの、又は約1％w/wから約20％w/wの、又は約1％w/wから約15％w/wの、又は約1％w/wから約10％w/wの、又は約1％w/wから約5％w/wの範囲で存在する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は黄色ワックスであり、組成物の総重量に基づいて約1％w/wから約45％w/wの、又は約1％w/wから約40％の、又は約1％w/wから約35％w/wの、又は約1％w/wから約30％w/wの、又は約1％w/wから約25％w/wの、又は約1％w/wから約20％w/wの、又は約1％w/wから約15％w/wの、又は約1％w/wから約10％w/wの、又は約1％w/wから約5％w/wの範囲で存在する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤はビーズワックスであり、組成物の総重量に基づいて約1％w/wから約45％w/wの、又は約1％w/wから約40％の、又は約1％w/wから約35％w/wの、又は約1％w/wから約30％w/wの、又は約1％w/wから約25％w/wの、又は約1％w/wから約20％w/wの、又は約1％w/wから約15％w/wの、又は約1％w/wから約10％w/wの、又は約1％w/wから約5％w/wの範囲で存在する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、約35℃を超える融点を有する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、約38℃から約40℃の融点を有する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、約40℃を超える融点を有する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、約50℃を超える融点を有する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、約60℃を超える融点を有する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、約40℃から約120℃の融点を有する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、約35℃又は約36℃又は約37℃又は約38℃又は約39℃又は約40℃又は約41℃又は約42℃又は約43℃又は約44℃又は約45℃又は約46℃又は約47℃又は約48℃又は約49℃又は約50℃又は約51℃又は約52℃又は約53℃又は約54℃又は約55℃又は約56℃又は約57℃又は約58℃又は約59℃又は約60℃又は約61℃又は約62℃又は約63℃又は約64℃又は約65℃又は約66℃又は約67℃又は約68℃又は約69℃又は約70℃又は約71℃又は約72℃又は約73℃又は約74℃又は約75℃又は約76℃又は約77℃又は約78℃又は約79℃又は約80℃又は約81℃又は約82℃又は約83℃又は約84℃又は約85℃又は約86℃又は約87℃又は約88℃又は約89℃又は約90℃又は約91℃又は約92℃又は約93℃又は約94℃又は約95℃又は約96℃又は約97℃又は約98℃又は約99℃又は約100℃又は約101℃又は約102℃又は約103℃又は約104℃又は約105℃又は約106℃又は約107℃又は約108℃又は約109℃又は約110℃又は約111℃又は約112℃又は約113℃又は約114℃又は約115℃又は約116℃又は約117℃又は約118℃又は約119℃又は約120℃の融点を有する。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、白色ワックス、微結晶ワックス、乳化ワックス、セチルエステルワックス、黄色ワックス、ビーズワックスなどから選択される少なくとも２つの硬化剤を含む。

本願のいくつかの側面では、硬化剤は、約1：1から約3：1の重量比で少なくとも２つの硬化剤を含む。いくつかの実施形態では、２つの硬化剤間の重量比は、約1：1、3：2、2：1、5：2、3：1、又は7：2である。

本願の一側面は、（a）活性剤及び、（b）（i）少なくとも２つの硬化剤及び（ii）油性ビヒクルを含む油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記硬化剤は、白色ワックス、微結晶ワックス、乳化ワックス、セチルエステルワックス、黄色ワックス、ビーズワックス、及びそれらの任意の組み合わせから選択され、前記２つの硬化剤間の重量比は約1：1から約3：1の範囲である。いくつかの実施形態では、２つの硬化剤間の重量比は、約1：1、3：2、2：1、5：2、3：1、又は7：2である。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、鉱油、軟パラフィン、硬質パラフィン、ワセリン、鉱油とラノリンアルコールの混合物、ココナッツ油、アーモンド油、ラノリン、ワセリンとラノリンアルコールの混合物、脂肪アルコール、植物油、及びそれらの組み合わせから選択される１以上の賦形剤である。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、組成物中の総重量に基づいて少なくとも約50％w/wの量で組成物中に存在する、１以上の水非混和性物質である。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、鉱油、軟パラフィン、硬質パラフィン、ワセリン、鉱油とラノリンアルコールの混合物、ココナッツ油、アーモンド油、ラノリン、ワセリンとラノリンアルコールの混合物、脂肪アルコール、植物油、及びそれらの組み合わせから選択される１以上の賦形剤である。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、約35℃又は約36℃又は約37℃又は約38℃又は約39℃又は約40℃又は約41℃又は約42℃又は約43℃又は約44℃又は約45℃又は約46℃又は約47℃又は約48℃又は約49℃又は約50℃又は約51℃又は約52℃又は約53℃又は約54℃又は約55℃又は約56℃又は約57℃又は約58℃又は約59℃又は約60℃又は約61℃又は約62℃又は約63℃又は約64℃又は約65℃又は約66℃又は約67℃又は約68℃又は約69℃又は約70℃又は約71℃又は約72℃又は約73℃又は約74℃又は約75℃又は約76℃又は約77℃又は約78℃又は約79℃又は約80℃又は約81℃又は約82℃又は約83℃又は約84℃又は約85℃又は約86℃又は約87℃又は約88℃又は約89℃又は約90℃又は約91℃又は約92℃又は約93℃又は約94℃又は約95℃又は約96℃又は約97℃又は約98℃又は約99℃又は約100℃又は約101℃又は約102℃又は約103℃又は約104℃又は約105℃又は約106℃又は約107℃又は約108℃又は約109℃又は約110℃又は約111℃又は約112℃又は約113℃又は約114℃又は約115℃又は約116℃又は約117℃又は約118℃又は約119℃又は約120℃の融点を有する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、約35℃を超える融点を有する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、約38℃から約40℃の融点を有する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、約40℃を超える融点を有する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、約50℃を超える融点を有する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、約60℃を超える融点を有する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、約40℃から約120℃の融点を有する。本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、油性基剤の総重量の少なくとも約40％w/wの量を含む。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、油性基剤の総重量の少なくとも約50％w/wの量を含む。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、油性基剤の総重量の少なくとも約60％w/wの量を含む。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、油性基剤の総重量の少なくとも約70％w/wの量を含む。

本願の一側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：50〜約1：1の重量比で含み、油性基剤は、任意選択で、防腐剤、抗酸化剤などの１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：45の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：40の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：35の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：30の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：25の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：20の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：15の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：10の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：7の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：5の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、油性基剤は、硬化剤及び油性ビヒクルを約1：1の重量比で含む。

本願の一側面は、（a）活性剤、（b）１以上の硬化剤、（c）皮膚浸透向上剤、（d）油性ビヒクル、（d）油性ビヒクル、及び（e）薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルを、約3：2：14から約2：1：17の重量比で含む。

本願の一側面は、（a）活性剤、（b）１以上の硬化剤、（c）皮膚浸透向上剤（ｄ）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクル、及び（e）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む油性基剤に関し、組成物は、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルを約3：2：14から約2：1：17の重量比で含む。

本願のいくつかの側面では、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルの間の重量比は組成物の物理的安定性に不可欠であり、重量比は約3：3：13、約3：2：14、約3：2：15、約2：2：15、約2：2：16、約3：1：15、約3：1：14、及び約2：1：16から選択される。いくつかの実施形態では、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルの間の重量比は、約2：1：13、2：1：14、2：1：15、2：1：16、2：1：17、2：1：18、3：2：13、3：2：14、3：2：15、3：2：16、3：2：17、又は3：2：18である。本願のいくつかの側面では、油性基剤は、任意選択で、界面活性剤、水混和性物質、ポリマー、１以上の防腐剤、溶媒、水非混和性物質、pH調整剤、水、及びそれらの組み合わせを任意選択で含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、制御様式で活性剤を放出する油性基剤を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む油性基剤を含む。

一側面では、本願は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約10％w/w未満の量の１以上の水混和性物質を含む。

一側面では、本願は、活性剤及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも90％w/wの量の１以上の水非混和性物質を含む。

本願のいくつかの側面では、水非混和性物質と水混和性物質との間の重量比は、約9：1から約9：0.1の範囲にある。

一側面では、本願は、（a）活性剤（b）１以上の硬化剤、（c）皮膚浸透向上剤、（d）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクル、及び（e）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、制御様式で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）活性剤及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.9ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.8ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.7ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.6ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.5ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.4ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.3ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.2ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.1ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.00１ミリグラム／cm²／時間から約0.１ミリグラム／cm²／時間の範囲で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）活性剤及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.00１ミリグラム／cm²／時間から約0.1ミリグラム／cm²／時間の範囲で活性剤を放出し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、コルチコステロイド、局所用カルシニューリン阻害剤、抗生物質、抗ヒスタミン薬、非ステロイド抗炎症薬、COX-II阻害薬、抗真菌薬、ビタミンD又は類似体、ホスホジエステラーゼ４（PDE4）阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、レチノイド化合物、免疫調節剤などから選択される。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、ベタメタゾン、クロベタゾール、デキサメタゾン、モメタゾン、ハロベタソール、トレチノイン、タザロテン、アダパレン、タクロリムス、ピメクロリムスドキセピン、ジロートン、セチリジン、ジクロフェナク、イブプロフェン、クリサボロール、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、セレコキシブ、ムピロシン、ミコナゾール、カルシトリオール、カルシポトリエン、レタパムリン、クロルフェニラミン及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、それらの多形体から選択される。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、タクロリムス、ジロートン、クリサボロール、ドキセピン、及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、それらの多形体である。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）ジロートン及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.05ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）ジロートン及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.04ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）ジロートン及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.03ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）ジロートン及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.02ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）ジロートン及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.01ミリグラム未満／cm²／時間で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）ジロートン及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、少なくとも約0.01ミリグラム／cm²／時間及び約0.05ミリグラム以下／cm²／２時間で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）ジロートン及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、少なくとも約0.02ミリグラム／cm²／３時間及び約0.06ミリグラム以下／cm²／３時間で活性剤を放出する。

本願の一側面では、局所用組成物は、（a）ジロートン及び（b）皮膚浸透向上剤を含む油性基剤を含み、前記組成物は、60％のエタノール、40％の水を含むレセプター溶液、膜として硝酸セルロース、400〜700 rpm、無限投与、及び30℃±10℃の範囲の温度という条件で、フランツ拡散セルを利用するインビトロ放出試験システムを用いて測定した場合、約0.00１ミリグラム／cm²／時間から約0.１ミリグラム／cm²／時間の範囲で活性剤を放出し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量で存在する。

本願の一側面では、局所用組成物は、非可溶化形態又は部分的に可溶化された形態の活性剤を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、約50ミクロン未満のD90粒子径を有する活性剤を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、約40ミクロン未満のD90粒子径を有する活性剤を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、約30ミクロン未満のD90粒子径を有する活性剤を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、約20ミクロン未満のD90粒子径を有する活性剤を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、約10ミクロン未満のD90粒子径を有する活性剤を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、約5ミクロン未満のD90粒子径を有する活性剤を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、約3ミクロン未満のD90粒子径を有する活性剤を含む。

本願の一側面では、油性組成物は、単相系又は二相系である。

本願の一側面では、局所用組成物は、実質的に水又は水混和性物質を含まない。

本願の一側面では、局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、約10％w/w未満の量又は約9％w/w未満の量又は約8％w/w未満の量又は約7％w/w未満の量、又は約6％w/w未満の量又は約5％w未満の量又は約４％w/w未満の量又は約3％w/w未満の量又は約2％w/w未満の量又は約１未満の量又は約0.5％w/w未満の量又は約0％w/w未満の量の水又は水混和性物質を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、実質的に水混和性又は親水性物質を含まない。水混和性又は親水性物質には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセリンなどが含まれるが、これらに限定されない。

本願の一側面では、局所用組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの親水性溶媒を実質的に含まない。

本願の一側面では、局所用組成物は、１以上の皮膚浸透向上剤を含む。皮膚浸透向上剤は、水混和性物質、水非混和性物質、及びそれらの組み合わせから選択される。

本願の一側面では、局所用組成物は、実質的にプロピレングリコールを含まない。

本願の一側面では、局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、約10％w/w未満の量又は約9％w/w未満の量又は約8％w/w未満の量又は約7％w/w未満の量、又は約6％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は量約4％w/w未満又は約3％w/w未満の量又は約2％w/w未満の量又は約1％w/w未満の量又は約0％w/w未満の量のプロピレングリコールを含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、プロピレングリコールを含まない。

本願の一側面では、局所用組成物は、水非混和性物質を含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、皮膚浸透向上剤として脂肪酸エステルを含む。

本願の一側面では、局所用組成物はミリスチン酸イソプロピルを含む。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はミリスチン酸イソプロピルであり、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量、又は組成物の総重量に基づいて、約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はミリスチン酸イソプロピルであり、組成物の総重量に基づいて約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はパルミチン酸イソプロピルであり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はアジピン酸ジイソプロピルであり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はセバシン酸ジブチルであり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はミリスチルアルコールであり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はオクチルドデカノールであり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はステアリン酸であり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はオレイルアルコールであり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はステアリルアルコールであり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤はオレイン酸であり、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量又は約10％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、皮膚浸透向上剤は、実質的に親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、実質的に皮膚浸透向上剤を含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、実質的にグリコールを含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、実質的にプロピレングリコールを含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、実質的にポリエチレングリコールを含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、活性剤可溶化レベルよりも少ないグリコールを含む。

本願のいくつかの側面では、組成物は、実質的に防腐剤を含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、界面活性剤及び／又は両親媒性物質を実質的に含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、実質的に抗酸化剤を含まない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、非発泡性又は非起泡性の組成物である。

本願のいくつかの側面では、本願の組成物は、閉塞性であり、適用部位にて薄い油膜を形成する。

本願のいくつかの側面では、組成物は実質的に無水である。

本願のいくつかの側面では、組成物は、噴射剤を含まない、すなわち、噴射剤を使用して送達されない。

本願のいくつかの側面では、組成物は、実質的にヒアルロン酸を含まない。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、非可溶化形態である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、部分的に可溶化形態である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は可溶化形態である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は、非ステロイド活性剤である。

本願のいくつかの側面では、活性剤は非ステロイド活性剤であり、トレチノイン、タザロテン、アダパレン、タクロリムス、ピメクロリムスドキセピン、ジロートン、セチリジン、ジクロフェナク、イブプロフェン、クリサボロール、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、セレコキシブ、ムピロシン、ミコナゾール、カルシトリオール、カルシポトリエン、レタパムリン、クロルフェニラミン及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、それらの多形体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

本願の一側面は、（a）ジロートン、（b）１以上の硬化剤、（c）皮膚浸透向上剤、（d）油性ビヒクル、及び（e）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。

本願の一側面では、局所用組成物は、活性剤としてジロートンを含む。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は実質的に水を含まない。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約15％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約10％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約10％w/wの量の皮膚浸透向上剤を含む。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の皮膚浸透向上剤及び油性ビヒクルを含み、前記皮膚浸透向上剤は、室温で液体の形態である。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）少なくとも２つの硬化剤及び（ii）油性ビヒクルを含み、前記硬化剤は、白色ワックス、微結晶ワックス、乳化ワックス、セチルエステルワックス、黄色ワックス、ビーズワックス、及びそれらの任意の組み合わせから選択され、前記２つの硬化剤間の重量比は、約1：1から約3：1の範囲である。いくつかの実施形態では、硬化剤と皮膚浸透向上剤との間の重量比は、約3：1、2：1、3：2、6：5、又は1：1である。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクルを含み、前記皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：5から約1：9.5の範囲である。いくつかの実施形態では、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約2：7、1：5、2：11、1：6、1：13、1：7、2：15、1：8、2：17、1：9、2：19、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、及び1：18である。

本願の一側面は、ジロートン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）油性ビヒクルを含み、前記硬化剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：45から約1：1の範囲である。いくつかの実施形態では、硬化剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：50、1：45、1：40、1：35、1：30、1：25、1：20、1：15、1：10、1：5、又は1：1である。いくつかの実施形態では、硬化剤と皮膚浸透向上剤との間の重量比は、約3：2から約1：1の範囲である。いくつかの実施形態では、硬化剤と皮膚浸透向上剤との間の重量比は、約3：1、2：1、3：2、6：5、又は1：1である。

本願の一側面は、（a）ジロートン、（b）１以上の硬化剤、（c）皮膚浸透向上剤、（d）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクル、及び（e）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、約3：2：14から約2：1：17までの重量比の硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルの間の重量比は、約2：1：13、2：1：14、2：1：15、2：1：16、2：1：17、2：1：18、3：2：13、3：2：14、3：2：15、3：2：16、3：2：17、又は3：2：18である。いくつかの実施形態では、硬化剤、皮膚浸透向上剤、及び油性ビヒクルの間の重量比は、約2：1：13、2：1：14、2：1：15、2：1：16、2：1：17、2：1：18、3：2：13、3：2：14、3：2：15、3：2：16、3：2：17、又は3：2：18である。

一側面では、本願は、（a）ジロートン及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面は、（a）ジロートン及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願の一側面では、局所用組成物は、制御様式でジロートンの放出を提供する。

本願の一側面では、局所用組成物は、さらに水混和性物質をさらに含み、ここで水非混和性物質と水混和性物質との間の重量比は、約9：1から約9：0.1の範囲である。いくつかの実施形態では、水非混和性物質と水混和性物質との間の重量比は、約9：1.1、9：1、9：0.9、9：0.8、9：0.7、9：0.6、9：0.6、9：0.4、9：0.3、9：0.2、又は9：0.1である。

本願の一側面は、ジロートンを含む局所用組成物に関し、ジロートンは、前記組成物中に非可溶化形態で存在する。

本願の一側面は、ジロートンを含む局所用組成物に関し、前記ジロートンのD90粒子径は、約50ミクロン未満である。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、ジロートンは、前記組成物中に非可溶化形態で存在する。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記ジロートンのD90粒子径は、約50ミクロン未満である。

本願の一側面では、組成物中のジロートンのD90粒子径は、約40ミクロン未満、又は約30ミクロン未満、又は約20ミクロン未満、又は約10ミクロン未満、又は約5ミクロン未満、又は約3ミクロンである。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は化学的及び物理的に安定している。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、室温下で少なくとも約３ヶ月間保存された場合、約30,000ppm未満のジロートンの総関連物質を含み、最大量の既知の関連物質は、単独で組成物中の総ジロートンの約5000ppmを超えない。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む安定な局所用組成物に関し、前記組成物は、少なくとも約３ヶ月間化学的に安定であり、室温で保存された場合、約30,000ppm未満のジロートンの総関連物質、及び単独で約5000ppm未満の既知のジロートン関連物質をもたらす。

本願のいくつかの側面では、ジロートンのD90粒子径は、約0.1ミクロンから約10ミクロンである。

本願のいくつかの側面では、ジロートンの関連物質は、化合物A（1−1−（ベンゾ［b］チオフェン−2−イル）エチル）尿素）、化合物B（2−（ベンゾ）［b］チエン−2−オイル）ベンゾ［b］チオフェン）、化合物C（2−セチルベンゾチオフェン）、化合物D（ジロートンの第一級アミン誘導体−1−ベンゾ［b］チエン−2−イルエチルアミン）、化合物E（ジロートンのヒドロキシルアミン誘導体−N−（1−ベンゾ［b］チエン−2−イルエチル）ヒドロキシルアミン）、化合物F（ジロートンのアルコール誘導体−1−ベンゾ［b］チエン−2−イルエチルアルコール）、化合物G（ジロートンのE−オキシム誘導体−（E）−1−ベンゾ［b］チエン−2イルエタノンオキシム）、及び化合物H（ジロートンのZ−オキシム誘導体−（Z）−1−ベンゾ［b］チエン−2−イルエタノンオキシム）から選択される。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む油性基剤を含む局所用組成物に関し、ジロートンは、前記組成物中に非可溶化形態で存在する。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む油性基剤を含む局所用組成物に関し、ジロートンのD90粒子径は、約50ミクロン未満である。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）ジロートンが前記組成物中に非可溶化形態で存在する１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む油性基剤を含む局所用組成物に関し、ジロートンのD90粒子径は、約50ミクロン未満である。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、室温下で少なくとも約３ヶ月間保存された場合、約30,000ppm未満のジロートン関連物質を含み、最大量の既知の関連物質は、単独で組成物中の総ジロートンの約5000ppmを超えない。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、少なくとも約３ヶ月間化学的に安定であり、室温で保存された場合、約30,000ppm未満のジロートンの総関連物質、及び単独で約5000ppm未満の既知のジロートン関連物質をもたらす。

本願の一側面は、a）ジロートン及びb）油性基剤の総重量に基づいて、少なくとも約60％w/wの量の１以上の水非混和性物質又は少なくとも約40％w/wの量の水又は水混和性物質を含む油性基剤を含む、局所用組成物に関する。

本願の一側面は、a）ジロートン、b）１以上の硬化剤を含む油性基剤、及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、ジロートンのD90粒子径は、約50ミクロン未満である。

本願の一側面は、a）ジロートン、b）アニオン性乳化ワックス、ビーズワックス、カルナウバワックス、セチルエステルワックス、非イオン性乳化ワックス、白色ワックス、黄色ワックス、及びそれらの混合物からなる群から選択される硬化剤含む油性基剤、及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記ジロートンは非可溶化形態で存在し、ジロートンのD90粒子径は約50ミクロン未満である。

本願の一側面は、a）ジロートン、b）油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量の油性ビヒクル及び１以上の硬化剤を含む油性基剤、及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、a）ジロートン、b）油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量の油性ビヒクル及び１以上の硬化剤を含む油性基剤、及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関し、前記ジロートンは非可溶化形態で存在し、ジロートンのD90粒子径は約50ミクロン未満である。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約50％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルはパラフィンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、ラノリンアルコール及びラノリンアルコールと鉱油又はワセリンとの混合物であり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、ラノリンアルコール及びラノリンアルコールと鉱油又はワセリンとの混合物であり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約50％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、ラノリンアルコール及びラノリンアルコールと鉱油又はワセリンとの混合物であり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは、ラノリンアルコール及びラノリンアルコールと鉱油又はワセリンとの混合物であり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量で存在する。

本願の一側面では、ジロートンは、組成物の総重量に基づいて約1％から約10％w/wの範囲で存在するか、又は任意の皮膚許容濃度のジロートンを組成物に使用し得る。

本願のさらなる側面では、ジロートンは、組成物の総重量に基づいて約1％、又は約1.25％、又は約1.5％、又は約1.75％、又は約2％、又は約2.25％、又は約2.5％、又は約2.75％、又は約3％、又は約3.25％、又は約3.5％、又は約3.75％、又は約4％、又は約4.25％、又は約4.5％、又は約4.75％、又は約5％、又は約5.25％、又は約5.5％、又は約5.75％、又は約6％、又は約6.25％、又は約6.5％、又は約6.75％、又は約7％、又は約7.25％、又は約7.5％、又は約7.75％、又は約8％、又は約8.25％、又は約8.5％、又は約8.75％、又は約9％、又は約9.25％、又は約9.5％、又は約9.75％、又は約10％w/wの量で存在する。

本願の一側面では、ジロートンは、本願の局所用組成物中に微粉化された状態で存在する。ジロートンは、粒子径を小さくするために高圧均質化にかけられる。本願の局所用組成物は、約50ミクロンから約1ミクロンのD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約40ミクロン未満のD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約30ミクロン未満のD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約20ミクロン未満のD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約10ミクロン未満のD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約5ミクロン未満のD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約5ミクロンのD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約3ミクロンのD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約0.1ミクロンから約10ミクロンのD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面では、本願の局所用組成物は、約0.1ミクロン、又は約0.25ミクロン、又は約0.5ミクロン、又は約0.75ミクロン、又は約1ミクロン、約1.25ミクロン、又は約1.5ミクロン、又は約1.75ミクロン、又は約2ミクロン、又は約2.25ミクロン、又は約2.5ミクロン、又は約2.75ミクロン、又は約3ミクロン、又は約3.25ミクロン、又は約3.5ミクロン、又は約3.75ミクロン、又は約4ミクロン、又は約4.25ミクロン、又は約4.5ミクロン、又は約4.75ミクロン、又は約5ミクロン、又は約5.25ミクロン、又は約5.5ミクロン、又は約5.75ミクロン、又は約6ミクロン、又は約6.25ミクロン、又は約6.5ミクロン、又は約6.75ミクロン、又は約7ミクロン、又は約7.25ミクロン、又は約7.5ミクロン、又は約7.75ミクロン、又は約8ミクロン、又は約8.25ミクロン、又は約8.5ミクロン、又は約8.75ミクロン、又は約9ミクロン、又は約9.25ミクロン、又は約9.5ミクロン、又は約9.75ミクロン、又は約10ミクロンのD90粒子径を有するジロートンを含む。

本願の一側面は、ジロートンを含む局所用組成物に関し、ジロートンは前記組成物に分散している。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は単相性である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、エマルジョンなどの二相性組成物である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、無水二相性組成物である。

本願の一側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、エマルジョン基剤であり、含水量は、組成物の総重量に基づいて約50％w/w未満の量である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、エマルジョン基剤であり、含水量は、組成物の総重量に基づいて約40％w/w未満の量である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、エマルジョン基剤であり、含水量は、組成物の総重量に基づいて約30％w/w未満の量である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、エマルジョン基剤であり、含水量は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、エマルジョン基剤であり、含水量は、組成物の総重量に基づいて約10％w/w未満の量である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、約5％w/w未満の量の水を含む。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、約4％w/w未満の量の水を含む。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、約3％w/w未満の量の水を含む。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、約2％w/w未満の量の水を含む。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、約1％w/w未満の量の水を含む。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、約0％w/wの量の水を含む。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて0％w/wの水を含む。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、実質的に無水である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は無水である。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、実質的に水混和性賦形剤を含まない。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、実質的にヒアルロン酸を含まない。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、ヒアルロン酸を含まない。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、実質的に遊離の低級アルコール（C1〜C5）を含まない。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、遊離の低級アルコール（C1〜C5）を含まない。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は噴射剤を含まない。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は非発泡性であり、すなわち、皮膚上又は塗布部位に泡として送達されない。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、及びペンチルアルコールなどの直鎖又は分枝の低級アルコールを実質的に含まない。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、メチルアルコール、エチルアルコール、及びイソプロピルアルコールを実質的に含まない。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、実質的に親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、親水性溶媒を含まない。

プロピレングリコールを含む従来のクリーム及び軟膏基剤は、特に効能のためにしばしば必要とされる長時間にわたる曝露で、皮膚を刺激する。

本願の一側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、実質的にプロピレングリコールを含まない。

本願の一側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、プロピレングリコールを含まない。

本願の一側面では、ジロートンを含む局所用組成物は、患部に局所的に適用されたときに、対象の皮膚からの水分の損失を防ぐ。

本願の一側面では、ジロートンを含む局所用組成物は閉塞性である。

本願の一側面では、ジロートンを含む組成物は、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、軟膏、懸濁液、エアロゾル、エマルジョン、ペースト、フォーム、又はそれらの他の混合物から選択される剤形で存在するが、これらに限定されない。

本願のさらなる側面では、ジロートンを含む局所用組成物は軟膏である。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、活性剤としてクリサボロールを含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、活性剤としてドキセピンを含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、活性剤としてタクロリムスを含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物は、活性剤としてコルチコステロイドを含む。

本願は、（a）活性剤及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面は、（a）活性剤及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願は、（a）活性剤及び（b）油性ビヒクルを含む油相、並びに水及び／又は１以上の水混和性物質を含む水相を含むエマルジョン基剤を含む局所用組成物に関し、前記エマルジョン基剤は、水相と油相との重量比が約1：2から約1：8である。いくつかの実施形態では、水相と油相との重量比は、約1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、又は1：9である。

本願のいくつかの側面では、水混和性物質は、組成物の総重量に基づいて、約20％w/w未満の量又は約20％w/w未満の量又は約15％w/w未満の量又は約10％w/w未満の量又は約5％w/w未満の量である。

本願の一側面は、a）活性剤、b）油相及び水相を含むエマルジョン基剤を含む局所用組成物に関し、前記エマルジョン基剤は、pH調整剤及び緩衝液を含まず、前記活性剤は、組成物中に非可溶化形態で存在する。

本願のいくつかの側面では、油相は、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸のエステル、テルペン、鉱油、軟パラフィン、固形パラフィン、ワセリン、鉱油とラノリンアルコールの混合物、ココナッツ油、アーモンド油、ラノリン、ワセリン及びラノリンアルコールの混合物、植物油、及びそれらの混合物から選択される１以上の水非混和性物質を含む。

本願のいくつかの側面では、エマルジョン基剤の水相は、水、及び任意で、ポリマー、防腐剤、酸化防止剤、皮膚軟化剤などのような１以上の水混和性賦形剤を含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物のエマルジョン基剤は、プロピレングリコール、グリコールエーテル、及びエタノールなどの低級アルコールを実質的に含まない。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物のエマルジョン基剤は、プロピレングリコール、グリコールエーテル、及びエタノールなどの低級アルコールを含まない。

本願の一側面では、局所用組成物は、約1センチポアズから約200000センチポアズまでの粘度を有する。

本願の一側面では、局所用組成物は、ブルックフィールド粘度計CAP2000^＋のスピンドル番号01、20〜25rpmを使用して、25℃±5℃の温度で測定した場合、約100cpsから約1000cpsの範囲の粘度を有する。

本願の一側面では、局所用組成物は、ブルックフィールド粘度計CAP2000＋のスピンドル番号01、20〜25rpmを使用して、25℃±5℃の温度で測定した場合、約2000cpsから約5500cpsの範囲の粘度を有する。

本願の一側面では、局所用組成物は、ブルックフィールド粘度計CAP2000＋のスピンドル番号01、20〜25rpmを使用して、25℃±5℃の温度で測定した場合、約2400cpsから約5000cpsの範囲の粘度を有する。

本願の一側面では、局所用組成物は、ブルックフィールド粘度計DV2TRVのスピンドル番号CP−52、2〜10rpmを使用して、25℃±5℃の温度で測定した場合、約8000cpsから約35000cpsの範囲の粘度を有する。

本願の一側面では、局所用組成物は、ブルックフィールド粘度計DV2TRVのスピンドル番号CP−52、2〜10rpmを使用して、25℃±5℃の温度で測定した場合、約1000cpsから約35000cpsの範囲の粘度を有する。

本願の一側面では、局所用組成物は、物理的及び化学的に安定している。

本願の一側面では、局所用組成物は、室温で少なくとも約１２ヶ月間安定である。

本願は、クリサボロールを含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、クリサボロール及び油性基剤を含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、クリサボロール及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は実質的に水を含まない。

本願の一側面は、クリサボロール及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、クリサボロール及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む。

本願の一側面は、クリサボロール及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の皮膚浸透向上剤及び油性ビヒクルを含み、皮膚浸透向上剤は、室温で液体の形態である。

本願の一側面は、クリサボロール及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクルを含み、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：5から約1：9.5の範囲である。いくつかの実施形態では、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約2：7、1：1：5、2：11、1：6、1：13、1：7、2：15、1：8、2：17、1：9、2：19、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、及び1：18である。

本願は、（a）クリサボロール及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面は、（a）クリサボロール及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願は、（a）クリサボロール及び（b）油性ビヒクルを含む油相、並びに水及び／又は１以上の水混和性物質を含む水相を含むエマルジョン基剤を含む局所用組成物に関し、前記エマルジョン基剤は、水相対油相の重量比が約1：2から約1：8である。いくつかの実施形態では、水相対油相の重量比は、約1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、又は1：9である。

本願のいくつかの側面では、水混和性物質は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量である。

本願のいくつかの側面では、クリサボロールを含む局所用組成物は、実質的に水を含まない。

本願の一側面は、a）クリサボロールb）油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量の油性ビヒクルを含む油性基剤、１以上の硬化剤及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約50％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルはパラフィンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本願のさらなる側面では、クリサボロールは、組成物の総重量に基づいて約1％、又は約1.25％、又は約1.5％、又は約1.75％、又は約2％、又は約2.25％、又は約2.5％、又は約2.75％、又は約3％、又は約3.25％、又は約3.5％、又は約3.75％、又は約4％、又は約4.25％、又は約4.5％、又は約4.75％、又は約5％の量で存在する。

本願の一側面は、クリサボロール及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記クリサボロールは非可溶化形態であり、約50ミクロン未満のD90粒子径を有する。

本願のいくつかの側面では、クリサボロールを含む局所用組成物は、実質的に無水である。

本願は、ドキセピンを含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、ドキセピン及び油性基剤を含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、ドキセピン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は実質的に水を含まない。

本願の一側面は、ドキセピン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、ドキセピン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む。

本願の一側面は、ドキセピン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の皮膚浸透向上剤及び油性ビヒクルを含み、前記皮膚浸透向上剤は、室温で液体の形態である。

本願の一側面は、ドキセピン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクルを含み、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：5から約1：9.5の範囲である。いくつかの実施形態において、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約2：7、1：5、2：11、1：6、1：13、1：7、2：15、1：8、2：17、1：9、2：19、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、及び1：18である。

本願は、（a）ドキセピン及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面は、（a）ドキセピン及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願は、（a）ドキセピン及び（b）油性ビヒクルを含む油相、並びに水及び／又は１以上の水混和性物質を含む水相を含むエマルジョン基剤を含む局所用組成物に関し、前記エマルジョン基剤は、水相対油相の重量比が約1：2から約1：8である。いくつかの実施形態では、水相対油相の重量比は、約1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、又は1：9である。

本願のいくつかの側面では、水混和性物質は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量である。

本願のいくつかの側面では、ドキセピンを含む局所用組成物は、実質的に水を含まない。

本願の一側面は、a）ドキセピン、b）油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量の油性ビヒクルを含む油性基剤を含む局所用組成物、１以上の硬化剤及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約50％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルはパラフィンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本願のさらなる側面では、ドキセピンは、組成物の総重量に基づいて約1％、又は約1.25％、又は約1.5％、又は約1.75％、又は約2％、又は約2.25％、又は約2.5％、又は約2.75％、又は約3％、又は約3.25％、又は約3.5％、又は約3.75％、又は約4％、又は約4.25％、又は約4.5％、又は約4.75％、又は約5％、又は約5.25％、又は約5.5％、又は約5.75％、又は約6％、又は約6.25％、又は約6.5％、又は約6.75％、又は約7％、又は約7.25％、又は約7.5％、又は約7.75％、又は約8％、又は約8.25％、又は約8.5％、又は約8.75％、又は約9％、又は約9.25％、又は約9.5％、又は約9.75％、又は約10％の量で存在する。

本願の一側面は、ドキセピン及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記ドキセピンは非可溶化形態であり、約50ミクロン未満のD90粒子径を有する。

本願のいくつかの側面では、ドキセピンを含む局所用組成物は、実質的に無水である。

一側面では、本願は、タクロリムスを含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、タクロリムス及び油性基剤を含む局所用組成物に関する。

本願の一側面は、タクロリムス及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は実質的に水を含まない。

本願の一側面では、局所用組成物は、約10％w/w未満の量の水を含む。

本願の一側面は、タクロリムス及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、タクロリムス及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む。

本願の一側面は、タクロリムス及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の皮膚浸透向上剤及び油性ビヒクルを含み、前記皮膚浸透向上剤は、室温で液体の形態である。

本願の一側面は、タクロリムス及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記油性基剤は、（i）１以上の硬化剤、（ii）皮膚浸透向上剤、及び（iii）約35℃を超える融点を有する油性ビヒクルを含み、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約1：5から約1：9.5の範囲である。いくつかの実施形態では、皮膚浸透向上剤と油性ビヒクルとの間の重量比は、約2：7、1：5、2：11、1：6、1：13、1：7、2：15、1：8、2：17、1：9、2：19、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、及び1：18である。

本願の一側面は、（a）タクロリムス及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願のいくつかの側面は、（a）タクロリムス及び（b）油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性基剤を有し、前記組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールから選択される親水性溶媒を含まない。

本願は、（a）タクロリムス及び（b）油性ビヒクルを含む油相、並びに水及び／又は１以上の水混和性物質を含む水相を含むエマルジョン基剤を含む局所用組成物に関し、前記エマルジョン基剤は、水相対油相の重量比が約1：2から約1：8である。いくつかの実施形態では、水相対油相の重量比は、約1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、又は1：9である。

本願のいくつかの側面では、水混和性物質は、組成物の総重量に基づいて約20％w/w未満の量である。

本願のいくつかの側面では、タクロリムスを含む局所用組成物は、実質的に水を含まない。

本願の一側面は、a）タクロリムスb）油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量の油性ビヒクルを含む油性基剤、１以上の硬化剤、及びc）１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約50％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルは白色ワセリンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約70％w/wの量で存在する。

本願のいくつかの側面では、油性ビヒクルはパラフィンであり、油性基剤の総重量に基づいて少なくとも約40％w/wの量で存在する。

本発明の一側面では、タクロリムスは、組成物の総重量に基づいて約0.01％から約1％w/wの量で存在する。

本願の一側面は、タクロリムス及び油性基剤を含む局所用組成物に関し、前記タクロリムスは非可溶化形態であり、約50ミクロン未満のD90粒子径を有する。

本願の一側面では、タクロリムスを含む局所用組成物は、実質的に無水である。

本願は、局所用油性組成物を調製する方法に関し、前記方法は、a）油性ビヒクルを１以上の賦形剤と共に溶融することによって油性基剤を調製するステップ、b）油性基剤を冷却するステップ、c）少なくとも１５分間均質化した油性基剤に活性剤を添加して、油性組成物を調製するステップ、及びd）撹拌しながら約40℃±5℃を超える温度で組成物を冷却して、最終組成物を調製するステップを含む。本願のいくつかの側面では、調製方法は、a）約60℃を超える温度で１以上の賦形剤と油性ビヒクルを溶融することによって油性基剤を調製するステップを含む。

本願の一側面では、局所用組成物を調製する方法は、油性基剤を約50℃を超える温度で冷却することを含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物を調製する方法は、少なくとも１５分間均質化して油性基剤へ活性剤を添加することを含み、前記活性剤の添加は、活性剤の粉末の形態、又は活性剤、浸透向上剤、及び任意選択で１以上の水非混和性物質を含む懸濁物の形態である。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物を調製する方法は、6000±500rpmで３０分間均質化することを含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物を調製する方法は、均質化して懸濁液の形態で油性基剤に活性剤を添加することを含み、前記活性剤の懸濁物は、活性剤を浸透向上剤及びワセリンと、1：1、2：1、3：1、及び4：1から選択される重量比で混合することによって調製される。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物を調製する方法は、約35℃±5℃を超える温度で組成物を冷却することを含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物を調製する方法は、約5キログラムを超える大規模で前記組成物を調製することを含む。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物を調製する方法は、現行の「医薬品適正製造基準のガイドライン（Guidelines for current Good Manufacturing Practice standards for drug manufacture）」に従う。

本願のいくつかの側面では、局所用組成物を調製する方法は、活性剤が非可溶化形態であることを含む局所用組成物を含む。

本願の一側面では、局所用組成物は、実施例１に記載の方法によって調製される。

本願のいくつかの側面では、活性剤はジロートンであり、非可溶化形態で存在する油性組成物を調製する方法。

本願の一側面は、治療有効量の活性剤を含む組成物を、必要とする対象に局所投与することにより、皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関する。

本願の一側面は、治療有効量の非ステロイド活性剤を含む組成物を、必要とする対象に局所投与することにより、炎症性皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関する。

本願のいくつかの側面では、局所投与は、少なくとも１日から約１２週間であり、患部には１日１回又は２回である。

本願のいくつかの側面では、局所投与は、少なくとも１日から約８週間であり、患部には１日１回又は２回である。

本願のいくつかの側面では、局所投与は、少なくとも１日から約４週間であり、患部には１日１回又は２回である。

本願の一側面は、治療有効量の非ステロイド活性剤を含む組成物を、必要とする対象に局所投与することにより、アトピー性皮膚炎を治療及び／又は予防する方法に関し、前記非ステロイド活性剤は、ジロートン、クリサボロール、タクロリムス、ドキセピン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

本願の一側面は、皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関する。

本願の一側面では、皮膚障害は炎症性皮膚障害である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、にきび、乾癬、しゅさ性ざ瘡、皮脂腺障害、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、任意の皮膚障害の掻痒症、アレルギー性皮膚炎、日光角化症、湿疹、基底細胞癌、ケロイド、黒色腫、強皮症、脂腺癌、脂漏性角化症、脂漏性角化症、白斑症、いぼなどから選択される。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害はアトピー性皮膚炎である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、軽度から中度のアトピー性皮膚炎である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、重度のアトピー性皮膚炎の掻痒症である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、皮膚障害の掻痒症である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、アトピー性皮膚炎の掻痒症である。

本願の一側面は、治療有効量のジロートン、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体を含む組成物を局所投与することによる、アトピー性皮膚炎を治療及び／又は予防する方法に関する。

本願のいくつかの側面は、治療有効量のジロートン、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和化合物、又はそれらの多形体を含む組成物を局所投与することによる、掻痒症を治療及び／又は予防する方法に関する。

本願の一側面は、治療有効量の活性剤を含む組成物を局所投与することによる、対象の皮膚障害の治療のための、ジロートン、クリサボロール、タクロリムス、及びドキセピンから選択される非ステロイド活性剤を含む局所用組成物に関連し、前記組成物は少なくとも１日間投与され、前記組成物は、少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む油性組成物である。

本願のいくつかの側面は、皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記の方法は、ジロートンを含む組成物を対象に局所投与することを含み、組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む油性組成物である。

本願のいくつかの側面は、治療有効量のジロートンを含む組成物を局所投与することによる、対象の皮膚障害の治療のための、ジロートンを含む局所用組成物に関し、前記組成物は少なくとも１日間投与され、前記組成物は、少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む油性組成物である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、にきび、乾癬、しゅさ性ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、任意の皮膚障害の掻痒症及びそれらの組み合わせから選択される、炎症性皮膚障害である。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、ジロートンを含む油性組成物を少なくとも１日から４週間、１日１回又は２回局所投与することを含む。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、ジロートンを含む油性組成物を少なくとも１日から８週間、１日１回又は２回局所投与することを含む。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、ジロートンを含む油性組成物を少なくとも１日から１２週間、１日１回又は２回局所投与することを含む。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、クリサボロールを含む油性組成物を少なくとも１日から４週間、１日１回又は２回局所投与することを含む。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、ドキセピンを含む油性組成物を少なくとも１日から４週間、１日１回又は２回局所投与することを含む。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、タクロリムスを含む油性組成物を少なくとも１日から４週間、１日１回又は２回局所投与することを含む。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、クリサボロールを含む油性組成物を少なくとも１日から４週間、１日１回又は２回局所投与することを含み、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、ドキセピンを含む油性組成物を少なくとも１日から４週間、１日１回又は２回局所投与することを含み、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、対象の皮膚障害を治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、タクロリムスを含む油性組成物を少なくとも１日から４週間、１日１回又は２回局所投与することを含み、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、本明細書に開示されるように、局所用組成物を使用して皮膚障害を治療及び／又は予防する際の成功率を改善する方法に関する。

本願の一側面は、皮膚障害の治療及び／又は予防における成功率を改善する方法に関し、治療有効量のジロートンを含む組成物を必要とする対象に局所投与することによって、ビヒクルと比較して、ベースラインから４週間までに少なくとも２段階（グレード）の減少を伴う。

本願の一側面は、皮膚障害の治療及び／又は予防における成功率を改善する方法に関し、治療有効量のジロートンを含む組成物を必要とする対象に局所投与することによって、ビヒクルと比較して、ベースラインから８週間までに少なくとも２段階の減少を伴う。

本願の一側面は、皮膚障害の治療及び／又は予防における成功率を改善する方法に関し、治療有効量のジロートンを含む組成物を必要とする対象に局所投与することによって、ビヒクルと比較して、ベースラインから１２週間までに少なくとも２段階の減少を伴う。

本願の一側面は、皮膚障害の治療及び／又は予防における成功率を改善する方法に関し、治療有効量のジロートンを含む組成物を必要とする対象に局所投与することによって、ベースラインから１週間までにDLQIスコアの５ポイントの減少を伴う。

本願の一側面は、皮膚障害の治療及び／又は予防における成功率を改善する方法に関し、治療有効量のジロートンを含む組成物を必要とする対象に局所投与することによって、ベースラインから２週間までにDLQIスコアの５ポイントの減少を伴う。

本願の一側面は、皮膚障害の治療及び／又は予防における成功率を改善する方法に関し、治療有効量のジロートンを含む組成物を必要とする対象に局所投与することによって、ベースラインから４週間までにDLQIスコアの５ポイントの減少を伴う。

本願の一側面は、治療有効量のジロートンを含む組成物を、必要とする対象に局所投与することによって掻痒症を治療及び／又は予防する方法に関し、局所投与された場合の前記組成物は、プラシーボと比較してマウスのかゆみ／引っ掻き行動を少なくとも60％抑制する。

本願の一側面は、治療有効量のジロートンを含む組成物を、必要とする対象に局所投与することによって掻痒症を治療及び／又は予防する方法に関し、局所投与された場合の前記組成物は、ビヒクルと比較して１４日目のマウスのかゆみ／引っ掻き頻度を少なくとも40％抑制する。

本願の一側面は、活性剤を含む局所用組成物を投与する方法に関し、前記方法は、必要とする対象の皮膚の患部に組成物を薄層で、少なくとも１日１回又は２回投与することを含み、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、ジロートンを含む局所用組成物を投与する方法に関し、前記方法は、必要とする対象の皮膚の患部に組成物を薄層で、少なくとも１日１回又は２回投与することを含み、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて約0.1％w/wから約10％w/wのジロートン及び少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、クリサボロールを含む局所用組成物を投与する方法に関し、前記方法は、必要とする対象の皮膚の患部に組成物を薄層で、少なくとも１日１回又は２回投与することを含み、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて約0.1％w/wから約10％w/wのクリサボロール及び少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、ドキセピンを含む局所用組成物を投与する方法に関し、前記方法は、必要とする対象の皮膚の患部に組成物を薄層で、少なくとも１日１回又は２回投与することを含み、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて約0.1％w/wから約10％w/wのドキセピン及び少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、タクロリムスを含む局所用組成物を投与する方法に関し、前記方法は、必要とする対象の皮膚の患部に組成物を薄層で、少なくとも１日１回又は２回投与することを含み、前記組成物は、組成物の総重量に基づいて約0.1％w/wから約10％w/wのタクロリムス及び少なくとも約60％w/wの量の油性ビヒクルを含む。

本願の一側面は、局所用組成物を投与する方法に関し、前記方法は、適用部位にて薄い油膜を形成することを含み、それは、適用部位の水分損失を低減し、保湿し、皮膚軟化効果を提供する。

本願の一側面では、局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の皮膚浸透向上剤及び油性ビヒクルを含む。

本願の一側面では、皮膚障害を治療及び／又は予防するための、ジロートン、クリサボロール、ドキセピン、タクロリムス、ベタメタゾン、クロベタゾール、ハロベタソール、モメタゾン、デキサメタゾン及びそれらの任意の組み合わせから選択される活性剤を含み、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の皮膚浸透向上剤及び油性ビヒクルを含む局所用組成物であり、前記組成物は少なくとも１日から４週間まで投与され、前記皮膚障害は皮膚炎である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害はアトピー性皮膚炎である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、軽度から中度のアトピー性皮膚炎である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、重度のアトピー性皮膚炎の掻痒症である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、皮膚障害の掻痒症である。

本願のいくつかの側面では、皮膚障害は、アトピー性皮膚炎の掻痒症である。

以下の実施例は、本願の特定の具体的な側面及び実施形態を説明するために提供されており、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例
実施例１−局所用油性組成物

製造方法：
１．微結晶ワックス及び／又は白色ワックス及び／又は白色ワセリンを秤量し、製造容器内で60℃±5℃〜80℃±5℃で加熱し、完全に溶けるまで撹拌した。
２．ミリスチン酸イソプロピル、及び／又はオレイルアルコール及び／又はオレイン酸、及び任意でジブチルヒドロキシトルエン、及びメチルパラベンを秤量し、それらが溶解するまで別のステンレス鋼容器内にて50℃で加熱した。
３．ステップiiで得られた溶解物をステップiに添加し、ワセリンバルクを溶融し、混合物を150〜250 rpmで連続的に攪拌しながら50℃±2℃〜65℃±2℃で冷却した。
４．次に、活性剤（ジロートン、又はクリサボロール、又はドキセピン）を、5000±1000rpmで30分間均質化しながら上記の混合物に分散させた。分散混合物の温度を65℃未満に維持し、
５．配合物を連続撹拌下で40℃±5℃に冷却した。

実施例1Cで製造された組成物は、異なる安定性試験条件に置いた。安定性試験の結果を表２に示す。

実施例1Cの粘度及び含量均一性
実施例1Cの油性組成物を、ICHガイドラインの様々な安定性条件での１２ヶ月にわたる粘度及び含量均一性の変化について評価した。粘度は、ブルックフィールド粘度計モデル：CAP2000⁺を用い、スピンドル番号01、20〜25 rpm、温度約25°C、実行時間30秒、保持時間20秒で評価した。

本願の一側面では、実施例1Cの組成物は、１２ヶ月間、粘度及び／又は含量均一性の変化を示さなかった。

実施例２−ジロートンを含む局所油性組成物

実施例２の組成物は、実施例１と同様の方法に従って製造される。これらの組成物は、より高いパーセンテージのミリスチン酸イソプロピルを用いて製造され、物理的安定性について観察された。皮膚浸透向上剤のパーセンテージが増加するにつれて、潜在的な離液（相分離）が観察された。

実施例３−ジロートンを含む局所用油性組成物

実施例3A〜3Kの組成物は、実施例１に定義された方法に従って製造された。様々な皮膚浸透向上剤又は液体水非混和性で調製された局所用組成物、及び製造されたすべての組成物は物理的に安定であった。

実施例４−ジロートン（二相系）を含む局所用組成物。

実施例４の組成物を製造する方法：油相は、以下の方法によって製造された。主製造容器で、0.2gのBHTを30gのミリスチン酸イソプロピルに溶解した。これに、1gのモノオレイン酸ソルビタンを加え、手動で混合して透明な溶液を形成した。上記の内容物に、65.5gの鉱油を加えて手動で混合して透明な溶液を形成した。上記の内容物に、4000rpmで均質化しながらジロートンを添加し、20分間均質化を続けた。ステンレス鋼容器に精製水70gを加えて水相を調製し、ポリソルベート20、カルボマーホモポリマータイプCを加え、250〜800rpmで20分間撹拌を続けた。油相及び水相を4000〜5000rpmで20分間均質化して乳化し、均質化中に水中の安息香酸ナトリウム水溶液を上記のエマルジョンに加えた。

フランツ拡散セルHanson FDC（自動）及び硝酸セルロース0.2μ（CN）を使用して、約6000rpm、すすぎ容量−1.2ml、及びサンプル収集容量−1.2mlで、実施例４の組成物についてインビトロ放出試験を実施した。使用したレセプター溶液は水：エタノール（40:60）、v / vであった。実施例４に従って製造された300Mgの油性組成物は、32℃±0.5℃の温度で膜上に均一に配置された（無限投与）。放出された活性剤の量は、HPLC法[Alltima C18、75 x 4.6 mm、3μm）、1000 mlのMilli−Q水中の0.05％TFAの移動相、100％メタノール、0.6 ml / 分の流速]を使用して決定し、カラム温度は40℃で、230nmのUV検出器を使用して分析した。0分、30分、60分、90分、120分、150分、及び180分での活性剤放出速度を表６に示した。

実施例５−ジロートンを含む局所油性組成物

表７に記載の局所用組成物は、実施例１に記載の方法を使用して製造した。これら３つの組成物は、活性剤（ジロートン）のインビトロ放出に対するワセリン（油性ビヒクル）の影響を評価するために製造した。

実施例５の油性組成物のインビトロ放出試験結果。インビトロ試験の結果を表７に示す。

フランツ拡散セルHanson FDC（自動）及び硝酸セルロース0.2μ（CN）を使用して、約6000rpm、すすぎ容量−1.2ml、及びサンプル収集容量−1.2mlで、実施例５の組成物についてインビトロ放出試験を実施した。使用したレセプター溶液は水：エタノール（40:60）、v / vであった。実施例４に従って製造された300Mgの油性組成物は、32℃±0.5℃の温度で膜としての硝酸セルロース上に均一に配置された（無限投与）。放出された活性剤の量は、HPLC法[Alltima C18、75 x 4.6 mm、3μm）、1000 mlのMilli−Q水中の0.05％TFAの移動相、100％メタノール、0.6 ml / 分の流速]を使用して決定し、カラム温度は40℃で、230nmのUV検出器を使用して分析した。0分、30分、60分、90分、120分、150分、及び180分での活性剤放出速度を表７に示した。

一側面では、本願の組成物は、制御様式で活性剤の放出を提供する。

一側面では、本願の組成物は、油性基剤からの活性剤のインビトロ放出が、クリーム基剤からの活性剤放出よりもはるかに低かった。

実施例６−実施例5Cの組成物の顕微鏡検査

実施例5Cの組成物の粒子径分析は、以下の分析パラメータによって実施された。倍率−40μm、径範囲−0.7μm〜50μm、較正されたX（ピクセル／μ）−4.5102及び較正されたY（ピクセル／μ）−4.5102、及び分析方法−粒子の同定。分析結果を以下に示す。

一実施形態では、本願の組成物は、約2.5μmのD90粒子径分布及び約3μmの集塊物を提供する。

実施例７−局所用ジロートン組成物（二相性）

実施例７の組成物を製造する方法：油相：白色ワセリンを秤量し、完全に溶融するまで製造容器内にて75℃で加熱し、別の容器内でミリスチン酸イソプロピル、プロピルパラベン、及びジブチルヒドロキシトルエンを秤量し、別のステンレス鋼容器内で溶解するまで50℃で加熱し、溶融した白色ワセリン相をミリスチン酸イソプロピル相に混合し、水相として水、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40及びメチルパラベンを秤量し、別のステンレス鋼容器に入れ75℃で加熱し、均一な塊が生成されるまで混合した。乳化：油相を水相に加え、均質化しながら、3000rpm、温度を70℃で30分維持し、次にジロートンを、5000±1000rpmで30分間均質化しながら上記混合物に分散させた。分散混合物の温度は65℃未満に維持された。Sepineo P 600を1000rpmで攪拌しながらステップ６に加え、配合物を連続攪拌下で35℃±5℃に冷却した。

実施例８−局所用ジロートン組成物（単相性）

実施例８の組成物を製造する製造：中鎖トリグリセリド、微結晶ワックス、モノラウリン酸ソルビタン、及び白色ワセリンを秤量し、次いでステンレス鋼製造容器に移した。次に、製造容器内で75℃±5℃に加熱し、完全に溶融するまで攪拌した。別の容器で、ミリスチン酸イソプロピル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジブチルヒドロキシトルエン、及びメチルパラベンを秤量し、透明な溶液が形成されるまで別のステンレス鋼容器で50℃に加熱した。両方の材料を混合し、混合物を150〜250rpmで連続的に攪拌しながら60℃±2℃に冷却した。次に、ジロートンを、5000±1000rpmで30分間均質化しながら上記混合物に分散させた。分散混合物の温度は65℃未満に維持された。配合物を連続撹拌下で35℃±5℃に冷却した。

実施例９−マウスにおける化合物48／80誘発性掻痒症におけるジロートンの効果の評価

この研究は、Balb Cマウスにおける化合物48／80誘発性かゆみ／引っ掻き行動に対する、ジロートンの局所製剤の抗かゆみ／抗引っ掻き効果を測定するために実施された。

材料及び方法：化合物48／80は、急性アレルギー誘発性の応答に特徴的なシグナル伝達事象を直接活性化する、マウスにおけるアレルギー性のかゆみ／引っ掻き行動の誘発のための肥満細胞脱顆粒剤として知られている。化合物48／80の局所投与は、患部に短期的かつ予測可能なレベルの引っ掻き行動を誘発する。

超痒物質（化合物48／50）を毎回秤量、調製した後、50μg／50μlの濃度で冷食塩水と共に予定用量投与した。

ジロートンの局所用組成物は、所与の重量比で以下の成分、ジメチルイソソルビド（5％）、ポリエチレングリコール400（45％）、ポリエチレングリコール300（33％）、及びポリエチレングリコール1450（12％）を混合することによって調製された。

３０匹の雄のBalb Cマウス（各群に１０匹のマウス−ジロートン局所用及びプラシーボ局所用）を試験室で７日間順応させ、次いで無作為化した。実験開始の約２日前に、各マウスの背中の皮膚の吻側部分の毛を刈った。試験日に、動物を個別に観察ケージに入れ、実験開始前に２時間順応させた。動物に、50μgの化合物48／50を含む50μlの容量で化合物48／50を皮内に注射する１時間前にジロートン局所用組成物を投与し、マウスを直ちに観察ケージに戻し、引っ掻き回数を注射後30分間測定した。

群I及びII−動物は、スコアリングなしで、連続６日間（処置１日目を含む）、それぞれ５％ジロートンクリーム及びプラシーボクリームを投与された。

結果：１日目の引っ掻き行動：ジロートン局所用組成物は、プラシーボと比較して、かゆみ／引っ掻き行動の有意な減少を示した。群Iで記録されたかゆみ／引っ掻き行動の抑制率は、群II（プラシーボ）と比較して69.64％であった。

７日目の引っ掻き行動：皮内で50μg／50μlの化合物48／80によって誘発されたかゆみ／引っ掻き行動に対する局所用ジロートンの効果は、プラシーボと比較してかゆみ／引っ掻き行動の有意な減少を示した。群II（プラシーボ）と比較して、群Iのかゆみ／引っ掻き行動の抑制率は61.79％であった。

実施例１０−PROTOPIC（登録商標）軟膏と比較した掻痒症動物モデルにおけるジロートンの効果の評価

方法及び材料：中度のアトピー性皮膚炎を有する従来のNC／Tndマウス（１０〜１５週齢）を研究に使用した。合計21匹のマウスを３つの異なる群（3 × 7マウス）に分けた。群Iは5％ジロートン局所用クリーム、群IIはビヒクル、群IIIは0.1％PROTOPIC（登録商標）軟膏とした。

各群のマウスの頭、首、及び背部皮膚に、１日目及び２日目には１日２回、及び３日目から１４日目までは１日１回局所的に適用した。PROTOPIC（登録商標）軟膏を１日１回１４日間適用した。

測定及び観察：臨床スコアの測定は処置前に開始し、個々のマウスについて１日おきに測定され、２週間の処置期間中継続して行われた。臨床スコアは、かゆみ、紅斑、浮腫、擦過傷／びらん、乾燥／剥脱などの各皮膚状態として評価され、次のように評点を付した。

かゆみ：グレード0（なし）、グレード1（軽度）、グレード2（中度）、グレード3（重度）、紅斑：グレード0（なし）、グレード1（軽度）、グレード2（中度）、グレード3（重度）、浮腫：グレード0（なし）、グレード1（軽度）、グレード2（中度）、グレード3（重度）、擦過傷／びらん：グレード0（なし）、グレード1（軽度）、グレード2（中度）、グレード3（重度）及び乾燥／剥脱：グレード0（なし）、グレード1（軽度）、グレード2（中度）、グレード3（重度）

引っ掻き行動：引っ掻き行動は、薬物治療の前に、そしてその後処置期間中週に１回測定された。マウスの30分間の引っ掻き行動を評価した。

経表皮水分喪失（TEWL）：TEWLは、薬物治療の前に、そしてその後処置期間中週に１回、蒸発計（マルチプローブアダプターMPA5及びTM300プローブ、CK electronic GmbH、ドイツ）を用いて個々のマウスで測定された。TEWLを測定する前に、軽い麻酔下で背部皮膚の毛を剃った。23℃±2℃、相対湿度40％±10％で、背部皮膚の同じ場所で3回測定を行い、平均値を計算した。

様々なグレードの皮膚炎が３つの群のすべてのマウスで観察され、研究の開始時に、約８点（臨床皮膚スコア）がマウスで認められた。

群I及び群IIIの群のマウスの総皮膚重症度スコアは減少し、ビヒクル（群II）群のマウスよりも有意に低かった（フィッシャーの最小有意差多重比較法）。すべての群で、臨床皮膚重症度スコアは処置前と比較して減少する傾向があったが、ビヒクル群では１４日目を除いて統計的有意性は観察されなかった。７日目及び１４日目では、引っ掻き頻度及び総引っ掻き時間はすべての群のマウスで有意に減少した。ビヒクル群と比較して、引っ掻き頻度は、群I及び群IIIにおいては７日目及び１４日目に有意に減少したが、群Iと群IIの１４日目の総引っ掻き時間に差はなかった。

有意なTEWL減少は、処置前と比較して、７日間及び１４日間の処置を伴う群I及び群IIIの処置の群において観察された。ビヒクル処置の群（群II）では、TEWLは処置前と比較して１４日目のみ減少した。

ジロートンの効果は、TEWLにおいて顕著であり、0.1％PROTOPIC（登録商標）軟膏の効果に匹敵した。すべての処置により、引っかき行動が大幅に減少した。

実施例１１−ジロートン軟膏の効能及び安全性を評価するための臨床試験。

試験設計：臨床試験は、３つの処置群を用いて無作為化、二重盲検、基剤対照、並行試験として設計され、ジロートン軟膏、1.25％w/wを１日２回適用、ジロートン軟膏5％w/wを１日２回適用、ビヒクル軟膏を１日２回適用する。

この段階での対象の来院は、ベースライン（来院２−１日目）、及び第１週の終わり（来院３−８日目±１日）、第２週の終わり（来院４−１５日目±２日）、及び第４週の終わり（来院５−２９日目±３日）に予定される。

来院２（ベースライン）において、対象は、３つの処置群のうちの１つに対して１：１：１の比率で無作為化される。ベースラインAD（アトピー性皮膚炎）スコア（IGA [治験責任医師の疾患重症度の全般的評価]、EASI [湿疹領域及び重症度指数]及びSCORAD [アトピー性皮膚炎のスコアリング]、及び数値評価スケール（NRS）による掻痒症評価が行われる。2〜3mmのサイズの皮膚生検を、選択した治療可能領域から採取する。試験製品はADのすべての治療可能な病変に薄層として適用される。対象は残りの用量を１日２回自宅で２８日間適用する。治験薬は、生検部位に２日間適用しない。

来院３、４、及び５で、ADスコア評価（IGA、EASI、DLQI、及びNRS）が繰り返される。SCORADは来院５で評価される。2〜3mmのサイズの皮膚生検（前の生検部位から少なくとも1cm離れている）が来院４で採取される。治療段階では、治験薬（IP）に加え、対象はスポンサーが提供するクレンザー及び保湿バスローション（CETAPHIL（登録商標））を使用することが許可される。

適用部位の反応（乾燥、炎症／刺痛、びらん、浮腫、及び痛み）は、ベースライン（来院２−１日目）及び来院３〜５で、すべての治療領域について測定される。

試験集団：試験の参加者集団は、疾患重症度のIGAに従って、中度から重度のADを伴うスクリーニングの時点で１２歳以上の男性及び／又は女性を含む。

選択基準：男性及び女性の対象は、１２歳以上でなければならない。対象は、改訂Hanifin and Rajka基準に従ってADと診断されなければならない。対象は、ベースラインで「中度（3）」から「重度（4）」のIGAグレードを有していなければならない。対象は、ベースラインで体表面積（BSA）の20％以下に罹患したAD病変を有していなければならない（対象は、目、口、及び鼻孔の周りにIPを適用しないように指示される）。対象は、ベースライン時及び来院治療の終了時に、標的病変の皮膚生検を提供する意思がなければならない。

処置計画：対象は、最大４週間、1.25％w/w又は5％w/wを含む局所用ジロートン軟膏、又は対応する局所用ビヒクル軟膏で処置される。予想される総試験期間は、スクリーニング来院を含めて８週間である。

効能の評価：

治験責任医師の全般的評価（IGA）：IGAは、すべての試験来院で実施される。これは、5ポイントの全般的評価である。

湿疹領域及び重症度指数（EASI）：EASIは、病変の臨床徴候の重症度及び罹患しているBSAの割合の両方に基づいて、対象のADの重症度を定量化する。EASIは、４つの身体領域（頭／首、体幹、上肢、下肢）のそれぞれについての、紅斑、浮腫／丘疹形成、擦過傷、及び苔癬化の程度の複合スコアリングであり、各身体領域について関与するBSAの割合及び全身に対する当該身体領域の割合について調整する。

以下の表を使用して、関与のパーセンテージに基づいて、それぞれの身体領域に０〜６の間のスコアを与える。

最終的なEASIスコアは、４つの領域スコアの合計であり、０〜７２の範囲である。

SCORADスコアリング：SCORADスコアリングは、ベースライン及び来院５で行われる。身体領域にわたるADの程度及び重症度、ならびに６つの特定の症状（紅斑、浮腫／丘疹形成、擦過傷、苔癬化、毛細管性出血／痂皮、及び乾燥）は、治験責任医師によって評価及びスコアリングされる。かゆみと不眠の主観的評価は、患者によって採点される。SCORADスコアは、罹患身体領域と、治験責任医師及び患者の症状スコアを組み合わせたスコアであり、最大で103である。

NRSによる掻痒症評価：NRSによる掻痒症スコアリングは、ベースライン、３日目（電話で）、及び来院３、４、及び５で行われる。掻痒症評価は、ADによる掻痒症の重症度の対象評価された掻痒症スコアを使用して行われ、過去24時間に経験するのは11ポイントNRSで、0はかゆみがなく、10は最悪のかゆみである。

効能の評価：

一次終点：IGA治療の「成功」、すなわち、治癒又はほぼ治癒の対象の割合、スコア0又は1、ビヒクルと比較してジロートン軟膏5％w/wでは、ベースラインから4週目までに少なくとも2グレードの減少。

二次終点：
I. IGA治療が「成功」した対象の割合、すなわち、治癒又はほぼ治癒、スコア0又は1、ビヒクルと比較してジロートン軟膏1.25％w/wでは、ベースラインから4週目までに少なくとも2グレードの減少
II. ビヒクルと比較して、ジロートン軟膏治療群におけるベースラインから4週目までにIGAグレードの少なくとも2グレードの改善を伴う対象の割合
III. ビヒクルと比較したジロートン軟膏治療群におけるIGA治療の「成功」までの時間
IV. ベースラインから1、2、及び4週目までに関与したBSAの平均変化
V. ベースラインから1、2、及び4週目までのEASIスコアの平均変化
VI. ベースラインから4週目までのSCORADの平均変化
VII. ベースラインから1、2、及び4週目までのDLQIスコアの5ポイント低下を示す患者の割合
VIII.ベースラインから3日目及び1、2、4週目までのNRSの平均変化
IX. ベースラインから4週目までの皮膚生検によって評価された遺伝子発現の変化

Claims (20)

1. （a）活性剤及び（b）油性基剤を含み、前記油性基剤が、組成物の総重量に基づいて約２０％w/w未満の量の皮膚浸透向上剤を含む、局所用組成物。
2. 前記活性剤が、ジロートン、クリサボロール、タクロリムス、ドキセピン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の局所用組成物。
3. 前記皮膚浸透向上剤が、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸のエステル、テルペン、植物油、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の局所用組成物。
4. 前記皮膚浸透向上剤が脂肪酸エステルである、請求項１に記載の局所用組成物。
5. 前記皮膚浸透向上剤が、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、及びプロピオン酸メチルからなる群から選択される、請求項４に記載の局所用組成物。
6. 前記活性剤が組成物中において非可溶化形態である、請求項１に記載の局所用組成物。
7. 前記組成物が実質的に無水である、請求項１に記載の局所用組成物。
8. 前記組成物が非発泡性であり、噴射剤を含まない、請求項１に記載の局所用組成物。
9. 前記組成物が閉塞性である、請求項１に記載の局所用組成物。
10. （a）活性剤、（b）１以上の硬化剤、（c）皮膚浸透向上剤、（d）油性ビヒクル、及び（e）薬学的に許容される賦形剤を含み、前記硬化剤、前記皮膚浸透向上剤、及び前記油性ビヒクルを、約３：２：１４から約２：１：１７の重量比で含む、局所用組成物。
11. 前記油性ビヒクルが、鉱油、軟パラフィン、硬質パラフィン、ワセリン、鉱油とラノリンアルコールの混合物、ココナッツ油、アーモンド油、ラノリン、ワセリンとラノリンアルコールの混合物、脂肪アルコール、植物油、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の局所用組成物。
12. 前記皮膚浸透向上剤が、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸のエステル、テルペン、植物油、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の局所用組成物。
13. 前記油性ビヒクルが約３５℃を超える融点を有する、請求項１０に記載の局所用組成物。
14. 前記硬化剤が、白色ワックス、微結晶ワックス、乳化ワックス、コロイド状二酸化ケイ素、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の局所用組成物。
15. 前記組成物が実質的に無水である、請求項１０に記載の局所用組成物。
16. 前記組成物が非発泡性であり、噴射剤を含まない、請求項１０に記載の局所用組成物。
17. 前記組成物が閉塞性である、請求項１０に記載の局所用組成物。
18. （ａ）活性剤及び（ｂ）油性基剤を含み、親水性溶媒を含まず、組成物の総重量に基づいて少なくとも約60％w/wの量の油性基剤を有する、局所用組成物。
19. 前記組成物が、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール（2〜20モノマー）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールからなる群から選択される親水性溶媒を含まない、請求項１８に記載の局所用組成物。
20. 前記組成物が非発泡性であり、噴射剤を含まない、請求項１８に記載の局所用組成物。

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