SK286975B6 - Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286975B6
SK286975B6 SK1053-2003A SK10532003A SK286975B6 SK 286975 B6 SK286975 B6 SK 286975B6 SK 10532003 A SK10532003 A SK 10532003A SK 286975 B6 SK286975 B6 SK 286975B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
substituted
amino
Prior art date
Application number
SK1053-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10532003A3 (sk
Inventor
Frank Himmelsbach
Michael Mark
Matthias Eckhardt
Elke Langkopf
Roland Maier
Ralf Lotz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27437939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286975(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001109021 external-priority patent/DE10109021A1/de
Priority claimed from DE2001117803 external-priority patent/DE10117803A1/de
Priority claimed from DE10140345A external-priority patent/DE10140345A1/de
Priority claimed from DE2002103486 external-priority patent/DE10203486A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK10532003A3 publication Critical patent/SK10532003A3/sk
Publication of SK286975B6 publication Critical patent/SK286975B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Abstract

Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé substituenty majú význam definovaný v nárokoch, ich tautoméry, stereoizoméry, zmesi, prekurzory a ich soli majú inhibičný účinok aktivity enzýmu dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV). Je opísaný aj spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiv na liečenie cukrovky typu I a typu II, artritídy, adipozity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka xantínových derivátov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na výrobu lieku na liečenie cukrovky typu I a typu II, artritídy, adipozity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré majú štruktúru blízku zlúčeninám vzorca (I) sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 02/02560, WO02/24698, WO 03/004496 a v WO 03/024965.
Podstata vynálezu
Podstatou predkladaného vynálezu sú substituované xantíny všeobecného vzorca (I) O R3
ich tautoméry, ich stereoizoméry, ich zmesi a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok aktivity enzýmu dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV), spôsob ich výroby, ich použitie na prevenciu alebo liečenie ochorení alebo stavov, ktoré majú súvis so zvýšenou aktivitou DPP-IV alebo je možné im zamedziť alebo ich zmierniť znížením aktivity DPP-IV, najmä cukrovky typu I alebo typu II, farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ, ako aj spôsobu ich výroby.
V uvedenom všeobecnom vzorci (I) znamenajú:
v ktorých
R1 znamená atóm vodíka,
Ci.6-alkylovú skupinu,
C3_6-alkenylovú skupinu,
C3.4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Ci.2-alkyloxykarbonylovou skupinou,
C3.6-alkinylovú skupinu,
C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, trifluórmetylovou, hydroxy- alebo metoxyskupinou, fenyl-Ci.4-alkylovú skupinu, pričom fenylová časť je substituovaná substituentmi R10 až R12, pričom
R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, alebo brómu,
CM-alkyl-, trifluórmetyl, hydroxymetyl, C3.6-cykloalkyl etinyl alebo fenylovú skupinu, hydroxy skupinu, CM-alkyloxy, difluórometoxy, trifluórometoxy, 2,2,2-trifluóroehoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propin-l-yloxy, kyano-C|.2-alkyloxy, C1.2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-Cb3-alkyloxy, Ci.3-alkyloxykarbonyl-Ci_3-alkyloxy, aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy, Ct.2-alkylaminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy, pyrolidin-l-ylkarbonyl-C].3-alkyloxy, piperidin-l-ylkarbonyl-Cj.3-alkyloxy, morfolin-4-ylkarbonyl-C].3-alkyloxy, metylsulfanylmetoxy, metylsulfinylmetoxy, metylsulfonylmetoxy, C3.6-cykloalkyloxy alebo C3.6-cykloalkyl-Ci_2-alkyloxy skupinu, karboxy, Ci.3-alkyloxykarbonyl, karboxy-Ci.3-alkyl, Ci.3-alkyloxykarbonyl-Ct.3-alkyl, aminokarbonyl, Cu-alkylaminokarbonyl, di-(C1.2-alkyl)aminokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl alebo kyano skupinu, nitro, amino, Cu-alkylamino, di-(Ci.2-alkyl)amino, kyano-Ci.2-alkylamino, [N-(kyano-Ci_2-alkyl)-N-C|.2-alkylamino], Ci.2-alkyloxykarbonyl-C1.2-alkylamino, Cu-alkylkarbonylamino, Ci.2-alkyloxykarbonylamino, Ci_3-alkylsulfonyl- amino, bis-(Ci.2-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Ci.2-alkylaminosulfonylamino, di-(C1.2-alkyl)aminosulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, (Ci.2-alkylamino)tiokarbonylamino, (C1.2-alkyloxykarbonylamino)karbonylamino, aminokarbonylamino, Cb2-alkylaminokarbonylamino, di-(C].2-alkyljaminokarbonylamino alebo morfolin-4-ylkarbonylamino skupinu,
2-oxoimidazolidin-l-yl, 3-metyl-2-oxoimidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1 -yl, 2,5-dioxoimidazolidin- 1-yl, 3-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l -yl, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl alebo 3-metyl-2-oxohexahydropyrimidin-l-yl skupinu, alebo
Ci.2-alkylsulfanyl-, C|.2-alkylsulfmyl-, Ci_2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, C^-alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovú, kyano, trifluórmetylovú alebo metoxy skupinu, alebo, R11 spolu s R12, ak sú viazané na vedľajšie uhlíkové atómy tiež znamenajú metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylénalebo 1,4-butylénovú skupinu, fenyl-C|.3-alkylovú skupinu, kde alkylová časť je substituovaná karboxy-, Ci_2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl, Ci.2-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl- skupinou, fenyl-C2.3-alkenyl- skupinu, kde fenylová časť môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxy- skupinou, fenyl-(CH2)ra-A-(CH2)n skupinu, kde fenylová časť je substituovaná skupinou R10 až R12, kde R10 až R12 už boli skôr definované a
A je karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo Ci_2-alkyloxyiminometylén, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, kde fenylová časť je substituovaná skupinou R10 až R12, kde R10 až R12 už boli skôr definované a metylová časť je substituovaná metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetyl skupinu, kde dve susediace vodíkové atómy fenylovej časti sú nahradené skupinou -O-CO-NH, -NH-CO-NH, -N=CH-NH, -N=CH-0 alebo
-O-CH2-CO-NH- mostíkom, kde uvedené mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, a fenyl-(CH2)ra-B-(CH2)n skupinu, kde fenylová časť je substituovaná R10 až R12, kde R10 až R12, m a n boli skôr definované a
B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxy- alebo Ci_2-alkyloxy skupinou a je voliteľne ďalej substituovaná metylovou skupinou, naftylmetyl alebo naftyletyl skupinu, kde naftylová časť je substituovaná v každom prípade R10 až R12, kde R10 až R12 už boli skôr definované, [l,4]naftochinon-2-yl, chrom-4-ón-3-yl alebo l-oxoindan-2-yl skupinu, heteroaryl-Ci.3-alkyl skupinu, kde pod výrazom heteroaryl sa mysli pyrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl alebo izochinolinyl skupinu, alebo pyrolyl, furanyl, tienyl alebo pyridyl skupinu, kde jeden alebo dva metínové skupiny sú nahradené atómom dusíka, alebo indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl alebo izochinolinyl skupinu, kde jeden až tri metínové skupiny sú nahradené atómami dusíka, alebo l,2-dihydro-2-oxopyridinyl, l,4-dihydro-4-oxopyridinyl, 2,3-dihydro-3-oxopyridazinyl, 1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxopyridazinyl, 1,2-dihydro-2-oxopyrimidinyl, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidinyl, l,2-dihydro-2-oxopyrazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxopyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxoindolyl, 2,3-dihydrobenzoíuranyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxobenzoxazolyl, l,2-dihydro-2-oxoquinolinyl, l,4-dihydro-4-oxochinolinyl, 1,2-dihydro-l-oxoizochinolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-cinolinyl, l,2-dihydro-2-oxochinazolinyl, l,4-dihydro-4-oxochinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinyl, 1,2-dihydro-l-oxoftalazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dioxofialazinyl, chromanyl, kumarinyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxinyl alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2/7-benzo[l,4]oxazinyl skupinu, kde uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované R10 až R12, kde R10 až R12 už boli skôr definované, furanyl-A-CH2, tienyl-A-CH2, tiazolyl-A-CH2 alebo pyridyl-A-CH2 skupinu, kde A je už definované, furanyl-B-CH2, tienyl-B-CH2, tiazolyl-B-CH2 alebo pyridyl-B-CH2 skupinu, kde B už bolo skôr definované, Cb4-alkyl-A-(CH2)„ skupinu, kde A a n už boli skôr definované,
C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n skupinu, kde A, m a n už boli skôr definované, C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n skupinu, kde B, m a n už boli skôr definované,
R21-A-(CH2)n skupinu kde R21 znamená Ci_2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl, pyrolidín-1-ylkarbonyl, piperidín-1-ylkarbonyl alebo morfolin-4-ylkarbonyl skupinu a A a n už boli skôr definované, fenyl-D-C^-alkyl skupinu, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou, trifluorometylovou alebo metoxy skupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
C|.4-alkyl substituovaný skupinou Ra, kde
Ra znamená kyano, karboxy, Ci_3-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.2-alkylaininokarbonyl, di-(C].2· -alkyl)aminokarbonyl, pyrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl alebo morfolin-4-ylkarbonyl, C2.4-alkyl substituovaný skupinou Rb, kde
-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-metyl-piperazin-l-yl alebo 4-etyl-piperazin-l-yl skupinu a je izolovaný od cyklického atómu dusíka v polohe 1 skeletu xantinu najmenej dvomi atómami uhlíka, alebo amino alebo benzoylamino skupinu,
R2 je atóm vodíka,
Ct-g-alkyl skupinu,
C2_4-alkenyl skupinu,
C3_4-alkmyl skupinu,
C3^-cykloalkyl skupinu,
C3_6-cykloalkyl-Cb3-alkyl skupinu, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmetyl alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl, trifluórmetyl, hydroxy, metoxy, difluórmetoxy alebo trifluórometoxy skupinou, fenyl-C1.4-alkyl skupinu, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl, trifluórometyl, dimetylamino, hydroxy, metoxy, difluórmetoxy alebo trifluórmetoxy skupinou, fenyl-C2.3-alkenyl skupinu, fenylová časť môže byť voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metyl-, trifluórometyl- alebo metoxy skupinou, fenylkarbonyl-Ci.2-alkyl skupinu, fenylová časť je voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy alebo trifluórmetoxy skupinou, heteroaryl-Cj.3-alkyl skupinu, kde výraz heteroaryl už bol definovaný, furanylkarbonylmetyl, tienylkarbonylmetyl, tiazolylkarbonylmetyl alebo pyridylkarbonylmetyl skupinu, C1.4-alkylkarbonyl-C1.2-alkyl skupinu,
C3.6-cykloalkylkarbonyl-C|.2-alkyl skupinu, fenyl-D-Ci_3-alkyl skupinu, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl, trifluórometyl, dimetylamino, hydroxy, metoxy, difluórmetoxy alebo trifluórmetoxy skupinou, a D už bolo skôr definované, alebo
Ci_4-alkyl skupinu substituovanú skupinou Ra, kde Ra už bolo definované, alebo a C2.4-alkyl skupinu substituovanú skupinou Rb, kde Rb už bolo definované a je izolovaný od cyklického atómu dusíka v polohe 3 xantínového skeletu najmenej dvomi atómami uhlíka,
R3 znamená C^-alkyl substituovaný skupinou Rc, kde
Rc znamená C3.7-cykloalkyl voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi Ci_3-alkyl- skupinami, Cs-7-cykloalkenyl skupinu voliteľne substituovanú substituovaný jednou alebo dvomi Ci_3-alkyl- skupinami, alebo aryl skupinu alebo furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl alebo pyrazinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny môžu byť, každá z nich, substituované jednou alebo dvomi Ci_3-alkyl- skupinami, alebo atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo trifluórmetyl, kyano alebo C|.3-alkyloxy skupinou,
C3_s-alkenyl skupinu,
C3.6-alkenyl skupinu substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifluórmetyl skupinou, C3.8-alkinyl skupinu, arylovú skupinu, alebo aryl-C2_4-alkenyl skupinu, a
R4 znamená azetidin-l-yl- alebo pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C| j-alkylovými skupinami, pričom Re znamená atóm vodíka alebo Cb3-alkylovú skupinu a
Rd znamená atóm vodíka alebo C|.3-alkylovú skupinu, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Cu-alkylovými skupinami, pričom Re a Rď sú určené skôr,
3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, C1.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-Ι-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-1 -yl)karbonyl-, tiazolidin-3 -ylkarbonyl-, (4-kyanotiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidin-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(C|.3-alkyl)-ammoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidin-1-ylovej alebo hexahydroazepin-l-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidin-l-yl-, pyrolidín-Ι-yl-, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-C|.3-alkyl-, C1.3-alkylamino-C1.3-alkyl- alebo di-ÍCu-alkyljamino-Cu-alkylovou skupinou, 3-imino-piperazin-l-yl-, 3-imino-[l,4]diazepan-l-yl- alebo 5-imino-[l,4]diazepan-l-ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, [l,4]diazepan-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovýini skupinami,
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-C|.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Cj.3-alkyl- alebo di(Ci_3-alkyl)amino-C!_3-alkylovou skupinou,
C3_7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cw-alkylamino- alebo di-(C1.3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci_2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Cj.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka, jV-(C3.7-cykloalkyl)-7/-(C|.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-jCu-alkylj-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, C^-alkylamino-Cu-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, /V-(C3.7-cykloalkyl)-jV-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Cj.3-alkyl-, Cij-alkylamino-C^-alkyl- alebo di-(C].3-alkyl)-amino-Ci.3-alkylovou skupinou, C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou,
Ar-(C3.7-cykloalkyl-Ci_2-alkyl)-7V-(Ci.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(C].3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkyl-C|.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Cu-alkylamino-Cu-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-C1.3-alkylovou skupinou,
AL(C3.7-cykloalkyl-Ci_2-alkyl)-7V-(Ci.2-alkyl)-aimnoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-CI.3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
R15 znamená Ct.3-alkylovú skupinu a
R16 znamená Rl7-C2.3-aIkylovú skupinu, pričom C2.3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi C|.3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-, di-fC^-alkyljaminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-l-yl)-karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyanotiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidin-l-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou a
R17 znamená amino-, C].3-alkylamino- alebo di-(Cb3-alkyl)-aininoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
R20 znamená azetidin-3-yl-, azetidin-2-ylmetyl-, azetidin-3-ylmetyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-2-ylmetyl-, pyrolidin-3-ylmetyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, piperidin-2-ylmetyl-, piperidin-3-ylmetyl- alebo piperidin-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Cu-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
R15 a R20 sú určené skôr, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami,
SK 286975 Β6
Rl9-C3 4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3J(-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Cu-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená skôr a R19 znamená amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, 3-amino-2-oxopiperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metylpiperidin-5-ylovú skupinu, pyrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, hexahydroazepin-3-yl- alebo hexa-hydroazepin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(C|.3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, azetidin-3-yl-C].2-alkyl-, pyrolidin-2-yl-Ci_2-alkyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-3-yl-C1.2-alkyl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-4-yl-C|.2-alkylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C1.3-alkylovými skupinami, pričom pod definíciou uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetyl-, kyano-, nitro-, amino-, C^-alkyl-, cyklopropyl-, etenyl-, etinyl-, hydroxy-, C^-alkyloxy-, diíluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu a pričom, ak nebolo inak uvedené, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantm,
1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1,3 -dimetyl-7 -benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-1 -yl)-xantin,
1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantin, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantína l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, sú vylúčené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Pri definovaní uvedených skupín uvedené karboxylové skupiny je možné nahradiť skupinami, ktoré je možné in-vivo premeniť na karboxylové skupiny, alebo skupinami, ktoré sú pri fyziologických podmienkach negatívne nabité, ďalej je možné aminoskupiny a iminoskupiny uvedené pri definovaní uvedených skupín substituovať skupinou odštepujúcou sa in-vivo. Takéto skupiny sú napríklad opísané vo WO 98/46576 a ďalej ich opisuje N.M. Nielsen a ďalší v Intemational Joumal of Farmaceutics 39, 75-85 (1987).
Pod skupinami, ktoré je možné in-vivo premeniť na karboxylové skupiny, je možné napríklad rozumieť hydroxymetylovú skupinu, karboxylovú skupinu esterifikovanú alkoholom, v ktorej môže byť alkoholová skupina výhodnejšie C^g-alkanol, fenyl-C1.3-alkanol, C3_9-cykloalkanol, pričom C5.8-cykloalkanol môže byť dodatočne substituovaný jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, C5.8-cyklo-alkanol, v ktorom je metylénová skupina v 3- alebo 4-polohe nahradená jedným atómom kyslíka alebo jednou iminoskupinou substituovanou prípadne jednou C|.3-alkyl-, fenyl-Ci.3-alkyl-, fcnyl-C1.3-alkyloxykarbonyl- alebo C2.6-alkanoylovou skupinou a cykloalkanolová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, C4.7-cykloalkenol, C3.5-alkenol, fenyl-C3.5-alkenol, C3.5-alkinol alebo fenyl-C3_5-alkinol pod podmienkou, že atóm kyslíka nie je viazaný so žiadnym atómom uhlíka, ktorýje viazaný dvojitou alebo trojitou väzbou, C3.8-cykloalkyl-C!.3-alkanol, bicykloalkanol s celkovo 8 až 10 atómami uhlíka, ktorý môže byť na bicykloalkylovej skupine dodatočne substituovaný jednou alebo dvomi C^-alkylovými skupinami, l,3-dihydro-3-oxo-l-izobenzfuranol alebo alkohol vzorca
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH, kde
Rp znamená Ci_8-alkyl-, C5.7-cykloalkyl-, Ci_8-alkyloxy-, C5_7-cykloalkyloxy-, fenyl- alebo fenyl-Ci_3-alkylovú skupinu,
Rq znamená atóm vodíka, C[.3-alkyl-, C5.7-cykloalkyl- alebo fenylovú skupinu, a
Rr znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylovú skupinu, pod skupinami, ktoré sú pri fyziologických podmienkach negatívne nabité, je možné rozumieť tetrazol-5-yl-, fenylkarbonylaminokarbonyl-, trifluórmetylkarbonylaminokarbonyl-, C|.6-alkylsulfonylamino-, fenylsulfonylamino-, benzylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, Ci_6-alkylsulfonylaminokarbonyl-, fenylsulfonylaminokarbonyl-, benzylsulfonylaminokarbonyl- alebo perfluór-C1.6-alkylsulfonylaminokarbonylovú skupinu, a pod skupinami, ktoré sa in-vivo odštepujú od iminoskupiny alebo aminoskupiny, je možné napríklad rozumieť hydroxyskupinu, acylovú skupinu ako fenylkarbonylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, jednou alebo dvomi Cj.j-alkylovými alebo Ci_3-alkoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pyridinoylovú skupinu alebo C1.|6-alkanoylovú skupinu, ako je formylová, acetylová, propionylová, butánoylová, pentánoylová alebo hexánoylová skupina, 3,3,3-trichlórpropionyl- alebo alyloxykarbonylovú skupinu, C].16-alkyloxykarbonyl- alebo C|.16-alkylkarbonyloxyskupinu, v ktorých môžu byť atómy vodíka úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru alebo chlóru, ako metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, propoxykarbonyl-, izopropoxykarbonyl-, butoxykarbonyl-, terc-butoxykarbonyl-, pentoxykarbonyl-, hexoxykarbonyl-, oktyloxykarbonyl-, nonyloxykarbonyl-, decyloxykarbonyl-, undecyloxykarbonyl-, dodecyloxykarbonyl-, hexadecyloxykarbonyl-, metylkarbonyloxy-, etylkarbonyloxy-, 2,2,2-trichlóretylkarbonyloxy-, propylkarbonyloxy-, izopropylkarbonyloxy-, butylkarbonyloxy-, fôrc-butylkarbonyloxy-, pentylkarbonyloxy-, hexylkarbonyloxy-, oktylkarbonyloxy-, nonylkarbonyloxy-, decylkarbonyloxy-, undecylkarbonyloxy-, dodecylkarbonyloxy- alebo hexadecylkarbonyloxyskupinu, fenyl-C|.6-alkyloxykarbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonylová, fenyletoxykarbonylová alebo fenylpropoxykarbonylová skupina, 3-aminopropionylovú skupinu, v ktorej je aminoskupina substituovaná jednou alebo dvomi Ci_Ď-alkyl- alebo C3.7-cykloalkylovými skupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, C|j-alkylsulfonyl-C2_4-alkyloxykaibonyl-, C|.3-alkyloxy-C2.4-alkyloxy-C2J(-alkyloxykarbonyl-, RP-CO-O-(RqCR')-O-CO-, C1.6-alkyl-CO-NH-(RsCR‘)-O-CO- alebo C1.6-alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-skupinu, v ktorých Rp až Rr sú určené skôr,
Rs a R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atómy vodíka alebo Ci_3-alkylové skupiny.
Ďalej zahŕňajú nasýtené alkylové a alkyloxylové skupiny spomenuté skôr a v následne uvedených definíciách, ktoré obsahujú viac ako 2 atómy uhlíka, ak nie je uvedené inak, aj ich rozvetvené izoméry ako napríklad izopropylovú, ŕerc-butylovú, izobutylovú skupinu atď.
Pre R1 a R2 prichádza napríklad vždy do úvahy význam atómu vodíka, metyl-, etyl-, propyl-, 2-propyl-, butyl-, 2-butyl-, 2-metylpropyl-, 2-propen-l-yl-, 2-propin-l-yl-, cyklopropylmetyl-, benzyl-, 2-fenyletyl-, fenylkarbonylmetyl-, 3-fenylpropyl-, 2-hydroxyetyl-, 2-metoxyetyl-, 2-etoxyetyl-, 2-(dimetylamino)etyl-, 2-(dietylamino)etyl-, 2-(pyrolidino)etyl-, 2-(piperidino)etyl-, 2-(morfolino)etyl-, 2-(piperazino)etyl-, 2-(4-metylpiperazino)etyl-, 3-hydroxypropyl-, 3-metoxypropyl-, 3-etoxypropyl-, 3-(dimetylamino)propyl-, 3-(dietylaminojpropyl-, 3-(pyrolidino)propyl-, 3-(piperidino)propyl-, 3-(morfolino)propyl-, 3-(piperazino)propyl-, 3-(4-metylpiperazino)propyl-, karboxymetyl-, (metoxykarbonyl)metyl-, (etoxykarbonyl)metyl-, 2-karboxyetyl-, 2-(metoxykarbonyl)etyl-, 2-(etoxykarbonyl)etyl-, 3-karboxypropyl-, 3-(metoxykarbonyl)propyl-, 3-(etoxykarbonyl)propyl-, (aminokarbonyl)metyl-, (metylaminokarbonyl)metyl-, (dimetylaminokarbonyl)metyl-, (pyrolidinokarbonyl)metyl-, (piperidinokarbonyl)-metyl-, (morfolinokarbonyl)metyl-, 2-(aminokarbonyljetyl-, 2-(metylaminokarbonyl)etyl-, 2-(dimetylaminokarbonyl)etyl-, 2-(pyrolidinokarbonyl)etyl-, 2-(piperidinokarbonyl)etyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, kyanometyl- alebo 2-kyanoetyl-.
Pre R3 prichádza napríklad vždy do úvahy význam metyl-, etyl-, propyl-, 2-propyl-, butyl-, 2-butyl-, 2-metylpropyl-, pentyl-, 2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, 2,2-dimetylpropyl-, cyklopropylmetyl-, (1-metylcyklopropyl)metyl-, (2-metylcyklopropyl)metyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cyklohexylmetyl-, 2-(cyklopropyl)etylovej,
2- propen-l-yl-, 2-metyl-2-propen-l-yl-, 3-fenyl-2-propen-l-yl-, 2-buten-l-yl-, 4,4,4-trifluór-2-buten-l-yl-, 3-buten-l-yl-, 2-chlór-2-buten-l-yl-, 2-bróm-2-buten-l-yl-, 3-chlór-2-buten-l-yl-, 3-bróm-2-buten-l-yl-, 2-metyl-2-buten-l-yl-, 3-metyl-2-buten-l-yl-, 2,3-dimetyl-2-buten-l-yl-, 3-trifluórmetyl-2-buten-l-yl-, 3-metyl-3-buten-1 -ylovej,
-cyklopenten-1 -ylmetyl-, (2-metyl-1 -cyklopenten-1 -yljmetyl-, 1 -cyklohexen-1 -yl-metyl-, 2-( 1 -cyklopenten-l-yl)etyl-, 2-propin-l-yl-, 2-butin-l-yl-, 3-butin-l-yl-, fenyl-, metylfenyl-, benzyl-, fluórbenzyl-, chlórbenzyl-, brómbenzyl-, metylbenzyl-, metoxybenzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, 2-fúranylmetyl-,
3- furanylmetyl-, 2-tienylmetyl- alebo 3-tienylmetyl-.
Pre R4 prichádza napríklad vždy do úvahy význam 3-aminopyrolidin-l-yl-, 3-aminopiperidin-l-yl-, 3-(metylamino)-piperidin-l-yl-, 3-(etylamino)-piperidin-l-yl-, 3-(dimetylamino)-piperidin-l-yl-, 3-(dietylami no)-piperidin-l-yl-, 3-[(2-hydroxyetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[JV-metyl-JV-(2-hydroxyetyl)-amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(3-hydroxypropyl)amino]-piperidín-1 -yl-, 3 -[/V-metyl-.V-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidín-1 -yl-, 3-[(karboxymetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(metoxykarbonylmetyl) amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-|W-metyl-A'-(metoxykarbonylmetyl)-armno]-piperidin-l-yl-, 3-(//-metyl-jV-(etoxykarbonylmetyl)-amino J-pipendin-1 -yl-, 3-[(2-karboxyetyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3 - {[2-(metoxykarbonyl)etyl]amino]-piperidin-l-yl-, 3-{[2-(etoxykarbonyl)etyl]amino}-piperidin-l-yl-, 3-{V-mctyl-V-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-amino}-piperidin-l-yl-, 3-{A/-metyl-7V-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-amino}-pipendin-Ι-yl-, 3-[(aminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(metylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(dimetylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(etylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(dietylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(pyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(2-kyanopyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(4-kyanotiazolidin-3-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(2-aminokarbonylpyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(2-karboxypyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(2-metoxykarbonylpyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(2-etoxykarbonylpyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(piperidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(morfolm-4-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-amino-2-metyl-piperidin-l-yl-, 3-amino-3-metyl-piperidin-I-yl-, 3-amino-4-metyl-piperidin-l-yl-, 3-amino-5-metyl-piperidin-l-yl-, 3-amino-6-metyl-piperidin-l-yl-, 2-amino-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl-, 6-amino-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl-, 4-aminopiperidin-l-yl-, 3-aminohexahydroazepin-l-yl-, 4-aminohexahydroazepin-l-yl-, piperazin-l-yl-, [l,4]diazepan-l-yl-, 3-aminocyklopentyl-, 3-aminocyklohexyl-, 3-(metylaminoj-cyklohexyl-, 3-(etylamino)-cyklohexyl-, 3-(dimetylamino)-cyklohexyl-, 3-(dietylamino)-cyklohexyl-, 4-aminocyldohexylovej skupiny, (2-aminocyklopropyl)amino-, (2-aminocyklobutyl)amino-, (3-aminocyklobutyl)amino-, (2-amin-ocyklopentyl)amino-, (3-aminocyklopentyl)amino-, (2-aminocyklohexyl)amino- alebo (3-aminocyklohexyl)amino-.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 znamená atóm vodíka,
Ct.6-alkylovú skupinu, C3.6-alkenylovú skupinu, C3.4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Cb2-alkyloxykarbonylovou skupinou, C3.(5-alkmylovú skupinu,
C3.6-cykloalkyl-C ] _3 -alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou, hydroxy- alebo metoxyskupinou, fenyl-C|.4-alkyl-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom
R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
Ci-4-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxymetyl-, C3.6-cykloalkyl-, etinyl- alebo fenylovú skupinu, hydroxy-, Ci_4-alkyloxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluoretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propen-l-yloxy-, 2-propin-l-yloxy-, kyano-Ci.2-alkyloxy-, C^-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-Ci.3-alkyloxy-, Ci.3-alkyloxykarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, aminokarbonyl-Ch3-alkyloxy-, C|.2-alkylaminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, di-(C|.2-alkyl)aminokarbonyl-C].3-alkyloxy-, pyrolidín-l-ylkarbonyl-C].3-alkyloxy-, piperidin-l-ylkarbonyl-Cu-alkyloxy-, morfolin-4-ylkarbonyl-Cl.3-alkyloxy-, metylsulfanylmetoxy-, metylsulfinylmetoxy-, metylsulfonylmetoxy-, C3.6-cykloalkyloxy- alebo C3.6-cykloalkyl-CV2-alkyloxyskupinu, karboxy-, C|.3-alkyloxykarbonyl-, karboxy-Ci_3-alkyl-, C1.3-alkyloxykarbonyl-C1.3-alkyl-, aminokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, Ci.2-alkylamino-, di-(C|.2-alkyl)amino-, kyano-Ci_2-alkylamino-, [7V-(kyano-C].2-alkyl)-V-C|.2-alkylamino]-, Ci.2-alkyloxykarbonyl-Ci_2-alkylamino-, Ci_2-alkylkarbonylamino-, Ci_2-alkyloxykarbonylamino-, Cu-alkyl-sulfonylamino-, bis-(Ci_2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Cpralkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci.2-alkyl)aminosulfonylamino-, morfolin-4-yl-sulfonylamino-, (Ci_2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (Ci_2-alkyloxykarbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, C].2-alkylaminokarbonylamino-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolin-4-ylkarbonylaminoskupinu,
2-oxoimidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2-oxoimidazolidin-l-yl-, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl-, 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl-, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl- alebo 3-metyl-2-oxohexahydropyrimidin-l-ylovú skupinu, alebo
C^-alkylsulfanyl-, Ci.2-alkylsulfmyl-, C1.2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, C^-alkylaminosulfonyl- alebo di-(C 1.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovú, kyano-, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyskupinu, alebo, R11 znamená spoločne s R12, ak sú tieto viazané na vedľajších atómoch uhlíka, aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylén-alebo 1,4-butylénovú skupinu, fenyl-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou karboxy-, C^-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C1.2-alkylaminokarbonyl- alebo di-íC^-alkyljaminokarbonylovou skupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr a
A znamená karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo C|.2-alkyloxyimino-metylénovú skupinu, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr a metylová skupina je substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej sú dva susediace atómy vodíka fenylovej skupiny nahradené mostíkom -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- alebo -O-CH2-CO-NH-, pričom spomenuté mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12, m a n sú určené skôr a
B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxy- alebo Ci_2-alkyloxyskupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr, [l,4]naftochinon-2-yl-, chromen-4-on-3-yl- alebo l-oxoindan-2-ylovú skupinu, heteroaryl-Ci.3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom heteroarylová skupina je treba rozumieť pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-l/ŕ-benzimidazolyl-, indazolyl-, benzofuranyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, benzoxazolyl-, dihydro-2-oxobenzoxazolyl-, benzoizoxazolyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoizotiazolyl-, chinolinyl-, l,2-dihydro-2-oxochinolinyl-, izochinolinyl-, 1,2-dihydro-l-oxoizochinolinyl-, cinolinyl-, chinazolinyl-, l,2-dihydro-2-oxochinazolinyl-> 1,2-dihydro-l-oxoftalazín-4-yl-, kumarinyl- alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2/7-benzo[l,4]oxazinylovú skupinu, pričom uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované na atómoch uhlíka jedným atómom fluóni, chlóru alebo brómu, jednou metyl- trifluórmetyl-, kyano-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylsulfonyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou a iminoskupiny uvedených heteroarylových skupín môžu byť substituované metylovými alebo etylovými skupinami, furanyl-A-CH2-, tienyl-A-CH2-, tiazolyl-A-CH2- alebo pyridyl-A-CH2-skupinu, pričom A je určené skôr, furanyl-B-CH2-, tienyl-B-CH2-, tiazolyl-B-CH2- alebo pyridyl-B-CH2-skupinu, pričom B je určené skôr,
C1.4-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené skôr,
C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr, C3_6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená C^-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidin-l-ylkarbonyl-, piperidin-l-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovú skupinu a A a n sú určené skôr, fenyl-D-C].3-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfmylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Cj.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom
Ra znamená kyano-, karboxy-, C|.3-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyljaminokarbonyl-, pyrolidin-l-ylkarbonyl-, piperidin-l-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovú skupinu,
C2.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
Rb znamená hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl-, piperazin-l-yl-, 4-metyl-piperazin-l-yl- alebo 4-etyl-piperazin-l-ylovú skupinu a ktorá je od atómu dusíka na kruhu v 1-polohe skeletu xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka, alebo aminoskupinu alebo benzoylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
Ci_6-alkylovú skupinu, C2_4-alkenylovú skupinu, C3_4-alkinylovú skupinu, C3_6-cykloalkylovú skupinu, C3^-cykloalkyl-C].3-alkylovú skupinu, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C|.4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou, fenylkarbonyl-Ci_2-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, heteroaryl-Ci_3-alkylovú skupinu, pričom pojem heteroarylová skupina je určený skôr, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu,
C M-alkylkarbonyl-C i_2-alkylovú skupinu,
C3.6-cykloalkylkarbonyl-C i_2-alkylovú skupinu, fenyl-D-Ci_3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, a D je určené skôr, alebo
Ct.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená skôr, alebo
C2.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom Rb je určená skôr a je od atómu dusíka na kruhu v 3-polohe skeletu xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka,
R3 znamená Ci_3-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
Rc znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami,
C5.7-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi C|.3-alkylovými skupinami alebo arylovú skupinu alebo fiiranyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl- alebo pyrazinylovú skupinu, pričom skôr uvedené heterocyklické skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C1.3-alkylovými skupinami alebo jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo jednou trifluórmetyl-, kyano- alebo Ci.3-alkyloxyskupinou,
C3.8-alkenylovú skupinu,
C3.6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifluórmetylovou skupinou,
C3.8-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl-C2.4-alkenylovú skupinu, a
R4 znamená azetidin-l-yl- alebo pyrolidin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou R^R4-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom
Re znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylovú skupinu a
Rd znamená atóm vodíka alebo C|.3-alkylovú skupinu, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom Re a R“ sú určené skôr,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, C1.2-alkylaminokarbonyl-, di-(C].2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-l-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-1 -yljkarbonyl-, tiazolidin-3 -ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3 -yl)karbonyl-, piperidin-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidin-1-ylovej alebo hexahydroazepin-l-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch
SK 286975 Β6 uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidín-Ι-yl-, pyiolidin-l-yl-, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, C1.3-alkylamino-Cb3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, 3-imino-piperazin-l-yl-, 3-imino-[l,4]diazepan-l-yl- alebo 5-imino-[l,4]diazepan-l-ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, [l,4]diazepan-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami,
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, C^-alkylamino-Ci.ralkyl- alebo di-(C1.3-alkyl)amino-C1.3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cb3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci_3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka, iV-(C3.7-cykloalkyl)-?/-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
C3_7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci_3-alkyl-, Cij-alkylamÍno-Cu-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
N-(C3.7-cykloalkyl)-7V-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-aíkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci_3-alkylovou skupinou,
C3_7-cykloalkyl-Ci.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C^-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou,
N-(C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl)-ľV-(Cb2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-ammoskupinou,
C3.7-cykloalkyl-C|.2-alkylaniinoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, C1.3-alkylamino-C1.3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-C1.3-alkylovou skupinou,
A'-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-A'-(C|.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C1.3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci_3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a Rls, v ktorej
R15 znamená C|.3-alkylovú skupinu a
R16 znamená R17-C2.3-alkylovú skupinu, pričom C2.3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi Ci.3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, C^-alkylaminokarbonyl-, di-(C1.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidin-l-ylkarbonyl-, (ž-kyanopyrolidin-l-yl)-karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyanotiazolidin-3-yl)karbonyí-, piperidin-l-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou a
R17 znamená amino-, Cu-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
R20 znamená azetidin-3-yl-, azetidin-2-ylmetyl-, azetidin-3-ylmetyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-2-ylmetyl-, pyrolidin-3-ylmetyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, piperidin-2-ylmetyl-, piperidin-3-ylmetyl- alebo piperidin-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C(.3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
R15 a R20 sú určené skôr, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C t_3-alkylovými skupinami,
R19-C3.4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Cb3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená skôr a R19 znamená amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinu, 3-amino-2-oxopiperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metylpiperidin-5-ylovú skupinu, pyrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, hexahydroazepin-3-yl- alebo hexahydroazepin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-ÍC^-alkyljaminoskupinou, alebo azetidin-2-yl-Cb2-alkyl-, azetidin-3-yl-Cb2-alkyl-: pyrolidin-ž-yl-C^-alkyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-3-yl-Ct.2-alkyl-, piperidin-ž-yl-C^^-alkyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-4-yl-Ci.2-alkylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami,
SK 286975 Β6 pričom pod definíciou uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetyl-, kyano-, nitro-, amino-, C|.3-alkyl-, cyklopropyl-, etenyl-, etinyl-, hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu a pričom, ak nebolo inak uvedené, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantm, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-ammocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantm, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-ammocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantína l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantm sú vylúčené, a ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Zvlášť významná podskupina sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1, R2 a R3 sú určené skôr, a
R4 znamená azetidin-l-yl- alebo pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom Re znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylovú skupinu a
Rd znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylovú skupinu, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom Re a Rd sú určené skôr,
3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, C^-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-1 -yljkarbonyl-, tiazolidin-3 -ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepin-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidin-l-yl-, pyrolidin-1-yl-, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-C|.3-alkyl- alebo di-(C].3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, C].3-alkylamino- alebo di-(Cl.3-alkyl)-aminoskupinou,
SK 286975 Β6
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, CY3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di(Ci.3-alkyl)amino-C1.3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci_3-alkyl-, Cu-alkylamino-Ci^-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Cb3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cu-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
N-(C3_7-cykloalkyl)-N-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C].3-alkylamino- alebo di-(C].3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C|.3-alkyl-, Cu-alkylamino-Cjj-alkyl- alebo di-(C].3-alkyl)amino-C1.3-alkylovou skupinou,
Z/-(C3.7-cykloalkyl)-A-(C1.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(C1.3-alkyl)-amino-Cl.3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cb3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, iV-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-lV-(C1.2-alkyl)-ammoskupmu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C).3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C^-alkyl-, C^-alkylamino-C^-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci_3-alkylovou skupinou,
N-(C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl)-/V-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Cu-alkyl-, Cu-alkylamino-Cu-alkyl- alebo di-(C].3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
R15 znamená Ci.4-alkylovú skupinu a
R16 znamená Rl7-C2.3-alkylovú skupinu, pričom C2.3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi Ci.3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, C1.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidin-1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-l-yl)-karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou a
R17 znamená amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
R20 znamená azetidin-3-yl-, azetidin-2-ylmetyl-, azetidin-3-ylmetyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-2-ylmetyl-, pyrolidin-3-ylmetyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, piperidin-2-ylmetyl-, piperidin-3-ylmetyl- alebo piperidin-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C;.3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
R15 a R20 sú určené skôr, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi
C].3-alkylovými skupinami,
Rl9-C3^-alkylovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C1.3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená skôr a R19 znamená amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-yl-skupinu, pyrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, hexahydroazepin-3-yl- alebo hexahydroazepin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidin-2-yl-Ci_2-alkyl-, azetidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, pyrolidin-2-yl-Ci_2-alkyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-3-yl-Ci_2-alkyl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-4-yl-Cr2-alkylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C|.3-alkylovými skupinami, výhradne, že zlúčeniny:
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-ammohexahydroazepin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
3-metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín a
1- (2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín sú vylúčené, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesí a ich solí.
Zvlášť významná podskupina výhodných zlúčenín vzorca (I) sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 znamená atóm vodíka,
Ci.4-alkylovú skupinu,
C3.5-alkenylovú skupinu,
2- propen-1 -ylovú skupinu, ktorá j e substituovaná metoxykarbonylovou skupinou,
C3.5-alkinylovú skupinu, fenyl-Ci.4-alkyl-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, alebo etinylová skupinu, hydroxy-, metoxy-, etoxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluóretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propen-l-yloxy-, 2-propin-l-yloxy-, kyano-Ci.2-alkyloxy-, C].2-alkyl-sulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxyCi_2-alkyloxy-, Ci.2-alkyloxykarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-Ci_2-alkyloxy-, pyrolidin-l-ylkarbonyl-C1.2-alkyloxy-, piperidin-l-ylkarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, morfolin-4-ylkarbonyl-Ci.2-alkyloxyskupinu, karboxy-, Ci.2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C1.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, Ci.2-alkylamino-, di-(Ct.2-alkyl)amino-, kyano-Ci.2-alkylamino-, [A-jkyano-Ci^-alkylj-A-metylamino]-, Cu-alkyloxykarbonyl-Cu-alkylamino-, Ci.2-alkylkarbonylamino-, Ci_2-alkyloxykarbonylamino-, C1.2-alkylsulfonylamino-, bis-(C|.2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Ci_2-alkylaminosulfonylamino-, di-(C|.2-alkyl)aminosulfonylamino-, morfolin-4-yl-sulfonylamino-, (C|.2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (Ci.2-alkyloxykarbonylamino)-karbonylamino-, aminokarbonylamino-, C1.2-alkylaminokarbonylamino-, di-(Ct.2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolin-4-ylkarbonylaminoskupinu,
2-oxoimidazolidin-l -yl-, 3-metyl-2-oxoimidazolidin-1 -yl-, 2,4-dioxoimidazolidin-1 -yl-, 3-metyl-2,4-dioxoimidazolidin- Ι-yl-, 2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl-, 3-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l -yl-, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl- alebo 3-metyl-2-oxohexahydropyrimidin-l-ylovú skupinu, alebo
Ci.2-alkylsulfanyl-, Ci_2-alkylsulíinyl-, C|.2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, Ci_2-alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, kyano- alebo metoxyskupinu, alebo, R11 spoločne s R12, ak sú viazané na susediacich uhlíkových atómoch, znamenajú aj metyléndioxyskupinu, fenylmetylovú skupinu, v ktorej je metylová skupina substituovaná jednou karboxy-, metoxykarbonyl- alebo aminokarbonylovou skupinou,
2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná jednou karboxy-, metoxykarbonyl- alebo aminokarbonylovou skupinou,
2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná v 2-polohe jednou hydroxy-, metoxy-, hydroxyimino- alebo metoxyiminoskupinou,
2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná v 2-polohe jednou hydroxyskupinou a jednou metylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12 je, pričom R10 až R12 sú určené skôr,
-(fenylkarbonyl)etyl- alebo 2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu, fenylsulfanylmetyl- alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu,
SK 286975 Β6
2-(fenyloxy)etylovú skupinu, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina môže byť substituovaná vždy jednou metyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, kyano-, aminokarbonyl- alebo aminosulfonylovou skupinou, [l,4]naftochinon-2-yl-, chromen-4-on-3-yl- alebo l-oxoindan-2-ylovú skupinu oxazolylmetyl-, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzofuranylmetyl-, 2,3-dihydrobenzofuranylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, (l//-indazol-3-yľ)metyl-, chinolinylmetyl-, (1,2-dihydro-2-oxochinolin-4-yl)metyl-, izochinolinylmetyl-, (1,2-dihydro-1 -oxoizochinolin-4-yl)metyl-, cinolinylmetyl-, chinazolinylmetyl-, (1,2-dihydro-2-oxochinazolin-4-yl)metyl-, (1,2-dihydro-1 -oxoftalazin-4-yljmetyl- alebo kumarinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina je substituovaná vždy jednou kyano-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, aminokarbonyl- alebo aminosulfonylovou skupinou, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, fiiranylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
C|.6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
2-propen-l-yl- alebo 2-propin-l-ylovú skupinu,
C3.6-cykloalkylovú skupinu, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-Ci-4-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo chlóru, metyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo chlóru, hydroxy-, metoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou,
2-fenyletenylovú skupinu,
2-(fenyloxy)etylovú skupinu, pyridylmetyl- alebo pyridyletylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná C3.6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou C3.6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy-, metoxykarbonyl-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou C3.6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy-, metoxykarbonyl-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou,
R3 znamená C4.6-alkenylovú skupinu,
1-cyklopenten-l-ylmetyl- alebo 1-cyklohexen-l-ylmetylovú skupinu,
1- cyklopenten-l-ylmetylovú skupinu, v ktorej je 1-cyklopenten-l-ylová skupina substituovaná jednou metylovou skupinou,
2- propin-l-yl-, 2-butin-l-yl- alebo 2-pentin-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru alebo kyano-, metyl-, metoxy- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, benzylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atómom chlóru, brómu alebo jódu, alebo jednou metyl-, metoxy-, kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, furanylmetyl- alebo tienylmetylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu alebo
SK 286975 Β6 cyklopropylmetylovú skupinu, v ktorej je cyklopropylová skupina substituovaná jednou metylovou skupinou, a
R4 znamená piperidin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidin-1-ylová skupina môže byť substituovaná dodatočne jednou metylovou skupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, pyTolidin-l-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-
1- yl)karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradený jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-ylovú skupinu, [l,4]diazepan-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
2- aminocyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidin-1 -ylkarbonylovou skupinou, pričom, ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantin,
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3 -aminopyrolidin-1 -ylj-xantín,
1.3- dimetyl-7 -benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-1 -yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-j ódbenzyl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidm-4-yl)amino]-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
3- metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantm, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín a l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín sú vylúčené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesí a ich solí.
Ďalšia zvlášť významná podskupina výhodných zlúčenín vzorca (I) sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1, R2 a R3 sú určené skôr a
R4 znamená piperidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidin-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, 3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, pyrolidin-1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-l-yl)karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-ammo-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-ylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
2- ammocyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín-1 -ylkarbonylovou skupinou, pričom, ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyTolidin-1 -yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7 -benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-1 -yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm,
1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín,
1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3 -metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
3- metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, 3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantui, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantína
1- (2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín sú vylúčené, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesi a ich soli.
Zvlášť výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka,
Ci.4-alkylovú skupinu,
C3_5-alkenylovú skupinu,
2- propen-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou,
C3.5-alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C|.4-alkylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným alebo dvoma atómami chlóru, jedným atómom brómu, jednou až tromi metylovými skupinami, jednou butyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, nitro-, amino-, karboxy- alebo etoxykarbonylovou skupinou,
2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy- alebo hydroxyiminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou metyl-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, kyano-, hydroxy-, metoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propen-l-yloxy-, 2-propin-l-yloxy-, kyanometoxy-, (metoxykarbonyl)metoxy-, (aminokarbonyl)metoxy-, (metylaminokarbonyl)metoxy-, (dimetylaminokarbonyl)metoxy-, metylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, nitro-, amino-, (metoxykarbonyl)metylamino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino-, metylsulfonylamino-, bis(metylsulfonyl)-amino-, aminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, (metylamino)tiokarbonylamino-, (etoxykarbonylamino)-karbonylamino- alebo kyanometylaminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná dvomi metoxyskupinami alebo jedným atómom brómu a jednou dimetylaminoskupinou,
2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu,
2-(fenoxy)etylovú skupinu, fenylsulfanylmetyl- alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, CIH-indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, izochinolinylmetylovú skupinu, v ktorej je izochinolinylová skupina substituovaná jednou nitro- alebo aminoskupinou, (1,2-dihydro-2-oxochinolin-4-yl)metylo vú skupinu, chromen-4-on-3-ylovú skupinu, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, tienylkarbonylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
Ci.6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
2-propen-l-yl- alebo 2-propin-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-Ci.4-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, jednou metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou kyano-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou,
R3 znamená C^-alkenylovú skupinu,
1- cyklopenten-l-ylmetylovú alebo 1-cyklohexen-l-ylmetylovú skupinu,
2- propin-l-yl-, 2-butin-l-yl- alebo 2-pentin-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou kyano-, metyl- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, naftylovú skupinu, benzylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atóm j ódu alebo jednou kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, naftylmetylovú skupinu,
2- fenyletenylovú skupinu, furanylmetylovú alebo tienylmetylovú skupinu alebo cyklopropylmetylovú skupinu a
R4 znamená pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, azetidin-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyanopyrolidm-l-yl)karbonylmetyl]-aminoskupinou, pričom piperidin-l-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
3- aminopiperidin- 1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidin-1 -y lkarbonylo vou skupinou,
3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom,
SK 286975 Β6 piperidin-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-3-ylovú alebo piperidin-4-ylovú skupinu,
1- aminopiperidin-3-ylovú alebo l-aminopiperidm-4-ylovú skupinu, hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, piperazin-l-ylovú alebo [l,4]diazepan-l-ylovú skupinu, [l,4]diazepan-l-ylovú skupinu, ktorá je v 6-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
3-aminopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminoskupinou,
2- aminocyklopropylaminoskupinu,
2-aminocyklobutylaminoskupinu,
2-aminocyklopentylaminoskupinu alebo 3-aminocyklopentylaminoskupinu,
2- aminocyklohexylamino-, 2-(metylamino)-cyklohexylamino- alebo 3-aminocyklo-hexylaminoskupinu, _/V-(2-aminocyklohexyl)-metylaminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetyl-, 2-(metylamino)etyl- alebo 2-(dimetylamino)etylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidin-l-ylkarbonylovou skupinou, alebo amino- alebo metylaminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka substituovaný jednou pyrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-2-ylmetylovou skupinou, pričom, ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
1- (2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, a
3- metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantin, sú vylúčené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Zvlášť významná podskupina zvlášť výhodných zlúčenín vzorca (I) sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1, R2 a R3 sú určené skôr a
R4 znamená piperidin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidin-l-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, 3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidin-l-ylkarbonylovou skupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá j e v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
2- aminocyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidin-l-ylkarbonylovou skupinou, pričom, ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
1,3 -dimetyl-7 -benzyl- 8 -(3 -aminohexahydroazepin-1 -yl)-xantín,
1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, a
3- metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, sú vylúčené, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesi a ich soli.
Ako príklad je možné uviesť nasledujúce výhodné zlúčeniny:
(1) 1,3-dimetyl-7 -benzyl-8-(3 -aminopyrolidin-1 -yl)-xantín, (2) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín, (3) 1,3-dimetyl-7 -benzyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (4) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(/raní-2-aminocyklohexyl)amino]-xantín, (5) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (6) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-aminopiperidm-1 -yl)-xantín, (7) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(cís-2-aminocyklohexyl)amino]-xantín, (8) 1,3-dimetyl-7 -(2-butin-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín, (9) 1,3-dimetyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (10) l,3-dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (11) l,3-dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (12) 1,3-dimetyl-7-(2-íluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (13) 1,3-dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (14) 1,3-dimetyl-7-(2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (15) 1,3-bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín, (16) (R)-1,3 -dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (17) (S)-1,3-dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (18) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminohexahydroazepm-l-yl)-xantín, (19) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín, (20) hydrochlorid l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(cw-3-aminocyklohexyl)-xantínu, (21) I,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-metylaminopiperidin-l-yl)-xantín, (22) l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (23) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[A-(2-aminoetyl)-metylamino]-xantín, (24) l-[2-(tiofen-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (25) l-[2-(tiofen-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (26) l-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm, (27) 1 -[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (28) l-[2-(3-metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (29) l-((£')-2-fenylvinyí)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (30) l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5')-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (31) l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((/?)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (32) l-[2-(2-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (33) l-[2-(tiofen-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (34) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (35) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
36) l-[(izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((Ä)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (37) 1 -[(izochinolin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín a (38) 1 -[(1 -naftyl)metyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín ako aj ich soli.
Podľa vynálezu sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) známymi spôsobmi, napríklad nasledujúcimi spôsobmi:
a) Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená jednu z uvedených skupín spojenú cez atóm dusíka so skeletom xantínu:
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ΙΠ)
( III ).
v ktorom
R1 až R3 sú určené skôr a
Z1 znamená odštepujúcu sa skupinu, ako je halogénový atóm, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfinyl-, sulfonyl- alebo sulfonyloxyskupina, najmä ako je atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonylová alebo metánsulfonyloxyskupina,
H-R4' (IV), so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v ktorom
R4' znamená jednu z uvedených skupín pre R4, ktorá je viazaná cez atóm dusíka s xantínovým skeletom všeobecného vzorca (I).
Reakciu je vhodné uskutočniť v rozpúšťadle, ako je izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, metylénchlorid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykol dietyléter alebo sulfolán prípadne v prítomnosti anorganickej alebo terciámej organickej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, v prítomnosti terciámej organickej bázy, napríklad trietylamínu, alebo v prítomnosti V-etyl-diizopropylamínu (Hiinigova báza), pričom tieto organické bázy môžu súčasne slúžiť aj ako rozpúšťadlo, a prípadne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako je alkalický halogenid alebo katalyzátor na báze paládia pri teplotách v rozmedzí od -20 do 180 °C, výhodnejšie, ale pri teplotách v rozmedzí od -10 do 120 °C. Reakciu je možné ale uskutočniť aj bez prítomnosti rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
b) Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená v zmysle uvedenej definície aminoskupinu alebo prípadne alkylaminoskupinu substituovanú v alkylovej skupine: Rozštiepením zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V),
R2 v ktorej R1, R2 a R3 sú určené skôr a
R4 znamená N-ŕerc-butyloxykarbonylaminoskupinu alebo N-terc-butyloxykarbonyl-Al-alkylaminoskupinu, pričom alkylová skupina N-terc-butyloxykarbonyl-V-alkylaminoskupiny môže byť, ako bolo uvedené, substituovaná.
Odštiepenie terc-butyloxykarbonylskupiny sa uskutoční výhodnejšie spracovaním pomocou kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková alebo spracovaním pomocou brómtrimetylsilánu alebo jódtrimetylsilánu prípadne pri použití rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, octan, dioxán, metanol alebo dietyléter pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
c) Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 v zmysle uvedenej definície znamená atóm vodíka: Rozštiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
R3
/>—R<
R2' (VI), v ktorej R1, R3 a R4 sú určené skôr a R2 je ochranná skupina ako metoxymetylová, benzyloxymetylová, metoxyetoxymetylová alebo 2-(trimetylsilyl)etyloxymetylová skupina.
Odštiepenie ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad pomocou kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo pomocou kyslého vymieňača iónov v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, metanol, etanol alebo izopropanol alebo ich zmesi, pričom 2-(trimetylsilyľjetyloxymetylovú skupinu je možné odštiepiť aj pomocou kyseliny fluorovodíkovej alebo pomocou soli kyseliny fluorovodíkovej ako je tetrabutylamóniumíluorid.
Ak sa podľa vynálezu získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou acylácie alebo sulfonylácie na príslušnú acylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou alkylácie alebo reduktívnej alkylácie na príslušnú alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje nitroskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou redukcie na príslušnú aminozlúčeninu;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou nitrozácie a následnej redukcie na príslušnú .V-aminoiminozlúčeninu;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje C|.3-alkyloxykarbonylovú skupinu, potom je možné túto premeniť pomocou odštiepenia esteru na príslušnú karboxylovú zlúčeninu;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej skupina R1 znamená karbonylovú skupinu, potom je možné túto premeniť napríklad pomocou reakcie s hydroxylamínom na príslušný oxím všeobecného vzorca (i);
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxyskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou preesterifikácie na príslušný ester všeobecného vzorca (I); alebo ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxyskupinu alebo esterovú skupinu, potom je možné túto premeniť pomocou reakcie s amínom na príslušný amid všeobecného vzorca (I).
Dodatočná preesterifikácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán alebo zvlášť výhodne v príslušnom alkohole prípadne v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny ptoluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Ar,/V-dicyklohexylkarbodiimidu, jV.jV-dicyklohexylkarbodiimidwW-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, Λζ/V’-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/-chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Dodatočnú tvorbu esteru je možné uskutočniť aj reakciou zlúčeniny, ktorá obsahuje karboxylovú skupinu, s príslušným alkylhalogenidom.
Dodatočná acylácia alebo sulfonylácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán pomocou príslušného acylového alebo sulfonylového derivátu prípadne v prítomnosti terciámej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, MyV-dicyklohexylkarbodiimidu, 7V,AMicyklohexylkarbodiimidu/tV-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, A'iV-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Dodatočná alkylácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán pomocou alkylačného činidla, ako je príslušný halogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napríklad metyljodid, etylbromid, dimetylsulfát alebo benzylchlorid, prípadne v prítomnosti terciámej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 100 °C.
Dodatočná redukčná alkylácia sa uskutoční pomocou príslušnej karbonylovej zlúčeniny, ako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, acetón alebo butyraldehyd v prítomnosti komplexného hydridu kovu, ako je ako bórhydrid sodný, bórhydrid litny, triacetoxyhydroboritan sodný alebo kyanohydroboritan sodný, účelnejšie pri hodnote f od 6 do 7 a pri izbovej teplote alebo v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napríklad s vodíkom v prítomnosti paládia na uhlí, pri tlaku vodíka od 0,1 do 0,5 MPa (od 1 do 5 bar). Metyláciu je možné uskutočniť aj v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách v rozmedzí od 60 do 120 °C.
Dodatočná redukcia nitroskupiny sa uskutoční napríklad vodíkom a s katalyzátorom, ako je paládium na aktívnom uhlí, oxid platičitý alebo Raneyho nikel alebo pomocou iného redukčného prostriedku, ako je železo alebo zinok v prítomnosti kyseliny ako kyselina octová .
Dodatočná nitrozácia iminoskupiny s následnou redukciou na .V-aminoiminozlúčeninu sa uskutoční napríklad tak, že sa iminozlúčenina nitrózuje s alkylnitritom, ako je izoamylnitrit a vytvorená A-nitrózoiminozlúčenina sa následne priamo redukuje na A’-aminoiminozlúčeninu, na čo je napríklad vhodný zinok v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová.
Dodatočné štiepenie C].3-alkyloxykarbonylovej skupiny na karboxyskupinu sa uskutoční napríklad hydrolyticky pomocou kyseliny ako kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo pomocou hydroxidu alkalického kovu, ak je hydroxid litny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Dodatočná tvorba amidu sa uskutoční reakciou príslušného reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny s príslušným amínom prípadne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid, dimetylforma mid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, pričom použitý amín môže súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo, prípadne v prítomnosti terciámej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy alebo pomocou príslušnej karboxylovej kyseliny v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, N,/V-dicyklohexylkarbodiimidu, Λ',Λ'’-dicyklohexylkarbodiimiduW-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylaminopyridín, ΛζΛ’’-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfmu/chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Pri opísaných reakciách je možné chrániť prítomné reaktívne skupiny, ako sú hydroxy-, karboxy-, amino, alkylamino- alebo iminoskupiny počas reakcie pomocou bežných ochranných skupín, ktoré budú po ukončení reakcie opäť odštiepené.
Napríklad ako ochranná skupina pre hydroxyskupinu prichádza do úvahy trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, íerc-butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylová skupina, ako ochranné skupiny pre karboxyskupinu prichádzajú do úvahy trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, ŕerc-butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylová skupina, ako ochranné skupiny pre amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu prichádzajú do úvahy formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, terc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo
2,4-dimetoxybenzylová skupina a pre aminoskupinu dodatočne ftalylová skupina.
Prípadné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, zmesi izopropanol/voda, zmesi kyselina octová/voda, zmesi tetrahydrofurán/voda alebo zmesi dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti alkalickej bázy, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách v rozmedzí od 0 do 120 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 10 do 100 °C.
Odštiepenie benzylovej, metoxybenzylovej alebo benzyloxykarbonylovej skupiny sa ale uskutoční napríklad hydrogenolyticky napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium/uhlie vo vhodnom rozpúšťadle ako metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadovej kyseline octovej prípadne s prídavkom kyseliny ako kyselina chlorovodíková pri teplotách v rozmedzí od 0 do 100 °C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote od 20 do 60 °C, a pri tlaku vodíka od 0,1 do 0,7 MPa (od 1 do 7 bar), výhodnejšie ale od 0,3 do 0,5 MPa (od 3 do 5 bar). Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylovej skupiny sa ale výhodnejšie uskutoční v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
Odštiepenie terc-butylovej alebo ŕerc-butyloxykarbonylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková alebo spracovaním s jódtrimetylsilánom prípadne použitím rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, dioxán, metanol alebo dietyléter.
Odštiepenie trifluóracetylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční spracovaním s kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, ako je kyselina octová pri teplotách v rozmedzí od 50 do 120 °C alebo spracovaním so sodným lúhom, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla ako tetrahydrofurán pri teplotách v rozmedzí od 0 do 50 °C.
Odštiepenie ftalylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční v prítomnosti hydrazínu alebo pomocou primárneho amínu, ako je metylamín, etylamín alebo N-butylamín v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách v rozmedzí od 20 do 50 °C.
Ďalej je možné získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako bolo uvedené, rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Tak je napríklad možné rozdeliť czs-/íranj-zmesi na ich cis- a Zranj-izoméry a zlúčeniny s minimálne jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom na ich enantioméry.
Tak je napríklad možné rozdeliť získané cw-/žrazzs-zmesi chromatograficky na ich cis- a Zrazzs-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa vyskytujú v racemickej forme, rozdeliť podľa všeobecne známych metód (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, zväzok 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce minimálne dva asymetrické uhlíkové atómy je možné rozdeliť na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov všeobecne známymi metódami, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, tie zlúčeniny, ktoré vznikajú v racemickej forme, je možné následne rozdeliť, ako je uvedené na enantioméry.
Separácia enantiomérov sa výhodnejšie uskutočňuje delením na kolóne na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, najmä kyselinami a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi, ktorá s racemickou zlúčeninou vytvára soli alebo deriváty ako napríklad estery alebo amidy, a delením týmto spôsobom získanej diastereomémej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rôznych rozpustnosti, pričom je možné z čistých diastereomémych solí alebo derivátov uvoľniť pôsobením vhodných prostriedkov voľné antipódy. Zvlášť bežné, opticky aktívne kyseliny sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvinnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo
SK 286975 Β6 kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívna acylová skupina v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.
Ďalej je možné získané zlúčeniny vzorca (I) premeniť pomocou anorganických alebo organických kyselín na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako kyseliny na tento účel prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyslina metánsulfónová, kyselina fosforečná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.
Okrem toho je možné takto získané nové zlúčeniny vzorca (I), v prípade že tieto obsahujú karboxyskupinu, prípadne následne premeniť pomocou anorganických alebo organických báz na ich soli, na fyziologicky znášanlivé soli najmä na farmaceutické použitie. Ako bázy tu prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín; cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) až (VI) použité ako východiskové látky sú známe buď z literatúry, alebo sa získajú spôsobmi známymi z literatúry (pozri príklady I až XXXI).
Napríklad východisková zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa získa reakciou derivátu teofilínu halogenovaného v 8-polohe s príslušne substituovaným alkylhalogenidom.
Ako už bolo uvedené, majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na enzým DPP-IV.
Biologické vlastnosti nových zlúčenín boli testované nasledovne:
Schopnosť látok a ich zodpovedajúcich solí inhibovať aktivitu DPP-IV je možné ukázať v pokuse, v ktorom sa ako zdroj DPP-IV použije extrakt ľudských bunkových línií z karcinómu hrubého čreva Caco-2. Táto bunková línia bola získaná od Američan Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Rozlíšenie buniek na účely indukovania expresie DPP-IV bolo uskutočnené podľa opisu od Reiher a ďalší z článku s názvom „Increased expression of intestinal celí line Caco-2“, ktorý bol uverejnený v Proc. Natl. Acad. Sci. zväzok 90, strana 5757-5761 (1993). Bunkový extrakt bol získaný centrifugáciou buniek solubilizovaných v pufri (10 mM tris HC1, 0,15 M NaCl, 0,041, i. u. aprotinín, 0,5 % Nonidet-P40, f 8.0) pri podmienkach 35,000 g za 30 minút pri teplote 4 °C (na odstránenie zvyškov buniek).
Analýza DPP-IV bola uskutočnená nasledovne:
μΐ roztoku substrátu (AFC; AFC je amido-4-trifluórmetylkumarín), konečná koncentrácia 100 μΜ, bolo nadávkované na čiernu mikrotitračnú dosku. Bolo pripipetovaných 20 μΐ analýzneho pufru (konečná koncentrácia 50 mM tris HC1 f 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO). Reakcia sa spustila prídavkom 30 μΐ solubilizovaného Caco-2 proteínu (konečná koncentrácia 0,14 μg proteínu v priehlbine). Testované overované látky boli zvyčajne vopred zriedené v 20 μΐ, pričom objem analýzneho pufru bol potom príslušne redukovaný. Reakcia sa uskutočnila pri izbovej teplote, inkubačná doba bola 60 minút. Potom sa merala fluorescencia pomocou Vietor 1420 Multilabel Counter, pričom excitačná vlnová dĺžka bola 405 nm a emisná vlnová dĺžka bola 535 nm. Hodnoty slepých pokusov (zodpovedajúc 0 % aktivity) sa získali formuláciou bez proteínu Caco-2 (objemy boli nahradené analýznym pufrom), kontrolné hodnoty (zodpovedajúc 100 % aktivity) sa získali z formulácií bez prídavku látok. Intenzita pôsobenia príslušnej testovanej látky, vyjadrená ako hodnota IC50, bola vypočítaná z krivky dávka-účinok, ktorá obsahovala vždy 11 nameraných bodov. Tu boli získané nasledujúce výsledky:
Zlúčenina (príklad číslo) Inhibícia DPP-IV IC50 [nM]
1(2) 82
1(6) 230
1(15) 624
1(16) 78
1(19) 2770
1(21) 124
1(25) 56
1(27) 125
1(28) 166
1(30) 2050
1(34) 205
1(35) 95
1(55) 142
1(60) 57
1(62) 167
1(70) 32
1(97) 212
1(121) 10
Zlúčenina (príklad číslo) Inhibícia DPP-IV IC50 [nM]
2(1) 22
2(22) 66
2(28) 5
2(56) 64
2(77) 22
2(85) 17
2(88) 6
2(H3) 20
2(119) 2
2(127) 22
2(131) 127
2(136) 3
6 55
Zlúčeniny vyrobené podľa vynálezu sú dobre znášanlivé, pretože napríklad po orálnej dávke 30 mg/kg zlúčeniny príkladu 1(2) potkanom neboli pozorované žiadne toxikologické vedľajšie účinky.
S ohľadom na schopnosť inhibície aktivity DPP-IV sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich príslušné farmakologicky prijateľné soli vhodné na ovplyvňovanie všetkých takých stavov a chorôb, ktoré je možné ovplyvniť inhibíciou aktivity DPP-IV. Je preto možné očakávať, že zlúčeniny podľa vynálezu budú vhodné na prevenciu alebo liečenie chorôb alebo stavov ako cukrovky typu I a typu II, diabetických komplikácií, metabolických acidóz alebo ketóz, rezistencie na inzulín, dislipidémií rôzneho pôvodu, artritídy, aterosklerózy a príbuzných ochorení, adipozity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom. Okrem toho sú tieto látky vhodné na zamedzenie degenerácie B-buniek ako napríklad apoptózy alebo nekrózy pankreatických B-buniek. Tieto látky sú ďalej vhodné na zlepšenie alebo obnovenie funkčnosti pankreatických buniek, okrem toho na zvýšenie počtu a veľkosti pankreatických B-buniek. Dodatočne a na základe úlohy Glucagon-Like peptidov, ako napríklad GLP-1 a GLP-2 a ich spojenia s inhibíciou DPP-IV, sa očakáva, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné okrem iného na dosiahnutie tlmiaceho a úzkosť upokojujúceho efektu, okrem toho na výhodné ovplyvňovanie katabolických stavov po operáciách alebo hormonálnych odpovedí na stres alebo na redukovanie mortality a morbidity po infarkte myokardu. Okrem toho sú vhodné na liečenie všetkých stavov, ktoré majú súvis s uvedenými efektmi a sú sprostredkované GLP-1 alebo GLP-2. Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej použiteľné ako diuretiká a antihypertenzíva a na prevenciu a liečenie akútneho zlyhania obličiek. Rovnako sú vhodné na prevenciu a terapiu chronických zápalových ochorení čriev. Okrem toho sa očakáva, že inhibítory DPP-IV a tým aj zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na liečenie neplodnosti alebo na zlepšenie plodnosti u ľudí alebo v organizme cicavcov, najmä tam, kde neplodnosť je v spojitosti s rezistenciou na inzulín alebo s polycystickým ovariálnym syndrómom. Ďalej sú látky vhodné na ovplyvňovanie nedostatkov rastového hormónu, sprevádzajúcich trpasličí vzrast.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj v kombinácii s inými účinnými látkami. K terapeutikám vhodným pre takéto kombinácie patria napríklad antidiabetiká, ako napríklad metformín, sulfonylmočoviny (napríklad glibenklamid, tolbutamid, glimepirid), nateglinidy, repaglinidy, tiazolidíndióny (napríklad rosiglitazón, pioglitazón), PPAR-gammaagonisty (napríklad GI 262570), inhibítory alfaglukozidázy (napríklad akarbóza, voglibóza), alfa2-antagonisty, inzulín a inzulínové analóga, GLP-1 a analóga GLP-1 (napríklad exendín-4) alebo amylín. Okrem toho inhibítory proteíntyrozínfosfatázy 1, látky ovplyvňujúce deregulovanú produkciu glukózy v pečeni, ako napríklad inhibítory glukóza-6-fosfatázy, alebo fruktóza-1,6-bisfosfatázy, glykogénfosforylázy, antagonisty glukagónreceptoru a inhibítory fosfoenolpyruvátkarboxykinázy, glykogénsyntázakinázy alebo pyruvátdehydrokinázy, sťahovač lipidov, ako napríklad inhibítor HMG-CoA-reduktázy (napríklad Simvastatin, Atorvastatín), fibráty (napríklad Bezafibrat, Fenofibrat), kyselina nikotínová a jej deriváty, inhibítory resorpcie cholesterolu ako napríklad ezetimib, látky viažuce kyselinu žlčovú ako napríklad Colestyramín, zlúčeniny zvyšujúce HDL ako napríklad inhibítory CETP alebo regulátory ABC1 alebo účinné látky na liečenie obezity, ako napríklad sibutramín alebo tetrahydrolipstatín alebo β3-agonisty ako SB-418790 alebo AD-9677. Okrem toho je vhodná kombinácia s liekmi na ovplyvňovanie vysokého krvného tlaku ako napríklad AII antagonisty alebo ACE inhibítory, diuretiká, β-blokátory a ostatné alebo ich kombinácia.
Dávkovanie potrebné na dosiahnutie zodpovedajúceho účinkuje účelnejšie pri intravenóznej aplikácii od 1 do 100 mg, výhodnejšie od 1 do 30 mg, a pri orálnej aplikácii od 1 do 1000 mg, výhodnejšie od 1 do 100 mg, vždy 1 až 4x denne. Na tento účel je možné zlúčeniny vzorca (I) vyrobené podľa vynálezu zapracovať spoločne s jedným alebo viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo zrieďovacími látkami, napríklad kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/gly
SK 286975 Β6 cerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo mastnou látkou, ako je stužený tuk alebo s ich vhodnými zmesami do bežných galenických prípravkov, ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie alebo čapíky.
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie objasniť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba východiskových zlúčenín
Príprava 1 l,3-Dimetyl-7-benzyl-8-chlórxantín
Zmes zložená z 20 g 8-chlórteofilínu, 150 ml dimetylformamidu, 10,2 ml benzylbromidu a 15,5 ml N-etyl-diizopropylamínu sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala do 600 ml vody. Tuhá látka sa odsala, premyla sa vodou a dietyléterom a vysušila sa.
Výťažok: 14,6 g (51 % teoretického)
Teplota topenia: 155 °C
Rf-hodnota: 0,84 (silikagél, octan/metanol = 9:1)
Analogicky k príprave 1 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-Dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín
Teplota topenia: 104 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 282,284 [M]+ (2) l,3-Dimetyl-7-(2-butin-l-yl)-8-chlórxantín
Teplota topenia: 105 až 108 °C
Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20 : 1) (3) 1,3-Dimetyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)metyl] -8-chlórxantín
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1) (4) 1,3-Dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-chlórxantin
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 50 : 1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 310,312 [M]+ (5) l,3-Dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20 : 1) (6) 1,3-Dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 322,324 [M]+ (7) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(cw-3-terc-butyloxykarbonylaminocyklo-hexyl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (8) l,3-Dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-chlórxantín
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20 : 1) (9) l,3-Dimetyl-7-(2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol =10:1) (10) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Teplota topenia: 226 až 228 °C
Rrhodnota: 0,66 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+ (11) 3 -Metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -y 1) - 8 -brómxantín
Hmotnostné spektrum (ESI4}: m/z = 313, 315 [M+H]+
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol =10:1) (12) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)propyl]-xantín
SK 286975 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+ (13) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[l-(íerc-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-xantin
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri 60 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (14) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[írans-2-(terc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (15) 1,3-Dimetyl-7-(2-pentin-1 -yl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 281,283 [M+H]+ (16) 3-Metyl-7-benzyl-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (EST+): m/z = 291, 293 [M+H]+ (17) 3 -Metyl-7-cyklopropylmetyl-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 254, 256 [M]+ (18) 3-Metyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI’): m/z = 253, 255 [M+H]+ (19) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brómxantin
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 327, 329 [M+H]+ (20) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantín (cis/transzmes)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (21) 1,3 -Dimety 1-7 - [(tiofen-3-yl)-metyl) -8 -chlórxantín
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) (22) l,3-Dimetyl-7-[(tiofen-2-yl)-metyl]-8-chlórxantín ’H-NMR (300 MHz, CDC13): charakteristické signály pri 3,40 a 3,52 ppm (vždy s, vždy 3H), 5,70 ppm (s, 2H), 6,95 ppm (m, 1H) a 7,25 ppm (m, 2H) (23) l,3-Dimetyl-7-[(furan-3-yl)-metyl]-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, octan/hexán =1:1) (24) 1,3-Dimetyl-7-[(furan-2-yl)-metyl]-8-chlórxantín
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, octan/hexán =1:1) (25) l,3-Dimetyl-7-(2-propin-l-yl)-8-chIórxantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, octan/hexán =1:1) (26) l,3-Dimetyl-7-(2,3-dimetyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, octan/hexán = 1 : 1) (27) 1,3 -Dimetyl-7-((E)-2-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,57 (silikagél, octan/hexán =1:1) (28) l,3-Dimetyl-7-[(cyklohexen-l-yl)-metyl]-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,62 (silikagél, octan/hexán =1:1) (29) l,3-Dimetyl-7-[(cyklopenten-l-yl)-metyl]-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,54 (silikagél, octan/hexán =1:1) (30) 1,3-Dimetyl-7-((Z)-2-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, octan = 1 : 1) (31) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[l-(/erc-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-xantín
SK 286975 Β6
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (32) l,3-Dimetyl-7-[(2-naftyl)metyl]-8-chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného. Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z -377, 379 [M+Na]4 (33) 1,3 -Dimetyl-7 - [(1 -nafty l)metyl] - 8 -chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného. Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 355, 357 [M+H]+ (34) 1,3-Dimetyl-7-(2-kynobenzyl)-8-chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného. Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 330, 332 [M+H]4 (35) 1,3-Dimetyl-7-(3-kynobenzyl)-8-chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného. Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 330, 332 [M+H]+ (36) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-difluór-benzyl)-8-chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného. Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) Hmotnostné spektrum (El): m/z = 340, 342 [M]+ (37) l,3-Dimetyl-7-(4-kynobenzyl)-8-chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného. Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) Hmotnostné spektrum (El): m/z = 329, 331 [M]4 (38) 1,3 -Dimetyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného. Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 350, 352 [M+H]+ (39) 1,3-Dimetyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) (40) 3 -Metyl-7 -(2 -kynobenzyl)-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 316, 318 [M+H]+ (41) 1,3-Dimetyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-chlórxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného. Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) (42) l,3-Dimetyl-7-(2-jód-benzyl)-8-chlórxantin Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 431,433 [M+H]4
SK 286975 Β6
Príprava 2 (R)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(ter<?-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xantín
Zmes zložená z 1 g l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantmu, 1,32 g (R)-3-íerc-butyloxykarbonylaminopiperidínu, 1 ml trietylamínu a 10 ml dimetylformamidu sa miešala dva a pol dňa pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa zriedila so 100 ml vody a následne sa extrahovala octanom. Organická fáza sa vysušila, zahustila a zvyšok sa zmiešal s dietyléterom. Tuhá látka sa odsala a vysušila.
Výťažok: 1,0 g (63 % teoretického)
Teplota topenia: 164 °C
Rf-hodnota: 0,36 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan =1:1)
Analogicky k príprave 2 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (5)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantm Teplota topenia: 164 °C
Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 445 [M-H]' (2) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-hexa-hydroazepin-l-yl]-xantin Teplota topenia: 154 °C
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 459 [M-H]’ (3) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(/erc-butyloxykarbonylamino)-hexa-hydroazepin-l-yl]-xantín Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 459 [M-H]’
Rf-hodnota: 0,67 (silikagél, octan) (4) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-piperidin-l-yl]-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 461 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,88 (silikagél, octan/metanol = 5:1) (5) l-Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 575 [M+H]4
Rf-hodnota: 0,74 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5) (6) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{N-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-etyl]-N-etylamino}-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 435 [M+H]4 (7) l-Metyl-3-hexyl-7-benzyl-8-[(5)-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Teplota topenia: 152 až 159 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 539 [M+H]4 (8) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 120 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 485 [M+H]4 (9) l-Metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-benzyl-8-[(5)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 110 °C.
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 499 [M+H]4 (10) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-[(5)-3-(terc-butyk>xykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s Hiinigovou bázou pri teplote 100 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 537 [M+H]4 (11) 1 -(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-[(Ä)-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 537 [M+H]4 (12) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{2-[(terc-butyloxykarbonylamino)metyl]-piperidin-l-yl}-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným a jodidom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 120 °C.
Rrhodnota: 0,73 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 461 [M+H]4 (13) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {[ 1 -(íerc-butyloxykarbonyl)pyrolidin-3 -yl]-amino} -xantín Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 130 °C.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (14) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{7V-[l-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-/V-metylamino}-xantín
Uskutočnené s Htinigovou bázou, 4-dimetylaminopyridmom a uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C.
Rf-hodnota: 0,62 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (15) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 433 [M+H]+ (16) 1,3-Dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8- {[ 1 -(íerc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl]-amino} -xantín Uskutočnené s Hunigovou bázou a 4-dimetylaminopyridínom v dimetylsulfoxide pri teplote 100 °C.
Rf-hodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (17) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{[l-(íerc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-yl]-amino}-xantín Uskutočnené s Hunigovou bázou a 4-dimetylaminopyridmom v dimetylsulfoxide pri 100 °C.
Rrhodnota: 0,37 (silikagél, octan/hexán = 7:3) (18) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantm Rf-hodnota: 0,49 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (19) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8- {/V-| l-(íerc-butyloxykarbonyl)-pyrolidin-3-yl]-Ä/-metylamino} -xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 160 °C.
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (20) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,34 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 582 [M+H]+ (21) l-[2-(3,5-Difluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 573 [M+H]+ (22) l-[2-(2,6-Difluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 573 [M+H]+ (23) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(R)-3-(fórc-butyloxykarbonylamino)piperidm-l-yl]-xantín Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 433 [M+H]+ (24) 1 - [2-(3,5 -Dimetyl-fenyl)etyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3 -(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 565 [M+H]+ (25) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[cis-2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklopropylamino]-xantin Rrhodnota: 0,41 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z =419 [M+H]+
SK 286975 Β6 (26) 3-Metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478 [M-H]' (27) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-piperazin-l-yl]-
-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 100 °C.
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (28) l-[2-(3-Nitrofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin- 1-yl] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (29) 1 -(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-[4-(íerc-butyloxykarbonyl)-homopiperazin-
- 1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) (30) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{4-[(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-metyl]-piperidin-l-yl}-xantín
Uskutočnené v l-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rrhodnota: 0,69 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (31) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(/erc-butyloxykarbonylamino)-metyl]-piperidm-l-yl}-xantín Uskutočnené v l-metyl-2-pyrolidóne pri 135 °C.
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (32) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[ťranx-2-(terc-butyloxykarbonylamino)-cyklobutylamino]-xantín Uskutočnené v prítomnosti Hiinigovej bázy v l-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, octan/petroléter = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (33) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {/V-[(S)-2-(rerc-butyloxykarbonylamino)-1 -metyl-etyl]-/V-metylamino} -xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,69 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (34) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{7V-[(J?)-2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-l-metyl-etyl]-/V-metylamino)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,32 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (35) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[cw-2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexylamino]-xantín Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (36) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[6-(terc-butyloxykarbonylamino)-[l,4]-diazepan-l-yl]-xantín Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5) (37) l-[(Pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-
-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,43 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (38) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[íra«ó-2-(terc-butyloxykarbonylamino)-cyklopentylamino]-xantín Uskutočnené v prítomnosti Hiinigovej bázy v 1-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Teplota topenia: 177 až 179 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (39) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)cyklohexylamino]-xantín (cis/Zrans-zmes)
Uskutočnené v prítomnosti Hiinigovej bázy v 1-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rrhodnota: 0,36 (silikagél, octan/petroléter = 1:1)
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 459 [M-H]' (40) l,3-Dimetyl-7-(3-rnetyl-2-buten-l-yl)-8-[cz.s’-2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cyklopentylamino]-xantín Teplota topenia: 175 až 178 °C
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 445 [M-H]’ (41) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5) (42) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[cís-3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-cyklopentylamino]-xantín Uskutočnené v prítomnosti Hiinigovej bázy v 1-metyl-2-pyrolidóne pri 135 °C.
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, octan/petroléter =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (43) l-[(Pyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (44) l-[(Pyridin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidm-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (45) l-[(Izochinolm-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(7?)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,37 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (46) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,37 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (47) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-3-metyl-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (48) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3 -(terc-butyloxykarbonylamino)-3-metyl-piperidin-1 -yl]-xantín Rrhodnota: 0,48 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 460 [M]+ (49) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {Ar-[2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-3-dimetylamino-3-oxo-propyl] -//-metylamino} -xantín
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ (50) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{/V-[2-(fórc-butyloxykarbonylamino)-3-amino-3-oxo-propyl]-N- metylamino} -xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 463 [M]+ (51) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-
-piperidin-1 -yl] -xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (52) l-[(Izochinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (53) l-[(l-Metyl-l/ŕ-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tórc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (54) l,3-Dimctyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{.V-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3-oxo-3-(pyrolidin-l-yl)-propyl]-JV- metylamino} -xantín
Uskutočnené s Hiinigovou bázou v //-metylpyrolidinóne.
Teplota topenia: 173 až 175 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (55) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{A-[2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-3-oxo-propyl]-?/-metylamino} -xantín
Uskutočnené s Hiinigovou bázou v /V-metylpyrolidinóne.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (56) l-[2-(2-Hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (57) l-Metyl-3-[2-(4-metoxyfcnyl)-etyl]-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 614 [M+H]+ (58) l-Metyl-3-(2-fenyletyl)-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (59) l-[(Chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (60) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[e»í/o-6-(íerc-butyloxykarbonylamino)-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného a Hunigovej bázy v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,52 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (61) l-[(Chinolin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,73 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (62) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[exo-6-(terc-butyloxykarbonylamino)-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného a Hiinigovej bázy v dimetylsulfoxide. Rrhodnota: 0,45 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (63) l-[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, cyklohexán/octan - 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (64) l-[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 628 [M-H]' (65) l-[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
Príprava 3
3-(7erc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín g l-benzyl-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepínu v 20 ml metanolu sa hydrogenizovalo 24 hodín pri izbovej teplote a tlaku vodíka 3 bar v prítomnosti 200 mg paládia na aktívnom uhli (10 % Pd). Potom sa katalyzátor odsal a filtrát sa zahustil do sucha.
Výťažok: 1,3 g (90 % teoretického)
Teplota topenia: 78 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogicky k príprave 3 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (y)-3-(te'c-Butyloxykarbonylamino)-piperidín
Teplota topenia: 122 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (2) (7?)-3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidm
Východiskový materiál, (7?)-l-benzyl-3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidín, bol vyrobený obdobne k (ój-enantioméru, ktorý je známy z literatúry (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synt. Commun.; 28; 21; 1998; 3919 až 3926)
Teplota topenia: 119 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (3) 4-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+ Rrhodnota: 0,02 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 1:1) (4) 3-(í<?rc-Butyloxykarbonylamino)-4-metyl-piperidín
Surový produkt bol ďalej priamo použitý na reakciu vzniku zlúčeniny z prípravy 2(4).
(5) 6-(terc-Butyloxykarbonylamino)-[l,4]diazepán
Východiskový materiál l,4-dibenzyl-6-(fórc-butyloxykarbonylamino)[l,4]diazepán bol vyrobený analogicky k J. Heterocykl. Chem. 1995, 32, 637 až 642.
Surový produkt bol ďalej priamo použitý na reakciu vzniku zlúčeniny z prípravy 2(36).
(6) Dimetylamid kyseliny 2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3-metylaminopropiónovej
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak - 40 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 246 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(terc-butyloxykarbonylamino)-3-metylaminopropiónovej
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 218 [M+H]1 (8) 2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-1 -(pyrolidín-1 -yl)-propan-1 -ón
Ako katalyzátor bol použitý hydroxid paládnatý.
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 272 [M+H]1 (9) 2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-l,3-bis(metylamino)-propan-l-ón
Ako katalyzátor bol použitý hydroxid paladnatý.
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 232 [M+H]1 (10) CTiďo-6-(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-azabicyklo[2.2.2]oktán
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 227 [M+H]1 (11) exo-6-(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-azabicyklo[2.2.2]oktán
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10 :1) (12) 1 -(terc-Butyloxykarbony l)-3 -amino-4-hydroxy-piperidín
Rrhodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak ~ 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 217 [M+H]1
Príprava 4 l-Benzyl-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín
Vyrobený reakciou l-benzyl-3-aminohexahydroazepínu s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej. Teplota topenia: 48 až 50 °C
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 305 [M+H]1
Analogicky k príprave 4 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -Benzyl-4-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 305 [M+H]1
Rrhodnota: 0,79 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan =1:1) (2) 3-(fôrc-Butyloxykarbonylamino)-4-metylpyridín
Uskutočnené so zmesou sodnej soli bis-(trimetylsilyl)-amid/di-ŕerc-butylester kyseliny pyrouhličitej v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C.
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, octan) (3) l-(/wc-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóroacetyl)amino]-pyrolidín
Uskutočnené s trietylamínom v tetrahydrofuráne
Rrhodnota: 0,77 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 :10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 281 [M+H]1 (4) trans-2-Amino-1 -(terc-butyloxykarbonylamino)-cyklobután
Uskutočnené s di-Zerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti IN sodného lúhu v metanole pri teplote 0 °C.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z =187 [M+H]1 (5) (S)-1 -(Zerc-Butyloxykarbonylamino)-2-metylaminopropán
Uskutočnené s di-íerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Híinigovej bázy v metanole. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak- 90 : 10 : 1) (6) (R)-1 -(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-metylaminopropán
Uskutočnené s di-íerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Hunigovej bázy v metanole. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z =189 [M+H]+ (7) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(terc-butyloxykarbonylamino)-2-metyl-propylamino]-xantín
Uskutočnené s di-Zerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Hunigovej bázy v metanole. Rrhodnota: 0,82 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) (8) cis-3-Amino- l-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklopentán
Uskutočnené s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti IN sodného lúhu v metanole. Rrhodnota: 0,63 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (9) enc/o-6-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktán
Rrhodnota: 0,53 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+ (10) exo-6-(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktán
Rrhodnota: 0,37 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
Príprava 5
1.3- Dimetyl-8-(czs-3-Zerc-butyloxykarbonylaminocyklohexyl)-xantín
Vyrobený zo zlúčeniny z prípravy 6 úpravou s 4N sodným lúhom v metanole pri teplote 100 °C v tlakovej trubici.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
Analogicky k príprave 5 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 1,3-Dimetyl-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)propyl]-xantín Hmotnostné spektrum (ES1‘): m/z = 338 [M+H]+ (2) 1,3 -Dimetyl-8-[ 1 -(íerc-butyloxykarbonyl)-pipendin-4-yl]-xantín (3) 1,3-Dimetyl-8-[ íran.s-2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantin Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (4) l,3-Dimetyl-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantín (cis/íra«.s-zmes)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (5) l,3-Dimetyl-8-[l-(íerc-butyloxykarbonyl)-pipendin-3-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
Príprava 6
1.3- Dimetyl-5-[(c«-3-/erc-butyloxykarbonylaminocyklohexyl)-karbonylamino|-6-aminouracil
Vyrobený z 5,6-diamino-l,3-dimetyluracilu a kyseliny cz5-3-rerc-butyloxykarbonylaminocyklohexánkarboxylovej v prítomnosti 0-(benzotriazol-l-yl)-jV,A,,.V‘,V-tetrametyluróniumhexafluórofosfátu a /V-etyl-diizopropylamínu v dimetylformamide pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Analogicky k príprave 6 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l,3-Dimetyl-5-{[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)propyl]-karbonylamino}-6-aminouracil (2) 1,3-Dimetyl-5- {[ 1 -(íerc-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-karbonylamino) -6-aminouracil
Uskutočnené s O-(benzotriazol-l-yl)-A,,jV,Aí',jV'-tetrametyluróniumtetrafluórboritanom a Λ-hydroxybenzotriazolom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-5-( {trans-2-[(fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)amino]cyklohexyl}karbonylamino)-6-aminouracil Uskutočnené s O-(benzotriazol-l-yl)-A',7V,jV‘,/V'-tetrametyluróniumtetrafluórboritanom.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 518 [M+H]+ (4) l,3-Dimetyl-5-{[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-karbonylamino}-6-aminouracil (cis/ŕrazw-zmes)
Uskutočnené s 0-(benzotriazol-l-yl)-/V,Ar J7V',y'-tetrametyIuróniumtetrafluórboritanom. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ (5) 1,3-Dimetyl-5-{ [ 1 -(íerc-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-karbonylamino} -6-aminouracil
Uskutočnené s O-(benzotriazol-l-yl)-/V>y,Af‘,Aľ‘-tetrametyluróniumtetrafluórboritanom. Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 382 [M+H]+ (6) Dimetylamid kyseliny 2-(terc-butyloxykarbonylamino)-3-(/V-benzyl-Ar-metylamino)-propiónovej
Uskutočnené s dimetylamínom v prítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-/V,JV,/V‘,JV‘-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rrhodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3-(7V-benzyl-A-metylamino)-propiónovej
Uskutočnené s uhličitanom hlinitým v prítomnosti O-(bcnzotriazol-l-yl)-.V,N,N',A-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rrhodnota: 0,75 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 308 [M+H]+ (8) 2-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-3-(A-benzyl-Aľ-metylamino)-l-(pyTolidin-l-yl)-propan-l-ón
Uskutočnené s pyrolidínom v prítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-X,N,N‘,A'-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 362 [M+H]+ (9) 2-(fôrc-Butyloxykarbonylamino)-3-(A-benzyl-JV-metylamino)-l-dimetylaminopropan-l-ón
Uskutočnené s metylamínom (40 %-ný vodný roztok) v prítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-JV,N>.V',jW-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 322 [M+H]+ (10) 1 -(fórc-Butyloxykarbonyl)-3- {[(977-fluoren-9-ylmetoxy)karbonyl]amino} -3-(pyrolidin-1 -ylkarbonyl)-piperidín
Uskutočnené s pyrolidínom v prítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-A/A,A‘,A‘-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu, hydroxybenzotriazolu a Híinigovej bázy v dimetylformamide. Východiskový materiál kyselina 1-(íerc-butyloxykarbonyl)-3-{[(9//-fluoren-9-ylmetoxy)karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarboxylová je dostupný u Farmacore, Inc. (USA).
Rrhodnota: 0,52 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 520 [M+H]+
Príprava 7 l,3-Bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Vyrobený zo zlúčeniny z prípravy 8 reakciou s Mchlórsukcímmidom v 1,2-dichlóretáne pod refluxom. Hmotnostné spektrum (ESI4): nŕz = 407,409 [M+Na]+
Analogicky k príprave 7 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-Metyl-3-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 345, 347 [M+H]4 (2) 1,3-Dietyl-7-benzyl-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+Na]+ (3) 1 -Metyl-3-etyl-7 -benzyl-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+Na]+ (4) l-Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Teplota topenia: 172 až 175 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z =411,413 [M+H]+ (5) 1 -Metyl-3,7-dibenzyl-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ (6) l-Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-chlórxantín
Rf-hodnota: 0,83 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 363,365 [M+H]+ (7) 1 -Metyl-3-izopropyl-7-benzyl-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98:2: 1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 332, 334 [M]+ (8) l-Metyl-3-hexyl-7-benzyl-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak =98:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+ (9) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 421,423 [M+H]+ (10) l-Metyl-3-(2-metoxyetyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,84 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 349, 351 [M+H]+ (11) l-Metyl-3-kyanometyl-7-benzyl-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,90 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95:5: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 352 [M+Na]+ (12) l-Metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4}: m/z = 335, 337 [M+H]+ (13) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 421, 423 [M+H]+ (14) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-(2-kynobenzyl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 468, 470 [M+Na]+
Príprava 8 l,3-Bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzylxantín
Vyrobený z 7-benzylxantínu reakciou s cyklopropylmetylbromidom v dimetylformamide v prítomnosti uhličitanu cézneho.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
Analogicky k príprave 8 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 3-(Cyklopropylmetyl)-7-benzylxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 297 [M+H]+ (2) l,3-Dietyl-7-benzylxantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+Na]+ (3) 3-Etyl-7-benzylxantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+ (4) 3-(4-Metoxy-benzyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 363 [M+H]+ (5) 3,7-Dibenzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Teplota topenia: 184 až 187 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (6) 3-[(Metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 315 [M+H]+ (7) 3-Izopropyl-7-benzyIxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Teplota topenia: 215 až 218 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 285 [M+H]+ (8) 3-Hexyl-7-benzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 327 [M+H]+ (9) 3-(2-Trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 373 [M+H]+ (10) 3-(2-Metoxyetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 301 [M+H]+ (11) 3-Kyanometyl-7-benzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 280 [M-H]' (12) 3-(2-Hydroxyetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 287 [M+H]+ (13) 3-(2-Trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 98:2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 373 [M+H]+ (14) 3-[(Metoxykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10: 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 491 [M+H]+ (15) 3-(2-Trimetylsilanyletoxymetyl)-7-(2-kynobenzyl)-xantín
Uskutočnené v prítomnosti l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énu.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 420 [M+Na]+
Príprava 9
-Etyl-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-brómxantín
Vyrobené z 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantínu reakciou s etylbromidom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 70 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+
Retenčný čas: 1,48 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Analogicky k príprave 9 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -Propyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brómxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) 1 -Butyl-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brómxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 369, 371 [M+H]+ (3) l-(2-Propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,11 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril) (4) 1 -(2-Metylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,46 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril) (5) l-(2-Propen-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 1,55 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 353, 355 [M+H]+ (6) l-(2-Propin-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 1,20 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 351, 353 [M+H]+ (7) 1 -(Cyklopropylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,19 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 367, 369 [M+H]+ (8) l-Benzyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,40 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (9) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 3,29 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril) (10) l-(3-Fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,95 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril) (11) l-(2-Hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,35 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 20 % acetonitril) (12) l-(2-Metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,54 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 30 % acetonitril) (13) l-(3-Hydroxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,52 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 20 % acetonitril) (14) l-[2-(Dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,73 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 5 % acetonitril) (15) l-[3-(Dimetylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Retenčný čas: 2,79 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 5 % acetonitril) (16) l-Metyl-3-(cyklopropylmetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
SK 286975 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 311 [M+H]+ (17) l-Metyl-3-etyl-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
(18) l-Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 377 [M+H]4 (19) l-Metyl-3,7-dibenzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): nv'z = 347 [M+H]4 (20) l-Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzylxantin
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 182 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 329 [M+H]+ (21) 1 -Metyl-3-izopropyl-7 -benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,66 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 299 [M+H]+ (22) l-Metyl-3-hexyl-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,77 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 341 [M+H]4 (23) 1 -Metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
(24) 1 -Metyl-3-(2-metoxyetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 315 [M+H]4 (25) 1 -Metyl-3-kyanometyl-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 296 [M+H]4 (26) l-Metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 301 [M+H]4 (27) 1 -Metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzylxantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 387 [M+H]4 (28) 1 -(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-benzyl-8-chlórxantín
Uskutočnené s 2-fenyletylbromidom pri teplote 60 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 395, 397 [M+H]4 (29) 1 -(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-cyklopropylmetyl-8-chlórxantín
Uskutočnené s 2-fenyletylbromidom pri teplote 60 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 359, 361 [M+H]4 (30) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(2-butin-l-yl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 357, 359 [M+H]* (31) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 395, 397 [M+Na]* (32) l-[(Metoxykarbonyl)-metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-
-piperidin-l -yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny brómoctovej pri teplote 50 °C.
Teplota topenia: 143 až 145 °C
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 505 [M+H]+ (33) l-[3-(Metoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(*S)-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny 4-brómmaslovej pri teplote 50 °C.
Teplota topenia: 130 až 131 °C
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 533 [M+H]+ (34) l-{2-[4-(Etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s etylesterom kyseliny 4-(2-bróm-etyl)-benzoovej pri teplote 50 °C.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (35) l-[2-(Metoxykarbonyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(S)-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-
-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny 3-brómpropiónovej pri teplote 50 °C.
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]* (3 6) 1 -Kyanometyl-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2 -buten-1 -yl) -8-brómxantín
Rrhodnota: 0,58 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6 : 3,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 352, 354 [M+H]+ (37) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(rerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-
-l-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (38) l-[2-(2-Metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (39) l-[2-(Tiofén-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 557 [M+H]* (40) 1 -[2-(4-Metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 581 [M+H]* (41) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín (42) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(Ä)-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidm-l-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 551 [M+H]* (43) l-(Fenylsulfanylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-
-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 555 [M+H]* (44) l-[2-(3-Metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1) (45) l-[2-(4-Metylfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-
-piperidin-1 -ylj-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (46) l-(2-Metoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75 : 20 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (47) 1 -(3-Oxo-3-fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (49) l-(2-Oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (50) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (51) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (52) l-(3-Metoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (53) l-[2-(2,5-Dimetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1) (54) l-[2-(4-Fluórfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1) (55) l-[2-(3-Hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín (Reakciou zlúčeniny z prípravy 2(18) s 2-bróm-l-[3-(terc-butyldimetylsilanyloxy)fenyl]etanónom v prítomnosti ŕerc-butylátu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (56) l-(3-Metoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-
-piperidin-1 -ylj-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 600 [M+Na]+ (57) l-[(Pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (58) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-[(metoxykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak =90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (59) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (60) 1 -[2-(3 -Alyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxoetyl] -3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8 - [3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (61) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (62) l-[2-(2-Bróm-5-dimetylamino-fenyl)-2-oxoetyľ|-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín (63) l-[(Tiazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ (64) l-[(Benzo[ť/]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin- 1-yl] -xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 580 [M+H]+ (65) l-[(Izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (66) l-[(l-Naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 595 [M+Na]+ (67) l-[(Benzo[í/]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylaniino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): rn/z = 564 [M+H]+ (68) l-Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 541 [M+Na]+ (69) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (70) l-[(6-Metylpyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti jodidu sodného.
Rrhodnota: 0,47 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (71) l-Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) (72) l-[2-(2-Metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z =417, 419 [M+H]+ (73) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-(2-kynobenzyl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z =412 [M+H]+ (74) l-[(3-Metylpyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]* (75) l-[(5-Metylpyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (76) l-[(4-Metylpyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 538 [M+H]+ (77) 1 -[(5-Nitro-izochinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylami- no)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5) (78) l-[(2-Oxo-l,2-dihydro-chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 590 [M+H]* (79) l-[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,52 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 434,436 [M+Na]* (80) l-[2-(3-Aminosulfonylfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 466, 468 [M+H]* (81) 1 -[2-(3-Aminokarbonylfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 430,432 [M+H]* (82) l-(2-Fenoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-
-xantín
Rrhodnota: 0,75 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:4)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 553 [M+H]*
Príprava 10 l-Benzyl-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-piperidin
Vyrobený katalytickou hydrogenáciou l-benzyl-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-4-metylpyridíniumbromidu v metanole v prítomnosti oxidu platičitého a tlaku vodíka 0,4 MPa (4 bar).
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 304 [M]*
Príprava 11 l-Benzyl-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-4-metylpyridínium-bromid
Vyrobený reakciou 3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-4-metylpyridmu s benzylbromidom v toluéne. Teplota topenia: 200 až 201 °C
Príprava 12 l-[2-(2,4,6-Trimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Vyrobený reakciou 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantínu s 2-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-etanolom v prítomnosti trifenylfosfínu a diizopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
Analogicky k príprave 12 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/octan =15:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 484,486, 488 [M]+ (2) l-[2-(Tiofen-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/octan =15:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 422,424 [M]+ (3) l-[2-(Tiofen-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Teplota topenia: 173,8 až 174,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 445,447 [M+Na]+ (4) l-[2-(4-ŕerc-Butyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín Rrhodnota: 0,85 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 30:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): ni/z = 473,475 [M+H]+ (5) l-[2-(4-Fluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15 : 1) (6) l-[2-(4-Metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15 : 1) (7) 1 -[2-(2-Fluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,75 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+ (8) l-[2-(2-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (9) l-[2-(3-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 386, 388 [M]+ (10) l-[2-(l-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 423,425 [M+H]+ (11) l-[2-(2-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (12) l-(4-Fenyl-butyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z =401,403 [M+H]+ (13) l-[2-(3-Trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75 : 20 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 463, 465 [M+Na]+ (14) l-[2-(Pyridin-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (15) l-[2-(Pyrol-l-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75 ; 20 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 384, 386 [M+Na]+ (16) l-[2-([l,2,3]Triazol-l-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 364, 366 [M+H]+ (17) 1 -[2-(Pyridin-4-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+ (18) l-(3-Butin-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan =7:3)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 387, 389 [M+Na]+ (19) l-(3-Buten-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 389, 391 [M+Na]+ (20) l-(4-Pentin-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,37 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 80 : 15 : 5)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 378,380 [M]+ (21) l-(4-Penten-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 381, 383 [M+H]+ (22) l-{2-[4-(Zerc-Butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, cyklohexán/octan = 3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 667 [M+H]+ (23) l-{2-[3-(/erc-Butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 667 [M+H]+ (24) l-[2-(Pyridin-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróinxantín
Rrhodnota: 0,17 (silikagél, petroléter/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:2:1: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 418, 420 [M+H]+ (25) l-[2-(4-Metyl-tiazol-5-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 5:4: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 438,440 [M+H]+ (26) l-[2-(3-Metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 447,449 [M+H]+ (27) l-[2-(3-Brómfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 494,496,498 [M]+ (28) 1 -[2-(3-Chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-brómxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 450, 452, 454 [M]+ (29) l-[2-(2-Chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 407,409, 411 [M+H]+ (30) 1 - [2-(2-Metoxyfenyl)-etyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)- 8 -chlórxantín Rrhodnota: 0,65 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 403,405 [M+H]+ (31) l-[2-(2-Trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín Rrhodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan = 8 : 2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 485, 487 [M+H]4 (32) l-[2-(2-Brómfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 451,453,455 [M+H]4 (33) l-[2-(3-Fluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 391, 393 [M+H]4 (34) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 440, 442 [M+Na]4 (35) l-[2-(4-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 387, 389 [M+H]4 (3 6) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,85 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 418, 420 [M+H]4 (37) l-[2-(3,5-Difluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 408,410 [M]4 (38) l-[2-(2,6-Diíluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 409,411 [M+H]4 (39) 1-(2-(3,5-Dimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,58 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 401,403 [M+H]4 (40) l-(2-Fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantm
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 387, 389 [M+H]4 (41) 1 -(2-Metoxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 425, 427 [M+Na]4 (42) 1 -[(Pyridin-2-yl)metyl] -3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,14 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 360, 362 [M+H]4 (43) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,31 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 410, 412 [M+H]4 (44) 1 -[(Pyridin-3-yl)metyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 98:2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 360, 362 [M+H]4 (45) l-[(Pyridin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): ni/z = 360,362 [M+H]+ (46) l-[(Izochinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, octan/petroléter = 2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (47) l-[(l-Metyl-l//-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantin
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+ (48) l-[(Chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,39 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (49) l-[(Chinolin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+
Príprava 13 l,3-Dimetyl-5-[írans-2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-karbonylamino}-6-aminouracil
Vyrobený spracovaním 1,3-dimetyl-5-( {írans-2-[(fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-amino]-cyklohexyl} -karbonylamino)-6-aminouracilu s piperidínom v dimetylformamide a následnou reakciou s di-fôrc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Príprava 14 l-Metyl-3-(2-propin-l-yl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Vyrobený reakciou l-metyl-7-benzyl-8-chlórxantínu s propargylbromidom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 169 až 172 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 328, 330 [M]+
Analogicky k príprave 14 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -Metyl-3 -(2-propen-1 -yl)-7-benzyl-8-chlórxantín Rrhodnota: 0,83 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 330, 332 [M]+ (2) l-Metyl-3-(2-fenyletyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Teplota topenia: 174-179 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 395,397 [M+H]+ (3) l-Fenyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,66 (oxid hlinitý, octan/petroléter =8:2)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 509 [M+H]+ (4) l-Metyl-3-(2-dimetylaminoetyl)-7-benzyl-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 362,364 [M+H]+ (5) l,3-Bis(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,79 (silikagél, petroléter/octan = 4:6)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (6) l-(2-Fenyletyl)-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, octan/petroléter =6:4)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ (7) l-(2-Fenyletyl)-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, octan/petroléter = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (8) l-(2-Fenyletyl)-3-(2-dimetylaminoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Rrhodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (9) l-(2-Fenyletyl)-3-(2-propm-l-yl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,77 (silikagél, octan/petroléter = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (10) l-Metyl-3-(2-fenyl-2-oxoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 551 [M+H]+ (11) l-Metyl-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Rrhodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 :1) Hmotnostné spektrum (ESI+): πί/z = 472 [M+H]+ (12) l-Metyl-3-(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantm Rrhodnota: 0,88 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (13) 1 -Metyl-3 -(2-dimetylaminoetyl)-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (14) l-Metyl-3-izopropyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) (15) l-Metyl-3-(2-kyanoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,59 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) (16) l-Metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,88 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (17) l-Metyl-3-[2-(3-metoxyfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonyIamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,76 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (18) l-Metyl-3-[2-(2-metoxyfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) (19) l-Metyl-3-[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕe7-c-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (20) l-Metyl-3-[2-(4-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (21) 1 -Metyl-3-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(/crc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) (22) l-Metyl-3-[2-(2-fluórfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,89 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (23) l-Metyl-3-(4-fenyl-butyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (24) l-Metyl-3-(3-fenylpropyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidm-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,84 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (25) l-Metyl-3-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (26) l-Metyl-3-[2-(3-fluórfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,82 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 :1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (27) 1 -Metyl-3-(2-fenyletyl)-7-(2-kynobenzyl)-8-chlórxantin
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 420,422 [M+H]+
Príprava 15 l-Metyl-7 -benzyl-8-chlórxantín
Vyrobený spracovaním l-metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzyl-8-chlórxantínu pomocou kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 98:2)
Analogicky k príprave 15 sa získala nasledujúca zlúčenina:
1) l-Metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+
Príprava 16 l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-fenyl)-8-chlórxantin
Vyrobený reakciou 8-chlór-teofilínu s kyselinou 3-metylfenylborónovou v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Ä v metylénchloride pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+
Analogicky k príprave 16 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-Dimetyl-7-((E)-1 -hexen-1 -yl)-8-chlórxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetyl-7-((£)-2-fenylvmyl)-8-chlórxantm
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 317, 319 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-7-(2-naftyl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+ (4) 1,3-Dimetyl-7-fenyl-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ (5) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-dimetyl-fenyl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 319,321 [M+H]+ (6) l,3-Dimetyl-7-(4-metyl-fenyl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+ (7) l,3-Dimetyl-7-(3-trifluórmetyl-fenyl)-8-chlórxantm
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 381,383 [M+Na]+ (8) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+ (9) l,3-Dimetyl-7-(3-fluórfenyl)-8-chlórxantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 308, 310 [M]+
Príprava 17 cw-V-Metyl-cyklohexán-1,2-diamín
Vyrobený spracovaním c«-ň/-(terc-butyloxykarbonyl)-cyklohexán-l,2-diamínu pomocou hydridu lítnohlinitého v tetrahydrofuráne pod refluxom.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 129 [M+H]+
Príprava 18 l-(íerc-Butyloxykarbonyl)-3-metylammopiperidín
Vyrobený spracovaním 1 -(terc-butyloxykarbonyl)-3-[/V-(2,2,2-trifluóroacetyl)-V-metylamino]-piperidmu s 2N sodným lúhom v metanole pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogicky k príprave 18 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -(Zerc-Butyloxykarbonyľ)-3-metylaminopyrolidín
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESF): m/z = 201 [M+H]+ (2) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-metylamino-3H-imidazol Uskutočnené s etylátom sodným v etanole.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Príprava 19 l-(Ferc-butyloxykarbonyl)-3-[7V-(2,2,2-trifluóroacetyl)-/V-metylamino]-piperidín
Vyrobené reakciou l-(/erc-butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóroacetyl)amino]-piperidínu s hydridom sodným a metyljodidom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Analogicky k príprave 19 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -(rerc-Butyloxykarbonyl)-3-[N-(2,2,2-triŕluóroacetyl)-V-metylamino]-pyrolidín (2) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-[A/- (2,2,2-trifluóroacetyl)-/V-metylamino] -3H-imidazol
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan =1:1)
Príprava 20 l-(7erc-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóroacetyl)amino]-piperidm
Vyrobené reakciou 3-amino-l-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidinu s metylesterom kyseliny trifluóroctovej v metanole pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,73 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 295 [M-H]'
Analogicky k príprave 20 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 2-[3-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-[(2,2,2-trifluóroacetyl)amino]-3//-imidazol
Uskutočnené s anhydridom kyseliny trifluóroctovej v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Príprava 21 (5)-2-Amino-1 -metylaminopropán, dihydrochlorid
Vyrobené spracovaním hydrochloridu (S)-alanínmetylamidu s hydridom lítnohlinitým v tetrahydrofuráne pod refluxom a vyzrážaním produktu získaného po spracovaní ako dihydrochlorid.
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 159, 161,163 [M+HC1+C1]'
Analogicky k príprave 21 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) (Ä)-2-Amino-l-metylaminopropán, dihydrochlorid
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 88 [M]1
Príprava 22 l-Fenyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Vyrobené spracovaním 2-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)amino]-32/-imidazolu s terc-butylátom draselným v etanole pod refluxom.
Rrhodnota: 0,75 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9: 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
Analogicky k príprave 22 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -(2-Fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín Rrhodnota: 0,71 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 523 [M+H]1 (2) 1 -Metyl-7-(3-metyl-2 -buten-1 -yl)-8 -[3 -(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl] -xantín
Uskutočnené s etylátom sodným v etanole pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 182 až 185 °C
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 433 [M+H]1 (3) l-Amino-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín (znečistené s l-amino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylammo)-piperidin-l-yl]-xantínom)
Uskutočnené s etylátom sodným v etanole pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 434 [M+H]1 (4) 7-(3-Metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 419 [M+H]1 (5) {3-Metyl-7-benzyl-8-[3-(rerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín}-2-tiolát draselný
Uskutočnené v n-butanole pri teplote 105 °C.
Rrhodnota: 0,90 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 10 : 1)
SK 286975 Β6
Príprava 23
2-[3-(7erc-Butyloxykarbonylamino)-piperidm-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)amino]-3H-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-amino-3H-imidazolu s fenylizokyanatanom v 1,2-dimetoxyetáne podrefluxom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 541 [M+H]+
Analogicky k príprave 23 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 2-[3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-{[(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]amino} -3H-imidazol
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ (2) 2-[3-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-4-etoxykarbonyl-5-[(metyl- aminokarbonyl)amino] -3 H-imidazol
Uskutočnené pri teplote 130 °C v Rotovej tlakovej fľaši.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z =479 [M+H]+ (3) 2-[3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-{[(eto- xykarbonylamino)karbonyl] amino} -3H-imidazol
Rrhodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 :10 :1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (4) 1 -[2-(3- {[(Etoxykarbonylamino)karbonyl]amino} -fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-
- [3 -(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Uskutočnené v prítomnosti trietylamínu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 2) (5) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-{7V-[(etoxykarbonylamino)tiokarbonyl] -Λ-metylamino} -3//-imidazol
Uskutočnené s etoxykarbonylizotiokyanatanom v tetrahydrofuráne pod refluxom.
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, petroléter/octan =1:1)
Príprava 24
2-[3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-amino-3H-imidazol
Vyrobené reakciou kyanoimino-[7V-(3-metyl-2-buten-l-yl)-jV-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-metánu so sodíkom v etanole pod refluxom.
Rrhodnota: 0,26 (oxid hlinitý, octan/petroléter = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k príprave 24 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-amino-3//-imidazol Rrhodnota: 0,40 (silikagél, octan/petroléter = 4:1)
Príprava 25
Kyanoimino-[/V-(3-metyl-2-buten-l-yl)-/V-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -metán
Vyrobené reakciou kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-metánu s l-bróm-3-metyl-2-buténom v prítomnosti uhličitanu draselného v acetóne pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k príprave 25 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyanoimino-[W-benzyl-A-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidm-l-yl]-metán
Uskutočnené s etylesterom kyseliny brómoctovej v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide.
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, octan/petroléter = 4:1)
Príprava 26 Kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-metán
Vyrobené reakciou kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-fenyloxymetánu s 3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidinom v izopropanole pri teplote 70 °C.
Rf-hodnota: 0,45 (oxid hlinitý, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 354 [M+H]+
Analogicky k príprave 26 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyanoiminobenzylamino-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-metán
Uskutočnené v dimetylformamide pri teplote 80 °C.
Rrhodnota: 0,56 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 40 : 1)
Príprava 27
Kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-fenyloxymetán
Vyrobené reakciou difenylkyanokarbonimidátu s hydrochloridom etylesteru kyseliny aminooctovej v prítomnosti trietylamínu v izopropanole pri izbovej teplote (obdobne ako R. Besse a ďalší., Tetrahedron 1990, 46, 7803 až 7812)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
Analogicky k príprave 27 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyanoiminobenzylaminofenyloxymetán
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, petroléter/octan = 3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 252 [M+H]+
Príprava 28 l-((E)-2-Fenylvinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantín
Vyrobené reakciou 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-brómxantínu s kyselinou (£)-2-fenylvinylborónovou v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého a pyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote. Rrhodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+
Príprava 29
1.3- Dimetyl-7-((E)-2-hexen-l-yl)-8-chlórxantín
Vyrobené reakciou 8-chlór-teofilínu s (E)-2-bexen-1-olom v prítomnosti trifenylfosfinu a diizopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 296,298 [M]+
Príprava 30
-(Fenylsulfínylmetyl)-3 -metyl-7 -(3 -metyl-2 -buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyl oxykarbonyl aminoj-piperidin-1 -yl] xantín
Vyrobený oxidáciou l-(fenylsulfanylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu pomocou peroxidu vodíka v hexafluórizopropanole.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6,5 : 2 : 1,5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
Príprava 31
1.3- Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(l-nitrózo-piperidin-4-yl)-xantin
Vyrobený spracovaním l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidin-4-yl)-xantínu s izoamylnitritom v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C.
Surový produkt bol ihneď použitý na ďalšiu reakciu (pozri príklad 8).
(1) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(l-nitrózo-piperidin-3-yl)-xantm
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Príprava 32
1.3- Dimetyl-7-((£)-1 -buten-1 -yl)-8-chlórxantin
Vyrobený spracovaním l,3-dimetyl-7-(2-metánsulfonyloxybutyl)-8-chlórxantínu s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom v dioxáne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+
Príprava 33
1.3- Dimetyl-7-(2-metánsulfonyloxy-butyl)-8-chlórxantin
Vyrobený reakciou l,3-dimetyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlórxantínu s chloridom kyseliny metánsulfónovej v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 365,367 [M+H]+
Analogicky k príprave 33 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-[2-(3-Metánsulfonyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylaminoj-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]3 (2) l-(2-{3-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín (3) l-[2-(3-Metánsulfonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-I-yl)- 8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Uskutočnené s pyridínom ako pomocnou bázou. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 644 [M+H]+ (4) l-[2-(2-Metánsulfonyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylaminoj-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ (5) 1 -(2- {2-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl} -2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylaminoj-piperidin-1 -yl] -xantín
Uskutočnené v dichlÓTetáne s dvomi ekvivalentmi chloridu kyseliny metánsulfónovej. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 722 [M+H]+
Príprava 34
1.3- Dimetyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlórxantín
Vyrobený reakciou 8-chlór-teofilinu s 2-etyl-oxiránom v dimetylformamide v prítomnosti Híinigovej bázy pri teplote 65 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 287, 289 [M+H]+
Príprava 35
-(2-Fenyletyl)-3-vinyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3 -(Zerc-butyloxykarbonylamino)-pipendin-1 -yl] -xantín
135 mg l-(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu, 84 μΐ vinyltrimetoxysilánu, 53 mg bezvodého acetátu meďnatého a 0,53 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa suspendovalo v 5 ml metylénchloridu a zmiešalo sa s 200 mg molekulového sita 4Ä. Potom sa pridalo 43 μΐ pyridínu a tyrkysovo zelená reakčná zmes sa miešala tri dni pri izbovej teplote. Následne sa zriedila s metylénchloridom a odsala sa cez mastenec. Filtrát sa zahustil vo vákuu a surový produkt sa vyčistil chromatograficky na kolóne so silikagélom pomocou mobilnej fázy cyklohexán/octan (gradient od 8 : 2 do 1 : 1). Výťažok: 32 mg (23 % teoretického) Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan = 2:1) Hmotnostné spektrum (El): m/z = 548 [M]+
Príprava 36 l-(2-Fenyletyl)-3-((£)-2-fenylvmyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xantínu s kyselinou (£)-2-fenylvinylborónovou v metylénchloride v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Á pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,71 (silikagél, petroléter/octan = 6:4) Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 625 [M+H]+
Analogicky k príprave 36 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-Metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,86 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 509 [M+H]+ (2) l-Metyl-3-((£)-2-fenylvinyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin
Teplota topenia: 201 až 202,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 535 [M+H]4
Príprava 37 l-(2-Hydroxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s bórhydridom sodným v metanole pri izbovej teplote. Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 60 : 35 : 5)
Príprava 38 l-Fenylkarbonylamino-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantm
Vyrobený reakciou 1 -amino-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantínu (znečistený s l-amino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínom) s benzoylchloridom v prítomnosti pyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote. Získaný produkt bol znečistený s l-fenylkarbonylamino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-
1- yl]-xantínom.
Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 538 [M+H]4
Príprava 39
2- [3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-hydrazinokarbonylaniino-3//-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-etoxykarbonylamino-3//-imidazolu s hydrátom hydrazínu v xylole pri teplote 150 °C. Získaný produkt bol znečistený s 2-[3-(lerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-(3-metylbutyl)-4-etoxykarbonyl-5-hydrazino-karbonylamino-3//-imidazolom.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Príprava 40
2-[3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-etoxykarbonylamino-3H-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-amino-3//-imidazolu s etylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti 0,5 N sodného lúhu v metylénchloride pri teplote 50 °C.
Teplota topenia: 129 až 131 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 494 [M+H]4
Príprava 41 l-[2-(3-Alyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s alylbromidom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 607 [M+H]4
Analogicky k príprave 41 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-{2-Oxo-2-[3-(2-propin-l-yloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 627 [M+Na]4 (2) l-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 639 [M+H]4 (3) l-[2-(3-Kyanometoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 606 [M+H]4 (4) l-[2-(3-Benzyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylami- no)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ (5) l-[2-(3-Fenylsulfonyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbo- nylamino)-piperidin-1 -y 1] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 707 [M+H]+ (6) l-(2-{2-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-bu- tyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (7) 1 -[2-(2-Kyanometoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonyl- amino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (8) l-(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantm
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ (9) l-(2-{3-[(Metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-
-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (10) 1 -(2-{3-[(Aminokarbonyl)metoxy]-fenyl} -2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidm-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Príprava 42 l-[2-(3-Fenyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl] -xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s kyselinou fenylborónovou v metylénchloride v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Á pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
Príprava 43 l-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(rerc-butyloxykarbonylamino)-piperidm-l-yl]-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -[2-(3-alyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-lyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-I-yl]-xantmu s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom a 5,5-dimetyl-l,3-cyklohexándiónom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,22 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 60:30:10:1)
Príprava 44 l-(3-AlyloxykarbonylaminofenyI)-2-brómetan-l-ón a l-(3-alyloxykarbonylamino-fenyl)-2-chlór-etan-l-ón
Vyrobené reakciou hydrobromidu l-(3-amino-fenyl)-2-brómetan-l-ónu s alylesterom kyseliny chlórmravčej v metylénchloride v prítomnosti Hunigovej bázy. Získala sa zmes chlórovanej a brómovanej zlúčeniny.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 252, 254 [Ml-H]‘; 296, 298 [M2-H]'
Príprava 45 l-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Vyrobený spracovaním l-[2-(3-nitro-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s práškovým železom v zmesi zloženej z etanolu, vody a ľadovej kyseliny octovej (80 : 25 : 10) pri teplote 100 °C.
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 50 : 30 : 20 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
Analogicky k príprave 45 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-[2-(2-Amino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tórc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (2) l-[(5-Amino-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 589 [M+H]+
Príprava 46
2-Bróm-1 -(3-dimetylamino-fenyl)-etán-1 -ón a 2-bróm- l-(2-bróm-5-dimetylamino-fenyl)-etán-1 -ón
Vyrobený spracovaním l-(3-dimetylamino-fenyl)-etán-l-ónu s brómom v prítomnosti kyseliny octovej v octane pod refluxom. Získala sa zmes monobrómovanej a dibrómovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 242, 244 [Ml+H]+; 320, 322,324 [M2+H]+
Príprava 47 l-[2-(3-Metoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s metylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti trietylamínu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu (3 :1) pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Analogicky k príprave 47 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) l-(2-(3-[(Dimetylaminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Reakcia sa uskutočnila s dimetylkarbamoylchloridom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 75 °C.
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:4:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 636 [M]+
Príprava 48 l-[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantinu s acetylchloridom v prítomnosti pyridínu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu (3 : 1) pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Analogicky k príprave 48 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) l-[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Príprava 49 l-[2-(3-Kyanometylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(rerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s brómacetonitrilom v prítomnosti Hunigovej bázy v dimetylformamide pri teplote 70 °C.
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 2)
Príprava 50 l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{czs,-Aľ-[2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-7V-metylamino}-xantín
Vyrobený spracovaním l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[czs-2-(terc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexylaminoj-xantínu s hydridom sodným v dimetylformamide pri teplote 0 °C a následnou reakciou s metyljodidom pri teplote od 0 °C do izbovej teploty.
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Analogicky k príprave 50 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{V-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-2-metyl-propyl]-V-metylamino}-xantín
Rrhodnota: 0,62 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 449 [M+H]+
Príprava 51
2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-3-(/V-benzyl-Af-metylamino)-propiónová kyselina
Vyrobená reakciou 3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-oxetan-2-ónu s N-benzyl-/V-metylamínom v acetonitrile pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 309 [M+H]+
Príprava 52 l-(2-{3-[(Metylamino)tiokarbonylamino]fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xantínu s metylizotiokyanatanom v dimetylformamide pri teplote 90 °C. Rrhodnota: 0,34 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 639 [M+H]+
Analogicky k príprave 52 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl] -xantín
Reakcia sa uskutočnila s trimetylsilylizokyanatanom.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 609 [M+H]*
Príprava 53 l-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xantínu s metylesterom kyseliny brómoctovej v prítomností uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 80 °C.
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, cyklohexán/octan = 3:7)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 638 [M+H]*
Príprava 54 l-[2-(2-Hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantín
Vyrobený spracovaním l-[2-(2-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlórxantínu s bromidom boritým v metylénchloride. Požadovaný produkt bol znečistený približne s 20 % l-[2-(2-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-bróm-3-metyl-butyl)-8-chlórxantínu.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 403, 405 [M+H]*
Príprava 55 l-Metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-7-(2-kynobenzyl)-8-chlórxantín
Vyrobený reakciou l-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-chlórxantínu s 2-(4-metoxyfenyl)etanolom v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 450 [M+H]*
Príprava 56
7-(2-Kynobenzyl)-xantm
SK 28697S B6
Vyrobený spracovaním 16,68 g 2-amino-7-(2-kynobenzyl)-l,7-dihydro-purin-6-ónu s 17,00 g dusitanu sodného v zmesi zloženej z 375 ml koncentrovanej kyseliny octovej, 84 ml vody a 5,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 50 °C.
Výťažok: 8,46 g (50 % teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
Príprava 57
2- Amino-7-(2-kynobenzyl)-l,7-dihydro-purin-6-ón
Vyrobený reakciou 20,00 g hydrátu guanozínu s 22,54 g 2-kynobenzylbromidom v dimetylsulfoxide pri teplote 60 °C a následným spracovaním s 57 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.
Výťažok: 18,00 g (97 % teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
Príprava 58 l-(4-Oxo-4//-chromen-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-[2-(2-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s dimetylformamiddimetylacetalom v prítomnosti pyridínu v toluéne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
Príprava 59 enďo-6-Amino-2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktánaexo-6-amino-2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktán
Vyrobené reakciou 2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-6-ónu (R. F. Bome a ďalší., J. Het. Chem. 1973, 10, 241) s amóniumacetátom v prítomnosti ľadovej kyseliny octovej a molekulového sita 4Á v metanole a následným spracovaním s kyanobórhydridom sodným pri izbovej teplote. Získala sa zmes zložená z endo- a exo-zlúčenín, ktorá sa po reakcii s di-ŕerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej chromatograficky rozdelila (pozri príprava 4(9)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Príprava 60
3- Amino-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidín x kyselina trifluóroctová
Vyrobený spracovaním l-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-3-amino-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidínu s kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride pri izbovej teplote.
Analogicky k príprave 60 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 3-Amino-4-hydroxy-piperidín x kyselina trifluóroctová Hmotnostné spektrum (El): m/z =116 [M]+
Príprava 61 l-(ŕerc-Butyloxykarbonyl)-3-amino-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidín
Vyrobený spracovaním l-(terc-butyloxykarbonyl)-3-{[(9//-fluoren-9-ylmetoxy)-karbonyl]amino}-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidínu s dietylamínom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 108,5 °C
Príprava 62 l-(ŕerc-Butyloxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidín a l-(fórc-butyloxykarbonyl)-4-benzylamino-3-hydroxy-piperidín
Vyrobené reakciou 3,10 g 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-oxa-3-azabicyklo-[4.1.0]heptánu s 1,7 ml benzylamínu v 30 ml etanolu pod refluxom. Vytvorené regioizoméry bolo možné rozdeliť chromatografícky na kolóne so silikagélom s mobilnou fázou tvorenou zmesou octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak (90 : : 10: 1):
Analogicky sa získali nasledujúce zlúčeniny:
-(ŕerc-Butyloxykarbonyl)-4-benzylamino-3 -hydroxy-piperidín
Výťažok: 0,68 g (14 % teoretického)
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+ l-(/erc-Butyloxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidin
Výťažok: 1,13 g (24 % teoretického) Rrhodnota: 0,56 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
Príprava 63
1,3-Dimetyl-2-tioxo-7-benzyl-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou {3-metyl-7-benzyl-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín}-2-tiolatu draselného s dimetylsulfátom v zmesi zloženej z vody a dimetylformamidu. Požadovaný produkt bol chromatograficky oddelený od rovnako vytvoreného 2-metylsulfanyl-3-metyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidinl-yl)-xantínu.
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 484 [M]4
Výroba konečných zlúčenín
Príklad 1
1,3 -Dimetyl-7-benzyl-8 -(3 -aminopyrolidin-1 -yl)-xantín
Zmes zložená z 200 mg l,3-dimetyl-7-benzyl-8-chlórxantínu, 420 mg dihydrochloridu 3-aminopyrolidínu, 0,92 ml trietylamínu a 2 ml dimetylformamidu sa miešala 2 dni pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa zriedila s 20 ml vody a dvakrát sa extrahovala vždy s 10 ml octanu. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa a zahustila sa. Zvyšok sa nechal vykryštalizovať pomocou zmesi dietyléter/diizopropyléter (1: 1). Tuhá látka sa odsala a vysušila.
Výťažok: 92 mg (40 % teoretického)
Teplota topenia: 150 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 355 [M+H]4
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Analogicky k príkladu 1 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopyrolidm-l-yl)-xantín Teplota topenia: 119 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 333 [M+H]4 Rrhodnota: 0,07 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (2) 1,3-Dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 369 [M+H]4 Rrhodnota: 0,06 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (3) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(Zrans-2-aminocyklohexyl)amino]-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (4) 1,3-Dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantin Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (5) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (6) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(cú-2-aminocyklohexyl)amino]-xantin
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (7) l,3-Dimetyl-7-(2-butm-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 331 [M+H]4 Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (8) l,3-Dimetyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)metyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 359 [M+H]4
Rrhodnota: 0,09 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 :1: 0,1) (9) l,3-Dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 375 [M+H]4
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (10) l,3-Dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]4
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1: 0,1) (11) l,3-Dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 :1 : 0,1) (12) l,3-Dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (13) 1,3-Dimetyl-7-(2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]4 (14) 1,3-Bis(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-ammopiperidin-l -yl)-xantín
Hmotnostné spektnim (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (15) 3 -Metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8 -(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 333 [M+H]+ (16) 1 -Etyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (17) 1 -Propyl-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 375 [M+H]+ (18) l-Butyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]4 (19) l-(2-Propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 375 [M+H]+ (20) l-(2-Metylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (21) 1 -(2-Propen-1 -y I)-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 373 [M+H]+ (22) l-(2-Propin-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 371 [M+H]4 (23) l-(Cyklopropylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 387 [M+H]+ (24) l-Benzyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 423 [M+H]4 (25) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 437 [M+H]4 (26) l-(3-Fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 451 [M+H]+ (27) 1 -(2-Hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 377 [M+H]+ (28) l-(2-Metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 391 [M+H]4 (29) l-(3-Hydroxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ (30) l-[2-(Dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ (31) 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ (32) l-Metyl-3-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ (33) l,3-Dietyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ (34) l-Metyl-3-etyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 383 [M+H]+ (35) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[A'-(2-aminoetyl)-metylamino]-xantin
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (36) l-[2-(2,4,6-Trimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantin
Teplota topenia: 153 až 154,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (37) 1-(2-(2,4-Dichlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantm Teplota topenia: 130 až 132 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505, 507, 509 [M+H]+ (38) l-[2-(Tiofen-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (39) l-[2-(Tiofen-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (40) l-[2-(4-terc-Butyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ (41) 1 -[2-(4-Fluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (42) l-[2-(4-Metoxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (43) l-Metyl-3,7-dibenzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ (44) l-Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (45) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(2-metylaminoetyl)-IV-metylamino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (46) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[.'V-(2-dimetylaminoetyl)-A'-metylamino]-xantín
SK 286975 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]* (47) 1 -Metyl-3-izopropyl-7 -benzyl-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,32 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 397 [M+H]* (48) 1,3-Dimetyl-7-(2-pentin-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 345 [M+H]* (49) 1 -Metyl-3-(2-metoxyetyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 413 [M+H]* (50) l-Metyl-3-kyanometyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 394 [M+H]* (51) l-[2-(2-Fluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantm Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 10 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 455 [M+H]* (52) l-[2-(2-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak =10:1: 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI*): ni/z = 451 [M+H]* (53) 1 -Metyl-3-(2-propin-l -yl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 393 [M+H]* (54) l-Metyl-3-(2-propen-l-yl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 :1: 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 395 [M+H]* (55) l-[2-(3-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 451 [M+H]* (56) l-[2-( 1 -Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 15:1: 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 487 [M+H]* (57) l-[2-(2-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 487 [M+H]* (58) l-(4-Fenyl-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,22 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 465 [M+H]* (59) l-[2-(3-Trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,30 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 505 [M+H]* (60) l-[2-(Pyridin-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Teplota topenia: 117 až 120 °C
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 438 [M+H]* (61) l-[2-(Pyrol-l-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 136 až 138,6 °C
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 426 [M+H]* (62) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-fenyl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 369 [M+H]+ (63) l-[2-([l,2,3]Triazol-l-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 428 [M+H]4 (64) 1 -[2-(Pyridin-4-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,12 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 438 [M+H]4 (65) l-(3-Butin-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 150 až 152 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 385 [M+H]4 (66) l-(3-Buten-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 111 až 112,6 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 387 [M+H]4 (67) 1 -(4-Pentin-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,12 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 8 : 2 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 399 [M+H]4 (68) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 459 [M+H]4 (69) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-cyklopropylmetyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 423 [M+H]4 (70) l-Metyl-3-(2-fenyletyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 459 [M+H]4 (71) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(2-butin-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 421 [M+H]4 (72) 1 -(4-Penten-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 401 [M+H]4 (73) 1,3-Dimetyl-7-benzyl-8-(homopiperazin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10: 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 369 [M+H]4 (74) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{[(piperidm-2-yl)metyl]-amino}-xantm
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (75) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {(R)-[2-(aminometyl)-pyrolidin-1 -yl]} -xantín
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (76) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {(S)-[2-(aminometyl)-pyrolidin-l -yl]} -xantín
Teplota topenia: 112 až 115 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (77) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[cŕs-(2-metylaminocyklohexyl)amino]-xantín
Teplota topenia: 172,5 až 175 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 375 [M+H]4
SK 286975 Β6 (7 8) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(homopiperazin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 347 [M+H]+ (79) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[Af-((S)-2-aminopropyl)-?/-metylamino]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným a Hunigovou bázou v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C v Rotovej tlakovej fľaši.
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (80) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantin
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (81) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[N-((R)-2-aminopropyl)-N-metylamino]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným a Hunigovou bázou v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C v Rotovej tlakovej fľaši.
Teplota topenia: 101 až 104,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (82) l-[2-(Pyridin-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1) (83) l-[2-(4-Metyltiazol-5-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
Rrhodnota: 0,14 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3: 0,1) (84) l-Metyl-3-(2-dimetylaminoetyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ (85) l-Kyanometyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (86) l-[2-(3-Metoxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin Teplota topenia: 118,5 až 119,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (87) l-[2-(3-Brómfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Teplota topenia: 116,5 až 117,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ (88) l-[2-(3-Chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+ (89) 1,3 -Dimetyl-7-((£)-1 -hexen-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (90) l-((2ľ)-2-Fenylvinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm
Rrhodnota: 0,11 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (91) l-[2-(2-Chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+ (92) l,3-Dimetyl-7-((E)-2-fenylvinyl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 381 [M+H]+ (93) l-[2-(2-Metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]4 (94) l-[2-(2-Trifhiórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,16 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]4 (95) l-[2-(2-Brómfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 515, 517 [M+H]+ (96) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (97) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(homopiperazin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 437 [M+H]+ (98) l-[2-(3-Fluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantm
Teplota topenia: 126,8 až 127,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (99) l-[2-(3-Nitrofenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 120,8 až 122 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (100) l-[2-(4-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 129 až 130,2 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 451 [M+H]+ (101) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminometylpyrolidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]+ (102) 1,3-Dimetyl-7-[(tiofen-3-yl)-metyl]-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]+ (103) 1,3-Dimetyl-7-[(tiofen-2-yl)-metyl]-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (104) l,3-Dimetyl-7-[(furan-3-yl)-metyl]-8-(piperazin-l-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 345 [M+H]4 (105) 1,3-Dimetyl-7-[(furan-2-yl)-metyl] -8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 345 [M+H]4 (106) 1,3-Dimetyl-7-(2-propin-1 -yl)-8-(piperazin-l -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydroíuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 303 [M+H]+ (107) 1,3-Dimetyl-7-(2,3-dimetyl-2-buten- l-yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (108) 1,3-Dimetyl-7-((E)-2-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (109) 1,3-Dimetyl-7-[( 1 -cyklohexen-1 -yl)-metyl]-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 359 [M+H]+ (110) 1,3-Dimetyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)-metyl] -8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (111) l,3-Dimetyl-7-((Z)-2-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (112) l,3-Dimetyl-7-((£)-2-hexen-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (113) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((5)-2-aminometyl-azetidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (114) 1,3-Dimetyl-7-((£)-1 -buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (115) l,3,7-Trimetyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Teplota topenia: 147 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 293 [M+H]+ (116) l,3-Dimetyl-7-(2-naftyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (117) l,3-Dimetyl-7-fenyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ (118) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-dimetyl-fenyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 383 [M+H]+ (119) l,3-Dimetyl-7-[(2-naftyl)metyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (120) l,3-Dimetyl-7-[(l-naftyl)metyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]4 (121) 1,3-Dimetyl-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]4 (122) l,3-Dimetyl-7-(4-metyl-fenyl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]4 (123) 1,3-Dimetyl-7-(3-kynobenzyl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (124) l,3-Dimetyl-7-(3,5-difluór-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 405 [M+H]4 (125) 1,3-Dimetyl-7-(4-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 394 [M+H]4 (126) l,3-Dimetyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 414 [M+H]4 (127) l,3-Dimetyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-(3-ammopiperidm-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 414 [M+H]4 (128) 1,3-Dimetyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 414 [M+H]4 (129) l,3-Dimetyl-7-(3-trifluórmetyl-fenyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 423 [M+H]4 (130) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 380 [M+H]4 (131) l-(2-Fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 451 [M+H]4 (132) l,3-Dimetyl-7-(3-fluórfenyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 373 [M+H]4 (133) 1 -(2-Metoxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 467 [M+H]4 (134) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(2-ammo-2-metyl-propylamino)-xantín Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 140,5 až 143 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]4 (135) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((Ä)-2-aminopropylamino)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 141 až 144 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]4 (136) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-2-aminopropylamino)-xantín
Uskutočnené s terc-butylátom draselným a uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 142 až 145 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 321 [M+H]+ (137) l,3-Dimetyl-7-(2-kynobenzyl)-8'(homopiperazin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]4
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (138) 1,3-Dimetyl-7-(2-jód-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 495 [M+H]4 (139) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-amino-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidin-l-yl]-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 159 až 160 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 444 [M+H]+ (140) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-4-hydroxy-piperidin-l -yl)-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,64 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50 ; 50 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 363 [M+H]4
Príklad 2 (Ä)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín
980 mg (Ä)-l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu v 12 ml metylénchloridu sa zmiešalo s 3 ml kyseliny trifluóroctovej a 2 hodiny sa miešalo pri izbovej teplote. Potom sa zmes zriedila s metylénchloridom a f sa nastavilo alkalický pomocou IM sodného lúhu. Organická fáza sa oddelila, vysušila a zahustila do sucha.
Výťažok: 680 mg (89 % teoretického)
Hmotnostné spektnim (ESI4): m/z = 347 [M+H]4
Rrhodnota: 0,20 (oxid hlinitý, octan/metanol = 9:1)
Analogicky k príkladu 2 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (5)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]+ (2) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (3) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (4) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(có-3-aminocyklohexyl)-xantín, hydrochlorid
Reakcia bola uskutočnená s kyselinou chlorovodíkovou.
’H-NMR (400 MHz, 6 mg v 0,5 ml DMSO-df,, 30 °C): charakteristické signály pri 3,03 ppm (IH, m, H-l) a 3,15 ppm(lH, m, H-3) (5) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopropyl)-xantín
Reakcia bola uskutočnená s kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 306 [M+H]4 (6) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-4-metyl-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 361 [M+H]1 (7) l-Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 475 [M+H]1
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (8) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(2-aminoetyl)-/V-etylamino]-xantm
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 335 [M+H]1 (9) 1,3 -Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperidin-4-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 332 [M+H]1 (10) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(Zrans-2-aminocyklohexyl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 346 [M+H]1 (11) l-Metyl-3-hexyl-7-benzyl-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESĎ): m/z = 439 [M+H]1 (12) l-Metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-benzyl-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantm
Rrhodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1: 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 399 [M+H]1 (13) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 437 [M+H]1 (14) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 437 [M+H]1 (15) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(aminometyl)-piperidin-l-yl)]-xantín
Rrhodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 361 [M+H]1 (16) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(pyrolidm-3-yl)amino]-xantín
Uskutočnené s kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne.
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 333 [M+H]1 (17) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[Ä'r-(piperidin-3-yl)-Ä'-metylamino]-xantín
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 361 [M+H]1 (18) l-[2-(4-Hydroxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantm Uskutočnené v zmesi tetrahydrofurán/voda pri teplote od 50 do 80 °C.
Rrhodnota: 0,58 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 453 [M+H]1 (19) 1 -[(Metoxykarbonyl)-metyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-aminopipendin-1 -yl)-xantín Teplota topenia: 102 až 105 °C
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 405 [M+H]1 (20) l-[3-(Metoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI1): nŕz = 433 [M+H]1 (21) l-{2-[4-(Etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantm Teplota topenia: 142 až 144 °C
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 509 [M+H]1 (22) 1 -[2-(3-Hydroxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené v zmesi tetrahydrofurán/voda pri teplote 80 °C.
Teplota topenia: 168 až 170 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (23) 1 -[2-(Metoxykarbonyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (24) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (25) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(piperidm-3-yl)amino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Rrhodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9 :1) (26) 1 -Fenyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+ (27) l-Fenyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,70 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol =19:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ (28) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,16 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 :0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (29) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(pyrolidin-3-yl)-7V-metylamino]-xantín
Rrhodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): ní/z = 347 [M+H]+ (30) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminocyklohexyl)-xantín (podľa NMR-spektra cis/trans-zmes = 65:35)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 346 [M+H]+ (31) 1,3-Bis(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak =90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): ní/z = 527 [M+H]+ (32) 1 -(2-Fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (33) l-(2-Fenyletyl)-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): rrí/ζ = 462 [M+H]+ (34) l-(2-Fenyletyl)-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (35) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 :10 :1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (36) l-[2-(3,5-Difluórfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Teplota topenia: 162 až 163,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (37) l-[2-(2-Metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z =481 [M+H]+ (38) l-[2-(Tiofen-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+ (39) l-[2-(2,6-Difluórfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (40) l-[2-(4-Metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (41) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (42) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((Ä)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (43) l-[2-(3,5-Dimetylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (44) l-(Fenylsulfanylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (45) l-(Fenylsulfínylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+ (46) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(cú-2-aminocyklopropylamino)-xantm
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 319 [M+H]+
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) (47) 1 -[2-(3-Metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90: 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (48) l-[2-(4-Metyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (49) l-(2-Metoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+ (50) l-(2-Fenyletyl)-3-(2-dimetylaminoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (51) 1 -(2-F enyletyl)-3-(2-propin-1 -yl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,71 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20: 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (52) l-(2-Fenyletyl)-3-((E)-2-fenylvinyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (53) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidin-3-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 332 [M+H]+ (54) 1 -(2-Fenyletyl)-3-vinyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (55) l-(3-Oxo-3-fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (56) l-Metyl-3-(2-fenyl-2-oxoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90: 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (57) l-Metyl-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (58) l-Metyl-3-(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 :1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (59) l-Metyl-3-(2-dimetylaminoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yI)-xantín Rrhodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20: 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ (60) 1 -Metyl-3 -izopropyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8 -(3-aminopiperidin-1 -yl) -xantín
Teplota topenia: 115 až 117 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (61) 1 -(2-Hydroxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (62) 1 -Metyl-3 -(2-kyanoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Teplota topenia: 146 až 149 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 386 [M+H]+ (63) 1 -Metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín Rrhodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10: 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (64) 1 -Metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xantín
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 :10 :1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ (65) 1 -Metyl-3-[2-(3-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (66) l-Metyl-3-[2-(2-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 :10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (67) l-Metyl-3-[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (68) 1 -Metyl-3-[2-(4-metylfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (69) 1 -Metyl-3-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (70) l-Metyl-3-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (71) l-(2-Oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm x kyselina trifluóroctová (Produkt bol izolovaný ako trifluóracetát)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (72) l-Metyl-3-(4-fenylbutyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (73) l-Metyl-3-(3-fenylpropyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): ni/z = 451 [M+H]+ (74) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+ (75) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ (76) l-(3-Metoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+ (77) l-Metyl-3-[2-(4-íluórfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (78) l-Metyl-3-[2-(3-fluórfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (79) I-[2-(2,5-Dimetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,29 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 70 : 30 :1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z — 511 [M+H]+ (80) l-[2-(4-Fluórfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 469 [M+H]+ (81) l-Fenylkarbonylamino-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (Znečistený s l-fenylkarbonylamino-7-(3-metylbutyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantínom)
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (82) 1 -Amino-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (Znečistený s 1 -amino-7-(3-metyl-butyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantínom)
Rrhodnota: 0,22 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 334 [M+H]+ (83) l-[2-(3-Metánsulfonyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ (84) l-[2-(3-Alyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 507 [M+H]* (85) l-{2-Oxo-2-[3-(2-propin-l-yloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (86) 1 -(3 -Metoxykarbonyl-2 -propen-1 -yl)-3 -metyl-7 -(2-kynobenzyl)-8 -(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]* (87) l-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantm
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 539 [M+H]* (88) l-[2-(3-Kyanometoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*)’· m/z = 506 [M+H]* (89) l-[2-(3-Benzyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 557 [M+H]* (90) l-[2-(3-Fenylsulfonyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 607 [M+H]* (91) l-[2-(3-Hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 467 [M+H]* (92) l-[(Pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 471 [M+H]* (93) 1 -[2-(3-Fenyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 543 [M+H]* (94) 1 -(2-F enyl-2-oxoetyl)-3-[(metoxykarbonyl)metyl] -7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 509 [M+H]* (95) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 90 : 10)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 437 [M+H]* (96) 1 -[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak =80:20:1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 466 [M+H]* (97) l-(2-{3-[Bis(metánsulfonyl)amino]fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20: 1) Hmotnostné spektrum (ESI*): nVz = 622 [M+H]* (98) l-[2-(2-Bróm-5-dimetylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 572, 574 [M+H]* (99) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 496 [M+H]*
SK 286975 Β6 (100) l-[2-(3-Metoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (101) l-[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (102) l-[2-(3-{[(Etoxykarbonylamino)karbonyl]amino}-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (103) 1 -(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(homopiperazin-1 -yl)-xantin
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 90 : 10)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (104) l-[2-(3-Kyanometylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (105) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminometyl-piperidm-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Teplota topenia: 110 až 112 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (106) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminometyl-piperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10: 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI): m/z = 361 [M+H]+ (107) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(rrans-2-aminocyklobutylamino)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (108) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-((S)-2-amino-l-metyl-etyl)-V-metylamino]-xantin
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 109,5 až 113 °C Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (109) 1,3 -Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-((Ä)-2-amino-1 -metyl-etyl)-/V-metylamino]-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak =90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (110) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[cĹs-/V-(2-aminocyklohexyl)-Ar-metylamino]-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,71 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (111) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino-[l,4]diazepan-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 362 [M+H]+ (112) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(2-amino-2-metyl-propyl)-7V-metylamino]-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 156,5 až 159,5 °C Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+
SK 286975 Β6 (113) l-[(Pyridm-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 136 až 139,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 424 [M+H]4 (114) l-[(Tiazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Teplota topenia: 124 až 127 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 430 [M+H]4 (115) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(/rans-2-aminocyklopentylamino)xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (116) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(írans-3-aminocyklohexylamino)-xantín (znečistený približne s 25 % cri-zlúčeniny)
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359 [M-H]’ (117) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(cw-3-aminocyklohexylamino)-xantín (znečistený približne s 21 % Zrazrs-zlúčeniny)
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359 [M-H]' (118) l,3-DimetyI-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(cis-2-aminocyklopentylammo)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (119) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Teplota topenia: 146 až 149 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 474 [M+H]4 (120) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(cis-3-aminocyklopentylamino)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Teplota topenia: 146 až 148 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (121) l-[(Benzo[í/]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 129 až 131 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 480 [M+H]4 (122) l-[(Pyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 424 [M+H]+ (123) 1 -[(Pyridin-4-yl)metyl]-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 424 [M+H]4 (124) l-[(Izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Teplota topenia: 124 až 127,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]* (125) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak =90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): ni/z = 474 [M+H]* (126) 1 - [(Izochinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-((<S)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 474 [M+H]* (127) l-[( 1 -Naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 473 [M+H]* (128) l-[(Benzo[<Z]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 464 [M+H]* (129) 1 -(2-F enyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-3 -metyl-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 465 [M+H]* (130) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-3-metyl-piperidm-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,41 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 20:1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 361 [M+H]* (131) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[V-(2-amino-3-dimetylamino-3-oxo-propyl)-/V-metylamino]- xantín x kyselina trifluóroctová
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 :10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 392 [M+H]* (132) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[jV-(2,3-diamino-3-oxo-propyl)-.V-metylainino]-xantín x kyse- lina trifluóroctová
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 364 [M+H]* (133) 1 -[(Aminokarbonyl)metyl)]-3 -metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantm
Vyrobený z l-kyanometyl-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)pipcridin-l-yl]-xantínu. Pri spracovaní s kyselinou trifluóroctovou sa odštiepi ochranná skupina a zároveň sa hydrolyticky premení kyanoskupina na amid.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 :10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z =437 [M+H]* (134) 1 -[2-(3 -Metánsulfonylaminofenyl)-2-oxoetyl] -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 544 [M+H]*
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín = 90 : 10 : 0,1) (135) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 496 [M+H]* (136) 1 -[2-(2-Aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 466 [M+H]* (137) l-(2-{3-[(Metylamino)tiokarbonylamino]fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 539 [M+H]* (13 8) 1 -[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxoetyl] -3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (139) l-[(6-Metylpyridm-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 127,5 až 130 °C Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (140) 1 -[(Izochinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (141) l-[(l-Metyl-l//-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESť): m/z = 477 [M+H]+ (142) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl) - 8- {2V-[2-amino-3-oxo-3-(pyrolidin-1 -yl)-propyl]-A’-metylamino}-xantín
Teplota topenia: 138 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ (143) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-3-metylamino-3-oxo-propyl)-A,-metylamino]-xantm Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (144) l-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (145) 1 -Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (146) l-[2-(2-Hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (147) l-[2-(2-Metánsulfonyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ (148) l-(2-{2-[(Metoxykarbonyl)metoxy]fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (149) l-[2-(2-Kyanometoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ (150) l-(2- {3-[(Dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl} -2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín = 80:20: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (151) 1 -(2- {3-[(Metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín =80:20: 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 538 [M+H]+ (152) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 524 [M+H]+ (153) 1 -(2- {2-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl} -2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 622 [M+H]+ (154) 1 -Metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 514 [M+H]+ (155) 1 -Metyl-3-(2-Fenyletyl)-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidm-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 484 [M+H]+ (156) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl) -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 509 [M+H]+ (157) l-(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 537 [M+H]+ (158) 1 -Metyl-3-((E)-2-fenylvinyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 435 [M+H]+ (159) l-(4-Oxo-4/ŕ-chromen-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 477 [M+H]+ (160) 1 -[(3-Metylpyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 :10 :1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z =438 [M+H]+ (161) 1 -[(5-Metylpyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z =438 [M+H]+ (162) 1 -[(4-Metylpyridin-2-yl)metyl]-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (163) l-[(Chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (164) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(ení/o-6-amino-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 174 až 179 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 373 [M+H]+ (165) l-[(Chinolin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Teplota topenia: 175 až 177 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (166) l-[(5-Nitro-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,47 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (167) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(exo-6-amino-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (168) l-[(2-Oxo-l ,2-dihydro-chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride. Rf-hodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+ (169) 1 -[(5-Ammo-izochinolin-l -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 489 [M+H]+ (170) l-[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 476 [M+H]+ (171) l-[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 530 [M+H]4 (172) l-[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 :10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 494 [M+H]4 (173) l-(2-Fenoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 453 [M+H]4 (174) l,3-Dimetyl-2-tioxo-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová Rrhodnota: 0,50 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 385 [M+H]4
Príklad 3
1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-metylaminopiperidin-1 -yl)-xantín
154 mg l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantínu a 0,032 ml vodného roztoku formaldehydu (37 hmotnostných percent) v 0,5 ml metanolu sa zmiešalo s 24 mg bórhydridu sodného a miešalo sa pri izbovej teplote. Ešte dvakrát sa pridalo vždy 0,01 ml roztoku formaldehydu a 10 mg bórhydridu sodného a ďalej sa miešalo pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal IM sodný lúh a viacnásobne sa extrahovala octanom. Organické fázy sa spojili, vysušili a zahustili. Zvyšok sa vyčistil chromatograficky cez kolónu s oxidom hlinitým pomocou zmesi octan/metanol.
Výťažok: 160 mg (25 % teoretického) Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]+ Rrhodnota: 0,80 (oxid hlinitý, octan/metanol = 4:1)
Analogicky k príkladu 3 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1)1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-dimetylaminopiperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 375 [M+H]+
Rrhodnota: 0,65 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 100 : 1)
Príklad 4 (<S)-l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-kyanopyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-xantín
Vyrobený reakciou zlúčeniny z príkladu 1(4) s (S)-l-(brómacetyl)-2-kyanopyrolidínom v tetrahydrofuráne v prítomnosti trietylamínu pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 67 až 68 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+Na]+
Príklad 5
-Metyl-7 -benzyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Vyrobený spracovaním l-metyl-3-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantínu s kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Príklad 6 l-Metyl-3-karboxymetyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Vyrobený spracovaním l-metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantínu s IN sodným lúhom v metanole.
Teplota topenia: 212 až 215 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+
Analogicky k príkladu 6 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -Karboxymetyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((Š)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,54 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ (2) 1 -(3-Karboxypropyl)-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,42 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (3) l-[2-(4-Karboxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(CS')-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,42 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (EST): m/z =481 [M+H]+ (4) l-(2-Karboxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 226 až 228 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (5) l-(2-Fenyletyl)-3-karboxymetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin
Teplota topenia: 228 až 235 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z =481 [M+H]+
Príklad 7 l-[2-(3-Amino-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Vyrobený redukciou l-[2-(3-nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantínu so železom v zmesi zloženej z etanolu, vody a ľadovej kyseliny octovej (10:5:1).
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanoVkoncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
Analogicky k príkladu 7 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-[2-(2-Amino-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]4 (2) l,3-Dimetyl-7-(3-amino-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 384 [M+H]+ (3) l,3-Dimetyl-7-(2-amino-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 384 [M+H]+
Príklad 8
1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-( 1 -aminopiperidin-4-yl)-xantín
Vyrobený spracovaním l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(l-nitrózo-piperidin-4-yl)-xantínu so zinkom v zmesi zloženej z kyseliny octovej a vody (1 : 1,5) pri teplote 80 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4
Analogicky k príkladu 8 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(l-aminopiperidin-3-yl)-xantin
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4
Príklad 9 l-(2-Hydroxyimino-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((7?)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Vyrobený reakciou l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((7?)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantínu s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti uhličitanu draselného v etanole pri teplote 85 °C.
Rrhodnota: 0,54 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/-voda/kyselina trifluóroctová = 10 : 10 : 0,2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 466 [M+H]4
Príklad 10 l-[2-(2-Metánsulfonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantín
Vyrobený spracovaním l-(2-{2-[bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)xantmu s 5N sodným lúhom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 544 [M+H]4
Obdobne k uvedeným príkladom a ostatným spôsobom známym z literatúry je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny:
(1) 7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (2) l-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantm (3) 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (4) 1 -etyl-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (5) l-propyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantm (6) l-(2-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (7) l-butyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (8) 1 -(2-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (9) l-(2-metylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (10) 1 -(2-propen-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (11) 1 -(2-propin-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (12) l-cyklopropylmetyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (13) l-benzyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (14) l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (15) 1 -(2-hydroxyetyl)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (16) l-(2-metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (17) 1 -(2-etoxyetyl)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (18) l-[2-(dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (19) l-[2-(dietylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (20) l-[2-(pyrolidin-1 -yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantin (21) 1 -[2-(piperidin-l -yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (22) l-[2-(morfolin-4-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (23) 1 -[2-(piperazin-1 -yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (24) l-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (25) l-(3-hydroxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantin (26) 1 -(3-metoxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xantín (27) l-(3-etoxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (28) l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (29) l-[3-(dietylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (30) l-[3-(pyrolidm-l-yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (31) l-Í3-(piperidin-l-yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (32) 1 -[3-(morfolin-4-yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (33) 1 -[3-(piperazin-1 -yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín (34) 1 -[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantin (35) 1 -(karboxymetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidm-1 -yl)-xantín (36) 1 -(metoxykarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantm (37) l-(etoxykarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (38) l-(2-karboxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (39) 1 -[2-(metoxykarbonyl)etyl]-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (40) l-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (41) l-(aminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (42) l-(metylaminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (43) l-(dimetylaminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (44) l-(pyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (45) l-(piperidin-l-ylkarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (46) l-(morfolin-4-ylkarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (47) 1 -(kyanometyl)-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantin (48) l-(2-kyanoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin (49) l-metyl-3-etyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (50) l-metyl-3-propyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (51) l-metyl-3-(2-propyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (52) 1 -metyl-3 -butyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidm-1 -yl)-xantín (53) l-metyl-3-(2-butyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin (54) l-metyl-3-(2-metylpropyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (55) 1 -metyl-3-(2-propen-1 -yl)-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xantín (56) 1 -metyl-3 -(2-propin-1 -yl)-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8 -(3 -aminopiperidm-1 -yl)-xantín (57) l-metyl-3-cyklopropylmetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (58) 1 -metyl-3 -benzyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidm-1 -yl)-xantín (5 9) 1 -metyl-3-(2-fenyletyl)-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (60) 1 -metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidm-1 -yl)-xantín (61) l-metyl-3-(2-metoxyetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (62) l-metyl-3-(2-etoxyetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (63) l-metyl-3-[2-(dimetylamino)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (64) 1 -metyl-3-[2-(dietylamino)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantin (65) l-metyl-3-[2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (66) l-metyl-3-[2-(piperidin-l-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (67) l-metyl-3-[2-(morfolin-4-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (68) 1 -metyl-3-[2-(piperazin-1 -yl)etyl]-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (69) 1 -metyl-3-[2-(4-metyl-piperazin-l -yl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (70) l-metyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (71) l-metyl-3-(3-metoxypropyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (72) 1 -metyl-3-(3 -etoxypropyl)-7 -(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (73) l-metyl-3-[3-(dimetylamino)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (74) l-metyl-3-[3-(dietylamino)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin (75) l-metyl-3-[3-(pyrolidin-l-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (76) l-metyl-3-[3-(piperidin-l-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (77) l-metyl-3-[3-(morfolm-4-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (78) l-metyl-3-[3-(piperazm-l-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (79) 1 -metyl-3-[3 -(4-metyl-piperazin-1 -yl)propyl] -7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidm-1 -yl)-xantín (80) l-metyl-3-(karboxymetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (81) l-metyl-3-(metoxykarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (82) l-metyl-3-(etoxykarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (83) 1 -metyl-3 -(2-karboxyetyl)-7 -(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (84) l-metyl-3-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
SK 286975 Β6 (85) l-metyl-3-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (86) l-metyl-3-(aminokarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (87) l-metyl-3-(metylaminokarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (88) l-metyl-3-(dimetylaminokarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (89) l-metyl-3-(pyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (90) l-metyl-3-(piperidin-l-ylkarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (91) l-metyl-3-(morfolin-4-ylkarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (92) 1 -metyl-3-(kyanometyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (93) l-metyl-3-(2-kyanoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (94) 1,3,7-trimetyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (95) l,3-dimetyl-7-etyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (96) 1,3 -dimetyl-7 -propyl-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (97) l,3-dimetyl-7-(2-propyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (98) l,3-dimetyl-7-butyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (99) l,3-dimetyl-7-(2-butyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (100) l,3-dimetyl-7-(2-metylpropyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (101) 1,3-dimetyl-7 -pentyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (102) l,3-dimetyl-7-(2-metylbutyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (103) l,3-dimetyl-7-(3-metylbutyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (104) l,3-dimetyl-7-(2,2-dimetylpropyl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (105) 1,3-dimetyl-7-cyklopropylmetyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (106) 1,3 -dimetyl-7- [(1 -metylcyklopropyl)metyl] - 8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (107) l,3-dimetyl-7-[(2-metylcyklopropyl)metyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (108) l,3-dimetyl-7-cyklobutylmetyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (109) l,3-dimetyl-7-cyklopentylmetyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (110) l,3-dimetyl-7-cyklohexylmetyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (111) l,3-dimetyl-7-[2-(cyklopropyl)etyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (112) l,3-dimetyl-7-(2-propen-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (113) 1,3-dimetyl-7-(2-metyl-2-propen- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (114) 1,3-dimetyl-7-(3 -fenyl-2-propen-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (115) l,3-dimetyl-7-(2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (116) l,3-dimetyl-7-(4,4,4-trifluór-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidm-l-yl)-xantín (117) l,3-dimetyl-7-(3-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin (118) 1,3 -dimetyl-7-(2-chlór-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (119) l,3-dimetyl-7-(2-bróm-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidm-1 -yl)-xantín (120) 1,3-dimetyl-7-(3-chlór-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (121) 1,3-dimetyl-7-(3-bróm-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (122) l,3-dimetyl-7-(2-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (123) 1,3-dimetyl-7-(2,3 -dimetyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (124) l,3-dimetyl-7-(3-trifluórmetyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (125) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-3-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (126) 1,3-dimetyl-7-[(2-metyl-1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (127) 1,3-dimetyl-7-(l -cyklohexen-1 -yl-metyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (128) l,3-dimetyl-7-[2-(l-cyklopenten-l-yl)etyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (129) l,3-dimetyl-7-(2-propin-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (130) 1,3-dimetyl-7-(3-butin-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín (131) 1,3-dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidm-1 -yl)-xantín (132) l,3-dimetyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (133) 1,3-dimetyl-7-(3-chlórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (134) 1,3-dimetyl-7-(4-chlórbenzyl)-8-(3-aminopiperidm-1 -yl)-xantin (135) l,3-dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (136) l,3-dimetyl-7-(3-brómbenzyl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín (137) 1,3-dimetyl-7-(4-brómbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (138) 1,3-dimetyl-7-(2-metylbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (139) l,3-dimetyl-7-(3-metylbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantm (140) 1,3-dimetyl-7-(4-metylbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (141) l,3-dimetyl-7-(2-metoxybenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (142) 1,3-dimetyl-7-(3-metoxybenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (143) l,3-dimetyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (144) l,3-dimetyl-7-(2-fenyletyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (145) 1,3 -dimetyl-7-(3 -fenylpropyl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantm (146) l,3-dimetyl-7-(2-furanylmetyl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (147) 1,3-dimetyl-7-(3-furanylmetyl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín (148) 1,3-dimetyl-7-(3-tienylmetyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (149) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-metylaminopiperidin-1 -yl)-xantín (150) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-etylaminopiperidin-l-yl)-xantín (151) 1,3 -dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-dimetylaminopiperidin-1 -yl)-xantín (152) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-dietylaminopiperidin-l -yl)-xantín (153) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(2-hydroxyetyl)amino]-piperidin- 1-yl} -xantín (154) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[A-metyl-A-(2-hydroxyetyl)-aniino]-piperidin-1 -yl}-xantín (155) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]-piperidin-l-yl} -xantín (156) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {3-[A-mctyl-A-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin- 1-yl} -xantín (157) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(karboxymetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín (158) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {3-[(metoxykarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín (159) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín (160) 1,3 -dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8- {3-[Aľ-metyl-7/-(metoxykarbonylmetyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-xantín (161) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {3-[A'-metyl-Aľ-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-xantín (162) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-karboxyetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín (163) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-{[2-(metoxykarbonyl)etyl]amino}-piperidin-l-yl)-xantín (164) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-{[2-(etoxykarbonyl)etyl]amino}-piperidin-l-yl)-xantín (165) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-{jV-metyl-Ar-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-amino}-piperidin-l-yl)-xantín (166) 1,3-dimetyl-7 -(3-metyl-2 -buten-1 -yl)-8 -(3 - {yV-mety 1-7V- [2-(etoxykarbonyl)etyl] -amino} -piperidin-1 -yl)-xantín (167) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-y])-8-{3-[(aminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín (168) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(metylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín (169) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(dimetylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}xantín (170) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(etylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín (171) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(dietylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín (172) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(pyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidm-l-yl}-xantín (173) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-kyanopyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl}-xantín (174) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(4-kyanotiazolidin-3-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1-yl}-xantín (175) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-aminokarbonylpyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín (176) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8- {3-((2-karboxypyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin- 1-yl}-xantín (177) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-metoxykarbonylpyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín (178) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {3-[(piperidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín (179) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(morfolin-4-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín (180) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(2-metyl-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (181) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-metyl-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (182) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-metyl-3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (183) 1,3 -dimetyl-7 -(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(5-metyl-3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (184) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(6-metyl-3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (185) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(2-amino-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl)-xantín (186) l,3-dimety]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino-2-azabicyklo[2.2,2]okt-2-yl)-xantín (187) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminocyklopentyl)-xantín (188) 1,3 -dimetyl-7 -(3 -mety 1-2 -buten-1 -yl)- 8-(3 -metylaminocyklohexyl)-xantín (189) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-etylaminocyklohexyl)-xantín (190) 1,3 -dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-dimetylaminocyklohexyl)-xantín
SK 286975 Β6 (191) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-dietylaminocyklohexyl)-xantín (192) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminocyklohexyl)-xantín (193) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(3-aminocyklohexyl)amino]-xantm (194) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(2-aminocyklopentyl)amino]-xantín (195) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(3-aminocyklopentyl)amino]-xantín (196) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(2-aminocyklobutyl)amino]-xantm (197) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-aminocyklobutyl)amino]-xantín (198) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(2-aminocyklopropyl)amino]-xantm (199) l-[2-(4-hydroxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (200) l-[2-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-armnopiperidin-l-yl)-xantín (201) l-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (202) 1 -[2-(4-etoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (203) l-(2-{4-[(karboxymetyl)oxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín (204) l-(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (205) l-[2-(3-hydroxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (206) l-[2-(2-fluór-5-hydroxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-
-xantín (207) 1 -[2-(3-metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (208) 1 - {2-[3-(karboxymetyloxy)-fenyl]-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín (209) l-(2-{3-[(etoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (210) 1 -[2-(2-hydroxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7 -(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (211) l-[2-(2-metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (212) l-{2-[2-(karboxymetyloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (213) l-(2- {2-[(metoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl} -etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (214) l-[2-(4-metylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (215) l-[2-(4-hydroxymetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (216) l-[2-(4-karboxyfenyl)-etyí]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín (217) l-{2-[4-(metoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (218) l-{2-[4-(karboxymetyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-
-xantín (219) l-(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (220) 1- {2-[4-(2-karboxyetyl)-fenyl]-etyl} -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín (221) l-(2-{4-[2-(metoxykarbonyl)-etyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (222) l-[2-(3-metylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (223) l-[2-(3-karboxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (224) 1 -{2-[3-(etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-
-xantín (225) 1 - {2-[3-(karboxymetyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (226) l-(2-{3-[(metoxykarbonyl)metyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-
-l-yl)-xantín (227) l-{2-[3-(2-karboxyetyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (228) l-(2-{3-[2-(metoxykarbonyl)-etyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (229) l-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (230) l-[2-(2-karboxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (231) 1 - {2-[2-(metoxykarbonyl)-fenyl]-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xantín (232) l-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (233) l-[2-(4-chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (234) l-[2-(4-brómfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (235) l-[2-(4-kyanofenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (236) l-[2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aimnopiperidm-l-yl)-xantm (237) 1 -[2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (238) l-[2-(4-metylsulfinyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (239) l-[2-(4-metylsulfonyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (240) l-[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (241) l-[2-(4-aminofenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (242) l-(2-{4-[(metylkarbonyl)amino]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (243) l-(2-{4-[(metylsulfonyl)amino]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (244) l-[2-(3-nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (245) 1- {2-[4-(aminokarbonyl)fenyl]etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidm-1 -yl)-xantín (246) l-{2-[4-(metylaminokarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (247) 1 - {2-[4-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (248) l-{2-[4-(aminosulfonyľ)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (249) l-{2-[4-(metylaminosulfonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (250) l-{2-[4-(dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (251) l-(3-karboxy-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (252) l-[3-(metoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (253) l-[3-(etoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (254) l-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (255) l-[2-(2-fluór-5-chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (256) l-[2-(3,5-dimetoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (257) l-[2-(naftalin-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (258) l-[2-(pyridin-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (259) l-[4-fenyl-butyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (260) l-metyl-3-(3-fenylpropyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (261) l-metyl-3-(3-karboxy-propyl)-7-(3-mctyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (262) l-metyl-3-[3-(metoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (263) l-metyl-3-[3-(etoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (264) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino- 1-metyl-prop-1 -yl)-xantín (265) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-l, 1-dimetyl-prop- l-yl)-xantín (266) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino-l-metyl-but-l-yl)-xantín (267) 1,3-dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -y l)-8 - [ 1 -(2-aminoetyl)-cyklopropyl] -xantín (268) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[l-(aminometyl)-cyklopentylmetyl]-xantín (269) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l -yl)-8-[2-(aminometyl)-cyklopropyl]-xantín (270) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(aminometyl)-cyklopentyl]-xantín (271) 1,3-dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(2-aminocyklopropylmetyl)-xantín (272) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(piperidin-3-yl)metyl]-xantín (273) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[2-(pyrolidin-2-yl)-etyl]-xantín (274) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[A/-(2-aminoetyl)-.V-etylamino]-xantín (275) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(2-aminoetyl)-/V-izopropylamino]-xantin (276) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[7V-(2-aminoetyl)-V-cyklopropylamino]-xantín (277) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[jV-(2-aminoetyl)-A'-cyklopropylmetylamino]-xantín (278) 1,3 -dimetyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-|7V-(2-aminoetyl)-7V-fenylamino]-xantín (279) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[Äf-(2-aminoetyl)-7V-benzylamino]-xantín (280) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(2-amino-l-metyl-etyl)-A-metylamino]-xantín (281) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[?/-(2-aminoprop-l-yl)-Áľ-metylamino]-xantín (282) l,3-dirnetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(2-amino-l-mctyl-prop-l-yl)-V-metylamino]-xantín (283) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-2-metyl-propyl)-A-metylamino]-xantín (284) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[jV-(l-aminocyklopropylmetyl)-JV-metylamino]-xantín (285) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(2-aminocyklopropyl)-7V-metylamino]-xantín (286) l,3-dimety'l-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-aininocyklobutyl)-.V-metyíamino]-xantiii (287) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[Äf-(2-aminocyklopentyl)-lV-metylamino]-xantín (288) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[ÍV-(2-aminocyklohexyl)-N-metylaniino]-xantín (289) 1,3-dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -y l)-8 - {N-[(pyrolidin-2-yl)metyl]-X-metylamino} -xantín (290) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[A/-(pyrolidin-3-yl)-7V-metylamino]-xantín (291) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[A,-(pipendin-3-yl)-jV-metylamino]-xantín (292) l-(2-fenyloxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (293) 1 -(2-fenylsulfanyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (294) l-(2-fenylsulfinyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (295) l-(2-fenylsulfonyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (296) l-metyl-3-(2-oxo-2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (297) 1 -metyl-3 -(2-oxo-propyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-ammopiperidin-1 -yl)-xantín (298) l-metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (299) l-metyl-3-cyklopropyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (300) l-[2-(3-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (301) 1 -[2-(3-chlórfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (302) l-[2-(3-brómfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (303) 1 -[2-(3-metyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (304) l-[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (305) 1 -[2-(2-metyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xantín (306) l-[2-(3-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (307) l-[2-(3-difluórmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-inetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (308) l-[2-(3-trifluórmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (309) l-[2-(3-etoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (310) l-[2-(3-izopropyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (311) l-[2-(3-cyklopropyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (312) l-[2-(3-cyklopentyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (313) l-[2-(3-cyklopropylmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (314) l-{2-[3-(2,2,2-trifluoretoxy)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (315) l-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (316) l-[2-(3-nitro-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (317) l-[2-(3-atnino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (318) l-{2-[3-(metylkarbonylamino)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (319) l-{2-[3-(aminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (320) l-{2-[3-(metylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (321) l-{2-[3-(dimetylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantm (322) l-{2-[3-(metylsulfonylamino)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (323) l-{2-[3-(aminosulfonyl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (324) l-{2-[3-(metylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (325) l-{2-[3-(dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-1 -yl)-xantín (326) l-[2-(3-etinyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aniinopiperidin-l-yl)-xantín (327) 1 -[2-(3-kyano-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (328) l-{2-[3-(aminokarbonyl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (329) l-{2-[3-(metylaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (330) l-{2-[3-(dimetylammokarbonyl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (331) l-{2-[3-(metylsulfanyl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín (332) l-{2-[3-(metylsulfmyl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (333) 1 - {2-[3-(metylsulfonyl)-fenyl]-2-oxoetyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (334) l-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aininopiperidin-l-yl)-xantín (335) l-[2-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (336) l-[2-(3-fluór-5-metyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aininopiperidin-l-yl)-xantín (337) l-[2-(pyridin-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aininopiperidin-l-yl)-xantín (338) l-[2-(furan-2-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (339) l-[2-(tiofen-2-yí)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (340) l-[2-(tiazol-2-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (341) l-[2-(tiazol-5-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (342) l-[2-(tiazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidín-l-yl)-xantín (343) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (344) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)-metyl]-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (345) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-[(2-metyl-l-cyklopenten-l-yl)-metyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (346) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-butin-1 -yl)-metyl]-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (347) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminocyklohexyl)-xantín (348) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[7V-(2-aminoetyl)-N-metylamino]-xantín (349) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (350) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(homopiperazin-l-yl)-xantín (351) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminometyl-piperidin-l-yl)-xantín (352) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminometyl-piperidin-l-yl)-xantín (353) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín (354) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-metyl-piperidin-l-yl)-xantín (355) l-(2-fenyl-2-hydroxyiminoetyl)-3-metyl-7-(3-metyI-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (356) l-(2-fenyl-2-metoxyiminoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (357) 1 -(2-oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (358) l-(2-oxo-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (359) l-(3-metyl-2-oxo-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (360) 1-(2-cyklopropyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (361) 1 -(2-cyklohexyl-2-oxoetyl)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (362) 1 -(3-dimetylamino-2,3-dioxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (363) 1 -[3-(piperidin-1 -yl)-2,3-dioxo-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín (364) l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (365) 1 -(2-fenyl-2-hydroxy-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (366) l-(2-fenyl-2-metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (367) 1 -[(izochinolin-1 -yl)metyl] -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (368) l-[(chinazolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (369) l-[(pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (370) l-[(5-metyl-izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (371) l-[(oxazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (372) l-[(tiazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (373) l-[(lH-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (374) l-[(l-metyl-lH-mdazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (375) 1 -[(benzo[í/]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (376) l-((benzo[ď|izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (377) l-[(5-fluór-benzo[d]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (378) l-[(5-fluór-benzo[ď]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (379) l-[(5-metyl-benzo[<7]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (380) l-[(5-metyl-benzo[J]izotíazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (381) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-imino-piperazin-l-yl)-xantín (382) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino-[l,4]di-azepan-l-yl)-xantín (383) l-(2-cy]dohexyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (384) 1 -[2-(2-difluórmetoxyfenyl)-etyl]-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (385) l-[2-(2-difluórmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (386) l-[2-(2-trifluórmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (387) 1 -[2-(indan-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (388) l-[2-(benzo[l,3]dioxol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (389) l-[2-(2,2-difluóro-benzo[l,3]dioxol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (390) l-[2-(naft-l-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (391) l-[2-(2-izopropyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidni-l-yl)-xantm (392) l-[2-(2-cyldopropyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (393) l-[2-(2-cyklopentyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (394) l-[2-(2-fenyl-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (395) l-[2-(2-cyklopentylmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (396) l-(3-fenyl-2-oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (397) l-(3-fenyl-3-oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (398) l-metyl-3-cyklopentyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (399) l-metyl-3-cyklohexyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (400) l-metyl-3-(2-cyklopropyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (401) 1 -metyl-3-(2-cyklohexyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (402) l-metyl-3-(4-fluórfenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (403) l-metyl-3-(4-metyl-fenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (404) l-metyl-3-(4-trifluórmetyl-fenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (405) l-metyl-3-(3-metoxyfenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (406) l-metyl-3-(3-diíluórmetoxyfenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (407) l-metyl-3-[2-(3-fluórfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin (408) l-metyl-3-[2-(3-metylfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (409) l-metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantin (410) l-metyl-3-[2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (411) l-metyl-3-[2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (412) l-metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (413) l-metyl-3-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (414) l-metyl-3-[2-(3-chlórfenyl)-2-oxoetyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (415) l-metyl-3-[2-(pyridin-3-yl)-2-oxoetyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aniinopiperidin-l-yl)-xantín (416) l-metyl-3-[2-(tiofen-2-yl)-2-oxoetyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (417) l-metyl-3-[3-metyl-2-oxo-butyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (418) l-metyl-3-(2-cyklopentyl-2-oxoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (419) l-metyl-3-(2-fenyloxyetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (420) 1-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3 -metyl-7-(4-fluórfenyl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (421) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3 -metyl-7-(3-trifluórmetyl-fenyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (422) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metoxyfenyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (423) I-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-difluórmetoxyfenyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (424) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-trifluórmetoxyfenyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (425) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-amino-2-azabicyklo[3.2.l]okt-2-yl)-xantín (426) l-[2-(2-metylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (427) 1 - {2-[2-(/V-kyanometyl-Aľ-metylamino)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantm (428) l-[2-(2-kyanometylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (429) l-(2-{2-[(metoxykarbonyl)metylammo]-fenyl)-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (430) l-[2-(2-metylsulfonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (431) l-(2-{3-[(metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-
-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (432) l-[2-(3-metylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (433) l-{2-[3-(A-kyanometyl-A-metylamino)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (434) l-(2-{3-[(dimetylamino)sulfonylamino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-
-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (435) l-(2-{3-[(morfolin-4-yl)sulfonylamino]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-
-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (436) l-[2-(3-aminosulfonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (437) l-[2-(3-etylsulfonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (438) l-[2-(3-izopropylsulfonylamino-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (439) l-{2-[3-(2-oxoimidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (440) l-{2-[3-(3-metyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-
-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (441) l-{2-[3-(3-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-
-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (442) l-{2-[3-(3-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxoetyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8- (3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (443) l-[(2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (444) l-[(l-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (445) l-[(2-oxo-l,2-dihydro-chinazolm-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (446) 1-[(1 -metyl-2-οχο-1,2-dihydro-chinazolin-4-yl)metyl] -3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (447) l-[(2-kyano-naftalm-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (448) l-[(6-kyano-naftalin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (449) l-[(5-kyano-naftalin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (450) l-[(8-metyl-izochinolm-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (451) l-[(5-kyano-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (452) l-[(5-aminokarbonyl-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (453) l-[(5-aminosulfonyl-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-
-l-yl)-xantin (454) l-[(5-metylsulfonyl-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (455) l-[(5-metylsulfonylamino-izochinolm-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (456) l-[(5-metoxy-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (457) l-[(6-metoxy-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-
-xantín (458) 1-((7-metylsulfonylamino-izochinolm-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (459) l-[(7-kyano-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (460) l-[(7-aminokarbonyl-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyI-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (461) l-[2-(2-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín (462) l-[2-(2-kyanometoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (463) l-(2-{2-[(metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (464) 1 -[2-(2-alyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (465) 1-(2- {3- [(aminokarbonyl)metoxy] -fenyl) -2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (466) 1 -(2- {3-[(metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl} -2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantfn (467) l-(2-{3-[(dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-
-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (468) l-[2-(3-{[(morfolin-4-yl)karbonyl]metoxy}-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-
-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (469) l-[2-(3-karboxymetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (470) l-[2-(3-metylsulfanylmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (471) l-[2-(3-metylsulfmylmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (472) l-[2-(3-metylsulfoylmetoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (473) l-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (474) l-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoimidazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-mctyl-2-buten-l-yl)-8-(3-
-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (475) l-[2-(l-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-17f-benzoimidazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (476) 1-(2-(1,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lW-benzoimidazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-
-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (477) 1-(2-( 17f-benzoimidazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (478) l-[2-(2-metyl-17T-benzoimidazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (479) 1 -[2-(benzooxazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2 -buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantin (480) l-[2-(2-metyl-benzooxazol-4-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-
-l-yl)-xantín (481) l-[2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-5-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-
-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (482) 1 -[2-(benzo[ 1,3]dioxol-4-yl)-2-oxoetyl] -3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidm-1 -yl)-xantín (483) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-amino-karbonyl-piperidin-l-
-yl)-xantín (484) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-4-amino-karbonyl-piperidin-l-
-yl)-xantm (485) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-metylaminokarbonyl-piperidin-1 -yl)-xantín (486) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-dimetylaminokarbonyl-piperidin-1 -yl) -xantín (487) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(pyrolidin-l-yl)karbonyl]-
-piperidin-1 -yl}-xantín (488) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(2-kyanopyrolidin-l-yl)karbonyl]-piperidín-1 -yl}-xantín (489) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(tiazolidm-3-yl)karbonyl]-piperidín-1 -yl} -xantín (490) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(4-kyano-tiazolidm-3-yl)karbonyl]-piperidin-1 -yl}-xantín (491) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(5-amino-6-oxo-piperidin-3-yl)-xantín (492) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(5-amino-1 -metyl-6-oxo-piperidin-3-yl)-xantín (493) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-4-hydroxy-piperidni-1 -yl)-xantín (494) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-4-metoxy-piperidin-1 -yl)-xantín (495) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-5-hydroxy-piperidin-l-yl)-xantín (496) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(5-amino-2-oxo-piperidin-l-yl)-xantm (497) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-2-oxo-piperidm-l-yl)-xantín (498) 1 -(1 -metoxykarbonyl-1 -fenyl-metyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (499) 1 -(1 -karboxy-1 -fenyl-metyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantin (500) 1-(1-aminokarbonyl-1 -fenyl-metyl)-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (501) l-(l-metoxykarbonyl-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (502) 1 -(1 -karboxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (503) l-(l-aminokarbonyl-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (504) l-[(benzofuran-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín (505) 1-((2,3-dihydro-benzofuran-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantm (506) l-[2-(2-amino-3-kyano-fenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín (507) l-[2-(2-amino-3-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (508) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-(tetrahydroftiran-3-yl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (509) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantm (510) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-[(tetrahydrofiiran-2-yl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (511) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-[(tetrahydropyran-4-yl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (512) l-metyl-3-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-etyl]-7-(2-kynobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (513) 1,3-dimetyl-7-(3 -metyl-1 -buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (514) 1 -(1,4-dioxo-1,4-dihydro-naftalen-2-yl)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidm-1 -yl)-xantín (515) l-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (516) 1 -(1 -oxoindan-2-yl)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín (517) l-(l-metyl-2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (518) l-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazm-8-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yľ)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xairtín (519) l-[2-oxo-2-(4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-8-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (520) l-[(chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín (521) 1 -[(2-oxo-2H-chromen-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (522) l-[(l-oxo-l,2-dihydro-izochmolm-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-y 1)-xantín (523) l-[(2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-izochinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (524) 1-[(4-oxo-3,4-dihydro-ftalazin-1 -yl)metyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (525) l-[(3-metyl-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (526) 1-(((1,5]naftyridin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín (527) 1-(((1,7]naftyridm-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (528) l-[(chinolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm (529) l-[(izochinolin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (530) l-{2-oxo-2-[3-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-l-yl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (531) l-{2-oxo-2-[3-(3-metyl-2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-l-yl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
SK 286975 B6
Príklad 11
Dražé so 75 mg účinnej látky jadro dražé obsahuje:
účinná látka fosforečnan vápenatý kukuričný škrob polyvinylpyrolidón hydroxypropylmetylcelulóza stearan horečnatý 75,0 mg 93,0 mg 35,5 mg 10,0 mg 15,0 mg 1.5 mg 230,0 mg
Výroba
Účinná látka sa zmiešala s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom, hydroxypropylmetylcelulózou a polovicou uvedeného množstva stearanu horečnatého. Na tabletovacom stroji sa vyrobili výlisky s priemerom približne 13 mm, tieto sa rozotreli na vhodnom stroji cez sito s veľkosťou očiek
1,5 mm a zmiešali sa so zvyšným množstvom stearanu horečnatého. Tento granulát sa zlisoval na tabletovacom stroji na tablety požadovaného tvaru.
Hmotnosť jadra: 230 mg
Raznica: 9 mm, klenutá
Týmto spôsobom vyrobené jadrá dražé sa potiahli filmom, ktorý sa v podstate skladal z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové filmom potiahnuté dražé sa vyleštili včelím voskom.
Hmotnosť dražé: 245 mg.
Príklad 12
Tablety so 100 mg účinnej látky
Zloženie:
tableta obsahuje:
účinná 80 : 20 : 0,1 látka mliečny cukor kukuričný škrob polyvinylpyrolidón stearan horečnatý 100,0 mg 80,0 mg 34,0 mg 4,0 mg 2,0 mg 220,0 mg
Spôsob výroby
Účinná látka, mliečny cukor a škrob sa zmiešali a rovnomerne sa zvlhčili vodným roztokom polyvinylpyrolidónu. Po osiatí vlhkej hmoty (veľkosť očiek 2,0 mm) a sušení v mriežkovej sušiarni pri teplote 50 °C sa znovu preosievalo (veľkosť očiek 1,5 mm) a pridalo sa mastivo. Zmes pripravená na lisovanie sa spracovala do tabliet.
Hmotnosť tablety: 220 mg Priemer: 10 mm, biplanáme s obojstranne zrazenými hranami a jednostranným čiastočným klenutím.
Príklad 13
Tablety so 150 mg účinnej látky
Zloženie:
1 tableta obsahuje: účinná látka mliečny cukor práškový kukuričný škrob koloidná kyselina kremičitá polyvinylpyrolidón stearan horečnatý 150,0 mg 89,0 mg 40,0 mg 10,0 mg 10,0 mg 1.0 mg 300,0 mg
Výroba
Účinná látka zmiešaná s mliečnym cukrom, kukuričným škrobom a kyselinou kremičitou sa zvlhčila 20 %-ným vodným roztokom polyvinylpyrolidónu a pretrepala sa cez sito s veľkosťou očiek 1,5 mm.
Granulát vysušený pri 45 °C sa ešte raz preosial cez to isté sito a zmiešal sa s daným množstvom stearanu horečnatého. Z tejto zmesi sa lisovali tablety.
Hmotnosť tablety: 300 mg
Raznica: 10 mm, plochá
Príklad 14
Kapsuly z tvrdej želatíny so 150 mg účinnej látky kapsula obsahuje: účinná látka kukuričný škrob, suchý približne mliečny cukor práškový približne stearan horečnatý
150,0 mg 180,0 mg 87,0 mg 3.0 mg približne 420,0 mg
Výroba
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami, preosiala cez sito s veľkosťou očiek 0,75 mm a homogénne sa premiešala vo vhodnom prístroji.
Konečná zmes sa plnila do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.
Náplň kapsuly: cca 320 mg
Obal kapsuly: Kapsula z tvrdej želatíny veľkosti 1
Príklad 15
Supozitória so 150 mg účinnej látky čapík obsahuje: účinná látka polyetylénglykol 1500 polyetylénglykol 6000 polyoxyetylénsorbitanmonostearan
150,0 mg
550,0 mg
460,0 mg
840,0 mg
2000,0 mg
Výroba
Po roztavení hmoty čapíka sa v nej homogénne rozptýlila účinná látka a tavenina sa odliala do vychladených foriem.
Príklad 16
Suspenzia s 50 mg účinnej látky
100 ml suspenzie obsahuje: účinná látka karboxymetylcelulóza, sodná soľ metylester kyseliny />-hydroxybenzoovej propylester kyseliny p-hydroxvbenzoovej trstinový cukor glycerín roztok sorbitu, 70 %-ný aróma voda destilovaná do
1,00 g
0,10 g
0,05 g
0,01 g
10,00 g
5,00 g
20,00 g
0,30 g
100 ml
Výroba
Destilovaná voda sa zohriala na 70 °C. V nej sa za miešania rozpustili metylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, ako aj glycerín a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za miešania sa pridala účinná látka a homogénne sa dispergovala. Po prídavku a rozpustení cukru, roztoku sorbitu a arómy sa suspenzia pri miešaní evakuovala.
ml suspenzie obsahovalo 50 mg účinnej látky.
Príklad 17
Ampuly s 10 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka 10,00 mg
0,01N kyselina chlorovodíková podľa potreby voda bidestilovaná do 2,0 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustila v potrebnom množstve 0,0 IN HCI, pomocou chloridu sodného sa nastavila izo tonický, sterilné sa prefiltrovala a naplnila sa do 2 ml ampúl.
Príklad 18
Ampuly s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka 50,00 mg
0,0 IN kyselina chlorovodíková podľa potreby voda bidestilovaná do 10,0ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustila v potrebnom množstve 0,01N HCI, nastavila sa izotonicky pomocou chloridu sodného, sterilné sa prefiltrovala a naplnila sa do 10 ml ampúl.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I)
    R4 (l).
    v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka,
    C|.6-alkylovú skupinu,
    C3.6-alkenylovú skupinu,
    C3.4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Ci.2-alkyloxykarbonylovou skupinou,
    C36-alkinylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkyl-C ^-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, trifluórmetylovou, hydroxy- alebo metoxy- skupinou, fenyl-C|_4-alkylovú skupinu, pričom fenylová časť je substituovaná substituentmi R10 až R12, pričom
    R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, alebo brómu,
    Ci.4-alkyl-, trifluórmetyl, hydroxymetyl, C3.6-cykloalkyl etinyl alebo fenylovú skupinu, hydroxy skupinu, Ci.4-alkyloxy, difluórometoxy, trifluórometoxy, 2,2,2-trifluóroehoxy, fenoxy, benzyloxy,
  2. 2-propen-l-yloxy, 2-propín-l-yloxy, kyano-Ci-2-alkyloxy, Ci.2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxyCi.3-alkyloxy, C(.3-alkyloxykarbonyl-C|.3-alkyloxy, aminokarbonyl-C^-alkyloxy, Ci.2-alkylaminokarbonyl-Cv3-alkyloxy, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy, pyrolidin-l-ylkarbonyl-Ci.3-alkyloxy, piperidin-1 -ylkarbonyl-C|.3-alkyloxy, morfolin-4-ylkarbonyl-Ci.3-alkyloxy, metylsulfanylmetoxy, metylsulfinylmetoxy, metylsulfonylmetoxy, C3.6-cykloalkyloxy alebo C3.6-cykloalkyl-Ci_2-alkyloxy skupinu, karboxy, C].3-alkyloxykarbonyl, karboxy-Cb3-alkyl, Ci.3-alkyloxykarbonyl-Ci.3-alkyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl alebo kyano skupinu, nitro, amino, Ci.2-alkylamino, di-(Ci.2-alkyl)amino, kyano-CI.2-alkylamino, [N-(kyano-Cl.2-alkyl)-N-Ci.2-alkylamino], Ci_2-alkyloxykarbonyl-C1.2-alkylamino, Cb2-alkylkarbonylamino, Ci.2-alkyloxykarbonylamino, Cw-alkylsulfonyl- amino, bis-(Ci_2-alkylsulfonyl)-amino, aminosulfonylamino, Cj^-alkylaminosulfonylamino, di-(Cb2-alkyl)aminosulfonylamino, morfolin-4-yl-sulfonylamino, (C1.2-alkylamino)tiokarbonylamino,
    SK 286975 Β6 (Ci ^-alkyloxykarbonylaminojkarbonylamino, aminokarbonylamino, C^-alkylaminokarbonylamino, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonylamino alebo morfolin-4-ylkarbonylamino skupinu,
    2-oxoimidazolidin-1 -yl, 3-metyl-2-oxoimidazolidin-1 -yl, 2,4-dioxoimidazoli-din-l -yl, 3-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl, 2-oxohexahydropyrimidin1-yl alebo 3-metyl-2-oxohexahydropyrimidin-l-yl skupinu, alebo
    Ci.2-alkylsulfanyl-, Ci_2-alkylsulfinyl-, Ci_2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, Ci_2-alkylaminosulfonyl- alebo di-(C1.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovú, kyano, trifluórmetylovú alebo metoxy skupinu, alebo, R11 spolu s R12, ak sú viazané na vedľajšie uhlíkové atómy tiež znamenajú metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylén alebo 1,4-butylénovú skupinu, fenyl-Ci-3-alkylovú skupinu, kde alkylová časť je substituovaná karboxy-, C].2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl, C|.2-alkylaminokarbonyl- alebo di-(C1.2-alkyl)aminokarbonyl- skupinou, fenyl-C2.3-alkenyl- skupinu, kde fenylová časť môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxy- skupinou, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n skupinu kde fenylová časť je substituovaná skupinou R10 až R12, kde R10 až R12 už boli skôr definované a
    A je karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo Ci_2-alkyloxyiminometylén, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, kde fenylová časť je substituovaná skupinou R10 až R12, kde R10 až R12 už boli skôr definované a metylová časť je substituovaná metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetyl skupinu, kde dve susediace vodíkové atómy fenylovej časti sú nahradené skupinou -O-CO-NH, -NH-CO-NH, -N=CH-NH, -N=CH-0 alebo
    -O-CH2-CO-NH- mostíkom, kde uvedené mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, a fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n skupinu, kde fenylová časť je substituovaná R10 až R12, kde R10 až R12, m a n boli skôr definované a
    B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxy- alebo Cb2-alkyloxy skupinou a je voliteľne ďalej substituovaná metylovou skupinou, naftylmetyl alebo naftyletyl skupinu, kde naftylová časť je substituovaná v každom prípade R10 až R12, kde R10 až R12 už boli skôr definované, [l,4]naftochinon-2-yl, chróm-4-on-3-yl alebo l-oxoindan-2-yl skupinu, heteroaryl-Ci_3-alkyl skupinu, kde pod výrazom heteroaryl sa myslí pyrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl alebo izochinolinyl skupinu, alebo pyrolyl, furanyl, tienyl alebo pyridyl skupinu, kde jeden alebo dva metínové skupiny sú nahradené atómom dusíka, alebo indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl alebo izochinolinyl skupinu, kde jeden až tri metínové skupiny sú nahradené atómami dusíka, alebo l,2-dihydro-2-oxopyridinyl, l,4-dihydro-4-oxopyridinyl, 2,3-dihydro-3-oxopyridazmyl, 1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxopyridazinyl, 1,2-dihydro-2-oxopyrimidinyl, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidinyl, l,2-dihydro-2-oxopyrazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxopyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxoindolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxo-l//-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxobenzoxazolyl, l,2-dihydro-2-oxoquinolinyl, l,4-dihydro-4-oxochinolinyl, 1,2-dihydro-l-oxoizochinolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-cinolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinazolinyl, 1,4-dihydro-4-oxochinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-
    2,4-dioxochinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinyl, 1,2-dihydro-l-oxoftalazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dioxoftalazinyl, chromanyl, kumarinyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[l,4]oxazinyl skupinu, kde uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované R10 až R12, kde R10 až R12 už boli skôr definované, furanyl-A-CH2, tienyl-A-CH2, tiazolyl-A-CH2 alebo pyridyl-A-CH2 skupinu, kde A je už definované, furanyl-B-CH2, tienyl-B-CH2, tiazolyl-B-CH2 alebo pyridyl-B-CH2 skupinu, kde B už bolo skôr definované, Ci_4-alkyl-A-(CH2)n skupinu, kde A a n už boli skôr definované,
    C3.6-cykloalkyl-(CH2)nrA-(CH2)n skupinu, kde A, m a n už boli skôr definované, C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n skupinu, kde B, m a n už boli skôr definované,
    R21-A-(CH2)n skupinu, kde R21 znamená Ci_2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C|.2-alkylaminokarbonyl, di(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl, pyrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl alebo morfolin-4-ylkarbonyl skupinu a A a n už boli skôr definované,
    100 fenyl-D-Ci.3-alkyl skupinu, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou, trifluorometylovou alebo metoxy skupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    C|.4-alkyl substituovaný skupinou Ra, kde
    Ra znamená kyano, karboxy, C|.3-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di-fCu-alkyljaminokarbonyl, pyrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl alebo morfolin-4-ylkarbonyl, C2.4-alkyl substituovaný skupinou Rb, kde
    Rb znamená hydroxy, Ci_3-alkyloxy, amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, pyrolidin- 1-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-metyl-piperazin-l-yl alebo 4-etyl-piperazin-l-yl skupinu a je izolovaný od cyklického atómu dusíka v polohe 1 skeletu xantínu najmenej dvomi atómami uhlíka, alebo amino alebo benzoylamino skupinu,
    R2 je atóm vodíka,
    C|.6-alkyl skupinu,
    C2.4-alkenyl skupinu, C3.4-alkinyl skupinu,
    C3.6-cykloalkyl skupinu,
    C3.6-cykloalkyl-C|.3-alkyl skupinu, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmetyl alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl, trifluórmetyl, hydroxy, metoxy, difluórmetoxy alebo trifluórometoxy skupinou, fenyl-CM-alkyl skupinu, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl, trifluórometyl, dimetylamino, hydroxy, metoxy, difluórmetoxy alebo trifluórmetoxy skupinou, fenyl-C2.3-alkenyl skupinu, fenylová časť môže byť voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metyl-, trifluórometyl- alebo metoxy skupinou, fenylkarbonyl-Ci.2-alkyl skupinu, fenylová časť je voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy alebo trifluórmetoxy skupinou, heteroaryl-Ci-3-alkyl skupinu, kde výraz heteroaryl už bol definovaný, furanylkarbonylmetyl, tienylkarbonylmetyl, tiazolylkarbonylmetyl alebo pyridylkarbonylmetyl skupinu, Ci.4-alkylkarbonyl-C|.2-alkyl skupinu,
    C3.6-cykloalkylkarbonyl-Ci.2-alkyl skupinu, fenyl-D-Cj-3-alkyl skupinu, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl, trifluórometyl, dimetylamino, hydroxy, metoxy, difluórmetoxy alebo trifluórmetoxy skupinou, a D už bolo skôr definované, alebo
    C!.4-alkyl skupinu substituovanú skupinou Ra, kde Ra už bolo definované, alebo a C2_4-alkyl skupinu substituovanú skupinou Rb, kde Rb už bolo definované a je izolovaný od cyklického atómu dusíka v polohe 3 xantínového skeletu najmenej dvomi atómami uhlíka,
    R3 znamená C^-alkyl substituovaný skupinou Rc, kde
    Rc znamená C3.7-cykloalkyl voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi C|.3-alkyl- skupinami, C5.7-cykloalkenyl skupinu voliteľne substituovanú substituovaný jednou alebo dvomi Ci.3-alkyl- skupinami, alebo aryl skupinu alebo furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotíazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl alebo pyrazinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny môžu byť, každá z nich, substituované substituovaný jednou alebo dvomi C^-alkyl- skupinami, alebo atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo trifluórmetyl, kyano alebo Ci.3-alkyloxy skupinou,
    C3.8-alkenyl skupinu,
    C3.6-alkenyl skupinu substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifluórmetyl skupinou, C3.8-alkinyl skupinu, arylovú skupinu, alebo aryl-C2.4-alkenyl skupinu, a
    R4 znamená azetidin-l-yl- alebo pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou R°NR -skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom Re znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu a
    Rd znamená atóm vodíka alebo C|.3-alkylovú skupinu, piperidin-1-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C^-alkylovými skupinami, pričom Re a Rdsú určené skôr,
    101
  3. 3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-l-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-1 -yljkarbonyl-, tiazolidin-3 -ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupmou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepin-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidin-l-yl-, pyrolidin-l-yl-, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Cij-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(C|.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, 3-imino-piperazin-l-yl-, 3-imino-[l,4]diazepan-l-yl- alebo 5-imino-[l,4]diazepan-l-ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, [l,4]diazepan-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami,
    C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3_7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná ammo-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di(Ci^-alkyljamino-Cu-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci_2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C].3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkylaminoskupmu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-jC^-alkylj-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    A-(C3.7-cykloalkyl)-;V-(C|.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(C|.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C1.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(C|.3-alkyl)amino-C|.3-alkylovou skupinou, jV-(C3.7-cykloalkyl)-7V-(Ci.3-alkyl)-aminoskupmu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
    C3_7-cykloalkyl-Ci.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cjj-alkylamino- alebo di-(C|.3-alkyl)-aminoskupinou, /V-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-7V-(C1.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C|.3-alkylamino- alebo di-(C|.3-alkyl)-aminoskupmou.
    C3_7-cykloalkyl-Ci.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
    Ar-(C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl)-AL(Ci.2-alkyl)-aminoskupmu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di-jCij-alkyljamino-Cu-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená Ci_3-alkylovú skupinu a
    R16 znamená R17-C2.3-alkylovú skupinu, pričom C2.3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi C].3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-, di-(C|.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-l-yl)-karbonyl-, tíazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyanotiazolidin-3-yljkarbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou a
    R17 znamená amino-, C|.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
    R20 znamená azetidin-3-yl-, azetidin-2-ylmetyl-, azetidin-3-ylmetyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-2-ylmetyl-, pyrolidin-3-ylmetyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, piperidin-2-ylmetyl-, piperidin-3-ylmetyl- alebo piperi
    102 din-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
    R15 a R20 sú určené skôi, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami,
    R19-C3.4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C|.3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená vyššie a R19 znamená amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Cl.3-alkyl)-aminoskupinu,
    3-amino-2-oxopiperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metylpiperidin-5-ylovú skupinu, pyrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, hexahydroazepin-3-yl- alebo hexa-hydroazepin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidin-2-yl-Ci_2-alkyl-, azetidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, pyrolidin-2-yl-C1.2-alkyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-
    3-yl-C].2-alkyl-, piperidin-2-yl-C1.2-alkyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-4-yl-C^^alkylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C|.3-alkylovými skupinami, pričom pod definíciou uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetyl-, kyano-, nitro-, amino-, C^-alkyl-, cyklopropyl-, etenyl-, etinyl-, hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu a pričom, ak nebolo inak uvedené, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín,
    1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-ammocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantína l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, sú vylúčené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
    2. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka,
    C|.6-alkylovú skupinu,
    C3.6-alkenylovú skupinu,
    C3.4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná C1.2-alkyloxykarbonylovou skupinou,
    C3.6-alkinylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkyl-Ci_3-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou, hydroxy- alebo metoxyskupinou, fenyl-Ci.4-alkyl-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom
    R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
    Ci_4-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxymetyl-, C3.6-cykloalkyl-, etinyl- alebo fenylovú skupinu, hydroxy-, C|.4-alkyloxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluoretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propen-l-yloxy-, 2-propin-l-yloxy-, kyano-C^-alkyloxy-, Ci.2-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, kar
    103 boxy-Cw-alkyloxy-, Ci.3-alkyloxykarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, aminokarbonyl-C,.3-alkyloxy-, C1.2-alkylaminokarbonyl-C].3-alkyloxy-, di-(Či.2-alkyl)aminokarbonyl-Ci_3-alkyloxy-, pyrolidin-l-ylkarbonyl-Cu-alkyloxy-, piperidin-1 -ylkarbonyl-Ci_3-alkyloxy-, morfolin-4-ylkarbonyl-C υ-alkyloxy-, metylsulfanylmetoxy-, metyl sulfinylmetoxy-, metylsulfonylmetoxy-, C3.6-cykloalkyloxy- alebo C3.6-cykloalkyl-Ci.2-alkyloxyskupinu, karboxy-, C^-alkyloxykarbonyl-, karboxy-C|.3-alkyl-, Ci_3-alkyloxykarbonyl-Ci_3-alkyl-, aminokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ct.2-alkyl)aminokarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, Ci.2-alkylamino-, di-(C1.2-alkyl)amino-, kyano-Ci_2-alkylamino-, [A-(kyano-Ci.2-alkyl)-jV-Ci_2-alkylamino]-, Ci_2-alkyloxykarbonyl-Ci_2-alkylamino-, Ci.2-alkylkarbonylamino-, C12-alkyloxykarbonylamino-, C].3-alkyl-sulfonylamino-, bis-(C1.2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Ci_2-alkylaminosulfonylamino-, di-(Ci.2-alkyl)aminosulfonylamino-, morfolin-4-yl-sulfonylamino-, (Ci_2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (Ci_2-alkyloxykarbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, Cb2-alkylaminokarbonylamino-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolin-4-ylkarbonylaminoskupinu,
    2-oxoimidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2-oxoimidazolidin-l-yl-, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-1 -yl-, 2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl-, 3-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l -yl-, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl- alebo 3-metyl-2-oxohexahydropyrimidin-l-ylovú skupinu, alebo
    Ci_2-alkylsulfanyl-, C1.2-alkylsulfinyl-, Ci_2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, Ci_2-alkylaminosulfonyl- alebo di-(CI.2-aľkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovú, kyano-, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyskupinu, alebo, R11 znamená spoločne s R12, ak sú tieto viazané na vedľajších atómoch uhlíka, aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylén-alebo 1,4-butylénovú skupinu, fenyl-C].3-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou karboxy-, Ci_2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci_2-alkyl)aininokarbonylovou skupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr a
    A znamená karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo C|.2-alkyloxyimino-metylénovú skupinu, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr a metylová skupina je substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej sú dva susediace atómy vodíka fenylovej skupiny nahradené mostíkom -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- alebo -O-CH2-CO-NH-, pričom spomenuté mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12, m a n sú určené skôr a
    B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxy- alebo Ci_2-alkyloxyskupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr, [l,4]naftochinon-2-yl-, chromen-4-on-3-yl- alebo l-oxoindan-2-ylovú skupinu, heteroaryl-Cb3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom heteroarylová skupina je treba rozumieť pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl-, indazolyl-, benzofuranyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, benzoxazolyl-, dihydro-2-oxobenzoxazolyl-, benzoizoxazolyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoizotiazolyl-, chinolinyl-, l,2-dihydro-2-oxochinolinyl-, izochinolinyl-, 1,2-dihydro-l-oxoizochinolinyl-, cinolinyl-, chinazolinyl-, l,2-dihydro-2-oxochinazolinyl-, 1,2-dihydro-l-oxoftalazín-4-yl-, kumarinyl- alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2A-benzo[l,4]oxazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované na atómoch uhlíka jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, kyano-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylsulfonyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxy-, difhiórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou a iminoskupiny uvedených heteroarylových skupín môžu byť substituované metylovými alebo etylovými skupinami, furanyl-A-CH2-, tienyl-A-CH2-, tiazolyl-A-CH2- alebo pyridyl-A-CH2-skupinu, pričom A je určené skôr, furanyl-B-CH2-, tienyl-B-CH2-, tiazolyl-B-CH2- alebo pyridyl-B-CH2-skupinu, pričom B je určené skôr, C].4-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené skôr,
    C3.6-cykloalkyl-(CH2)ra-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr, C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
    104
    R2l-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená Cu-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, piperidin-l-ylkarbonyl- alebo morfolm-4-ylkarbonylovú skupinu a A a n sú určené skôr, fenyl-D-C^-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    C i.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom
    Ra znamená kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.2-alkylaininokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, piperidin-l-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovú skupinu,
    C2.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
    Rb znamená hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, amino-, C^-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidín-Ι-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yí-, piperazin-l-yl-, 4-metyl-piperazin-l-yl- alebo 4-etyl-piperazin-l-yIovú skupinu a ktorá je od atómu dusíka na kruhu v 1-polohe skeletu xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka, alebo aminoskupinu alebo benzoylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    C].6-alkylovú skupinu,
    C2_4-alkenylovú skupinu,
    C3.4-alkinylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkylovú skupinu,
    Cs^-cykloalkyl-Cu-alkylovú skupinu, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofúranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-Ci.4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou, fenylkarbonyl-Ci_2-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, heteroaryl-Ci.3-alkylovú skupinu, pričom pojem heteroarylová skupina je určený skôr, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu,
    Ci-4-alkylkarbonyl-C ^-alkylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkylkarbonyl-C i_2-alkylovú skupinu, fenyl-D-Ci_3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, a D je určené skôr, alebo
    C|.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená skôr, alebo
    C2.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom Rb je určená skôr a je od atómu dusíka na kruhu v 3-polohe skeletu xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka,
    R3 znamená Ci.3-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
    Rc znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami,
    C5.7-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami alebo arylovú skupinu alebo íuranyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl- alebo pyrazinylovú skupinu, pričom skôr uvedené heterocyklické skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C|.3-alkylovými skupinami alebo jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo jednou trifluórmetyl-, kyano- alebo Cj.3-alkyloxyskupinou,
    C3.8-alkenylovú skupinu,
    C3_6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifluórmetylovou skupinou,
    C3.3-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl-C2_4-alkenylovú skupinu, a
    105
    R4 znamená azetidin-l-yl- alebo pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Cb3-alkylovými skupinami, pričom Re znamená atóm vodíka alebo Cj.3-alkylovú skupinu a
    Rd znamená atóm vodíka alebo Cb3-alkylovú skupinu, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom Re a Rd sú určené skôr,
    3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Cb2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-1 -yl)karbonyl-, tiazolidin-3 -ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
    3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Cb3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepin-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidin-l-yl-, pyrolidin-1-yl-, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Cb3-alkylamino-Cb3-alkyl- alebo di-(Cb3-alkyl)amino-Cb3-alkylovou skupinou,
    3-imino-piperazin-l-yl-, 3-imino-[l,4]diazepan-l-yl- alebo 5-imino-[l,4]diazepan-l-ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Cb3-alkylovými skupinami, [l,4]diazepan-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Cb3-alkylovými skupinami,
    C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, C b3-alkylamino- alebo di-(Cb3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3_7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-C|.3-alkyl-, Cb3-alkylamino-Cb3-alkyl- alebo di(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cb3-alkylamino- alebo di-(Cb3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Cb2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Cb3-alkyl-, C|.3-alkylamino-C].3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-C1.3-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cb3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    Aí-(C3.7-cykloalkyl)-iV-(CI.3-alkyl)-armnoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cb3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Cb3-alkyl-, Cb3-alkylamino-Cb3-alkyl- alebo di-(C].3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
    Nr-(C-b7-cykloalkyl)-N-(C1.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Cb3-alkyl-, Cb3-alkylamino-Cb3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-Cb3-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci_2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cb3-alkylamino- alebo di-(Cb3-alkyl)-aminoskupinou, 7V-(C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl)-N-(Ci.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cb3-alkylamino- alebo di-(Cb3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Cb2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Cb3-alkyl-, Cb3-alkylamino-Cb3-alkyl- alebo di-(Cb3-alkyl)amino-Cb3-alkylovou skupinou, jV-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-ó/-(Cb2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Cb3-alkyl-, Cb3-alkylamino-Cb3-alkyl- alebo di-(Cb3-alkyl)amino-Cb3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená Cb3-alkylovú skupinu a
    R16 znamená R17-C2.3-alkylovú skupinu, pričom C2.3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi Cb3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, Cb2-alkylaminokarbonyl-, di-(Cb2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidin-1-y lkarbo
    106 nyl-, (2-kyanopyrolidin-l-yl)-karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyanotiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidin-l-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou a
    R17 znamená amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-ÍCu-alkylj-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
    R20 znamená azetidin-3-yl-, azetidin-2-ylmetyl-, azetidin-3-ylmetyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-2-ylmetyl-, pyrolidin-3-ylmetyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, piperidin-2-ylmetyl-, piperidin-3-ylmetyl- alebo piperidin-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
    R15 a R20 sú určené skôr, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami,
    R19-Cm -alkylovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená skôr a R19 znamená amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinu,
    3-amino-2-oxopiperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metylpiperidin-5-ylovú skupinu, pyTolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, hexahydroazepin-3-yl- alebo hexa-hydroazepin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Cpralkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, azetidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, pyrolidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidinS-yl-Cj.j-alkyl-, piperidin-2-yl-Ci_2-alkyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-4-yl-Ci.2-alkylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom pod definíciou uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetyl-, kyano-, nitro-, amino-, Ci_3-alkyl-, cyklopropyl-, etenyl-, etinyl-, hydroxy-, C^-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu a pričom, ak nebolo inak uvedené, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín,
    1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín a
    1- (2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín sú vylúčené, a ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
    3. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nároku 2, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka,
    C].4-alkylovú skupinu,
    C3.5-alkenylovú skupinu,
    2- propen-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou,
    C3.5-alkinylovú skupinu, fenyl-C|.4-alkyl-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
    107 metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, alebo etinylovú skupinu, hydroxy-, metoxy-, etoxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluóretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propen-l-yloxy-, 2-propin-l-yloxy-, kyano-C|.2-alkyloxy-, Cl.2-alkyl-sulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-Ci-2-alkyloxy-, Ci.2-alkyloxykarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci_2-alkyloxy-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, di-(C].2-alkyl)aminokarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, pyrolidin-l-yíkarbonyl-C|.2-alkyloxy-, piperidin-1 -ylkarbonyl-C^-alkyloxy-, morfolin-4-ylkarbonyl-C|.2-alkyloxyskupinu, karboxy-, Ci.2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C1.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, Ci.2-alkylamino-, di-(C1.2-alkyl)amino-, kyano-Ci.2-alkylamino-, [7V-(kyano-Cμ2-alkyl)-/V-metylamino]-, Ch2-alkyloxykarbonyl-Cb2-alkylamino-, Q.ralkylkarbonylamino-, Cμ2-alkyloxykarbonylamino-, Cb2-alkylsulfonylamino-, bis-(C)_2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, C^-alkylaminosulfonylamino-, di-(C μ2-alkyl)aminosulfonylanlino-, morfolin-4-yl-sulfonylamino-, (C μ2-alkylamino)tiokarbonylaπlino-, (C^ralkyloxykarbonylaminoj-karbonylamino-, aminokarbonylamino-, C|.2-alkylaminokarbonylamino-, di-(Cb2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolin-4-ylkarbonylaminoskupinu,
    2-oxoimidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2-oxoimidazolidin-l-yl-, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl-, 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl-, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl- alebo 3-metyl-2-oxohexahydropyrimidin-l-ylovú skupinu, alebo
    C\.2-alkylsulfanyl-, Cb2-alkylsulfinyl-, Cb2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, C1.2-alkylaminosulfonyl- alebo di-^^-alkyljaminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, kyano- alebo metoxyskupinu, alebo, R11 spoločne s R12, ak sú viazané na susediacich uhlíkových atómoch, znamenajú aj metyléndioxyskupinu, fenylmetylovú skupinu, v ktorej je metylová skupina substituovaná jednou karboxy-, metoxykarbonyl- alebo aminokarbonylovou skupinou,
    2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná jednou karboxy-, metoxykarbonyl- alebo aminokarbonylovou skupinou,
    2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná v 2-polohe jednou hydroxy-, metoxy-, hydroxyimino- alebo metoxyiminoskupinou,
    2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná v 2-polohe jednou hydroxyskupinou a jednou metylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12 je, pričom R10 až R12 sú určené skôr,
    1- (fenylkarbonyl)etyl- alebo 2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
    2- fenyletenylovú skupinu, fenylsulfanylmetyl- alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu,
    2-(fenyloxy)etylovú skupinu, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina môže byť substituovaná vždy jednou metyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, kyano-, aminokarbonyl- alebo aminosulfonylovou skupinou, [l,4]naftochinon-2-yl-, chromen-4-on-3-yl- alebo l-oxoindan-2-ylovú skupinu, oxazolylmetyl-, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzofuranylmetyl-, 2,3-dihydrobenzofuranylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, (17/-indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl-, (1,2-dihydro-2-oxochinolin-4-yl)metyl-, izochinolinylmetyl-, (1,2-dihydro-1 -oxoizochinolin-4-yl)metyl-, cinolinylmetyl-, chinazolinylmetyl-, (1,2-dihydro-2-oxochinazolin-4-yl)metyl-, (1,2-dihydro-1 -oxoftalazin-4-yljmetyl- alebo kumarinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina je substituovaná vždy jednou kyano-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, aminokarbonyl- alebo aminosulfonylovou skupinou, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo
    108 propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
    2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    Ci.6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
    2-propen-l-yl- alebo 2-propin-l-ylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkylovú skupinu, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C|_4-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo chlóru, metyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo chlóru, hydroxy-, metoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou,
    2-fenyletenylovú skupinu,
    2-(fenyloxy)etylovú skupinu, pyridylmetyl- alebo pyridyletylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná C3_6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou C3.6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy-, metoxykarbonyl-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou C3.6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy-, metoxykarbonyl-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou,
    R3 znamená C4.6-alkenylovú skupinu,
    1-cyklopenten-l-ylmetyl- alebo 1-cyklohexen-l-ylmetylovú skupinu,
    1- cyklopenten-l-ylmetylovú skupinu, v ktorej je 1-cyklopenten-l-ylová skupina substituovaná jednou metylovou skupinou,
    2- propin-l-yl-, 2-butin-l-yl- alebo 2-pentin-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru alebo kyano-, metyl-, metoxy- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, benzylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atómom chlóru, brómu alebo jódu, alebo jednou metyl-, metoxy-, kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, furanylmetyl- alebo tienylmetylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu alebo cyklopropylmetylovú skupinu, v ktorej je cyklopropylová skupina substituovaná jednou metylovou skupinou, a
    R4 znamená piperidin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidin-l-ylová skupina môže byť substituovaná dodatočne jednou metylovou skupinou,
    3- aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-
    1- yl)karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradený jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    3-amino-2-oxo-piperidm-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-ylovú skupinu, [l,4]diazepan-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    2- aminocyklohexylammoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín-1 -ylkarbonylovou skupinou,
    109 pričom ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantm,
    1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantm,
    1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantm,
    3-metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    -mety 1-7 -(2 -chlórbenzyl)-8 -(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantína
    1- (2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín sú vylúčené, a ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  4. 4. Xantinové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka,
    Ci.4-alkylovú skupinu,
    C3.5-alkenylovú skupinu,
    2- propen-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou,
    C3_5-alkinylovú skupinu, fenyl-Cj.4-alkylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným alebo dvoma atómami chlóru, jedným atómom brómu, jednou až tromi metylovými skupinami, jednou trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, nitro-, amino-, karboxy- alebo etoxykarbonylovou skupinou, 2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy- alebo hydroxyiminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou metyl-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, kyano-, hydroxy-, metoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propen-l-yloxy-, 2-propin-l-yloxy-, kyanometoxy-, (metoxykarbonyl)metoxy-, (aminokarbonyl)metoxy-, (metylaminokarbonyl)metoxy-, (dimetylaminokarbonyl)metoxy-, metylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, nitro-, amino-, (metoxykarbonyl)metylamino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino-, metylsulfonylamino-, bis(metylsulfonyl)-amino-, aminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, (metylamino)tiokarbonylamino-, (etoxykarbonylamino)karbonylamino- alebo kyanometylaminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná dvomi metoxyskupinami alebo jedným atómom brómu a jednou dimetylaminoskupinou,
    2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
    2-fenyletenylovú skupinu,
    2-(fenoxy)etylovú skupinu, fenylsulfanylmetylovú alebo fenylsulfmylmetylovú skupinu, naftylmetylovú alebo naftyletylovú skupinu, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, (17/indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, izochinolinylmetylovú skupinu, v ktorej je izochinólinylová skupina substituovaná jednou nitro- alebo aminoskupinou, (1,2-dihydro-2-oxochinolin-4-yl)metylovú skupinu, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, tienylkarbonylmetylovú skupinu,
    110 metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
    2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    C1.6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
    2-propen-l-ylovú alebo 2-propin-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-CM-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, jednou metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu,
    2-fenyletenylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou kyano-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou,
    R3 znamená C4.6-alkenylovú skupinu,
    1- cyklopenten-l-ylmetylovú alebo 1-cyklohexen-l-ylmetylovú skupinu,
    2- propin-l-yl-, 2-butin-l-yl- alebo 2-pentin-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru alebo jednou kyano-, metyl- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, benzylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atómom jódu alebo jednou kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, furanylmetylovú alebo tienylmetylovú skupinu alebo cyklopropylmetylovú skupinu a
    R4 znamená piperidin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidin-l-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
    3- aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidin-l-ylkarbonylovou skupinou,
    3-aminopiperidm-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
    3-aminopiperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, [l,4]diazepan-1-ylovú skupinu, ktorá je v 6-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    2- aminocyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidin-l-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7 -benzyl-8-(3 -aminohexahydroazepin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-ammocyklohexylamino)-xantín, a
    3- metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, sú vylúčené, a ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  5. 5. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    R1, R2 a R3 sú určené v nároku 1 alebo 2 a
    111
    R4 znamená azetidin-l-yl- alebo pyrolidin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom Re znamená atóm vodíka alebo C^^-alkylovú skupinu a
    Rd znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkyk>vú skupinu, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou RcNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom Re a Rd sú určené skôr,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, C1.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-l-yl)karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, C(.3-alkylamino- alebo di-ÍCu-alkylj-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-l-ylovej alebo hexahydroazepin-l-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidin-l-yl-, pyrolidín-Ι-yl-, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di-ÍC^-alkyljamino-Ci^-alkylovou skupinou, C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, C].3-alkylamino- alebo di-(Cb3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-C^-alkyl-, C^-alkylamino-Ci^-alkyl- alebo di(Ci_3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
    C3_7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C[.3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
    C3_7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cj.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka, lV-(C3.7-cykloalkyl)-A/-(Ci.3-alkyl)-aminoskupmu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C].3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci_3-alkylovou skupinou,
    JV-(C3.7-cykloalkyl)-7/-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-C].3-alkyl-, Ci^-alkylamino-Cu-alkyl- alebo di-(C|.3-alkyl)-amino-C|.3-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Cb3-alkyl)-aminoskupinou, iV-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-JV-(C1.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cu-alkylamino- alebo di-Aj-alkylj-aminoskupmou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C].3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Cb3-alkyl)-amino-CI3-alkylovou skupinou,
    X-(C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl)-//-(Ci.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená Ci_4-alkylovú skupinu a
    R16 znamená R17-C2.3-alkylovú skupinu, pričom C2.3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi Cb3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín- 1-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-l-yl)-karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou a
    R17 znamená amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
    112
    R20 znamená azetidin-3-yl-, azetidin-2-ylmetyl-, azetidin-3-ylmetyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-2-ylmetyl-, pyrolidin-3-ylmetyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, piperidin-2-ylmetyl-, piperidin-3-ylmetyl- alebo piperidin-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C13-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
    R15 a R20 sú určené skôr, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami,
    R19-C3.4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená skôr a R19 znamená amino-, Cj^-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinu,
    3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1 -metyl-piperidin-5-yl-skupinu, pyrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, hexahydroazepin-3-yl- alebo hexa-hydroazepin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Cu-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidin-2-yl-Ci_2-alkyl-, azetidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, pyrolidin-2-yl-Ci_2-alkyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-
    3-yl-C[.2-alkyl-, piperidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-4-yl-Ci.2-alkylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, výhradne, že zlúčeniny:
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-iodobenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantin,
    1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dietyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín,
    1.3- dietyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantína l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín sú vylúčené, a ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  6. 6. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorých
    R1, R2 a R3 sú určené v nároku 3 a
    R4 znamená piperidin-1 -ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidin-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, pyrolidin-l-ylkarbonyl-, (2-kyanopyrolidin-
    1- yl)karbonyl-, tiazolidin-3-ylkarbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-ylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    2- aminocyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    113
    R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidin-1 -ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne, že zlúčeniny:
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm,
    1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantm, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-ammocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín,
    3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l,7-bis-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aininocyklohexylammo)-xantín, l-(2-chlórbenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, l-(2-kyanobenzyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantin, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantína
    1- (2-fenyletyl)-3-metyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamiiio)-xantm sú vylúčené, a ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  7. 7. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorých
    R1, R2 a R3 sú určené v nároku 4 a
    R4 znamená piperidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidin-l-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
    3-ammopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidin-1-ylkarbonylovou skupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
    3-aminopiperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktoráje v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktoráje v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    2- aminocyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidin-1 -ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, výhradne že zlúčeniny:
    1.3- dimetyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-1 -yl)-xantín,
    1.3- dimetyl-7-(2-j ódbenzyl)-8-(3-anúnopiperidin-1 -yl)-xantín, l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantŕn, l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, a
    3- metyl-7-(2-jódbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín, sú vylúčené, a ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  8. 8. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (1) l,3-dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminopyrolidm-l-yl)-xantín, (2) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-xantín, (3) l,3-dimetyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (4) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(7ranÁ'-2-aminocyklohexyl)amino]-xantin, (5) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantin, (6) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (7) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(c«'-2-aminocyklohexyl)amino]-xantín,
    114 (8) l,3-dimetyl-7-(2-butin-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (9) 1,3 -dimetyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-(3-aminopiperidm-1 -yl)-xantín, (10) l,3-dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (11) 1,3-dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (12) l,3-dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (13) l,3-dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (14) l,3-dimetyl-7-(2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (15) l,3-bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (16) (R)-l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-I-yl)-xantín, (17) (5)-1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (18) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminohexahydroazepm-l-yl)-xantín, (19) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminohexahydroazepin-l-yl)-xantín, (20) l,3-dimelyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(cú-3-aminocyklohexyl)-xantín, hydrochlorid, (21) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-metylaminopiperidin-l-yl)-xantín, (22) 1 -(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (23) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-aminoetyl)-metylamino]-xantín, (24) l-[2-(tiofen-2-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (25) l-[2-(tiofen-3-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (26) l-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (27) l-[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (28) l-[2-(3-metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)-xantín, (29) l-((E)-2-fenylvinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (30) l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (31) l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((R)-3-ammopiperidm-l -yl)-xantín, (32) l-[2-(2-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (33) l-[2-(tiofen-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín, (34) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (35) l-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (36) l-[(izochmolm-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((7?)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín, (37) l-[(izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-l-yl)-xantín a (3 8) 1 -[(l-naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -aminopiperidin-1 -yl)-xantín, ako aj ich soli.
  9. 9. Fyziologicky prijateľné soli xantínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje xantínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 9 a prípadne jeden alebo viac inertných nosičov a/alebo zried’ovacích látok
  11. 11. Použitie xantínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu lieku na liečenie diabetes mellitus typu I a typu II, artritídy, obezity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom.
  12. 12. Použitie xantínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu lieku na liečenie diabetes mellitus typu II alebo obezity.
  13. 13. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa nechemickou cestou zapracuje xantínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo zried’ovacích látok.
  14. 14. Spôsob výroby xantínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že
    a) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), kde R4 znamená jednu zo skupín určených v nároku 1 spojenú cez atóm dusíka so skeletom xantínu, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (III)
    R2 v ktorom
    R1 až R3 sú určené v nárokoch 1 až 14 a
    115
    Z1 znamená odštepujúcu sa skupinu, ako je halogénový atóm, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfmyl-, sulfonyl- alebo sulfonyloxyskupina, najmä, ako je atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonylová alebo metánsulfonyloxyskupina, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
    H-R4' (IV), kde
    R4' znamená jednu zo skupín určených v nárokoch 1 až 14 pre R4, ktorá je viazaná cez atóm dusíka s xantínovým skeletom všeobecného vzorca (I), alebo
    b) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená, ako je určené v nároku 1 aminoskupinu alebo prípadne alkylaminoskupinu substituovanú v alkylovej skupine, sa rozštiepi zlúčenina všeobecného vzorca (V) (V), kde
    R1, R2 a R3 sú určené v nárokoch 1 až 14 a
    R4 znamená IV-terc-butyloxykarbonylaminoskupinu alebo /V-terc-butyloxykarbonyl-/V-alkylaminoskupinu, pričom alkylová skupina W-terc-butyloxykarbonyl-A-alkylaminoskupiny môže byť, ako bolo uvedené v nárokoch 1 až 4, substituovaná, alebo
    c) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 podľa určenia v nároku 1 znamená atóm vodíka, sa rozštiepi zlúčenina všeobecného vzorca (VI) kde
    R1, R3 a R4 sú určené v nárokoch 1 až 9 a
    R2 je ochranná skupina ako metoxymetylová, benzyloxymetylová, metoxyetoxymetylová alebo 2-(trimetylsilyl)etyloxymetylová skupina, pričom takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, je možné premeniť pomocou acylácie alebo sulfonylácie na príslušnú acylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, je možné premeniť pomocou alkylácie alebo redukčnej alkylácie na príslušnú alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje nitroskupinu, je možné premeniť pomocou redukcie na príslušnú aminozlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje iminoskupinu, je možné premeniť pomocou nitrozácie a následnej redukcie na príslušnú N-aminoiminozlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje Cu-alkyloxykarbonylovú skupinu, je možné premeniť pomocou odštiepenia esteru na príslušnú karboxylovú zlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej skupina R1 znamená karbonylovú skupinu, je možné túto premeniť napríklad pomocou reakcie s hydroxylamínom na príslušný oxím všeobecného vzorca (I), takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxyskupinu, je možné premeniť pomocou preesterifikácie na príslušný ester všeobecného vzorca (I); alebo
    116 takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxyskupinu alebo esterovú skupinu, je možné premeniť pomocou reakcie s amínom na príslušný amid všeobecného vzorca (I).
SK1053-2003A 2001-02-24 2002-02-21 Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286975B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001109021 DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2001-02-24 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2001117803 DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A DE10140345A1 (de) 2001-08-17 2001-08-17 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2002103486 DE10203486A1 (de) 2002-01-30 2002-01-30 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2002/001820 WO2002068420A1 (de) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10532003A3 SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
SK286975B6 true SK286975B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=27437939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1053-2003A SK286975B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SK50002-2009A SK288003B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50002-2009A SK288003B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use

Country Status (35)

Country Link
US (15) US20040077645A1 (sk)
EP (4) EP2298769B1 (sk)
JP (3) JP4395304B2 (sk)
KR (2) KR100883277B1 (sk)
CN (2) CN100408579C (sk)
AR (2) AR038168A1 (sk)
AT (2) ATE430749T1 (sk)
AU (2) AU2002234640B8 (sk)
BG (1) BG66318B1 (sk)
BR (1) BRPI0207767B8 (sk)
CA (1) CA2435730C (sk)
CY (4) CY1108010T1 (sk)
CZ (2) CZ305402B6 (sk)
DE (2) DE50213536D1 (sk)
DK (4) DK1368349T3 (sk)
EA (1) EA007485B1 (sk)
EE (2) EE05735B1 (sk)
ES (4) ES2282386T3 (sk)
HK (2) HK1064090A1 (sk)
HR (2) HRP20030665B1 (sk)
HU (2) HU230384B1 (sk)
IL (3) IL157471A0 (sk)
ME (1) MEP59808A (sk)
MX (1) MXPA03007349A (sk)
MY (1) MY133479A (sk)
NO (2) NO329413B1 (sk)
NZ (1) NZ528216A (sk)
PL (1) PL223161B1 (sk)
PT (4) PT1757606E (sk)
RS (2) RS55023B1 (sk)
SI (4) SI2298769T1 (sk)
SK (2) SK286975B6 (sk)
TW (1) TWI241300B (sk)
UY (1) UY27181A1 (sk)
WO (1) WO2002068420A1 (sk)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014861D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
KR100883277B1 (ko) * 2001-02-24 2009-02-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체 및 이의 제조방법
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
WO2003024942A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
JP2005509603A (ja) * 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
AU2002360453C1 (en) * 2001-11-26 2009-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
CN100497336C (zh) * 2002-05-31 2009-06-10 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
EP1521584A1 (en) 2002-06-17 2005-04-13 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
PL216134B1 (pl) * 2002-08-21 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2013202252B2 (en) * 2002-08-21 2016-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA05003252A (es) * 2002-09-26 2005-07-05 Eisai Co Ltd Farmaco de combinacion.
WO2004048379A1 (ja) * 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20110059664A (ko) 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
MXPA05011861A (es) 2003-05-05 2006-02-17 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) * 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070082908A1 (en) * 2003-08-29 2007-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicycle pyrazole derivative
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
KR101121882B1 (ko) 2003-10-15 2012-04-12 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
BRPI0507604A (pt) * 2004-02-14 2007-07-03 Smithkline Beecham Corp medicamentos com atividade de receptor hm74a
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102199151A (zh) * 2004-02-18 2011-09-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0418639B8 (pt) * 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CA2561210A1 (en) * 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004037554A1 (de) * 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
DE102004038268A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038270A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039507A1 (de) 2004-08-14 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006030847A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080318922A1 (en) * 2004-12-24 2008-12-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic Pyrrole Derivatives
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE602006018151D1 (de) * 2005-08-10 2010-12-23 Glaxosmithkline Llc Xanthinderivate als selektive hm74a-agonisten
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
EP1968947A1 (en) * 2005-12-23 2008-09-17 AstraZeneca AB Gaba-b receptor modulators
WO2007104034A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CN101626768B (zh) 2006-09-15 2013-08-21 雷维瓦药品公司 环烷基甲胺的合成、使用方法和组合物
ES2611924T3 (es) 2006-10-03 2017-05-11 Arbutus Biopharma Corporation Formulaciones que contienen lípidos
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CN101784278A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
JP5603248B2 (ja) * 2007-12-21 2014-10-08 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
JP2009256337A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2010039289A2 (en) 2008-05-14 2010-04-08 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
JP5906086B2 (ja) 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
LT2395983T (lt) 2009-02-13 2020-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas
WO2010132838A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to trpa1
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
CN102276627B (zh) * 2010-04-29 2013-07-31 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
US20120107398A1 (en) 2010-05-05 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
CN103261200B (zh) * 2010-09-13 2016-03-30 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
BR112014003117A2 (pt) 2011-08-12 2017-06-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh inibidores da corrente funny (if) para uso em um método de tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca em felino
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
JP2015507635A (ja) 2011-12-30 2015-03-12 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 組成物、合成およびフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を使用する方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN106008507B (zh) * 2013-01-23 2017-11-28 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
MY189912A (en) 2013-03-15 2022-03-21 Hydra Biosciences Llc Substituted xanthines and methods of use thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
MX362290B (es) 2013-12-09 2019-01-10 Unichem Lab Ltd Un proceso mejorado para la preparacion de (3r,4r)-(1-bencilo-4-me tilpiperidina-3-il)-metilamina.
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN105646492B (zh) * 2014-11-14 2019-04-09 中国医学科学院药物研究所 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
BR112017024719B1 (pt) * 2015-05-20 2023-12-05 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd Compostos de hidroxil purina e seu uso
WO2016184313A1 (zh) 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US11285180B2 (en) 2016-12-06 2022-03-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
RS62826B1 (sr) * 2017-07-11 2022-02-28 Boehringer Ingelheim Int Supstituisani derivati ksantina
JP2021505132A (ja) 2017-11-30 2021-02-18 アラーキス セラピューティクス， インコーポレイテッド 核酸結合光プローブおよびその使用
CA3155338A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Goldfinch Bio, Inc. Xanthine cb1 inhibitors
CN112898303A (zh) * 2019-12-04 2021-06-04 江苏正大清江制药有限公司 一种利格列汀氯代中间体的合成方法
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
WO2023023867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Mcmaster University Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2223499A (en) * 1936-08-20 1940-12-03 Crown Cork & Seal Co Method of coating metal
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (sk) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122010000024I1 (de) * 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
EP0581552B1 (en) * 1992-07-31 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same
TW252044B (sk) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
WO1999029695A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5735635A (en) 1996-01-04 1998-04-07 Northern Tier Gardens Corporation Gravity feed watering system for plants
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
US6579868B1 (en) * 1998-01-05 2003-06-17 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
EA004981B1 (ru) * 1999-06-21 2004-10-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2001056993A2 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6512523B1 (en) * 2000-03-27 2003-01-28 Intel Corporation Accurate averaging of elements using integer averaging
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP4101053B2 (ja) * 2000-08-10 2008-06-11 田辺三菱製薬株式会社 プロリン誘導体及びその医薬用途
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
KR100883277B1 (ko) * 2001-02-24 2009-02-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체 및 이의 제조방법
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
BR0307516A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida
DE60304911D1 (de) * 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
CN100497336C (zh) * 2002-05-31 2009-06-10 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1537880A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE
MXPA05002899A (es) * 2002-09-16 2005-05-27 Wyeth Corp Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso.
MXPA05003252A (es) * 2002-09-26 2005-07-05 Eisai Co Ltd Farmaco de combinacion.
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0417668A (pt) * 2003-12-18 2007-04-03 Tibotec Pharm Ltd derivados de piperidina-amino-benzimidazol como inibidores de replicação do vìrus sincicial respiratório
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
EP1753748B1 (en) * 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6980431B1 (en) * 2004-06-30 2005-12-27 Shuttle Inc. Controlling device for controlling slot shutter
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AU2006249600A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina

Also Published As

Publication number Publication date
DK1368349T3 (da) 2007-05-21
NO329413B1 (no) 2010-10-18
ATE353900T1 (de) 2007-03-15
ATE430749T1 (de) 2009-05-15
US20120252782A1 (en) 2012-10-04
EP2298769A1 (de) 2011-03-23
CY1109271T1 (el) 2014-07-02
HU230382B1 (hu) 2016-03-29
UY27181A1 (es) 2002-09-30
AU2009217435B2 (en) 2012-11-29
BG66318B1 (bg) 2013-04-30
EE200300409A (et) 2003-12-15
HRP20030665A2 (en) 2005-10-31
HK1064090A1 (en) 2005-01-21
AU2002234640B8 (en) 2009-11-05
BG108093A (bg) 2004-08-31
JP2012121908A (ja) 2012-06-28
EP1953162A1 (de) 2008-08-06
US20060205711A1 (en) 2006-09-14
KR20080077021A (ko) 2008-08-20
ES2282386T3 (es) 2007-10-16
NZ528216A (en) 2006-12-22
PT1368349E (pt) 2007-04-30
SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
CY1114761T1 (el) 2016-12-14
EP1368349B1 (de) 2007-02-14
CY1108010T1 (el) 2013-09-04
EE05643B1 (et) 2013-04-15
NO20100784L (no) 2003-08-21
NO20033726L (no) 2003-08-21
JP5189883B2 (ja) 2013-04-24
NO20033726D0 (no) 2003-08-21
US20110144095A1 (en) 2011-06-16
CY1113105T1 (el) 2016-04-13
EP1368349A1 (de) 2003-12-10
CN100408579C (zh) 2008-08-06
HRP20030665B1 (en) 2012-01-31
US20130165428A1 (en) 2013-06-27
PL362737A1 (en) 2004-11-02
EE201300011A (et) 2013-06-17
IL191790A0 (en) 2008-12-29
WO2002068420A1 (de) 2002-09-06
DK1953162T3 (da) 2012-09-10
ES2326911T3 (es) 2009-10-21
HUP0303614A2 (hu) 2004-03-01
CN101293888B (zh) 2013-09-25
EP1953162B1 (de) 2012-06-20
RS50955B (sr) 2010-08-31
PT1953162E (pt) 2012-07-13
EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
IL191790B (en) 2018-04-30
CZ301487B6 (cs) 2010-03-17
HRP20110926A2 (hr) 2012-01-31
DE50213536D1 (de) 2009-06-18
NO335779B1 (no) 2015-02-16
EP2298769B1 (de) 2013-10-30
BRPI0207767B1 (pt) 2018-10-09
US20100173916A1 (en) 2010-07-08
ES2444772T3 (es) 2014-02-26
IL157471A (en) 2016-04-21
US20120040982A1 (en) 2012-02-16
AR038168A1 (es) 2005-01-05
HRPK20110926B3 (hr) 2013-05-31
CA2435730C (en) 2011-03-29
DK2298769T3 (da) 2014-01-20
BR0207767A (pt) 2004-03-30
IL157471A0 (en) 2004-03-28
US20020198205A1 (en) 2002-12-26
ES2390061T3 (es) 2012-11-06
US20110144083A1 (en) 2011-06-16
EP1757606B1 (de) 2009-05-06
US20140057901A1 (en) 2014-02-27
US20100204250A1 (en) 2010-08-12
US20040087587A1 (en) 2004-05-06
MXPA03007349A (es) 2003-12-04
EE05735B1 (et) 2015-01-15
EP1953162B9 (de) 2012-10-31
SI1368349T1 (sl) 2007-06-30
JP4395304B2 (ja) 2010-01-06
DK1757606T3 (da) 2009-09-07
EP1757606A8 (de) 2008-07-09
SI1953162T1 (sl) 2012-09-28
US20120252783A1 (en) 2012-10-04
ES2390061T4 (es) 2013-04-03
YU65803A (sh) 2006-05-25
HUP0303614A3 (en) 2008-12-29
EA007485B1 (ru) 2006-10-27
EP1757606A1 (de) 2007-02-28
PT2298769E (pt) 2013-11-29
MY133479A (en) 2007-11-30
MEP59808A (en) 2011-05-10
KR20030077650A (ko) 2003-10-01
AU2002234640B2 (en) 2009-10-08
HK1123806A1 (en) 2009-06-26
KR100883277B1 (ko) 2009-02-12
AR082415A2 (es) 2012-12-05
CZ305402B6 (cs) 2015-09-02
TWI241300B (en) 2005-10-11
RS55023B1 (sr) 2016-11-30
CN1492870A (zh) 2004-04-28
US20120035158A1 (en) 2012-02-09
SI1757606T1 (sl) 2009-10-31
SK288003B6 (sk) 2012-10-02
US20040077645A1 (en) 2004-04-22
AU2009217435A1 (en) 2009-10-15
HU230384B1 (hu) 2016-03-29
KR100926247B1 (ko) 2009-11-12
BRPI0207767B8 (pt) 2021-05-25
JP2004522786A (ja) 2004-07-29
PL223161B1 (pl) 2016-10-31
PT1757606E (pt) 2009-05-26
CA2435730A1 (en) 2002-09-06
SI2298769T1 (sl) 2014-02-28
RS20100100A (en) 2010-12-31
US20060247226A1 (en) 2006-11-02
CN101293888A (zh) 2008-10-29
CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
JP2008247911A (ja) 2008-10-16
DE50209483D1 (de) 2007-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286975B6 (sk) Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1565468A1 (de) Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1562946A1 (de) Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE10238477A1 (de) Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2012244386B2 (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
DE10203486A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20220221