PT1953162E - Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como produto farmacêutico - Google Patents

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piperidin
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Roland Maier
Michael Mark
Elke Langkopf
Frank Himmelsbach
Matthias Eckhardt
Ralf R H Lotz
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE XANTINA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO PRODUTO FARMACÊUTICO"
Sao objecto da presente invenção xantinas substituídas da fórmula geral O R3
R2 seus tautómeros, seus estereoisómeros, suas misturas e seus sais, em particular os seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, as quais apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre a actividade da enzima dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), a sua preparação, a sua utilização para a prevenção ou tratamento de doenças ou estados associados a uma actividade aumentada da DPP-IV ou que podem ser prevenidos ou atenuados pela redução da actividade da DPP-IV, em particular Diabetes mellitus do tipo I ou tipo II, os produtos farmacêuticos contendo um composto da fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável, bem como processos para a sua preparação. 1 0 documento US-5735635 divulga derivados de xantina com efeito antitrombótico, enquanto o documento US-5223499 descreve derivados de xantina que são utilizados como antagonistas da angiotensina II.
Na fórmula I acima R1 é um grupo alquilo (Ci_s) , um grupo alcenilo (C3-8) , um grupo alcenilo (C3-4) , que está substituído com um grupo alquil (C1-2) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di- (alquil (C1-3) ) -aminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo alcinilo (C3-8) , um grupo alquilo (Ci_6) substituído com um grupo Ra, em que
Ra é um grupo cicloalquilo (C3_7), heteroarilo, ciano, carboxilo, alquil(C i_3)oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_3) ) -aminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-l-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo ou 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo, um grupo alquilo (Ci_6) substituído com um grupo fenilo, em que o anel fenilo está substituído com os grupos R10 a R14 e R10 é um átomo de hidrogénio, 2 um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo alquilo (Ci_4) , hidroxilo ou alquil (Ci_4) oxilo, um grupo nitro, amino, alquil (Ci_3) amino, di-(alquil (Ci_3) ) amino, ciano-alquil (C1-3) amino, [N-(ciano-alquil (C1-3) ) -N-alquil (C1-3) -amino] , alquil (C1-3) oxi-carbonil-alquil (C1-3) amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morf olin-4-ilo, piperazin-l-ilo ou 4-(alquil (C1-3) ) - piperazin-l-ilo, um grupo alquil(C1-3)-carbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquil (C1-3) -carbonilamino, alquil (C1-3) oxi- carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil (C1-3)- aminocarbonilamino, di-(alquil(C1-3))aminocarbonilamino, pirrolidin-l-il-carbonilamino, piperidin-l-il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, piperazin-l-il-carbonilamino ou 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-carbonilamino, alquil (C1-3) sulfonilamino, bis- (alquil (C1-3) sulfonil) -amino, aminossulf onilamino, alquil (C1-3) amino-sulfonilamino, di-(alquil(C1-3))amino-sulfonilamino, pirrolidin-l-il- sulfonilamino, piperidin-l-il-sulfonilamino, morfolin-4-il-sulfonilamino, piperazin-l-il-sulfonilamino ou 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-sulfonilamino, (alquil (C1-3) amino) tiocarbonilamino, (alquil (Ci_3) oxi- carbonilamino)carbonilamino, arilsulfonilamino ou aril-alquil (C1-3) -sulfonilamino, um grupo N- (alquil (C1-3) ) -alquil (C1-3) -carbonilamino, N- (alquil (C1-3) ) -arilcarbonilamino, N- (alquil (C1-3) ) -aril- alquil (C1-3) -carbonilamino, N- (alquil (C1-3) ) - alquil (C1-3) oxicarbonilamino, N- (aminocarbonil) - 3 alquil (Ci_3> amino, N- (alquil (Ci_3) -aminocarbonil) - alquil (C1-3) amino, N- [di- (alquil (Ci_3) ) aminocarbonil] - alquil (C1-3) amino, N- (alquil (Ci_3) ) -alquil (Ci_3) -sulf onilamino, N- (alquil (Ci_3) ) -arilsulf onilamino ou N- (alquil (Ci_3) ) -aril-alquil (C1-3) -sulfonilamino, um grupo 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilo ou 2-oxo-hexa- hidropirimidin-l-ilo, no qual o átomo de azoto, na posição 3, pode estar respectivamente substituído com um grupo metilo ou etilo, um grupo ciano, carboxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_3) -aminocarbonilo, di-(alquil(Ci_3))-aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-l-il-carbonilo ou 4-(alquil(Ci_3))-piperazin-l-il-carbonilo, um grupo alquil (Ci_3) -carbonilo ou um grupo arilcarbonilo, um grupo carboxi-alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_3) oxi-carbonil-alquilo (C1-3) , ciano-alquilo (Ci_3) , aminocarbonil- alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_3) -aminocarbonil-alquilo (Ci_3) , di- (alquil (C1-3) ) -aminocarbonil-alquilo (Ci_3) , pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo (Ci_3) , piperidin-l-il-carbonil- alquilo (Ci_3) , morfolin-4-il-carbonil-alquilo (Ci_3) , piperazin-l-il-carbonil-alquilo (C1-3) ou 4-(alquil (Ci_3) )-piperazin-l-il-carbonil-alquilo (Ci_3) , um grupo carboxi-alquil (Ci_3) oxilo, alquil (Ci_3) oxi-carbonil- alquil (C1-3) oxilo, ciano-alquil (C1-3) oxilo, aminocarbonil- 4 alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) -aminocarbonil- alquil (C1-3) oxilo, di- (alquil (C1-3) ) -aminocarbonil- alquil (C1-3) oxilo, pirrolidin-l-il-carbonil-alquil (C1-3) oxilo, piperidin-l-il-carbonil-alquil(Ci_3)oxilo, morfolin-4-il- carbonil-alquil(C1-3)oxilo, piperazin-l-il-carbonil- alquil (C1-3) oxilo ou 4-(alquil (Ci_3) ) -piperazin-l-il-carbonil-alquil (C1-3) oxilo, um grupo hidroxi-alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) oxi-alquilo (C1-3) , amino-alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-3) , di- (alquil (C1-3) ) -amino-alquilo (C1-3) , pirrolidin-l-il- alquilo (C1-3) , piperidin-l-il-alquilo (C1-3) , morfolin-4-il-alquilo (C1-3) , piperazin-l-il-alquilo (C1-3) , 4-(alquil (C1-3) ) - piperazin-l-il-alquilo (C1-3) , um grupo hidroxi-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) oxi-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) sulfanil-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) sulf inil-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) sulfonil-alquil (C1-3) oxilo, amino-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) amino-alquil (C1-3) oxilo, di- (alquil (C1-3) ) -amino-alquil (Ci_3) oxilo, pirrolidin-l-il-alquil (Ci_3) oxilo, piperidin-l-il- alquil (C1-3) oxilo, morf olin-4-il-alquil (Ci_3) oxilo, piperazin-1-il-alquil (C1-3) oxilo, 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il- alquil (C1-3) oxilo, um grupo mercapto, alquil (C1-3) sulf anilo, alquil (C1-3) sulfinilo, alquil (C1-3) sulfonilo, alquil (C1-3) sulfoniloxilo, arilsulfoniloxilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfinilo ou trifluorometilsulfonilo, 5 um grupo sulfo, aminossulf onilo, alquil (Ci_3) -aminossulf onilo, di- (alquil (Ci_3) ) -amino-sulf onilo, pirrolidin-l-il-sulfonilo, piperidin-l-il-sulfonilo, morfolin-4-il-sulfonilo, piperazin-l-il-sulfonilo ou 4- (alquil (Ci_3) ) -piperazin-l-il-sulfonilo, um grupo metilo ou metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, um grupo etilo ou etoxilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor,
um grupo um grupo um grupo um grupo alquil(C alcenilo (C2-4) ou alcinilo (C2-4) , alcenil (C3-4) oxilo ou alcinil (C3_4) oxilo, cicloalquilo (C3-6) ou cicloalquil (C3-6) oxilo, cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3) ou cicloalquil (C3_6) -i_3) oxilo ou um grupo arilo, ariloxilo, aril-alquilo (C!_3) ou aril-alquil (Ci_3) oxilo, R11 e R12, que podem ser iguais ou diferentes, são, respectivamente, um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo alquilo (C1-3) , trifluorometilo, hidroxilo ou alquil(C1-3)oxilo ou um grupo ciano, ou R11 em conjunto com R12, desde que estes estejam ligados a átomos de carbono adjacentes, são também um grupo 6 metilenodioxilo, difluorometilenodioxilo ou um grupo alquileno (C3_5) linear e R13 e R14, que podem ser iguais ou diferentes, são, respectivamente, um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo trif luorometilo, alquilo (Ci_3) ou alquil (C1-3) oxilo, um grupo f enil-alquilo (C1-4) , no qual a parte alquilo está substituída com um grupo ciano, carboxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-3)-aminocarbonilo, di-(alquil(C1-3))-aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo e a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2) m-A- (CH2) n> no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente e A é um grupo carbonilo, cianiminometileno, hidroxiiminometileno ou alquil (Ci_3) oxi-iminometileno, m é o número 0, lou2enéo número 1, 2 ou 3, um grupo fenilcarbonilmetilo, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente e a parte metilo está substituída com um grupo alquilo (C1-3) , 7 um grupo fenil-(CH2)m-B-(CH2)n, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, m e n são definidos como mencionado anteriormente e B é um grupo metileno, que está substituído com um grupo hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, amino, alquil (Ci_3) amino, di-(alquil (Ci_3) )-amino, mercapto, alquil (C1-3) sulfanilo, alquil (C1-3) sulfinilo ou alquil (C1-3) sulfonilo e, eventualmente, está adicionalmente substituído com um grupo metilo ou etilo, um grupo naftil-alquilo (C1-3) , no qual a parte naftilo está substituída com os grupos R10 a R 14 em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo naf til-(CH2) m-A- (CH2) n/ no qual a parte naftilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, A, m e n sao definidos como mencionado anteriormente, um grupo naftil- (CH2)m-B- (CH2) nr no qual a parte naftilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, B, m e n sao definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-A- (CH2) m em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-B- (CH2) nr em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo alquil (Ci_6) -A- (CH2) n, em que A e n são definidos como mencionado anteriormente, 8 um grupo cicloalquil (C3^7) - (CH2) m-A- (CH2) n, em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3_7) - (CH2)m-B- (CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo R21-A- (CH2) n, no qual R21 é um grupo alquil (Ci-3) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci-3) aminocarbonilo, di-(alquil (C1-3) ) aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo ou morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-l-il-carbonilo, 4-metilpiperazin-l-il-carbonilo ou 4-etilpiperazin-l-il-carbonilo e A e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2)m-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 e m são como mencionado anteriormente e D é um átomo de oxigénio ou enxofre, um grupo imino, alquil (C1-3) imino, sulfinilo ou sulfonilo, um grupo naftil-(CH2) m-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte naftilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14, D e m são como mencionado anteriormente, ou um grupo alquilo (C2-6) substituído com um grupo Rb, em que
Rb está isolado do átomo de azoto do anel na posição 1 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono, e
Rb é um grupo hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, mercapto, alquil (Ci_3) sulfanilo, alquil (C1-3) sulfinilo, alquil (C1-3) sulfonilo, amino, alquil (C1-3) amino, 9 di-(alquil(Ci_3))-amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morf olin-4-ilo, piperazin-l-ilo ou 4-(alquil(Ci-3))- piperazin-l-ilo, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-s) , um grupo alcenilo (C2-6) , um grupo alcinilo (C3-6) , um grupo alquilo (C1-6) substituído com um grupo Ra, em que Ra é definido como mencionado anteriormente, um grupo tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidropiran-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrofuranil-alquilo(C1-3) ou tetra-hidropiranil-alquilo (C1-3) , um grupo alquilo (Ci_6) substituído com um grupo fenilo, em que o anel fenilo está substituído com os grupos R10 a R14 e R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenilo substituído com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, 10 no qual substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2) m-A- (CH2) n/ a a A, parte fenilo está m e n são definidos a parte fenilo está B, m e n são definidos um grupo fenil-(CH2) m-B- (CH2) nr no qual substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-A- (CH2) n, em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-B- (CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo alquilo (Ci_6) -A- (CH2) n, em que A e n sao definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquilo (C3-7) - (CH2) m-A- (CH2) nr em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquilo (C3_7) - (CH2) m-B- (CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo R21-A-(CH2) n»· no qual R21, A e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2) m-D-alquilo (Ci_3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14, m e D são como mencionado anteriormente, um grupo alquilo (C2-6) substituído com um grupo Rb, em que 11
Rb está isolado do átomo de azoto do anel na posição 3 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono e é definido como mencionado anteriormente, ou um grupo cicloalquilo (C3-6) , R3 é um grupo alquilo (C1-4) substituído com o grupo Rc, em que
Rc é um grupo cicloalquilo (C3-7) eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , ou um grupo cicloalcenilo(C5_7) eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , um grupo alcenilo (C3-s), ou um grupo alcenilo(C3-6) substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifluorometilo, um grupo alcinilo (C3_s) , um grupo aril-alcenilo (C2-4) r e R4 é um grupo azetidin-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo ReNRd e pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , em que
Re é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci_3) e 12
Rd é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-3) , um grupo Rf-alquilo (Ci_3) ou um grupo Rg-alquilo (C2-3) , em que
Rf é um grupo carboxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di-(alquil (C1-3) ) -aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, 2- cianopirrolidin-l-il-carbonilo, 2-carboxipirrolidin-l-il-carbonilo, 2-metoxicarbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 2-etoxi-carbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 2- aminocarbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 4-cianotiazolidin- 3- il-carbonilo, 4-carboxitiazolidin-3-il-carbonilo, 4- metoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 4-etoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 4-aminocarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-l-il- carbonilo, 4-metil-piperazin-l-il-carbonilo ou 4-etil-piperazin-l-il-carbonilo e
Rg, que está separado do átomo de azoto do grupo ReNRd por, pelo menos, dois átomos de carbono, é um grupo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, um grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo ReNRd e pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , em que Re e Rd são definidos como mencionado anteriormente, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l- ilo está adicionalmente substituída com um grupo aminocarbonilo, alquil (C1-2) -aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_2) ) aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, (2-ciano-pirrolidin-l-il-)carbonilo, 13 tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-1-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 ou na posição 5 com um grupo hidroxilo ou metoxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual o grupo metileno está substituído na posição 2 ou na posição 6 com um grupo carbonilo, um grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo substituído na posição 3 com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C1-3) ) -amino, nos quais, respectivamente, dois átomos de hidrogénio no esqueleto carbonado do grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo estão substituídos com uma ponte alquileno linear, em que esta ponte contém 2 a 5 átomos de carbono, quando os dois átomos de hidrogénio se encontram no mesmo átomo de carbono, ou contém 1 a 4 átomos de carbono, quando os átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono adjacentes, ou contém 1 a 4 átomos de carbono, quando os átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono que estão separados por um átomo, ou contém 1 a 3 átomos de carbono, quando os dois átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono que estão separados por dois átomos, um grupo azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído com um grupo amino-alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_3) amino-alquilo (Ci_3) ou um grupo di- (alquil (C1-3) ) -amino-alquilo (Ci_3) , um grupo cicloalquilo (C3-7) , que está substituído com um grupo amino, alquil (Ci_3) amino ou di-(alquil (C1-3) )-amino, 14 um grupo cicloalquilo (C3-7) r que está substituído com um grupo amino-alquilo (C1-3) , alquil (C!_3) amino-alquilo (Ci_3) ou um grupo di- (alquil (Ci_3) ) amino-alquilo (Ci_3) , um grupo cicloalquil (C3_7) -alquilo (C1-2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, alquil (Ci-3) amino ou di-(alquil (Ci_3)) -amino, um grupo cicloalquil (C3_7) -alquilo (C1-2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino-alquilo (C1-3) , alquil (Ci-3) amino-alquilo (Ci-3) ou um grupo di-(alquil (C1-3) ) amino-alquilo (C1-3 ) , um grupo R19-alquilo (C3_4) , no qual a parte alquilo (C3_4) é linear e pode estar substituída com o resíduo R15 e pode estar adicionalmente substituída com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , em que R15 representa um grupo alquilo (Ci_6) , um grupo cicloalquilo (C3-6)/· cicloalquil (C3_6) -alquilo (C1-3) , arilo ou aril-alquilo (C1-3) e R19 representa um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (Ci_3) ) -amino, um grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo ou 3-amino-2-oxo-l-metil-piperidin-5-ilo, um grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexa-hidroazepin-3-ilo ou hexa-hidroazepin-4-ilo, que está substituído na posição 1 com um grupo amino, alquil(Ci_3)amino ou di- (alquil (Ci_3) ) amino, ou um grupo azetidin-2-il-alquilo (C1-2) , azetidin-3-il- alquilo (Ci-2) , pirrolidin-2-il-alquilo (C1-2) , pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-3-il-alquilo (C1-2) piperidin-2-il-alquilo (C1-2) 15 piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo(Ci_2)> piperidin-4-ilo ou piperidin-4-il-alquilo(Ci-2), em que os grupos mencionados anteriormente podem estar respectivamente substituídos com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , em que pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos referidos anteriormente deve entender-se grupos fenilo ou naftilo, os quais podem estar mono- ou dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com Rh, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes e Rh representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo trifluorometilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, metilsulfonilo, acetilamino, metil-sulfonilamino, alquilo(C1-3), ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxilo, alquil(C1-3)oxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, pelos grupos hereroarilo mencionados na definição dos resíduos referidos anteriormente deve entender-se um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, ou deve entender-se um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo ou piridilo, no qual um ou dois grupos metina estão substituídos com átomos de azoto, ou deve entender-se um grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, no qual um a três grupos metina estão substituídos com átomos de azoto, ou deve entender-se um grupo 1,2-di-hidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-di-hidro-4-oxo-piridinilo, 2,3-di-hidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6-tetra-hidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo- 16 pirimidinilo, 3,4-di-hidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3, 4-tetra-hidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-pirazinilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-di-hidro-2-oxo- indolilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-lfí- benzimidazolilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-benzoxazolilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-di-hidro-4-oxo-quinolinilo, 1,2-di-hidro- 1- oxo-isoquinolinilo, 1,4-di-hidro-4-oxo-cinolinilo, 1,2-di- hidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-di-hidro-2- oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo, 1,2-di-hidro-l-oxo-ftalazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-dioxo-ftalazinilo, cromanilo, cumarinilo, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo ou 3,4-di-hidro-3-oxo-2H- benzo[1,4]oxazinilo, em que os grupos heteroarilo mencionados anteriormente podem estar substituídos com R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, bem como os derivados N-oxidados ou metilados ou etilados no átomo de azoto do anel na posição 9 do esqueleto de xantina, bem como os derivados, nos quais o grupo 2-oxo, o β-oxo ou o 2- oxo e o β-oxo do esqueleto de xantina estão substituídos com grupos tioxo, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais. 17
Os grupos carboxilo mencionados na definição dos resíduos referidos anteriormente podem estar substituídos com um grupo convertível, in vivo, num grupo carboxilo ou com um grupo carregado negativamente sob condições fisiológicas.
Além disso, os grupos amino e imino mencionados na definição dos resíduos referidos anteriormente podem estar substituídos com um resíduo dissociável in vivo. Tais grupos são descritos, por exemplo, no documento WO 98/46576 e por N. M.
Nielsen et ai. em International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Por um grupo convertível, in vivo, num grupo carboxilo deve entender-se, por exemplo, um grupo hidroximetilo, um grupo carboxilo esterificado com um álcool, no qual a parte alcoólica pode ser, de um modo preferido, um alcanol (Ci-6) , um fenil- alcanol (Ci_3) , um cicloalcanol (C3-9) , em que um cicloalcanol (C5-s) pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , um cicloalcanol (C5_8) , no qual um grupo metileno está substituído na posição 3 ou 4 com um átomo de oxigénio ou com um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci_3) , fenil-alquilo (Ci_3) , fenil-alquil (Ci_3) oxi-carbonilo ou alcanoílo (C2-6) e a parte cicloalcanol pode estar adicionalmente substituída com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , um cicloalcenol (C4-7) , um alcenol (C3_5) , um fenil-alcenol (C3_5) , um alcinol (C3_5) ou fenil-alcinol (C3_5), com a condição de nenhuma ligação ao átomo de oxigénio partir de um átomo de carbono que comporte uma ligação dupla ou tripla, um cicloalquil (C3_s)- alcanol (Ci_3), um bicicloalcanol com um total de 8 até 10 átomos de carbono, que pode estar adicionalmente substituído na parte bicicloalquilo com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , um 1,3-di- hidro-3-oxo-l-isobenzofuranol ou um álcool da fórmula 18
Rp-CO-O- (RqCRr) -OH na qual
Rp representa um grupo alquilo (Ci-g) , cicloalquilo (C5_7) , alquiloxilo (Ci-8) , cicloalquiloxilo (C5_7) , fenilo ou fenil-alquilo (C1-3) ,
Rq representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-3) , cicloalquilo (C5_7) ou fenilo e
Rr representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-3) , por um grupo carregado negativamente sob condições fisiológicas, deve entender-se um grupo tal como tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluorometilcarbonilaminocarbonilo, alquil(Ci-β)sulfonilamino, fenilsulfonilamino, benzi1sulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino, alquil(Ci_6>sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, benzilsulfonilaminocarbonilo ou perf luoro-alquil (Ci_6) sulf onilaminocarbonilo e por um resíduo dissociável, in vivo, de um grupo imino ou amino deve entender-se, por exemplo, um grupo hidroxilo, um grupo acilo, tal como um grupo fenilcarbonilo eventualmente mono- ou dissubstituído com átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, com grupos alquilo (C1-3) ou alquil (C1-3) oxilo, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo piridinoílo ou um grupo alcanoílo (Ci_i6) , tal como o grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo ou hexanoílo, um grupo 3,3,3-tricloropropionilo ou 19 aliloxicarbonilo, um grupo alquil (Ci-iô) oxicarbonilo ou alquil (C1-16) carboniloxilo, nos quais os átomos de hidrogénio podem estar total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor ou de cloro, tal como o grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, deciloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, noniloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo, etilcarboniloxilo, propilcarboniloxilo, butilcarboniloxilo, pentilcarboniloxilo, nonilcarboniloxilo, dodecilcarboniloxilo um grupo como o grupo propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, octiloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, hexadeciloxicarbonilo, metilcarboniloxilo, 2,2,2-tricloroetilcarboniloxilo, isopropilcarboniloxilo, terc-butilcarboniloxilo, hexilcarboniloxilo, octilcarboniloxilo, decilcarboniloxilo, undecilcarboniloxilo, ou hexadecilcarboniloxilo, fenil-alquil (Ci-ε) oxicarbonilo, tal benziloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo ou fenilpropoxicarbonilo, um grupo 3-amino-propionilo, no qual o grupo amino pode estar mono- ou dissubstituído com grupos alquilo (Ci-6) ou cicloalquilo (C3_7) e os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo alquil (C1-3) sulfonil-alquil (C2-4) oxicarbonilo, alquil (Ci_3) oxi-alquil (C2-4) oxi- alquil (C2-4) oxicarbonilo, Rp-C0-0- (RqCRr) -0-C0, alquil (Ci-ε) -CO-NH-(RsCRt) -0-C0 ou alquil (Ci_6)-C0-0-(RsCRt) - (RsCRt)-0-C0, nos quais Rp até Rr são definidos como mencionado anteriormente,
Rs e Rt, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo (C1-3) .
Além disso, as partes saturadas de alquilo e alquiloxilo mencionadas nas definições anteriores e posteriores, que contêm mais de 2 átomos de carbono, incluem também, salvo indicações em 20 contrário, os seus isómeros ramificados, tal como, por exemplo, o grupo isopropilo, terc-butilo, isobutilo etc. R1 e R2 são, por exemplo, respectivamente, um átomo de hidrogénio (não para R1), um grupo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, 2-propen-l-ilo, 2-propin-l-ilo, ciclopropilmetilo, benzilo, 2-feniletilo, fenilcarbonilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(pirrolidino)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(morfolino)etilo, 2-(piperazino)etilo, 2- (4-metilpiperazino)etilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, 3-(piperidino)propilo, 3-(piperazino)propilo, carboximetilo, 3- etoxipropilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(dietilamino)propilo, 3-(pirrolidino)propilo, 3-(morfolino)propilo, 3-(4-metilpiperazino)propilo, (metoxicarbonil)metilo, (etoxicarbonil)metilo, 2-carboxietilo, 2- (metoxicarbonil)etilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 3- carboxipropilo, 3-(metoxicarbonil)propilo, 3-(etoxicarbonil)- propilo, (aminocarbonil)metilo, (metilaminocarbonil)metilo, (dimetilaminocarbonil)metilo, (pirrolidinocarbonil)metilo, (piperidinocarbonil)metilo, (morfolinocarbonil)metilo, 2-(aminocarbonil)etilo, 2-(metilaminocarbonil)etilo, 2-(dimetilaminocarboni1)etilo, 2-(piperidinocarbonil)etilo, cianometilo ou 2-cianetilo. 2-(pirrolidinocarbonil)etilo, 2-(morfolinocarbonil)etilo, R3 pode ser, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, (1-metilciclopropil)metilo, (2-metilciclopropil)metilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 21 2- (ciclopropil)etilo, 2-propen-l-ilo, 2-metil-2-propen-l-ilo, 3- fenil-2-propen-l-ilo, 2-buten-l-ilo, 4,4,4-trifluoro-2-buten- 1-ilo, 3-buten-l-ilo, 2-cloro-2-buten-l-ilo, 2-bromo-2-buten-l-ilo, 3-cloro-2-buten-l-ilo, 3-bromo-2-buten-l-ilo, 2-metil-2-buten-l-ilo, 3-metil-2-buten-l-ilo, 2,3-dimetil-2-buten-l-ilo, 3-trifluorometil-2-buten-l-ilo, 3-metil-3-buten-l-ilo, 1-ciclopenten-l-ilmetilo, (2-metil-l-ciclopenten-l-il)metilo, 1-ciclo-hexen-l-ilmetilo, 2-(1-ciclopenten-l-il)etilo, 2-propin-1-ilo, 2-butin-l-ilo ou 3-butin-l-ilo. R4 pode ser, por exemplo, um grupo 3-aminopirrolidin-l-ilo, 3-aminopiperidin-l-ilo, 3-(metilamino)-piperidin-l-ilo, 3-(etilamino)-piperidin-l-ilo, 3-(dimetilamino)-piperidin-l-ilo, 3-(dietilamino)-piperidin-l-ilo, 3-[(2-hidroxietil)-amino]- piperidin-l-ilo, 3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)-amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(3-hidroxipropil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[N-metil-N-(3-hidroxipropil)-amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(carboximetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(metoxicarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(etoxicarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[N-metil-N- (metoxicarbonilmetil)-amino]-piperidin-l-ilo, 3-[N-metil-N- (etoxicarbonilmetil)-amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(2-carboxietil)- amino]-piperidin-l-ilo, 3-{[2-(metoxicarbonil)etil]amino}- piperidin-l-ilo, 3-{[2-(etoxicarbonil)etil]amino}-piperidin-l- ilo, 3-{N-metil-N-[2-(metoxicarbonil)etil]-amino}-piperidin-l- ilo, 3-{N-metil-N-[2-(etoxicarbonil)etil]-amino}-piperidin-l- ilo, 3-[(aminocarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(metilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(etilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(dietilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(pirrolidin-l-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 22 3-[(2-cianopirrolidin-l-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(4-cianotiazolidin-3-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(2-aminocarbonilpirrolidin-l-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(2-carboxipirrolidin-l-il- carbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(2-metoxicarbonilpirrolidin-l-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(2-etoxicarbonilpirrolidin-l- ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(piperidin-1- ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-[(morfolin-4- ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-ilo, 3-amino-2-metil- piperidin-l-ilo, 3-amino-3-metil-piperidin-l-ilo, 3-amino-4-metil-piperidin-l-ilo, 3-amino-5-metil-piperidin-l-ilo, 3-amino-6-metil-piperidin-l-ilo, 2-amino-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 6-amino-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 4-aminopiperidin-l-ilo, 3-amino-hexa-hidroazepin-l-ilo, 4-amino-hexa-hidroazepin-l-ilo, 3-aminociclopentilo, 3-aminociclo-hexilo, 3-(metilamino)-ciclo-hexilo, 3-(etilamino)-ciclo-hexilo, 3-(dimetilamino)-ciclo-hexilo, 3-(dietilamino)-ciclo-hexilo ou 4-aminociclo-hexilo.
Um subgrupo refere-se aos compostos da fórmula geral I, nos quais R1, R2 e R3 são definidos como mencionado acima e R4 é um grupo azetidin-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo ReNRd e pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , em que
Re é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-3) e
Rd é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-3) , 23 um grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo ReNRd e pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , em que Re e Rd são definidos como mencionado anteriormente, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída com um grupo aminocarbonilo, alquil (C1-2) -aminocarbonilo, di- (alquil (C1-2) ) aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, (2-ciano-pirrolidin-l-il-)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 ou na posição 5 com um grupo hidroxilo ou metoxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual o grupo metileno está substituído na posição 2 ou na posição 6 com um grupo carbonilo, um grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo substituído na posição 3 com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil(Ci_3))-amino, nos quais, respectivamente, dois átomos de hidrogénio no esqueleto carbonado do grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo estão substituídos com uma ponte alquileno linear, em que esta ponte contém 2 a 5 átomos de carbono, quando os dois átomos de hidrogénio se encontram no mesmo átomo de carbono, ou contém 1 a 4 átomos de carbono, quando os átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono adjacentes, ou contém 1 a 4 átomos de carbono, quando os átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono que estão separados por um átomo, ou contém 1 a 3 átomos de carbono, 24 quando os dois átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono que estão separados por dois átomos, um grupo azetidin-l-ilo, pirrolidin-lilo, piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído com um grupo amino-alquilo (Ci-3) , alquil (Ci_3) amino-alquilo (C1-3) ou um grupo di- (alquil (C1-3) ) -amino-alquilo (C1-3) , um grupo cicloalquilo (C3-7) , que está substituído com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C1-3) )-amino, um grupo cicloalquilo (C3-7) , que está substituído com um grupo amino-alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-3) ou um grupo di-alquil (C1-3) ) amino-alquilo (C4-3) , um grupo cicloalquil (C3-7) -alquilo (C1-2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C1-3) )-amino, um grupo cicloalquil (C3_7) -alquilo (C1-2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino-alquilo(Ci_3), alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-3) ou um grupo di-alquil (Ci_3)) amino-alquilo (C1-3) , um grupo R19-alquilo (C3_4) , no qual a parte alquilo (C3-4) é linear e pode estar substituída com o resíduo R15 e pode estar adicionalmente substituída com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , em que R15 é um grupo alquilo (Ci_4) e R19 representa um grupo amino, alquil (C4_3) amino ou di-(alquil (C4_3) ) -amino, um grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo ou 3-amino-2-oxo-l-metil-piperidin-5-ilo, 25 um grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexa-hidroazepin-3-ilo ou hexa-hidroazepin-4-ilo, que está substituído na posição 1 com um grupo amino, alquil(C1-3)amino ou di- (alquil (Ci_3) ) amino, ou um grupo azetidin-2-il-alquilo (Ci_2) , azetidin-3-il-alquilo (C1-2) , pirrolidin-2-il-alquilo (C1-2) , pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-3-il-alquilo (C1-2) , piperidin-2-il-alquilo (C1-2) , piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo(C1-2), piperidin-4-ilo ou piperidin-4-il-alquilo(Ci_2)r em que os grupos mencionados anteriormente podem estar respectivamente substituídos com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais. São compostos da fórmula geral I, acima, preferidos aqueles em que R1 é um grupo alquilo (Ci_6) , um grupo alcenilo (C3-6) , um grupo alcenilo (C3_4) , que está substituído com um grupo alquil (C1-2) oxi-carbonilo, um grupo alcinilo (C3_6) , um grupo cicloalquil (C3-6) -alquilo (Ci_3) , um grupo fenil-alquilo (Ci_4) , no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R12, em que 26 R10 é um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo (Ci_4) < trif luorometilo, hidroximetilo, cicloalquilo (C3_6) /· etinilo ou fenilo, um grupo hidroxilo, alquil (C1-4) oxilo, dif luorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenoxilo, benziloxilo, 2-propen-l-iloxilo, 2-propin-l-iloxilo, ciano-alquil (Ci-2) oxilo, alquil (Ci_2) sulfoniloxilo, fenilsulfoniloxilo, carboxi-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonil-alquil (C1-3) oxilo, aminocarbonil- alquil (C1-3) oxilo, alquil (Ci_2) -aminocarbonil- alquil (C1-3) oxilo, di- (alquil (Ci_2) ) aminocarbonil- alquil (C1-3) oxilo, pirrolidin-l-il-carbonil-alquil (C1-3) oxilo, piperidin-l-ilcarbonil-alquil (C1-3) oxilo, morfolin-4- ilcarbonil-alquil (C1-3) oxilo, metilsulfanilmetoxilo, metilsulfinilmetoxilo, metilsulfonilmetoxilo, cicloalquil (C3-6) oxilo ou cicloalquil (C3-6) -alquil (C1-2) oxilo, um grupo carboxilo, alquil(C1-3)oxicarbonilo, carboxi-alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_3) oxicarbonil-alquilo (Ci_3) , aminocarbonilo, alquil (Ci_2) aminocarbonilo, di-(alquil(C1-2))aminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo ou ciano, um grupo nitro, amino, alquil (Ci_2) amino, alquil (C1-3) sulfonilamino, aminossulfonilamino, di-(alquil (C1-2) ) amino, ciano-alquil (Ci_2) amino, [N-(ciano-alquil (Ci_2) ) -N-alquil (Ci_2) -amino] , alquil (Ci_2) oxi-carbonil-alquil (Ci_2) amino, alquil (C!_2) -carbonilamino, alquil (Ci_2) oxi-carbonilamino, bis- (alquil (C1-2) sulfonil) -amino, 27 alquil (C1-2) amino-sulfonilamino, di- (alquil (Ci_2) ) amino- sulfonilamino, morfolin-4-il-sulfonilamino, (alquil (C1-2) amino) tiocarbonilamino, (alquil (Ci_2) oxi- carbonilamino)carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil (Ci-2) aminocarbonilamino, di-(alquil (Ci-2) ) aminocarbonilamino ou morfolin-4- ilcarbonilamino, um grupo 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 3-metil-2-oxo- imidazolidin-l-ilo, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 3-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexa- hidropirimidin-l-ilo ou 3-metil-2-oxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo, ou alquil (Ci-2) sulf inilo, aminossulfonilo, ou um grupo alquil (Ci_2) sulf anilo, alquil (Ci-2) sulfonilo, alquil (Ci-2) aminossulfonilo di- (alquil (Ci_2) ) aminossulf onilo, e R11 e R12, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo metilo, ciano, trifluorometilo ou metoxilo, ou R11 em conjunto com R12, desde que estes estejam ligados a átomos de carbono adjacentes, são também um grupo 28 metilenodioxilo, difluorometilenodioxilo, 1,3-propileno ou 1,4-butileno, um grupo fenil-alquilo(Ci 3), no qual a parte alquilo está substituída com um grupo carboxilo, alquil(Ci_2)oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-2) aminocarbonilo ou di- (alquil (C1-2) ) aminocarbonilo, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , em que a parte fenilo pode estar substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo metilo, trifluorometilo ou metoxilo, parte fenilo esta são definidos como um grupo fenil-(CH2) m-A- (CH2) n, no qual a substituída com R10 a R12, em que R10 a R12 mencionado anteriormente e A é um grupo carbonilo, hidroxiiminometileno ou alquil (C1-2) oxiiminometileno, m é o número 0 ou 1 e n é o número 1 ou 2, um grupo fenilcarbonilmetilo, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R12, em que R10 a R12 são definidos como mencionado anteriormente e a parte metilo está substituída com um grupo metilo ou etilo, um grupo fenilcarbonilmetilo, no qual dois átomos de hidrogénio adjacentes da parte fenilo estão substituídos com uma ponte -O-CO-NH, -NH-CO-NH, -N=CH-NH, -N=CH-0 OU -0-CH2-C0-NH, em que as pontes anteriormente mencionadas podem estar substituídas com um ou dois grupos metilo, 29 um grupo fenil-(CH2) m-B- (CH2) n, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R12, em que R10 a R12, m e n são definidos como mencionado anteriormente e B é um grupo metileno, que está substituído com um grupo hidroxilo ou alquil (Ci_2) oxilo e, eventualmente, está adicionalmente substituído com um grupo metilo, um grupo naftilmetilo ou naftiletilo, em que a parte naftilo está respectivamente substituída com R10 a R12, em que R10 a R12 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-alquilo(C1-3), em que pelo termo heteroarilo deve entender-se um grupo pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzimidazolilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-lfí-benzimidazolilo, indazolilo, benzofuranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, di-hidro-2-oxo-benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-di-hidro-l-oxo-isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,2-di-hidro-l-oxo-ftalazin-4-ilo, cumarinilo ou 3, 4-di-hidro-3-oxo-2fí-benzo[1,4]oxazinilo, em que os grupos heteroarilo mencionados anteriormente podem estar substituídos nos átomos de carbono com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo metilo trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, aminossulfonilo, metilsulfonilo, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, metoxilo, difluorometoxilo ou 30 trifluorometoxilo e os grupos imino dos grupos heteroarilo mencionados anteriormente podem estar substituídos com grupos metilo ou etilo, um grupo furanil-A-CH2, tienil-A-CH2, tiazolil-A-CH2 ou piridil-A-CH2, em que A é definido como mencionado anteriormente, um grupo furanil-B-CH2, tienil-B-CH2, tiazolil-B-CH2 ou piridil-B-CH2, em que B é definido como mencionado anteriormente, um grupo alquil (Ci_4)-A-(CH2) n, em que A e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3-6) - (CH2) m-A- (CH2) n, em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3-6) - (CH2) m-B- (CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo R21-A-(CH2) alquil (Ci_2) oxicarbonilo, alquil (Ci_2) aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, 4-il-carbonilo e A e anteriormente, n, no qual R21 é um grupo aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_2) ) aminocarbonilo, piperidin-l-il-carbonilo ou morfolin-n são definidos como mencionado um grupo f enil-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte fenilo está eventualmente substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo metilo, trifluorometilo ou metoxilo e D é um átomo de oxigénio ou enxofre, um grupo sulfinilo ou sulfonilo, um grupo alquilo (Ci_4) substituído com um grupo Ra, em que 31
Ra é um grupo ciano, carboxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-2) aminocarbonilo, di-(alquil(C1-2))aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo ou um grupo alquilo (C2-4) substituído com um grupo Rb, em que
Rb representa um grupo hidroxilo, alquil (C1-3) oxilo, amino, alquil (C1-3) amino, di-(alquil (C1-3) ) -amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo ou 4-etil-piperazin-l-il e está isolado do átomo de azoto do anel na posição 1 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-6) , um grupo alcenilo (C2-4) r um grupo alcinilo (C3-4) , um grupo cicloalquilo (C3_6) , um grupo cicloalquil (C3_6) -alquilo (Ci_3) , um grupo tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidropiran-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrofuranilmetilo ou tetra- hidropiranilmetilo, um grupo fenilo que está eventualmente substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo metilo, 32 trifluorometilo, trifluorometoxilo hidroxilo metoxilo difluorometoxilo ou um grupo fenil-alquilo (Ci_4) , no qual a parte fenilo está eventualmente substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo metilo, trifluorometilo, dimetilamino, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , em que a parte fenilo pode estar substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo metilo, trifluorometilo ou metoxilo, um grupo fenilcarbonil-alquilo (C1-2) , no qual a parte fenilo está eventualmente substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, um grupo heteroaril-alquilo (C1-3) , em que o termo heteroarilo é definido como mencionado anteriormente, um grupo furanilcarbonilmetilo, tienilcarbonilmetilo, tiazolilcarbonilmetilo ou piridilcarbonilmetilo, um grupo alquil (Ci_4) -carbonil-alquilo (C1-2) , um grupo cicloalquil (C3_6) -carbonil-alquilo (C1-2), um grupo fenil-D-alquilo (Ci_3) , no qual a parte fenilo está eventualmente substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo, 33 um grupo metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo e D é definido como mencionado anteriormente, ou um grupo alquilo (Ci_4) substituído com um grupo Ra, em que Ra é definido como mencionado anteriormente ou um grupo alquilo (C2-4) substituído com um grupo Rb, em que Rb é definido como mencionado anteriormente e está isolado do átomo de azoto do anel na posição 3 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono, R3 é um grupo alcenilo (C3-7) , um grupo alcenilo (C3-5) , que está substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifluorometilo, um grupo alcinilo (C3-6) , um grupo alquilo (Ci_3) substituído com o grupo Rc, em que
Rc é um grupo cicloalquilo (C3_6) eventualmente substituído com um ou dois grupos metilo, um grupo cicloalcenilo(C5_6) eventualmente susbstituído com um ou dois grupos metilo, ou um grupo f enil-alcenilo (C2-3) e 34 R4 é um grupo pirrolidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, metilamino ou dimetilamino, um grupo azetidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo pirrolidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo amino, metilamino, dimetilamino ou [(2-ciano-pirrolidin-l-il-)carbonilmetil]-amino, em que a parte piperidin-l-ilo pode estar adicionalmente substituída com um grupo metilo ou etilo, grupo alquil (C1-2) -aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo ou um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída com um aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_2) ) aminocarbonilo, (2-ciano-pirrolidin-l-il-)carbonilo, (4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 ou na posição 5 com um grupo hidroxilo ou metoxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual o grupo metileno está substituído na posição 2 ou na posição 6 com um grupo carbonilo, 35 hidrogénio na posição um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio 5, está substituído com uma ponte -CH2-CH2, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, na posição 2, em conjunto com um 6, está substituído com uma ponte no qual um átomo de hidrogénio átomo de hidrogénio na posição -CH2-CH2, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 4, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 6, está substituído com uma ponte -CH2-CH2, um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo piperidin-3-ilo ou piperidin-4-ilo, um grupo piperidin-3-ilo ou piperidin-4-ilo, que está substituído na posição 1 com um grupo amino, um grupo hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo amino, um grupo 3-amino-propilo, 3-metilamino-propilo ou 3-dimetilamino-propilo, no qual a parte propilo pode estar substituída com um ou dois grupos metilo, um grupo 4-amino-butilo, 4-metilamino-butilo ou 4-dimetilamino-butilo, no qual a parte butilo pode estar substituída com um ou dois grupos metilo, 36 um grupo alquilo (C1-2), que está substituído com um grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo ou 4-piperidinilo, um grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo ou 3-amino-2-oxo-l-metil-piperidin-5-ilo, um grupo cicloalquilo (C3-6) , que está substituído com um grupo amino, aminometilo ou aminoetilo ou um grupo cicloalquil (C3_6)-alquilo (C1-2) / no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, aminometilo ou aminoetilo, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Um subgrupo dos compostos preferidos da fórmula I refere-se aos compostos da fórmula geral I, nos quais R1, R2 e R3 são definidos como mencionado acima e R4 representa um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, em que a parte piperidin-l-ilo pode estar adicionalmente substituída com um grupo metilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l- ilo está adicionalmente substituída com um grupo 37 aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, (2-ciano-pirrolidin-l-il-)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-1-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 ou na posição 5 com um grupo hidroxilo ou metoxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 5, está substituído com uma ponte -CH2-CH2, um grupo hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, um grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo ou 3-amino-2-oxo-l-metil-piperidin-5-ilo, um grupo ciclo-hexilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo e alcenilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais. São compostos da fórmula geral I acima, particularmente preferidos aqueles, em que 38 R1 é definido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, e R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci_6) , um grupo etenilo, um grupo 2-propen-l-ilo ou 2-propin-l-ilo, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo (C1-4) , em que a parte fenilo pode estar substituída com um átomo de flúor, um grupo metilo ou metoxilo, um grupo fenilcarbonilmetilo, um grupo 2-feniletenilo, um grupo metilo, que está substituído com um grupo ciclopropilo, ciano, carboxilo ou metoxicarbonilo ou um grupo etilo, que está substituído na posição 2 com um grupo ciano, hidroxilo, metoxilo ou dimetilamino, R3 é um grupo alcenilo (C4_6) , um grupo 1-ciclopenten-l-ilmetilo ou 1-ciclo-hexen-l-ilmetilo, um grupo 2-propin-l-ilo, 2-butin-l-ilo ou 2-pentin-l-ilo, um grupo 2-feniletenilo, 39 um grupo ciclopropilmetilo e R4 é um grupo pirrolidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, um grupo azetidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo pirrolidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo amino, metilamino, dimetilamino ou [(2-ciano-pirrolidin-l-il)carbonilmetil]-amino, em que a parte piperidin-l-ilo pode estar adicionalmente substituída com um grupo metilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída com um grupo pirrolidin-1-il-carbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 com um grupo hidroxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 5, está substituído com uma ponte -CH2-CH2, um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, 40 um grupo piperidin-3-ilo ou piperidin-4-ilo, um grupo l-amino-piperidin-3-ilo ou l-amino-piperidin-4-ilo, um grupo hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo amino, um grupo 3-aminopropilo ou um grupo ciclo-hexilo, que está substituído com um grupo amino, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo e alcenilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Um subgrupo dos compostos da fórmula I particularmente preferidos refere-se aos compostos da fórmula geral I, nos quais R1, R2 e R3 são definidos como mencionado acima e R4 é um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, em que a parte piperidin-l-ilo pode estar adicionalmente substituída com um grupo metilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída com um grupo pirrolidin-1-il-carbonilo, 41 um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-1-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 com um grupo hidroxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 5, está substituído com uma ponte -CH2-CH2, um grupo hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, um grupo ciclo-hexilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo e alcenilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Uma configuração adicional dos compostos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula geral I acima, nos quais R1, R2 e R3 são definidos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 e R4 é um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, em que a parte piperidin-l-ilo pode estar adicionalmente substituída com um grupo metilo, 42 um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-1-ilo está adicionalmente substituída com um grupo pirrolidin-1-il-carbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-1-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 com um grupo hidroxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 5, está substituído com uma ponte -CH2-CH2, um grupo hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, ou um grupo ciclo-hexilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo e alcenilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Uma configuração adicional dos compostos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula geral I acima, em que R1, R2 e R4 são definidos de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, e R representa um atomo de hidrogénro ou um grupo alquilo(C1-8), 43 em que, salvo indicações em contrário, o grupo alquilo mencionado anteriormente pode ser linear ou ramificado, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Como subgrupo adicional de compostos da fórmula geral I referem-se aqueles, em que, R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-g) , um grupo alcenilo (C3-8) , um grupo alcinilo (C3-8) , um grupo alquilo (C1-6) substituído com um grupo Ra, em que
Ra é um grupo cicloalquilo (C3_7) , heteroarilo, ciano, carboxilo, alquil(Ci_3)oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_3) ) -aminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-l-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo ou 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo, um grupo alquilo (Ci_6) substituído com um grupo fenilo, em que o anel fenilo está substituído com os grupos R10 a R14 e R10 é um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, 44 um grupo alquilo (Ci_4) , hidroxilo ou alquil (Ci_4) oxilo, um grupo nitro, amino, alquil (Ci_3) amino, di-(alquil(C1-3))amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 4-(alquil(Ci_3))-piperazin-1-ilo, alquil(C1-3)-carbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquil (C1-3) -carbonilamino, alquil (Ci_3) oxi-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil (Ci_3) -aminocarbonilamino, di- (alquil (C1-3) ) aminocarbonilamino, alquil (C1-3) - sulf onilamino, arilsulf onilamino ou aril-alquil (C1-3) - sulfonilamino, um grupo N- (alquil (Ci_3) ) -alquil (Ci_3) -carbonilamino, N- (alquil (C1-3) ) -arilcarbonilamino, N- (alquil (C1-3) ) -aril- alquil (C1-3) -carbonilamino, N- (alquil (Ci_3) ) -alquil (Ci_3) oxi-carbonilamino, N- (aminocarbonil) -alquil (C1-3) amino, N- (alquil (C1-3) aminocarbonil) -alquil (C1-3) amino, N- [di- (alquil (Ci_3) ) aminocarbonil] -alquil (C1-3) amino, N- (alquil (C1-3) ) -alquil (C1-3) -sulf onilamino, N- (alquil (C1-3) ) -arilsulf onilamino, ou N-(alquil (Ci_3) )-aril-alquil (C1-3) -sulfonilamino, um grupo ciano, carboxilo, alquil (Ci_3) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_3) aminocarbonilo, di-(alquil (Ci_3) )-aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-l-il-carbonilo ou 4- (alquil (Ci_3) ) -piperazin-l-il-carbonilo, um grupo alquil (Ci_3) -carbonilo ou um grupo arilcarbonilo, um grupo carboxi-alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_3) oxi-carbonil- alquilo (C1-3) , ciano-alquilo (Ci_3) , aminocarbonil- 45 alquilo (Ci-3) , alquil (C1-3)-aminocarbonil-alquilo (C1-3) , di-(alquil (C1-3) ) -aminocarbonil-alquilo (Ci_3) , pirrolidin-l-il-carbonil-alquilo (Ci_3) , piperidin-l-il-carbonil-alquilo (Ci_3) , morfolin-4-il-carbonil-alquilo (Ci_3) , piperazin-l-il- carbonil-alquilo (C1-3) ou 4-(alquil (Ci_3) )-piperazin-l-il-carbonil-alquilo (Ci_3) , um grupo carboxi-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonil-alquil (C1-3) oxilo, ciano-alquil (Ci_3) oxilo, aminocarbonil-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) -aminocarbonil- alquil (C1-3) oxilo, di- (alquil (Ci_3) ) -aminocarbonil- alquil (C1-3) oxilo, pirrolidin-l-il-carbonil-alquil (Ci_3) - oxilo, piperidin-l-il-carbonil-alquil(C1-3)oxilo, morfolin-4-il-carbonil-alquil(Ci_3)-oxilo, piperazin-l-il-carbonil- alquil (C1-3) oxilo ou 4-(alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-carbonil-alquil (C1-3) oxilo, um grupo hidroxi-alquilo (Ci-3) , alquil (C1-3) oxi-alquilo (C1-3) , amino-alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-3) , di- (alquil (Ci_3) ) -amino-alquilo (Ci_3) , pirrolidin-l-il- alquilo (C1-3) , piperidin-l-il-alquilo (Ci_3) , morfolin-4-il- alquilo (C1-3) , piperazin-l-il-alquilo (Ci_3) , 4-(alquil (Ci_3) )- piperazin-l-il-alquilo (C1-3) , um grupo hidroxi-alquil (Ci_3) oxilo, alquil (C1-3) oxi- alquil (C1-3) oxilo, amino-alquil (Ci_3) oxilo, alquil (C1-3) amino-alquil (C1-3) oxilo, di- (alquil (Ci_3) ) -amino-alquil (Ci_3) oxilo, pirrolidin-l-il-alquil (Ci_3) oxilo, piperidin-l-il- alquil (C1-3) oxilo, morfolin-4-il-alquil (C1-3) oxilo, piperazin-1-il-alquil (Ci_3) oxilo, 4- (alquil (Ci_3) ) -piperazin-l-il- alquil (C1-3) oxilo, 46 um grupo mercapto alquil (C1-3) sulfinilo, alquil (C1-3) sulfoniloxilo, trifluorometilsulfinilo ou alquil (C1-3) sulfanilo, alquil (C1-3) sulfonilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfonilo, um grupo sulfo, aminossulfonilo, alquil (Ci_3)- aminossulfonilo, di- (alquil (Ci_3) ) -aminossulfonilo, pirrolidin-l-il-sulfonilo, piperidin-l-il-sulfonilo, morfolin-4-il-sulfonilo, piperazin-l-il-sulfonilo ou 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-sulfonilo, um grupo metilo ou metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, um grupo etilo ou etoxilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, um grupo alcenilo (C2-4) ou alcinilo (C2-4) , um grupo 2-propen-l-iloxilo ou 2-propin-l-iloxilo, um grupo cicloalquilo (C3_6) ou cicloalquil (C3_6) oxilo, um grupo cicloalquil (C3_6) -alquilo (Ci_3) ou cicloalquil (C3_6) -alquil (C1-3) oxilo ou um grupo arilo, ariloxilo, aril-alquilo (Ci_3) ou aril-alquil (C1-3) oxilo, R11 e R12, que podem ser iguais ou diferentes, são, respectivamente, um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo alquilo (Ci_3) , 47 trif luorometilo, hidroxilo ou alquil (Ci_3) oxilo ou um grupo ciano, ou R11 em conjunto com R12, desde que estes estejam ligados a átomos de carbono adjacentes, são também um grupo metilenodioxilo, difluorometilenodioxilo, alquileno(C3-5) linear, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N- ou -CH=CH-N=CH e R13 e R14, que podem ser iguais ou diferentes, são, respectivamente, um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo trifluorometilo, alquilo(C1-3) ou alquil (C1-3) oxilo, um grupo fenilo substituído com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2) m-A-(CH2) n, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente e A é um grupo carbonilo, cianiminometileno, hidroxiiminometileno ou alquil(Ci_3)oxiiminometileno, m é o número 0, lou2enéo número 1, 2 ou 3, um grupo fenil-(CH2) m-B- (CH2) n, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, m e n são definidos como mencionado anteriormente e 48 B é um grupo metileno, que está substituído com um grupo hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, amino, alquil (Ci_3) amino, di-(alquil (C1-3) )-amino, mercapto, alquil (Ci_3) sulfanilo, alquil (Ci_3) sulfinilo ou alquil (C1-3) sulf onilo e, eventualmente, está adicionalmente substituído com um grupo metilo ou etilo. um grupo heteroaril-(CH2) m-A- (CH2) n, em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-B- (CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo alquil (C1-6)-A-(CH2) n, em que A e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3-7) - (CH2) m-A- (CH2) n, em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3-7) - (CH2) m-B-(CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo R21-A-(CH2) n, no qual R21 é um grupo alquil (Ci_3) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_3) ) aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo ou morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-l-il-carbonilo, 4-metilpiperazin-l-il-carbonilo ou 4-etilpiperazin-l-il-carbonilo e A e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2)m-D-alquilo (Ci_3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 e m são como 49 mencionado anteriormente e D é um átomo de oxigénio ou enxofre, um grupo imino, alquil (C1-3) imino, sulfinilo ou sulfonilo, um grupo alquilo (C2-6) substituído com um grupo Rb, em que
Rb está isolado do átomo de azoto do anel na posição 1 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono e Rb é um grupo hidroxilo, alquil (C1-3) oxilo, mercapto, alquil (C1-3) sulfanilo, alquil (C1-3) sulfinilo, alquil (C1-3) sulfonilo, amino, alquil (C1-3) amino, di-(alquil(C1-3))-amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morf olin-4-ilo, piperazin-l-ilo ou 4-(alquil (C1-3) ) - piperazin-l-ilo, ou um grupo cicloalquilo (C3-6) , R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-s) , um grupo alcenilo (C3_6) , um grupo alcinilo (C3_6) , um grupo alquilo (C1-6) substituído com um grupo Ra, em que Ra é definido como mencionado anteriormente, um grupo alquilo (Ci_6) substituído com um grupo fenilo, em que o anel fenilo está substituído com os grupos R10 a R14 e R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, 50 um grupo fenilo substituído com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2)m-A- (CH2) n, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, a parte fenilo está B, m e n são definidos um grupo fenil-(CH2)m-B- (CH2) nr no qual substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2)m-A- (CH2) n, em que A, m e n sao definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-B- (CH2) nr em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo alquil (Ci_6) -A- (CH2) n, em que A e n sao definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3_7) - (CH2)m-A- (CH2) nr em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3_7) - (CH2) m-B- (CH2) nr em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo R21-A- (CH2) n, no qual R21, A e n são definidos como mencionado anteriormente, 51 um grupo fenil-(CH2)m-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14, m e D são como mencionado anteriormente, um grupo alquilo (C2-6) substituído com um grupo Rb, em que
Rb está isolado do átomo de azoto do anel na posição 3 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono e é definido como mencionado anteriormente, ou um grupo cicloalquilo (C3-6) , R3 é um grupo alquilo (Ci-s) , um grupo alquilo (C1-4) substituído com o grupo Rc, em que
Rc é um grupo cicloalquilo (C3-7) eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , um grupo cicloalcenilo(C5^7) eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (C1-3) ou um grupo arilo ou heteroarilo, um grupo alcenilo (C3-8) , um grupo alcenilo(C3-6) substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifluorometilo, um grupo alcinilo (C3-8), um grupo arilo ou 52 um grupo aril-alcenilo (C2-4) e R4 é um grupo azetidin-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo ReNRd e pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , em que
Re é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-3) e
Rd é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-3) , um grupo Rf-alquilo (Ci_3> ou um grupo Rg-alquilo (C2-3) , em que
Rf é um grupo carboxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di-(alquil (C1-3) ) -aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, 2-ciano- pirrolidin-l-il-carbonilo, 2-carboxipirrolidin-l-il- carbonilo, 2-metoxicarbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 2- aminocarbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 4-cianotiazolidin- 3- il-carbonilo, 4-carboxitiazolidin-3-il-carbonilo, 4- metoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 4-etoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 4-aminocarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-l-il- carbonilo, 4-metil-piperazin-l-il-carbonilo ou 4-etil-piperazin-l-il-carbonilo e
Rg, que está separado do átomo de azoto do grupo ReNRd por, pelo menos, dois átomos de carbono, é um grupo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, 53 um grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo ReNRd e pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , em que Re e Rd são definidos como mencionado anteriormente, um grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo substituído na posição 3 com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C1-3) ) -amino, nos quais, respectivamente, dois átomos de hidrogénio no esqueleto carbonado do grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo estão substituídos com uma ponte alquileno linear, em que esta ponte contém 2 a 5 átomos de carbono, quando os dois átomos de hidrogénio se encontram no mesmo átomo de carbono, ou contém 1 a 4 átomos de carbono, quando os átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono adjacentes, ou contém 1 a 4 átomos de carbono, quando os átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono que estão separados por um átomo, ou contém 1 a 3 átomos de carbono, quando os dois átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono que estão separados por dois átomos, um grupo azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído com um grupo amino-alquilo (C1-3) , alquil (Ci_3) amino-alquilo (C1-3) ou um grupo di-alquil (C1-3) ) amino-alquilo (Ci_3) , um grupo piperazin-l-ilo ou [1, 4]diazepan-l-ilo eventualmente substituído no esqueleto carbonado com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , 54 um grupo 3-imino-piperazin-l-ilo, 3-imino-[1,4]diazepan-l-ilo ou 5-imino-[1,4]diazepan-l-ilo eventualmente substituído no esqueleto carbonado com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , um grupo [ 1,4]diazepan-l-ilo eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo(Ci_3) , que está substituído na posição 6 com um grupo amino, um grupo cicloalquilo (C3-7) , que está substituído com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C1-3)) -amino, um grupo cicloalquilo (C3-7) , que está substituído com um grupo amino-alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-3) ou um grupo di-alquil (C1-3) ) amino-alquilo (C1-3) , um grupo cicloalquil (C3-7) -alquilo (C1-2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C1-3) )-amino, um grupo cicloalquil (C3_7) -alquilo (C1-2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-3) amino-alquilo (Ci_3) ou um grupo di-alquil (Ci_3)) amino-alquilo (C1-3) , um grupo cicloalquil (C3_7) -amino, no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, alquil (Ci_3) amino ou di-(alquil (Ci_3))-amino, em que os dois átomos de azoto na parte cicloalquilo estão separados um do outro por, pelo menos, dois átomos de carbono, um grupo N-(cicloalquil (C3_7) )-N-(alquil (Ci_3) )-amino, no qual a grupo amino, parte cicloalquilo está substituída com um 55 alquil (Ci-3) amino ou di-(alquil (Ci_3) ) -amino, em que os dois átomos de azoto na parte cicloalquilo estão separados um do outro por, pelo menos, dois átomos de carbono, um grupo cicloalquil (C3-7) -amino, no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino-alquilo (Ci_3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-3) ou um grupo di-alquil (C1-3)) amino-alquilo ( C1-3 ) , um grupo N- (cicloalquil (C3-7) ) -N- (alquil (C1-3) ) -amino, no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino- alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-3) ou um grupo di-alquil (Ci-3) ) amino-alquilo (C1-3) , um grupo cicloalquil (C3-7) -alquil (C1-2) -amino, no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, alquil (Ci_3) amino ou di-(alquil (C1-3)) -amino, um grupo N- (cicloalquil (C3-7) -alquil (C1-2) ) -N- (alquil (C1-2) ) -amino, no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, alquil (Ci_3) amino ou di-(alquil (C1-3) )-amino, um grupo cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_2) -amino, no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino-alquilo(Ci_3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (Ci_3) ou um grupo di-alquil (C1-3)) amino-alquilo (Ci_3 ) , um grupo N- (cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_2) ) -N- (alquil (Ci_2) ) -amino, no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino-alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_3) amino-alquilo (Ci_3) ou um grupo alquil (C1-3) ) -amino-alquilo (Ci_3) , 56 um grupo amino substituído com os resíduos R15 e R16, no qual R15 representa um grupo alquilo (Ci_6) , um grupo cicloalquilo (C3^6) ? cicloalquil (C3_6) -alquilo (C1-3) , arilo ou aril-alquilo (Ci^3) e R16 representa um grupo R17-alquilo (C2-3) , em que a parte alquilo (C2-3) é linear e pode estar substituída com um a quatro grupos alquilo (C1-3) * que podem ser iguais ou diferentes e R17 representa um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C1-3) )-amino em que, caso R3 seja um grupo metilo, R17 não pode representar um grupo di-(alquil (C1-3) )-amino, um grupo amino substituído com o resíduo R , no qual R20 representa um grupo azetidin-3-ilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2- ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo ou piperidin-4-ilmetilo, em que os resíduos mencionados para R20 podem estar respectivamente substituídos com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , um grupo amino substituído com os resíduos R15 e R20, no qual R15 e R20 são definidos como mencionado anteriormente, em que os resíduos mencionados para R podem estar respectivamente substituídos com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , 57 um grupo R19-alquilo (C3_4) , no qual a parte alquilo (C3-4) é linear e pode estar substituída com o resíduo R15 e pode estar adicionalmente substituída com um ou dois grupos alquilo (C1-3), em que R15 é definido como mencionado anteriormente e R19 representa um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (Ci_3) )-amino, um grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexa-hidroazepin-3-ilo ou hexa-hidroazepin-4-ilo, que está substituído na posição 1 com um grupo amino, alquil(Ci_3)amino ou di- (alquil (C1-3) ) amino, ou um grupo azetidin-2-il-alquilo (C1-2) , azetidin-3-il-alquilo (C1-2) , pirrolidin-2-il-alquilo (C1-2) , pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-3-il-alquilo (C1-2) , piperidin-2-il-alquilo (C1-2) , piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo(C1-2), piperidin-4-ilo ou piperidin-4-il-alquilo(C1-2), em que os grupos mencionados anteriormente podem estar respectivamente substituídos com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , em que pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos referidos anteriormente deve entender-se grupos fenilo, os quais podem estar mono ou dissubstituídos, independentemente uns dos outros, com Rh, em que os subst ituintes podem ser iguais ou diferentes e Rh representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo trifluorometilo, alquilo(Ci_3), ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxilo, alquil(C1-3)oxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, pelos grupos heteroarilo mencionados na definição dos resíduos referidos anteriormente deve entender-se um grupo pirrolilo, 58 indolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, piridilo, benzotiofenilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, ou deve entender-se um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo ou piridilo, no qual um ou dois grupos metina estão substituídos com átomos de azoto, ou deve entender-se um grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, no qual um a três grupos metina estão substituídos com átomos de azoto, em que os grupos ou partes da molécula de cinco membros podem estar respectivamente substituídos com um grupo alquilo (C1-3) ou trif luorometilo e os grupos ou partes da molécula de seis membros podem estar respectivamente substituídos com um ou dois grupos alquilo (C1-3) ou com um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, com um grupo trifluorometilo, hidroxilo, alquil(C1-3)oxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, bem como os derivados N-oxidados ou metilados ou etilados no átomo de azoto do anel na posição 9 do esqueleto de xantina, com a condição de serem excluídos os compostos, nos quais R1 represente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, propilo, 2-hidroxipropilo, aminocarbonilmetilo ou benzilo, 59 R2 represente um grupo metilo, R3 represente um grupo alquilo (Ci_g) , um grupo benzilo eventualmente substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo metilo, um grupo 1-feniletilo ou 2-feniletilo, um grupo 2-propen-l-ilo, 2-buten-l-ilo, 3-cloro-2-buten-l-ilo ou 2-metil-2-propen-l-ilo e R4 represente um grupo piperazin-l-ilo, e com a condição de serem excluídos os compostos, nos quais R1 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R3 represente um grupo metilo e R4 represente um grupo 3-aminopropilo, 3-[di-(alquil (Ci_3) ) amino] -propilo, l-fenil-3-[di-(alquil(Ci_3))-amino]-propilo, l-fenil-3-metil-3-(dimetilamino)-propilo, 1- (4-clorofenil)-3- (dimetilamino)-propilo, l-fenil-2-metil-3-(dimetilamino)- propilo, 1-(3-metoxifenil)-3-(dimetilamino)-propilo ou um grupo 4-aminobutilo, e com a condição de ser excluído o composto 1,3,7-trimetil-8-(1-aminociclo-hexil)-xantina, 60 seus isómeros e seus sais. A título de exemplo, mencionam-se os seguintes compostos preferidos: (1) 1,3-Dimetil-7-benzil-8-(3-amino-pirrolidin-l-il)-xantina, (2) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-pirrolidin-l-il) -xantina, (3) 1,3-Dimetil-7-benzi1-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (4) 1,3-Dimeti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(trans-2-amino-ciclo-hexil)amino]-xantina, (5) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina, (6) 1,3-Dimeti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(4-amino-piperidin-1-il)-xantina, (7) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(cis-2-amino-ciclo-hexil)amino]-xantina, (8) 1,3-Dimeti1-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (9) 1,3-Dimeti1-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina, (10) 1,3-Dimeti1-7-(2-tienilmetil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 61 (11) 1,3-Dimetil-7-(3-fluorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (12) 1,3-Dimetil-7-(2-fluorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (13) 1,3-Dimetil-7-(4-fluorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (14) 1,3-Dimetil-7-(2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (15) 1,3-Bis-(ciclopropilmetil)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina, (16) (R)-1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina, (17) (S)-1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina, (18) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-hexa-hidroazepin-l-il)-xantina, (19) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(4-amino-hexa-hidroazepin-l-il)-xantina, (20) Cloridrato de 1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(cis-3-amino-ciclo-hexil)-xantina, (21) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-metilamino-piperidin-l-il)-xantina, 62 (22) l-(2-feniletil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (23) 1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-(2-aminoetil)-metilamino]-xantina, (24) 1-[2-(Tiofen-2-il)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (25) 1-[2-(Tiofen-3-il)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (26) 1-[2-(2-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (27) 1-[2-(3-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (28) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (29) 1-((E)-2-Fenil-vinil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (30) 1-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3 amino-piperidin-l-il)-xantina, (31) 1-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((R)-3 amino-piperidin-l-il)-xantina, (32) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 63 (33) 1-[2-(Tiofen-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (34) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (35) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (36) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (37) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina e (38) 1-[(1-Naftil)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina bem como os seus sais.
De acordo com a invenção, obtêm-se os compostos da fórmula geral I segundo processos em si conhecidos, por exemplo, segundo os seguintes processos: a) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual R4 é um dos resíduos, mencionados no início, ligado ao esqueleto de xantina através de um átomo de azoto:
Transformação de um composto da fórmula geral
na qual R1 até R3 são definidos como mencionado no início e Z1 representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ou sulfoniloxilo, substituído, tal como um átomo de cloro ou bromo, um grupo metanossulfonilo ou metanossulfoniloxilo, com um composto da fórmula geral H - R4' (IV) , na qual R4' representa um dos resíduos mencionados no início para R4, que está ligado ao esqueleto de xantina da fórmula geral I através de um átomo de azoto. A transformação realiza-se convenientemente num solvente, tal como isopropanol, butanol, tetra-hidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenzeno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloreto de metileno, éter monometílico de etilenoglicol, éter dietílico de etilenoglicol ou sulfolano, eventualmente na 65 presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, p. ex. carbonato de sódio ou hidróxido de potássio, de uma base orgânica terciária, p. ex. trietilamina, ou na presença de N-etil-diisopropilamina (base de Hiinig) , em gue estas bases orgânicas também podem servir simultaneamente como solvente e, eventualmente, na presença de um acelerador da reacção, tal como um halogeneto de alquilo ou um catalisador à base de paládio, a temperaturas entre -20 e 180 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre -10 e 120 °C. A transformação pode realizar-se também, contudo, sem solvente ou num excesso do composto da fórmula geral IV empregue. b) Para a preparação de um composto da fórmula geral I, na qual R4 contém, de acordo com a definição mencionada no inicio, um grupo amino ou um grupo alquilamino eventualmente substituído na parte alquilo:
Desprotecção de um composto da fórmula geral
na qual R1, R2 e R3 sao definidos como no início e R4,í contém um grupo N-terc-butiloxicarbonilamino ou um grupo N-terc-butiloxicarbonil-N-alquilamino, em que a parte alquilo do 66 grupo N-terc-butiloxicarbonil-N-alquilamino pode estar substituída como mencionado no início. A dissociação do resíduo terc-butiloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com trimetilsilano de bromo ou trimetilsilano de iodo, utilizando-se eventualmente um solvente, tal como cloreto de metileno, éster acético, dioxano, metanol ou éter dietílico, a temperaturas entre 0 e 80 °C. c) Para a preparação de um composto da fórmula geral I, na qual R2 representa, de acordo com a definição mencionada no início, um átomo de hidrogénio:
Desprotecção de um composto da fórmula geral
na qual R1, R3 e R4 são definidos como mencionado no início e R2 representa um grupo de protecção, tal como um grupo metoximetilo, benziloximetilo, metoxietoximetilo ou 2-(trimetilsilil)-etiloximetilo. A dissociação do resíduo de protecção efectua-se, por exemplo, com auxílio de um ácido, tal como ácido acético, ácido 67 trifluoroacético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou de um permutador iónico, ácido, num solvente, tal como cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, metanol, etanol ou isopropanol ou suas misturas, em que o grupo 2-(trimetilsilil)-etiloximetilo também pode ser dissociado com auxílio de ácido fluorídrico ou de um sal do ácido fluorídrico, tal como o fluoreto de tetrabutilamónio.
Se se obtiver, de acordo com a invenção, um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo amino, alquilamino ou imino, então este pode ser convertido, por meio de acilação ou sulfonilação, num composto de acilo ou sulfonilo correspondente, da fórmula geral I; se se obtiver um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo amino, alquilamino ou imino, então este pode ser convertido, por meio de alquilação ou de alquilação redutora, num composto alquilo correspondente, da fórmula geral I; se se obtiver um composto da fórmula geral I que contenha um grupo nitro, então este pode ser convertido, por meio de redução, num composto amino correspondente; se se obtiver um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo imino, então este pode ser convertido, por meio de nitrosação e subsequente redução, num composto N-amino-imino correspondente; se se obtiver um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo alquil (Ci_3) oxicarbonilo, então este pode ser convertido, por meio de dissociação do éster, no composto carboxilo correspondente; 68 se se obtiver um composto da fórmula geral I, na qual R1 contenha um grupo carbonilo, então este pode ser convertido, por exemplo, por meio de reacção com hidroxilamina, numa oxima correspondente, da fórmula geral I; se se obtiver um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo carboxilo, então este pode ser convertido, por meio de esterificaçao, num éster correspondente, da fórmula geral I; ou se se obtiver um composto da fórmula geral I, que contenha um grupo carboxilo ou éster, então este pode ser convertido, por transformação com uma amina, numa amida correspondente, da fórmula geral I. A esterificação posterior realiza-se eventualmente num solvente ou numa mistura de solventes, tal como cloreto de metileno, dimetilformamida, benzeno, tolueno, clorobenzeno, tetra-hidrofurano, benzeno/tetra-hidrofurano ou dioxano ou, de forma particularmente vantajosa, num álcool correspondente, eventualmente na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico ou na presença de um desidratante, p. ex., na presença de éster isobutílico do ácido clorofórmico, cloreto de tionilo, trimetilclorossilano, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida/N-hidroxissuccinimida ou 1-hidroxi-benzotriazole e, eventualmente, adicionalmente na presença de 4-dimetilamino-piridina, N,N'-carbonildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 e 150 °C, de um modo preferido a temperaturas entre 0 e 80 °C. 69 A formação posterior do éster também pode efectuar-se por transformação de um composto que contenha um grupo carboxilo com um halogeneto de alquilo correspondente. A acilação ou sulfonilação posterior realiza-se eventualmente num solvente ou numa mistura de solventes, tal como cloreto de metileno, dimetilformamida, benzeno, tolueno, clorobenzeno, tetra-hidrofurano, benzeno/tetra-hidrofurano ou dioxano, com um derivado de acilo ou de sulfonilo correspondente, eventualmente na presença de uma base orgânica terciária ou na presença de uma base inorgânica ou na presença de um desidratante, p. ex., na presença de éster isobutílico do ácido clorofórmico, cloreto de tionilo, trimetilclorossilano, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N ' -diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida/N-hidroxissuccinimida ou 1-hidroxi- benzotriazole e, eventualmente, adicionalmente na presença de 4-dimetilamino-piridina, N,N'-carbonildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 e 150 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 0 e 80 °C. A alquilação posterior realiza-se eventualmente num solvente ou numa mistura de solventes, tal como cloreto de metileno, dimetilformamida, benzeno, tolueno, clorobenzeno, tetra-hidrofurano, benzeno/tetra-hidrofurano ou dioxano com um agente de alquilação, tal como um halogeneto correspondente ou éster do ácido sulfónico, p. ex., com iodeto de metilo, brometo de etilo, sulfato de dimetilo ou cloreto de benzilo, eventualmente na presença de uma base orgânica terciária ou na presença de uma base inorgânica, convenientemente a temperaturas 70 entre 0 e 150 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 0 e 100 °C. A alquilação redutora posterior realiza-se com um composto carbonilo correspondente, tal como formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, acetona ou butiraldeído, na presença de um hidreto metálico complexo, tal como boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, convenientemente a um valor de pH de 6-7 e à temperatura ambiente ou na presença de um catalisador de hidrogenação, p. ex., com hidrogénio na presença de paládio/carvão, a uma pressão de hidrogénio de 1 até 5 bar. A metilação também pode realizar-se na presença de ácido fórmico como agente redutor, a temperaturas aumentadas, p. ex., a temperaturas entre 60 e 120 °C. A redução posterior de um grupo nitro efectua-se, por exemplo, com hidrogénio e um catalisador, tal como paládio sobre carvão activo, dióxido de platina ou niquel de Raney, ou com auxilio de outros agentes redutores, tais como ferro ou zinco na presença de um ácido, tal como o ácido acético. A nitrosação posterior de um grupo imino com subsequente redução para formar o composto N-amino-imino efectua-se, por exemplo, de modo a que o composto imino seja submetido a nitrosação com um nitrito de alquilo, tal como nitrito de isoamilo, e o composto N-nitrosoimino formado seja, subsequentemente, directamente reduzido para formar o composto N-amino-imino, sendo adequado para o efeito, por exemplo, zinco na presença de um ácido, tal como o ácido acético. 71 A dissociação posterior de um grupo alquil(Ci_3)oxicarbonilo para formar o grupo carboxilo efectua-se, por exemplo, por via hidrolítica com um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou com um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A formação posterior da amida realiza-se por transformação de um derivado de ácido carboxílico reactivo correspondente com uma amina correspondente, eventualmente num solvente ou numa mistura de solventes, tal como cloreto de metileno, dimetilformamida, benzeno, tolueno, clorobenzeno, tetra-hidrofurano, benzeno/tetra-hidrofurano ou dioxano, em que a amina empregue pode servir simultaneamente como solvente, eventualmente na presença de uma base orgânica terciária ou na presença de uma base inorgânica ou com um ácido carboxílico correspondente, na presença de um desidratante, p. ex., na presença de éster isobutílico do ácido clorofórmico, cloreto de tionilo, trimetilclorossilano, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida/N-hidroxissuccinimida ou 1-hidroxi-benzotriazole e, eventualmente, adicionalmente na presença de 4-dimetilamino-piridina, N, N'-carbonildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 e 150 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 0 e 80 °C.
Nas transformações descritas anteriormente, os grupos reactivos eventualmente existentes, tal como os grupos hidroxilo, carboxilo, amino, alquilamino ou imino, podem ser protegidos durante a transformação por grupos de protecção habituais, que são novamente dissociados, após a transformação. 72
Como resíduo de protecção para um grupo hidroxilo considera-se, por exemplo, o grupo trimetilsililo, acetilo, benzoílo, metilo, etilo, terc-butilo, tritilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo, como resíduos de protecção para um grupo carboxilo, considera-se o grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc-butilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo, como resíduos de protecção para um grupo amino, alquilamino ou imino, considera-se o grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo, metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo e para o grupo amino, considera-se adicionalmente o grupo ftalilo. A dissociação eventualmente subsequente de um resíduo de protecção utilizado efectua-se, por exemplo, por via hidrolítica num solvente aquoso, p. ex., em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou em meio aprótico, p. ex., na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 100 °C. A dissociação de um resíduo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo efectua-se, contudo, por exemplo, por hidrogenólise, p. ex., com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão, num solvente adequado, tal como metanol, etanol, éster etílico do ácido acético ou ácido acético glacial, adicionando-se eventualmente um ácido, tal como 73 ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas ambiente entre 20 e 60 °C, e a uma pressão de hidrogénio de 1 até 7 bar, de um modo preferido, contudo, de 3 até 5 bar. A dissociação de um resíduo 2,4-dimetoxibenzilo efectua-se, contudo, de um modo preferido, em ácido trifluoroacético na presença de anisol. A dissociação de um resíduo terc-butilo ou terc-butiloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, ou por tratamento com trimetilsilano de iodo, utilizando-se eventualmente um solvente, tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter dietílico. A dissociação de um resíduo trifluoroacetilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico, eventualmente na presença de um solvente, tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 e 120 °C ou por tratamento com solução de hidróxido de sódio, eventualmente na presença de um solvente, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas entre 0 e 50 °C. A dissociação de um resíduo ftalilo efectua-se, de um modo preferido, na presença de hidrazina ou de uma amina primária, tal como metilamina, etilamina ou n-butilamina num solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou dioxano, a temperaturas entre 20 e 50 °C.
Tal como já havia sido mencionado no início, os compostos da fórmula geral I obtidos podem ser ainda separados nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros. Assim, as misturas cis/trans, por exemplo, podem ser separadas nos seus isómeros cis e trans e 74 os compostos com, pelo menos, um átomo de carbono opticamente activo, nos seus enantiómeros.
Assim, as misturas cis/trans obtidas, por exemplo, podem ser separadas por cromatografia, nos seus isómeros cis e trans, os compostos da fórmula geral I obtidos, que ocorram como racematos, podem ser separados segundo métodos em si conhecidos (ver Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in
Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971), nos seus antípodas ópticos e compostos da fórmula geral I com, pelo menos, 2 átomos de carbono assimétricos, segundo métodos em si conhecidos com base nas suas diferenças físico-químicas, p. ex., por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, nos seus diastereómeros, que, caso estes se formem na sua forma racémica, podem ser separados subsequentemente nos enantiómeros, tal como mencionado acima. A separação dos enantiómeros efectua-se, de um modo preferido, por separação em coluna em fases quirais, ou por recristalização a partir de um solvente opticamente activo, ou por transformação com uma substância opticamente activa, em particular ácidos e seus derivados activados ou álcoois que, com o composto racémico, forme sais ou derivados, tais como, p. ex., ésteres ou amidas, e separação da mistura diastereomérica de sais ou do derivado obtidos deste modo, p. ex., com base nas diferentes solubilidades, em que é possível libertar os antípodas livres dos sais ou derivados diastereoméricos puros, por actuação de agentes adequados. São ácidos opticamente activos usuais, p. ex., as formas D e L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutamínico, ácido aspargínico ou ácido quínico. Como álcool 75 opticamente activo considera-se, por exemplo, mentol (+) ou (-) e, como resíduo acilo opticamente activo em amidas, por exemplo, mentiloxicarbonilo (+) ou (-) .
Além disso, os compostos da fórmula I obtidos podem ser convertidos, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, nos seus sais, em particular para a aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como ácidos consideram-se, para o efeito, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico.
Além disso, os novos compostos da fórmula I assim obtidos, caso estes contenham um grupo carboxilo, podem ser, se desejado, subsequentemente convertidos, com bases inorgânicas ou orgânicas, nos seus sais, em particular para a aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como bases consideram-se, neste caso, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, arginina, ciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Os compostos das fórmulas gerais III até VI utilizados como substâncias de partida são conhecidos da literatura ou obtêm-se segundo processos em si conhecidos da literatura (ver exemplos I até XXXI).
Um composto de partida da fórmula geral III obtém-se, por exemplo, por transformação de um derivado de teofilina halogenado na posição 8 com um halogeneto de alquilo correspondentemente substituído. 76
Tal como já mencionado no início, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular, um efeito inibidor sobre a enzima DPP-IV.
As propriedades biológicas dos novos compostos foram testadas tal como em seguida: A capacidade das substâncias, e dos seus sais correspondentes, para inibir a actividade da DPP-IV pode ser mostrada construindo um ensaio no qual se utiliza um extracto da linha celular humana de carcinoma do cólon, Caco-2, como fonte de DPP IV. Esta linha celular foi adquirida da American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). A diferenciação das células de modo a induzir a expressão da DPP-IV realizou-se segundo a descrição de Reiher et al. num artigo intitulado "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", publicado na Proc. Natl. Acad. Sei. vol. 90, páginas 5757-5761 (1993). Obteve-se o extracto celular a partir de células solubilizadas num tampão (Tris HC1 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 u. i. T. de aprotinina, 0,5% Nonidet-P40, pH 8,0) por centrifugação a 35000 g durante 30 minutos, a 4 °C (para eliminação de detritos celulares). O ensaio de DPP-IV realizou-se tal como em seguida:
Colocou-se previamente 50 pL de solução de substrato (AFC; AFC é amido-4-trifluorometilcumarina), concentração final 100 μΜ, em placas de microtitulação pretas. Juntaram-se, por pipetagem, 20 pL de tampão de ensaio (concentrações finais Tris HC1 50 mM pH 7,8, NaCl 50 mM, 1% DMSO) . Iniciou-se a reacção adicionando-se 30 pL de proteina Caco-2 solubilizada 77 (concentração final 0,14 pg de proteína por poço). Adicionaram-se as substâncias teste a serem avaliadas diluídas previamente, tipicamente, em 2 0 pL, em que o volume de tampão de ensaio foi depois correspondentemente reduzido. Realizou-se a reacção à temperatura ambiente, a duração da incubação perfez 60 minutos. Em seguida mediu-se a fluorescência num contador Victor 1420 Multilabel, em que o comprimento de onda de excitação se situou a 405 nm e o comprimento de onda de emissão a 535 nm. Obtiveram-se valores nulos (correspondendo a 0% de actividade) em misturas sem proteína Caco-2 (volume substituído com ensaio tampão), valores de controlo (correspondendo a 100% de actividade) em misturas sem adição de substância. Calculou-se a potência das respectivas substâncias teste, expressa como valores de IC5o, a partir de curvas de dose-efeito que consistiam respectivamente de 11 pontos de medição. Neste caso, obtiveram-se os seguintes resultados:
Composto (N° do exemplo) Inibição da DPP IV IC50 [nM] 1(2) 82 1(6) 230 1(15) 624 1(16) 78 1(19) 2770 1(21) 124 1(25) 56 1(27) 125 1(28) 166 1(30) 2050 1(34) 205 78 (continuação)
Composto Inibição da DPP IV (N° do exemplo) IC50 [nM] K35) 95 K55) 142 1(60) 57 1(62) 167 1(70) 32 1(97) 212 1(121) 10 2(1) 22 2(22) 66 2(28) 5 2(56) 64 2(77) 22 2(85) 17 2(88) 6 2(113) 20 2(119) 2 2(127) 22 2(131) 127 2(136) 3 6 55 são bem oral de possível
Os compostos preparados de acordo com a invenção tolerados dado que, por exemplo, após administração 30 mg/kg do composto do exemplo 1(2) a ratos não foi observar quaisquer efeitos secundários tóxicos. 79
Relativamente à capacidade de inibir a actividade da DPP-IV, os compostos da fórmula geral I, e seus correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção, são adequados para influenciar todos os estados ou doenças que possam ser influenciados por uma inibição da actividade da DPP-IV. É de esperar, por conseguinte, que os compostos de acordo com a invenção sejam adequados para a prevenção ou tratamento de doenças ou estados, tais como a Diabetes mellitus do tipo I e tipo II, complicações diabéticas, acidose metabólica ou cetose, resistência à insulina, dislipidemias de diferentes géneses, artrite, aterosclerose e doenças aparentadas, adiposidade, alotransplante e osteoporose causada pela calcitonina. Para além disso, estas substâncias são adequadas para prevenir a degeneração de células B, tal como, p. ex., apoptose ou necrose de células B pancreáticas. As substâncias são, além disso, adequadas para melhorar ou repor a funcionalidade de células pancreáticas, a par disso, para aumentar o número e dimensão de células B pancreáticas.
Adicionalmente, e fundamentado pelo papel dos péptidos do tipo glucagina, tal como, p. ex., GLP-1 e GLP-2 e sua ligação à inibição da DPP-IV, espera-se que os compostos de acordo com a invenção sejam adequados para alcançar, entre outros, um efeito sedativo ou ansiolítico, para além disso, que influenciem favoravelmente estados catabólicos após operações ou respostas hormonais ao stress ou que possam reduzir a mortalidade e morbidade após enfarte do miocárdio. Para além disso, estes são adequados para o tratamento de todos os estados que estejam associados aos efeitos acima referidos e que sejam mediados por GLP-1 ou GLP-2. Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente empregues como agentes diuréticos ou anti- hipertensores e para a prevenção e tratamento da falha renal aguda. São igualmente adequados para a prevenção e terapia de 80 doenças intestinais inflamatórias crónicas. Espera-se, para além disso, que os inibidores da DPP-IV, e deste modo também os compostos de acordo com a invenção, possam ser utilizados para o tratamento da infertilidade ou para melhorar a fertilidade no ser humano ou no organismo mamífero, em particular, quando a infertilidade esteja associada a uma resistência à insulina ou à síndrome do ovário policístico. As substâncias são, além disso, adequadas para influenciar estados de carência de hormona de crescimento associados a crescimento diminuto.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados em combinação com outras substâncias activas. Os agentes terapêuticos adequados para uma tal combinação incluem, p. ex., agentes antidiabéticos, tal como, por exemplo, metformina, ureias de sulfonilo (p. ex., glibenclamida, tolbutamida, glimepirida) , nateglinida, repaglinida, tiazolidindiona (p. ex., rosiglitazona, pioglitazona) , agonistas do PPAR gama (p. ex., GI 262570), inibidores da alfa-glucosidase (p. ex., acarbose, voglibose), antagonistas de alfa2, insulina e análogos de insulina, análogos de GLP-1 e GLP-1 (p. ex., exendina-4) ou amilina. A par destes, inibidores da proteína tirosina fosfatase 1, substâncias que influenciem uma produção desregulada de glicose no fígado, tais como, p. ex., inibidores da glicose-6-fosfatase ou da fructose-1,6-bisfosfatase, da glicogénio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagina e inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, da glicogénio sintase cinase ou da piruvato desidrocinase, redutores de lípidos, tais como, por exemplo, inibidores da HMG-CoA-redutase (p. ex., simvastatina, atorvastatina), fibratos (p. ex. bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e seus derivados, inibidores da absorção do colesterol, tal como, por exemplo, ezetimiba, substâncias que se liguem ao ácido biliar, tal como, 81 por exemplo colestiramina, compostos que aumentem o HDL, tais como, por exemplo inibidores da CETP ou reguladores de ABC1 ou substâncias activas para o tratamento de obesidade, tal como, por exemplo, sibutramina ou tetra-hidrolipstatina ou agonistas β3, tais como SB-418790 ou AD-9677. A par disto, é adequada uma combinação com medicamentos para influenciar a hipertensão, tais como, p. ex., todos os antagonistas da AII ou inibidores ACE, agentes diuréticos, bloqueadores β e outros ou combinações destes. 0 doseamento necessário para alcançar um efeito correspondente perfaz convenientemente 1 até 100 mg, de um modo preferido, 1 até 30 mg, no caso de administração intravenosa e, no caso de administração oral, 1 até 1000 mg, de um modo preferido, 1 até 100 mg, respectivamente 1 até 4 x por dia. Para o efeito, os compostos da fórmula I preparados de acordo com a invenção podem ser incorporados, eventualmente em combinação com outras substâncias activas, em conjunto com um ou vários veículos e/ou diluentes inertes habituais, p. ex. com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias contendo gordura, tal como, gordura sólida ou suas misturas adequadas, em preparações galénicas habituais, tal como, comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Os exemplos seguintes pretendem explicar a invenção de forma mais detalhada: 82
Preparaçao dos compostos de partida:
Exemplo I 1,3-Dimetil-7-benzil-8-cloro-xantina
Agita-se uma mistura de 20 g de 8-cloroteofilina, 150 mL de dimetilf ormamida, 10,2 mL de brometo de benzilo e 15,5 mL de N-etil-diisopropilamina durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a mistura reaccional sobre 600 mL de água. Filtra-se a substância sólida por sucção, lava-se com água e éter dietilico e seca-se.
Rendimento: 14,6 g (51% do valor teórico)
Ponto de fusão: 155 °C
Valor Rf: 0,84 (sílica gel, éster acético/metanol = 9:1)
Analogamente ao exemplo I, obtêm-se os seguintes compostos:
(1) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina Ponto de fusão: 104 °C
Espectro de massas (EI): m/z = 282, 284 [M]+
(2) 1,3-Dimetil-7-(2-butin-l-il)-8-cloro-xantina Ponto de fusão: 105-108 °C
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1) (3) 1,3-Dimetil-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1) (4) 1,3-Dimetil-7-(2-tienilmetil)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 50:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 310, 312 [M]+ 83 (5) 1,3-Dimetil-7-(3-fluorobenzil)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1) (6) 1,3-Dimetil-7-(2-fluorobenzil)-8-cloro-xantina Espectro de massas (EI): m/z = 322, 324 [M]+ (7) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(cis-3-terc-butiloxi-carbonilaminociclo-hexil)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 446 [M+H] + (8) 1,3-Dimetil-7-(4-fluorobenzil)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1) (9) 1,3-Dimetil-7-(2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1)
(10) 3-Metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina Ponto de fusão: 226-228 °C
Valor Rf: 0,66 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 269, 271 [M+H] + (11) 3-Metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 313, 315 [M+H] +
Valor Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1) (12) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-propil]-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 406 [M+H] + (13) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[l-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il]-xantina 84 em
Realização na presença de carbonato de potássio dimetilformamida a 60 °C.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (14) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[trans-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexil]-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 446 [M+H]+ (15) 1,3-Dimetil-7-(2-pentin-l-il)-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 281, 283 [M+H]+ (16) 3-Metil-7-benzil-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ (17) 3-Metil-7-ciclopropilmetil-8-cloro-xantina Espectro de massas (EI): m/z = 254, 256 [M]+ (18) 3-Metil-7-(2-butin-l-il)-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 253, 255 [M+H]+ (19) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 327, 329 [M+H] + (20) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexil]-xantina (mistura cis/trans) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 446 [M+H] + (21) 1,3-Dimetil-7-[(tiofen-3-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,42 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (22) 1,3-Dimetil-7-[(tiofen-2-il)-metil]-8-cloro-xantina 85 RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3): sinais caracteristicos a 3,40 e 3,52 ppm (respectivamente s, respectivamente 3H) , 5,70 ppm (s, 2H) , 6,95 ppm (m, 1 H) e 7,25 ppm (m, 2H) (23) 1,3-Dimetil-7-[(furan-3-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,44 (sílica gel, éster acético/hexano = 1:1) (24) 1,3-Dimetil-7-[(furan-2-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético/hexano = 1:1) (25) 1,3-Dimetil-7-(2-propin-l-il)-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,33 (sílica gel, éster acético/hexano = 1:1) (26) 1,3-Dimetil-7-(2,3-dimetil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,51 (sílica gel, éster acético/hexano = 1:1) (27) 1,3-Dimetil-7-((E)-2-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,57 (sílica gel, éster acético/hexano = 1:1) (28) 1,3-Dimetil-7-[(ciclohexen-l-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,62 (sílica gel, éster acético/hexano = 1:1) (29) 1,3-Dimetil-7-[(ciclopenten-l-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,54 (sílica gel, éster acético/hexano = 1:1) (30) 1,3-Dimetil-7-((Z)-2-metil-2-buten-l-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina
Valor Rf: 0,51 (sílica gel, éster acético = 1:1) (31) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[1-(terc- butiloxicarbonil)-piperidin-3-il]-xantina
Realização na presença de carbonato de potássio 86
Espectro de massas (ESI+): m/z = 432 [M+H] (32) 1,3-Dimetil-7-[(2-naftil)metil]-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 377, 379 [M+Na]+ (33) 1,3-Dimetil-7-[(1-naftil)metil]-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (34) 1,3-Dimetil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ (35) 1,3-Dimetil-7-(3-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ (36) 1,3-Dimetil-7-(3,5-difluoro-benzil)-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (EI): m/z = 340, 342 [M]+ (37) 1,3-Dimetil-7-(4-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (EI): m/z = 329, 331 [M]+ 87 (38) 1,3-Dimetil-7-(3-nitro-benzil)-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 350, 352 [M+H]+ (39) 1,3-Dimetil-7-(4-nitro-benzil)-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (40) 3-Meti1-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+ (41) 1,3-Dimetil-7-(2-nitro-benzil)-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio
Valor Rf: 0,60 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (42) 1,3-Dimetil-7-(2-iodo-benzil)-8-cloro-xantina Realização na presença de carbonato de potássio.
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 431, 433 [M+H] +
Exemplo II (R)-1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8 - [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Agita-se uma mistura de 1 g de 1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina, 1,32 g de (R)-3-terc-butiloxicarbonilamino-piperidina, 1 mL de trietilamina e 10 mL de dimetilformamida durante dois dias e meio a 50 °C. Dilui-se a mistura reaccional com 100 mL de água e extrai-se subsequentemente com éster acético. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e mistura-se o resíduo com éter dietílico. Filtra-se a substância sólida por sucção e seca-se.
Rendimento: 1,0 g (63% do valor teórico)
Ponto de fusão: 164 °C
Valor Rf: 0,36 (óxido de alumínio, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Analogamente ao exemplo II, obtêm-se os seguintes compostos: (1) (S)—1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Ponto de fusão: 164 °C
Espectro de massas (ESI-): m/z = 445 [M-H]~
(2) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-hexa-hidroazepin-l-il]-xantina Ponto de fusão: 154 °C
Espectro de massas (ESI-): m/z = 459 [M-H]- (3) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[4-(terc-butiloxicarbonilamino)-hexa-hidroazepin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI-) : m/z = 459 [M-H]“
Valor Rf: 0,67 (sílica gel, éster acético) (4) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 461 [M+H] +
Valor Rf: 0,88 (sílica gel, éster acético/metanol = 5:1) 89 (5) l-Metil-3-(4-metoxi-benzil)-7-benzil-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 575 [M+H] +
Valor Rf: 0,74 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (6) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{N-[2-(terc-butiloxicarbonilamino)-etil]-N-etil-amino}-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
(7) l-Metil-3-hexil-7-benzil-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Ponto de fusão: 152-159 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (8) l-Metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com carbonato de potássio a 120 °C Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 485 [M+H] +
(9) l-Metil-3-(2-hidroxi-etil)-7-benzil-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização com carbonato de potássio a 110 °C
Valor Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 499 [M+H]+
(10) 1-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização com base de Hiinig a 100 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 537 [M+H] + 90 (11) l-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 537 [M+H] +
(12) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)— 8 —{2 —[(terc-butiloxicarbonilamino)metil]-piperidin-l-il}-xantina Realização com carbonato de potássio e iodeto de sódio em sulfóxido de dimetilo a 120 °C
Valor Rf: 0,73 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 461 [M+H] + (13) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{[l-(terc-butiloxicarbonil)-pirrolidin-3-il]amino}-xantina
Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo a 130 °C
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(14) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{N-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-3-il]-N-metil-amino}-xantina Realização com base de Hunig, 4-dimetilaminopiridina e carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo a 150 °C
Valor Rf: 0,62 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (15) 3-Metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(5)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de met ileno/metanol = 9:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (16) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{[l-(terc- butiloxicarbonil)-piperidin-4-il]amino}-xantina 91
Realização com base de Hiinig e 4-dimetilaminopiridina em sulfóxido de dimetilo a 100 °C
Valor Rf: 0,81 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (17) 1,3—Dimetil—7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{[l-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-3-il]amino}-xantina
Realização com base de Hiinig e 4-dimetilaminopiridina em sulfóxido de dimetilo a 100 °C
Valor Rf: 0,37 (sílica gel, éster acético/hexano = 7:3) (18) 3-Meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,49 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(19) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{N-[1-(terc-butiloxicarbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-amino}-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo a 160 °C
Valor Rf: 0,68 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 447 [M+H] + (20) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,34 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 582 [M+H] + 92 (21) 1-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten- 1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,38 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (22) 1—[2 —(2,6-Difluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten- 1-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,38 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (23) 3-Meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 433 [M+H] + (24) 1—[2—(3,5-Dimetil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1 — i1)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (25) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[cis-2-(terc-butiloxicarbonilamino) -ciclopropilamino]-xantina
Valor Rf: 0,41 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (26) 3-Meti1-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Espectro de massas (ESI-): m/z = 478 [M-H]- (27) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8- [4-(terc-butiloxicarbonil)-piperazin-l-il]-xantina 93
Realização com carbonato de potássio a 100 °C
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (28) l-[2-(3-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 596 [M+H] + (29) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[4-(terc-butiloxicarbonil)-homopiperazin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (30) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)— 8 —{4 —[(terc-butiloxicarbonilamino) -metil]-piperidin-l-il}-xantina Realização em l-metil-2-pirrolidona a 135 °C.
Valor Rf: 0,69 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 461 [M+H] + (31) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)— 8 —{3 —[(terc-butiloxicarbonilamino) -metil]-piperidin-l-il}-xantina Realização em l-metil-2-pirrolidona a 135 °C.
Valor Rf: 0,74 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (32) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[trans-2-(terc-butiloxicarbonilamino) -ciclobutilamino]-xantina
Realização na presença de base de Hiinig em l-metil-2-pirrolidona a 135 °C.
Valor Rf: 0,65 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 8:2) Espectro de massas (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ 94 (33) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{N-[(S)-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-1-metil-etil]-N-metil-amino}-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,69 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (34) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{N-[(R)-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-1-metil-etil]-N-metil-amino}-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Valor Rft 0,32 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (35) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[cis-2-(terc- butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexilamino]-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,35 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 461 [M+H] + (36) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[6-(terc-butiloxicarbonilamino)-[1,4]diazepan-l-il]-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,08 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (37) 1-[(Piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,43 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (38) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[trans-2-(terc-butiloxicarbonilamino) -ciclopentilamino]-xantina 95
Realizaçao na presença de base de Hunig em l-metil-2-pirrolidona a 135 °C.
Ponto de fusão: 177-179 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (39) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexilamino]-xantina (mistura cis/trans)
Realização na presença de base de Hunig em l-metil-2-pirrolidona a 135 °C.
Valor Rf: 0,36 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1) Espectro de massas (ESI-): m/z = 459 [M-H]~~ (40) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[cis-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclopentilamino]-xantina
Ponto de fusão: 175-178 °C
Espectro de massas (ESI~): m/z = 445 [M-H]“ (41) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (42) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[cis-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -ciclopentilamino]-xantina
Realização na presença de base de Hunig em l-metil-2-pirrolidona a 135 °C.
Valor Rf: 0,23 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ 96 (43) 1-[(Piridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massas (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (44) 1-[(Piridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,28 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 524 [M+H]+ (45) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização com carbonato de potássio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,37 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (46) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-i1)— 8 —[(5)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização com carbonato de potássio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,37 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (47) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-metil-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,51 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ 97 (48) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-metil-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,48 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 460 [M] (49) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{N-[2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-dimetilamino-3-oxo-propil]-N-metil-amino}-xantina
Valor Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ (50) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{N-[2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-amino-3-oxo-propil]-N-metil-amino}-xantina
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 463 [M]+ (51) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo. Espectro de massas (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (52) 1-[(Isoquinolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo. Valor Rf: 0,48 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ 98 (53) 1-[(l-Metil-lff-indazol-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo. Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 577 [M+H] + (54) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{N-[2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-oxo-3-(pirrolidin-l-il)-propil]-N-metil-amino}-xantina
Realização com base de Hunig em N-metilpirrolidinona.
Ponto de fusão: 173-175 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (55) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{N-[^-(terc-butiloxicarbonilamino) -3-metilamino-3-oxo-propil]-N-metil-amino}-xantina
Realização com base de Hunig em N-metilpirrolidinona.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (56) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (57) l-Metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 614 [M+H]+ 99 (58) 1-Meti1-3-(2-fenil-etil)-7-(2-ciano-benzil)-8 - [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (59) 1-[(Quinolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)- 8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (60) 1,3-Dimeti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[endo-6-(terc-butiloxicarbonilamino )-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-xantina Realização na presença de carbonato de potássio e base de Hunig em sulfóxido de dimetilo.
Valor Rf: 0,52 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (61) 1-[(Quinolin-8-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Valor Rf: 0,73 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 574 [M+H] + (62) 1,3-Dimeti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[exo-6-(terc-butiloxicarbonilamino )-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-xantina Realização na presença de carbonato de potássio e base de Hunig em sulfóxido de dimetilo. 100
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (63) 1-[2-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Valor Rf: 0,33 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (64) 1-[2-(3-Aminossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il ] -xantina
Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Valor Rf: 0,15 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI-): m/z = 628 [M-H]“ (65) 1-[2-(3-Aminocarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Valor Rf: 0,36 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ 101
Exemplo III 3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-hexa-hidroazepina
Submetem-se 2 g de l-benzil-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-hexa-hidroazepina em 20 mL de metanol a hidrogenação, 24 horas à temperatura ambiente e uma pressão de hidrogénio de 3 bar na presença de 200 mg de paládio sobre carvão activo (10% Pd). Em seguida, filtra-se do catalisador por sucção e concentra-se o filtrado até à secura.
Rendimento: 1,3 g (90% do valor teórico)
Ponto de fusão: 78 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogamente ao exemplo III, obtêm-se os seguintes compostos:
(1) (S)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidina Ponto de fusão: 122 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (2) (R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidina Preparou-se o material de partida, (R)-l-benzil-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidina, analogamente ao enantiómero (S) conhecido da literatura (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin;
Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926)
Ponto de fusão: 119 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (3) 4-(terc-Butiloxicarbonilamino)-hexa-hidroazepina Espectro de massas (ESI+): m/z = 215 [M+H]+ 102
Valor Rf: 0,02 (óxido de alumínio, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (4) 3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-4-metil-piperidina Transforma-se adicionalmente o produto bruto directamente para formar o composto do exemplo II (4). (5) 6-(terc-Butiloxicarbonilamino)-[1,4]diazepano
Preparou-se o material de partida 1,4-dibenzil-6-(terc-butiloxicarbonilamino)-[1,4]diazepano analogamente ao J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 637-642. Transforma-se adicionalmente o produto bruto directamente para formar o composto do exemplo II (36). (6) Dimetilamida do ácido 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-metilamino-propiónico
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 246 [M+H]+ (7) Amida do ácido 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-metilamino-propiónico
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+ (8) 2-(terc-Butiloxicarbonilamino)-3-metilamino-1-(pirrolidin-1-il)-propan-l-ona
Emprega-se hidróxido de paládio(II) como catalisador.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 272 [M+H]+ 103 (9) 2-(terc-Butiloxicarbonilamino)-1,3-bis(metilamino)-propan-1-ona
Emprega-se hidróxido de paládio(II) como catalisador.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 232 [M+H]+ (10) endo-6-(terc-Butiloxicarbonilamino)-2-aza-biciclo[2.2.2]octano
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 227 [M+H]+ (11) exo-6-(terc-Butiloxicarbonilamino)-2-aza-biciclo[2.2.2]octano
Valor Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (12) 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-amino-4-hidroxi-piperidina
Valor Rf: 0,17 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 217 [M+H] +
Exemplo IV l-Benzil-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-hexa-hidroazepina
Preparada por transformação de l-benzil-3-amino-hexa-hidroazepina com éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico Ponto de fusão: 48-50 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 305 [M+H] + 104
Analogamente ao exemplo IV, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-Benzi1-4-(terc-butiloxicarbonilamino)-hexa-hidroazepina Espectro de massas (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
Valor Rf: 0,79 (óxido de alumínio, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (2) 3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-4-metil-piridina Realização com bis-(trimetilsilil)-amida de sódio/éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico em tetra-hidrofurano a 0 °C.
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, éster acético) (3) 1-(terc-Butiloxicarboni1)-3-[(2,2,2-trifluoro-acetil)amino]-pirrolidina
Realização com trietilamina em tetra-hidrofurano
Valor Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 281 [M+H] + (4) trans-2-Amino-l-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclobutano Realização com éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico na presença de solução 1 N de hidróxido de sódio em metanol a 0 °C. Valor Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 187 [M+H]+ (5) (S)-1-(terc-Butiloxicarbonilamino)-2-metilamino-propano Realização com éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico na presença de base de Hunig em metanol.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 189 [M+H]+ 105
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (6) (R)-1-(terc-Butiloxicarbonilamino)-2-metilamino-propano Realização com éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico na presença de base de Hiinig em metanol.
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 189 [M+H]+ (7) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[2-(terc-butiloxicarbonilamino)-2-metil-propilamino]-xantina Realização com éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico na presença de base de Hiinig em metanol.
Valor Rf: 0,82 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (8) cis-3-Amino-l-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclopentano Realização com éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico na presença de solução 1 N de hidróxido de sódio em metanol.
Valor Rf: 0,63 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 201 [M+H] + (9) endo-6-(terc-Butiloxicarbonilamino)-2-benzi1-2-aza-biciclo[2.2.2]octano
Valor Rf: 0,53 (óxido de alumínio, ciclo-hexano/éster acético = 9:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 317 [M+H]+ (10) exo-β-(terc-Butiloxicarbonilamino)-2-benzi1-2-aza-biciclo[2.2.2]octano
Valor Rf: 0,37 (óxido de alumínio, ciclo-hexano/éster acético = 9:1) 106
Espectro de massas (ESI+): m/z = 317 [M+H]
Exemplo V 1,3-Dimetil-8-(cis-3-terc-butiloxicarbonilamino-ciclo-hexil)-xantina preparada a partir do composto do exemplo VI por tratamento com solução 4 N de hidróxido de sódio em metanol a 100 °C no tubo de Carius
Espectro de massas (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
Analogamente ao exemplo V, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1,3-Dimetil-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)propil]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 338 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetil-8-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il]-xantina (3) 1,3-Dimetil-8-[trans-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexil]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (4) 1,3-Dimetil-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexil]-xantina (mistura cis/trans)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 378 [M+H]+ (5) 1,3-Dimetil-8-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-3-il]-xantina 107
Espectro de massas (ESI+): m/z = 364 [M+H]
Exemplo VI 1,3-Dimetil-5-[(cis-3-terc-butiloxicarbonilamino-ciclo-hexil)-carbonilamino]-6-amino-uracilo preparado a partir de 5,6-diamino-l,3-dimetiluracilo e ácido cis-3-terc-butiloxicarbonilamino-ciclohexancarboxilico na presença de hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N, N, N', N'-tetrametilurónio e N-etil-diisopropilamina em dimetilformamida, à temperatura ambiente.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Analogamente ao exemplo VI, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1,3—Dimetil—5—{[3-(terc-butiloxicarbonilamino)propil]-carbonilamino}-6-aminouracilo (2) 1,3—Dimetil — 5—{ [ 1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il]-carbonilamino}-6-amino-uracilo
Realização com tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurónio e N-hidroxibenzotriazole Espectro de massas (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetil-5-({trans-2-[(fluoren-9-ilmetoxicarbonil)amino]-ciclo-hexil}-carbonilamino)-6-amino-uracilo
Realização com tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 518 [M+H]+ 108 (4) 1,3-Dimetil-5-{[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclo- hexil]-carbonilamino}-6-amino-uracilo (mistura cis/trans)
Realização com tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurónio
Espectro de massas (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ (5) 1,3-Dimetil-5-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-3-il]-carbonilamino}-6-amino-uracilo
Realização com tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il) - Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio
Espectro de massas (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (6) Dimetilamida do ácido 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(N-benzil-N-metil-amino)-propiónico
Realização com dimetilamina na presença de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio e hidroxibenzotriazole em tetra-hidrofurano.
Valor Rf: 0,80 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 40:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ (7) Amida do ácido 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(N-benzil-N-metil-amino)-propiónico
Realização com carbonato de amónio na presença de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurónio e hidroxibenzotriazole em tetra-hidrofurano. Valor Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 40:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 308 [M+H]+ (8) 2-(terc-Butiloxicarbonilamino)-3-(N-benzil-N-metil-amino)-1-(pirrolidin-l-il)-propan-l-ona 109
Realização com pirrolidina na presença de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio e hidroxibenzotriazole em tetra-hidrofurano.
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ (9) 2-(terc-Butiloxicarbonilamino)-3-(N-benzil-N-metil-amino) -1-dimetilaminopropan-l-ona
Realização com metilamina (solução aquosa a 40%) na presença de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'- tetrametilurónio e hidroxibenzotriazole em tetra-hidrofurano. Valor Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 322 [M+H]+ (10) 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9- ilmetoxi)carbonil]amino}-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-piperidina Realização com pirrolidina na presença de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N, N, N', N'-tetrametilurónio, hidroxibenzotriazole e base de Hiinig em dimetilformamida. O material de partida ácido 1-(terc-butiloxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-piperidin-3-il-carboxílico pode ser obtido na Pharmacore, Inc. (EUA).
Valor Rf: 0,52 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ 110
Exemplo VII 1,3 —Bi s —(ciclopropilmetil)-7-benzil-8-cloro-xantina preparada a partir do composto do exemplo VIII por transformação com N-clorossuccinimida em 1,2-dicloroetano sob refluxo Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 407, 409 [M+Na] +
Analogamente ao exemplo VII, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-Meti1-3-(ciclopropilmetil)-7-benzil-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+ (2) 1,3-Dietil-7-benzil-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI4): m/z = 355, 357 [M+Na]+ (3) l-Metil-3-etil-7-benzil-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 341, 343 [M+Na]+
(4) 1-Meti1-3-(4-metoxi-benzil)-7-benzil-8-cloro-xantina Ponto de fusão: 172-175 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 411, 413 [M+H] + (5) l-Metil-3,7-dibenzil-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,72 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 98:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ (6) l-Metil-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7-benzil-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,83 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1) 111
Espectro de massas (ESI4): m/z = 363, 365 [M+H] (7) l-Metil-3-isopropil-7-benzil-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,69 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 98:2:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 332, 334 [M]+ (8) l-Metil-3-hexil-7-benzil-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,68 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 98:2:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 375, 377 [M+H] + (9) 1-Meti1-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7-benzil-8-cloro-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 421, 423 [M+H]+ (10) l-Metil-3-(2-metoxi-etil)-7-benzil-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,84 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 349, 351 [M+H]+ (11) l-Metil-3-cianometil-7-benzil-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 352 [M+Na] (12) l-Metil-3-(2-hidroxi-etil)-7-benzil-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,48 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 335, 337 [M+H] 112 (13) 1-Meti1-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7-benzil-8-cloro-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 421, 423 [M+H] + (14) 1-Meti1-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 468, 470 [M+Na]+
Exemplo VIII 1,3-Bis-(ciclopropilmetil)-7-benzil-xantina preparada a partir de 7-benzil-xantina por transformação com ciclopropilbrometo de metilo em dimetilformamida na presença de carbonato de césio
Espectro de massas (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
Analogamente ao exemplo VIII, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 3-(Ciclopropilmetil)-7-benzil-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 297 [M+H]+ (2) 1,3-Dietil-7-benzil-xantina Realização com carbonato de potássio Espectro de massas (ESI+): m/z = 321 [M+Na]+ (3) 3-Etil-7-benzil-xantina Realização com carbonato de potássio Espectro de massas (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+ 113 (4) 3-(4-Metoxi-benzil)-7-benzil-xantina Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 363 [M+H] + (5) 3,7-Dibenzil-xantina
Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Ponto de fusão: 184-187 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (6) 3-[(Metoxicarbonil)-metil]-7-benzil-xantina Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Valor Rf: 0,21 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 315 [M+H]+ (7) 3-Isopropil-7-benzil-xantina
Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Ponto de fusão: 215-218 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 285 [M+H]+ (8) 3-Hexil-7-benzil-xantina
Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Valor Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 327 [M+H]+ (9) 3-(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-7-benzil-xantina Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 373 [M+H] + (10) 3-(2-Metoxi-etil)-7-benzil-xantina
Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 114
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 301 [M+H] + (11) 3-Cianometil-7-benzil-xantina
Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Valor Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI-) : m/z = 280 [M-H]- (12) 3-(2-Hidroxi-etil)-7-benzil-xantina Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Valor Rf: 0,28 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 287 [M+H]+ (13) 3-(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-7-benzil-xantina Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 98:2) Espectro de massas (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (14) 3-[(Metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)— 8 —[3 — (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ (15) 3-(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-7-(2-ciano-benzil)-xantina Realização na presença de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Espectro de massas (ESI+): m/z = 420 [M+Na]+ 115
Exemplo IX l-Etil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina preparada a partir de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina por transformação com brometo de etilo na presença de carbonato de potássio em dimetilformamida a 70 °C Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 341, 343 [M+H] +
Tempo de retenção: 1,48 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
Analogamente ao exemplo IX, obtêm-se os seguintes compostos: (1) l-Propil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) l-Butil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 369, 371 [M+H]+ (3) 1-(2-Propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,11 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo) (4) 1-(2-Metilpropil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,46 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo) (5) 1-(2-Propen-l-il)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina 116
Tempo de retenção: 1,55 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 353, 355 [M+H]+ (6) 1-(2-Propin-l-il)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 1,20 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 351, 353 [M+H]+ (7) 1-(Ciclopropilmetil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,19 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 367, 369 [M+H] + ( 8) 1-Benzi1-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,40 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (9) l-(2-Feniletil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-bromo-xant ina
Tempo de retenção: 3,29 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo) (10) 1-(3-Fenilpropil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-bromo-xant ina
Tempo de retenção: 2,95 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo) 117 (11) l-(2-Hidroxietil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,35 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% de acetonitrilo) (12) 1-(2-Metoxietil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,54 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 30% de acetonitrilo) (13) 1- (3-Hidroxipropil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) - 8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,52 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% de acetonitrilo) (14) 1-[2-(Dimetilamino)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,73 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% de acetonitrilo) (15) 1- [3-(Dimetilamino)propil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Tempo de retenção: 2,79 min. (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% de acetonitrilo) (16) 1-Meti1-3-(ciclopropilmetil)-7-benzil-xantina Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 311 [M+H] + (17) 1-Meti1-3-etil-7-benzil-xantina
Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente 118 (18) l-Metil-3-(4-metoxi-benzil)-7-benzil-xantina Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente Espectro de massas (ESI+): m/z = 377 [M+H]+ (19) l-Metil-3,7-dibenzil-xantina
Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente
Valor Rf: 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
(20) l-Metil-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7-benzil-xantina Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente Ponto de fusão: 182 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 329 [M+H]+ (21) 1-Meti1-3-isopropil-7-benzil-xantina Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente
Valor Rf: 0,66 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 299 [M+H]+ (22) 1-Meti1-3-hexil-7-benzil-xantina
Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente
Valor Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 341 [M+H] + (23) l-Metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7-benzil-xantina Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente (24) l-Metil-3-(2-metoxi-etil)-7-benzil-xantina
Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente 119
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 315 [M+H] + (25) 1-Metil-3-cianometil-7-benzil-xantina Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente
Valor Rf: 0,74 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 296 [M+H]+ (26) 1-Meti1-3-(2-hidroxi-etil)-7-benzil-xantina Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente
Valor Rf: 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 301 [M+H]+ (27) 1-Meti1-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7-benzil-xantina Realização com iodeto de metilo à temperatura ambiente
Valor Rf: 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massas (ESI4): m/z = 387 [M+H]+ (28) 1-(2-Fenil-etil)-3-metil-7-benzil-8-cloro-xantina Realização com 2-fenil-brometo de etilo a 60 °C Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 395, 397 [M+H]+
(29) 1-(2-Fenil-etil)-3-metil-7-ciclopropilmetil-8-cloro-xantina Realização com 2-fenil-brometo de etilo a 60 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+ (30) l-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 357, 359 [M+H]+ 120 (31) 1-(2-Fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 395, 397 [M+Na]+ (32) 1-[(Metoxicarbonil)-metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l- i1)— 8 —[(5)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização com éster metilico do ácido bromoacético a 50 °C Ponto de fusão: 143-145 °C
Espectro de massas (ESI4): m/z = 505 [M+H]+ (33) 1-[3-(Metoxicarbonil)-propil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina
Realização com éster metilico do ácido 4-bromobutírico a 50 °C Ponto de fusão: 130-131 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (34) 1—{2—[4—(Etoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il ] -xantina
Realização com éster etílico do ácido 4-(2-bromo-etil)-benzóico a 50 °C
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI4): m/z = 609 [M+H]4 (35) 1-[2-(Metoxicarbonil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização com éster metilico do ácido 3-bromopropiónico a 50 °C
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI4): m/z = 519 [M+H]4 121 (36) 1-Cianometi1-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,58 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 6:3,5:0,5)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 352, 354 [M+H]+ (37) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2,5:0,5)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (38) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (39) 1-[2-(Tiofen-3-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1 — i1)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (40) 1-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (41) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il) - 8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (42) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8- [(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ 122 (43) 1-(Fenilsulfanilmetil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (44) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1) (45) 1-[2-(4-Metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (46) 1-(2-Metoxicarbonil-2-propen-l-il)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,15 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 75:20:5)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (47) 1-(3-Oxo-3-fenil-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (49) 1-(2-Oxo-propil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)— 8 —[3 — (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 123
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (50) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 598 [M+H]+ (51) 1-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (52) 1-(3-Metoxicarbonil-2-propen-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (53) 1—[2—(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:3:1) (54) 1-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 6:3:1) 124 (55) 1-[2-(3-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Por transformação do exemplo 11(18) com 2-bromo-l-[3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-etanona na presença de terc-butilato de potássio em dimetilformamida à temperatura ambiente) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 567 [M+H]+ (56) 1-(3-Metoxicarbonil-2-propen-l-il)-3-meti1-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 600 [M+Na]+ (57) 1-[(Piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-ciano-benzil)— 8 —[3 — (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (58) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor Rf: 0,68 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 609 [M+H] + (59) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ 125 (60) 1-[2-(3-Aliloxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (61) 1-[2-(3-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 432, 434 [M+H]+ (62) 1-[2-(2-Bromo-5-dimetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (63) 1-[(Tiazol-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ (64) 1-[(Benzo[d]isotiazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (65) 1-[(Isoxazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,20 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ 126 (66) 1-[(1-Naftil)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)— 8 —[3 — (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,41 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 595 [M+Na]+ (67) 1-[(Benzo[d]isoxazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massas (ESI+): m/z = 564 [M+H]+ (68) 1-Cianometi1-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 541 [M+Na]+ (69) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (70) 1-[(6-Metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Realização na presença de iodeto de sódio.
Valor Rf: 0,47 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (71) 1-Cianometi1-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino ) -piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) 127 (72) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (73) 1-Meti1-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7-(2-ciano-benzil)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (74) 1-[(3-Metil-piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,27 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (75) 1-[(5-Metil-piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,45 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (76) 1-[(4-Metil-piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,26 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (77) 1-[(5-Nitro-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (78) 1-[(2-Oxo-l,2-di-hidro-quinolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) 128
Espectro de massas (ESI+): m/z = 590 [M+H] (79) 1-[2-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,52 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 434, 436 [M+Na]+ (80) 1-[2-(3-Aminossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 466, 468 [M+H] + (81) 1-[2-(3-Aminocarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+ (82) l-(2-Fenoxi-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,75 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:4)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 553 [M+H]+
Exemplo X l-Benzil-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piperidina preparada por hidrogenação catalítica de brometo de l-benzil-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piridínio em metanol na presença de dióxido de platina e uma pressão de hidrogénio de 4 bar.
Espectro de massas (EI): m/z = 304 [M]+ 129
Exemplo XI
Brometo de l-benzil-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piridínio preparado por transformação de 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piridina com brometo de benzilo em tolueno Ponto de fusão: 200-201 °C
Exemplo XII 1-[2-(2,4, 6-Trimetil-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina preparada por transformação de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina com 2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etanol na presença de trifenilfosfina e diisopropilazodicarboxilato em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente
Valor Rf: 0,40 (silica gel, cloreto de metileno/éster acético = 15:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XII, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten- 1-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,40 (silica gel, cloreto de metileno/éster acético = 15:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 484, 486, 488 [M]+ 130 (2) 1-[2-(Tiofen-2-il)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 15:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 422, 424 [M]+ (3) 1-[2-(Tiofen-3-il)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Ponto de fusão: 173,8-174,5 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 445, 447 [M+Na] + (4) 1-[2-(4-terc-Butil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten 1-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,85 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 30:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (5) 1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 15:1) (6) 1-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 15:1) (7) 1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético 20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+ 131 (8) 1-[2-(2-Metil-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (9) 1-[2-(3-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 20:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 386, 388 [M]+ (10) l-[2-(l-Naftil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (11) l-[2-(2-Naftil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,72 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (12) 1-(4-Fenil-butil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+ (13) 1-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 75:20:5) 132
Espectro de massas (ESI+): m/z = 463, 465 [M+Na] (14) l-[2-(Piridin-2-il)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 417, 419 [M+H] + (15) l-[2-(Pirrol-l-il)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 75:20:5)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 384, 386 [M+Na] + (16) 1— [2 — ( [l,2,3]Triazol-l-il)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,22 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 364, 366 [M+H] + (17) l-[2-(Piridin-4-il)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,15 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+ (18) 1-(3-Butin-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xant ina
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3) Espectro de massas (ESI+): m/z = 387, 389 [M+Na]+ (19) 1-(3-Buten-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xant ina
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3) 133
Espectro de massas (ESI+): m/z = 389, 391 [M+Na]+ (20) 1-(4-Pentin-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,37 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 80:15:5)
Espectro de massas (EI): m/z = 378, 380 [M] (21) 1-(4-Penten-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 8:2) Espectro de massas (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ (22) 1—{2—[4—(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,68 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (23) 1—{2—[3—(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (24) 1-[2-(Piridin-3-il)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,17 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:2:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+ 134 (25) 1-[2-(4-Metil-tiazol-5-il)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 438, 440 [M+H] + (26) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2,5:0,5)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 447, 449 [M+H] + (27) 1-[2-(3-Bromo-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2,5:0,5)
Espectro de massas (EI): m/z = 494, 496, 498 [M]+ (28) l-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2,5:0,5)
Espectro de massas (EI): m/z = 450, 452, 454 [M]+ (29) l-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,65 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2,5:0,5)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 407, 409, 411 [M+H] + (30) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina 135
Valor Rf: 0,65 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2,5:0,5)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (31) 1-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 8:2) Espectro de massas (ESI+): m/z = 485, 487 [M+H]+ (32) 1-[2-(2-Bromo-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 8:2) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 451, 453, 455 [M+H] + (33) l-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 8:2) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 391, 393 [M+H] + (34) l-[2-(3-Nitro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 440, 442 [M+Na] + (35) 1-[2-(4-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ 136 (36) l-[2-(2-Nitro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,85 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+ (37) 1-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1—i1)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3) Espectro de massas (EI): m/z = 408, 410 [M]+ (38) 1-[2-(2,6-Difluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3) Espectro de massas (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+ (39) 1—[2—(3,5-Dimetil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,58 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 7:3) Espectro de massas (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+ (40) 1-(2-Fenil-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 387, 389 [M+H] + (41) 1-(2-Metoxi-2-fenil-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 425, 427 [M+Na] + 137 (42) 1-[(Piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,14 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (43) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (44) 1-[(Piridin-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 98:2)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (45) 1-[(Piridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8- cloro-xantina
Valor Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:2)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (46) 1-[(Isoquinolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,28 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 2:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (47) 1-[(l-Metil-lH-indazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+ (48) 1-[(Quinolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,39 (sílica gel, éster acético) 138
Espectro de massas (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H] (49) 1-[(Quinolin-8-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,74 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+
Exemplo XIII 1, 3-Dimetil-5-[trans-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexil]-carbonilamino}-6-amino-uracilo preparado por tratamento de 1,3-dimetil-5-({trans-2-[(fluoren-9-ilmetoxicarbonil)amino]-ciclo-hexil}-carbonilamino)-6-amino-uracilo com piperidina em dimetilformamida e subsequente transformação com éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico Espectro de massas (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Exemplo XIV
l-Metil-3-(2-propin-l-il)-7-benzil-8-cloro-xantina preparada por transformação de l-metil-7-benzil-8-cloro-xantina com brometo de propargilo na presença de carbonato de potássio em dimetilformamida, à temperatura ambiente Ponto de fusão: 169-172 °C
Espectro de massas (EI): m/z = 328, 330 [M]+ 139
Analogamente ao exemplo XIV, obtêm-se os seguintes compostos: (1) l-Metil-3-(2-propen-l-il)-7-benzil-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,83 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massas (EI): m/z = 330, 332 [M]+
(2) l-Metil-3-(2-fenil-etil)-7-benzil-8-cloro-xantina Ponto de fusão: 174-179 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ (3) 1-Feni1-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,66 (óxido de alumínio, éster acético/éter de petróleo = 8:2)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (4) l-Metil-3-(2-dimetilamino-etil)-7-benzil-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 362, 364 [M+H]+ (5) 1,3-Bis(2-fenil-etil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,79 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 4:6) Espectro de massas (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (6) l-(2-Fenil-etil)-3-cianometil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,74 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 6:4) Espectro de massas (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ 140 (7) 1-(2-Fenil-etil)-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina
Valor Rf: 0,65 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 6:4) Espectro de massas (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (8) l-(2-Fenil-etil)-3-(2-dimetilamino-etil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,39 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (9) l-(2-Fenil-etil)-3-(2-propin-l-il)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,77 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 6:4) Espectro de massas (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (10) 1-Meti1-3-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,69 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (11) 1-Meti1-3-cianometi1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (12) 1-Meti1-3-(2-fenil-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)—8—[3— (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 141
Valor Rf: 0,88 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (13) l-Metil-3-(2-dimetilamino-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,21 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (14) l-Metil-3-isopropil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1) (15) l-Metil-3-(2-ciano-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)—8—[3— (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,59 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1) (16) l-Metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,88 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (17) l-Metil-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,76 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ 142 (18) 1-Meti1-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,68 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (19) 1-Meti1-3-[2-(3-metil-fenil)-etil]-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,81 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 551 [M+H]+ (20) 1-Meti1-3-[2-(4-metil-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,81 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (21) 1-Meti1-3-[2-(2-metil-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,72 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (22) l-Metil-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,89 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (23) l-Metil-3-(4-fenil-butil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) 143
Espectro de massas (ESI+): m/z = 565 [M+H] (24) 1-Meti1-3-(3-fenil-propil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8 - [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,84 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (25) 1-Meti1-3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 98:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (26) 1-Meti1-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor Rf: 0,82 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (27) l-Metil-3-(2-fenil-etil)-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 420, 422 [M+H]+
Exemplo XV 1-Metil-7-benzil-8-cloro-xantina preparada por tratamento de l-metil-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-7-benzil-8-cloro-xantina com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, à temperatura ambiente
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 98:2) 144
Analogamente ao exemplo XV, obtém-se o seguinte composto: (1) l-Metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+
Exemplo XVI 1,3-Dimetil-7-(3-metil-fenil)-8-cloro-xantina preparada por transformação de 8-cloro-teofilina com ácido 3-metilfenilborónico na presença de acetato de cobre(II) anidro, piridina e crivo molecular 4 À em cloreto de metileno, à temperatura ambiente
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 305, 307 [M+H] +
Analogamente ao exemplo XVI, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1,3-Dimetil-7-((E)-1-hexen-l-il)-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetil-7-((E)-2-fenil-vinil)-8-cloro-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 317, 319 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetil-7-(2-naftil)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+ (4) 1,3-Dimetil-7-fenil-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ 145 (5) 1,3-Dimetil-7-(3,5-dimetil-fenil)-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 319, 321 [M+H]+ (6) 1,3-Dimetil-7-(4-metil-fenil)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+ (7) 1,3-Dimetil-7-(3-trifluorometil-fenil)-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 381, 383 [M+Na]+ (8) 1,3-Dimetil-7-(3-ciano-fenil)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético =1:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+ (9) 1,3-Dimetil-7-(3-fluoro-fenil)-8-cloro-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massas (EI): m/z = 308, 310 [M]+
Exemplo XVII cis-N-Metil-ciclo-hexano-1,2-diamina preparado por tratamento de cis-N-(terc-butiloxicarbonil)-ciclo-hexano-1,2-diamina com hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano sob refluxo
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 129 [M+H]+ 146
Exemplo XVIII 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-metilamino-piperidina preparada por tratamento de 1-(terc-butiloxicarbonil)-3-[N-(2,2,2-trifluoroacetil)-N-metil-amino]-piperidina com solução 2 N de hidróxido de sódio em metanol, à temperatura ambiente Valor Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XVIII, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-metilamino-pirrolidina
Valor Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (2) 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-benzil-4-etoxicarbonil-5-metilamino-3fí-imidazole
Realização com etilato de sódio em etanol.
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1) 147
Exemplo XIX 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetil)-N-metil-amino]-piperidina preparada por transformação de 1-(terc-butiloxicarbonil)-3-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-piperidina com hidreto de sódio e iodeto de metilo em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente Valor Rf: 0,78 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Analogamente ao exemplo XIX, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetil)-N-metil-amino]-pirrolidina (2) 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-benzi1-4-etoxicarbonil-5-[N-(2,2,2-trifluoro-acetil)-N-metil-amino]-3H-imidazole
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida.
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Exemplo XX 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-[(2,2,2-trifluoro-acetil) amino]-piperidina preparada por transformação de 3-amino-l-(terc-butiloxicarbonil)-piperidina com éster metílico do ácido trifluoroacético em metanol à temperatura ambiente 148
Valor Rf: 0,73 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI-): m/z = 295 [M-H]-
Analogamente ao exemplo XX obtém-se o seguinte composto: (1) 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-benzi1- 4-etoxicarbonil-5-[(2,2,2-trifluoro-acetil)amino]-3H-imidazole Realização com ácido trifluoroacético anidrido na presença de 4-dimetilaminopiridina em cloreto de metileno, à temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1) Exemplo XXI
Dicloridrato de (S)-2-amino-l-metilamino-propano preparado por tratamento de cloridrato de (S)-alaninometilamida com hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano sob refluxo e precipitação do produto obtido após o processamento como dicloridrato
Valor Rf: 0,08 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI-): m/z = 159, 161, 163 [M+HC1+C1]”
Analogamente ao exemplo XXI, obtém-se o seguinte composto: (1) Dicloridrato de (R)-2-amino-l-metilamino-propano Espectro de massas (EI): m/z = 88 [M]+ 149
Exemplo XXII l-Fenil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8 - [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por tratamento de 2-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-[(fenilaminocarbonil)amino]-3H-imidazole com terc-butilato de potássio em etanol, sob refluxo
Valor Rf: 0,75 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXII, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-(2-Fenil-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3 - (terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,71 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ (2) 1-Meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Realização com etilato de sódio em etanol à temperatura ambiente
Ponto de fusão: 182-185 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (3) l-Amino-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina (Contaminada com l-amino-7-(3-metil-butil)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina)
Realização com etilato de sódio em etanol à temperatura ambiente 150
Valor Rf: 0,26 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 434 [M+H] + (4) 7-(3-Metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (5) {3-Metil-7-benzi1-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina}-2-tiolato de potássio Realização em n-butanol a 105 °C.
Valor Rf: 0,90 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Exemplo XXIII 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-[(fenil-aminocarbonil)-amino] -3fí-imidazole preparado por transformação de 2-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-amino-3íí-imidazole com f enilisocianato em 1,2-dimetoxietano sob refluxo Espectro de massas (ESI+): m/z = 541 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXIII, obtêm-se os seguintes compostos: 151 (1) 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-{[(2-fenil-etil)-aminocarbonil ] amino } -3-ff-imidazole
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ (2) 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-[(metil-aminocarbonil)amino]-3H-imidazole
Realização a 130 °C na bomba de Roth Espectro de massas (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (3 ) 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3- metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-{ [ (etoxicarbonilamino) carbonil] amino}-3íí-imidazole Valor Rf: 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (4) 1—[2—(3—{[(Etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização na presença de trietilamina numa mistura de cloreto de metileno e dimetilformamida à temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,41 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:2) (5) 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-benzil-4-etoxicarbonil-5-{N-[(etoxicarbonilamino)tiocarbonil]-N-metil-amino} -3fí-imidazole
Realização com etoxicarbonilisotiocianato em tetra-hidrofurano sob refluxo. 1:1)
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 152
Exemplo XXIV 2 - [3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -3-(3-metil-2-buten-l-il) -4-etoxicarbonil-5-amino-3fí-imidazole preparado por transformação de cianoimino-[N-(3-metil-2-buten-l-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-[3-(terc- butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-metano com sódio em etanol sob refluxo
Valor Rf: 0,26 (óxido de alumínio, éster acético/éter de petróleo = 8:2)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXIV, obtém-se o seguinte composto: (1) 2 - [3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-benzil- 4-etoxicarbonil-5-amino-3fí-imidazole
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1) Exemplo XXV
Cianoimino-[N-(3-metil-2-buten-l-il)-N-(etoxicarbonilmetil) -amino]-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-metano preparado por transformação de cianoimino- [(etoxicarbonilmetil)amino]-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-metano com l-bromo-3-metil-2-buteno na presença de carbonato de potássio em acetona à temperatura ambiente Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 422 [M+H] + 153
Analogamente ao exemplo XXV, obtém-se o seguinte composto: (1) Cianoimino-[N-benzil-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-metano Realização com éster etílico do ácido bromoacético na presença de carbonato de potássio em dimetilformamida.
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1) Exemplo XXVI
Cianoimino-[(etoxicarbonilmetil)amino]-[3-(terc-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-l-il]-metano preparado por transformação de cianoimino- [(etoxicarbonilmetil)amino]-feniloxi-metano com 3-(terc- but iloxicarbonilamino)-piperidina em isopropanol a 70 °C Valor Rf: 0,45 (óxido de alumínio, éster acético)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 354 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXVI, obtém-se o seguinte composto: (1) Cianoimino-benzilamino-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-metano
Realização em dimetilformamida a 80 °C.
Valor Rf: 0,56 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 40:1) 154
Exemplo XXVII
Cianoimino-[(etoxicarbonilmetil)amino]-feniloxi-metano preparado por transformação de difenilcianocarbonimidato com cloridrato de éster etílico do ácido aminoacético na presença de trietilamina em isopropanol à temperatura ambiente (analogamente a R. Besse et al., Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXVII, obtém-se o seguinte composto: (1) Cianoimino-benzilamino-feniloxi-metano
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 3:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 252 [M+H]+
Exemplo XXVIII 1-((E)-2-Fenil-vinil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina preparada por transformação de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina com ácido (E)-2-fenil-vinil-borónico na presença de acetato de cobre(II) anidro e piridina em cloreto de metileno, à temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,70 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+ 155
Exemplo XXIX 1,3-Dimetil-7-((E)-2-hexen-l-il)-8-cloro-xantina preparada por transformação de 8-cloro-teofilina com (E)—2—hexen—1—ol na presença de trifenilfosfina e diisopropilazodicarboxilato em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente
Espectro de massas (EI): m/z = 296, 298 [M]+
Exemplo XXX 1-(Fenilsulfinilmetil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por oxidação de 1-(fenilsulfanilmetil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il ] -xantina com peróxido de hidrogénio em hexafluoroisopropanol
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 6,5:2:1,5)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ 156
Exemplo XXXI 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(l-nitroso-piperidin-4-il)-xantina preparada por tratamento de 1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(piperidin-4-il)-xantina com isoamilnitrito em tetra-hidrofurano a 60 °C. O produto bruto é imediatamente adicionalmente transformado (ver exemplo 8). (1) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(1-nitroso-piperidin- 3-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Exemplo XXXII 1,3-Dimetil-7-((E)-1-buten-l-il)-8-cloro-xantina preparada por tratamento de 1,3-dimetil-7-(2-metanossulfoniloxi-butil)-8-cloro-xantina com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em dioxano sob refluxo.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+ 157
Exemplo XXXIII 1,3-Dimetil-7-(2-metanossulfoniloxi-butil)-8-cloro-xantina preparada por transformação de 1,3-dimetil-7-(2-hidroxi-butil)-8-cloro-xantina com cloreto do ácido metanossulfónico em cloreto de metileno na presença de trietilamina.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 365, 367 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXXIII, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-[2-(3-Metanossulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1 — i1]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ (2) 1-(2 —{3 —[Bis(metanossulfonil)-amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina (3) 1-[2-(3-Metanossulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização com piridina como base auxiliar.
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 644 [M+H] + (4) 1-[2-(2-Metanossulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 645 [M+H] + 158 (5) 1-(2-{2-[Bis(metanossulfonil)-amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3- metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Realização em dicloroetano com dois equivalentes de cloreto de ácido metanossulfónico.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 722 [M+H]+
Exemplo XXXIV 1,3-Dimetil-7-(2-hidroxi-butil)-8-cloro-xantina preparada por transformaçao de 8-cloro-teofilina com 2-etil-oxirano em dimetilformamida na presença de base de Hunig a 65 °C.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 287, 289 [M+H]+
Exemplo XXXV 1-(2-Fenil-etil)-3-vinil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)— 8 —[3 — (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Suspendem-se 135 mg de 1-(2-fenil-etil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina, 84 pL de viniltrimetoxissilano, 53 mg de acetato de cobre(II) anidro e 0,53 mL de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano em 5 mL de cloreto de metileno e mistura-se com 200 mg de crivo molecular 4 Ã. Juntam-se depois 43 pL de piridina e agita-se a mistura reaccional verde turquesa, três dias, à temperatura ambiente. Dilui-se 159 subsequentemente com cloreto de metileno e filtra-se por sucção através de talco. Concentra-se o filtrado no vácuo e purifica-se o produto bruto por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético (8:2 para 1:1) como fase móvel.
Rendimento: 32 mg (23% do valor teórico)
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 2:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 548 [M]+
Exemplo XXXVI 1-(2-Fenil-etil)-3-((E)-2-fenil-vinil)-7-(3-metil-2-buten-1—i1) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de 1-(2-fenil-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com ácido (E)-2-fenilvinilborónico em cloreto de metileno na presença de acetato de cobre(II) anidro, piridina e crivo molecular 4 Ã, à temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,71 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 6:4) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 625 [M+H] +
Analogamente ao exemplo XXXVI, obtêm-se os seguintes compostos: (1) l-Metil-3-fenil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,86 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ 160 (2) 1-Meti1-3-((E)-2-fenil-vinil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8- [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Ponto de fusão: 201-202,5 °C Espectro de massas (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
Exemplo XXXVII 1-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por tratamento de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il ] -xantina com boro-hidreto de sódio em metanol à temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético/metanol = 60:35:5)
Exemplo XXXVIII l-Fenilcarbonilamino-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de l-amino-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (contaminada com l-amino-7-(3-metil-butil)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina) com cloreto de benzoílo na presença de piridina em cloreto de metileno, à temperatura ambiente. 161 0 produto obtido está contaminado com 1-fenilcarbonilamino-7-(3-metil-butil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina.
Valor Rf: 0,16 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 538 [M+H] +
Exemplo XXXIX 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-hidrazinocarbonilamino-3fí-imidazole preparado por transformação de 2-[3-(terc- butiloxicarbonilamino )-piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-etoxicarbonilamino-3fí-imidazole com hidrazina-hidrato em xileno a 150 °C. O produto obtido está contaminado com 2-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3- metil-butil) -4-etoxicarbonil-5-hidrazinocarbonilamino-3.fi-imidazole.
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) 162
Exemplo XL 2 - [3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il) -4-etoxicarbonil-5-etoxicarbonilamino-3.ff-imidazole preparado por transformação de 2-[3-(terc- butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-amino-3fJ-imidazole com éster etílico do ácido clorofórmico na presença de solução 0,5 N de hidróxido de sódio em cloreto de metileno a 50 °C.
Ponto de fusão: 129-131 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+
Exemplo XLI 1-[2-(3-Aliloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de 1-[ 2-(3-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil] -3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com brometo de alilo na presença de carbonato de potássio em dimetilformamida, à temperatura ambiente.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XLI, obtêm-se os seguintes compostos: 163 (1) 1-{2-Οχο-2-[3-(2-propin-l-iloxi)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin 1 — i1]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 627 [M+Na]+ (2) 1—(2—{3—[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (3) 1-[2-(3-Cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (4) 1-[2-(3-Benziloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ (5) l-[2-(3-Fenilsulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin 1-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 707 [M+H]+ (6) 1—(2—{2—[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ 164 (7) 1-[2-(2-Cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil- 2- buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (8) 1—(2—{3—[(Dimetilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)- 3- metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol 5:4:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ (9) 1—(2—{3—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino ) -piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,24 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol 5:4:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (10) 1—(2—{3—[(Aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol 5:4:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ 165
Exemplo XLII l-[2-(3-Feniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de 1-[2-(3-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina com ácido fenilborónico em cloreto de metileno na presença de acetato de cobre(II) anidro, piridina e crivo molecular 4 Â, à temperatura ambiente.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
Exemplo XLIII 1-[2-(3-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por tratamento de 1-[2-(3-aliloxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e 5,5-dimetil-l,3-ciclo- hexandiona em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,22 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 60:30:10:1) 166
Exemplo XLIV 1-(3-Aliloxicarbonilamino-fenil)-2-bromo-etan-l-ona e 1—(3 — aliloxicarbonilamino-fenil)-2-cloro-etan-l-ona preparada por transformação de 1-(3-amino-fenil)-2-bromo-etan-l-ona-bromidrato com éster alílico do ácido clorofórmico em cloreto de metileno na presença de base de Hiinig. Obtém-se uma mistura de composto de cloro e de bromo.
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massas (ESI-): m/z = 252, 254 [Ml-H]“; 296, 298 [M2-H]~~
Exemplo XLV 1-[2-(3-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por tratamento de 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com pó de ferro numa mistura de etanol, água e ácido acético glacial (80:25:10) a 100 °C.
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol/amoníaco aguoso concentrado = 50:30:20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ 167
Analogamente ao exemplo XLV, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (2) 1-[(5-Amino-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 589 [M+H]+
Exemplo XLVI 2-Bromo-l-(3-dimetilamino-fenil)-etan-l-ona e 2-bromo-l-(2-bromo-5-dimetilamino-fenil)-etan-l-ona preparada por tratamento de 1-(3-dimetilamino-fenil)-etan-l-ona com bromo na presença de ácido acético em éster acético sob refluxo. Obtém-se uma mistura de composto mono e de dibromo. Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 242, 244 [Ml+H]+; 320, 322, 324 [M2+H]+ 168
Exemplo XLVII 1-[2-(3-Metoxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino ) -piperidin-l-il ] -xantina com éster metilico do ácido clorofórmico na presença de trietilamina numa mistura de cloreto de metileno e dimetilformamida (3:1), à temperatura ambiente. Espectro de massas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XLVII, obtém-se o seguinte composto: (1) 1—(2—{3—[(Dimetilaminocarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3- metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina A transformação realiza-se com cloreto de dimetilcarbamoílo na presença de carbonato de potássio em dimetilformamida a 75 °C. Valor Rf: 0,30 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:4:1)
Espectro de massas (EI): m/z = 636 [M]+ 169
Exemplo XLVIII 1-[2-(3-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil- 2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]- 3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina com cloreto de acetilo na presença de piridina numa mistura de cloreto de metileno e dimetilformamida (3:1), à temperatura ambiente. Espectro de massas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XLVIII, obtém-se o seguinte composto: (1) 1-[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti 1- 2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Exemplo XLIX 1-[2-(3-Cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7- (3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina preparada por transformação de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina com 170 bromoacetonitrilo na presença de base de Hiinig em dimetilformamida a 70 °C.
Valor Rf: 0,18 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:2) Exemplo L 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{cis-N-[2 - (terc-butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexil]-N-metil-amino}-xantina preparada por tratamento de 1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[cis-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-ciclo-hexilamino]-xantina com hidreto de sódio em dimetilf ormamida a 0 °C e subsequente transformação com iodeto de metilo a 0 °C até à temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,42 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Analogamente ao exemplo L, obtém-se o seguinte composto: (1) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{N-[2-(terc- butiloxicarbonilamino)-2-metil-propil]-N-metil-amino}-xantina Valor Rf: 0,62 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) Espectro de massas (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ 171
Exemplo LI Ácido 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(N-benzil-N-metil-amino)-propiónico preparado por transformação de 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-oxetan-2-ona com N-benzil-N-metil-amina em acetonitrilo à temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 309 [M+H]+
Exemplo LII 1—(2—{3—[(Metilamino)tiocarbonilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino ) -piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina com metilisotiocianato em dimetilformamida a 90 °C.
Valor Rf: 0,34 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 639 [M+H]+
Analogamente ao exemplo LII, obtém-se o seguinte composto: (1) 1—(2—{3—[(Aminocarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-meti1- 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 172 A transformação realiza-se com trimetilsililisocianato. Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 609 [M+H] +
Exemplo LIII 1—(2—{3—[(Metoxicarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com éster metilico do ácido bromidrico na presença de carbonato de potássio em dimetilformamida a 80 °C.
Valor Rf: 0,38 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massas (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
Exemplo LIV 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina preparada por tratamento de 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina com tribrometo de boro em cloreto de metileno. O produto desejado está contaminado com cerca de 20% de 1-[ 2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-bromo-3-metil-butil)-8-cloro-xantina.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ 173
Exemplo LV l-Metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7-(2-ciano-benz il)-8-cloro-xantina preparada por transformação de l-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina com 2-(4-metoxi-fenil)-etanol na presença de trifenilfosfina e éster dietílico do ácido azodicarboxílico em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
Exemplo LVI 7-(2-Ciano-benzil)-xantina preparada por tratamento de 16,68 g de 2-amino-7-(2-ciano-benzil )-1,7-di-hidropurin-6-ona com 17,00 g de nitrito de sódio numa mistura de 375 mL de ácido acético concentrado, 84 mL de água e 5,2 mL de ácido clorídrico concentrado a 50 °C.
Rendimento: 8,46 g (50% do valor teórico)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 268 [M+H] +
Exemplo LVII 2-Amino-7-(2-ciano-benzil)-1,7-di-hidro-purin-6-ona preparada por transformação de 20,00 g de hidrato de guanosina com 22,54 g de 2-cianobrometo de benzilo em sulfóxido de 174 dimetilo a 60 °C e subsequente tratamento com 57 mL de ácido clorídrico concentrado.
Rendimento: 18,00 g (97% do valor teórico)
Espectro de massas (ESI + ) : τα./z = 267 [M+H] +
Exemplo LVIII 1- ( 4-Oxo-4fí-cromen-3-il) -3-meti 1-7 - (3-metil-2-buten-l-il) -8-[(3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino ) -piperidin-l-il]-xantina com dimetilformamida-dimetilacetal, na presença de piridina em tolueno, sob refluxo.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
Exemplo LIX endo-6-Amino-2-benzil-2-aza-biciclo[2.2.2]octano e exo-6-amino-2-benzi1-2-azabiciclo[2.2.2]octano preparado por transformação de 2-benzil-2-aza- biciclo [2.2.2] octan-6-ona (R. F. Borne et al., J. Het. Chem. 1973, 10, 241) com acetato de amónio, na presença de ácido acético glacial e crivo molecular 4 Ã, em metanol e subsequente tratamento com cianoboro-hidreto de sódio, à temperatura ambiente. Obtém-se uma mistura de composto endo e exo o qual é 175 separado por cromatografia após a transformação com éster di-terc-butílico do ácido pirocarbónico (ver exemplo IV(9)).
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 217 [M+H] +
Exemplo LX 3-Amino-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-piperidina x ácido trifluoroacético preparada por tratamento de 1-(terc-butiloxicarbonil)-3-amino-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-piperidina com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Analogamente ao exemplo LX obtém-se, o seguinte composto: (1) 3-Amino-4-hidroxi-piperidina x ácido trifluoroacético Espectro de massas (EI): m/z = 116 [M]+
Exemplo LXI 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-amino-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil) -piperidina preparada por tratamento de 1-(terc-butiloxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-piperidina com dietilamina em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente.
Ponto de fusão: 108,5 °C 176
Exemplo LXII 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-benzilamino-4-hidroxi-piperidina e 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-benzilamino-3-hidroxi-piperidina preparada por transformação de 3,10 g de 3-(terc-butiloxicarbonil)-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano com 1,7 mL de benzilamina em 30 mL de etanol sob refluxo. Os regioisómeros formados podem ser separados por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado (90:10:1) como fase móvel: 1-(terc-Butiloxicarbonil)-4-benzilamino-3-hidroxi-piperidina Rendimento: 0,68 g (14% do valor teórico)
Valor Rf: 0,68 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 307 [M+H]+ 1-(terc-Butiloxicarbonil)-3-benzilamino-4-hidroxi-piperidina Rendimento: 1,13 q (24% do valor teórico)
Valor Rf: 0,56 (sílica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 307 [M+H]+ 177
Exemplo LXIII 1,3-Dimetil-2-tioxo-7-benzil-8-[3 - (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina preparada por transformação de {3-metil-7-benzil-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina}-2-tiolato de potássio com sulfato de dimetilo numa mistura de água e dimetilformamida. 0 produto desejado é separado por cromatografia da 2-metilsulfanil-3-metil-7-benzil-8-(3-amino- piperidin-l-il)-xantina igualmente formada.
Espectro de massas (EI): m/z = 484 [M]+
Preparaçao dos compostos finais:
Exemplo 1 1,3-Dimetil-7-benzil-8-(3-amino-pirrolidin-l-il)-xantina
Agita-se uma mistura de 200 mg de 1,3-dimetil-7-benzil-8-cloro-xantina, 420 mg de dicloridrato de 3-aminopirrolidina, 0,92 mL de trietilamina e 2 mL de dimetilf ormamida 2 dias a 50 °C. Dilui-se a mistura reaccional com 20 mL de água e extrai-se duas vezes com respectivamente 10 mL de éster acético. Lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se. Leva-se o resíduo à cristalização com éter dietílico/éter diisopropílico (1:1). Filtra-se a substância sólida por sucção e seca-se.
Rendimento: 92 mg (40% do valor teórico)
Ponto de fusão: 150 °C 178
Espectro de massas (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Valor Rf: 0,08 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Analogamente ao exemplo 1, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-pirrolidin-l-il ) -xantina
Ponto de fusão: 119 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 333 [M+H] +
Valor Rf: 0,07 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (2) 1,3-Dimetil-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 369 [M+H] +
Valor Rf: 0,06 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (3) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(trans-2-amino-ciclo-hexil)amino]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (4) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 347 [M+H] + (5) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(4-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 347 [M+H] + (6) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(cis-2-amino-ciclo-hexil)amino]-xantina 179
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 361 [M+H] (7) 1,3-Dimetil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 331 [M+H]+
Valor Rf: 0,08 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (8) 1,3-Dimetil-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 359 [M+H] +
Valor Rf: 0,09 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (9) 1,3-Dimetil-7-(2-tienilmetil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)- xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
Valor Rf: 0,08 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (10) 1,3-Dimetil-7-(3-fluorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
Valor Rf: 0,08 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (11) 1,3-Dimetil-7-(2-fluorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
Valor Rf: 0,08 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) 180 (12) 1,3-Dimetil-7-(4-fluorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (13) 1,3-Dimetil-7-(2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (14) 1,3-Bis-(ciclopropilmetil)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 449 [M+H] + (15) 3-Metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (16) 1-Eti1-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (17) l-Propil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (18) 1-Buti1-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (19) 1-(2-Propil)-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ 181 (2 Ο ) 1-(2-Metilpropil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3- amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 389 [M+H] + (21) 1-(2-Propen-l-il)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 373 [M+H] + (22) 1-(2-Propin-l-il)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 371 [M+H] + (23) 1-(Ciclopropilmetil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (24) 1-Benzi1-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (25) l-(2-Feniletil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 437 [M+H] + (26) 1-(3-Fenilpropil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (27) 1-(2-Hidroxietil)-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 377 [M+H] + 182 (28) 1-(2-Metoxietil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 391 [M+H]+ (29) 1-(3-Hidroxipropil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 391 [M+H] + (30) 1-[2-(Dimetilamino)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ (31) 1-[3-(Dimetilamino)propil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ (32) l-Metil-3-(ciclopropilmetil)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 409 [M+H]+ (33) 1,3-Dietil-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ (34) 1-Metil-3-etil-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 383 [M+H]+ (35) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-aminoetil)-metilamino]-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 321 [M+H] + (36) 1-[2-(2,4,6-Trimetil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 183
Ponto de fusão: 153-154,5 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 479 [M+H]+ (37) 1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 130-132 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 505, 507, 509 [M+H] + (38) l-[2-(Tiofen-2-il)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 5:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (39) 1-[2-(Tiofen-3-il)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 5:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (40) 1-[2-(4-terc-Butil-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,25 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 5:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ (41) 1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 5:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ 184 (42) 1-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,18 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 5:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (43) 1-Meti1-3,7-dibenzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ (44) l-Metil-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (45) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-metilamino-etil) -N-metilamino]-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 335 [M+H] + (46) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilamino]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (47) 1-Metil-3-isopropil-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,32 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 397 [M+H] + (48) 1,3-Dimetil-7-(2-pentin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ 185 (49) l-Metil-3-(2-metoxi-etil)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 413 [M+H] + (50) 1-Metil-3-cianometil-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 394 [M+H] + (51) 1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 10:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (52) 1-[2-(2-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 10:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (53) l-Metil-3-(2-propin-l-il)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 393 [M+H] + (54) l-Metil-3-(2-propen-l-il)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina 186
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 395 [M+H] + (55) 1-[2-(3-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (56) l-[2-(l-Naftil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 15:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 487 [M+H] + (57) l-[2-(2-Naftil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 487 [M+H] + (58) 1-(4-Fenil-butil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,22 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (59) 1-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1) 187
Espectro de massas (ESI+): m/z = 505 [M+H] (60) 1-[2-(Piridin-2-il)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 117-120 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (61) 1-[2-(Pirrol-l-il)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 136-138,6 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ (62) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (63) l-[2-([l,2,3]Triazol-l-il)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,15 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ (64) 1-[2-(Piridin-4-il)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,12 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (65) 1-(3-Butin-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 150-152 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 385 [M+H]+ 188 (66) 1-(3-Buten-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 111-112,6 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (67) 1-(4-Pentin-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,12 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 8:2:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (68) l-(2-Fenil-etil)-3-metil-7-benzi1-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 459 [M+H] + (69) 1-(2-Fenil-etil)-3-metil-7-ciclopropilmetil-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (70) 1-Meti1-3-(2-fenil-etil)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Valor Rf: 0,23 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 459 [M+H] + (71) 1-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (72) 1-(4-Penten-l-il)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 189
Valor Rf: 0,18 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 401 [M+H]+ (73 1,3-Dimetil-7-benzil-8-(homopiperazin-12-il-xantina
Valor Rf: 0,33 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (74) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{[(piperidin-2-il)metil]-amino}-xantina
Valor Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (75) 1,3-Dimetil—7—(3-metil-2-buten-l-il)-8-{(R)-[2-(aminometil)-pirrolidin-l-il]}-xantina
Valor Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (76) 1,3—Dimet i1 — 7 —(3 —met i1 — 2 —buten—1 — il)—8—{(S)-[2-(aminometil)-pirrolidin-l-il]}-xantina
Ponto de fusão: 112-115 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (77) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[cis-(2-metilamino-ciclo-hexil)-amino]-xantina
Ponto de fusão: 172,5-175 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ 190 (78) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(homopiperazin-1-il)-xantina
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (79) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-((S)-2-amino-propil)-N-metilamino]-xantina
Realização com carbonato de sódio e base de Hiinig em sulfóxido de dimetilo a 150 °C na bomba de Roth
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 335 [M+H]+ (80) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (81) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-((R)-2-amino-propil)-N-metilamino]-xantina
Realização com carbonato de sódio e base de Hiinig em sulfóxido de dimetilo a 150 °C na bomba de Roth
Ponto de fusão: 101-104,5 °C
Espectro de massas (ESI4): m/z = 335 [M+H]+ (82) 1-[2-(Piridin-3-il)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
Valor Rf: 0,18 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1) 191 (83) 1-[2-(4-Metil-tiazol-5-il)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 458 [M+H] +
Valor Rf: 0,14 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1) (84) l-Metil-3-(2-dimetilamino-etil)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,18 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ (85) l-Cianometil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,33 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (86) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 118,5-119,5 °C
Espectro de massas (ESI4): m/z = 467 [M+H]+ (87) 1-[2-(3-Bromo-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 116,5-117,5 °C
Espectro de massas (ESI4): m/z = 515, 517 [M+H]4 (88) 1-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,21 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) 192
Espectro de massas (ESI4): m/z = 471, 473 [M+H] (89) 1,3-Dimetil-7-((E)-1-hexen-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (90) 1-((E)-2-Fenil-vinil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,11 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (91) l-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,25 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+ (92) 1,3-Dimetil-7-((E)-2-fenil-vinil)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 381 [M+H]+ (93) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,15 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (94) 1-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,16 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 7:3:0,1) 193
Espectro de massas (ESI+): m/z = 505 [M+H] (95) 1-[2-(2-Bromo-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,15 (sílica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 7:3:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ (96) l-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (97) l-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(homopiperazin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 437 [M+H] + (98) l-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 126,8-127,5 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (99) l-[2-(3-Nitro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 120,8-122 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (100) 1-[2-(4-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 129-130,2 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 451 [M+H] + 194 (101) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-aminometil-pirrolidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (102) 1,3-Dimetil-7-[(tiofen-3-il)-metil]-8-(piperazin-1-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,14 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 361 [M+H] + (103) 1,3-Dimetil-7-[(tiofen-2-il)-metil]-8-(piperazin-1-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,19 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (104) 1,3-Dimetil-7-[(furan-3-il)-metil]-8-(piperazin-l-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,13 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (105) 1,3-Dimetil-7-[(furan-2-il)-metil]-8-(piperazin-l-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,13 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (106) 1,3-Dimetil-7-(2-propin-l-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina 195 (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,16 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 303 [M+H]+ (107) 1,3-Dimetil-7-(2,3-dimetil-2-buten-l-il)-8-(piperazin 1-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (108) 1,3-Dimetil-7-((E)-2-metil-2-buten-l-il)-8-(piperazin 1-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (109) 1,3-Dimetil-7-[(1-ciclo-hexen-l-il)-metil]-8-(piperazin-l-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,17 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 359 [M+H]+ (110) 1,3-Dimetil-7-[(1-ciclopenten-l-il)-metil]-8-(piperazin-l-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C)
Valor Rf: 0,19 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (111) 1,3-Dimetil-7-((Z)-2-meti1-2-buten-1-il)-8-(piperazin 1-il)-xantina (Realização em tetra-hidrofurano a 60 °C) 9:1)
Valor Rf: 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 196
Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H] (112) 1, 3-Dimetil-7-((E)-2-hexen-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (113) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-2-aminometil-azetidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (114) 1,3-Dimetil-7-((E)-1-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
(115) 1,3, 7-Trimetil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Ponto de fusão: 147 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 293 [M+H]+ (116) 1,3-Dimeti1-7-(2-naftil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (117) 1,3-Dimetil-7-fenil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ (118) 1,3-Dimeti1-7-(3,5-dimetil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina 197
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 383 [M+H]+ (119) 1,3-Dimetil-7-[(2-naftil)metil]-8-(3-amino-piperidin- l-il ) -xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida
Espectro de massas (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (120) 1,3-Dimetil-7-[(l-naftil)metil]-8-(3-amino-piperidin- 1-il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida
Espectro de massas (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (121) 1,3-Dimetil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l- il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida
Espectro de massas (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (122) 1,3-Dimetil-7-(4-metil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l- il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida
Espectro de massas (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (123) 1,3-Dimetil-7-(3-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l- il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida
Espectro de massas (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (124) 1,3-Dimetil-7-(3,5-difluoro-benzil)-8-(3-amino- piperidin-l-il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida
Espectro de massas (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ 198 (125) 1,3-Dimetil-7-(4-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (126) 1,3-Dimeti1-7-(3-nitro-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (127) 1,3-Dimeti1-7-(4-nitro-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (128) 1,3-Dimeti1-7-(2-nitro-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (129) 1,3-Dimeti1-7-(3-trifluorometil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (130) 1,3-Dimetil-7-(3-ciano-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Espectro de massas (ESI+): m/z = 380 [M+H]+ 199 (131) 1-(2-Fenil-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,50 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (132) 1,3-Dimetil-7-(3-fluoro-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l- il) -xantina
Realização com carbonato de potássio em dimetilformamida Valor Rf: 0,10 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (133) 1-(2-Metoxi-2-fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com carbonato de potássio em sulfóxido de dimetilo Valor Rf: 0,20 (silica gel, éster acético/metanol = 8:2)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (134) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(2-amino-2-metil-propilamino)-xantina
Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo
Ponto de fusão: 140,5-143 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (135) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((R)-2-amino-propilamino)-xantina
Realização com carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Ponto de fusão: 141-144 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 321 [M+H] + 200 (136) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-2-amino-propilamino)-xantina
Realização com terc-butilato de potássio e carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo Ponto de fusão: 142-145 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (137) 1,3-Dimetil-7-(2-ciano-benzil)-8-(homopiperazin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 394 [M+H] +
Valor Rf: 0,10 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (138) 1,3-Dimetil-7-(2-iodo-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (139) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[3-amino-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-piperidin-l-il]-xantina
Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Ponto de fusão: 159-160 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ (140) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-4-hidroxi-piperidin-l-il)-xantina
Realização na presença de carbonato de sódio em sulfóxido de dimetilo.
Valor Rf: 0,64 (placa pronta para CCD em fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 363 [M+H]+ 201
Exemplo 2 (R)-1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Misturam-se 980 mg de (R)-1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina em 12 mL de cloreto de metileno com 3 mL de ácido trifluoroacético e agita-se 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida dilui-se com cloreto de metileno e ajusta-se à alcalinidade com solução 1 M de hidróxido de sódio. Separa-se a fase orgânica, seca-se até à secura e concentra-se.
Rendimento: 680 mg (89% do valor teórico)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Valor Rf: 0,20 (óxido de alumínio, éster acético/metanol = 9:1) Analogamente ao exemplo 2, obtêm-se os seguintes compostos: (1) (Sj-1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-hexa-hidroazepin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(4-amino-hexa-hidroazepin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (4) Cloridrato de 1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(cis-3-amino-ciclo-hexil)-xantina 202 A reacção realizou-se com ácido clorídrico. RMN de aH (400 MHz, 6 mg em 0,5 mL de DMSO-d6, 30 °C) : sinais caracterí sticos a 3,03 ppm (1 H, m, H-l) e 3,15 ppm (1 H, m, H-3) (5) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-aminopropil)-xantina A reacção realizou-se com ácido clorídrico.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 306 [M+H]+ (6) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-4-metil-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 361 [M+H] + (7) l-Metil-3-(4-metoxi-benzil)-7-benzil-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
Valor Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (8) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-(2-aminoetil)-N-etil-amino]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (9) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-i1)-8-(piperidin-4-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+ (10) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(trans-2-amino-ciclo-hexil)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 346 [M+H] + 203 (11) l-Metil-3-hexil-7-benzil-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)- xantina
Valor Rf: 0,18 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 439 [M+H]+ (12) l-Metil-3-(2-hidroxi-etil)-7-benzil-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,19 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (13) 1-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 437 [M+H] + (14) 1-(2-Fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 437 [M+H]+ (15) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[2-(aminometil)-piperidin-l-il)]-xantina
Valor Rf: 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 361 [M+H] + (16) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(pirrolidin-3-il)amino]-xantina
Realização com ácido clorídrico em dioxano
Valor Rf: 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ 204 (17) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-(piperidin-3-il)-N-metil-amino]-xantina
Valor Rf: 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (18) 1-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização em tetra-hidrofurano/água a 50-80 °C
Valor Rf: 0,58 (placa pronta para CCD em fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 453 [M+H] + (19) 1-[(Metoxicarbonil)-metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 102-105 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (20) 1-[3-(Metoxicarbonil)-propil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI4): m/z = 433 [M+H]+ (21) 1—{2—[4—(Etoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 142-144 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (22) 1-[2-(3-Hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização em tetra-hidrofurano/água a 80 °C Ponto de fusão: 168-170 °C 205
Espectro de massas (ESI+): m/z = 453 [M+H] (23) 1-[2-(Metoxicarbonil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,26 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (24) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(piperidin-4-il)amino]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1) (25) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(piperidin-3-il)amino]-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Valor Rf: 0,13 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (26) l-Fenil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 395 [M+H]+ (27) l-Fenil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,70 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 19:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ (28) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,16 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:3:0,1) 206
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H] (29) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-(pirrolidin-3-il)-N-metil-amino]-xantina
Valor Rf: 0,43 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (30) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-ciclo-hexil)-xantina (Segundo o espectro de RMN mistura cis/trans = 65:35)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 346 [M+H] + (31) l,3-Bis(2-fenil-etil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,33 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (32) 1-(2-Fenil-etil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (33) 1-(2-Fenil-etil)-3-cianometil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ (34) 1-(2-Fenil-etil)-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7-(3-meti1-2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 495 [M+H] + 207 (35) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 482 [M+H] + (36) 1-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 162-163,5 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (37) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 481 [M+H] + (38) 1-[2-(Tiofen-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 457 [M+H]+ (39) 1-[2-(2,6-Difluoro-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (40) 1-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (41) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8- ((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ 208 (42) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (43) 1- [2 - (3,5-Dimetil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1 — i1)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 465 [M+H] + (44) 1-(Fenilsulfanilmetil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 455 [M+H] + (45) 1-(Fenilsulfinilmetil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 471 [M+H]+ (46) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(cis-2-amino-ciclopropilamino)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 319 [M+H]+
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1) (47) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,14 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) 209
Espectro de massas (ESI+): m/z = 481 [M+H] (48) 1-[2-(4-Metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (49) 1-(2-Metoxicarbonil-2-propen-l-il)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,30 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 431 [M+H]+ (50) 1-(2-Fenil-etil)-3-(2-dimetilamino-etil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,15 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (51) 1-(2-Fenil-etil)-3-(2-propin-l-il)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,71 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 461 [M+H] + (52) 1-(2-Fenil-etil)-3-((E)-2-fenil-vinil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 525 [M+H] + 210 (53) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(piperidin-3-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+ (54) 1-(2-Fenil-etil)-3-vinil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,26 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (55) 1-(3-Oxo-3-fenil-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (56) 1-Meti1-3-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (57) l-Metil-3-cianometil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (58) 1-Meti1-3-(2-fenil-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ 211 (59) l-Metil-3-(2-dimetilamino-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,14 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 404 [M+H]+ (60) 1-Meti1-3-isopropi1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 115-117 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (61) 1-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 453 [M+H]+ (62) l-Metil-3-(2-ciano-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 146-149 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 386 [M+H]+ (63) l-Metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (64) 1-Meti1-3-feni1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) 212
Espectro de massas (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ (65) 1-Meti1-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (66) 1-Meti1-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (67) 1-Meti1-3-[2-(3-metil-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,13 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 451 [M+H]+ (68) 1-Meti1-3-[2-(4-metil-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,16 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (69) 1-Meti1-3-[2-(2-metil-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,16 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ 213 (70) 1-Meti1-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 455 [M+H] + (71) 1-(2-Oxo-propil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3- amino-piperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético (O produto é isolado como trifluoroacetato)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 389 [M+H] + (72) 1-Meti1-3-(4-fenil-butil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,36 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (13) 1-Meti1-3-(3-fenil-propil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,33 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 451 [M+H] + (74) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 498 [M+H] + (75) 1-(2-Fenil-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ 214 (76) 1-(3-Metoxicarbonil-2-propen-l-il)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 431 [M+H]+ (77) l-Metil-3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,28 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (78) l-Metil-3-[2-(3 — fluoro-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (79) 1-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,29 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 70:30:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (80) l-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 469 [M+H]+ (81) 1-Fenilcarbonilamino-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina 215 (Contaminada com 1-fenilcarbonilamino-7-(3-metil-butil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina)
Valor Rf: 0,26 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (82) l-Amino-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Contaminada com l-amino-7-(3-metil-butil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina)
Valor Rf: 0,22 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 334 [M+H]+ (83) 1-[2-(3-Metanossulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 - (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ (84) 1-[2-(3-Aliloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 507 [M+H]+ (85) 1-{2-Oxo-2-[3-(2-propin-l-iloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (86) 1-(3-Metoxicarbonil-2-propen-l-il)-3-meti1-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ 216 (87) 1—(2—{3—[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (88) 1-[2-(3-Cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 506 [M+H] + (89) 1- [2-(3-Benziloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 557 [M+H] + (90) 1-[2-(3-Fenilsulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 607 [M+H] + (91) l-[2-(3-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 467 [M+H]+ (92) 1-[(Piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 471 [M+H] + (93) 1-[2-(3-Feniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 543 [M+H] + 217 (94) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 509 [M+H]+ (95) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 90:10) Espectro de massas (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (96) 1-[2-(3-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 466 [M+H] + (97) 1-(2-{3-[Bis(metanossulfonil)-amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 622 [M+H] + (98) 1-[2-(2-Bromo-5-dimetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI4): m/z = 572, 574 [M+H]+ (99) l-[2-(3-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ 218 (100) 1-[2-(3-Metoxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (101) 1-[2-(3-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 508 [M+H]+ (102) 1—[2—(3—{[(Etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (103) l-(2-Fenil-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(homopiperazin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 90:10) Espectro de massas (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (104) 1-[2-(3-Cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 505 [M+H]+ (105) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(4-aminometil-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno
Ponto de fusão: 110-112 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ 219 (106) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-aminometil-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 361 [M+H] + (107) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(trans-2-amino-ciclobutilamino)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 333 [M+H] + (108) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-((S)-2-amino-l-metil-etil)-N-metil-amino]-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 109,5-113 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (109) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-((R)-2-amino-l-metil-etil)-N-metil-amino]-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ 220 (110) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-N-metil-amino]-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,71 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (111) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(6-amino-[1,4]diazepan-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI4): m/z = 362 [M+H]+ (112) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-2-metil-propil)-N-metil-amino]-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 156,5-159,5 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (113) 1-[(Piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il ) -8- (3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 136-139,5 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 424 [M+H]+ 221 (114) 1-[(Tiazol-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 124-127 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 430 [M+H]+ (115) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(trans-2-amino-ciclopentilamino)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 347 [M+H]+ (116) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(trans-3-amino-ciclo-hexilamino)-xantina (contaminada com cerca de 25% de composto cis)
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,16 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI-): m/z = 359 [M-H] (117) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(cis-3-amino-ciclo-hexilamino)-xantina (contaminada com cerca de 21% de composto trans)
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,21 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI-): m/z = 359 [M-H] 222 (118) 1,3-Dimet11-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(cis-2-amino-ciclopentilamino)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf; 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 347 [M+H] (119) 1-[(lsoquinolin-1-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 146-149 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 474 [M+H] (120) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(cis-3-amino-ciclopentilamino)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 146-148 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (121) 1-[(Benzo[d]isotiazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 129-131 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 480 [M+H]+ (122) 1-[(Piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 223
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 424 [M+H] + (123) 1-[(Piridin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 424 [M+H] + (124) 1-[(Isoxazol-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 124-127,5 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (125) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 474 [M+H]+ (126) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina 224
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (127) 1-[(1-Naftil)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 473 [M+H] + (128) 1-[(Benzo[d]isoxazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 464 [M+H]+ (129) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-3-metil-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,18 (sílica gel, éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 465 [M+H]+ (130) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-3-metil-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,41 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (131) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-3- dimetilamino-3-oxo-propil)-N-metil-amino]-xantina x ácido trifluoroacético 225
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 392 [M+H]+ (132) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-(2,3- diamino-3-oxo-propil)-N-metil-amino]-xantina x ácido trifluoroacético
Valor Rf: 0,28 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 364 [M+H] + (133) 1-[(Aminocarbonil)metil)]-3-meti1-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Preparada a partir de l-cianometil-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina. No tratamento com ácido trifluoroacético não só é dissociado o grupo de protecção como também hidrolizado o grupo ciano à amida.
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (134) 1-[2-(3-Metanossulfonilamino-feni1)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 90:10:0,1) (135) l-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 496 [M+H] + 226 (136) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 466 [M+H] + (137) 1—(2—{3—[(Metilamino)tiocarbonilamino]-fenil}-2-oxo-etil) -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (138) 1-[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 508 [M+H]+ (139) 1-[(6-Metil-piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 127,5-130 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (140) 1-[(Isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 474 [M+H] (141) 1- [ (1 -Meti 1-1 fí-indazol-3-il) metil] -3-metil-7- (3-metil- 2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 227
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 477 [M+H]+ (142) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{N-[2-amino-3-oxo-3-(pirrolidin-l-il)-propil]-N-metil-amino}-xantina
Ponto de fusão: 138 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ (143) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-3-metilamino-3-oxo-propil)-N-metil-amino]-xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 378 [M+H] + (144) 1—(2 —{3 —[(Metoxicarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina
Valor Rf: 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (145) l-Cianometil-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:2) Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 419 [M+H] + 228 (146) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil- 2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético
Espectro de massas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (147) 1-[2-(2-Metanossulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 545 [M+H] + (148) 1-(2-(2-[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 539 [M+H]+ (149) 1-[2-(2-Cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Espectro de massas (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ (150) 1-(2-(3-((Dimetilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil) -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 80:20:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (151) 1-(2-(3-((Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil) -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Valor Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 80:20:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ 229 (152) 1-(2-(3-[(Aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 524 [M+H]+ (153) l-(2-{2-[Bis(metanossulfonil)-amino]-fenil}-2-oxo-etil ) -3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 622 [M+H] + (154) 1-Meti1-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massas (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (155) 1-Meti1-3-(2-fenil-etil)-7-(2-ciano-benzil)-8-(3- amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 484 [M+H] + (156) 1-(2-(3-((Aminocarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (157) 1-(2-(3-((Dimetilaminocarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil) -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (158) 1-Meti1-3-((E)-2-fenil-vinil)-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 230
Valor Rf: 0,49 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (159) 1-(4-Oxo-4H-cromen-3-il)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 477 [M+H] + (160) 1-[(3-Metil-piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (161) 1-[(5-Metil-piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 438 [M+H] (162) 1-[(4-Metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,39 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 438 [M+H] 231 (163) 1-[(Quinolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (164) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(endo-6-amino-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 174-179 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (165) 1-[(Quinolin-8-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Ponto de fusão: 175-177 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (166) 1-[(5-Nitro-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3- metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,47 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 519 [M+H] + (167) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(exo-6-amino-2- aza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-xantina 232
Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,23 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 373 [M+H] + (168) 1-[(2-Oxo-l,2-di-hidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7- (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,43 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 490 [M+H]+ (169) 1-[(5-Amino-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3- metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina Realização com ácido clorídrico isopropanólico (5-6 M) em cloreto de metileno.
Valor Rf: 0,39 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 489 [M+H] + (170) 1-[2-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 476 [M+H]+ (171) 1-[2-(3-Aminossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) 233
Espectro de massas (ESI+): m/z = 530 [M+H] (172) 1-[2-(3-Aminocarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,10 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (173) 1-(2-Fenoxi-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (174) 1,3-Dimetil-2-tioxo-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina x ácido trifluoroacético
Valor Rf: 0,50 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 385 [M+H]+
Exemplo 3 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-metilamino-piperidin-l-il)-xantina
Misturam-se 154 mg de 1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina e 0,032 mL de solução aquosa de formaldeído (37 porcento em peso) em 0,5 mL de metanol com 24 mg de boro-hidreto de sódio e agita-se à temperatura ambiente. Adicionam-se ainda, duas vezes, respectivamente 0,01 mL de solução de formaldeído e 10 mg de boro-hidreto de sódio e agita-se adicionalmente à temperatura ambiente. Mistura- 234 se a mistura reaccional com solução 1 M de hidróxido de sódio e extrai-se várias vezes com éster acético. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de uma coluna de um óxido de alumínio com éster acético/metanol.
Rendimento: 160 mg (25% do valor teórico)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Valor Rf: 0,80 (óxido de alumínio, éster acético/metanol = 4:1) Analogamente ao exemplo 3, obtém-se o seguinte composto: (1) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-dimetilamino- piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
Valor Rf: 0,65 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 100:1)
Exemplo 4 (S) -1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)— 8 —{3 — [ (2-ciano-pi rrolidi n-l-ilcarbon il-metil) amino]-piperidin-l-il}-xantina
preparada por reacção do composto do Exemplo 1(4) com (S)-1-(bromoacetil)-2-ciano-pirrolidina em tetra-hidrofurano na presença de trietilamina à temperatura ambiente Ponto de fusão: 67-68 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 505 [M+Na]+ 235
Exemplo 5 l-Metil-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina preparada por tratamento de l-metil-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno à temperatura ambiente
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 355 [M+H]+
Exemplo 6 1-Metil-3-carboximetil-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)- xantina
preparada por tratamento de l-metil-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7-benzil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina com solução 1 N de hidróxido de sódio em metanol Ponto de fusão: 212-215 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 413 [M+H]+
Analogamente ao exemplo 6, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-Carboximeti1-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,54 (placa pronta para CCD em fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ 236 (2) 1-(3-Carboxi-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,42 (placa pronta para CCD em fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 419 [M+H]+ (3) 1-[2-(4-Carboxi-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,42 (placa pronta para CCD em fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 481 [M+H]+ (4) 1-(2-Carboxi-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 226-228 °C
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 405 [M+H] + (5) 1-(2-Fenil-etil)-3-carboximetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Ponto de fusão: 228-235 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
Exemplo 7 1-[2-(3-Amino-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina preparada por redução de 1-[2-(3-nitro-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina com ferro numa mistura de etanol, água e ácido acético glacial (10:5:1) . 237
Valor Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
Analogamente ao exemplo 7, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1-[2-(2-Amino-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 452 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetil-7-(3-amino-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)- xantina
Valor Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 384 [M+H] + (3) 1,3-Dimetil-7-(2-amino-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massas (ESI+): m/z = 384 [M+H]+
Exemplo 8 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(1-amino-piperidin-4-il)-xantina preparada por tratamento de 1,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-(l-nitroso-piperidin-4-il)-xantina com zinco numa mistura
de ácido acético e água (1:1,5) a 80 °C
Espectro de massas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ 238
Analogamente ao exemplo 8, obtêm-se os seguintes compostos: (1) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(1-amino-piperidin- 3-il)-xantina
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 347 [M+H] +
Exemplo 9 1-(2-Hidroxiimino-2-fenil-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina preparada por transformação de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de potássio em etanol a 85 °C.
Valor Rf: 0,54 (placa pronta para CCD em fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 10:10:0,2)
Espectro de massas (ESI + ) : m/z = 466 [M+H] +
Exemplo 10 1-[2-(2-Metanossulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina preparada por tratamento de 1-(2-{2-[bis(metanossulfonil)- amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina com solução 5 N de hidróxido de sódio em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente.
Espectro de massas (ESI+): m/z = 544 [M+H]+ 239
Analogamente aos exemplos anteriores e a outros processos conhecidos da literatura, pode obter-se também os seguintes compostos: (1) 7-(3-Metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (2) 1-Meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (3) 3-Metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (4) l-Etil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (5) l-Propil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (6) 1-(2-Propil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (7) 1-Buti1-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (8) 1-(2-Butil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (9) 1-(2-Metilpropil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (10) 1-(2-Propen-l-il)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 240 (11) 1-(2-Propin-l-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (12) 1-Ciclopropilmeti1-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8 (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (13) 1-Benzi1-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (14) l-(2-Feniletil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3 amino-piperidin-l-il)-xantina (15) 1-(2-Hidroxietil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (16) 1-(2-Metoxietil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (17) l-(2-Etoxietil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8 - (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (18) 1-[2-(Dimetilamino)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (19) 1-[2-(Dietilamino)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8 (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (20) l-[2-(Pirrolidin-l-il)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (21) 1-[2-(Piperidin-l-il)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 241 (22) 1-[2-(Morfolin-4-il)etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il) 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (23) 1-[2-(Piperazin-l-il)etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (24) 1-[2-(4-Metil-piperazin-l-il)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (25) 1-(3-Hidroxipropil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (26) 1-(3-Metoxipropil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (27) 1-(3-Etoxipropil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3- amino-piperidin-l-il)-xantina (28) 1-[3-(Dimetilamino)propil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (29) 1-[3-(Dietilamino)propil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il) 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (30) 1-[3-(Pirrolidin-l-il)propil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (31) 1-[3-(Piperidin-l-il)propil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (32) l-[3-(Morfolin-4-il)propil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 242 (33) 1-[3-(Piperazin-l-il)propil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (34) 1-[3-(4-Metil-piperazin-l-il)propil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (35) 1-(Carboximetil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (36) 1-(Metoxicarbonilmetil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8 (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (37) 1-(Etoxicarbonilmetil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (38) 1-(2-Carboxietil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (39) 1-[2-(Metoxicarbonil)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (40) 1-[2-(Etoxicarbonil)etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (41) 1-(Aminocarbonilmetil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (42) 1-(Metilaminocarbonilmetil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (43) 1-(Dimetilaminocarbonilmetil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 243 (44) 1-(Pirrolidin-l-il-carbonilmetil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (45) 1-(Piperidin-l-il-carbonilmetil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (46) 1-(Morfolin-4-il-carbonilmetil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (47) 1-(Cianometil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino piperidin-l-il)-xantina (48) l-(2-Cianoetil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8 - (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (49) l-Metil-3-etil-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (50) l-Metil-3-propil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (51) l-Metil-3-(2-propil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (52) l-Metil-3-butil-7-(3-meti1-2-buten-1-i1)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (53) l-Metil-3-(2-butil)-7-(3-meti1-2-buten-1-i1)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (54) l-Metil-3-(2-metilpropil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 244 (55) l-Metil-3-(2-propen-l-il)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (56) l-Metil-3-(2-propin-l-il)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (57) l-Metil-3-ciclopropilmetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3 amino-piperidin-l-il)-xantina (58) l-Metil-3-benzil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (59) l-Metil-3-(2-feniletil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (60) l-Metil-3-(2-hidroxietil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (61) l-Metil-3-(2-metoxietil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (62) l-Metil-3-(2-etoxietil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il) - 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (63) l-Metil-3-[2-(dimetilamino)etil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (64) l-Metil-3-[2-(dietilamino)etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il) (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (65) l-Metil-3-[2-(pirrolidin-l-il)etil]-7-(3-meti1-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 245 (66) l-Metil-3-[2-(piperidin-l-il)etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (67) l-Metil-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il) 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (68) l-Metil-3-[2-(piperazin-l-il)etil]-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (69) l-Metil-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)etil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (70) l-Metil-3-(3-hidroxipropil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (71) l-Metil-3-(3-metoxipropil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (72) l-Metil-3-(3-etoxipropil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (73) l-Metil-3-[3-(dimetilamino)propil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (74) l-Metil-3-[3-(dietilamino)propil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il) 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (75) l-Metil-3-[3-(pirrolidin-l-il)propil]-7-(3-meti1-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (76) l-Metil-3-[3-(piperidin-l-il)propil]-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 246 (77) l-Metil-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (78) l-Metil-3-[3-(piperazin-l-il)propil]-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (79) l-Metil-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)propil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (80) l-Metil-3-(carboximetil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (81) l-Metil-3-(metoxicarbonilmetil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8 (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (82) l-Metil-3-(etoxicarbonilmetil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (83) l-Metil-3-(2-carboxietil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (84) l-Metil-3-[2-(metoxicarbonil)etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (85) l-Metil-3-[2-(etoxicarbonil)etil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il) 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (86) l-Metil-3-(aminocarbonilmetil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (87) l-Metil-3-(metilaminocarbonilmetil)-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 247 (88) l-Metil-3-(dimetilaminocarbonilmetil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (89) l-Metil-3-(pirrolidin-l-il-carbonilmetil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (90) l-Metil-3-(piperidin-l-il-carbonilmetil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (91) l-Metil-3-(morfolin-4-il-carbonilmetil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (92) l-Metil-3-(cianometil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (93) l-Metil-3-(2-cianoetil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (94) 1,3,7-Trimetil-8-(3-amino-piperidin-il)-xantina (95) 1,3-Dimetil-7-etil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (96) 1,3-Dimetil-7-propil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (97) 1,3-Dimetil-7-(2-propil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (98) 1,3-Dimetil-7-butil-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (99) 1,3-Dimetil-7-(2-butil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (100) 1,3-Dimetil-7-(2-metilpropil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina 248 (101) 1,3-Dimetil-7-pentil-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (102) (1,3-Dimeti1-7-(2-metilbutil)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (103) 1,3-Dimeti1-7-(3-metilbutil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (104) 1,3-Dimeti1-7-(2,2-dimetilpropil)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (105) 1,3-Dimetil-7-ciclopropilmetil-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (106) 1,3-Dimeti1-7-[(1-metilciclopropil)metil]-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (107) 1,3-Dimeti1-7-[(2-metilciclopropil)metil]-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (108) 1,3-Dimetil-7-ciclobutilmetil-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (109) 1,3-Dimetil-7-ciclopentilmetil-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (110) 1,3-Dimetil-7-ciclo-hexilmetil-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (111) 1,3-Dimeti1-7-[2-(ciclopropil)etil]-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina 249 (112) 1,3-Dimetil-7-(2-propen-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (113) 1,3-Dimetil-7-(2-metil-2-propen-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (114) 1,3-Dimetil-7-(3-fenil-2-propen-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (115) 1,3-Dimetil-7-(2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (116) 1,3-Dimetil-7-(4,4,4-trifluoro-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (117) 1,3-Dimetil-7-(3-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (118) 1,3-Dimetil-7-(2-cloro-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (119) 1,3-Dimetil-7-(2-bromo-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (120) 1,3-Dimetil-7-(3-cloro-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (121) 1,3-Dimetil-7-(3-bromo-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (122) 1,3-Dimetil-7-(2-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina 250 (123) 1,3-Dimetil-7-(2,3-dimetil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (124) 1,3-Dimetil-7-(3-trifluorometil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (125) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-3-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (126) 1,3-Dimetil-7-[(2-metil-l-ciclopenten-l-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (127) 1,3-Dimetil-7-(1-ciclohexen-l-il-metil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (128) 1,3-Dimetil-7-[2-(1-ciclopenten-l-il)etil]-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (129) 1,3-Dimetil-7-(2-propin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (130) 1,3-Dimetil-7-(3-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (131) (1,3-Dimetil-7-(4-fluorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (132) 1,3-Dimetil-7-(2-clorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (133) 1,3-Dimetil-7-(3-clorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina 251 (13 4) 1,3-Dimetil-7-(4-clorobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (135) 1,3-Dimetil-7-(2-bromobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l- il )-xantina (136 ) 1,3-Dimetil-7-(3-bromobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l- il) -xantina (137) 1,3-Dimetil-7-(4-bromobenzil)-8-(3-amino-piperidin-l- il )-xantina (138) 1,3-Dimetil-7-(2-metilbenzil)-8-(3-amino-piperidin-l- il )-xantina (139) 1,3-Dimetil-7-(3-metilbenzil)-8-(3-amino-piperidin-l- il )-xantina (140) 1,3-Dimetil-7-(4-metilbenzil)-8-(3-amino-piperidin-l- il )-xantina (141) 1,3-Dimetil-7-(2-metoxibenzil)-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (142) 1,3-Dimetil-7-(3-metoxibenzil)-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (143) 1,3-Dimetil-7-(4-metoxibenzil)-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (144) 1,3-Dimetil-7-(2-feniletil)-8-(3-amino-piperidin-l- il )-xantina 252 (145) 1, 3-Dimetil-7-(3-fenilpropil)-8-(3-amino-piperidin-l- il)-xantina (146) 1,3-Dimetil-7-(2-furanilmetil)-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (147) 1,3-Dimetil-7-(3-furanilmetil)-8-(3-amino-piperidin-l il)-xantina (148) 1,3-Dimetil-7-(3-tienilmetil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (149) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-metilamino-piperidin-l-il)-xantina (150) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-etilamino-piperidin-l-il)-xantina (151) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-dimetilamino-piperidin-l-il)-xantina (152) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-dietilamino piperidin-l-il)-xantina (153 ) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{3 [ (2- hidroxietil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (154) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)— 8 —{3[(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (155) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)—8—{3[(3— hidroxipropil)amino]-piperidin-l-il}-xantina 253 (156) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{3[N-metil-N-(3-hidroxipropil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (157) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{3[(carboximetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (158) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8- {3[(metoxicarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (159) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8- {3[(etoxicarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (160) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)—8—{3[(N-metil-N (metoxicarbonil-metil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (161) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{3[N-metil-N-(etoxicarbonil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (162) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{3[(2-carboxietil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (163) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8- (3-{ [ (2-metoxicarbonil)etil]-amino}-piperidin-l-il}-xantina (164) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-{[ (2-etoxicarbonil)etil]-amino}-piperidin-l-il}-xantina (165) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-{N-metil-N [2-(metoxicarbonil)-etil]-amino}-piperidin-l-il}-xantina
(166) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-{N-metil-N
[2-(etoxicarbonil)-etil]-amino}-piperidin-l-il}-xantina 254 (16 7) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)— 8 —{3 — [(aminocarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (168) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{3- [(metilaminocarbonilmetil)-amino]-piperidin-l-il}-xantina (16 9) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)— 8 —{3 — [(dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-piperidin-l-il}-xantina (170) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)— 8 —{3 — [(etilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (171) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)— 8 —{3 — [(dietilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (172) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)—8—{3— [(pirrolidin-l-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (173) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{3[(2-cianopirrolidin-l-ilcarbonil-metil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (174) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{3[(4-cianotiazolidin-3-ilcarbonil-metil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (175) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{3[(2-aminocarbonilpirrolidin-l-il-carbonilmetil)amino]-piperidin-l-il }-xantina 255 (176) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{3[(2- carboxipirrolidin-l-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (17 7) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{3 [ (2- metoxicarbonilpirrolidin-l-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il }-xantina (178) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{3[(piperidin-1-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (179) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)— 8 —{3[(morfolin-4 ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-l-il}-xantina (180) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(2-meti1-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (181) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-meti1-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (182) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(4-metil-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (183) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(5-metil-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (184) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(6-meti1-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (185) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(2-amino-8-aza biciclo[3.2.1]oct-8-il)-xantina 256 (186) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(6-amino-2-aza biciclo[2.2.2]oct-2-il)-xantina (187) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-ciclopentil)-xantina (188) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-metilamino-ciclo-hexil)-xantina (189) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-etilamino-ciclo-hexil)-xantina (190) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3_ dimetilamino-ciclo-hexil)-xantina (191) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-dietilamino ciclo-hexil)-xantina (192) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(4-amino-ciclo hexil)-xantina (193) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(3-amino-ciclo-hexil)amino]-xantina (194) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(2-amino-ciclopentil)amino]-xantina (195) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(3-amino-ciclopentil)amino]-xantina (196) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(2-amino-ciclobutil)amino]-xantina 257 (197) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(3-amino-ciclobutil)amino]-xantina (198) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(2-amino-ciclopropil)amino]-xantina (199) 1-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (200) 1-[2-(3-Fluoro-4-hidroxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (201) 1-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (202) 1-[2-(4-Etoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (203) 1—(2—{4—[(Carboximetil)oxi]-fenil}-etil)-3-meti1-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (204) 1—(2—{4—[(Metoxicarbonil)metiloxi]-fenil]-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (205) 1-[2-(3-Hidroxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (206) 1-[2-(2-Fluoro-5-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (207) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 258 (208) 1—{2—[3—(Carboximetiloxi)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (209) 1—(2—{3—[(Etoxicarbonil)metiloxi]-fenil}-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (210) l-[2-(2-Hidroxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (211) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (212) 1—{2—[2—(Carboximetiloxi)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (213) 1—(2—{2—[(Metoxicarbonil)metiloxi]-fenil}-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (214) 1-[2-(4-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten- 1- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (215) 1-[2-(4-Hidroximetil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil- 2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (216) 1- [2-(4-Carboxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (217) 1—{2—[4—(Metoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 259 (218) 1—{2—[4—(Carboximetil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (219) 1—(2—{4—[(Metoxicarbonil)metil]-fenil}-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (220) 1—{2—[4—(2-Carboxi-etil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (221) 1—(2—{4—[2—(Metoxicarbonil)-etil]-fenil}-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (22 2 ) 1-[2-(3-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten- 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (223) 1-[2-(3-Carboxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (224) 1-{2-[3-(Etoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (225) 1-{2-[3-(Carboximetil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (226) 1-(2-(3-[(Metoxicarbonil)metil]-fenil}-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (227) 1-(2-(3-(2-Carboxi-etil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 260 (228) 1—(2—{3—[2—(Metoxicarbonil)-etil]-fenil}-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (229) 1-[2-(2-Metil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (230) 1-[2-(2-Carboxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (231) 1—{2—[2—(Metoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (232) l-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (233) l-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (234) 1-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (235) l-[2-(4-Ciano-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten 1- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (236) 1-[2-(4-Trifluorornetoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (237) 1-[2-(4-Metilsulfanil-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-met il 2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 261 (238) 1-[2-(4-Metilsulfinil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (239) 1-[2-(4-Metilsulfonil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (240) 1-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (241) 1-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (242) 1-(2-{4-[(Metilcarbonil)amino]-fenil}-etil)-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (243) l-(2-{4-[(Metilsulfonil)amino]-fenil}-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (244) l-[2-(3-Nitro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (245) 1—{2—[4—(Aminocarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (246) 1—{2—[4—(Metilaminocarbonil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (247) 1—{2—[4—(Dimetilaminocarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (248) 1—{2—[4—(Aminossulfonil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3- metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 262 (249) 1—{2—[4—(Metilaminossulfonil)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (250) 1—{2—[4—(Dimetilaminossulfonil)-fenil]-etil}-3-metil- 7- (3-metil-2-buten-l-i1)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (251) 1-(3-Carboxi-propil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) 8- (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (252) 1-[3-(Metoxicarbonil)-propil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (253) 1-[3-(Etoxicarbonil)-propil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (254) 1—[2—(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (255) 1-[2-(2-Fluoro-5-cloro-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (256) 1—[2—(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (257) 1-[2-(Naftalin-2-il)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten 1 — i1)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (258) 1-[2-(Piridin-3-il)-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (259) 1-[4-Fenil-butil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 263 (26 Ο) 1-Metil-3-(3-fenil-propil)-7-(3-metil-2-buten-l-il) (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (261) 1-Metil-3-(3-carboxi-propil)-7-(3-meti1-2-buten-l-i 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (262) 1-Metil-3-[3-(metoxicarbonil)-propil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (263) 1-Metil-3-[3-(etoxicarbonil)-propil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (264) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-i1)-8-(3-amino-l-metil-prop-l-il)-xantina (265) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-i1)-8-(3-amino-l,1 dimetil-prop-l-il)-xantina (266) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-i1)-8-(3-amino-l-metil-but-l-il)-xantina (267) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-i1)-8-[1-(2-amino-etil)-ciclopropil]-xantina (268) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-i1)-8-[1-(aminometil)-ciclopentilmetil]-xantina (269) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-i1)-8-[2-(aminometil)-ciclopropil]-xantina (270) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-i1)-8-[2- (aminometil)-ciclopentil]-xantina 264 (2 71) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(2-amino- ciclopropilmetil)-xantina (272) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[(piperidin-3-il)metil]-xantina (273) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[2-(pirrolidin-2-il)-etil]-xantina (274) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-etil-amino]-xantina (275) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-isopropilamino]-xantina (276) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-ciclopropilamino]-xantina (277) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-ciclopropilmetil-amino]-xantina (278) (1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-fenil-amino]-xantina (279) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-benzil-amino]-xantina (280) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-l-metil-etil)-N-metil-amino]-xantina (281) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-prop-l-il)-N-metil-amino]-xantina 265 (2 82) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-l- metil-prop-l-il)-N-metil-amino]-xantina (283) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-2-metil-propil)-N-metil-amino]-xantina (284) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(1-amino-ciclopropilmetil)-N-metil-amino]-xantina (285) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-ciclopropil)-N-metil-amino]-xantina (286) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-ciclobutil)-N-metil-amino]-xantina (287) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-ciclopentil)-N-metil-amino]-xantina (288) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(2-amino-ciclo-hexil)-N-metil-amino]-xantina (289) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-{N-[(pirrolidin-2-il)metil]-N-metil-amino}-xantina (290) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(pirrolidin-3-il)-N-metil-amino]-xantina (291) 1,3-Dimetil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-[N-(piperidin-3-il)-N-metil-amino]-xantina (292) l-(2-Feniloxi-etil)-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 266 (293) 1-(2-Fenilsulfanil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (294) l-(2-Fenilsulfinil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (295) 1-(2-Fenilsulfonil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (296) l-Metil-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (297) l-Metil-3-(2-oxo-propil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (298) 1-Meti1-3-fenil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (299) 1-Metil-3-ciclopropil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (300) 1-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (301) l-[2-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (302) 1-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (303) 1-[2-(3-Metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 267 (304) 1-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (305) 1-[2-(2-Metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (306) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (307) 1-[2-(3-Difluormetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (308) 1-[2-(3-Trifluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (309) l-[2-(3-Etoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (310) 1-[2-(3-1sopropiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (311) 1-[2-(3-Ciclopropiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (312) 1- [2-(3-Ciclopentiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (313) 1-[2-(3-Ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (314) l-{2-[3-(2,2,2-Trifluoretoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 268 (315) 1-[2-(4-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil 2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (316) 1-[2-(3-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (317) 1-[2-(3-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (318) 1—{2—[3—(Metilcarbonilamino)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (319) 1—{2—[3—(Aminocarbonilamino)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (320) 1—{2—[3—(Metilaminocarbonilamino)-fenil]-2-oxo-etil}- 3- metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)- xantina (321) 1—{2—[3—(Dimetilaminocarbonilamino)-fenil]-2-oxo-etil } -3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (322) 1—{2—[3—(Metilsulfonilamino)-fenil]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (323) 1—{2—[3—(Aminossulfonil)-fenil]-2-oxo-etil]-3-metil-7 (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 269 (324) 1—{2—[3—(Metilaminossulfonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (325) 1—{2—[3—(Dimetilaminossulfonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (326) l-[2-(3-Etinil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (327) l-[2-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (328) 1—{2—[3—(Aminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (329) 1—{2—[3—(Metilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (330) 1—{2—[3—(Dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil]- 3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (331) l-{2-[3-(Metilsulfanil)-fenil]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (332) 1—{2—[3—(Metilsulf inil)-fenil]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 270 (333) 1—{2—[3—(Metilsulfonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-meti1-7 (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (334) 1—[2—(3,5-Dimetil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (335) 1—[2—(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (336) 1-[2-(3-Fluorο-5-metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (337) 1-[2-(Piridin-3-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (338) 1-[2-(Furan-2-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (339) l-[2-(Tiofen-2-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (340) 1-[2-(Tiazol-2-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (341) l-[2-(Tiazol-5-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (342) l-[2-(Tiazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (343) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3 amino-piperidin-l-il)-xantina 271 (344) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-[(1-ciclopenten-l-il)-metil]-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (345) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(2-metil-l-ciclopenten-l-il)-metil]-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (346) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-metil]-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (347) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-ciclo-hexil)-xantina (348) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[N-(2-aminoetil)-N-metilamino]-xantina (349) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina (350) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(homopiperazin-l-il)-xantina (351) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(4-aminometil-piperidin-l-il)-xantina (352) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-aminometil-piperidin-l-il)-xantina (353) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(2-amino-ciclo-hexilamino)-xantina (354) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-3-metil-piperidin-l-il)-xantina 272 (355) 1-(2-Fenil-2-hidroxiimino-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (356) 1-(2-Fenil-2-metoxiimino-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (357) 1-(2-Oxo-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (358) 1-(2-Oxo-butil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3 amino-piperidin-l-il)-xantina (359) 1-(3-Metil-2-oxo-butil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (360) 1-(2-Ciclopropil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (361) 1-(2-Ciclo-hexil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (362) 1-(3-Dimetilamino-2,3-dioxo-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (363) 1-[3-(Piperidin-l-il)-2,3-dioxo-propil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (364) 1-(2-Fenil-2-hidroxi-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (365) 1-(2-Fenil-2-hidroxi-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 273 (366) 1-(2-Fenil-2-metoxi-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (367) 1—[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (368) 1-[(Quinazoliη-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (369) l-[(Piridin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (370) 1-[(5-Metil-isoxazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (371) 1-[(Oxazol-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (372) 1-[(Tiazol-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il ) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (373) 1-[(lH-Indazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten 1- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (374) 1- [ (1-Met il-lfí-indazol-3-il) metil ] -3-met i 1-7 - (3-met il 2- buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (375) 1-[(Benzo[d]isoxazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (376) 1-[(Benzo[d]isotiazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 274 (3 7 7) 1-[(5-Fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)metil]-3-meti1-7- (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (378) 1-[(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (379) 1-[(5-Metil-benzo[d]isoxazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (380) 1-[(5-Metil-benzo[d]isotiazol-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (381) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-imino-piperazin-l-il)-xantina (382) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(6-amino-[1,4]diazepan-l-il)-xantina (383) 1-(2-Ciclo-hexil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (384) 1-[2-(2-Difluormetoxi-fenil)-etil]-3-meti1-7-(3-metil 2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (385) 1-[2-(2-Difluormetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (386) 1-[2-(2-Trifluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (387) 1-[2-(Indan-4-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 275 (388) l-[2-(Benzo[l,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (389) 1—[2—(2,2-Difluoro-benzo[l,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil] 3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (390) l-[2-(Naft-l-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (391) 1-[2-(2-Isopropil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (392) 1-[2-(2-Ciclopropil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (393) 1- [2-(2-Ciclopentil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (394) 1-[2-(2-Fenil-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (395) 1-[2-(2-Ciclopentilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (396) 1-(3-Fenil-2-oxo-propil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (397) 1-(3-Fenil-3-oxo-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 276 (398) l-Metil-3-ciclopentil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (399) l-Metil-3-ciclo-hexil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (400) 1-Meti1-3-(2-ciclopropil-etil)-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (401) 1-Metil-3-(2-ciclo-hexil-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (402) 1-Metil-3-(4-fluoro-fenil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8 (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (403) 1-Metil-3-(4-metil-fenil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (404) 1-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-7-(3-meti1-2-buten 1—il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (405) 1-Metil-3-(3-metoxi-fenil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8 (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (406) 1-Metil-3-(3-difluorometoxi-fenil)-7-(3-meti1-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (407) 1-Metil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (408) l-Metil-3-[2-(3-metil-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 277 (409) l-Metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (410) l-Metil-3-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (411) l-Metil-3-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (412) l-Metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (413) l-Metil-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-7-(3-metil 2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (414) l-Metil-3-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (415) l-Metil-3-[2-(piridin-3-il)-2-oxo-etil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (416) l-Metil-3-[2-(tiofen-2-il)-2-oxo-etil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (417) l-Metil-3-[3-metil-2-oxo-butil]-7-(3-meti1-2-buten-l-il) -8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (418) l-Metil-3-(2-ciclopentil-2-oxo-etil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (419) l-Metil-3-(2-feniloxi-etil)-7-(3-meti1-2-buten-l-il)- 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 278 (420) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(4-fluoro-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (421) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-trifluorometil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (422) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metoxi-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (423) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-difluormetoxi-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (424) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-trifluorometoxi-fenil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (425) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(4-amino-2-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-il)-xantina (426) 1-[2-(2-Metilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (427) 1—{2—[2-(N-Cianometil-N-metilamino)-fenil]-2-oxo-etil } -3-metil-7- (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (428) 1-[2-(2-Cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (429) (1—(2—{2—[(Metoxicarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil) -3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina 279 (43Ο ) 1-[2-(2-Metilsulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil- 7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (431) 1—(2—{3—[(Metoxicarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil) -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (432) 1-[2-(3-Metilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (433) 1—{2—[3—(N-Cianometil-N-metil-amino)-fenil]-2-oxo-etil } -3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (434) 1—(2—{3—[(Dimetilamino)sulfonilamino]-fenil}-2-oxo-etil) -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (435) 1-(2-{3-[(Morfolin-4-il)sulfonilamino]-fenil}-2-oxo-etil) -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (436) 1-[2-(3-Aminossulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (437) 1-[2-(3-Etilsulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (438) 1-[2-(3-1sopropilsulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 280 (439) 1—{2 —[3 —(2-Oxo-imidazolidin-l-il)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (440) 1—{2—[3—(3-Metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-fenil]-2-oxo-etil}-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin 1- il)-xantina (441) 1—{2—[3—(3-Meti1-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il)-fenil]- 2- oxo-etil}-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (442) 1—{2—[3—(3-Meti1-2,4-dioxo-imidazolidin-l-il)-fenil]- 2- oxo-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina ( 4 43) 1-[(2-Oxo-l,2-di-hidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7 (3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (444) 1-[(l-Metil-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-4-il)metil]-3 metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina ( 4 45) 1-[(2-Oxo-l,2-di-hidro-quinazolin-4-il)metil]-3-metil 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (446) 1—[(1-Meti1-2-oxo-1,2-di-hidro-quinazolin-4-il)metil] 3- metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (447) 1-[(2-Ciano-naftalin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 281 (448) 1-[(6-Ciano-naftalin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (449) 1-[(5-Ciano-naftalin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (450) 1-[(8-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-íi)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (451) 1-[(5-Ciano-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-ii)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (452) 1-[(5-Aminocarbonil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7 (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (453) 1-[(5-Aminossulfonil-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (454) 1-[(5-Metilsulfonil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7 (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (455) 1-[(5-Metilsulfonilamino-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (456) 1-[(5-Metoxi-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (457) 1-[(6-Metoxi-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 282 (458) 1-[(7-Metilsulfonilamino-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (459) 1—[(7-Ciano-isoquinolin-l-il)metil]-3-meti1-7 - (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (460) 1-[(7-Aminocarbonil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7 (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (461) l-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil 2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (462) 1-[2-(2-Cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (463) 1—(2—{2—[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3 metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (464) 1-[2-(2-Aliloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil 2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (465) 1—(2—{3—[(Aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (466) 1—(2—{3—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil) -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina 283 (467) 1—(2—{3—[(Dimetilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (468) 1-[2-(3-{[(Morfolin-4-il)carbonil]metoxij-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin 1-il)-xantina (469) 1-[2-(3-Carboximetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7 - (3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (470) 1-[2-(3-Metilsulfanilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (471) 1-[2-(3-Metilsulfinilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (472) 1-[2-(3-Metilsulfoilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (473) l-[2-(2-Oxo-2,3-di-hidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil] -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il )-xantina (474) l-[2-(2-Oxo-2,3-di-hidro-li7-benzoimidazol-4-il) -2-oxo etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina ( 4 75) 1- [ 2 - (1-Met i 1-2-oxo-2,3-di-hidro-17í-benzoimidazol-4- il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina 284 (476) 1— [2— (1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-l/í-benzoimidazol 4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (477) 1-[2-(lH-Benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (478) 1- [2 - (2-Metil-l/í-benzoimidazol-4-il) - 2-oxo-etil] -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (479) l-[2-(Benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (480) 1-[2-(2-Metil-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (481) l-[2-(3-Oxo-3,4-di-hidro-2B-benzo[1, 4]oxazin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin 1-il)-xantina (482) 1-[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (483) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-3-aminocarbonil-piperidin-l-il)-xantina (484) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-4-aminocarbonil-piperidin-l-il)-xantina (485) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-3-metilaminocarbonil-piperidin-l-il)-xantina 285 (486) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-3-dimetilaminocarbonil-piperidin-l-il)-xantina (487) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{3-amino-3-[(pirrolidin-l-il)carbonil]-piperidin-l-il}-xantina (488) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{3-amino-3-[(2-ciano-pirrolidin-l-il)carbonil]-piperidin 1-il}-xantina (489) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-{3-amino-3-[(tiazolidin-3-il)carbonil]-piperidin-l-il}- xantina ( 49 0) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-{3-amino-3-[(4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonil]-piperidin 1-il}-xantina (491) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(5-amino-6-oxo-piperidin-3-il)-xantina (492) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(5-amino-l-metil-6-oxo-piperidin-3-il)-xantina (493) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-4-hidroxi-piperidin-l-il)-xantina (494) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-4-metoxi-piperidin-l-il)-xantina 286 (495) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-(3-amino-5-hidroxi-piperidin-l-il)-xantina ( 496) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-(5-amino-2-oxo-piperidin-l-il)-xantina (497) l-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-2-oxo-piperidin-l-il)-xantina (498) 1-(1-Metoxicarbonil-l-fenil-metil)-3-meti1-7-(3-metil 2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (499) 1-(1-Carboxi-l-fenil-metil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (500) 1-(1-Aminocarbonil-l-fenil-metil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (501) 1-(l-Metoxicarbonil-2-fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (502) 1-(l-Carboxi-2-fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (503) 1-(l-Aminocarbonil-2-fenil-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2 buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (504) 1-[(Benzofuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten 1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (505) 1-[(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)metil]-3-meti1-7-(3- metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 287 (506) 1-[2-(2-Amino-3-ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (507) 1-[2-(2-Amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (508) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-(tetra-hidrofuran-3-il)-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (509) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-(tetra-hidropiran-4-il)-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (510) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-[(tetra-hidrofuran-2- il)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)- xantina (511) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-[(tetra-hidropiran-4- il)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (512) 1-Meti1-3-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etil]-7-(2-ciano-benzil)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (513) 1,3-Dimetil-7-(3-metil-l-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il) -xantina (514) 1-(1,4-Dioxo-l,4-di-hidro-naftalen-2-il)-3-metil-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (515) 1- (4-Oxo-4fí-cromen-3-il) -3-metil-7- (3-metil-2-buten-l il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 288 (516) 1-(l-Oxo-indan-2-il)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il) 8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (517) 1-(1-Meti1-2-fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (518) 1- [2-Oxo-2- (3-oxo-3, 4-di-hidro-2fí-benzo [1,4] oxazin-8-il)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin 1-il)-xantina (519) 1-[2-Oxo-2-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-il)-etil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8 (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (520) 1-[(Cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (521) 1- [ (2-Oxo-2íí-cromen-4-il) metil ] -3-meti 1-7 - (3-meti 1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (522) (1-[(1-Oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)- xantina (523) 1-[(2-Metil-l-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin 1-il)-xantina (524) l-[(4-Oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-l-il)metil]-3-metil-7 (3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina 289 (525) 1-[(3-Metil-4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-l-il)metil]-3 meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (526) l-[([l,5]Naftiridin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (527) 1—[([1,7]Naftiridin-8-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (528) l-[(Quinolin-2-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1 il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (529) 1—[(Isoquinolin-3-il)metil]-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (530) 1-{2-Oxo-2-[3-(2-oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-meti1-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina (531) 1-{2-Oxo-2-[3-(3-metil-2-oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)-fenil]-etil}-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il ) -xantina 290
Exemplo 11
Drageias com 75 mg de substância activa 75.0 mg 93.0 mg 35,5 mg 10.0 mg 15.0 mg 1,5 mg 230,0 mg 1 núcleo de drageia contém: Substância activa
Fosfato de cálcio
Amido de milho
Polivinilpirrolidona Hidroxipropilmetilcelulose Estearato de magnésio
Preparação:
Mistura-se a substância activa com fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade indicada de estearato de magnésio. Prepara-se prensados numa máquina de compressão com um diâmetro de cerca de 13 mm, trituram-se estes numa máquina adequada por um crivo com largura de malha de 1,5 mm e mistura-se com a quantidade restante de estearato de magnésio. Prensa-se este granulado numa máquina de compressão a comprimidos com a forma desejada.
Peso do núcleo: 230 mg
Timbre: 9 mm, abaulado
Revestem-se os núcleos de drageia assim preparados com uma película que consiste essencialmente em hidroxipropilmetilcelulose. Dá-se brilho com cera de abelha às drageias com película prontas.
Peso da drageia: 245 mg. 291
Exemplo 12
Comprimidos com 100 mg de substância activa
Composição: comprimido contém: Substância activa 100,0 mg Lactose 80,0 mg Amido de milho 34, 0 mg Polivinilpirrolidona 4, 0 mg Estearato de magnésio 2,0 mg 220,0 mg
Processo de preparaçao:
Mistura-se a substância activa, lactose e amido e humedece-se uniformemente com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Após crivagem da massa húmida (largura da malha de 2,0 mm) e secagem na estufa para tabuleiros a 50 °C criva-se novamente (largura da malha de 1,5 mm) e mistura-se o lubrificante. Processa-se a mistura pronta para a prensagem a comprimidos.
Peso dos comprimidos: 220 mg
Diâmetro: 10 mm, biplano facetado de ambos os lados e entalhe de segmentação numa das faces. 292
Exemplo 13
Comprimidos com 150 mg de substância activa
Composição: 1 comprimido contém:
Substância activa 150, 0 mg Lactose em pó co 0 mg Amido de milho 40, 0 mg Ácido silicico colóide o i—1 0 mg Polivinilpirrolidona 10, 0 mg Estearato de magnésio 1, 0 mg 300, 0 mg
Preparaçao:
Humedece-se a substância activa misturada com lactose, amido de milho e ácido silicico com uma solução aquosa a 20% de polivinilpirrolidona e bate-se por um crivo com largura da malha de 1,5 mm.
Tritura-se o granulado seco a 45 °C novamente pelo mesmo crivo e mistura-se com a quantidade indicada de estearato de magnésio. Prensam-se comprimidos a partir da mistura.
Peso dos comprimidos: 300 mg Timbre: 10 mm, plano 293
Exemplo 14 Cápsulas de gelatina dura com 150 mg de substância activa 150,0 mg cerca de 180,0 mg cerca de 87,0 mg 3,0 mg cerca de 420,0 mg 1 cápsula contém: Substância activa Amido de milho seco Lactose em pó Estearato de magnésio
Preparaçao:
Mistura-se a substância activa com as substâncias auxiliares, passa-se por um crivo de largura da malha de 0,75 mm e mistura-se homogeneamente num aparelho adequado. Enche-se cápsulas de gelatina dura da dimensão 1 com a mistura final.
Conteúdo da cápsula: cerca de 320 mg
Invólucro da cápsula: cápsula de gelatina dura da dimensão 1. 294
Exemplo 15
Supositórios com 150 mg de substância activa 150.0 mg 550.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 2000,0 mg 1 supositório contém: Substância activa Polietilenoglicol 1500 Polietilenoglicol 6000 Monostearato de polioxietilensorbitano
Preparação:
Após fundir a massa dos supositórios distribui-se a substância activa homogeneamente nesta e verte-se a massa fundida em formas previamente arrefecidas.
Exemplo 16
Suspensão com 50 mg de substância activa 100 mL de suspensão contêm:
Substância activa 1,00 g Sal de Na de carboximetilcelulose 0,10 g Éster metílico do ácido 0,05 g p-hidroxibenzóico Éster propílico do ácido 0,01 g p-hidroxibenzóico Açúcar de cana 10,00 g Glicerina 5, 00 g 295 20,00 g 0,30 g
ad 100 mL
Solução de sorbitol a 70%
Aroma
Agua destilada
Preparaçao:
Aquece-se a água destilada até aos 70 °C. Nesta, dissolve-se, sob agitação, o éster metílico e o éster propílico do ácido p-hidroxibenzóico, bem como a glicerina e o sal sódico de carboximetilcelulose. Arrefece-se até à temperatura ambiente e junta-se a substância activa sob agitação e dispersa-se homogeneamente. Após adição e dissolução do açúcar, da solução de sorbitol e do aroma, evacua-se a suspensão sob agitação para eliminação de ar. 5 mL de suspensão contêm 50 mg de substância activa.
Exemplo 17
Ampolas com 10 mg de substância activa Composição:
Substância activa 10,0 mg Ácido clorídrico 0,01 n s.q.
Água bidestilada ad 2,0 mL 296
Preparaçao;
Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária de HC1 0,01 n, ajusta-se à isotonicidade com cloreto de sódio, filtra-se para esterilizar e enche-se ampolas de 2 mL.
Exemplo 18
Ampolas com 50 mg de substância activa
Composição:
Substância activa 50,0 mg Ácido clorídrico 0,01 n s.q.
Água bidestilada ad 10,0 mL
Preparação:
Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária de HC1 0,01 n, ajusta-se à isotonicidade com cloreto de sódio, filtra-se para esterilizar e enche-se ampolas de 10 mL.
Lisboa, 6 de Julho de 2012 297

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral I Rl N O R3 / N O
    R2
    (D, N na qual R1 é um grupo alquilo (Ci-g) , um grupo alcenilo (C3_8), um grupo alcenilo (C3-4) , que está substituído com um grupo alquil (C1-2) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_3) ) -aminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo alcinilo (C3_8) , um grupo alquilo (Ci_6) substituído com um grupo Ra, em que Ra é um grupo cicloalquilo (C3_7) , heteroarilo, ciano, carboxilo, alquil(C1-3)oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di- (alquil (C1-3) ) - 1 aminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1- ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo ou 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo, um grupo alquilo (Ci-δ) substituído com um grupo fenilo, em que o anel fenilo está substituído com os grupos R10 a R14 e R10 é um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo alquilo (Ci_4) , hidroxilo ou alquil (Ci_4) oxilo, um grupo nitro, amino, alquil (C1-3) amino, di- (alquil (C1-3) ) amino, ciano-alquil (C1-3) amino, [N- (ciano-alquil (C1-3) ) -N-alquil (Ci_3) -amino] , alquil (C1-3) oxi-carbonil-alquil (C1-3) amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo ou 4- (alquil (Ci_3) ) -piperazin-l-ilo, um grupo alquil (Ci_3) -carbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquil (Ci_3) -carbonilamino, alquil (Ci_3) oxi- carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil (Ci_3)- aminocarbonilamino, di-(alquil(Ci_3))aminocarbonilamino, pirrolidin-l-il-carbonilamino, piperidin-l-il- carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, piperazin- 1-il-carbonilamino ou 4-(alquil (Ci_3) )-piperazin-l-il- carbonilamino, alquil (Ci_3) -sulfonilamino, bis- (alquil (Ci_3) sulfonil) -amino, aminossulfonilamino, alquil (C1-3) amino-sulf onilamino, di- (alquil (Ci_3) ) amino- sulfonilamino, pirrolidin-l-il-sulfonilamino, 2 morfolin-4-il- piperidin-l-il-sulfonilamino sulfonilamino, piperazin-l-il-sulfonilamino ou 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-sulf onilamino, (alquil (C1-3) amino) tiocarbonilamino, (alquil (Ci_3) oxi- carbonilamino)carbonilamino, arilsulfonilamino ou aril-alquil (Ci_3) -sulfonilamino, um grupo N- (alquil (C1-3) ) -alquil (C1-3) -carbonilamino, N- (alquil (C1-3) ) -arilcarbonilamino, N- (alquil (C1-3) ) - aril-alquil (C1-3) -carbonilamino, N- (alquil (C1-3) ) - alquil (C1-3) oxi-carbonilamino, N- (aminocarbonil) - alquil (C1-3) amino, N- (alquil (C1-3) -aminocarbonil) - alquil (C1-3) amino, N- [di- (alquil (C1-3) ) aminocarbonil] -alquil (C1-3) amino, N- (alquil (C1-3) ) -alquil (C1-3) - sulf onilamino, N- (alquil (C1-3) ) -arilsulf onilamino ou N- (alquil (C1-3) ) -aril-alquil (C1-3) -sulfonilamino, um grupo 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2,4-dioxo- imidazolidin-l-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilo ou 2-oxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo, no qual o átomo de azoto na posição 3 pode estar respectivamente substituído com um grupo metilo ou etilo, um grupo ciano, carboxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) -aminocarbonilo, di-(alquil (Ci_3) )-aminocarbonilo, pirrolidin-l-il- carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-l-il-carbonilo ou 4-(alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-carbonilo, um grupo alquil (C1-3)-carbonilo ou um grupo arilcarbonilo, 3 um grupo carboxi-alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) oxi-carbonil-alquilo (C1-3) , ciano-alquilo (Ci_3) , aminocarbonil- alquilo (Ci_3) , alquil (Ci_3) -aminocarbonil-alquilo (Ci_3) , di- (alquil (Ci_3) ) -aminocarbonil-alquilo (Ci_3) , pirrolidin-l-il-carbonil-alquilo(C1-3), piperidin-l-il-carbonil-alquilo (C1-3) , morfolin-4-il-carbonil- alquilo (C1-3) , piperazin-l-il-carbonil-alquilo (C1-3) ou 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-carbonil-alquilo (C1-3) , um grupo carboxi-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) oxi- carbonil-alquil (C1-3) oxilo, ciano-alquil (C1-3) oxilo, aminocarbonil-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) - aminocarbonil-alquil (C1-3) oxilo, di- (alquil (C1-3) ) - aminocarbonil-alquil (C1-3) oxilo, pirrolidin-l-il- carbonil-alquil(Ci_3)-oxilo, piperidin-l-il-carbonil-alquil (C1-3) oxilo, morfolin-4-il-carbonil-alquil (C1-3) -oxilo, piperazin-l-il-carbonil-alquil(C1-3)oxilo ou 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-carbonil-alquil (C1-3) oxilo, um grupo hidroxi-alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) oxi-alquilo (Ci_3) , amino-alquilo (Ci_3), alquil (Ci_3) amino-alquilo (Ci_3) , di- (alquil (Ci_3) ) -amino-alquilo (Ci_3) , pirrolidin-l-il-alquilo (C1-3) , piperidin-l-il- alquilo (Ci_3) , morf olin-4-il-alquilo (Ci_3) , piperazin-1-il-alquilo (Ci_3) , 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il- alquilo (Ci_3) , um grupo hidroxi-alquil (Cx_3) oxilo, alquil (Cx_3) oxi- alquil (C1-3) oxilo, alquil (Ci_3) sulfanil-alquil (C1-3) oxilo, alquil (C1-3) sulf inil-alquil (C1-3) oxilo, amino- alquil (C1-3) sulfonil-alquil (C1-3) oxilo, 4 alquil (C1-3) oxilo, alquil (Ci_3) amino-alquil (C1-3) oxilo, di- (alquil (C1-3) ) -amino-alquil (C1-3) oxilo, pirrolidin-1-il-alquil (Ci_3) oxilo, piperidin-l-il-alquil (Ci_3) oxilo, morfolin-4-il-alquil (Ci_3) oxilo, piperazin-l-il- alquil (C1-3) oxilo, 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il- alquil (C1-3) oxilo, um grupo mercapto, alquil (C1-3) sulfanilo, alquil (C1-3) sulfinilo, alquil (C1-3) sulfonilo, alquil (C1-3) sulfoniloxilo, arilsulfoniloxilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfinilo ou trifluorometilsulfonilo, um grupo sulfo, aminossulf onilo, alquil (C1-3) - aminossulfonilo, di- (alquil (C1-3) ) -aminossulf onilo, pirrolidin-l-il-sulfonilo, piperidin-l-il-sulfonilo, morfolin-4-il-sulfonilo, piperazin-l-il-sulfonilo ou 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-il-sulf onilo, um grupo metilo ou metoxilo substituído com 1 a 3 átomos de flúor, um grupo etilo ou etoxilo substituído com 1 a 5 átomos de flúor, um grupo alcenilo (C2-4) ou alcinilo (C2-4) , um grupo alcenil (C3-4) oxilo ou alcinil (C3_4) oxilo, um grupo cicloalquilo (C3_6) ou cicloalquil (C3_6) oxilo, 5 um grupo cicloalquil (C3-6) -alquilo (Ci_3) ou cicloalquil (C3-6) -alquil (Ci_3) oxilo ou um grupo arilo, ariloxilo, aril-alquilo (C1-3) ou aril-alquil (C1-3) oxilo, R11 e R12, que podem ser iguais ou diferentes, são, respectivamente, um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo alquilo (C1-3) , trif luorometilo, hidroxilo ou alquil (C1-3) oxilo ou um grupo ciano, ou R11 em conjunto com R12, desde que estes estejam ligados a átomos de carbono adjacentes, são também um grupo metilenodioxilo, difluorometilenodioxilo ou um alquileno (C3-5) linear, e R13 e R14, que podem ser iguais ou diferentes, são, respectivamente, um átomo de hidrogénio, são um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo trifluorometilo, alquilo (Ci_3) ou alquil (Ci_3) oxilo, um grupo fenil-alquilo (Ci_4) , no qual a parte alquilo está substituída com um grupo ciano, carboxilo, alquil(Ci_3)oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(Ci_3)-aminocarbonilo, di-(alquil(Ci_3))-aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, piperidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo e a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, 6 um grupo fenil-alcenilo (C2-3), no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2) m-A- (CH2) nr no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente e A é um grupo carbonilo, cianiminometileno, hidroxiiminometileno ou alquil (C1-3) oxiiminometileno, m é o número 0, lou2enéo número 1, 2 ou 3, um grupo fenilcarbonilmetilo, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente e a parte metilo está substituída com um grupo alquilo (C1-3) , um grupo fenil-(CH2) m-B- (CH2) η, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, m e n são definidos como mencionado anteriormente e B é um grupo metileno, que está substituído com um grupo hidroxilo, alquil (C1-3) oxilo, amino, alquil (C1-3) amino, di-(alquil (C1-3) )-amino, mercapto, alquil (C1-3) sulfanilo, alquil (C1-3) sulfinilo ou alquil (C1-3) sulfonilo e, eventualmente, está adicionalmente substituído com um grupo metilo ou etilo, um grupo naftil-alquilo (C1-3) , no qual a parte naftilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, 7 um grupo naftil-(CH2) m-A- (CH2) n, no qual a parte naftilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo naftil-(CH2) m-B-(CH2) m- no qual a parte naftilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-A-(CH2) η, em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-B- (CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo alquil (C1-6) -A- (CH2) nr em que A e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3-7) - (CH2) m-A- (CH2) n, em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3_7) - (CH2) m-B- (CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo R21-A- (CH2) n, alquil (Ci_3) oxicarbonilo, alquil (Ci_3) aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, no qual R 21 e um grupo aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_3) ) aminocarbonilo, piperidin-l-il-carbonilo ou piperazin-l-il-carbonilo, 4-metilpiperazin-l-il-carbonilo ou 4-etilpiperazin-l-il-carbonilo e A e n são definidos como mencionado anteriormente um grupo fenil-(CH2)m-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 e m são como mencionado anteriormente e D é um átomo de oxigénio ou enxofre, um grupo imino, alquil (Ci_3> imino, sulfinilo ou sulfonilo, um grupo naftil-(CH2)m-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte naftilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14, D e m são como mencionado anteriormente, ou um grupo alquilo (C2-6) substituído com um grupo Rb, em que Rb está isolado do átomo de azoto do anel na posição 1 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono e Rb é um grupo hidroxilo, alquil (C1-3) oxilo, mercapto, alquil (C1-3) sulf anilo, alquil (C1-3) sulf inilo, alquil (C1-3) sulf onilo, amino, alquil (C1-3) amino, di-(alquil (C1-3) )-amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo ou 4- (alquil (C1-3) ) -piperazin-l-ilo, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci_g) , um grupo alcenilo (C2-6) > um grupo alcinilo (C3_6) , um grupo alquilo (C1-6) substituído com um grupo Ra, em que Ra é definido como mencionado anteriormente, 9 um grupo tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidropiran-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrofuranil-alquilo(Ci_3) ou tetra-hidropiranil-alquilo (Ci_3) , um grupo alquilo (Ci_6) substituído com um grupo fenilo, em que o anel fenilo está substituído com os grupos R10 a R14 e R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenilo substituído com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2) m-A- (CH2) η, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2)m-B-(CH2) n, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R14, em que R10 a R14, B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-A- (CH2) n, em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo heteroaril-(CH2) m-B- (CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo alquil (Ci-β)-A-(CH2) n, em que A e n são definidos como mencionado anteriormente, 10 um grupo cicloalquil (C3_7) - (CH2) m-A- (CH2) n/ em que A, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3_7) - (CH2) m-B-(CH2) n, em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo R21-A- (CH2) n, no qual R21, A e n são definidos como mencionado anteriormente, um grupo fenil-(CH2)m-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte fenilo está substituída com os grupos R10 a R14, em que R10 a R14, m e D são como mencionado anteriormente, um grupo alquilo (C2_6) substituído com um grupo Rb, em que Rb está isolado do átomo de azoto do anel na posição 3 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono e é definido como mencionado anteriormente, ou um grupo cicloalquilo (C3_6) , R3 é um grupo alquilo (Ci_4) substituído com o grupo Rc, em que Rc é um grupo cicloalquilo (C3_7) eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , ou um grupo cicloalcenilo (C5_7) eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , um grupo alcenilo (C3_g) , 11 um grupo alcenilo (C3_6) substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo trifluorometilo, um grupo alcinilo (C3-8) , ou um grupo aril-alcenilo (C2-4) r e R4 é um grupo azetidin-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo ReNRd e pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , em que Re é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-3) e Rd é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-3) , um grupo Rf-alquilo (C1-3) ou um grupo Rg-alquilo (C2-3) , em que Rf é um grupo carboxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3) aminocarbonilo, di-(alquil(Ci_3))-aminocarbonilo, pirrolidin-l-il- carbonilo, 2-ciano-pirrolidin-l-il-carbonilo, 2-carboxipirrolidin-l-il-carbonilo, 2-metoxicarbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 2-aminocarbonilpirrolidin-l-il-carbonilo, 4-cianotiazolidin-3-il-carbonilo, 4-carboxitiazolidin-3- il-carbonilo, 4-metoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 4-etoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, piperidin-1- 4-aminocarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 12 il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-l-il-carbonilo, 4-metil-piperazin-l-il-carbonilo ou 4-etil-piperazin-l-il-carbonilo e Rg, que está separado do átomo de azoto do grupo ReNRd por, pelo menos, dois átomos de carbono, é um grupo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, um grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo ReNRd e pode estar adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo (C1-3) , em que Re e Rd são definidos como mencionado anteriormente, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída com um grupo um aminocarbonilo, alquil (C1-2) -aminocarbonilo, di-(alquil(C1-2))aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, (2-ciano-pirrolidin-l-il-)carbonilo, tiazolidin-3-il- carbonilo, (4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 ou na posição 5 com um grupo hidroxilo ou metoxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual o grupo metileno está substituído na posição 2 ou na posição 6 com um grupo carbonilo, um grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo substituído na posição 3 com um grupo amino, 13 alquil (Ci_3) amino ou di-(alquil (Ci_3) ) -amino, nos quais, respectivamente, dois átomos de hidrogénio no esqueleto carbonado do grupo piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-1-ilo estão substituídos com uma ponte alquileno linear, em que esta ponte contém 2 a 5 átomos de carbono, quando os dois átomos de hidrogénio se encontram no mesmo átomo de carbono, ou contém 1 a 4 átomos de carbono, quando os átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono adjacentes, ou contém 1 a 4 átomos de carbono, quando os átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono que estão separados por um átomo, ou contém 1 a 3 átomos de carbono, quando os dois átomos de hidrogénio se encontram em átomos de carbono que estão separados por dois átomos, um grupo azetidin-l-ilo, pirrolidin-lilo, piperidin-l-ilo ou hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído com um grupo amino-alquilo (C1-3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-3) ou um grupo di-alquil (Ci-3) ) amino-alquilo (C1-3) , um grupo cicloalquilo (C3_7) , que está substituído com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C1-3) )-amino, um grupo cicloalquilo (C3_7) , que está substituído com um grupo amino-alquilo (C1-3) , alquil (Ci_3) amino-alquilo (Ci_3) ou um grupo di-alquil (Ci_3) ) amino-alquilo (Ci_3) , um grupo cicloalquil (C3_7) -alquilo (Ci_2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, alquil (Ci-3) amino ou di-(alquil (Ci_3) )-amino, um grupo cicloalquil (C3_7) -alquilo (Ci_2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino- 14 alquilo (Ci—3) , alquil (C1-3) amino-alquilo (Ci_3) ou um grupo di-alquil (Ci_3) ) amino-alquilo (C4_3) , um grupo R19-alquilo (C3_4) , no qual a parte alquilo (C3_4) é linear e pode estar substituída com 0 resíduo R15 e pode estar adicionalmente substituída com um ou dois grupos um grupo alquilo (C4-3) , em que R15 representa um grupo alquilo (Ci_6) , cicloalquil (C3_6) , cicloalquil (C3-6) - alquilo (Ci_3) , arilo ou aril (C4_3) alquilo e R19 representa um grupo amino, alquil (C4_3) amino ou di-(alquil (C4_3) ) -amino, um grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo ou 3-amino-2-oxo-l-metil-piperidin-5-ilo, um grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexa-hidroazepin-3-ilo ou hexa-hidroazepin-4-ilo, que está substituído na posição 1 com um grupo amino, alquil (C1-3) amino ou di-(alquil (C4-3) ) amino, ou um grupo azetidin-2-il-alquilo(Ci_2), azetidin-3-il-alquilo (Ci_2> f pirrolidin-2-il-alquilo (Ci_2) , pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-3-il-alquilo (Ci_2) , piperidin-2-il- alquilo (Ci-2) , piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo (Ci_2) , piperidin-4-ilo ou piperidin-4-il-alquilo(Ci_2), em que os grupos mencionados anteriormente podem estar respectivamente substituídos com um ou dois grupos alquilo (Ci_3) , em que pelos grupos arilo mencionados na definição dos resíduos referidos anteriormente deve entender-se grupos fenilo ou naftilo, os quais podem estar mono- ou com Rh, dissubstituídos, independentemente uns dos outros, 15 em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes e Rh representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo trifluorometilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, metilsulfonilo, acetilamino, metilsulfonilamino, alquilo (C1-3) , ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxilo, alquil(C1-3)oxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, pelos grupos heteroarilo mencionados na definição dos resíduos referidos anteriormente deve entender-se um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, ou deve entender-se um grupo pirrolilo, furanilo, tienilo ou piridilo, no qual um ou dois grupos metina estão substituídos com átomos de azoto, ou deve entender-se um grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, no qual um a três grupos metina estão substituídos com átomos de azoto, ou deve entender-se um grupo 1,2-di-hidro-2-oxo- piridinilo, 1,4-di-hidro-4-oxo-piridinilo, 2,3-di-hidro-3- oxo-piridazinilo, 1,2,3,6-tetra-hidro-3,6-dioxo- piridazinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-pirimidinilo, 3,4-di- hidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo- pirimidinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-pirazinilo, 1,2,3,4-tetra- hidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-indolilo, 2, 3-di-hidrobenzofuranilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-lfí- benzimidazolilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-benzoxazolilo, 1,2-di- hidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-di-hidro-4-oxo-quinolinilo, 16 1,2-di-hidro-l-oxo-isoquinolinilo, 1,4-di-hidro-4-oxo-cinolinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-di-hidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo, 1,2-di-hidro-1-oxo-ftalazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-dioxo-ftalazinilo, cromanilo, cumarinilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo ou 3,4-di-hidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinilo, em que os grupos heteroarilo mencionados anteriormente podem estar substituídos com R10 a R14, em que R10 a R14 são definidos como mencionado anteriormente, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, bem como os derivados N-oxidados ou metilados ou etilados no átomo de azoto do anel na posição 9 do esqueleto de xantina, bem como os derivados, nos quais o grupo 2-oxo, o 6-oxo ou o 2-oxo e o 6-oxo do esqueleto de xantina estão substituídos com grupos tioxo, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  2. 2. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, na qual 17 R1 é um grupo alquilo (Ci_6) , um grupo alcenilo (C3_6) t um grupo alcenilo (¢3-4) , que está substituído com um grupo alquil (C1-2) oxi-carbonilo, um grupo alcinilo (C3-6), um grupo cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-3) , um grupo fenil-alquilo (Ci-4) , no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R12, em que R10 é um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo (C1-4) , trif luorometilo, hidroximetilo, cicloalquilo (C3-6) , etinilo ou fenilo, um grupo hidroxilo, alquil (Ci_4) oxilo, dif luorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenoxilo, benziloxilo, 2-propen-l-iloxilo, 2-propin-l-iloxilo, ciano-alquil (Ci_2) oxilo, alquil (Ci_2) sulfoniloxilo, fenilsulfoniloxilo, carboxi-alquil (Ci_3) oxilo, alquil (C1-3) oxi-carbonil-alquil (Ci_3) oxilo, aminocarbonil-alquil (C1-3) oxilo, alquil (Ci_2) - aminocarbonil-alquil (Ci_3) oxilo, di- (alquil (Ci_2) ) aminocarbonil-alquil (C1-3) oxilo, pirrolidin-l-il-carbonil-alquil(Ci_3)oxilo, piperidin-1-ilcarbonil-alquil (C1-3) oxilo, morfolin-4-ilcarbonil- alquil (C1-3) oxilo, metilsulfanilmetoxilo, 18 metilsulfinilmetoxilo, metilsulfonilmetoxilo, cicloalquil (C3_6) oxilo ou cicloalquil (C3-6) - alquil (C1-2) oxilo, um grupo carboxilo, alquil(C1-3)oxicarbonilo, carboxi-alquilo (C1-3) , alquil (Ci_3) oxicarbonil-alquilo (C1-3) , aminocarbonilo, alquil (C1-2) aminocarbonilo, di- (alquil (C1-2) ) aminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo ou ciano, um grupo nitro, amino, alquil (C1-2) amino, di-(alquil (C1-2) ) amino, ciano-alquil (C1-2) amino, [N-(ciano-alquil (C1-2) ) -N-alquil (C1-2) -amino] , alquil (C1-2) oxi-carbonil-alquil (C1-2) amino, alquil (C1-2) -carbonilamino, alquil (C1-2) oxi-carbonilamino, alquil (C1-3) sulfonilamino, bis- (alquil (C1-2) sulfonil) - amino, aminossulfonilamino, alquil (C1-2) amino- sulf onilamino, di- (alquil (C1-2) ) amino-sulfonilamino, morfolin-4-il-sulfonilamino, (alquil (C1-2) amino) tiocarbonilamino, (alquil (Ci_2) oxi- carbonilamino) carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil (Ci_2) aminocarbonilamino, di-(alquil (Ci_2) ) aminocarbonilamino ou morfolin-4-ilcarbonilamino, um grupo 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 3-metil-2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 3-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 2,5-dioxo- imidazolidin-l-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo ou 3-metil-2-oxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo, 19 ou um grupo alquil (Ci_2) sulfanilo, alquil (Ci_2) sulf inilo, alquil (Ci_2) sulfonilo, aminossulfonilo, alquil (C1-2) aminossulfonilo ou di- (alquil (C1-2) ) aminossulf onilo, e R11 e R12, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo metilo, ciano, trifluorometilo ou metoxilo, ou, R11 em conjunto com R12, desde que estes estejam ligados a átomos de carbono adjacentes, são também um grupo metilenodioxilo, difluorometilenodioxilo, 1,3-propileno ou 1,4-butileno, um grupo fenil-alquilo (C1-3) , no qual a parte alquilo está substituída com um grupo carboxilo, alquil (Ci_2) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_2) aminocarbonilo ou di- (alquil (Ci_2) ) aminocarbonilo, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , em que a parte fenilo pode estar substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo metilo, trifluorometilo ou metoxilo, um grupo fenil-(CH2) m-A- (CH2) n, no qual a parte fenilo está substituída com R10 a R12, em que R10 a R12 são definidos como mencionado anteriormente e 20 A é um grupo carbonilo, hidroxiiminometileno ou alquil (C1-2) oxiiminometileno, m é o número 0 ou 1 e n é o número 1 ou 2, um grupo fenilcarbonilmetilo, no qual a parte fenilo está substituída com R a R , em que R a R sao definidos como mencionado anteriormente e a parte metilo está substituída com um grupo metilo ou etilo, um grupo fenilcarbonilmetilo, no qual dois átomos de hidrogénio adjacentes da parte fenilo estão substituídos com uma ponte -O-CO-NH, -NH-CO-NH, -N=CH-NH, -N=CH-0 ou -O-CH2-CO-NH, em que as pontes anteriormente mencionadas podem estar substituídas com um ou dois grupos metilo, um grupo f enil-(CH2) m-B- (CH2) n, no qual a parte fenilo está 1Π 12 1Π 12 ~ substituída com R a R , em que R a R , m e n sao definidos como mencionado anteriormente e B é um grupo metileno, que está substituído com um grupo hidroxilo ou alquil (C1-2) oxilo e eventualmente está adicionalmente substituído com um grupo metilo, um grupo naftilmetilo ou naftiletilo, em que a parte naftilo está respectivamente substituída com R10 a R12, em que R10 a R12 são definidos como mencionado anteriormente, heteroaril-alquilo (Ci_3) , em que deve entender-se um grupo triazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, um grupo heteroarilo imidazolilo, isoxazolilo, piridazinilo pirimidinilo, 21 pelo termo pirrolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, benzimidazolilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-lfí-benzimidazolilo, indazolilo, benzofuranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, 2,3-di-hidro-2-oxo-benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-di-hidro-l-oxo-isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, 1,2-di-hidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,2-di-hidro-l-oxo-ftalazin-4-ilo, cumarinilo ou 3,4-di-hidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinlilo, em que os grupos heteroarilo mencionados anteriormente podem estar substituídos nos átomos de carbono com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo metilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, aminossulfonilo, metilsulfonilo, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, metoxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo e os grupos imino dos grupos heteroarilo mencionados anteriormente podem estar substituídos com grupos metilo ou etilo, tiazolil-A-CH2 ou como mencionado um grupo furanil-A-Ctb, tienil-A-CH2, piridil-A-CH2, em que A é definido anteriormente, tienil-B-CH2, tiazolil-B-CH2 ou B é definido como mencionado um grupo furanil-B-CBb, piridil-B-CH2, em que anteriormente, um grupo alquil (Ci_4) -A- (CH2) nr em que A e n sao definidos como mencionado anteriormente, 22 em que A, m e n um grupo cicloalquil (C3_6) - (CH2) m-A- (CH2) ní são definidos como mencionado anteriormente, um grupo cicloalquil (C3_6) - (CH2) m-B- (CH2) nr em que B, m e n são definidos como mencionado anteriormente, no qual R21 é um grupo aminocarbonilo, di- (alquil (C1-2) ) aminocarbonilo, piperidin-l-il-carbonilo ou e n são definidos como um grupo R21-A- (CH2) n, alquil (C1-2) oxicarbonilo, alquil (C1-2) aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo e A mencionado anteriormente, um grupo fenil-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte fenilo está eventualmente substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo metilo, trifluorometilo ou metoxilo e D é um átomo de oxigénio ou enxofre, um grupo sulfinilo ou sulfonilo, um grupo alquilo (Ci_4) substituído com um grupo Ra, em que Ra é um grupo ciano, carboxilo, alquil (Ci_3) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-2) -aminocarbonilo, di- (alquil (C1-2) ) aminocarbonilo, pirrolidin-l-il- carbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo alquilo (C2-4) substituído com um grupo Rb, em que Rb representa um grupo hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, amino, alquil (Ci_3> amino, di-(alquil (Ci_3) )-amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 23 piperazin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo ou 4-etil-piperazin-l-ilo e está isolado do átomo de azoto do anel na posição 1 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci_6) , um grupo alcenilo (C2-4) , um grupo alcinilo (C3-4) , um grupo cicloalquilo (C3-6) , um grupo cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-3) , um grupo tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidropiran-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrofuranilmetilo ou tetra-hidropiranilmetilo, um grupo fenilo, que está eventualmente substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, um grupo fenil-alquilo (Ci_4) , no qual a parte fenilo está eventualmente substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo metilo, trifluorometilo, dimetilamino, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, um grupo fenil-alcenilo (C2-3) , em que a parte fenilo pode estar substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo metilo, trifluorometilo ou metoxilo, um grupo fenilcarbonil-alquilo (C1-2) , no qual a parte fenilo está eventualmente substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo, um grupo heteroaril-alquilo (C1-3) , em que o termo heteroarilo é definido como mencionado anteriormente, um grupo furanilcarbonilmetilo, tienilcarbonilmetilo, tiazolilcarbonilmetilo ou piridilcarbonilmetilo, um grupo alquil (C1-4) -carbonil-alquilo (C1-2) , um grupo cicloalquil (C3-6) -carbonil-alquilo (C1-2) , um grupo fenil-D-alquilo (C1-3) , no qual a parte fenilo está eventualmente substituída com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, difluorometoxilo ou trifluorometoxilo e D é definido como mencionado anteriormente, um grupo alquilo (C1-4) substituído com um grupo Ra, em que Ra é definido como mencionado anteriormente ou um grupo alquilo (C2-4) substituído com um grupo Rb, em que Rb é definido como mencionado anteriormente e está isolado do átomo de azoto do anel na posição 3 do esqueleto de xantina por, pelo menos, dois átomos de carbono, 25 R3 é um grupo alcenilo (C3_7) um grupo alcenilo (C3_5) , que está substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifluorometilo, um grupo alcinilo (C3_6) , um grupo alquilo (C1-3) substituído com o grupo Rc, em que Rc é um grupo cicloalquilo (C3-6) eventualmente substituído com um ou dois grupos metilo, um grupo cicloalcenilo(C5-6) eventualmente substituído com um ou dois grupos metilo, ou um grupo fenil-alcenilo (C2-3) e R4 é um grupo pirrolidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, metilamino ou dimetilamino, um grupo azetidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo pirrolidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo amino, metilamino, dimetilamino ou [(2-ciano-pirrolidin-l-il-)carbonilmetil]- 26 amino, em que a parte piperidin-l-ilo pode estar adicionalmente substituída com um grupo metilo ou etilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída com um grupo aminocarbonilo, alquil (C1-2) -aminocarbonilo, di-(alquil(C1-2))aminocarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, (2-ciano-pirrolidin-l-il-)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo na posição 4 ou na posição 5 está adicionalmente substituída com um grupo hidroxilo ou metoxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual o grupo metileno está substituído na posição 2 ou na posição 6 com um grupo carbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 5, está substituído com uma ponte -ch2-ch2, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 6, está substituído com uma ponte -ch2-ch2, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 4, em conjunto com um átomo de 27 hidrogénio na posição 6, está substituído com uma ponte -CH2-CH2, um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo piperidin-3-ilo ou piperidin-4-ilo, um grupo piperidin-3-ilo ou piperidin-4-ilo, que está substituído na posição 1 com um grupo amino, um grupo hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo amino, um grupo 3-amino-propilo, 3-metilamino-propilo ou 3- dimetilamino-propilo, no qual a parte propilo pode estar substituída com um ou dois grupos metilo, um grupo 4-amino-butilo, 4-metilamino-butilo ou 4- dimetilamino-butilo, no qual a parte butilo pode estar substituída com um ou dois grupos metilo, um grupo alquilo (Ci_2) , que está substituído com um grupo 2- pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo ou 4-piperidinilo, um grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo ou 3-amino-2-oxo-l-metil-piperidin-5-ilo, um grupo cicloalquilo (C3_6) , que está substituído com um grupo amino, aminometilo ou aminoetilo ou 28 um grupo cicloalquil (C3-e) -alquilo (Ci_2) , no qual a parte cicloalquilo está substituída com um grupo amino, aminometilo ou aminoetilo, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  3. 3. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, na qual R1 é definido como na reivindicação 1 ou 2, e R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci_6) , um grupo etenilo, um grupo 2-propen-l-ilo ou 2-propin-l-ilo, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo (C1-4) , em que a parte fenilo pode estar substituída com um átomo de flúor, um grupo metilo ou metoxilo, um grupo fenilcarbonilmetilo, 29 um grupo 2-feniletenilo, um grupo metilo, que está substituído com um grupo ciclopropilo, ciano, carboxilo ou metoxicarbonilo ou um grupo etilo, que está substituído na posição 2 com um grupo ciano, hidroxilo, metoxilo ou dimetilamino, R3 é um grupo alcenilo (4-6), um grupo 1-ciclopenten-l-ilmetilo ou 1-ciclo-hexen-l-ilmetilo, um grupo 2-propin-l-ilo, 2-butin-l-ilo ou 2-pentin-l-ilo, um grupo 2-feniletenilo ou um grupo ciclopropilmetilo e R4 é um grupo pirrolidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, um grupo azetidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo pirrolidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo amino, metilamino, dimetilamino ou [(2-ciano-pirrolidin-l-il)carbonilmetil]-amino, em que a parte piperidin-l-ilo pode estar adicionalmente substituída com um grupo metilo, 30 um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída com um grupo pirrolidin-l-il-carbonilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 com um grupo hidroxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 5, está substituído com uma ponte -CH2-CH2, um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído com um grupo aminometilo, um grupo piperidin-3-ilo ou piperidin-4-ilo, um grupo l-amino-piperidin-3-ilo ou l-amino-piperidin-4-ilo, um grupo hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 ou na posição 4 com um grupo amino, um grupo 3-aminopropilo, ou um grupo ciclo-hexilo, que está substituído com um grupo amino, em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo e alcenilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, 31 seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  4. 4. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, na qual R1, R2 e R3 são definidos como mencionado na reivindicação 1, 2 ou 3 e R4 é um grupo piperidin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, em que a parte piperidin-l-ilo pode estar adicionalmente substituída com um grupo metilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída com um grupo hidroxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual a parte piperidin-l-ilo está adicionalmente substituída na posição 4 com um grupo hidroxilo, um grupo 3-amino-piperidin-l-ilo, no qual um átomo de hidrogénio na posição 2, em conjunto com um átomo de hidrogénio na posição 5, está substituído com uma ponte -ch2-ch2, um grupo hexa-hidroazepin-l-ilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, um grupo ciclo-hexilo, que está substituído na posição 3 com um grupo amino, 32 em que, salvo indicações em contrário, os grupos alquilo e alcenilo mencionados anteriormente podem ser lineares ou ramificados, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  5. 5. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, na qual R1, R3 e R4 são definidos como mencionado na reivindicação 1, 2, 3 ou 4 e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-8) , em que, salvo indicações em contrário, o grupo alquilo mencionado anteriormente pode ser linear ou ramificado, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  6. 6. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 5, com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
  7. 7. Produto farmacêutico contendo um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 6, eventualmente a par de um ou vários veículos e/ou diluentes inertes. 33
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um produto farmacêutico adequado para influenciar os estados ou doenças que possam ser influenciados por uma inibição da actividade da DPP-IV.
  9. 9. Utilização de um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um produto farmacêutico adequado para o tratamento da diabetes mellitus do tipo I e tipo II, artrite, adiposidade, alotransplante e osteoporose causada pela calcitonina.
  10. 10. Processo para a preparação de um produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 6 ser incorporado, por uma via não química, num ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  11. 11. Processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por, a) para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual R4 é um dos resíduos ligados ao esqueleto de xantina através de um átomo de azoto, mencionados na reivindicação 1 transformar-se um composto da fórmula geral 34
    na qual R1 a R3 são como definidos nas reivindicações 1 a 5 e Z1 representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ou sulfoniloxilo, substituído, tal como um átomo de cloro ou bromo, um grupo metanossulfonilo ou metanossulfoniloxilo, com um composto da fórmula geral H - R4' (IV) , na qual R4' representa um dos resíduos definidos nas reivindicações 1 a 5 para R4, que está ligado ao esqueleto de xantina da fórmula geral I através de um átomo de azoto ou b) para a preparação de compostos da fórmula geral I, na qual R4, de acordo com definição segundo a reivindicação 1, contém um grupo amino ou um grupo alquilamino eventualmente substituído na parte alquilo, desproteger-se um composto da fórmula geral 35 (V),
  12. 12 3 ~ ι na qual R , R e R sao definidos como nas reivindicações 1 a 5 e R4 contém um grupo N-terc-butiloxicarbonilamino ou um grupo N-terc-butiloxicarbonil-N-alquilamino, em que a parte alquilo do grupo N-terc-butiloxicarbonil-N-alquilamino pode estar substituída como definido nas reivindicações 1 a 5, ou c) para a preparação de um composto da fórmula geral I, na qual R2, de acordo com a definição segundo a reivindicação 1, representa um átomo de hidrogénio, desproteger-se um composto da fórmula geral 36
    na qual R1, R3 e R4 são como definido no inicio e R2' representa um grupo de protecção, tal como um grupo metoximetilo, benziloximetilo, metoxietoximetilo ou 2-(trimetilsilil)-etiloximetilo; em que um composto da fórmula geral I assim obtido, que contenha um grupo amino, alquilamino ou imino, pode ser convertido, por meio de acilação ou sulfonilação, num composto de acilo ou sulfonilo correspondente, da fórmula geral I, um composto da fórmula geral I assim obtido, que contenha um grupo amino, alquilamino ou imino, pode ser convertido, por meio de alquilação ou alquilação redutora, num composto de alquilo correspondente, da fórmula geral I, um composto da fórmula geral I assim obtido, que contenha um grupo nitro, pode ser convertido, por meio de redução, num composto amino correspondente, um composto da fórmula geral I assim obtido, que contenha um grupo imino, pode ser convertido, por meio de nitrosação e subsequente redução, num composto N-amino correspondente, 37 um composto da fórmula geral I assim obtido, que contenha um grupo alquil (Ci_3) oxi-carbonilo, pode ser convertido, por meio de dissociação do éster, no composto carboxilo correspondente, um composto da fórmula geral I assim obtido, na qual R1 contenha um grupo carbonilo, este pode ser convertido, por exemplo por meio de reacção com hidroxilamina, numa oxima correspondente, da fórmula geral I, um composto da fórmula geral I assim obtido, que contenha um grupo carboxilo, pode ser convertido, por meio de esterificação, num éster correspondente, da fórmula geral I ou um composto da fórmula geral I assim obtido, que contenha um grupo carboxilo ou éster, pode ser convertido, por transformação com uma amina, numa amida correspondente, da fórmula geral I. Lisboa, 6 de Julho de 2012 38
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