JP5209471B2 - 抗炎症剤 - Google Patents
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Description
zは、1、2、3又は4であり;
Aは、-CO-又は-SO2-であり;
Qは、直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、又はtert-ブトキシカルボニルアミノであり;
T1及びT2は、一緒になって、n個の更なる炭素原子からなるシクロアルキル、シクロアルケニル又はポリシクロアルキルラジカルを構成し(ここで、nは2〜7である);並びに
T1及びT2によって生じる環中の炭素原子に結合された各水素原子は、基R1によって独立に置換されてもよく、ここで、R1は、独立に、1〜20個の炭素原子のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルから選ばれる;又は
各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれる。]
で表される化合物(但し、(S)-3-(1'-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)-カプロラクタムを除く)又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
で表される化合物である。
zは、1、2、3又は4であり;
Aは、-CO-又は-SO2-であり;
Qは、直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、又はtert-ブトキシカルボニルアミノであり;
T1及びT2は、一緒になって、n個の更なる炭素原子からなるシクロアルキル、シクロアルケニル又はポリシクロアルキルラジカルを構成し(ここで、nは2〜7である);並びに
T1及びT2によって生じる環中の炭素原子に結合された各水素原子は、基R1によって独立に置換されてもよく、ここで、R1は、独立に、1〜20個の炭素原子のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルから選ばれる;又は
各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれる。]
で表される化合物(但し、(S)-3-(1'-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)-カプロラクタムを除く)又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
で表される化合物であろう。
zは、1、2、3又は4であり;
Aは、-CO-又は-SO2-であり;
Qは、直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、又はtert-ブトキシカルボニルアミノであり;
T1及びT2は、一緒になって、n個の更なる炭素原子からなるシクロアルキル、シクロアルケニル又はポリシクロアルキルラジカルを構成し(ここで、nは2〜7である);並びに
T1及びT2によって生じる環中の炭素原子に結合された各水素原子は、基R1によって独立に置換されてもよく、ここで、R1は、独立に、1〜20個の炭素原子のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルから選ばれる;又は
各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれる。]
で表される化合物(但し、(S)-3-(1'-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)-カプロラクタムを除く)又はその薬学的に許容される塩を提供する。
で表される化合物であろう。
-(S)-3-(2'-ヒドロキシ-1'-メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
-(S)-3-(1'-フェニルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
-(S)-S-(1'-フェニルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン;
-(S)-3-(cis-4'-tert-ブチル-1'-メチル-1'-シクロヘキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
-(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン;
-(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-ピロリジン-2-オン;
-(S)-3-(1'-((tert-ブトキシカルボ二ルアミノ)シクロペンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
-(S)-3-(3'-ヒドロキシ-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム
及びその塩。
−自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症;
−血管障害、例えば卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、アテローム性動脈硬化症又は血管炎、例えば、べーチェット症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、ヴェグナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病及び川崎病;
−ウイルス感染又はウイルス複製、例えば、ポックスウイルスを含むウイルスに因る又は当該ウイルスの複製に因る感染、ヘルペスウイルス(例えば、ヘルペスウイルス・サイミリ)、サイトメガロウイルス(CMV)又はレンチウイルス;
−喘息;
−骨粗鬆症(低骨密度);
−腫瘍成長;
−リウマチ様関節炎;
−臓器移植拒絶及び/又は移植又は臓器機能障害(delayed graft or organ function)、例えば腎臓移植患者において;
−高いTNF-αレベルによって特徴付けられる疾患;
−乾癬;皮膚損傷;細胞内寄生虫によって起こる疾患、例えばマラリア又は結核;
−アレルギー; 又は
−アルツハイマー疾患。
−ALS;
−線維症(特に、肺線維症、肺での線維症に限定されない);
−癒着形成(特に、腹膜及び骨盤部位での癒着形成);
−抗原により誘導される想起反応;
−免疫応答抑制。
一般式(I)又は(I')の全ての化合物は、当業者に公知の一般的方法に従って容易に製造できる。
用語「約」は、考慮する値の付近のある範囲を意味する。本願で用いる「約X」は、X-Xの10%〜X+Xの10%の範囲、好ましくはX-Xの5%〜X+Xの5%の範囲を意味する。
(S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (25 ml) を1-フェニルシクロヘキサンカルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を追加のジクロロメタン (2 x 25 ml) で抽出した。併せた有機層をNa2CO3上で乾燥し、減圧で除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc /へキサン〜MeOH / EtOAc)で精製して、ラクタムをアモルファス固体として得た (401 mg, 64%); νmax/cm-1 3270 (NH), 1639 (CO), 1432 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7.42-7.37 (2H, m, Ph), 7.33-7.27 (2H, m, Ph), 7.22-7.17 (IH, m, Ph), 6.90 (1H, d, J 5.5, CHNH), 6.47-6.20 (1H, br s, CH2NH), 4.41 (1H, dd, J 11, 5.5, CHNH), 3.25-3.09 (2H, m, CH2NH), 2.35-2.25 (2H, m, シクロヘキサンCH), 2.00-1.87 (4H, m, ラクタム環CH及びシクロヘキサン CH), 1.82-1.69 (2H, m, ラクタム環CH), 1.61-1.47 (5H, m, シクロヘキサンCH) 及び1.40-1.25 (3H, m, ラクタム環CH及びシクロヘキサンCH); δc (125 MHz, CDCl3) 175.7, 174.6 (CO)5 143.8 (イプソ-Ph), 128.6 (オルト-又はメタ-Ph), 126.6 (パラ-Ph), 126.3 (オルト-又はメタ-Ph), 52.2 (NHCHCO), 50.5 (C quat), 42.0 (NCH2), 34.5, 34.3, 31.2, 28.8, 27.9, 25.8, 23.1 (x2) (CH2); m/z (MH+ C19H27N2O2の理論値 315.2073) 315.2060。
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、1-フェニルシクロヘキサンカルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を12時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を追加のジクロロメタン (2 x 25 ml) で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に除いた。残渣をヘキサンからの結晶化により精製し、ラクタムを固体として得た (327 mg, 54%); νmax/cm-1 3283, 3196 (NH), 1663, 1650 (CO), 1516 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7.43-7.35 (2H, m, Ph), 7.35-7.26 (2H, m, Ph), 7.24- 7.17 (IH, m, Ph), 6.48-5.73 (2H, br m, NH), 4.09 (IH, dt, J 11, 5.5, CHNH), 3.30-3.17 (2H, m, CH2NH), 2.52-2.37 (1H, m, ラクタムCH), 2.33-2.21 (2H, m, シクロヘキサンCH), 2.05-1.76 (4H, m, ラクタム環CH及びシクロヘキサンCH), 1.65-1.48 (5H, m, シクロヘキサン CH), 及び1.43-1.27 (2H, m, ラクタム環CH及びシクロヘキサンCH); δc (125 MHz, CDCl3) 175.8, 171.8 (CO), 143.8 (イプソ-Ph), 128.6 (オルト-又はメタ-Ph), 126.6 (パラ-Ph), 126.4 (オルト-又はメタ-Ph), 50.8 (NHCHCO), 50.5 (C quat), 41.4 (NCH2), 34.8, 34.4, 26.7, 25.8, 23.0 (x2), 21.0 (CH2); m/z (MH+ C18H25N2O2の理論値 301.1916) 301.1905, (MNa+ C18H24N2O2Naの理論値 323.1735) 323.1725。
cis-4'-tert-ブチル-1-メチル-1-シクロヘキサンカルボン酸 (Aust. J. Chem. 1970, 1005に従って合成) (328 mg, 1.66 mmol) をジクロロメタン(10 ml)及びオキサリルクロリド (1 ml) 及びジメチルホルムアミド (1滴) に溶解した。反応を周囲温度で1時間攪拌し、次いでジクロロメタン及び過剰のオキサリルクロリドを減圧下に除いた。粗酸クロリド残渣をジクロロメタン (10 ml) に溶解し、この溶液を(S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (10 ml) 溶液に加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を追加のジクロロメタン (2 x 25 ml) で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で除いた。残渣をヘプタンからの再結晶により精製し、ラクタムを得た (297 mg, 58%);νmax/cm-1 3390, 3233 (NH), 1676, 1625 (CO), 1516 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7.14 (1H, d, J 5.5, CHNH), 6.50-6.30 (1H, br m, CH2NH), 4.53 (1H, dd, J 11, 5.5, CHNH), 3.32-3.17 (2H, m, CH2NH), 2.24-2.14 (2H, m, シクロヘキサンCH), 2.07-1.97 (2H, m, ラクタム環CH), 1.87-1.75 (2H, m, ラクタム環CH), 1.67-1.58 (2H, m, シクロヘキサンCH), 1.48-1.31 (2H, m, ラクタム環CH), 1.20-0.88 (8H, m, シクロヘキサン CH x 5及びCH3) 及び0.77 (9H, s, C(CH3)); δc (125 MHz, CDCl3) 176.0 (CO x 2), 52.0 (NHCHCO), 47.6 (CH), 42.9 (C quat), 42.1, 36.7, 36.5 (CH2), 32.3 (C quat), 31.6 (CH2), 29.4 (CH3), 28.9, 28.0 (CH2), 27.5 ((CH3)3), 24.5 (CH2 x 2); m/z (MNa+ C18H32N2O2Naの理論値 331.2361) 331.2352。
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン 塩酸塩 (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、1-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を追加のジクロロメタン (2 x 25 ml) で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc: ヘキサン 1:3〜MeOH : EtOAc 1:19) で精製し、アモルファス固体を得た (199 mg, 42%);νmax/cm-1 3335, 3269 (NH), 1650, 1621 (CO), 1529 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 6.65 (1H, br d, J 5, NH), 6.59 (1H, br s, NH), 4.18 (1H, dt, J 11.5, 5.5, CHNH), 3.30 (2H, td, J 6.5, 2.5, CH2NH), 2.52 (1H, ddt, J 13, 5.5, 4.5, ラクタムCH2), 1.92-1.83 (4H, m, 2 x ラクタムCH及び2 x シクロヘキサンCH2), 1.55-1.23 (9H, m, ラクタムCH及び8 x シクロヘキサンCH2) 及び1.11 (3H, s, CH3); δc (125 MHz, CDCl3) 178.0, 172.3 (CO), 50.4 (NHCHCO), 42.6 (CH3C quat), 41.5, 35.6, 35.5, 27.0 (CH2), 26.3 (CH3), 25.7, 22.8 (x2), 20.9 (CH2); m/z (MNa+ C13H22N2O2Naの理論値 261.1579) 261.1570。
(S)-3-アミノ-ピロリジン-2-オン (2 mmol) 及びNa2CO3 (4 mmol) の水 (25 ml) 溶液を、1-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド (2 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に周囲温度で加え、反応を18時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水相を追加のジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc: ヘキサン 1:3〜MeOH : EtOAc 1:19) で精製し、アモルファス固体を得た (276 mg, 62%);νmax/cm-1 3321 (NH), 1698, 1633 (CO), 1526 (NH); δH (400 MHz, CDCl3) 6.98 (1H, br s, NH), 6.34 (1H, br s, NH), 4.26 (1H, ddd, J 10.5, 8.5, 5, CHNH), 3.41-3.26 (2H, m, CH2NH), 2.79-2.67 (1H, m, CH2CH2N), 1.92-1.77 (3H, m, CH2CH2N及び2 x シクロヘキサンCH2), 1.58-1.18 (8H, m, 8 x シクロヘキサンCH2) 及び1.12 (3H, s, CH3); δc (100 MHz, CDCl3) 178.6, 176.3 (CO), 50.9 (NHCHCO), 42.6 (CCO), 39.4, 35.5 (x2), 30.0 (CH2), 26.2 (CH3), 25.7, 22.8 (x2) (CH2); m/z (MH+ C12H21N2O2の理論値 225.1603) 225.1596, (MNa+ C12H21N2O2Naの理論値 247.1422) 147.1417。
1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 (2 mmol) 及びトリエチルアミン (2 mmol) をTHF (20 ml) に溶解し、4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチル-モルホリニウムクロリド (1.40 mmol) を加えた。反応を16時間攪拌し、 (S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (20 ml) 溶液を加え、反応を18時間攪拌した。反応溶媒を減圧下に除いた。残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル層を希HCl水溶液及び希NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、残渣を酢酸エチル/へキサンから再結晶し、ラクタムを白色固体として得た (407mg, 60%);νmax/cm-1 3380, 3280 (NH), 1693, 1664, 1644 (CO), 1527, 1497 (NH); δH (400 MHz, CDCl3) 7.53 (1H, d, J 5, NH), 6.90-6.40 (1H, br m, NH), 5.30-4.90 (1H, br m, NH), 4.46 (1H, br dd, J 9.5, 6, CHNH), 3.28-3.13 (2H, m, CH2NH), 2.32-2.12 (2H, m, シクロペンタンCH2), 2.05 (1H, br d, J 13.5, ラクタムCH2), 1.99-1.91 (1H, m, ラクタムCH2), 1.89-1.63 (8H, m, 6 x シクロペンタンCH2及び2 x ラクタムCH2) 及び1.43-1.33 (11H, m, 2 x ラクタムCH2及び(CH3)3); δc (100 MHz, CDCl3) 175.7, 173.4 (COアミド), 154.4 (COカルバメート), 79.8 (OCMe3), 66.7 (NCCO), 52.3 (NHCHCO), 42.0 (NCH2), 37.3, 37.1, 31.3, 28.9 (CH2), 28.3 (x 4) (CH2及び3 x CH3), 28.0, 24.5 (CH2); m/z (MNa+ C17H29N3O4Naの理論値 362.2056) 362.2045, (MH+ C17H29N3O4の理論値 340.2236) 340.2228。
3-ヒドロキシ アダマンタン-1-カルボン酸 (2 mmol) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (2 mmol) をTHF/CH2C12 (2:3 v/v, 50 ml) に溶解した。1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (2 mmol) を加え、反応を周囲温度で4時間攪拌した。(S,S)-3-アミノ-カプロラクタム ヒドロ-ピロリジン-5-カルボキシレート2 (2 mmol) 及びNa2CO3 (6 mmol) の水 (15 ml) 溶液を加え、反応を18時間攪拌した。反応溶媒を減圧下に除いた。残渣を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層をpH 2の緩衝剤 (0.5 M Na2SO4/0.5 M NaHSO4) 及び希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で除いた。残渣を再結晶(ヘキサン)し、ラクタムを白色結晶として得た (277 mg, 45%); m.p. (ヘキサン) 197〜199℃; [α]25 D (c = 0.5, CHCl3) +29.9; νmax/cm-1 3443 (OH), 3391, 3296 (NH), 1646, 1624 (CO), 1502 (NH); δH (500 MHz, CDCl3) 7.08 (1H, d, J 5.5, CHNH), 6.57 (1H, br t, J 6, CH2NH), 4.43 (1H, ddd, J 11, 5.5, 1.5, CHNH), 3.28-3.16 (2H, m, CH2NH), 2.30 (1H, br s, OH), 2.24 (2H, br s, アダマンタンCH), 2.02-1.91 (2H, m, 2 x ラクタム環CH), 1.85-1.75 (4H, m, 2 x 環CH + 2 x アダマンタンCH), 1.73 (4H, br s, アダマンタンCH), 1.71-1.63 (4H, m, アダマンタンCH), 1.55 (2H, br s, 2 x アダマンタンCH) 及び1.45-1.31 (2H, m, 2 x 環CH); δc (125 MHz, CDCl3) 175.9, 175.7 (CO), 68.3 (COH), 51.9 (NHCHCO), 46.6, 44.2 (x2) (3 x CH2アダマンタン), 44.0 (CCO), 42.1 (CH2N), 37.9 (x2), 35.0 (3 x CH2アダマンタン), 31.5 (CH2ラクタム), 30.4 (2 x CHアダマンタン), 28.8, 27.9 (CH2ラクタム); m/z (MH+ C17H27N2O3の理論値 307.2022) 307.2024, (MNa+ C17H27N2O3Naの理論値 329.1841) 329.1847。
MCP-1誘導白血球遊走の阻害
アッセイ原理
本発明の化合物の生物活性は、ボイデン・チャンバー及び関連するトランスウェル(transwell)遊走アッセイ、アガロース下での遊走アッセイ及び直接的な目に見えるチャンバー、例えばダン・チャンバーを含むがこれらに限定されない、in vitroでの白血球遊走の幅広い範囲の機能性アッセイを用いて証明することができる。
トランスウェル遊走系は、Neuroprobe(Gaithersburg, MD, USA)製である。使用したプレートは、ChemoTxプレート(Neuroprobe 101-8)であり、30μlの透明プレート(Neuroprobe MP30)である。ゲイ平衡塩類溶液はシグマ(Sigma G-9779)から購入した。脂肪酸無しのBSAは、シグマ(Sigma A-8806)から購入した。MTT、すなわち3-(4,5-ジメチルシアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドは、シグマ(Sigma M-5655)から購入した。フェノールレッドを含まないRPMI-1640は、シグマ(Sigma R-8755)から購入した。白血球細胞集団として、THP-1細胞株(欧州細胞カルチャーコレクション)を使用した。
MCP-1誘導白血球遊走について本発明の化合物を試験するために、以下の手法を用いた。
第1に、上方区画に置くことになる細胞懸濁液を調製した。THP-1細胞を遠心(770 x g; 4分)でペレット化し、ゲイ平衡塩類溶液、1 mg/ml BSA(GBSS + BSA)で洗浄した。次いで、この洗浄を繰り返し、細胞を再度ペレット化し、その後、例えば、標準的なヘモサイトメーターを用いてカウントするために、少量のGBSS + BSAに再懸濁した。
実施例1〜7の化合物を試験し、この試験では、100 nM以下のED50を有することが明らかになった。
シリーズの2つの異なったメンバーの内の(アミノラクタム環の3位における)(S)-及び(R)-鏡像異性体を合成して、生物活性がエナンチオ選択性を示すか否かを決定した。
Claims (31)
- 炎症性疾患を治療するための、一般式(I):
zは、1、2、3又は4であり;
Aは、-CO-又は-SO2-であり;
Qは、直鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、又はtert-ブトキシカルボニルアミノであり;
T1及びT2は、一緒になって、n個の更なる炭素原子からなるシクロアルキル、シクロアルケニル又はポリシクロアルキルラジカルを構成し(ここで、nは2〜7である);並びに
T1及びT2によって生じる環中の炭素原子に結合された各水素原子は、基R1によって独立に置換されてもよく、ここで、R1は、独立に、1〜20個の炭素原子のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルから選ばれる;又は
各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれる。]
で表される化合物(但し、(S)-3-(1'-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)-カプロラクタムを除く)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。 - 活性成分として、一般式(I):
zは、1、2、3又は4であり;
Aは、-CO-又は-SO2-であり;
Qは、直鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、又はtert-ブトキシカルボニルアミノであり;
T1及びT2は、一緒になって、n個の更なる炭素原子からなるシクロアルキル、シクロアルケニル又はポリシクロアルキルラジカルを構成し(ここで、nは2〜7である);並びに
T1及びT2によって生じる環中の炭素原子に結合された各水素原子は、基R1によって独立に置換されてもよく、ここで、R1は、独立に、1〜20個の炭素原子のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルから選ばれる;又は
各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれる。]
で表される化合物(但し、(S)-3-(1'-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)-カプロラクタムを除く)又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。 - 一般式(I):
zは、1、2、3又は4であり;
Aは、-CO-又は-SO2-であり;
Qは、直鎖のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、又はtert-ブトキシカルボニルアミノであり;
T1及びT2は、一緒になって、n個の更なる炭素原子からなるシクロアルキル、シクロアルケニル又はポリシクロアルキルラジカルを構成し(ここで、nは2〜7である);並びに
T1及びT2によって生じる環中の炭素原子に結合された各水素原子は、基R1によって独立に置換されてもよく、ここで、R1は、独立に、1〜20個の炭素原子のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノラジカルから選ばれる;又は
各R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキルラジカルから選ばれる。]
で表される化合物(但し、(S)-3-(1'-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)-カプロラクタムを除く)。 - T1及びT2によって特定される環(複数)が、本質的に4面体(すなわち、sp3ハイブリッド結合)になるように、アルファ炭素での結合角度を束縛する、請求項5又は6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Aが-CO-である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Qがメチルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Qがメチル又は置換フェニルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Aが-CO-であり、かつQがメチルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Aが-CO-であり、かつQがフェニル又は置換フェニルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- zが2又は3である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- zが3である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- zが3であり、かつAが-CO-である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- zが3であり、Aが-CO-であり、かつQがメチルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- zが3であり、Aが-CO-であり、かつQがフェニル又は置換フェニルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシル、置換シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は置換シクロヘキセニルラジカルを構成する、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシル、置換シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は置換シクロヘキセニルラジカルを構成し、かつzが3である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシル、置換シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は置換シクロヘキセニルラジカルを構成し、zが3であり、かつAが-CO-である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシル、置換シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は置換シクロヘキセニルラジカルを構成し、zが3であり、Aが-CO-であり、かつQがメチルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシル、置換シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は置換シクロヘキセニルラジカルを構成し、zが3であり、Aが-CO-であり、かつQがフェニル又は置換フェニルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシル、置換シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は置換シクロヘキセニルラジカルを構成し、かつQがメチルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になって置換シクロヘキシルラジカルを構成する、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシルラジカルを構成し、かつQはメチルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシルラジカルを構成し、かつzは3である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T1及びT2が一緒になってシクロヘキシルラジカルを構成し、zは3であり、かつQはメチルである、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 以下:
-(S)-3-(2'-ヒドロキシ-1'-メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
-(S)-3-(1'-フェニルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
-(S)-3-(1'-フェニルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン;
-(S)-3-(cis-4'-tert-ブチル-1'-メチル-1'-シクロヘキサンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
-(S)-3-(1'-メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ-ピロリジン-2-オン;
-(S)-3-(1'-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム;
-(S)-3-(3'-ヒドロキシ-1'-アダマンタンカルボニル)アミノ-カプロラクタム
及びそのスルホニルアナログ;並びにその薬学的に許容される塩
からなる群より選ばれる、請求項5記載の化合物。 - 前記炎症性疾患が、自己免疫疾患、血管障害、ウイルス感染又はウイルス複製、喘息、骨粗鬆症(低骨密度)、腫瘍成長、リウマチ様関節炎、臓器移植拒絶及び/又は遅延移植又は臓器機能、高いTNF-αレベルによって特徴付けられる疾患、乾癬、皮膚損傷、細胞内寄生虫によって起こる疾患、アレルギー、アルツハイマー疾患、抗原により誘導される想起反応、免疫応答抑制、多発性硬化症、ALS、線維症、並びに癒着形成からなる群より選ばれる、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 請求項5〜28のいずれか1項記載の化合物の抗-炎症性量を含む、炎症性疾患の症候の治療、緩和又は予防のための医薬組成物。
- 請求項5又は6に記載の2以上の化合物からなるライブラリーであって、抗-炎症活性のアッセイにおいて、新規又は改善された性質について化合物をスクリーニングするために有用である、ライブラリー。
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