ES2390061T3 - Dervados de xantina, su preparación y uso como medicamentos - Google Patents
Dervados de xantina, su preparación y uso como medicamentos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2390061T3 ES2390061T3 ES08154072T ES08154072T ES2390061T3 ES 2390061 T3 ES2390061 T3 ES 2390061T3 ES 08154072 T ES08154072 T ES 08154072T ES 08154072 T ES08154072 T ES 08154072T ES 2390061 T3 ES2390061 T3 ES 2390061T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- amino
- methyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
Abstract
Compuestos de la fórmula general I **Fórmula**en la queR1 es un grupo alquilo C1-8,un grupo alquenilo C3-8,un grupo alquenilo C3-4, que está sustituido con un grupo alquil C1_roxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1_3)-amino-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo,un grupo alquinilo C3-8,R4 es un grupo alquilo CH sustituido con un grupo Ra , en dondeRa es un grupo cicloalquilo C3-Y, heteroarilo, ciano, carboxi, alquil C1_3-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo o 4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo,un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo fenilo, en donde el anillo fenilo está sustituido con los grupos R10 a R14yR10 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,un grupo alquilo, hidroxi o alquil C1-4-oxi,un grupo nitro, amino, alquil C1_3-amino, di-(alquil C1_3)-amino, cian-alquil C1_3-amino, [N-(cian-alquil C1-3)-NalquilC1-3-amino], alquil C1_3-oxi-carbonil-alquil C1_3-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo,piperazin-1-ilo o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-ilo,un grupo alquil C1_3-carbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquil C13-carbonilamino, alquil C1_3-oxi-carbonilamino,aminocarbonilamino, alquil C1_3-aminocarbonilamino, di-(alquil C1_3)aminocarbonilamino, pirrolidin-1-ilcarbonilamino,piperidin-1-il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, piperazin-1-il-carbonilamino o 4-(alquilC1_3)-piperazin-1-il-carbonilamino, alquil C1_3-sulfonilamino, bis-(alquil C1_3-sulfonil)-amino, aminosulfonilamino,alquil C1_3-amino-sulfonilamino, di-(alquil C1_3)amino-sulfonilamino, pirrolidin-1-il-sulfonilamino, piperidin-1-ilsulfonilamino,morfolin-4-il-sulfonilamino, piperazin-1-il-sulfonilamino o 4-(alquil C1_3)piperazin-1-il-sulfonilamino,(alquil C1_3-amino)tiocarbonilamino, (alquil C1_3-oxi-carbonilamino)carbonilamino, arilsulfonilamino o aril-alquil C1-3-sulfonilamino.
Description
Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos Son objeto de la presente invención xantinas sustituidas de la fórmula general
(1)
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas para uso como medicamentos, que presentan valiosas propiedades
10 farmacológicas, en especial una acción inhibidora sobre la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su preparación, su uso para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados que están en relación con una mayor actividad de DPP-IV o que se pueden evitar o aliviar por medio de la reducción de la actividad de la DPP-IV, en especial diabetes mellitus de tipo I o de tipo 11, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general
(1) o una de sus sales fisiológicamente tolerables, así como procedimientos para su preparación.
15 El documento US-5.735.635 da a conocer derivados de xantina con actividad antitrombótica, mientras que el documento US-5.223.499 describe derivados de xantina que encuentran aplicación en calidad de antagonistas de angiotensina 11.
20 En la fórmula I anterior 1, significan
R1un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C1-6, 25 un grupo alquenilo C3-6,
un grupo alquenilo C3-4, que está sustituido con un grupo alquil C1_2-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo, 30 un grupo alquinilo C3-6,
un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo Ra, en donde
35 Ra significa un grupo cicloalquilo CH, heteroarilo, ciano, carboxi, alquil C1-3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo o 4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo,
un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo fenilo, en donde el anillo de fenilo está sustituido con los grupos R10 a
R14
40 , Y
R10 es un átomo de hidrógeno,
un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, 45 un grupo alquilo C1-4, hidroxi o alquil C1-4-oxi,
un grupo nitro, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)amino, cian-alquil C1-3-amino, [N-(cian-alquil C1_3)-N-alquil C1-3amino], alquil C1-3-oxi-carbonil-alquil C1_3-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo o 4-(alquil 50 C1_3_)-piperazin-1-i10,
un grupo alquil C1-3-carbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquil C1_3-carbonilamino, alquil C1_3-oxi-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1_3-aminocarbonilamino, di-(alquil C1_3)-aminocarbonilamino, pirrolidin-1-il-carbonilamino, piperidin-1-il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, piperazin-1-il-carbonilamino o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-i155 carbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, bis-(alquil C1-3-sulfonil)-amino, aminosulfonilamino, alquil C1_3-aminosulfonilamino, di-(alquil C1_3)-amino-sulfonilamino, pirrolidin-1-i1-sulfonilamino, piperidin-1-il-sulfonilamino, morfolin-4
il-sulfonilamino, piperazin-1-il-sulfonilamino o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-sulfonilamino, (alquil C1-3amino)tiocarbonilamino, (alquil C1_3-oxi-carbonilamino)carbonilamino, arilsulfonilamino o aril-alquil C1_3-sulfonilamino,
un grupo N-(alquil C1-3)-alquil C1_3-carbonilamino, N-(alquil C1_3)-arilcarbonilamino, N-(alquil C1_3)-aril-alquil C1-3carbonilamino, N-(alquil C1-3)-alquil C1_3-oxi-carbonilamino, N-(aminocarbonil)-alquil C1-3-amino, N-(alquil C1-3aminocarbonil)-alquil C1-3-amino, N-[di-(alquil C1-3)-aminocarbonil]-alquil C1-3-amino, N-(alquil C1_3)-alquil C1-3sulfonilamino, N-(alquil C1_3)-arilsulfonilamino o N-(alquil C1-3)-aril-alquil C1_3-sulfonilamino,
un grupo 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo o 2-oxo-hexahidropirimidin1-ilo, en el que el átomo de nitrógeno en posición 3 puede estar sustituido en cada caso con un grupo metilo o etilo,
un grupo ciano, carboxi, alquil C1_3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo o 4(alquil C1_3)-piperazin-1-il-carbonilo,
un grupo alquil C1-3-carbonilo o un grupo arilcarbonilo,
un grupo carboxi-alquilo C1-3, alquil C1_3-oxi-carbonil-alquilo C1-3, cian-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1_3-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3-aminocarbonil-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, piperidin1-il-carbonil-alquilo C1-3, morfolin-4-il-carbonil-alquilo C1-3, piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3 o 4-(alquil C1-3)piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3,
un grupo carboxi-alquil C1-3-oxi, alquil C1_3-oxi-carbonil-alquil C1-3-oxi, cian-alquil C1-3-oxi, aminocarbonil-alquil C1-3oxi, alquil C1_3-aminocarbonil-alquil C1_3-oxi, di-(alquil C1_3)-aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, pirrolidin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi, piperidin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi, morfolin-4-il-carbonil-alquil C1-3-oxi, piperazin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi
o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi,
un grupo hidroxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-oxi-alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3, di-(alquil C13)-amino-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-alquilo C1-3, piperidin-1-il-alquilo C1-3, morfolin-4-il-alquilo C1-3, piperazin-1-il-alquilo C1-3, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquilo C1-3,
un grupo hidroxi-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3-oxi-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3-sulfanil-alquil C1_3-oxi, alquil C1_3-sulfinil-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3-sulfonil-alquil C1-3-oxi, amino-alquil C1-3-oxi, alquil C1_3-amino-alquil C1-3-oxi, di-(alquil C1-3)-aminoalquil C1_3-oxi, pirrolidin-1-il-alquil C1-3-oxi, piperidin-1-il-alquil C1-3-oxi, morfolin-4-il-alquil C1-3-oxi, piperazin-1-il-alquil C1-3-oxi, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquil C1-3-oxi,
un grupo mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-sulfonilo, alquil C1-3-sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, trifluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
un grupo sulfo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di-(alquil C1-3)-aminosulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo, piperidin-1-il-sulfonilo, morfolin-4-il-sulfonilo, piperazin-1-il-sulfonilo o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-sulfonilo,
un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
un grupo etilo o etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor,
un grupo alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4,
un grupo alquenil C3-4-oxi o alquinil C3-4-oxi,
un grupo cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-oxi,
un grupo cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 o cicloalquil C3-6-alquil C3-6-oxi o
un grupo arilo, ariloxi, aril-alquilo C1-3o aril-alquil-C1_3-0xi,
R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, son en cada caso un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxi o alquil C1-3-oxi o un grupo ciano, o
R11 junto con R12, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, también es un grupo metilendioxi, difluorometilendioxi o un grupo alquileno C3-5 de cadena lineal y
R13 Y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son en cada caso un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alquil C1-3-oxi, un grupo fenil-alquilo CH, en el que la parte alquilo está sustituido con un grupo ciano, carboxi, alquil C1_3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_3-aminocarbonilo,
di-(alquil C1_3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, p[peridin-1-il-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo y la parte
fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R1 a R14 se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo fenil-alquenilo C2-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R14 se
definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo fenil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14 se
definen como se mencionó con anterioridad y A es un grupo carbonilo, cianiminometileno, hidroxiiminometileno o
alquil C1_:>oxiiminometileno, m es el número O, 1 ó 2 y n es el número 1,2 ó 3,
un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14 se definen
como se mencionó con anterioridad y la parte metilo está sustituida con un grupo alquilo C1-3,
un grupo fenil-(CH2)m-S-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, m y n se
definen como se mencionó con anterioridad y
S es un grupo metileno, que está sustituido con un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, ami no, alquil C1-3-amino, di-(alquil
C1-3)-amino, mercapto, alquil C1_3-sulfanilo, alquil C1_3-sulfinilo o alquil C1-3-sulfonilo y eventualmente también está
sustituido además con un grupo metilo o etilo,
un grupo naftil-alquilo C1-3, en el que la parte naftilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R14 se
definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo naftil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte naftilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, A, m y n
se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo naftil-(CH2)m-S-(CH2)n, en el que la parte naftilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, S, m y n se definen como se mencionó con anterioridad, un grupo heteroaril-(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad, un grupo heteroaril-(CH2)m-S-(CH2)n, en donde S, m y n se definen como se mencionó con anterioridad, un grupo alquil C1-<rA-(CH2)n, en donde A y n se definen como se mencionó con anterioridad, un grupo cicloalquil C3-r(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad, un grupo cicloalquil C3-7-(CH2)m-S-(CH2)n, en donde S, m y n se definen como se mencionó con anterioridad, R21
un grupo R21_A-(CH2)n, en el que es un grupo alquil C1_3-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3aminocarbonilo, di-(alquil C1_3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-metilpiperazin-1-il-carbonilo o 4-etilpiperazin-1-il-carbonilo y A Y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un ~rupo fenil-(CH2)m-D-alquilo C1-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R 4 Y m se mencionan como antes y D es un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo imino, alquil C1_3-imino-, sulfinilo o sulfonilo,
un grupo naftil-(CH2)m-D-alquilo C1-3, en el que la parte naftilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde
R10
a R14, D Ym se mencionan como antes, o
un grupo alquilo C2--B sustituido con un grupo Rb, en donde Rb se aísla por al menos dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno del anillo en la posición 1 de la estructura de xantina y
Rb es un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1_3-sulfinilo, alquil C1-3-sulfonilo, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1_3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo o 4(alquil C1_3)-piperazin 1-ilo,
R2
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1--B, un grupo alquenilo C2--B, un grupo alquinilo C3--<;, un grupo alquilo C1--B sustituido con un grupo Ra, en donde Ra se define como se definió previamente, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranil-alquilo C1-3 o
tetrahidropiranil-alquilo C1-3, a R14
un ~rupo alquilo CH sustituido con un grupo fenilo, en donde el anillo fenilo está sustituido con los grupos R10 y R o a R14 se definen como se mencionó con anterioridad,
R14 R14
un grupo fenilo sustituido con los grupos R10 a , en donde R10 a se definen como se mencionó con
anterioridad, un grupo fenil-alquenilo C2-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en
donde R10 a R14 se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo fenil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, A, m y n
se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo fenil-(CH2)m-B-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, B, m y n
se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo heteroaril-(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo heteroaril-(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo alquil C1-6-A-(CH2)n, en donde A y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo cicloalquil C3-r(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo cicloalquil C3-r(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo R21_A-(CH2)n, en el que R21, A Y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un qrupo fenil-(CH2)m-D-alquilo C1-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10
a R 4, m y D se mencionan como antes,
un grupo alquilo C2-6 sustituido con un grupo Rb. en donde Rb está aislado por al menos dos átomos de carbono del
anillo de nitrógeno del anillo en la posición 3 de la estructura de xantina y se define como se mencionó con
anterioridad,
o un grupo cicloalquilo C3-6, R3
es un grupo alquilo C1-4 sustituido con el grupo Re, en donde Re es un grupo cicloalquilo C3-7 sustituido eventualmente con uno o dos alquilo C1-3, o
un grupo cicloalquileno Cs-7eventualmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3,
un grupo alquenilo C3--8, un grupo alquenilo C3-6 sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo, un grupo alquinilo C3--8, o un grupo aril-alquenilo C2-4,
Y R4
es un grupo azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 por un grupo ReNRd Y además puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-3, en donde
Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 y
Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo Rr-alquilo C1-3 o un grupo Rg-alquilo C2-3, en donde
R¡ es un grupo carboxi, alquil C1-3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-cianpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-carboxipirrolidin-1-ilcarbonilo, 2metoxicarbonilpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-aminocarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilo, 4-ciantiazolidin-3-il-carbonilo, 4-carboxitiazolidin-3-ilcarbonilo, 4-metoxicarboniltiazolidin-3-ilcarbonilo, 4-etoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 4-aminocarboniltiazolidin-3-ilcarbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin1-il-carbonilo, 4-metil-piperazin-1-il-carbonilo o 4-etil-piperazin-1-il-carbonilo y
Rg, que está separado al menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno del grupo ReNRd, un grupo hidroxi, metoxi o etoxi,
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo ReNRd y además puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-3, en donde Re y Rd se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo además está sustituida con un grupo aminocarbonilo, alquil C1_r aminocarbonilo, di-(alquil C1-2)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, (2-cianpirrolidin-1-il)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciantiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin4-ilcarbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida en la posición 4 o en la posición 5 además con un grupo hidroxi o metoxi, un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que el grupo metileno está reemplazado en la posición 2 o en la posición 6 por un grupo carbonilo,
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo sustituido en la posición 3 con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino, en los que dos átomos de hidrógeno en la estructura del carbono del grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo están reemplazados por un puente de alquileno de cadena lineal, en donde este puente contiene 2 a 5 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan en el mismo átomo de carbono, o contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono adyacentes, o contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por un átomo, o contiene 1 a 3 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por dos átomos,
un grupo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1 ilo, piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3 o di-(alquil C1_3)amino-alquilo C1-3,
un grupo cicloalquil C3-7, que está sustituido con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1_3)-amino,
un grupo cicloalquil C3-7, que está sustituido con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o di(alquil C1_3)amino-alquilo C1-3,
un grupo cicloalquil C3-ralquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituido con un grupo amino, alquil C1-3amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo cicloalquil C3-ralquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3 o di-(alquil C1_3)amino-alquilo C1-3,
un grupo R19-alquilo C3-4, en el que la parte alquilo C3-4 es de cadena lineal y puede estar sustituida por el radical R15 y además puede estar sustituida con uno o dos alquilo C1-3, en donde R15 es un grupo alquilo CH, un grupo cicloalquilo C3-6, cicloalquilo· C3-6, cicloalquil-alquilo C1-3, arilo o aril-alquilo C1-3 y R 19 representa un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo o 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,
un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexahidroazepin-3-ilo o hexahidroazepin-4-ilo, que está sustituido en la posición 1 con un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)amino,
o un grupo azetidin-2-il-alquilo C1-2, azetidin-3-il-alquilo C1-2, pirrolidin-2-il-alquilo C1-2, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin3-il-alquilo C1-2, piperidin-2-il-alquilo C1-2, piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo C1-2, piperidin-4-ilo o piperidin-4il-alquilo C1-2,
en donde los grupos previamente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos alquilo C1-3, en donde entre los grupos fenilo o naftilo mencionados en la definición de los radicales antes mencionados se han de entender aquellos que pueden estar mono-o disustituidos, de modo independiente entre sí, con Rh, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferente y Rh representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo trifluorometilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, acetilamino, metilsulfonilamino, alquilo C1-3, ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxi, alquil C1_3-oxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
entre los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los radicales citados previamente se entienden un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
- o un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en el que uno o dos grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,
- o un grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en el que uno a tres grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,
- o un grupo 1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-dihidr0-4-oxo-piridinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1 ,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-dihidro-2-oxoindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo, 1,2dihidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxoquinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, 1,4-dihidr0-4-oxocinolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxoquinoxalinilo, 1,2-dihidro-1-oxoftalazinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-dioxoftalazinilo, cromanilo, cumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o 3,4dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
en donde los grupos heteroarilo previamente mencionados pueden estar sustituidos con R10 a R14, en donde R10 a R14 se definen como se mencionó con anterioridad, en donde, si no se mencionó otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,
así como los derivados N-oxidados o metilados o etilados en el átomo de nitrógeno del anillo en la posición 9 de la estructura de xantina,
así como los derivados, en los que el grupo 2-oxo, 6-oxo o 2-oxo y 6-oxo de la estructura de xantina están reemplazados por grupos tioxo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
Los grupos carboxi mencionados en la definición de los radicales citados previamente pueden estar reemplazados por un grupo convertible in vivo en un grupo carboxi o por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, además los grupos amino e imino mencionados en la definición de los radicales citados previamente pueden estar sustituidos con un radical separable in vivo. Estos grupos se describen, por ejemplo, en el documento WO 98/46576 y N. M. Nielsen et al. en international Journal of Pharmaceutics 39,75-85 (1987).
Por grupo convertible in vivo en un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con alcohol, en el que la parte alcohólica puede estar sustituida con preferencia con un alcanol C1~, un fenil-alcanol C1-3, un cicloalcanol C3-9, en donde un cicloalcanol C5-8 además puede estar reemplazado por uno o dos alquilo C1-3, un cicloalcanol C5-8, en el que un grupo metileno está reemplazado en la posición 3 ó 4 por un átomo de oxígeno o por un grupo imino sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3, fenil-alquil C1-3-oxicarbonilo o alcanoílo C2~ y la parte cicloalcanol además puede estar sustituida con uno o dos alquilo C1-3, un cicloalquenol C4-7, un alquenol C3-5, un fenil-alquenol C3-5, un alquinol C3-5 o fenil-alquinol C3-5, siempre que ningún enlace con el átomo de oxígeno parte de un átomo de carbono, que lleva un enlace doble o triple, un cicloalquil C3--8-alcanol C1-3, un bicicloalcanol con un total de 8 a 10 átomos de carbono, que en la parte bicicloalquilo además puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-3, un 1 ,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol o un alcohol de la fórmula
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
donde Rp representa un alquilo C1-8, cicloalquilo C5-7, alquil C1-8-oxi, cicloalquil C5-7-oxi, fenilo o fenil-alquilo C1-3,
Rq representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, cicloalquilo C5-7 o fenilo y Rr representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3,
por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas como un grupo tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluorometilcarbonilaminocarbonilo, alquil C1~-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, bencilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino, alquil CH-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, bencilsulfonilaminocarbonilo o perfluoroalquil CH-sulfonilaminocarbonilo
y por un radical separable in vivo de un grupo imino o amino, por ejemplo, se ha de entender un grupo hidroxi, un grupo acilo como un grupo fenilcarbonilo mono-o disustituido eventualmente con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, mono-o disustituidos con grupos alquilo C1-3 o alquil C1-3-oxi, en donde los sustituyentes pueden ser iguales
o diferentes, un grupo piridinoílo o un grupo alcanoílo C1-16 como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo, un grupo 3.3,3-tricloropropionilo o aliloxicarbonilo, un grupo alquil C1-16-oxicarbonilo o alquil C1_16-carboniloxi, en los que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente reemplazados por átomos de flúor o cloro, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo, hexadeciloxicarbonilo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, 2,2,2-tricloroetilcarboniloxi, propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, butilcarboniloxi, terc.-butilcarboniloxi, pentilcarboniloxi, hexilcarboniloxi, octilcarboniloxi, nonilcarboniloxi, decilcarboniloxi, undecilcarboniloxi, dodecilcarboniloxi o hexadecilcarboniloxi, un grupo fenil-alquil C1~-oxicarbonilo como los grupos benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un grupo 3-amino-propionilo, en el que el grupo amino están mono-o disutituidos con grupos alquilo CH o cicloalquilo C3-7 y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquil C1_3-sulfonil-alquil C2-4-oxicarbonilo, alquil C1-3-oxi-alquil C2-4-oxi-alquil C2-4-oxicarbonilo, Rp-CO-O(RqCRr)O-CO-, alquil CH-CO-NH-(RsCRt)-O-CO-o alquil CH-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)O-CO, en los que Rp a Rr se definen como se mencionó con anterioridad,
Rs y Rt que pueden ser iguales o diferentes, representan átomos de hidrógeno o alquilo C1-3.
Además, las partes de alquilo y alquiloxi saturadas mencionadas en las definiciones anteriores y posterior, que contienen más de 2 átomos de carbono, siempre que no se haya mencionado otra cosa, también incluyen sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, etc.
Para R1 Y R2 se tiene en cuenta, por ejemplo, el significado de un átomo de hidrógeno (no para R1) de un grupo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, 2-propen-1-ilo, 2-propin-1-ilo, ciclopropilmetilo, bencilo, 2-feniletilo, fenilcarbonilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(pirrolidino)etilo, 2-(piperidino)etilo, 2-(morfolino)etilo, 2-(piperazino)etilo, 2-(4-metilpiperazino)etilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3(dietilamino)propilo, 3-(pirrolidino)propilo, 3-(piperidino)propilo, 3-(morfolino)propilo, 3-(piperazino)propilo, 3-(4metilpiperazino)propilo, carboximetilo, (metoxicarbonil)metilo, (etoxicarbonil)metilo, 2-carboxietilo, 2(metoxicarbonil)etilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 3-carboxipropilo, 3-(metoxicarbonil)propilo, 3-(etoxicarbonil)propilo, (aminocarbonil)metilo, (metilaminocarbonil)metilo, (dimetilaminocarbonil)metilo, (pirrolidinocarbonil)metilo, (piperidinocarbonil)metilo, (morfolinocarbonil)metilo, 2-(aminocarbonil)etilo, 2-(metilaminocarbonil)etilo, 2-(dimetilaminocarbonil)etilo, 2-(pirrolidinocarbonil)etilo, 2-(piperidinocarbonil)etilo, 2-(morfolinocarbonil)etilo, cianometilo o 2-cianetilo.
Para R3se tiene en cuenta, por ejemplo, el significado de un grupo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, 2metilpropilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, (1-metilciclopropil)metilo, (2metilciclopropil)metilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo, 2-propen-1-ilo, 2-metil2-propen-1-ilo, 3-fenil-2-propen-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 4,4,4-trifluoro-2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, 2-cloro-2buten-1-ilo, 2-bromo-2-buten-1ilo, 3-cloro-2-buten-1-ilo, 3-bromo-2-buten-1-ilo, 2-metil-2-buten-1-ilo, 3metil-2-buten-1-ilo, 2,3-dimetil-2-buten-1-ilo, 3-trifluorometil-2-buten-1-ilo, 3-metil-3-buten-1-ilo, 1ciclopenten-1-ilmetilo, (2-metil-1-ciclopenten-1-il)metilo, 1-ciclohexen-1-ilmetilo, 2-(1-ciclopenten-1-il)etilo, 2propin-1-ilo, 2-butin-1-ilo o 3-butin-1-ilo.
Para R4 se tiene en cuenta, por ejemplo, el significado de un grupo 3-aminopirrolidin-1-ilo, 3-aminopiperidin-1-ilo, 3-(metilamino)-piperidin-1-ilo, 3-(etilamino)-piperidin-1-ilo, 3-(dimetilamino)-piperidin-1-ilo, 3-(dietilamino)piperidin-1-ilo, 3-[(2-hidroxietil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)-amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(3hidroxipropil)amino]piperidin-1-ilo, 3-[N-metil-N-(3-hidroxipropil)-amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(carboximetil)amino]piperidin-1-ilo, 3-[(metoxicarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(etoxicarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[Nmetil-N-(metoxicarbonilmetil)-amino]-piperidin-1-ilo, 3-[N-metil-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-piperidin-1-iIo, 3[(2-carboxietil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-{[2-(metoxicarbonil)etil]amino}-piperidin-1-ilo, 3-{[2(etoxicarbonil)etil]amino}-piperidin-1-ilo, 3-{N-metil-N-[2-(metoxicarbonil)etil]-amino}-piperidin-1-ilo, 3-{N-metilN-[2-(etoxicarbonil)etil]amino}-piperidin-1-ilo, 3-[(aminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(metilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(dimetilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3[(etilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(dietilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(pirrolidin-1ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(2-cianpirrolidin-1-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(4ciantiazolidin-3-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(2-aminocarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilmetil)amino]piperidin-1-ilo, 3-[(2-carboxipirrolidin-1-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(2-metoxicarbonilpirrolidin-1ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(2-etoxicarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3[(piperidin-1-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-ilo, 3-[(morfolin-4-ilcarbonilmetil)amino ]-piperidin-1-ilo, 3-amino2-metil-piperidin-1-ilo, 3-amino-3-metil-piperidin-1-ilo, 3-amino-4-metil-piperidin-1-ilo, 3-amino-5-metilpiperidin-1-ilo, 3-amino-6-metil-piperidin-1-ilo, 2-amino-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 6-amino-2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 3-amino-hexahidroazepin-1-ilo, 4-amino-hexahidroazepin-1-ilo, 3-aminociclopentilo, 3-aminociclohexilo, 3-(metilamino)-ciclohexilo, 3-(etilamino)-ciclohexilo, 3-(dimetilamino)ciclohexilo, 3-(dietilamino)ciclohexilo o 4-aminociclohexilo.
Un subgrupo se refiere a aquellos compuestos de la fórmula general 1, en los que R1, R2 Y R3 se definen como se mencionó con anterioridad y R4 es un grupo azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo que está sustituido en la posición 3 con un grupo ReNRd y además puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3y Rd es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3,
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo ReNRd y además puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-3, en donde Re y Rd se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo además puede estar sustituida con un grupo aminocarbonilo, alquil C1-raminocarbonilo, di-(alquil C1_2)aminocarbonilo, pirrolidin1-il-carbonilo, (2-cianpirrolidin-1-il)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciantiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin4-ilcarbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida en la posición 4 o en la posición 5 además con un grupo hidroxi O metoxi,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que el grupo metileno está reemplazado en la posición 2 o en la posición 6 por un grupo carbonilo, un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo sustituido en la posición 3 con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino, en los que dos átomos de hidrógeno en la estructura del carbono del grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo están reemplazados por un puente de alquileno de cadena lineal, en donde este puente contiene 2 a 5 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan en el mismo átomo de carbono, o contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono adyacentes, o contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por un átomo, o contiene 1 a 3 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por dos átomos,
un grupo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3 o di-(alquil C1_3)amino-alquilo C1-3,
un grupo cicloalquil C3-7, que está sustituido con un grupo ami no, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo cicloalquil C3-7, que está sustituido con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3 o di(alquil C1-3)amino-alquilo C1-3,
un grupo cicloalquil C3-ralquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino, alquil C1-3amino o di-(alquil C1_3)-amino,
un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o di-(alquil C1_3)amino-alquilo C1-3,
un grupo R19-alquilo C3-4, en el que la parte alquilo C3-4 es de cadena lineal ~ puede estar sustituida por el radical R15 y además puede estar sustituida con uno o dos alquilo C1-3, en donde R1 es un grupo alquilo C1-4 y R19 es un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo o 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,
un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexahidroazepin-3-ilo o hexahidroazepin-4-ilo, que está sustituido en la posición 1 con un grupo ami no, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)amino,
o un grupo azetidin-2-il-alquilo C1-2, azetidin-3-il-alquilo C1-2, pirrolidin-2-il-alquilo C1-2, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin3-il-alquilo C1-2, piperidin-2-il-alquilo C1-2, piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo C1-2, piperidin-4-ilo o piperidin-4il-alquilo C1-2, en donde los grupos previamente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos alquilo C1-3,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
Los compuestos preferidos según la invención de la fórmula general anterior I son aquellos, en los que R1
es un grupo alquilo C1-6,
un grupo alquenilo C3..{3,
un grupo alquenilo C3-4, que está sustituido con un grupo alquil C1_2-oxi-carbonilo,
un grupo alquinilo C3..{3,
un grupo cicloalquil C3..{3-alquilo C1-3,
un grupo fenil-alquilo C1-4, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R12, en donde R10 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo,
un grupo alquilo C1-4, trifluorometilo, hidroximetilo, cicloalquilo C3..{3, etinilo o fenilo,
un grupo hidroxi, alquil C1-4-oxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, fenoxi, benciloxi, 2-propen-1iloxi, 2-propin-1-iloxi, cian-alquil C1-r oxi, alquil C1_r sulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, carboxi-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3oxi-carbonil-alquil C1-3-oxi, aminocarbonil-alquil C1_3-oxi, alquil C1_2-aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, di-(alquil C12)aminocarbonil-alquil C1-3-Dxi, pirrolidin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi, piperidin-1-ilcarbonil-alquil C1-3-oxi, morfolin-4-ilcarbonil-alquil C1-3-oxi, metilsulfanilmetoxi, metilsulfinilmetoxi, metilsulfonilmetoxi, cicloalquil C3..{3-oxi o cicloalquil C:J.-<>alquil C1-2-oxi,
un grupo carboxi, alquil C1_3-oxicarbonilo, carboxi-alquilo C1-3, alquil C1_3-oxicarbonil-alquilo C1-3, aminocarbonilo, alquil C1_2-aminocarbonilo, di-(alquil C1_2)aminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o ciano,
un grupo nitro, amino, alquil C1_2-amino, di-(alquil C1-2)amino, cian-alquil C1-2-amino, [N-(cian-alquil C1-2)-N-alquil C1-2-amino], alquil C1-roxi-carbonil-alquil C1-2-amino, alquil C1_rcarbonilamino, alquil C1_2-oxi-carbonilamino, alquil C1_3-sulfonilamino, bis-(alquil C1_2-sulfonil)-amino, aminosulfonilamino, alquil C1_2amino-sulfonilamino, di(alquil C1_2)amino-sulfonilamino, morfolin-4-il-sulfonilamino, (alquil C1_ramino)tiocarbonilamino, (alquil C1-2-Dxicarbonilamino)carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1_raminocarbonilamino, di-(alquil C12)aminocarbonilamino o morfolin-4-ilcarbonilamino,
un grupo 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilo, 3-metil-2,4dioxo-imidazolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo, 2-oxohexahidropirimidin-1-ilo o 3-metil-2-oxo-hexahidropirimidin-1-ilo,
o un grupo alquil C1-rsulfanilo, alquil C1_rsulfinilo, alquil C1_r sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C1_raminosulfonilo o di-(alquil C1_2)aminosulfonilo,
y R11 Y R12, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo, ciano, trifluorometilo o metoxi
o R11 junto con R12, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, también es un grupo metilendioxi, difluorometilendioxi, 1 ,3-propileno o 1,4-butileno,
un grupo fenil-alquilo CH, en el que la parte alquilo está sustituida con un grupo carboxi, alquil C1_roxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-raminocarbonilo o di-(alquil C1-2)aminocarbonilo,
un grupo fenil-alquenilo C2-3, en donde la parte fenilo puede estar sustituida con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
a R12
un grupo fenil-(CH2)m-A-(CH2)n. en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R12, en donde R10 se definen como se mencionó con anterioridad y
A es un grupo carbonilo, hidroxiiminometileno o alquil C1_2-oxiiminometileno, m es el número O ó 1 y n es el número 1 ó 2,
un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R12, en donde R10 a R12 se definen como se mencionó con anterioridad y la parte metilo está sustituida con un grupo metilo o etilo,
un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que dos átomos de hidrógeno adyacentes de la parte fenilo están reemplazados por un puente de -Q-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O-u -O-CHrCO-NH-, en donde los puentes previamente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos grupos metilo,
un grupo fenil-(CH2)m-S-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R12, en donde R10 a R12, m y n se definen como se mencionó con anterioridad y
S es un grupo metileno, que está sustituido con un grupo hidroxi o alquil C1-roxi y eventualmente también está sustituido además con un grupo metilo,
un grupo naftilmetilo o naftiletilo, en donde la parte naftilo está sustituida en cada caso con R10 a R12, en donde R10 a R12 se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo heteroaril-alquilo C1-3, en donde por heteroarilo se entiende un grupo pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, 2,3dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo, indazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, dihidro-2-oxo-benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-ftalazin-4-ilo, cumarinilo o 3,4-dihidro-3-oxo-2Hbenzo[1,4]oxazinilo,
en donde los grupos heteroarilo previamente mencionados en átomos de carbono también pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi y los grupos imino de los grupos heteroarilo previamente mencionados pueden estar sustituidos con grupos metilo o etilo,
un grupo furanil-A-CH2, tienil-A-CH2, tiazolil-A-CH2 o piridil-A-CH2, en donde A se define como se definió previamente,
un grupo furanil-S-CH2, tienil-S-CH2, tiazolil-S-CH2 o piridil-S-CH2, en donde S se define como se definió previamente,
un grupo alquil C1--4-A-(CH2)n, en donde A y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo cicloalquil C3-6-(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo cicloalquil C~(CH2)m-S-(CH2)n, en donde S, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
R21
un grupo R21_A-(CH2)n, en el que es un grupo alquil C1_r oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-2aminocarbonilo, di-(alquil C1_2)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo y A Yn se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo fenil-D-alquilo CH, en el que la parte fenilo está eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi y D es un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo,
un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo Ra, en donde Ra es un grupo ciano, carboxi, alquil C1_3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_2-aminocarbonilo, di-(alquil C1-2)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo, o
un grupo alquilo C2-4 sustituido con un grupo Rb, en donde
Rb representa un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1_3-amino, di-(alquil C1_3)amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo o 4-etil-piperazin-1-ilo y se aísla por al menos dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno del anillo en la posición 1 de la estructura de xantina,
R2
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo CH, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C3-4, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquil C3-€-alquilo C1-3, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranilmetilo O
tetrahidropiranilmetilo,
un grupo fenilo, que eventualmente está sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo metilo,
trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
un grupo fenil-alquilo C1-4, en el que la parte fenilo está eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o
bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, dimetilamino, hidroxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
un grupo fenil-alquenilo C2-3, en donde la parte fenilo puede estar sustituida con un átomo de flúor, cloro o bromo o
un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
un grupo fenilcarbonil-alquilo C1-2, en el que la parte fenilo está eventualmente sustituida con un átomo de flúor,
cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
un grupo heteroaril-alquilo C1-3, en donde el término heteroarilo se define como se definió previamente,
un grupo furanilcarbonilmetilo, tienilcarbonilmetilo, tiazolilcarbonilmetilo o piridilcarbonilmetilo,
un grupo alquil CH-carbonil-alquilo C1-2,
un grupo cicloalquil C3-€-carbonil-alquilo CH,
un grupo fenil-D-alquilo CH, en el que la parte fenilo está sustituida eventualmente con un átomo de flúor, cloro o
bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y D se define como se definió
previamente, o
un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo Ra, en donde Ra se define como se definió previamente, o
un grupo alquilo C2-4 sustituido con un grupo Rb, en donde Rb se define como se definió previamente y se aísla por
al menos dos átomos de carbono del anillo de nitrógeno del anillo en la posición 3 de la estructura de xantina,
R3
es un grupo alquileno C3-7, un grupo alquenilo C3-5, que está sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o un trifluorometilo, un grupo alquinilo C3-€, un grupo alquilo C1-3 sustituido con el grupo Re, en donde Re es un grupo cicloalquilo C3--B eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, o un grupo cicloalquenilo C5-6 eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,
o un grupo fenil-alquenilo C2-3 y R4
es un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino, metilamino o dimetilamino, un grupo azetidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo, un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo, un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo ami no, metilamino,
dimetilamino o [(2-cian-pirrolidin-1-il-)carbonilmetil]amino, en donde la parte piperidin-1-ilo además puede estar
sustituido con un grupo metilo o etilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo además está sustituida con un grupo
aminocarbonilo, alquil C1-raminocarbonilo, di-(alquil C1_2)aminocarbonilo, pirrolidin1-il-carbonilo, (2-cianpirrolidin-1-il-)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciantiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o
morfolin-4-ilcarbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida en la posición 4 o en la posición
5 además con un grupo hidroxi o metoxi,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que el grupo metileno está reemplazado en la posición 2 o en la posición 6
por un grupo carbonilo,
un grupo 3-amino-piperidil-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado en la posición 2 junto con un
átomo de hidrógeno en la posición 5 por un puente -CHrCH2-,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado en la posición 2 junto con un
átomo de hidrógeno en la posición 6 por un puente -CH2-CH2-,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado en la posición 4 junto con un
átomo de hidrógeno en la posición 6 por un puente -CHrCHr,
un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo,
un grupo piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo,
un grupo piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, que está sustituido en la posición 1 con un grupo amino,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo ami no,
un grupo 3-amino-propilo, 3-metilamino-propilo o 3-dimetilamino-propilo, en el que la parte propilo puede estar
sustituido con uno o dos grupos metilo,
un grupo 4-amino-butilo, 4-metilamino-butilo o 4-dimetilamino-butilo, en el que la parte butilo puede estar
sustituida con uno o dos grupos metilo,
un grupo alquilo C1-2, que está sustituido con un grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o
4-piperidinilo,
un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo o 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,
un grupo cicloalquilo C3--B, que está sustituido con un grupo amino, aminometilo o aminoetilo o cicloalquil C3--B-alquilo
C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino, aminometil o aminoetilo,
en donde si no se mencionó otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo previamente mencionados pueden ser
de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
Un subgrupo de los compuestos preferidos de la fórmula I se refiere a aquellos compuestos de la fórmula general 1,
en los que R1, R2Y R3se definen como se mencionó con anterioridad y
R4
es un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo ami no, en donde la parte piperidin1-ilo además puede estar sustituida con un grupo metilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo además está sustituida con un grupo
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, (2-cian-pirrolidin-1-il)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciantiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida en la posición 4 o en la posición
5 además con un grupo hidroxi o metoxi,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado en la posición 2 junto con un
átomo de hidrógeno en la posición 5 por un puente -CHrCH2-,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino,
un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo o 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino,
en donde si no se mencionó otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo previamente mencionados pueden ser de
cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
Los compuestos de la fórmula general I anterior según la invención de especial preferencia son aquellos en los que
R1
se define de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, y R2
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo CH, un grupo etenilo, un grupo 2-propen-1-ilo o 2-propin-1-ilo, un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C1-4, en donde la parte fenilo puede esta sustituida con un átomo de flúor, un grupo metilo o
metoxi,
un grupo fenilcarbonilmetilo,
un grupo 2-feniletenilo,
un grupo metilo, que está sustituido con un grupo ciclopropilo, ciano, carboxi o metoxicarbonilo, o
un grupo etilo, que está sustituido en la posición 2 con un grupo ciano, hidroxi, metoxi o dimetilamino,
R3
es un grupo alquenilo C4-B, un grupo 1-ciclopenten-1-ilmetilo o 1-ciclohexen-1-ilmetilo, un grupo 2-propin-1-ilo, 2-butin-1-ilo o 2-pentin-1-ilo, un grupo 2-feniletenilo, un grupo ciclopropilmetilo y
R4
es un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino,
un grupo azetidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo,
un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo,
un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo amino, metilamino, dimetilamino o [(2-cian-pirrolidin-1-il)carbonilmetil]amino, en donde la parte piperidin-1-ilo además puede estar sustituida con un grupo metilo, un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo además está sustituida con un grupo pirrolidin-1-il-carbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo en la posición 4 además está sustituida con un grupo hidroxi,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado en la posición 2 junto con un
átomo de hidrógeno en la posición 5 por un grupo -CHrCHr,
un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo 2-aminometilo,
un grupo piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo,
un grupo 1-amino-piperidin-3-ilo o 1-amino-piperidin-4-ilo,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo amino,
un grupo 3-aminopropilo, o
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo ami no,
en donde si no se mencionó otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo previamente mencionados pueden ser de
cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
Un subgrupo de los compuestos de especial preferencia de la fórmula I se refiere a aquellos compuestos de la
fórmula general 1, en los que
R1, R2 Y R3 se definen como se mencionó con anterioridad y
R4
es un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino, en donde la parte piperidin
1-ilo además puede estar sustituida con un grupo metilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida además con un grupo pirrolidin1-il-carbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituido en la posición 4 además con un
grupo hidroxi,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado en la posición 2 junto con un
átomo de hidrógeno en la posición 5 por un puente -CHrCHr,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino,
en donde si no se mencionó otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo previamente mencionados pueden ser de
cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
Otra conformación de los compuestos según la invención son aquellos compuestos de la fórmula general I anterior,
en los que
R1, R2 Y R3 se definen de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, y
R4
es un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino, en donde la parte piperidin
1-ilo además puede estar sustituida con un grupo metilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo además está sustituida con un grupo pirrolidin1-il-carbonilo,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida en la posición 4 además con un
grupo hidroxi,
un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado en la posición 2 junto con un
átomo de hidrógeno en la posición 5 por un puente -CHrCHr,
un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino, o
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino,
en donde si no se mencionó otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo previamente mencionados pueden ser de
cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales. 14
Otra conformación de los compuestos según la invención son aquellos compuestos de la fórmula general I anterior, en los que
R1, R3Y R4 se definen de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, y
R2
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-8,
en donde si no se mencionó otra cosa, el grupo alquilo antes mencionado puede ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
Como otro subgrupo de compuestos de la fórmula general 1, se han de mencionar aquellos en los que
R1
es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C1-8,
un grupo alquenilo C3-8,
un grupo alquinilo C3-8,
un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo Ra, en donde Ra es un grupo cicloalquilo C3-7, heteroarilo, ciano, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_3-amino-carbonilo, di-(alquil C1_3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1ilcarbonilo o 4etilpiperazin-1-ilcarbonilo,
a R14un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo fenilo, en donde el anillo fenilo está sustituido con los grupos R10 y
R10
es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
un grupo alquilo CH, hidroxi o alquil C1-4-oxi,
un grupo nitro, amino, alquil C1_3-amino, di-(alquil C1_3)amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, alquil C1_3-carbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquil C1-3carbonilamino, alquil C1_3-oxi-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1_3-aminocarbonilamino, di-(alquil C13)aminocarbonilamino, alquil C1_3-sulfonilamino, arilsulfonilamino o aril-alquil C1-3-sulfonilamino,
un grupo N-(alquil C1-3)-alquil C1_3-carbonilamino, N-(alquil C1_3)-arilcarbonilamino, N-(alquil C1_3)-aril-alquil C1-3carbonilamino, N-(alquil C1-3)-alquil C1_3-oxi-carbonilamino, N-(aminocarbonil)-alquil C1_3-amino, N-(alquil C1-3aminocarbonil)-alquilo C1-3-amino, N-[di-(alquilo C1-3)aminocarbonil]-alquil C1_3-amino, N-(alquil C1-3)-alquilo C13-sulfonilamino, N-( alquil C1-3)-arilsulfonilamino o N-(alquil C1_3)-aril-alquilo C1_3-sulfonilamino,
un grupo ciano, carboxi, alquil C1-3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-carbonilo,
un grupo alquil C1_3-carbonilo o un grupo arilcarbonilo,
un grupo carboxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-oxi-carbonil-alquilo C1-3, cian-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1_3-aminocarbonil-alquil C1-3, di-(alquil C1_3)aminocarbonil-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, piperidin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3, morfolin-4-il-carbonil-alquilo C1-3, piperazin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3 o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3,
un grupo carboxi-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3-oxi-carbonil-alquil C1-3-oxi, cian-alcoxi C1-3, aminocarbonil-alquil C13-oxi, alquil C1-3-aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, di-(alquil C1_3)-aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, pirrolidin-1-ilcarbonilalquil C1-3-oxi, piperidin-1-il-carbonil-alquil C1_3-oxi, morfolin-4-il-carbonilalquil C1-3-oxi, piperazin-1-ilcarbonil-alquil C1-3-oxi o 4-(alquil C1_3)piperazin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi,
un grupo hidroxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-oxi-alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3, di(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-alquilo C1-3, piperidin-1-il-alquilo C1-3, morfolin-4-il-alquilo C1-3, piperazin-1-il-alquilo C1-3, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquilo C1-3,
un grupo hidroxi-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3-oxi-alquil C1-3-oxi, amino-alquil C1-3-oxi, alquil C1_3-amino-alquil C1-3oxi, di-(alquilo C1_3)-amino-alquil C1-3-oxi, pirrolidin-1-il-alquil C1-3-oxi, piperidin-1-il-alquil C1-3-oxi, morfolin-4il-alquil C1-3-oxi, piperazin-1-il-alquil C1-3-oxi, 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-alquil C1-3-oxi,
un grupo mercapto, alquil C1_3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3-sulfonilo, alquil C1-3-sulfoniloxi, trifluorometilsulfanilo, triftuormetilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
un grupo sulfo, aminosulfonilo, alquil C1_3-aminosulfonilo, di-(alquil C1_3)-aminosulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo,
piperidin-1-il-sulfonilo, morfolin-4-ilsulfonilo, piperazin-1-il-sulfonilo o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-sulfonilo,
un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
un grupo etilo o epoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor,
un grupo alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4,
un grupo 2-propen-1-iloxi o 2-propin-1-iloxi,
un grupo cicloalquilo C3--6 o cicloalquil C3--6-Qxi,
un grupo cicloalquil C3-5-alquilo C1-3 o cicloalquil C3-5-alquil C1-3-oxi o
un grupo arilo, ariloxi, aril-alquilo C1-3 o aril-alquil C1-3-oxi,
R11 Y R12, que pueden ser iguales o diferentes, son en cada caso un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro,
bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxi o alquil C1-3-oxi o un grupo ciano, o
R11 junto con R12, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, también son un grupo metilendioxi,
difluorometilendioxi, alquileno C3-5 de cadena lineal, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-o -CH=CH-N=CH Y
R13 Y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son en cada caso un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o
bromo, un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3o alquil C1-3-oxi,
R14 R14
un grupo fenilo sustituido con los grupos R10 a , en donde R10 a se definen como se mencionó con
anterioridad,
un grupo fenil-alquenilo C2-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R14 se
definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo fenil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14 se
definen como se mencionó con anterioridad y
A es un grupo carbonilo, cianiminometileno, hidroxiiminometileno o alquil C1_3-oxiiminometileno, m es el número O, 1
ó 2 y n es el número 1, 2 ó 3,
un grupo fenil-(CH2)m-B-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, m y n se
definen como se mencionó con anterioridad y
B es un grupo metileno, que está sustituido con un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1_3-amino, di-(alquil
C1-3)-amino, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo o alquil C1-3-sulfonilo y eventualmente también está
sustituido además con un grupo metilo o etilo,
un grupo heteroaril-(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo heteroaril-(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo alquil C1--B-A-(CH2)n, en donde A y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo cicloalquil C3-r(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo cicloalquil C3-r(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
R21
un grupo R21_A-(CH2)n, en el que es un grupo alquil C1_3-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-metilpiperazin-1-il-carbonilo o 4-etilpiperazin-1-il-carbonilo y A Y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un ~rupo fenil-(CH2)m-D-alquilo C1-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R 4 Y m se mencionan como antes y O un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo imino, alquil C1-3-imino, sulfinilo
o sulfonilo,
un grupo alquilo C2--B sustituido con un grupo Rb, en donde
Rb se aísla por al menos dos átomos de carbono del anillo de nitrógeno del anillo en la posición 1 de la estructura de xantina y Rb es un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, mercapto, alquil C1_3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3sulfonilo, ami no, alquil C1_3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin1-ilo o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-ilo,
o un grupo cicloalquilo C3--6, R2
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C3--6, un grupo alquinilo C3--6, un grupo alquilo C1--6 sustituido con un grupo Ra, en donde Ra se define como se definió previamente, un ~rupo alquilo C1--6 sustituido con un grupo fenilo, en donde el anillo fenilo está sustituido con los grupos R10 a R14
y R o a R14 se definen como se mencionó con anterioridad, R14 R14
un grupo fenilo sustituido con los grupos R10 a , en donde R10 a se definen como se mencionó con
anterioridad,
un grupo fenil-alquenilo C2-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R14 se
definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo fenil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, A, m y n
se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo fenil-(CH2)m-B-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, B, m y n
se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo heteroaril-(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo heteroaril-(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo alquil C1--6-A-(CH2)n, en donde A y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo cicloalquil C3--r(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo cicloalquil C3-7-(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo R21_A-(CH2)n, en el que R21 , A Y n se definen como se mencionó con anterioridad,
un ~rupo fenil-(CH2)m-D-alquilo C1-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10
a R 4, m y O se mencionan como antes,
un grupo alquilo C2--6 sustituido con un grupo Rb, en donde Rb se aísla por al menos dos átomos de carbono del
anillo de nitrógeno del anillo en la posición 3 de la estructura de xantina y se define como se definió previamente,
o un grupo cicloalquilo C3--6, R3
es un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-4 sustituido con el grupo Re, en donde Re es un grupo cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, un grupo cicloalquenilo C5-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3 o un grupo arilo o
heteroarilo,
un grupo alquenilo C3-8,
un grupo alquenilo C3--6 sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo trifluorometilo,
un grupo alquinilo C3--8,
un grupo arilo o
un grupo aril-alquenilo C2-4,
y
R4 es un grupo azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo ReNRd Y además puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 y
Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo R¡-alquilo C1-3 o un grupo Rg-alquilo C2-3, en donde
R¡ es un grupo carboxi, alquil C1_3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_:¡-aminocarbonilo, di-(alquil CH)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-cianpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-carboxipirrolidin-1-il-carbonilo, 2metoxicarbonilpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-aminocarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilo, 4-ciantiazolidin-3-il-carbonilo, 4-carboxitiazolidin-3-il-carbonilo, 4-metoxicarboniltiazolidin-3-ilcarbonilo, 4-etoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 4-aminocarboniltiazolidin-3-ilcarbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metil-piperazin-1-il-carbonilo o 4-etil-piperazin-1-ilcarbonilo y
Rg, que está separado al menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno del grupo ReNRd, es un grupo hidroxi, metoxi o etoxi,
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo ReNRd y además puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-3, en donde Re Y Rd se definen como se mencionó con anterioridad,
un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo sustituido en la posición 3 con un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1_3)-amino, en los que cada uno de los dos átomos de hidrógeno en la estructura de carbono del grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo están reemplazados por un puente de alquileno de cadena lineal, en donde este puente contiene 2 a 5 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan en el mismo átomo de carbono, o contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono adyacentes, o contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por un átomo, o contiene 1 a 3 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por dos átomos,
un grupo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1 ilo, piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o un grupo di-(alquil C1-3)amino-alquilo CH ,
un grupo piperazin-1-ilo o [1 .4]diazepan-1-ilo eventualmente sustituido en la estructura del carbono con uno o dos grupos alquilo C1-3,
un grupo 3-imino-piperazin-1-ilo, 3-imino-[1.4]diazepan-1-ilo o 5-imino[1.4]diazepan-1-ilo eventualmente sustituido en la estructura del carbono con uno o dos grupos alquilo C1-3,
un grupo [1 .4]diazepan-1-ilo eventualmente sustituido con uno o dos alquilo CH , que está sustituido en la posición 6 con un grupo amino,
un grupo cicloalquil C3-7, que está sustituido con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo cicloalquil C3-7, que está sustituido con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o un grupo di-(alquil C1-3)amino-alquilo C1-3,
un grupo cicloalquil C3-ralquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituido con un grupo ami no, alquil C1-3amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo cicloalquil C3-ralquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o un grupo di-(alquil C1-3)amino-alquilo C1-3,
un grupo cicloalquil C3-7-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino, alquil C1-3-amino
o di-(alquil C1-3)-amino, en donde los dos átomos de nitrógeno en la parte cicloalquilo están separados por al menos dos átomos de carbono,
un grupo N-(cicloalquil C3-7)-N-(alquil C1-3)-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituido con un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1_3)-amino, en donde los dos átomos de nitrógeno en la parte cicloalquilo están separados por al menos dos átomos de carbono,
un grupo cicloalquil C3-ramino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino-alquilo CH, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3o un grupo di-(alquil C1-3)amino-alquilo C1-3,
un grupo N-(cicloalquil C3-7)-N-(alquil C1-3)-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o un grupo di-(alquil C1-3)amino-alquilo C1-3,
un grupo cicloalquil C3-7-alquil C1-2-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituido con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo N-(cicloalquil C3-7-alquilo C1-2)-N-(alquil C1_2)-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo cicloalquil C3-ralquil C1-2-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o un grupo di-(alquil C1_3)amino-alquilo C1-3,
un grupo N-(cicloalquil C3-ralquil C1-2)-N-(alquil C1_2)-amino, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3o un grupo di-(alquil C1_3)amino-alquilo C1-3,
un grupo amino sustituido con los radicales R15 y R16, en el que
R15
es un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, arilo o aril-alquilo C1-3 y
R16
representa un grupo R17-alquilo C2-3, en donde la parte alquilo C2-3es de cadena lineal y puede estar sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-3, que pueden ser iguales o diferentes y
R17
representa un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1_3)-amino, en donde, en caso de que R3 sea un grupo metilo, R17 puede representan ningún grupo di-(alquil C1_3)-amino,
un grupo amino sustituido con el radical R20, en el que R20 representa un grupo azetidin-3-ilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo, en donde los radicales mencionados para R20 pueden estar cada uno sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3,
un grupo amino sustituido con los radicales R15 y R20, en el que
R15 y R20
se definen como se mencionó con anterioridad, en donde los radicales mencionados para R20 pueden estar sustituidos cada uno con uno o dos grupos alquilo C1-3,
un grupo R19-alquilo C3-4, en el que la parte alquilo C3-4 es de cadena lineal y puede estar sustituida por el radical
R15
~ además puede estar sustituida con uno o dos alquilo C1-3, en donde R15 se define como se definió previamente y R1 representa un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,
un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexahidroazepin-3-ilo o hexahidroazepin-4-ilo, que está sustituido en la posición 1 con un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)amino,
o un grupo azetidin-2-il-alquilo C1-2, azetidin-3-il-alquilo C1-2, pirrolidin-2-il-alquilo C1-2, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin3-il-alquilo C1-2, piperidin-2-il-alquilo C1-2, piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo C1-2, piperidin-4-ilo o piperidin-4il-alquilo C1-2, en donde los grupos previamente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos grupos alquilo C1-3,
en donde por los grupos arilo mencionados en la definición de los radicales previamente mencionados se han de entender grupos fenilo, que, de modo independiente entre sí, pueden estar mono-o disustituidos con Rh, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y Rh representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3, ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxi, alquil C1-3-oxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
por los grupos heteroarilo previamente mencionados en la definición de los radicales citados previamente se han de entender un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
- o un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en el que uno o dos grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,
- o un grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en el que uno a tres grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno, en donde los grupos de cinco miembros o partes de moléculas pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o trifluorometilo y los grupos de seis miembros o partes de moléculas pueden estar en cada caso sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3 o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo trifluorometilo, hidroxi, alquil C1-3-oxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
en donde, si no se mencionó otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,
así como los derivados N-oxidados o metilados o etilados en el átomo de nitrógeno del anillo en la posición 9 de la estructura de xantina,
siempre que se excluyan los compuestos, en los que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, propilo, 2hidroxipropilo, aminocarbonilmetilo o bencilo,
R2 representa un grupo metilo,
R3 representa un grupo alquilo C1-8, un grupo bencilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo
o un grupo metilo, un grupo 1-feniletilo o 2-feniletilo, un grupo 2-propen-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-cloro-2-buten-1ilo o 2-metil-2-propen-1-ilo y
R4
un grupo piperazin-1-ilo,
y siempre que se excluyan los compuestos, en los que
R1representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R2
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R3 representa un grupo metilo y
R4
representa un grupo 3-aminopropilo, 3-[di-(alquil C1_3)amino]-propilo, 1-fenil-3-[di-(alquil C1-3)amino]-propilo, 1-fenil-3-metil-3-(dimetilamino)-propilo, 1-(4-clorofenil)-3-(dimetilamino)-propilo, 1-fenil-2-metil-3(dimetilamino)-propilo, 1-(3-metoxifenil)-3-(dimetilamino)-propilo o un grupo 4-aminobutilo,
y siempre que se excluya el compuesto
1,3,7-trimetil-8-(1-aminociclohexil)-xantina,
sus isómeros y sus sales.
A modo de ejemplo, se han de mencionar los siguientes compuestos preferidos:
- (1)
- 1 ,3-dimetil-7 -bencil-8-(3-amino-pirrolidin-1-il)-xantina,
- (2)
- 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-pirrolidin-1-il)-xantina,
- (3)
- 1 ,3-dimetil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (4)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(trans-2-amino-ciclohexil)amino]-xantina,
- (5)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (6)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (7)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(cis-2-amino-ciclohexil)amino]-xantina,
- (8)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (9)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (10)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-tienilmetil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (11)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-fluorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (12)
- 1 ,3-dimetil-7-(2-fluorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (13)
- 1 ,3-dimetil-7 -(4-fluorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (14)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (15)
- 1 ,3-bis-( ciclopropilmetil)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (16)
- (R)-1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (17)
- (S)-1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (18)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-hexahidroazepin-1-iI)-xantina,
- (19)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-amino-hexahidroazepin-1-iI)-xantina,
- (20)
- hidrocloruro de 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(cis-3-amino-ciclohexil)-xantina,
- (21)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-metilamino-piperidin-1-il)-xantina,
- (22)
- 1-(2-feniletil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (23)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-aminoetil)-metilamino]-xantina,
- (24)
- 1-[2-(tiofen-2-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (25)
- 1-[2-(tiofen-3-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (26)
- 1-[2-(2-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (27)
- 1-[2-(3-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (28)
- 1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (29)
- 1-( (E)-2-fenil-vinil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (30)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (31)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (32)
- 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (33)
- 1-[2-(tiofen-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (34)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (35)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (36)
- 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
- (37)
- 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina y
- (38)
- 1-[(1-naftil)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina así como sus sales.
De acuerdo con la invención, se obtienen los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con procedimientos conocidos en sí, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes procedimientos: a) Para la preparación de compuestos de la fórmula general 1, en donde R4 es uno de los radicales mencionados al comienzo, unidos con la estructura de xantina a través de un átomo de nitrógeno: Reacción de un compuesto de la fórmula general
( 111 ).
en la que R1 a R3 se definen como se mencionó al principio y Z1 representa un grupo lábil como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi
5 como un átomo de cloro o bromo, un grupo metansulfonilo o metansulfoniloxi, con un compuesto de la fórmula general
(IV),
10 en la que R4, representa uno de los radicales mencionados al comienzo para R4, que está unido con la estructura de xantina de la fórmula general I a través de un átomo de nitrógeno.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tales como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano,
15 dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter o sulfolano eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, por ejemplo, carbonato de sodio o hidróxido de potasio, una base orgánica terciaria, por ejemplo, trietilamina, o en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), en donde estas bases orgánicas también pueden ser al mismo tiempo como disolventes, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción como un halogenuro alcalino o un
20 catalizador a base de paladio a temperaturas de entre -20 y 180 oC, pero con preferencia a temperaturas de entre 10 Y 120 oC. Sin embargo, la reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o en un exceso del compuesto empleado de la fórmula general IV.
b) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general 1, en la que R4 contiene, según la definición 25 mencionada al comienzo, un grupo amino o un grupo alquilamino sustituido eventualmente en la parte alquilo: Desprotección de un compuesto de la fórmula general
(V l, O~N N
I
R2
en la que R1, R2 Y R3 se definen como al comienzo y R4" contiene un grupo N-terc.-butiloxicarbonilamino o un grupo N-terc.-butiloxicarbonil-N-alquilamino, en donde la 30 parte alquilo del grupo N-terc.-butiloxicarbonil-N-alquilamino puede estar sustituida como se mencionó al comienzo.
La separación del radical terc.-butiloxicarbonilo se realiza con preferencia por tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o por tratamiento con bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano eventualmente usando un disolvente como cloruro de metileno, acetato de etilo, dioxano, metanol o éter dietílico a temperaturas de
35 entre O y 80 oC.
c) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general 1, en la que R2 representa, según la definición mencionada al comienzo, un átomo de hidrógeno: Desprotección de un compuesto de la fórmula general
'N N
I
R2'
en la que R\ R3Y R4 se definen como al comienzo y R2, representa un grupo protector como un grupo metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo o 2-(trimetilsilil)-etiloximetilo.
La separación del grupo protector se realiza, por ejemplo, con ayuda de un ácido como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o de un intercambiador iónico ácido en un disolvente como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, metanol, etanol o isopropanol o sus mezclas, en donde el grupo 2-(trimetilsilil)etiloximetilo también se puede separar con ayuda de ácido fluorhídrico o una sal del ácido fluorhídrico como fluoruro de tetrabutilamonio.
Si se obtiene un compuesto de la fórmula general I según la invención, que contiene un grupo ami no, alquilamino o imino, se lo puede convertir por medio de acilación o sulfonilación en un correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo de la fórmula general 1; si se obtiene un compuesto de la fórmula general 1, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se lo puede convertir por medio de alquilación o alquilación reductiva en un correspondiente compuesto de alquilo de la fórmula general 1; si se obtiene un compuesto de la fórmula general 1, que contiene un grupo nitro, se lo puede convertir por medio de reducción en un correspondiente compuesto de amino; si se obtiene un compuesto de la fórmula general 1, que contiene un grupo imino, se lo puede obtener por medio de nitrosación y ulterior reducción en un correspondiente compuesto de N-amino-imino; si se obtiene un compuesto de la fórmula general 1, que contiene un grupo alquil C1_3-oxi-carbonilo, se lo puede convertir por medio de separación de ésteres en el correspondiente compuesto de carboxi; si se obtiene un compuesto de la fórmula general 1, en la que R1 contiene un grupo carbonilo, se lo puede obtener, por ejemplo, por medio de reacción con hidroxilamina en la correspondiente oxima de la fórmula general 1; si se obtiene un compuesto de la fórmula general 1, que contiene un grupo carboxi, se lo puede obtener por medio de esterificación en un correspondiente éster de la fórmula general 1; o si se obtiene un compuesto de la fórmula general 1, que contiene un grupo carboxi o éster, se lo puede obtener por reacción con una amina en la correspondiente amida de la fórmula general 1.
La posterior esterificación se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano o con particular ventaja, en un correspondiente alcohol eventualmente en presencia de un ácido como ácido clorhídrico o en presencia de un agente anhidro, por ejemplo, en presencia de éster butílico del ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1hidroxi-benztriazol y eventualmente de forma adicional en presencia de 4-dimetilamino-piridina, N,N'carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas de entre O y 150 oC, con preferencia a temperaturas de entre Oy 80 oC.
La ulterior formación de éster también se puede llevar a cabo por reacción de un compuesto que contiene un grupo carboxi, con un correspondiente halogenuro de alquilo.
La ulterior acilación o sulfonilación se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano con un correspondiente derivado de acilo o sulfonilo eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica o en presencia de un agente anhidro, por ejemplo, en presencia de éster butílico del ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi-benztriazol y eventualmente de modo adicional en presencia de 4-dimetilamino-piridina, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas de entre Oy 150 oC, con preferencia a temperaturas de entre Oy 80 oC.
La ulterior alquilación se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano con un agente de alquilación como un correspondiente halogenuro o éster de ácido sulfónico, por ejemplo, con yoduro de metilo, bromuro de etilo, dimetilsulfato o cloruro de bencilo, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica convenientemente a temperaturas de entre Oy 150 oC, con preferencia a temperaturas de entre Oy 100 oC.
La ulterior alquilación reductiva se lleva a cabo con un correspondiente compuesto de carbonilo tales como formaldehído, acetaldehído, propionaldehído, acetona o butiraldehído en presencia de un hidruro de metal complejo tales como borhidruro de sodio, borhidruro de litio, triacetoxiborhidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio convenientemente a un valor pH de 6-7 y a temperatura ambiente o en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón, a una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar. La metilación también se puede llevar a cabo en presencia de ácido fórmico como agente de reducción a mayores temperaturas, por ejemplo, a temperaturas de entre 60 y 120 oC.
La ulterior reducción de un grupo nitro se lleva a cabo, por ejemplo, con hidrógeno y un catalizador como paladio sobre carbón activado, dióxido de platino o níquel Raney, o con ayuda de otros agentes de reducción como hierro o cinc en presencia de un ácido como ácido acético.
La ulterior nitrosación de un grupo imino con posterior reducción en un compuesto de N-amino-imino se lleva a cabo, por ejemplo, de modo tal que el compuesto de imino se nitrose con un alquilnitrito como isoamilnitrito y el compuesto de N-nitrosoimino formado se reduce luego directamente a un compuesto de N-amino-imino, para lo cual es apropiado, por ejemplo, cinc en presencia de un ácido como ácido acético.
La ulterior separación de un grupo alquil C1-3-oxicarbonilo en grupo carboxi se lleva a cabo, por ejemplo, por hidrólisis con un ácido como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o un hidróxido alcalino como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La ulterior formación de amida se lleva a cabo por reacción de un correspondiente derivado de ácido carboxílico reactivo con una correspondiente amina eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, en donde la amina empleada puede servir al mismo tiempo como disolvente, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica o con un ácido carboxílico correspondiente en presencia de un agente anhidro, por ejemplo, en presencia de éster butílico del ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi-benzotriazol y eventualmente de modo adicional en presencia de 4-dimetilamino-piridina, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas de entre Oy 150 oC, con preferencia a temperaturas de entre Oy 80 oC.
En las reacciones descritas previamente se pueden proteger grupos reactivos eventualmente existentes tales como grupo hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino durante la reacción por medio de grupos protectores usuales, que se vuelven a separar después de la reacción.
A modo de ejemplo, se tiene en cuenta como radical protector para un grupo hidroxi el grupo trimetilsililo, acetilo,
benzoílo, metilo, etilo, terc-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo carboxi el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o
tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo ami no, alquilamino o imino el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo y para el grupo
amino adicionalmente el grupo ftalilo.
La ulterior separación eventual de un radical protector usado se lleva a cabo, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo, en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o aprótica, por ejemplo, en presencia de trimetilsilano de yodo, a temperaturas de entre Oy 120 oC, con preferencia a temperaturas de entre 10 y 100 oC.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se lleva a cabo, sin embargo, por ejemplo, por hidrogenólisis, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio/carbón en un disolvente apropiado como metanol, etanol, éster etílico del ácido acético o acetato de etilo eventualmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a temperaturas de entre O y 100 oC, pero con preferencia a temperatura ambiente de entre 20 y 60 oC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero con preferencia de 3 a 5 bar. La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se realiza, sin embargo, preferentemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo se lleva a cabo con preferencia por tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o por tratamiento con trimetilsilano de yodo eventualmente usando un disolvente como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietílico.
La separación de un radical trifluoroacetilo se lleva a cabo con preferencia por tratamiento con un ácido como ácido clorhídrico eventualmente en presencia de un disolvente como ácido acético a temperaturas de entre 50 y 120 oC o por tratamiento con lejía de potasa eventualmente en presencia de un disolvente como tetrahidrofurano a temperaturas de entre Oy 50 oC.
La separación de un radical ftalilo se lleva a cabo con preferencia en presencia de hidrazina o una amina primaria como metilamina, etilamina o n-butilamina en un disolvente tales como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano a temperaturas de entre 20 y 50 oC.
Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, tal como se mencionó ya al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereómeros. De esta manera, se pueden separar, por ejemplo, mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo en sus enantiómeros.
De esta manera, se pueden separar, por ejemplo, las mezclas obtenidas cis/trans por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general 1, que aparecen en racematos, de acuerdo con métodos conocidos en sí (ver Allinger N. L. Y Eliel E. L. en "Topics en Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticas y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos debido a sus diferencias fisicoquímicas según métodos conocidos en sí, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización por fraccionamiento, en sus diastereómeros que, en caso de que se produzcan en forma racémica, se pueden separar luego, tal como se mencionó con anterioridad, en los enantiómeros.
La separación de enantiómeros se lleva a cabo con preferencia por separación en columnas en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma compuestos racémicos, sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres o amidas, en especial ácidos y sus derivados alcoholes activados, y la separación de la mezcla de sales o derivados diastereómeros obtenidos de esta forma, por ejemplo, debido a diversas solubilidades, en donde se pueden liberar las antípodas libres por acción de medios apropiados de las sales o derivados diastereómeros puros. Los ácidos ópticamente activos, de uso especial, son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfersulfónico, ácido glutámico, ácido aspa'rtico o ácido quinásico. Como alcohol ópticamente activo se tiene en cuenta, por ejemplo, (+)-o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, (+)-o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, se pueden convertir los compuestos obtenidos de la fórmula I en sus sales, en especial para uso farmacéutico en sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran aquí en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos obtenidos de esta manera de la fórmula 1, en caso de que contengan un grupo carboxi, se convierten luego, si se desea, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en especial para el uso farmacéutico en sus sales fisiológicamente tolerables. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales 111 a VI usados como compuestos de partida se conocen de la literatura o se los puede obtener de acuerdo con procedimientos conocidos en sí en la literatura (ver Ejemplos I a XXXI).
A modo de ejemplo, se obtiene un compuesto de partida de la fórmula general 111 por reacción de un derivado de teofilina halogenado en posición 8 con un halogenuro de alquilo correspondientemente sustituido.
Como se mencionó ya al comienzo, los compuestos de la fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente tolerables presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibidora sobre la enzima DPP-IV.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se evaluaron de la siguiente manera:
La capacidad de las sustancias y sus sales correspondientes que inhiben la actividad de la DPP-IV se puede mostrar en un ensayo en el que se usa un extracto de la línea celular de carcinoma de colon humano Caco-2 como fuente de DPP IV. Esta línea celular se adquirió de la American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). La diferenciación de las células para inducir la expresión de DPP-IV se realizó de acuerdo con la descripción de Reiher et al. en un articulo con el título "Increased expression of intestinal cellline Caco-2", publicado en Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, páginas 5757-5761 (1993). El extracto celular se obtuvo de células solubilizadas en un tampón (10mM de Tris HCI, 0,15 M de NaCI, 0,04 t.i.u. aprotinina, 0,5% de Nonidet-P40, pH 8,0) por centrifugación en 35,000 g durante 30 minutos a 4 oC (para eliminar los restos celulares).
El ensayo de DPP-IV se realizó de la siguiente manera:
50 ¡JI de solución de sustrato (AFC; AFC es amido-4-trifluorometilcumarina), concentración final 100 ¡JM, se dispusieron en placas de microtitulación negras. 20 ¡JI de tampón de ensayo (concentraciones finales 50 mM de Tris HCI pH 7,8, 50 mM de NaCI, 1% de DMSO) se agregaron con pipeta. La reacción se inició con la adición de 30 ¡JI de proteína solubilizada de Caco-2 (concentración final 0,14 ¡Jg de proteína por cavidad). Las sustancias de ensayo por probar se añadieron predi luidas típicamente en 20 ¡JI, reduciéndose correspondientemente el volumen del tampón de ensayo. La reacción se realizó a temperatura ambiente, la incubación duró 60 minutos. Luego se midió la fluorescencia en un contador Victor 1420 Multilabel Counter, en donde la lonfitud de onda de excitación era de 405 nm y la longitud de onda de emisión era de 535 nm. Se obtuvieron valores nulos (correspondientes al 0% de actividad) en tandas sin proteína Caco-2 (volumen reemplazado por tampón de ensayo), valores de control
5 (correspondientes al 100% de actividad), en tandas sin adición de sustancia. La potencia de acción de las distintas sustancias de ensayo, expresada como valores de IC5o, se calcularon a partir de curvas de dosis-efecto, que estaban compuestas por 11 puntos de medición cada una. Aquí se obtuvieron los siguientes resultados:
Compuesto (Ejemplo .0) IC50 [nM] 1(2) 1(6)
1(15) 1(16) 78 1 (19) 1(21) 124 1 (25) 1 (27) 1(28) 166 1(30) 1(34) 1 (35) 95 1(55) 1(60) 57 1 (62) 167 1 (70) 32 1(97)
1 (121) 10
2(1) 22 2(22) 2(28)
~(56)
~(77)
~(85)
~(88)
2( \)
2( 19)
2( ~7) 22
2( 1)
2(136)
10 Los compuestos preparados de acuerdo con la invención son bien tolerados ya que, por ejemplo, después de una administración oral de 30 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 (2) en ratas, no se pudieron observar efectos colaterales tóxicos.
Respecto de la capacidad de inhibir la actividad de DPP-IV, son apropiados los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables para influir sobre aquellos estados o enfermedades que se pueden influir por medio de una inhibición de la actividad de DPP-IV. Por ello, se ha de esperar que los compuestos según la invención sean apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados tales como diabetes mellitus de tipo I y de tipo 11, complicaciones diabéticas, acidosis metabólica o cetosis, resistencia a la insulina, dislipidemias de diversa génesis, artritis, ateroesclerosis y enfermedades afines, adiposidad, trasplante de aloinjerto y osteoporosis causada por calcitonina. Más allá de ello, estas sustancias son apropiadas para impedir la degeneración de las células B como, por ejemplo, apoptosis o necrosis de las células B pancreáticas. Las sustancias también son apropiadas para mejorar o reestablecer la funcionalidad de células pancreáticas, también para elevar la cantidad y el tamaño de células B pancreáticas. Además y en base al papel de los péptidos símil glucagón tales como, por ejemplo, GLP-1 y GLP-2 Ysu relación con la inhibición de DPP-IV, se espera que los compuestos según la invención sean apropiados para lograr, entre otros, un efecto sedante o ansiolítico, más allá de ello, influir favorablemente estados catabólicos después de las operaciones o respuestas hormonales a estrés o reducir la mortalidad y morbididad después del infarto de miocardio. Más allá de ello, son apropiados para tratar todos los estados que están relacionados con los efectos antes mencionados y que están mediados por GLP-1 o GLP-2. Los compuestos según la invención también se pueden emplear como diuréticos o antihipertensivos y son apropiados para la prevención y el tratamiento de insuficiencia renal aguda. Asimismo son apropiados para la prevención y la terapia de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas. Más allá de ello, se espera que los inhibidores de DPP-IV y así también los compuestos según la invención se puedan usar para el tratamiento de la infertilidad o para mejorar la fertilidad en el ser humano
o en el organismo de los mamíferos, en especial cuando la infertilidad está relacionada con una resistencia a la insulina o con el síndrome ovárico poliquístico. Además, son apropiadas las sustancias para influir sobre los estados deficitarios de la hormona de crecimiento que están acompañados de un retraso en el crecimiento.
Los compuestos según la invención también se pueden usar en combinación con otros principios activos. A los agentes terapéuticos apropiados para una combinación de este tipo pertenecen, por ejemplo, antidiabéticos tales como, por ejemplo, metformina, sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas de PPAR-gamma (por ejemplo, GI 262570), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa), alfa2-antagonistas, insulina y análogos de insulina, análogos de GLP-1 y GLP-1 (por ejemplo, exendina-4) o amilina. Además, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1, sustancias que afectan una producción de flucosa desregulada en el hígado tales como, por ejemplo, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o la fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, la glucogenfosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la glucogensintetasa quinasa o la piruvato deshidroquinasa, reductores de lípidos tales como, por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotinico y sus derivados, inhibidores de la resprción del colesterol tales como, por ejemplo, ezetimibe, sustancias que se unen al ácido biliar tales como, por ejemplo, colestiramina, compuestos que elevan el HDL como, por ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o principios activos para el tratamiento de obesidadas tales como, por ejemplo, sibutramina o tetrahidrolipstatina o agonistas [33 tales como SB-418790 o AD-9677.
Además es apropiada una combinación con medicamentos para influir sobre la hipertensión arterial tales como, por ejemplo, antagonistas de AII o inhibidores de ACE, diuréticos, [3-bloqueantes y otros o sus combinaciones.
La dosis necesaria para lograr una correspondiente acción es, convenientemente, en caso de administración por vía intravenosa, de 1 a 100 mg, con preferencia de 1 a 30 mg, yen caso de administración por via oral, de 1 a 1000 mg, con preferencia de 1 a 100 mg, en cada caso de 1 a 4 por día. Para ello, se pueden elaborar los compuestos de la fórmula I preparados según la invención, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, junto con uno
o varios vehículos y/o diluyentes usuales inertes, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, caña de azúcar, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido de grasa como grasa dura u sus mezclas apropiadas, en preparaciones galénicas usuales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los siguientes ejemplos explican la invención con maior detalle:
Preparación de los compuestos de partida:
Ejemplo I
1.3-dimetil-7 -bencil-8-cloro-xantina
Una mezcla de 20 g de 8-cloroteofilina, 150 mi de dimetilformamida, 10,2 mi de bromuro de bencilo y 15,5 mi de N-etil-diisopropilamina se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 600 mi de
agua. El sólido se filtra por succión, se lava con agua y éter dietílico y se seca. Rendimiento: 14,6 g (51 % de la
teoría)
Punto de fusión: 155 oC
Valor R¡: 0,84 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Análogamente al Ejemplo I se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Punto de fusión: 104 oC Espectro de masa (El): mIz = 282, 284 [MHt
- (2)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-butin-1-il)-8-cloro-xantina Punto de fusión: 105-108 oC Valor R¡: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1)
- (3)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1)
- (4)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-tienilmetil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 50:1) Espectro de masa (El): mIz = 310,312 [MHt
- (5)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-fluorobencil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1)
- (6)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-fluorobencil)-8-cloro-xantina Espectro de masa (El): mIz = 322,324 [MHt
- (7)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( cis-3-terc.-butiloxicarbonilamino-ciclohexil)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 446 [M+Ht
- (8)
- 1 ,3-dimetil-7 -(4-fluorobencil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1)
- (9)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
- (10)
- 3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Punto de fusión: 226-228 oC Valor R¡: 0,66 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 269, 271 [M+Ht
- (11)
- 3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 313, 315 [M+Ht Valor R¡: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
- (12)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-propil]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 406 [M+Ht
- (13)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio en dimetilformamida a 60 oC. Espectro de masa (ESn: mIz = 432 [M+Ht
- (14)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[trans-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclohexil]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 446 [M+Ht
- (15)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-pentin-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 281,283 [M+Ht
- (16)
- 3-metil-7 -bencil-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 291, 293 [M+Ht
- (17)
- 3-metil-7 -ciclopropilmetil-8-cloro-xantina Espectro de masa (El): mIz = 254,256 [MHt
- (18)
- 3-metil-7 -(2-butin-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 253, 255 [M+Hr
- (19)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 327, 329 [M+Hr
- (20)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-ciclohexil]xantina (mezcla cis/trans) Espectro de masa (ESn: mIz = 446 [M+Hr
- (21)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(tiofen-3-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,42 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 1:1)
~22) 1,3-dimetil-7-[(tiofen-2-il)-metil]-8-cloro-xantina
H-RMN (300 MHz, CDCb): señales características a 3,40 y 3,52 ppm (en cada caso s, en cada caso 3H), 5,70 ppm (s, 2H), 6,95 ppm (m, 1 H) Y7,25 ppm (m, 2H)
- (23)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(furan-3-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,44 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1: 1)
- (24)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(furan-2-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1: 1)
- (25)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-propin-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,33 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1: 1)
- (26)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2,3-dimetil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,51 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1 :1)
- (27)
- 1 ,3-dimetil-7 -«E)-2-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,57 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1:1)
- (28)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(ciclohexen-1-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,62 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1: 1)
- (29)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(ciclopenten-1-il)-metil]-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,54 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1: 1)
- (30)
- 1 ,3-dimetil-7 -«Z)-2-metil-2-buten-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,51 (gel de sílice, acetato de etilo = 1:1)
- (31)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-3-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Espectro de masa (ESn: mIz =432 [M+Hr
- (32)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(2-naftil)metil]-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo =1:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 377, 379 [M+Hr
- (33)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(1-naftil)metil]-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor Rf: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESn: mIz = 355,357 [M+Hr
- (34)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 330, 332 [M+Hr
- (35)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-ciano-bencil)-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor Rf: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masa (ESn: mIz:: 330,332 [M+Hf
- (36)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3,5-difluoro-bencil)-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo:: 1 :1) Espectro de masa (El): mIz:: 340,342 [MHf
- (37)
- 1 ,3-dimetil-7 -(4-ciano-bencil)-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo:: 1: 1) Espectro de masa (El): mIz:: 329,331 [Mf
- (38)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-nitro-bencil)-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo:: 1:1) Espectro de masa (ESn: mIz:: 350, 352 [M+Hf
- (39)
- 1 ,3-dimetil-7 -( 4-nitro-bencil)-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo:: 1:1)
- (40)
- 3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo:: 1 :1) Espectro de masa (ESI\ mIz:: 316, 318 [M+Hf
- (41)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-nitro-bencil)-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo:: 1 :1)
- (42)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-yodo-bencil)-8-cloro-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio. Espectro de masa (ESI+): mIz:: 431, 433 [M+Hf
Ejemplo 11
(R)-1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Una mezcla de 1 g de 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina, 1,32 g de (R)-3-terc.-butiloxicarbonilaminopiperidina, 1 mi de trietilamina y 10 mi de dimetilformamida se agita durante dos días y medio a 50 oC. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de agua y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y el residuo con éter dietílico. El sólido se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 1,0 g (63 % de la teoría) Punto de fusión: 164 oC Valor R¡: 0,36 (óxido de aluminio, ciclohexano/acetato de etilo:: 1:1)
Análogamente al Ejemplo 11 se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- (S)-1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Punto de fusión: 164 oC Espectro de masa (ESI} mIz:: 445 [M-Hr
- (2)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)hexahidroazepin-1-il]-xantina Punto de fusión: 154 oC Espectro de masa (ESI} mIz:: 459 [M-Hr
- (3)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[4-(terc.-butiloxicarbonilamino)
hexahidroazepin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI} mIz:: 459 [M-Hr Valor R¡: 0,67 (gel de sílice, éster de ácido acético)
(4) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-4-metilpiperidin-1-il]-xantina
Espectro de masa (ESI\ mIz = 461 [M+Ht
Valor Rf: 0,88 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 5:1)
- (5)
- 1-metil-3-( 4-metoxi-bencil)-7 -bencil-8-[( S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 575 [M+Ht Valor Rf: 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- (6)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[2-(terc.-butiloxicarbonilamino )-etil]-N-etilamino}-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 435 [M+Ht
- (7)
- 1-metil-3-hexil-7 -bencil-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Punto de fusión: 152-159 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 539 [M+Ht
- (8)
- 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio a 120 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 485 [M+Ht
- (9)
- 1-metil-3-(2-hidroxi-etil)-7 -bencil-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]xantina Realización con carbonato de potasio a 110°C Valor Rf: 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 499 [M+Ht
- (10)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Realización con base de Hünig a 100 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 537 [M+Ht
- (11)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 537 [M+Ht
- (12)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{2-[(terc.-butiloxicarbonilamino)metil]piperidin-1-il}-xantina Realización con carbonato de potasio y yoduro de sodio en dimetilsulfóxido a 120 oC valor R¡: 0,73 (gel de silice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI\ mIz =461 [M+Ht
- (13)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{[1-(terc.-butiloxicarbonil)-pirrolidin-3il]amino}-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido a 130 oC Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESn: mIz =433 [M+Ht
- (14)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-3-il]-Nmetil-amino}-xantina Realización con base de Hünig, 4-dimetilaminopiridina y carbonato de sodio en dimetilsulfóxido a 150 oC Valor R¡: 0,62 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESn: mIz = 461 [M+Ht
- (15)
- 3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[( S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]xantina Valor Rf: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 433 [M+Ht
- (16)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4il]amino}-xantina Realización con base de Hünig y 4-dimetilaminopiridina en dimetilsulfóxido a 100 oC Valor Rf: 0,81 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =9:1 :0,1)
- (17)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-3
il]amino}-xantina Realización con base de Hünig y 4-dimetilaminopiridina en dimetilsulfóxido a 100 oC Valor R¡: 0,37 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 7:3)
- (18)
- 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina Valor R¡: 0,49 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 5:4:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 433 [M+Ht
- (19)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[1-(terc.-butiloxicarboni1)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-amino}-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido a 160 oC Valor R¡: 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 447 [M+Ht
- (20)
- 1-[2-(2-nitro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,34 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol =7:2:1) Espectro de masa (ESI\ mIz =582 [M+Ht
- (21)
- 1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,38 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 573 [M+Ht
- (22)
- 1-[2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,38 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESn: mIz =573 [M+Ht
- (23)
- 3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 433 [M+Ht
- (24)
- 1-[2-(3,5-dimetil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 565 [M+Hr
- (25)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[cis-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclopropilamino]-xantina Valor R¡: 0,41 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI\ mIz = 419 [M+Ht
- (26)
- 3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Espectro de masa (ESr): mIz = 478 [M-Hf
- (27)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[4-(terc.-butiloxicarbonil)piperazin-1-il]-xantina Realización con carbonato de potasio a 100 oC Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 537 [M+Ht
- (28)
- 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 596 [M+Ht
- (29)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[4-(terc.-butiloxicarbonil)-homopiperazin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1: 1)
- (30)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{4-[(terc.-butiloxicarbonilamino)-metil]piperidin-1-il}-xantina Realización en 1-metil-2-pirrolidona a 135 oC. Valor R¡: 0,69 (gel de sílice, éster de ácido acético)
Espectro de masa (ESI+): mIz = 461 [M+Ht
- (31)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(terc.-butiloxicarbonilamino )-metil]piperidin-1-il}-xantina Realización en 1-metil-2-pirrolidona a 135 oC. Valor R¡: 0,74 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESn: mIz = 461 [M+Ht
- (32)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[trans-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclobutilamino]-xantina Realización en presencia de base de Hünig en 1-metil-2-pirrolidona a 135 oC. Valor R¡: 0,65 (gel de sílice, acetato de etiloléter de petróleo = 8:2) Espectro de masa (ESI\ mIz = 433 [M+Ht
- (33)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[(S)-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-1-metiletil]-N-metil-amino}-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,69 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI+): mIz = 435 [M+Ht
- (34)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[(R)-2-(terc.-butiloxicarbonilamino )-1-metiletil]-N-metil-amino}-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,32 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESn: mIz =435 [M+Ht
- (35)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[cis-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclohexilamino]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 461 [M+Ht
- (36)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[6-(terc.-butiloxicarbonilamino)-[1 ,4]diazepan1-il]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,08 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- (37)
- 1-[(piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,43 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI+): mIz = 524 [M+Ht
- (38)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[trans-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclopentilamino]-xantina Realización en presencia de base de Hünig en 1-metil-2-pirrolidona a 135 oC. Punto de fusión: 177-179 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 447 [M+Ht
- (39)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclohexilamino]-xantina (mezcla cis/trans) Realización en presencia de base de Hünig en 1-metil-2-pirrolidona a 135 oC. Valor R¡: 0,36 (gel de sílice, acetato de etiloléter de petróleo = 1:1) Espectro de masa (ESr): mIz = 459 [M-Hr
- (40)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[cis-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclopentilamino]-xantina Punto de fusión: 175-178 oC Espectro de masa (ESI} mIz = 445 [M-Hr
- (41)
- 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,51 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- (42)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[cis-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclopentilamino]-xantina Realización en presencia de base de Hünig en 1-metil-2-pirrolidona a 135 oC. Valor Rf: 0,23 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 447 [M+Hr
- (43)
- 1-[(piridin-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Valor Rf: 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESn: mIz = 524 [M+Ht
- (44)
- 1-[(piridin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,28 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI+): mIz = 524 [M+Hr
- (45)
- 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,37 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI\ mIz = 574 [M+Hr
- (46)
- 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[( S)-3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilsulfóxido Valor Rf: 0,37 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI\ mIz = 574 [M+Hr
- (47)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilam ino )-3-metil-piperidi n-1-il]-xantina Valor R¡: 0,51 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol =6:3:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 565 [M+Hr
- (48)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc. -butiloxicarbonilamino )-3-metilpiperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,48 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 6:3:1) Espectro de masa (El): mIz = 460 [M-Hr
- (49)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[2-(terc.-butiloxicarbonilamino )-3dimetilamino-3-oxo-propil]-N-metil-amino}-xantina Valor R¡: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 492 [M+Hr
- (50)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[2-(terc.-butiloxicarbonilamino )-3-amino-3oxo-propil]-N-metil-amino}-xantina Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (El): mIz = 463 [Mr
- (51)
- 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Espectro de masa (ESI+): mIz = 596 [M+Ht
- (52)
- 1-[(isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilam ino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Valor R¡: 0,48 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI\ mIz = 574 [M+Hr
- (53)
- 1-[(1-metil-1 H-indazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina
Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Espectro de masa (ESI\ mIz =577 [M+Hf
- (54)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[2-(terc.-butiloxicarbonilamino )-3-oxo-3(pirrolidin-1-il)-propil]-N-metil-amino}-xantina Realización con base de Hünig en N-metilpirrolidinona Punto de fusión: 173-175 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 518 [M+Hf
- (55)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-3metilamino-3-oxo-propil]-N-metil-amino}-xantina Realización con base de Hünig en N-metilpirrolidinona Espectro de masa (ESn: mIz = 478 [M+Hf
- (56)
- 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 567 [M+Hf
- (57)
- 1-metil-3-[2-( 4-metoxi-fenil)-etil]-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Valor Rf: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 614 [M+Hf
- (58)
- 1-metil-3-(2-fenil-etil)-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Espectro de masa (ESI\ mIz =584 [M+Hf
- (59)
- 1-[( quinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI+): mIz =574 [M+Hf
- (60)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[endo-6-(terc.-butiloxicarboni lamino )-2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio y base de Hünig en dimetilsulfóxido. Valor Rr: 0,52 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 473 [M+Hf
- (61)
- 1-[(quinolin-8-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Valor R¡: 0,73 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI\ mIz = 574 [M+Hf
- (62)
- 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[exo-6-(terc.-butiloxicarbonilamino)-2-azabiciclo[2,2,2]oct-2-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de potasio y base de Hünig en dimetilsulfóxido. Valor Rr: 0,45 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESn: mIz = 473 [M+Hf
- (63)
- 1-[2-(3-ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Valor R¡: 0,33 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 576 [M+Hf
- (64)
- 1-[2-(3-aminosulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Valor Rr: 0,15 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESr): mIz =628 [M-Hr
- (65)
- 1-[2-(3-aminocarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido. Valor R¡: 0,36 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 594 [M+Ht
Ejemplo 111
3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-hexahidroazepina
2 g de 1-bencil-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-hexahidroazepina en 20 mi de metanol se hidrogenan durante 24 horas a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 3 bar en presencia de 200 mg de paladio de carbón activado (10% de Pd). Luego se filtra del catalizador por succión y el filtrado se concentra hasta sequedad. Rendimiento: 1,3 g (90 % de la teoría) Punto de fusión: 78 oC Espectro de masa (ESI\ mIz =215 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo 111 se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- (S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidina Punto de fusión: 122 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 201 [M+Ht
- (2)
- (R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina El material de salida, (R)-1-bencil-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina, se preparó análogamente al enantiómero
- (S)
- conocido de la literatura (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth. Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926) Punto de fusión: 119 oC Espectro de masa (ESI+): mIz =201 [M+Ht
- (3)
- 4-(terc.-butiloxicarbonilamino)-hexahidroazepina Espectro de masa (ESI\ mIz = 215 [M+Ht Valor R¡: 0,02 (óxido de aluminio, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1)
- (4)
- 3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piperidina El producto crudo se sigue haciendo reaccionar directamente en le compuesto del Ejemplo 11 (4).
- (5)
- 6-(terc.-butiloxicarbonilamino)-[1 ,4]diazepan El material de partida 1 ,4-dibencil-6-(terc.-butiloxicarbonilamino)-[1 ,4]diazepan se preparó análogamente a J. Heterocycl. Chem. 1995,32,637-642. El producto crudo se sigue haciendo reaccionar directamente en le compuesto del Ejemplo 11 (36).
- (6)
- Dimetilamida del ácido 2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-3-metilamino-propiónico Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 40:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 246 [M+Ht
- (7)
- Amida del ácido 2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-3-metilamino-propiónico Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =40:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 218 [M+Ht
- (8)
- 2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-3-metilamino-1-(pirrolidin-1-il)-propan-1-ona Se aplica hidróxido de paladio (11) como catalizador. Espectro de masa (ESn: mIz = 272 [M+Ht
- (9)
- 2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-1 ,3-bis(metilamino)-propan-1-ona Se aplica hidróxido de paladio (11) como catalizador. Espectro de masa (ESI\ mIz = 232 [M+Ht
(1 O) endo-6-(terc.-butiloxicarbonilamino)-2-aza-biciclo[2,2,2]octano Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90: 1 0:0, 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 227 [M+Ht
- (11)
- exo-6-(terc.-butiloxicarbonilamino )-2-aza-biciclo[2,2,2]octano Valor R¡: 0,27 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1)
- (12)
- 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-amino-4-hidroxi-piperidina Valor R¡: 0,17 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 217 [M+Hr
Ejemplo IV
1-benci1-3-(terc.-buti loxicarboni lami no)-hexahid roazepi na
Preparada por reacción de 1-bencil-3-amino-hexahidroazepina con éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico. Punto de fusión: 48-50 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 305 [M+Hr
Análogamente al Ejemplo IV se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-bencil-4-(terc.-butiloxicarbonilamino )-hexahidroazepina Espectro de masa (ESn: mIz = 305 [M+Hr Valor R¡: 0,79 (óxido de aluminio, ciclohexano/acetato de etilo =1:1)
- (2)
- 3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piridina Realización con bis-(trimetilsilil)-amida sódica/éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico en tetrahidrofurano a O
oC.
Valor R¡: 0,45 (gel de sílice, éster de ácido acético)
- (3)
- 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-[(2,2,2-trifluoro-acetil)amino]-pirrolidina Realización con trietilamina en tetrahidrofurano Valor R¡: 0,77 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 281 [M+Hr
- (4)
- trans-2-amino-1-(terc.-butiloxicarbonilamino )-ciclobutano Realización con éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico en presencia de lejía de potasa 1 N en metanol a OoC. Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90: 1 0:0, 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 187 [M+Hr
- (5)
- (S)-1-(terc.-butiloxicarbonilamino)-2-metilamino-propano Realización con éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico en presencia de base de Hünig en metano\. Espectro de masa (ESI\ mIz =189 [M+Hr Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- (6)
- (R)-1-(terc.-butiloxicarbonilamino )-2-metilamino-propano Realización con éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico en presencia de base de Hünig en metano\. Espectro de masa (ESn: mIz = 189 [M+Hr
- (7)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[2-(terc.-butiloxicarbonilamino )-2-metilpropilamino]-xantina Realización con éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico en presencia de base de Hünig en metano\. Valor R¡: 0,82 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- (8)
- cis-3-amino-1-(terc.-butiloxicarbonilamino )-ciclopentano Realización con éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico en presencia de lejía de potasa 1 N en metano\. Valor R¡: 0,63 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 40:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 201 [M+Hr
- (9)
- endo-6-(terc.-butiloxicarbonilamino)-2-bencil-2-aza-biciclo[2,2,2]octano Valor R¡: 0,53 (óxido de aluminio, ciclohexano/acetato de etilo = 9:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 317 [M+Hr
(1 O) exo-6-(terc. -butiloxicarbon ilam ino )-2-bencil-2 -aza-biciclo[2 ,2,2]octano Valor R¡: 0,37 (óxido de aluminio, ciclohexano/acetato de etilo = 9:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 317 [M+Hr
Ejemplo V
1 ,3-dimetil-8-(cis-3-terc.-butiloxicarbonilamino-ciclohexil)-xantina
Preparada a partir del compuesto del Ejemplo VI por tratamiento con lejía de potasa 4 N en metanol a 100 oC en tubo de bomba Espectro de masa (ESn: mIz = 378 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo V se obtiene el siguiente compuesto:
- (1)
- 1 ,3-dimetil-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )propil]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 338 [M+Ht
- (2)
- 1 ,3-dimetil-8-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iI]-xantina
- (3)
- 1 ,3-dimetil-8-[trans-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-ciclohexil]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 378 [M+Ht
- (4)
- 1 ,3-dimetil-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-ciclohexil]-xantina (mezcla cis/trans) Espectro de masa (ESI\ mIz = 378 [M+Ht
- (5)
- 1 ,3-dimetil-8-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-3-iI]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz =364 [M+Ht
Ejemplo VI
1 ,3-dimetil-5-[(cis-3-terc.-butiloxicarbonilamino-ciclohexil)-carbonilamino]-6-amino-uracilo
Preparado a partir de 5,6-diamino-1,3-dimetiluracilo y ácido cis-3-terc.-butiloxicarbonil-amino-ciclohexancarboxílico en presencia de hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y N-etil-diisopropilamina en dimetilformamida a temperatura ambiente Espectro de masa (ESn: mIz = 396 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo VI se obtiene el siguiente compuesto:
- (1)
- 1 ,3-dimetil-5-{[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)propil]-carbonilamino}-6-aminouracilo
- (2)
- 1 ,3-di metil-5-{[ 1-(terc. -butiloxicarbon il)-piperidi n-4-i I]-carbon ilam ino }-6-am ino-uracilo Realización con tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio y N-hidroxibenzotriazol Espectro de masa (ESn: mIz = 382 [M+Ht
- (3)
- 1 ,3-dimetil-5-({trans-2-[(f1uoren-9-ilmetoxicarbonil)amino]-ciclohexil}-carbonilamino)6-amino-uracilo Realización con tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Espectro de masa (ESI+): mIz = 518 [M+Ht
- (4)
- 1 ,3-dimetil-5-{[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-ciclohexil]-carbonilamino}-6-aminouracilo (mezcla cis/trans) Realización con tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Espectro de masa (ESn: mIz = 396 [M+Ht
- (5)
- 1 ,3-dimetil-5-{[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-3-i1]-carbonilamino}-6-amino-uracilo Realización con tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Espectro de masa (ESn: mIz = 382 [M+Ht
- (6)
- Dimetilamida del ácido 2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-3-(N-bencil-N-metil-amino)propiónico Realización con dimetilamina en presencia de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio e hidroxibenzotriazol en tetrahidrofurano. Valor R¡: 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 40:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 336 [M+Ht
- (7)
- Amida del ácido 2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-3-(N-bencil-N-metil-amino)propiónico Realización con carbonato de amonio en presencia de tetrafluoroborato de 0(benzotriazol-1-il)-N, N ,N' ,N'-tetrametiluronio e hidroxibenzotriazol en tetrahidrofurano.
Valor Rf: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =40:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 308 [M+Hf
- (8)
- 2-(terc.-butiloxicarbonilamino )-3-(N-bencil-N-metil-amino )-1-(pirrolidin-1-il)-propan1-ona Realización con pirrolidina en presencia de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio e hidroxibenzotriazol en tetrahidrofurano. Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 362 [M+Hf
- (9)
- 2-(terc.-butiloxicarbonilamino )-3-(N-bencil-N-metil-amino )-1-dimetilaminopropan-1ona Realización con metilamina (solución acuosa al 40%) en presencia de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio e hidroxibenzotriazol en tetrahidrofurano. Valor Rf: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 322 [M+Hf
(1 O) 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-3-(pirrolidin-1ilcarbonil)-piperidina Realización con pirrolidina en presencia de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio, hidroxibenzotriazol y base de Hünig en dimetilformamida. El material de partida ácido 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3{((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-piperidin-3-il-carboxílico se puede obtener en Pharmacore, Inc. (EE. UU.). Valor R¡: 0,52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 520 [M+Hf
Ejemplo VII
1.3-bis-( ciclopropilmetil)-7 -bencil-8-cloro-xantina
Preparada a partir del compuesto del Ejemplo VIII por reacción con N-clorosuccinimida en 1 ,2-dicloroetano a reflujo Espectro de masa (ESn: mIz = 407,409 [M+Hf
Análogamente al Ejemplo VII se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-metil-3-(ciclopropilmetil)-7 -bencil-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 345, 347 [M+Hf
- (2)
- 1 ,3-dietil-7 -bencil-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 355, 357 [M+Hf
- (3)
- 1-metil-3-etil-7 -bencil-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 341, 343 [M+Naf
- (4)
- 1-metil-3-( 4-metoxi-bencil)-7 -bencil-8-cloro-xantina Punto de fusión: 172-175 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 411, 413 [M+Hf
- (5)
- 1-metil-3, 7 -dibencil-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 98:2:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 381,383 [M+Hf
- (6)
- 1-metil-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7 -bencil-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,83 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 363, 365 [M+Hf
- (7)
- 1-metil-3-isopropil-7 -bencil-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,69 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 98:2:1) Espectro de masa (El): mIz =332,334 [Mf
- (8)
- 1-metil-3-hexil-7 -bencil-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 98:2:1) Espectro de masa (ESI+): mIz =375, 377 [M+Hf
- (9)
- 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-8-cloro-xantina
Espectro de masa (ESI+): mIz = 421,423 [M+Hf
- (10)
- 1-metil-3-(2-metoxi-etil)-7 -bencil-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,84 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 349, 351 [M+Hf
- (11)
- 1-metil-3-cianometil-7 -bencil-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,90 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 352 [M+Naf
- (12)
- 1-metil-3-(2-hidroxi-etil)-7 -bencil-8-cloro-xantina Valor Rr: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 335, 337 [M+Hf
- (13)
- 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 421, 423 [M+Hf
- (14)
- 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 468, 470 [M+Naf
Ejemplo VIII
1 ,3-bis-(ciclopropilmetil)-7 -bencil-xantina
Preparada a partir de 7-bencil-xantina por reacción con bromuro de ciclopropilmetilo en dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio Espectro de masa (ESI+): mIz = 351 [M+Hf
Análogamente al Ejemplo VIII se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 3-(ciclopropilmetil)-7 -bencil-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 297 [M+Hf
- (2)
- 1,3-dietil-7-bencil-xantina Realización con carbonato de potasio Espectro de masa (ESn: mIz =321 [M+Naf
- (3)
- 3-etil-7 -bencil-xantina Realización con carbonato de potasio Espectro de masa (ESI\ mIz = 293 [M+Naf
- (4)
- 3-(4-metoxi-bencil)-7 -bencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Espectro de masa (ESI+): mIz =363 [M+Hf
- (5)
- 3,7 -dibencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Punto de fusión: 184-187 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 333 [M+Hf
- (6)
- 3-[(metoxicarbonil)-metil]-7 -bencil-xantina Realización con 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7 -eno Valor Rr: 0,21 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 315 [M+Hf
- (7)
- 3-isopropil-7 -bencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Punto de fusión: 215-218 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 285 [M+Hf
- (8)
- 3-hexil-7 -bencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Valor Rr: 0,52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 327 [M+Hf
- (9)
- 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Espectro de masa (ESI+): mIz = 373 [M+Hr
- (10)
- 3-(2-metoxi-etil)-7 -bencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Valor R¡: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 301 [M+Hr
- (11)
- 3-cianometil-7 -bencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Valor R¡: 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESI} mIz = 280 [M-Hr
- (12)
- 3-(2-hidroxi-etil)-7 -bencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Valor R¡: 0,28 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 287 [M+Hr
- (13)
- 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol =98:2) Espectro de masa (ESn: mIz = 373 [M+Hr
- (14)
- 3-[(metoxicarbonil)metil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Realización con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno Valor R¡: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 491 [M+Ht
- (15)
- 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -(2-ciano-bencil)-xantina Realización en presencia de 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7 -eno Espectro de masa (ESI\ mIz =420 [M+Nar
Ejemplo IX
1-etil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-bromo-xantina
Preparada a partir de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina por reacción con bromuro de etilo en presencia de carbonato de potasio en dimetilformamida a 70 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 341, 343 [M+Hr Tiempo de retención 1,48 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
Análogamente al Ejemplo IX se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-propil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Espectro de masa (ESn: mIz =355, 357 [M+Hr
- (2)
- 1-butil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 369, 371 [M+Ht
- (3)
- 1-(2-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,11 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
- (4)
- 1-(2-metilpropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,46 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
- (5)
- 1-(2-propen-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 1,55 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo) Espectro de masa (ESn: mIz = 353, 355 [M+Ht
- (6)
- 1-(2-propin-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 1,20 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo) Espectro de masa (ESn: mIz = 351, 353 [M+Hr
- (7)
- 1-( ciclopropilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,19 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo) Espectro de masa (ESn: mIz = 367, 369 [M+Ht
- (8)
- 1-bencil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,40 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo) Espectro de masa (ESI\ mIz = 403, 405 [M+Ht
- (9)
- 1-(2-feniletil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 3,29 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
- (10)
- 1-(3-fenilpropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,95 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% de acetonitrilo)
- (11)
- 1-(2-hidroxietil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,35 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% de acetonitrilo)
- (12)
- 1-(2-metoxietil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,54 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 30% de acetonitrilo)
- (13)
- 1-(3-hidroxipropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,52 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% de acetonitrilo)
- (14)
- 1-[2-( dimetilamino )etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,73 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% de acetonitrilo)
- (15)
- 1-[3-( dimetilamino )propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Tiempo de retención 2,79 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% de acetonitrilo)
- (16)
- 1-metil-3-(ciclopropilmetil)-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Espectro de masa (ESI+): mIz =311 [M+Ht
- (17)
- 1-metil-3-etil-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente
- (18)
- 1-metil-3-(4-metoxi-bencil)-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Espectro de masa (ESI+): mIz = 377 [M+Ht
- (19)
- 1-metil-3,7-dibencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Valor R¡: 0,51 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 347 [M+Ht
- (20)
- 1-metil-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Punto de fusión: 182 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 329 [M+Ht
- (21)
- 1-metil-3-isopropil-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Valor Rr: 0,66 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 299 [M+Ht
- (22)
- 1-metil-3-hexil-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Valor Rr: 0,77 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masa (ESI\ mIz =341 [M+Hr
- (23)
- 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente
- (24)
- 1-metil-3-(2-metoxi-etil)-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 315 [M+Ht
- (25)
- 1-metil-3-cianometil-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Valor R¡: 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 296 [M+Ht
- (26)
- 1-metil-3-(2-hidroxi-etil)-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Valor R¡: 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 301 [M+Ht
- (27)
- 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-xantina Realización con yoduro de metilo a temperatura ambiente Valor R¡: 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESn: mIz = 387 [M+Ht
- (28)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -bencil-8-cloro-xantina Realización con bromuro de 2-fenil-etilo a 60 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 395, 397 [M+Ht
- (29)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -ciclopropilmetil-8-cloro-xantina Realización con bromuro de 2-fenil-etilo a 60 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 359, 361 [M+Ht
- (30)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(2-butin-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 357,359 [M+Ht
- (31)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 395, 397 [M+Nat
- (32)
- 1-[(metoxicarbonil)-metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con éster metílico del ácido bromoacético a 50 oC Punto de fusión: 143-145 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 505 [M+Ht
- (33)
- 1-[3-(metoxicarbonil)-propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con éster metílico del ácido 4-bromobutírico a 50 oC Punto de fusión: 130-131 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 533 [M+Ht
- (34)
- 1-{2-[4-(etoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1il]-xantina Realización con éster etílico del ácido 4-(2-bromo-etil)-benzoico a 50 oC Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 609 [M+Ht
- (35)
- 1-[2-(metoxicarbonil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[( S)-3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con éster metílico del ácido 3-bromopropiónico a 50 oC Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 519 [M+Ht
- (36)
- 1-cianometil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,58 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol =6:3,5:0,5) Espectro de masa (ESn: mIz = 352,354 [M+Ht
- (37)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina
Valor Rr: 0,30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2,5:0,5) Espectro de masa (ESn: mIz = 551 [M+Ht
- (38)
- 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 581 [M+Ht
- (39)
- 1-[2-(tiofen-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.buti loxicarboni lami no)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 557 [M+Ht
- (40)
- 1-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 581 [M+Ht
- (41)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina
- (42)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 551 [M+Ht
- (43)
- 1-(fenilsulfanilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilam ino )-piperidin-1-i I]-xantina Valor Rr: 0,30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 555 [M+Ht
- (44)
- 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rr: 0,30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1)
- (45)
- 1-[2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 565 [M+Ht
- (46)
- 1-(2-metoxicarbonil-2-propen-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rr: 0,15 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol =75:20:5) Espectro de masa (ESI\ mIz = 531 [M+Ht
- (47)
- 1-(3-oxo-3-fenil-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 565 [M+Ht
- (49)
- 1-(2-oxo-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rr: 0,10 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 6:3: 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 489 [M+Ht
- (50)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 598 [M+Ht
- (51)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rr: 0,50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 584 [M+Ht
- (52)
- 1-(3-metoxicarbonil-2-propen-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]xantina Espectro de masa (ESI+): mIz =531 [M+Ht
- (53)
- 1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]xantina Valor R¡: 0,31 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 6:3:1)
- (54)
- 1-[2-(4-f1uoro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rf: 0,40 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 6:3:1)
- (55)
- 1-[2-(3-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina (Por reacción del Ejemplo 11(18) con 2-bromo-1-[3-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etanona en presencia de terc.butilato de potasio en dimetilformamida a temperatura ambiente) Espectro de masa (ESI\ mIz = 567 [M+Ht
- (56)
- 1-(3-metoxicarbonil-2-propen-1-il)-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rf: 0,50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 600 [M+Nat
- (57)
- 1-[ (pirid in-2-il)metil]-3-metil-7 -(2 -ciano-bencil)-8-[3-(terc. -butiloxicarbonilam ino )-piperidin-1-i I]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 571 [M+Ht
- (58)
- 1-(2 -feni 1-2-oxo-eti 1)-3-[(metoxicarbon il)meti 1]-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc. -butiloxicarbon ilami no )-pi peridi n-1-il]-xantina Valor Rf: 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 609 [M+Ht
- (59)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor Rr: 0,55 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 6:3:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 387, 389 [M+Ht
- (60)
- 1-[2 -(3-aliloxicarbonilam ino-feni 1)-2-oxo-eti 1]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc. -butiloxicarbon ilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor Rr: 0,40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 6:3:1) Espectro de masa (ESn: mIz =650 [M+Ht
- (61)
- 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 432, 434 [M+Ht
- (62)
- 1-[2-(2 -bromo-5-d imetilami no-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-meti 1-2-buten-1-i 1)-8-[3-(terc. -butiloxicarbon ilamino)piperidin-1-il]-xantina
- (63)
- 1-[(tiazol-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina Valor Rr: 0,34 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESn: mIz =530 [M+Ht
- (64)
- 1-[(benzo[ d]isotiazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]xantina Valor Rr: 0,40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 580 [M+Ht
- (65)
- 1-[(isoxazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rf: 0,20 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESn: mIz = 514 [M+Ht
- (66)
- 1-[(1-naftil)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rf: 0,41 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 595 [M+Nat
- (67)
- 1-[(benzo[ d]isoxazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilami no )-piperidin-1-i I]-xantina Valor Rr: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESn: mIz = 564 [M+Ht
- (68)
- 1-cianometil-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rr: 0,40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 541 [M+Nat
- (69)
- 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 432, 434 [M+Ht
- (70)
- 1-[(6-metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de yoduro de sodio. Valor R¡: 0,47 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI\ mIz = 538 [M+Ht
- (71)
- 1-cianometil-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1 :1)
- (72)
- 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 417, 419 [M+Ht
- (73)
- 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -(2-ciano-bencil)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 412 [M+Ht
- (74)
- 1-[(3-metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,27 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESn: mIz = 538 [M+Ht
- (75)
- 1-[(5-metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,45 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI\ mIz = 538 [M+Ht
- (76)
- 1-[(4-metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,26 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESn: mIz =538 [M+Ht
- (77)
- 1-[(5-nitro-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
- (78)
- 1-[(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESI\ mIz = 590 [M+Ht
- (79)
- 1-[2-(3-ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,52 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 434, 436 [M+Nat
- (80)
- 1-[2-(3-aminosulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo =1 :1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 466, 468 [M+Ht
- (81)
- 1-[2-(3-aminocarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,10 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 430, 432 [M+Ht
- (82)
- 1-(2-fenoxi-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc. -butiloxi-carbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,75 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:4) Espectro de masa (ESI\ mIz =553 [M+Ht
Ejemplo X
1-bencil-3-(terc. -buti loxicarbonilami no )-4-metil-piperidina Preparada por hidrogenación catalítica de bromuro de 1-bencil-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piridinio en metanol en presencia de dióxido de platino y una presión de hidrógeno de 4 bar. Espectro de masa (El): mIz = 304 [M-Hr
Ejemplo XI
Brom uro de 1-bencil-3-(terc. -butiloxicarbonilamino )-4-meti I-piridi nio
Preparado por reacción de 3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-4-metil-piridina con bromuro de bencilo en tolueno Punto de fusión: 200-201 oC
Ejemplo XII
1-[2-(2.4.6-trimetil-fenil)-etiIJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-bromo-xantina
Preparada por reacción de 3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina con 2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etanol en presencia de trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato en tetrahidrofurano a temperatura ambiente Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 15:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 459, 461 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo XII se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 15:1) Espectro de masa (El): mIz = 484,486,488 [Mt
- (2)
- 1-[2-(tiofen-2-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 15:1) Espectro de masa (El): mIz = 422,424 [Mt
- (3)
- 1-[2-(tiofen-3-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Punto de fusión: 173,8-174,5 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 445, 447 [M+Nat
- (4)
- 1-[2-(4-terc.-butil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 30:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 473,475 [M+Ht
- (5)
- 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor Rr: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 15:1)
- (6)
- 1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 15:1)
- (7)
- 1-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-c1oro-xantina Valor Rr: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 20:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 391, 393 [M+Ht
- (8)
- 1-[2-(2-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-c1oro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 20:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 387, 389 [M+Ht
- (9)
- 1-[2-(3-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-c1oro-xantina Valor R¡: 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 20:1) Espectro de masa (El): mIz = 386,388 [Mt
- (10)
- 1-[2-(1-naftil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 20:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 423, 425 [M+Ht
- (11)
- 1-[2-(2-naftil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-c1oro-xantina Valor R¡: 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 20:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 423, 425 [M+Ht
- (12)
- 1-(4-fenil-butil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 401, 403 [M+Ht
- (13)
- 1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,55 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 75:20:5) Espectro de masa (ESI+): mIz = 463, 465 [M+Nat
- (14)
- 1-[2-(piridin-2-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz =417,419 [M+Ht
- (15)
- 1-[2-(pirrol-1-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 75:20:5) Espectro de masa (ESI\ mIz =384, 386 [M+Nat
- (16)
- 1-[2-([1 ,2,3]triazol-1-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,22 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 364, 366 [M+Ht
- (17)
- 1-[2-(piridin-4-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,15 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2: 1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 374, 376 [M+Ht
- (18)
- 1-(3-butin-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Espectro de masa (ESI+): mIz =387, 389 [M+Nat
- (19)
- 1-(3-buten-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Espectro de masa (ESn: mIz = 389, 391 [M+Nat
- (20)
- 1-(4-pentin-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,37 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 80:15:5) Espectro de masa (El): mIz = 378,380 [Mt
- (21)
- 1-(4-penten-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo =8:2) Espectro de masa (ESI+): mIz =381,383 [M+Ht
- (22)
- 1-{2-[4-(terc. -butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[( S)3-(terc. -butiloxicarbon ilam ino )-piperid in-1-il]-xantina Valor R¡: 0,68 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 667 [M+Ht
- (23)
- 1-{2-[3-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[( S)3-(terc. -butiloxicarboni lam ino )-pi peridi n-1-il]-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 667 [M+Ht
- (24)
- 1-[2-(piridin-3-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,17 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:2: 1 :0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 418, 420 [M+Ht
- (25)
- 1-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,55 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 5:4:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 438, 440 [M+Ht
- (26)
- 1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2,5:0,5) Espectro de masa (ESn: mIz =447, 449 [M+Ht
- (27)
- 1-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2,5:0,5) Espectro de masa (El): mIz = 494, 496, 498 [Mt
- (28)
- 1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2,5:0,5) Espectro de masa (El): mIz = 450,452,454 [Mf
- (29)
- 1-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,65 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2,5:0,5) Espectro de masa (ESn: mIz = 407, 409, 411 [M+Hf
- (30)
- 1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor Rf: 0,65 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2,5:0,5) Espectro de masa (ESn: mIz = 403, 405 [M+Hf
- (31)
- 1-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina Valor R¡: 0,55 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 8:2) Espectro de masa (ESn: mIz = 485, 487 [M+Hf
- (32)
- 1-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,55 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 8:2) Espectro de masa (ESn: mIz = 451,453, 455 [M+Hf
- (33)
- 1-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 8:2) Espectro de masa (ESn: mIz = 391, 393 [M+Hf
- (34)
- 1-[2-(3-nitro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 440, 442 [M+Naf
- (35)
- 1-[2-(4-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 387, 389 [M+Hf
- (36)
- 1-[2-(2-nitro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,85 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 6:3:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 418, 420 [M+Hf
- (37)
- 1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Espectro de masa (El): mIz = 408,410 [Mf
- (38)
- 1-[2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Espectro de masa (ESI+): mIz = 409, 411 [M+Hf
- (39)
- 1-[2-(3,5-dimetil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,58 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Espectro de masa (ESn: mIz = 401,403 [M+Hf
- (40)
- 1-(2-fenil-propil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 387, 389 [M+Hf
- (41)
- 1-(2-metoxi-2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 7:2:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 425, 427 [M+Naf
- (42)
- 1-[(piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,14 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESI+): mIz =360, 362 [M+Ht
- (43)
- 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,31 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 410,412 [M+Ht
- (44)
- 1-[(piridin-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 98:2) Espectro de masa (ESI+): mIz =360, 362 [M+Hr
- (45)
- 1-[(piridin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:2) Espectro de masa (ESn: mIz = 360, 362 [M+Hr
- (46)
- 1-[(isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,28 (gel de sílice, acetato de etiloléter de petróleo =2:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 410, 412 [M+Hr
- (47)
- 1-[(1-metil-1 H-indazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 413,415 [M+Hr
- (48)
- 1-[(quinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,39 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI+): mIz = 410, 412 [M+Hr
- (49)
- 1-[(quinolin-8-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,74 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI+): mIz = 410,412 [M+Hr
Ejemplo XIII
1 .3-dimetil-5-[trans-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-ciclohexilJ-carbonilamino}-6-amino-uraciI0
Preparado por tratamiento de 1 ,3-dimetil-5-({trans-2-[(f1uoren-9-ilmetoxi-carbonil)amino]-ciclohexil}-carbonilamino)-6amino-uracilo con piperidina en dimetilformamida y ulterior reacción con éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico Espectro de masa (ESI\ mIz = 396 [M+Hr
Ejemplo XIV
1-metil-3-(2-propin-1-iI}-7 -bencil-8-cloro-xantina
Preparada por reacción de 1-metil-7-bencil-8-cloro-xantina con bromuro de propargilo en presencia de carbonato de potasio en dimetilformamida a temperatura ambiente Punto de fusión: 169-172 oC Espectro de masa (El): mIz =328, 330 [Mr
Análogamente al Ejemplo XIV se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-metil-3-(2-propen-1-il)-7 -bencil-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,83 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5) Espectro de masa (El): mIz = 330,332 [Mr
- (2)
- 1-metil-3-(2-fenil-etil)-7 -bencil-8-cloro-xantina Punto de fusión: 174-179 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 395,397 [M+Hr
- (3)
- 1-fenil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1il]-xantina Valor R¡: 0,66 (óxido de aluminio, acetato de etiloléter de petróleo = 8:2) Espectro de masa (ESI\ mIz =509 [M+Hr
- (4)
- 1-metil-3-(2-dimetilamino-etil)-7 -bencil-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 362,364 [M+Hr
- (5)
- 1 ,3-bis(2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,79 (gel de sílice, éter de petróleolacetato de etilo = 4:6) Espectro de masa (ESI\ mIz = 627 [M+Hr
- (6)
- 1-(2-fenil-etil)-3-cianometil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,74 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4) Espectro de masa (ESI+): mIz = 562 [M+Ht
- (7)
- 1-(2-fenil-etil)-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,65 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4) Espectro de masa (ESn: mIz = 595 [M+Hf
- (8)
- 1-(2-fenil-etil)-3-(2-dimetilamino-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 594 [M+Ht
- (9)
- 1-(2-fenil-etil)-3-(2-propin-1-il)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,77 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4) Espectro de masa (ESn: mIz = 561 [M+Ht
- (10)
- 1-metil-3-(2-fenil-2-oxo-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,69 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 551 [M+Hf
- (11)
- 1-metil-3-cianometil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 472 [M+Ht
- (12)
- 1-metil-3-(2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,88 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 537 [M+Ht
- (13)
- 1-metil-3-(2-dimetilamino-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,21 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 504 [M+Ht
- (14)
- 1-metil-3-isopropil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1)
- (15)
- 1-metil-3-(2-ciano-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,59 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- (16)
- 1-metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,88 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz =567 [M+Ht
- (17)
- 1-metil-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilam ino )-piperidin-1-il]-xanti na Valor R¡: 0,76 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 567 [M+Ht
- (18)
- 1-metil-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- (19)
- 1-metil-3-[2-(3-metil-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,81 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
50 Espectro de masa (ESI\ mIz = 551 [M+Ht
- (20)
- 1-metil-3-[2-(4-metil-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,81 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 551 [M+Ht
- (21)
- 1-metil-3-[2-(2-metil-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
- (22)
- 1-metil-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,89 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 555 [M+Ht
- (23)
- 1-metil-3-(4-fenil-butil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 565 [M+Ht
- (24)
- 1-metil-3-(3-fenil-propil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,84 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 551 [M+Ht
- (25)
- 1-metil-3-[2-( 4-fluoro-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 98:2:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 555 [M+Ht
- (26)
- 1-metil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,82 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz =555 [M+Ht
- (27)
- 1-metil-3-(2-fenil-etil)-7 -(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 420, 422 [M+Ht
Ejemplo XV
1-metil-7 -bencil-8-cloro-xantina
Preparada por tratamiento de 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-8-cloro-xantina con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente valor R¡: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 98:2)
Análogamente al Ejemplo XV se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 338, 340 [M+Nat
Ejemplo XVI
1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-fenil}-8-cloro-xantina
Preparada por reacción de 8-cloro-teofilina con ácido 3-metilfenilborónico en presencia de acetato de cobre (11) anhidro, piridina y tamiz molecular 4Á en cloruro de metileno a temperatura ambiente Espectro de masa (ESI\ mIz = 305, 307 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo XVI se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1 ,3-dimetil-7 -«E)-1-hexen-1-il)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz =297, 299 [M+Ht
- (2)
- 1 ,3-dimetil-7 -«E)-2-fenil-vinil)-8-cloro-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 317, 319 [M+Ht
- (3)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-naftil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 341, 343 [M+Ht
- (4)
- 1 ,3-dimetil-7 -fenil-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 291, 293 [M+Ht
- (5)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3,5-dimetil-fenil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 319,321 [M+Ht
- (6)
- 1 ,3-dimetil-7 -(4-metil-fenil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 305, 307 [M+Hr
- (7)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-trifluorometil-fenil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 381,383 [M+Nat
- (8)
- 1,3-dimetil-7-(3-ciano-fenil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1: 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 338, 340 [M+Nar
- (9)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-fluoro-fenil)-8-cloro-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 1:1) Espectro de masa (El): mIz = 308,310 [Mt
Ejemplo XVII
cis-N-metil-ciclohexan-1,2-diamina
Preparada por tratamiento de cis-N-(terc.-butiloxicarbonil)-ciclohexan-1 ,2-diamina con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a reflujo Valor R¡: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 129 [M+Ht
Ejemplo XVIII
1-(terc. -butiloxicarboni 1)-3-metilamino-piperid ina
Preparada por tratamiento de 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-[N-(2,2,2-trifluoroacetil)-N-metil-amino]-piperidina con lejía de potasa 2 N en metanol a temperatura ambiente Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 215 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo XVIII se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-metilamino-pirrolidina Valor R¡: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 201 [M+Ht
- (2)
- 2-[3-(terc. -butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-3-bencil-4-etoxicarbonil-5metilamino-3H-imidazol Realización con etilato de sodio en etanol. Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
Ejemplo XIX
1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetil)-N-metil-amino]-piperidina
Preparada por reacción de 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-piperidina con hidruro de sodio y yoduro de metilo en tetrahidrofurano a temperatura ambiente Valor R¡: 0,78 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
Análogamente al Ejemplo XIX se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-(terc. -buti loxicarbon il)-3-[N-(2 ,2,2-trifl uoro-acetil)-N-metil-am ino ]-pirrolid ina
- (2)
- 2 -[3-(terc. -butiloxicarboni lamino )-pi peridin-1-il]-3-bencil-4-etoxicarbonil-5-[N-(2, 2 ,2trifluoro-acetil)-N-metil-amino]-3H-imidazol Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Valor R¡: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1)
Ejemplo XX
1-(terc. -buti loxicarboni 1)-3-[(2,2,2-trifl uoro-acetil)ami no]-pi peridi na
Preparada por reacción de 3-amino-1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidina con éster metílico del ácido trifluoroacético en metanol a temperatura ambiente Valor R¡: 0,73 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESI} mIz = 295 [M-Hr
Análogamente al Ejemplo XX se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 2 -[3-(terc. -butiloxicarboni lamino )-piperidin-1-il]-3-bencil-4-etoxicarbonil-5-[ (2,2,2 -trifluoro-acetil)am ino ]-3H-imidazol
Realización con anhídrido de ácido trifluoroacético en presencia de 4-dimetilamino-piridina en cloruro de metileno a
temperatura ambiente.
Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1)
Ejemplo XXI
Dihidrocloruro de (S)-2-amino-1-metilamino-propano
Preparado por tratamiento de hidrocloruro de (S)-alaninmetilamida con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a reflujo y precipitación del producto obtenido despuéS de la elaboración como dihidrocloruro Valor R¡: 0,08 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESr): mIz = 159, 161, 163 [M+HCI+Clr
Análogamente al Ejemplo XXI se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Dihidrocloruro de (R)-2-amino-1-metilamino-propano Espectro de masa (El): mIz = 88 [Mf
Ejemplo XXII
1-fenil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por tratamiento de 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil5-[(fenilaminocarbonil)amino]-3H-imidazol con terc.-butilato de potasio en etanol a reflujo valor R¡: 0,75 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 495 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo XXII se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-(2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1il]-xantina Valor R¡: 0,71 (gel de sílice, éster de ácido acético)
- (2)
- 1-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]xantina Realización con etilato de sodio en etanol a temperatura ambiente Punto de fusión: 182-185 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 433 [M+Hf
- (3)
- 1-amino-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]
xantina (Purificado con 1-amino-7 -(3-metil-butil)-8-[3-(terc. -butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina) Realización con etilato de sodio en etanol a temperatura ambiente Valor R¡: 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 434 [M+Ht
- (4)
- 7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 419 [M+Ht
- (5)
- {3-metil-7 -bencil-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina}-2-tiolato de potasio Realización en n-butanol a 105 oC. Valor R¡: 0,90 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
Ejemplo XXIII
2 -[3-(terc. -butiloxicarbon ilami no )-piperidi n-1-ilJ-3-(3-metil-2 -buten-1-i 1}-4-etoxicarbon il-5-[(feni I-ami nocarbonil}am ino ]3H-imidazol
Preparado por reacción de 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil-5amino-3H-imidazol con fenilisocianato en 1 ,2-dimetoxietano a reflujo Espectro de masa (ESn: mIz = 541 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo XXIII se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4etoxicarbonil-5-{[(2-fenil-etil)-aminocarbonil]amino}-3H-imidazol Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, éster de ácido acético) Espectro de masa (ESI+): mIz = 569 [M+Ht
- (2)
- 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4etoxicarbonil-5-[(metil-aminocarbonil)amino]-3H-imidazoI Realización bei 130 oC en la bomba de Roth Espectro de masa (ESn: mIz = 479 [M+Ht
- (3)
- 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4etoxicarbonil-5-{[(etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-3H-imidazol Valor R¡: 0,29 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 537 [M+Ht
- (4)
- 1-[2-(3-{[{ etoxicarbonilamino )carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización en presencia de trietilamina en una mezcla de cloruro de metileno y dimetilformamida a temperatura ambiente. Valor R¡: 0,41 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :2)
- (5)
- 2 -[3-(terc.-buti loxicarbon ilam ino )-piperidin-1-il]-3-bencil-4-etoxicarboni 1-5-{N[(etoxicarbonilamino)tiocarbonil]-N-metil-amino}-3H-imidazol Realización con etoxicarbonilisotiocianato en tetrahidrofurano a reflujo. Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
Ejemplo XXIV
2 -[3-(terc. -butiloxicarbonilam ino )-pi peridin-1-ilJ-3-(3-metil-2-buten-1-il}-4-etoxicarboni 1-5-amino-3H-im idazol
Preparado por reacción de cianimino-[N-(3-metil-2-buten-1-il)-N-( etoxicarbonilmetil)-amino ]-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-metano con sodio en etanol a reflujo Valor R¡: 0,26 (óxido de aluminio, acetato de etilo/éter de petróleo = 8:2) Espectro de masa (ESn: mIz = 422 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo XXIV se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 2 -[3-(terc. -buti loxicarboni lam ino )-piperidin-1-il]-3-benci 1-4-etoxicarbonil-5-amino-3H-im idazol Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 4: 1)
Ejemplo XXV Cian imi no-[N-(3-metil-2 -buten-1-il)-N-( etoxicarbon ilmetil)-amino H3-(terc. -butiloxicarbon ilami no )-piperidi n-1-ilJ-metano Preparado por reacción de cianimino-[(etoxicarbonilmetil)amino]-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-metano
con 1-bromo-3-metil-2-buteno en presencia de carbonato de potasio en acetona a temperatura ambiente Espectro de masa (ESn: mIz = 422 [M+Hf Análogamente al Ejemplo XXV se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Ciani mino-[N-benci I-N-( etoxicarbon ilmetil)-am ino ]-[3-(terc. -butiloxicarbonil-ami no)piperidin-1-il]-metano
Realización con éster metílico del ácido bromoacético en presencia de carbonato de potasio en dimetilformamida.
Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
Ejemplo XXVI
Cian imi no-reetoxicarbonil metil)ami no ]-[3-(terc. -butiloxicarbon ilam ino )-piperid in-1-ilJ-metano
Preparado por reacción de cianimino-[(etoxicarbonilmetil)amino]-feniloxi-metano con 3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidina en isopropanol a 70 oC Valor R¡: 0,45 (óxido de aluminio, acetato de etilo) Espectro de masa (ESn: mIz = 354 [M+Hf
Análogamente al Ejemplo XXVI se obtiene el siguiente compuesto:
(1) C ianim ino-benci lami no-[3-(terc. -butiloxicarbonilam i no)-piperidin-1-il]-metano
Realización en dimetilformamida a 80 oC.
Valor R¡: 0,56 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 40:1)
Ejemplo XXVII
Cianimino-[(etoxicarbonilmetil)amino]-feniloxi-metano
Preparado por reacción de difenilcianocarbonimidato con hidrocloruro de éter etílico del ácido aminoacético en
presencia de trietilamina en isopropanol a temperatura ambiente (análogamente a R. Besse et aL, Tetrahedron 1990,
46,7803-7812)
Espectro de masa (ESn: mIz = 248 [M+Hf
Análogamente al Ejemplo XXVII se obtiene el siguiente compuesto:
(1) Cianimino-bencilamino-feniloxi-metano Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3: 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 252 [M+Hf
Ejemplo XXVIII 1-«E)-2-fenil-vinil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI)-8-bromo-xantina Preparada por reacción de 3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina con ácido (E)-2-fenil-vinil-borónico en
presencia de acetato de cobre (11) anhidro y piridina en cloruro de metileno a temperatura ambiente.
Valor R¡: 0,70 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol =6:3:1)
Ejemplo XXIX
1 ,3-dimetil-7 -«E)-2-hexen-1-il)-8-cloro-xantina
Preparada por reacción de 8-cloro-teofilina con (E)-2-hexen-1-ol en presencia de trifenilfosfina y
diisopropilazodicarboxilato en tetrahidrofurano a temperatura ambiente
Espectro de masa (El): mIz =296,298 [Mf
Ejemplo XXX 1-(fenilsulfinilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por oxidación de 1-(fenilsulfanilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina con peróxido de hidrógeno en hexafluoroisopropanol Valor R¡: 0,40 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol = 6,5:2:1,5) Espectro de masa (ESn: mIz = 571 [M+Ht
Ejemplo XXXI
1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(1-nitroso-piperidin-4-jI)-xantina
Preparada por tratamiento de 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(piperidin-4-il)-xantina con isoamilnitrito en
tetrahidrofurano a 60 oC.
El producto crudo se sigue haciendo reaccionar de forma inmediata (ver el Ejemplo 8).
(1) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(1-nitroso-piperidin-3-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 361 [M+Ht Ejemplo XXXII
1 ,3-dimetil-7 -«E)-1-buten-1-il)-8-cloro-xantina Preparada por tratamiento de 1 ,3-dimetil-7 -(2-metansulfoniloxi-butil)-8-cloro-xantina con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec7-en en dioxano a reflujo. Espectro de masa (ESI+): mIz = 269, 271 [M+Ht
Ejemplo XXXIII 1 ,3-dimetil-7 -(2-metansulfoniloxi-butil)-8-cloro-xantina Preparada por reacción de 1,3-dimetil-7-(2-hidroxi-butil)-8-cloro-xantina con cloruro de ácido metansulfónico en
cloruro de metileno en presencia de trietilamina. Espectro de masa (ESI+): mIz = 365, 367 [M+Ht Análogamente al Ejemplo XXXIII se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-[2-(3-metansulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 645 [M+Ht
- (2)
- 1-(2-{3-[bis(metansulfonil)-amino ]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8[3-(terc. -butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina
- (3)
- 1-[2-(3-metansulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización con piridina como base auxiliar. Espectro de masa (ESI+): mIz = 644 [M+Ht
- (4)
- 1-[2-(2-metansulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 645 [M+Ht
- (5)
- 1-(2-{2-[bis(metansulfonil)-amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Realización en dicloroetano con dos equivalentes de cloruro de ácido metansulfónico. Espectro de masa (ESn: mIz = 722 [M+Ht
Ejemplo XXXIV 1 ,3-dimetil-7 -(2-hidroxi-butil)-8-cloro-xantina Preparada por reacción de 8-cloro-teofilina con 2-etil-oxirano en dimetilformamida en presencia de base de Hünig a
65°C. Espectro de masa (ESI\ mIz =287, 289 [M+Ht Ejemplo XXXV 1-(2-fenil-eti 1)-3-vinil-7 -(3-metil-2 -buten-1-il)-8-[3-(terc. -butiloxicarbonil-amino )-piperidin-1-ilJ-xantina 56
135 mg 1-(2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina, 84 ¡JI de viniltrimetoxisilano, 53 mg de acetato de cobre (11) anhidro y 0,53 mi de una solución 1 M de f1uoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano se suspenden en 5 mi de cloruro de metileno y se mezclan con 200 mg de tamiz molecular 4Á. Luego se añaden 43 ¡JI de piridina y se agita la mezcla de reacción de color verde turquesa durante tres dias a temperatura ambiente. Luego se diluye con cloruro de metileno y se filtra por succión sobre talco. El filtrado se concentra al vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (8:2 a 1 :1) como eluyente. Rendimiento: 32 mg (23 % de la teoría) Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) Espectro de masa (El): mIz = 548 [Mf
Ejemplo XXXVI
1-(2-fenil-etil)-3-((E)-2-fenil-vinil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por reacción de 1-(2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina con ácido (E)-2-fenilvinil-borónico en cloruro de metileno en presencia de acetato de cobre (11) anhidro,
piridina y tamiz molecular 4Á a temperatura ambiente.
Valor Rr: 0,71 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 6:4)
Espectro de masa (ESn: mIz = 625 [M+Hf
Análogamente al Ejemplo XXXVI se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-metil-3-fenil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-xantina Valor Rr: 0,86 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =95:5:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 509 [M+Hf
- (2)
- 1-metil-3-( (E)-2-fenil-vinil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxi-carbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Punto de fusión: 201-202,5 oC Espectro de masa (ESn: mIz =535 [M+Hf
Ejemplo XXXVII
1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI}-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por tratamiento de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc. -butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina con borhidruro de sodio en metanol a temperatura ambiente.
Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/metanol =60:35: 5)
Ejemplo XXXVIII
1-feni I carboni lam i no-7 -(3-metí 1-2-buten-1-í I )-8-[3-(terc.-butí loxíca rboní I-am í no)-pí períd í n-1-i I]-xa nti na
Preparada por reacción de 1-amino-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
(purificada con 1-amino-7-(3-metil-butil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina) con cloruro de
benzoílo en presencia de piridina en cloruro de metileno a temperatura ambiente. El producto obtenido se purifica
con 1-fenilcarbonilamino-7 -(3-metil-butil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonitamino )-piperidin-1-il]-xantina.
Valor R¡: 0,16 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 538 [M+Hf
Ejemplo XXXIX
2 -[3-(terc. -butiloxicarbon ilami no)-piperidin-1-ilJ-3-(3-metil-2-buten-1-i 1)-4-etoxicarbonil-5-h idrazinocarboni lam ino-3Himidazol
Preparado por reacción de 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil-5etoxicarbonilamino-3H-imidazol con hidrato de hidrazina en xileno a 150 oC. El producto obtenido se purifica con 2[3-(terc. -butiloxicarbon ilami no )-piperidi n-1-il]-3-(3-meti l-butil)-4-etoxicarbonil-5-hid razinocarbonilamino-3H-imidazol.
Valor R¡: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Ejemplo XL
2-[3-(terc. -butiloxicarbonilami no)-pi peridin-1-ilJ-3-(3-metil-2 -buten-1-il)-4-etoxicarbon il-5-etoxicarbon ilamino-3Himidazol
Preparado por reacción de 2-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-3-(3-metil-2-buten-1-il)-4-etoxicarbonil-5amino-3H-imidazol con éster etilico del ácido clorofórmico en presencia de lejía de potasa 0,5 N en cloruro de metileno a 50 oC. Punto de fusión: 129-131 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 494 [M+Hr
Ejemplo XLI
1-[2-(3-aliloxi-fenil)-2-oxo-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI}-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por reacción de 1-[2-(3-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina con bromuro de alilo en presencia de carbonato de potasio en dimetilformamida a temperatura ambiente. Espectro de masa (ESI\ mIz =607 [M+Hr
Análogamente al Ejemplo XLI se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-{2-oxo-2-[3-(2-propin-1-iloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 627 [M+Nar
- (2)
- 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 639 [M+Hr
- (3)
- 1-[2-(3-cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 606 [M+Hr
- (4)
- 1-[2-(3-benciloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 657 [M+Hr
- (5)
- 1-[2-(3-fenilsulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 707 [M+Hr
- (6)
- 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 639 [M+Hr
- (7)
- 1-[2-(2-cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 606 [M+Hr
- (8)
- 1-(2-{3-[(dimetilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1il)-8-[3-(terc. -butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 5:4:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 652 [M+Hr
- (9)
- 1-(2-{3-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,24 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 5:4:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 638 [M+Hr
(1 O) 1-(2-{3-[(aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 5:4:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 624 [M+Hr
Ejemplo XLII
1-[2-(3-feniloxi-fenil)-2-oxo-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por reacción de 1-[2-(3-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con fenilborónico en cloruro de metileno en presencia de acetato de
cobre (11) anhidro, piridina y tamiz molecular 4A a temperatura ambiente.
Espectro de masa (ESI+): mIz = 643 [M+Hr
Ejemplo XLIII
1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por tratamiento de 1-[2-(3-aliloxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) y 5,5-dimetil-1,3-ciclohexandiona
en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,22 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 60:30:10:1)
Ejemplo XLIV
1-(3-aliloxicarbonilamino-fenil}-2-bromo-etan-1-ona y 1-(3-aliloxicarbonil-amino-fenil)-2-cloro-etan-1-ona
Preparada por reacción de hidrobromuro de 1-(3-amino-fenil)-2-bromo-etan-1-ona con éster alílico de ácido
clorofórmico en cloruro de metileno en presencia de base de Hünig. Se obtiene una mezcla de compuesto de cloro y
bromo.
Valor Rf: 0,50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol =6:3:1)
Espectro de masa (ESI-): mIz = 252, 254 [M1-Hr; 296, 298 [M2-Hr
Ejemplo XLV
1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI}-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por tratamiento de 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con hierro en polvo en una mezcla de etanol, agua y acetato de etilo
(80:25:10) a 100 oC.
Valor Rf: 0,55 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 50:30:20:1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 566 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo XLV se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 566 [M+Ht
- (2)
- 1-[(5-amino-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina Valor Rf: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 589 [M+Ht
Ejemplo XLVI
2-bromo-1-(3-dimetilamino-fenil)-etan-1-ona y 2-bromo-1-(2-bromo-5-dimetilamino-fenil)-etan-1-ona
Preparada por tratamiento de 1-(3-dimetilamino-fenil)-etan-1-ona con bromo en presencia de ácido acético en acetato de etilo a reflujo. Se obtiene una mezcla de compuesto de mono-y dibromo. Espectro de masa (ESn: mIz =242, 244 [M1+Hr; 320, 322, 324 [M2+Hr
Ejemplo XLVII
1-[2 -(3-metoxicarbon ilami no-feni 1)-2-oxo-eti1J-3-metil-7-(3-meti1-2-buten-1-i 1)-8-[3-(terc. -butiloxicarbonilam ino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por reacción de éster metílico del ácido 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con clorofórmico en presencia de trietilamina en una mezcla de cloruro de metileno y dimetilformamida (3:1) a temperatura ambiente. Espectro de masa (ESI\ mIz = 624 [M+Ht Análogamente al Ejemplo XLVII se obtiene el siguiente compuesto: (1) 1-(2-{3-[( dimetilaminocarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1i 1)-8-[3-(terc.-butiloxicarbon ilami no)-pi peridin-1-il]-xantina La reacción se realiza con cloruro de dimetilcarbamoílo en presencia de carbonato de potasio en dimetilformamida a 75 oC. Valor Rf: 0,30 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 6:4:1) Espectro de masa (El): mIz = 636 [Mt
Ejemplo XLVIII
1-[2-(3-acetilamino-fenil)-2-oxo-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJxantina
Preparada por reacción de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con cloruro de acetilo en presencia de piridina en una mezcla de cloruro de metileno y dimetilformamida (3:1) a temperatura ambiente. Espectro de masa (ESn: mIz = 608 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo XLVIII se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc. -butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 608 [M+Ht
Ejemplo XLIX
1-[2-(3-cianometilamino-fenil)-2-oxo-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1ilJ-xantina
Preparada por reacción de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con bromoacetonitrilo en presencia de base de Hünig en
dimetilformamida a 70 oC.
Valor Rf: 0,18 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Ejemplo L
1 ,3-d imeti 1-7-(3-metil-2-buten-1-iI)-8-{cis-N-[2-(terc. -butiloxicarbon ilami no)-ciclohexilJ-N-metil-am ino }-xanti na
Preparada por tratamiento de 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[cis-2-(terc.-butiloxicarbonilamino)ciclohexilamino]-xantina con hidruro de sodio en dimetilformamida a O oC y ulterior reacción con yoduro de metilo a O
oC a temperatura ambiente.
Valor Rr: 0,42 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 1:1)
Análogamente al Ejemplo L se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-2-metilpropil]-N-metil-amino}-xantina Valor Rf: 0,62 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESI+): mIz =449 [M+Ht
Ejemplo LI
Ácido 2-(terc.-butiloxicarbonilamino)-3-(N-bencil-N-metil-amino)-propiónico
Preparado por reacción de 3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-oxetan-2-ona con N-bencil-N-metil-amina en acetonitrilo a
temperatura ambiente.
Valor Rf: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESI+): mIz = 309 [M+Ht
Ejemplo LlI
1-(2-{3-[(metilam ino )tiocarbonilamino ]-fenil}-2 -oxo-eti 1)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-ilj-xantina
Preparada por reacción de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con isotiocianato de metilo en dimetilformamida a 90 oC.
Valor R¡: 0,34 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo/metanol = 7:2:1)
Espectro de masa (ESI\ mIz = 639 [M+Hf
Análogamente al Ejemplo LlI se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1-(2-{3-[(aminocarbonil)amino ]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina La reacción se realiza con trimetilsililisocianato. Espectro de masa (ESn: mIz = 609 [M+Hf
Ejemplo LlII
1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI}-8-[(3-(terc.butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por reacción de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con éster metílico del ácido bromoacético en presencia de carbonato de
potasio en dimetilformamida a 80 oC.
Valor R¡: 0,38 (gel de sílice, ciclohexanolacetato de etilo = 3:7)
Espectro de masa (ESI\ mIz = 638 [M+Hf
Ejemplo LlV
1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Preparada por tratamiento de 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina con
tribromuro de boro en cloruro de metileno. El producto deseado se purifica con aprox. el 20% de 1-[2-(2-hidroxifenil)-2 -oxo-eti 1]-3-meti 1-7-(3-bromo-3-meti l-butil)-8-cloro-xantina.
Espectro de masa (ESn: mIz = 403, 405 [M+Hr
Ejemplo LV
1-metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilJ-7 -(2-ciano-bencil}-8-cloro-xantina
Preparada por reacción de 1-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-cloro-xantina con 2-(4-metoxi-fenil)-etanol en presencia de
trifenilfosfina y éster dietílico del ácido azodicarboxílico en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Espectro de masa (ESI+): mIz = 450 [M+Hf
Ejemplo LVI
7 -(2-ciano-bencil}-xantina
Preparada por tratamiento de 16,68 9 de 2-amino-7-(2-ciano-bencil)-1,7-dihidropurin-6-ona con 17,00 9 de nitrito de
sodio en una mezcla de 375 mi de ácido acético concentrado, 84 mi de agua y 5,2 mi de ácido clorhídrico
concentrado a 50 oC.
Rendimiento: 8,46 9 (50 % de la teoría)
Espectro de masa (ESI\ mIz = 268 [M+Hf
Ejemplo LVII
2-amino-7 -(2-ciano-bencil)-1 ,7-dihidro-purin-6-ona
Preparada por reacción de 20,00 9 de hidrato de guanosina con 22,54 9 de 2-cianobromuro de bencilo en
dimetilsulfóxido a 60 oC y ulterior tratamiento con 57 mi de ácido clorhídrico concentrado.
Rendimiento: 18,00 9 (97 % de la teoría)
Espectro de masa (ESI+): mIz = 267 [M+Hf
Ejemplo LVIII
1-( 4-oxo-4H-cromen-3-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por reacción de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina con dimetilacetal de dimetilformamida en presencia de piridina en tolueno a reflujo. Espectro de masa (ESI+): mIz = 577 [M+Ht
Ejemplo LlX
Endo-6-amino-2-bencil-2-aza-biciclo[2.2.2]octano yexo-6-amino-2-bencil-2-aza-biciclo[2.2.2]octano
Preparado por reacción de 2-bencil-2-aza-biciclo[2,2,2]octan-6-ona (R. F. Borne et al., J. Het. Chem. 1973, 10,241) con acetato de amonio en presencia de acetato de etilo y tamiz molecular 4A en metanol y ulterior tratamiento con cianoborhidruro de sodio a temperatura ambiente. Se obtiene una mezcla de compuesto endo y exo, que se separa después de la reacción con éster di-terc.-butilico del ácido pirocarbónico por cromatografía (ver el Ejemplo IV(9)). Espectro de masa (ESn: mIz = 217 [M+Ht
Ejemplo LX
3-amino-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-piperidina x ácido trifluoroacético
Preparado por tratamiento de 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-amino-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-piperidina con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente.
Análogamente al Ejemplo LX se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 3-amino-4-hidroxi-piperidina x ácido trifluoroacético Espectro de masa (El): mIz = 116 [Mt
Ejemplo LXI
1-(terc. -butiloxicarboni 1)-3-amino-3-(pi rrolidi n-1-i Icarbon il)-piperid ina
Preparado por tratamiento de 1-(terc.-butiloxicarbonil)-3-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-3-(pirrolidin-1ilcarbonil)-piperidina con dietilamina en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Punto de fusión: 108,5 oC
Ejemplo LXII
1-(terc. -butiloxicarboni 1)-3-bencilam ino-4-hid roxi-piperidina y 1-(terc. -butiloxicarbon iI)-4-bencilami no-3-h id roxipiperidina
Preparada por reacción de 3,10 g de 3-(terc.-butiloxicarbonil)-7 -oxa-3-aza-biciclo[4, 1 ,O]heptano con 1,7 mi de
bencilamina en 30 mi de etanol a reflujo. Los regioisómeros obtenidos se pueden separar por por cromatografía
sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso conc. (90:10:1) como eluyente:
1-(terc.-butiloxicarbonil)-4-bencilamino-3-hidroxi-piperidina
Rendimiento: 0,68 g (14 % de la teoría)
Valor R¡: 0,68 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masa (ESI+): mIz = 307 [M+Ht
1-(terc. -buti loxicarbon il)-3-bencilam ino-4-hid roxi-piperid ina
Rendimiento: 1,13 g (24 % de la teoría)
Valor R¡: 0,56 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 307 [M+Ht
Ejemplo LXIII
1.3-dimetil-2-tioxo-7 -bencil-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino )-piperidin-1-ilJ-xantina
Preparada por reacción de {3-metil-7 -bencil-8-[3-(terc.-butiloxi-carbonilamino )-piperidin-1-il]-xantina}-2-tiolato de
potasio con dimetilsulfato en una mezcla de agua y dimetilformamida. El producto deseado se separa por
cromatografía de 2-metilsulfanil-3-metil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina también producida.
Espectro de masa (El): mIz = 484 [Mt
Preparación de los compuestos finales: Ejemplo 1
1 ,3-dimetil-7 -bencil-8-(3-amino-pirrolidin-1-il)-xantina
Una mezcla de 200 mg de 1,3-dimetil-7-bencil-8-cloro-xantina, 420 mg de dihidrocloruro de 3-aminopirrolidina, 0,92 mi de trietilamina y 2 mi de dimetilformamida se agita durante 2 días a 50 oC. La mezcla de reacción se diluye con 20 mi de agua y se extrae dos veces con 10 mi de acetato de etilo por vez. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra. El residuo se cristaliza con éter dietílico/éter diisopropílico
(1: 1). El sólido se filtra por succión y se seca.
Rendimiento: 92 mg (40 % de la teoría)
Punto de fusión: 150 oC
Espectro de masa (ESI+): mIz = 355 [M+Hf
Valor R¡: 0,08 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1)
Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-pirrolidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 119 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 333 [M+Hf Valor Rf: 0,07 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1)
- (2)
- 1 ,3-dimetil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 369 [M+Hf Valor R¡: 0,06 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1)
- (3)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(trans-2-amino-ciclohexil)amino]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 361 [M+Hf
- (4)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 347 [M+Hf
- (5)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz =347 [M+Hf
- (6)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[( cis-2-amino-ciclohexil)amino ]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 361 [M+Hf
- (7)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 331 [M+Hf Valor R¡: 0,08 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado =9:1 :0,1)
- (8)
- 1 ,3-dimetil-7 -[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz =359 [M+Hf Valor R¡: 0,09 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1)
- (9)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-tienilmetil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 375 [M+Hf Valor R¡: 0,08 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1)
- (10)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-fluorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 387 [M+Hf Valor R¡: 0,08 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1)
- (11)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-fluorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz =387 [M+Hf Valor Rf: 0,08 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1)
- (12)
- 1 ,3-dimetil-7 -(4-fluorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 387 [M+Hf
- (13)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz =333 [M+Hf
- (14)
- 1 ,3-bis-( ciclopropilmetil)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESI+): mIz = 449 [M+Ht
- (15)
- 3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 333 [M+Ht
- (16)
- 1-etil-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 361 [M+Ht
- (17)
- 1-propil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 375 [M+Ht
- (18)
- 1-butil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 389 [M+Ht
- (19)
- 1-(2-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 375 [M+Ht
- (20)
- 1-(2-metilpropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz =389 [M+Ht
- (21)
- 1-(2-propen-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 373 [M+Ht
- (22)
- 1-(2-propin-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 371 [M+Ht
- (23)
- 1-(ciclopropilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 387 [M+Ht
- (24)
- 1-bencil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 423 [M+Ht
- (25)
- 1-(2-feniletil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 437 [M+Ht
- (26)
- 1-(3-fenilpropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 451 [M+Ht
- (27)
- 1-(2-hidroxietil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 377 [M+Ht
- (28)
- 1-(2-metoxietil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 391 [M+Ht
- (29)
- 1-(3-hidroxipropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 391 [M+Ht
- (30)
- 1-[2-( dimetilamino )etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 404 [M+Ht
- (31)
- 1-[3-( dimetilamino )propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 418 [M+Ht
- (32)
- 1-metil-3-(ciclopropilmetil)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 409 [M+Ht
- (33)
- 1 ,3-dietil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 397 [M+Ht
- (34)
- 1-metil-3-etil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 383 [M+Ht
- (35)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-aminoetil)-metilamino]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 321 [M+Ht
- (36)
- 1-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 153-154,5 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 479 [M+Ht
- (37)
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 130-132 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 505, 507, 509 [M+Ht
- (38)
- 1-[2-(tiofen-2-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 5:1:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 443 [M+Ht
- (39)
- 1-[2-(tiofen-3-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 5:1:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 443 [M+Ht
- (40)
- 1-[2-(4-terc.-butil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 5:1:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 493 [M+Ht
- (41)
- 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 5:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 455 [M+Ht
- (42)
- 1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,18 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 5:1 :0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 467 [M+Ht
- (43)
- 1-metil-3, 7 -dibencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 445 [M+Ht
- (44)
- 1-metil-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,27 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 427 [M+Ht
- (45)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-metilamino-etil)-N-metiI-amino]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 335 [M+Ht
- (46)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz =349 [M+Ht
- (47)
- 1-metil-3-isopropil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,32 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 397 [M+Ht
- (48)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-pentin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 345 [M+Ht
- (49)
- 1-metil-3-(2-metoxi-etil)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 413 [M+Ht
- (50)
- 1-metil-3-cianometil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz =394 [M+Ht
- (51)
- 1-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =10: 1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 455 [M+Ht
- (52)
- 1-[2-(2-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,34 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 10:1 :0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 451 [M+Ht
- (53)
- 1-metil-3-(2-propin-1-il)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,23 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 393 [M+H¡+
- (54)
- 1-metil-3-(2-propen-1-il)-7-bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 395 [M+H¡+
- (55)
- 1-[2-(3-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 451 [M+H¡+
- (56)
- 1-[2-(1-naftil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 15:1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 487 [M+H¡+
- (57)
- 1-[2-(2-naftil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 487 [M+Hf
- (58)
- 1-(4-fenil-butil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,22 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz =465 [M+H¡+
- (59)
- 1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,30 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 505 [M+H¡+
- (60)
- 1-[2-(piridin-2-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 117-120 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 438 [M+H¡+
- (61)
- 1-[2-(pirrol-1-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 136-138,6 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 426 [M+H¡+
- (62)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 369 [M+H¡+
- (63)
- 1-[2-([1 ,2,3]triazol-1-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,15 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 428 [M+H¡+
- (64)
- 1-[2-(piridin-4-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,12 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 438 [M+Hf
- (65)
- 1-(3-butin-1-il)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 150-152 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 385 [M+H¡+
- (66)
- 1-(3-buten-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 111-112,6 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 387 [M+H¡+
- (67)
- 1-(4-pentin-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,12 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoniaco acuoso concentrado = 8:2:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 399 [M+H¡+
- (68)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 459 [M+H¡+
- (69)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -ciclopropilmetil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 423 [M+H¡+
- (70)
- 1-metil-3-(2-fenil-etil)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,23 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 459 [M+Hf
- (71)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 421 [M+Hf
- (72)
- 1-( 4-penten-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,18 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 401 [M+Hf
- (73)
- 1 ,3-dimetil-7 -bencil-8-(homopiperazin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,33 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90: 1 0:0, 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 369 [M+Hf
- (74)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{[(piperidin-2-il)metil]-amino}-xantina Valor R¡: 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 361 [M+Hf
- (75)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{(R)-[2-(aminometil)-pirrolidin-1-il]}-xantina Valor R¡: 0,27 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 347 [M+Hf
- (76)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{(S)-[2-(aminometil)-pirrolidin-1-il]}-xantina Punto de fusión: 112-115 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 347 [M+Hf
- (77)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[cis-(2-metilamino-ciclohexil)-amino ]-xantina Punto de fusión: 172,5-175 oC Espectro de masa (ESn: mIz =375 [M+Hf
- (79)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(( S)-2-amino-propil)-N-metil-amino]-xantina Realización con carbonato de sodio y base de Hünig en dimetilsulfóxido a 150 oC en la bomba de Roth Valor R¡: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz =335 [M+Hf
- (80)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 333 [M+Hf
- (81)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-((R)-2-amino-propil)-N-metil-amino]-xantina Realización con carbonato de sodio y base de Hünig en dimetilsulfóxido a 150 oC en la bomba de Roth Punto de fusión: 101-104,5 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 335 [M+Hf
- (82)
- 1-[2-(piridin-3-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 438 [M+Hf Valor R¡: 0,18 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1)
- (83)
- 1-[2-( 4-metil-tiazol-5-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 458 [M+Hf Valor R¡: 0,14 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1)
- (84)
- 1-metil-3-(2-dimetilamino-etil)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,18 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESn: mIz =426 [M+Hf
- (85)
- 1-cianometil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,33 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 372 [M+Hf
- (86)
- 1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 118,5-119,5 oC
67 Espectro de masa (ESn: mIz = 467 [M+Ht
(S7) 1-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 116,5-117,5 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 515, 517 [M+Ht
(SS) 1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,21 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 471,473 [M+Ht
(S9) 1 ,3-dimetil-7-«E)-1-hexen-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 361 [M+Ht
- (90)
- 1-( (E)-2-fenil-vinil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R( 0,11 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 435 [M+Ht
- (91)
- 1-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R( 0,25 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 471,473 [M+Ht
- (92)
- 1 ,3-dimetil-7 -«E)-2-fenil-vinil)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 3S1 [M+Ht
- (93)
- 1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,15 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 467 [M+Ht
- (94)
- 1-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,16 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 7:3:0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 505 [M+Ht
- (95)
- 1-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,15 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado =7:3:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 515, 517 [M+Ht
(9S) 1-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 126,S-127,5 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 455 [M+Ht
- (99)
- 1-[2-(3-nitro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 120,S-122 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 4S2 [M+Ht
(100) 1-[2-(4-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-S-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 129-130,2 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 451 [M+Ht
(101) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminometil-pirrolidin-1-iI)-xantina Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 347 [M+Ht
(112) 1 ,3-dimetil-7 -«E)-2-hexen-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 361 [M+Ht
(113) 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-«S)-2-aminometil-azetidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz =333 [M+Ht
(114) 1 ,3-dimetil-7-«E)-1-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 333 [M+Ht
(115) 1,3,7 -trimetil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida Punto de fusión: 147°C Espectro de masa (ESI\ mIz = 293 [M+Ht
(116) 1 ,3-dimetil-7 -(2-naftil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida Espectro de masa (ESn: mIz = 405 [M+Ht
(117) 1 ,3-dimetil-7 -fenil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida Espectro de masa (ESn: mIz = 355 [M+Ht
(118) 1 ,3-dimetil-7 -(3,5-dimetil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida Espectro de masa (ESI+): mIz = 383 [M+Ht
(119) 1 ,3-dimetil-7-[(2-naftil)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-iI)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESI\ mIz = 419 [M+Ht
(120) 1 ,3-dimetil-7 -[(1-naftil)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESI\ mIz = 419 [M+Ht
(121) 1 ,3-dimetil-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESn: mIz = 394 [M+Ht
(122) 1 ,3-dimetil-7 -(4-metil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESn: mIz = 369 [M+Ht
(123) 1 ,3-dimetil-7 -(3-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESI\ mIz = 394 [M+Ht
(124) 1 ,3-dimetil-7 -(3,5-difluoro-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESn: mIz = 405 [M+Ht
(125) 1 ,3-dimetil-7 -(4-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESn: mIz =394 [M+Ht
(126) 1 ,3-dimetil-7 -(3-nitro-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESI\ mIz = 414 [M+Ht
(127) 1 ,3-dimetil-7-(4-nitro-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESn: mIz = 414 [M+Ht
(128) 1 ,3-dimetil-7 -(2-nitro-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESn: mIz = 414 [M+Ht
(129) 1 ,3-dimetil-7 -(3-trifluorometil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESI+): mIz =423 [M+Ht
(130) 1 ,3-dimetil-7 -(3-ciano-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida. Espectro de masa (ESI+): mIz = 380 [M+Ht
(131) 1-(2-fenil-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
69 Realización con carbonato de potasio en dimetilsulfóxido Valor R¡: 0,50 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 451 [M+Hf
(132) 1 ,3-dimetil-7 -(3-fluoro-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Realización con carbonato de potasio en dimetilformamida.
Valor R¡: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 373 [M+Hf
(133) 1-(2-metoxi-2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Realización con carbonato de potasio en dimetilsulfóxido
Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 8:2)
Espectro de masa (ESI+): mIz = 467 [M+Hf
(134) 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(2-amino-2-metil-propilamino)-xantina
Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido
Punto de fusión: 140,5-143 oC
Espectro de masa (ESI+): mIz = 335 [M+Hf
(135) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-((R)-2-amino-propilamino)-xantina
Realización con carbonato de sodio en dimetilsulfóxido
Punto de fusión: 141-144 oC
Espectro de masa (ESI+): mIz =321 [M+Hf
(136) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(( S)-2-amino-propilamino)-xantina
Realización con terc.-butilato de potasio y carbonato de sodio en dimetilsulfóxido
Punto de fusión: 142-145 oC
Espectro de masa (ESI+): mIz = 321 [M+Hf
(137) 1 ,3-dimetil-7 -(2-ciano-bencil)-8-(homopiperazin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESI\ mIz = 394 [M+Hf
Valor R¡: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(138) 1 ,3-dimetil-7 -(2-yodo-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESn: mIz = 495 [M+Hf
(139) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-amino-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-piperidin-1-il]-xantina
Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido.
Punto de fusión: 159-160 oC
Espectro de masa (ESI\ mIz = 444 [M+Hf
(140) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-4-hidroxi-piperidin-1-il)-xantina
Realización en presencia de carbonato de sodio en dimetilsulfóxido.
Valor R¡: 0,64 (placa DC lista en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 363 [M+Hf
Ejemplo 2
(R)-1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
980 mg de (R)-1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina en 12 mi de
cloruro de metileno se mezclan con 3 mi de ácido trifluoroacético y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente.
Luego se diluye con cloruro de metileno y se alcaliniza con lejía de potasa 1 M. La fase orgánica se separa, se seca
y se concentra hasta sequedad.
Rendimiento: 680 mg (89 % de la teoría)
Espectro de masa (ESn: mIz = 347 [M+Hf
Valor R¡: 0,20 (óxido de aluminio, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Análogamente al Ejemplo 2 se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- (S)-1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 347 [M+Ht
- (2)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-hexahidroazepin-1-iI)-xantina
Espectro de masa (ESI\ mIz = 361 [M+Hr
- (3)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-amino-hexahidroazepin-1-iI)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 361 [M+Hr
- (4)
- Hidrocloruro de 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(cis-3-amino-ciclohexil)-xantina La reacción se llevó a cabo con ácido clorhídrico. 1H-RMN (400 MHz, 6 mg en 0,5 mi DMSQ-d6, 30 OC): señales características a 3,03 ppm (1 H, m, H-1) y 3,15 ppm (1 H, m, H-3)
- (5)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopropil)-xantina La reacción se llevó a cabo con ácido clorhídrico. Espectro de masa (ESn: mIz = 306 [M+Hr
- (6)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-4-metil-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 361 [M+Hr
- (7)
- 1-metil-3-( 4-metoxi-bencil)-7 -bencil-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 475 [M+Hr Valor R¡: 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9:1 :0,1)
- (8)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-aminoetil)-N-etil-amino]-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 335 [M+Hr
- (9)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(piperidin-4-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 332 [M+Hr
- (10)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(trans-2-amino-ciclohexil)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 346 [M+Hr
- (11)
- 1-metil-3-hexil-7 -bencil-8-«S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,18 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 439 [M+Hr
- (12)
- 1-metil-3-(2-hidroxi-etil)-7 -bencil-8-«S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,19 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 399 [M+Hr
- (13)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-«S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 437 [M+Hr
- (14)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 437 [M+Hr
- (15)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[2-(aminometil)-piperidin-1-il)]-xantina Valor R¡: 0,34 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 361 [M+Hr
- (16)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(pirrolidin-3-il)amino]-xantina Realización con ácido clorhídrico en dioxano Valor R¡: 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 333 [M+Hr
- (17)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(piperidin-3-il)-N-metil-amino]-xantina Valor R¡: 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 361 [M+Hr
- (18)
- 1-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización en tetrahidrofurano/agua a 50-80 oC Valor R¡: 0,58 (placa DC lista en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 453 [M+Hr
- (19)
- 1-[(metoxicarbonil)-metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 102-105 oC
Espectro de masa (ESn: mIz = 405 [M+Hf
- (20)
- 1-[3-(metoxicarbonil)-propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol =9:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 433 [M+Hf
- (21)
- 1-{2-[4-( etoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 142-144 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 509 [M+Hf
- (22)
- 1-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización en tetrahidrofurano/agua a 80°C Punto de fusión: 168-170 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 453 [M+Hf
- (23)
- 1-[2-(metoxicarbonil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 419 [M+Hf
- (24)
- 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(piperidin-4-il)amino]-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 347 [M+Hf Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1)
- (25)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(piperidin-3-il)amino]-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 347 [M+Hf Valor R¡: 0,13 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9: 1)
- (26)
- 1-fenil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 395 [M+Hf
- (27)
- 1-fenil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,70 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 19:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 409 [M+Hf
- (28)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,16 (gel de sílice, acetato de etilo/metanollamoníaco acuoso concentrado =7:3:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 451 [M+Hf
- (29)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(pirrolidin-3-il)-N-metil-amino]-xantina Valor R¡: 0,43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz =347 [M+Hf
- (30)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-ciclohexil)-xantina (Según espectro RMN mezcla cis/trans = 65:35) Espectro de masa (ESI+): mIz = 346 [M+Hf
- (31)
- 1 ,3-bis(2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,33 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 527 [M+Hf
- (32)
- 1-(2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 423 [M+Hf
- (33)
- 1-(2-fenil-etil)-3-cianometil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz =462 [M+Hf
- (34)
- 1-(2-fenil-etil)-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 495 [M+Hf
- (35)
- 1-[2-(2-nitro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 482 [M+Hf
- (36)
- 1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 162-163,5 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 473 [M+Ht
- (37)
- 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz =481 [M+Ht
- (38)
- 1-[2-(tiofen-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 457 [M+Ht
- (39)
- 1-[2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 473 [M+Ht
- (40)
- 1-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 481 [M+Ht
- (41)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 451 [M+Ht
- (42)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 451 [M+Ht
- (43)
- 1-[2-(3,5-dimetil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ES¡+): mIz = 465 [M+Hr
- (44)
- 1-(fenilsulfanilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ES¡+): mIz = 455 [M+Ht
- (45)
- 1-(fenilsulfinilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 471 [M+Ht
- (46)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(cis-2-amino-ciclopropilamino )-xantina Espectro de masa (ES¡+): mIz = 319 [M+Ht Valor Rf : 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
- (47)
- 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,14 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90: 1 O: 1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 481 [M+Ht
- (48)
- 1-[2-( 4-metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 465 [M+H]+
- (49)
- 1-(2-metoxicarbonil-2-propen-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 431 [M+Ht
- (50)
- 1-(2-fenil-etil)-3-(2-dimetilamino-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ES¡+): mIz = 494 [M+Ht
- (51)
- 1-(2-fenil-etil)-3-(2-propin-1-il)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,71 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESI\ mIz =461 [M+Ht
- (52)
- 1-(2-fenil-etil)-3-( (E)-2-fenil-vinil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,27 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 525 [M+Ht
- (53)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(piperidin-3-il)-xantina
Espectro de masa (ESI+): mIz = 332 [M+Hr
- (54)
- 1-(2-fenil-etil)-3-vinil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 449 [M+Hr
- (55)
- 1-(3-oxo-3-fenil-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 465 [M+Hr
- (56)
- 1-metil-3-(2-fenil-2-oxo-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 451 [M+Hr
- (57)
- 1-metil-3-cianometil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,23 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 372 [M+Hr
- (58)
- 1-metil-3-(2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 437 [M+Hr
- (59)
- 1-metil-3-(2-dimetilamino-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,14 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 404 [M+Hr
- (60)
- 1-metil-3-isopropil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 115-117 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 375 [M+Hr
- (61)
- 1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 453 [M+Hr
- (62)
- 1-metil-3-(2-ciano-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Punto de fusión: 146-149 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 386 [M+Hr
- (63)
- 1-metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-i 1 )-xantina Valor R¡: 0,34 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 467 [M+Hr
- (64)
- 1-metil-3-fenil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 409 [M+Hr
- (65)
- 1-metil-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 467 [M+Hr
- (66)
- 1-metil-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 467 [M+Hr
- (67)
- 1-metil-3-[2-(3-metil-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,13 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 451 [M+Hr
- (68)
- 1-metil-3-[2-(4-metil-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,16 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 95:5: 1) Espectro de masa (ESn: mIz = 451 [M+Hr
- (69)
- 1-metil-3-[2-(2-metil-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,16 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 451 [M+Hr
- (70)
- 1-metil-3-[2-(2-f1uoro-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 455 [M+Ht
- (71)
- 1-(2-oxo-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoroacético (El producto se aísla como trifluoroacetato.) Espectro de masa (ESn: mIz = 389 [M+Ht
- (72)
- 1-metil-3-(4-fenil-butil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,36 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 465 [M+Ht
- (73)
- 1-metil-3-(3-fenil-propil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,33 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 451 [M+Ht
- (74)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 498 [M+Ht
- (75)
- 1-(2-fenil-etil)-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 484 [M+Ht
- (76)
- 1-(3-metoxicarbonil-2-propen-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 431 [M+Ht
- (77)
- 1-metil-3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,28 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 455 [M+Ht
- (78)
- 1-metil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 455 [M+Ht
- (79)
- 1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,29 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 70:30:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 511 [M+Ht
- (80)
- 1-[2-(4-f1uoro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 469 [M+Ht
- (81)
- 1-fenilcarbonilamino-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (purificado con 1-fenilcarbonilamino-7 -(3-metil-butil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina) Valor R¡: 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 438 [M+Ht
- (82)
- 1-amino-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (Purificado con 1-amino-7 -(3-metil-butil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina) Valor R¡: 0,22 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 334 [M+Ht
- (83)
- 1-[2-(3-metansulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 545 [M+Ht
- (84)
- 1-[2-(3-aliloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 507 [M+Ht
- (85)
- 1-{2-oxo-2-[3-(2-propin-1-iloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 505 [M+Ht
- (86)
- 1-(3-metoxicarbonil-2-propen-1-il)-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 478 [M+Ht
- (87)
- 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 539 [M+Ht
- (88)
- 1-[2-(3-cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 506 [M+Ht
- (89)
- 1-[2-(3-benciloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 557 [M+Ht
- (90)
- 1-[2-(3-fenilsulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 607 [M+Ht
- (91)
- 1-[2-(3-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 467 [M+Ht
- (92)
- 1-[(piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 471 [M+Ht
- (93)
- 1-[2-(3-feniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz =543 [M+Ht
- (94)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,29 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 509 [M+Ht
- (95)
- 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-íl)-8-(piperazin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 90: 1 O) Espectro de masa (ESI\ mIz = 437 [M+Ht
- (96)
- 1-[2-(3-amino-feni/)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 466 [M+Ht
- (97)
- 1-(2-{3-[bis(metansulfonil)-amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)· xantina Valor R¡: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 622 [M+Ht
- (98)
- 1-[2-(2-bromo-5-dimetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 572, 574 [M+Hr
- (99)
- 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 496 [M+Ht
(1 00) 1-[2-(3-metoxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESn: mIz = 524 [M+Ht
(101) 1-[2-(3-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESn: mIz = 508 [M+Ht
(102) 1-[2-(3-{[( etoxicarbonilamino )carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESI+): mIz = 581 [M+Ht
(104) 1-[2-(3-cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R¡: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 80:20:1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 505 [M+Ht
(105) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-aminometil-piperidin-1-il)-xantina
Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno
Punto de fusión: 110-112 oC
Espectro de masa (ESn: mIz = 361 [M+Ht
(106) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminometil-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor Rf: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90: 1 0:0, 1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 361 [M+Ht
(107) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(trans-2-amino-ciclobutilamino )-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor Rf: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 333 [M+Ht
(108) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-( (S)-2-amino-1-metil-etil)-N-metil-amino]-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 109,5-113 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 335 [M+Ht
(109) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-((R)-2-amino-1-metil-etil)-N-metil-amino]-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 335 [M+Hf
(110) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[cis-N-(2-amino-ciclohexil)-N-metil-amino]-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor Rf: 0,71 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 375 [M+Ht
(111) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(6-amino-[1 ,4]diazepan-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor Rf: 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 362 [M+Hr
(112) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-2-metil-propil)-N-metil-amino ]-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 156,5-159,5 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 349 [M+Hf
(113) 1-[(piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-i1)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 136-139,5 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 424 [M+Ht
(114) 1-[(tiazol-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 124-127 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 430 [M+Hf
(115) 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(trans-2-amino-ciclopentilamino)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor Rf: 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =95:5:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 347 [M+Ht
(116) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(trans-3-amino-ciclohexilamino)-xantina (purificado con aprox. 25% de compuesto cis) Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor Rf: 0,16 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESr): mIz = 359 [M-Hr
(117) 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(cis-3-amino-ciclohexilamino)-xantina (purificado con aprox. 21 % de compuesto trans) Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,21 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESr): mIz =359 [M-Hr
(118) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(cis-2-amino-ciclopentilamino)-xantina
Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 347 [M+Ht
(119) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 146-149 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 474 [M+Ht
(120) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(cis-3-amino-ciclopentilamino)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 146-148 oC Espectro de masa (ESI+): mIz = 347 [M+Ht
(121) 1-[(benzo[ d]isotiazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 129-131 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 480 [M+Hr
(122) 1-[(piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-i1)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz =424 [M+Ht
(123) 1-[(piridin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 424 [M+Ht
(124) 1-[(isoxazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 124-127,5 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 414 [M+Ht
(125) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-«R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 474 [M+Ht
(126) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-« S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Espectro de masa (ESn: mIz = 474 [M+Hr
(127) 1-[(1-naftil)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,51 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 473 [M+Ht
(128) 1-[(benzo[ d]isoxazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 464 [M+Ht
(129) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-3-metil-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,18 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90: 1 O: 1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 465 [M+Hr
(130) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-3-metil-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,41 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1) Espectro de masa (ESI+): mIz =361 [M+Ht
(131) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-3-dimetilamino-3-oxopropil)-N-metil-amino]-xantina x ácido trifl uoroacético Valor R¡: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 40:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 392 [M+Hr
(132) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2,3-diamino-3-oxo-propil)-N-metil-amino]-xantina x ácido
trifluoroacético
Valor Rf: 0,28 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 40:10:1)
Espectro de masa (ESI+): mIz = 364 [M+Ht
(133) 1-[(aminocarbonil)metil)]-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Preparada a partir de 1-cianometil-3-metil-7 -(2-ciano-bencil)-8-[3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina.
EN el tratamiento con ácido trifluoroacético, se hidroliza tanto el grupo protector como también el grupo ciano en
amida.
Valor Rr: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90: 1 0:0, 1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 437 [M+Ht
(134) 1-[2-(3-metansulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESI+): mIz = 544 [M+Ht
Valor Rr: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/trietilamina = 90: 1 0:0,1)
(135) 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESI\ mIz = 496 [M+Ht
(136) 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESI+): mIz =466 [M+Ht
(137) 1-(2-{3-[(metilamino )tiocarbonilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
Valor Rr: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:0,1)
Espectro de masa (ESI\ mIz = 539 [M+Ht
(138) 1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masa (ESn: mIz = 508 [M+Ht
(139) 1-[(6-metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno
Punto de fusión: 127,5-130 oC
Espectro de masa (ESn: mIz =438 [M+Ht
(140) 1-[(isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno
Valor Rf: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 474 [M+Ht
(141) 1-[(1-metil-1 H-indazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno
Valor Rf: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de masa (ESI+): mIz = 477 [M+Ht
(142) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[2-amino-3-oxo-3-(pirrolidin-1-il)-propil]-N-metil-amino}-xantina
Punto de fusión: 138 oC
Espectro de masa (ESn: mIz = 418 [M+Ht
(143) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-3-metilamino-3-oxopropil)-N-metil-amino]-xantina
Valor Rf: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1)
Espectro de masa (ESI\ mIz =378 [M+Ht
(144) 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
Valor Rf: 0,29 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:0,1)
Espectro de masa (ESn: mIz = 538 [M+Ht
(145) 1-cianometil-3-metil-7-(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno
Valor Rf: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol =9:2)
Espectro de masa (ESn: mIz = 419 [M+Ht
(146) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoroacético Espectro de masa (ESI+): mIz = 467 [M+Hr
(147) 1-[2-(2-metansulfoniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 545 [M+Hr
(148) 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 539 [M+Hr
(149) 1-[2-(2-cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI+): mIz = 506 [M+Hr
(150) 1-(2-{3-[(dimetilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina Valor Rf: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanolltrietilamina = 80:20:0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 552 [M+Hr
(151) 1-(2-{3-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina Valor Rr: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanolltrietilamina = 80:20:0,1) Espectro de masa (ESn: mIz = 538 [M+Hr
(152) 1-(2-{3-[(aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 524 [M+Hr
(153) 1-(2-{2-[bis(metansulfonil)-amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina Espectro de masa (ESI\ mIz =622 [M+Hr
(154) 1-metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rf: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 514 [M+Hr
(155) 1-metil-3-(2-fenil-etil)-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 484 [M+Hr
(156) 1-(2-{3-[(aminocarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 509 [M+Hr
(157) 1-(2-{3-[( dimetilaminocarbonil)amino ]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 537 [M+Hr
(158) 1-metil-3-( (E)-2-fenil-vinil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 435 [M+Hr
(159) 1-(4-oxo-4H-cromen-3-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoroacético Espectro de masa (ESI\ mIz = 477 [M+Hr
(160) 1-[(3-metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor Rr: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 438 [M+Hr
(161) 1-[(5-metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor Rf: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanollamoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 438 [M+Hr (162) 1-[( 4-metil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 438 [M+Ht
(163) 1-[( quinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 474 [M+Ht
(164) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( endo-6-amino-2-aza-biciclo[2,2 ,2]oct-2-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 174-179 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 373 [M+Ht
(165) 1-[( quinolin-8-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Punto de fusión: 175-177 oC Espectro de masa (ESI\ mIz =474 [M+Ht
(166) 1-[(5-nitro-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,47 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 519 [M+Ht
(167) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(exo-6-amino-2-aza-biciclo[2,2,2]oct-2-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,23 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0,1) Espectro de masa (ESI\ mIz = 373 [M+Ht
(168) 1-[(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 490 [M+Ht
(169) 1-[(5-amino-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Realización con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno Valor R¡: 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 489 [M+Ht
(170) 1-[2-(3-ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz =476 [M+Ht
(171) 1-[2-(3-aminosulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 530 [M+Ht
(172) 1-[2-(3-aminocarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado =90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz =494 [M+Ht
(173) 1-(2-fenoxi-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESI\ mIz = 453 [M+Ht
(174) 1 ,3-dimetil-2-tioxo-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina x ácido trifluoroacético Valor R¡: 0,50 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 385 [M+Ht
Ejemplo 3
1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI)-8-(3-metilamino-piperidin-1-il)-xantina 154 mg de 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina y 0,032 mi de solución acuosa de formaldehido (37% en peso) en 0,5 mi de metanol se mezclan con 24 mg de borhidruro de sodio y se agita a temperatura ambiente.
Se añaden dos veces 0,01 mi de solución de formaldehido por vez y 10 mg de borhidruro de sodio y se sigue agitando a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con lejia de potasa 1 M Y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de óxido de aluminio con acetato de etilo/metanol. Rendimiento: 160 mg (25% del teórico) Espectro de masa (ESI+): mIz = 361 [M+Ht Valor R¡: 0,80 (óxido de aluminio, acetato de etilo/metanol = 4:1)
Análogamente al Ejemplo 3 se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 375 [M+Ht Valor R¡: 0,65 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 100:1)
Ejemplo 4
(S)-1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-iI}-8-{3-[(2-cianopirrolidin-1-ilcarbonil-metil)amino l-piperidin-1-il}-xantina
Preparada mediante reacción del compuesto del Ejemplo 1(4) con (S)-1-(bromoacetil)-2-cian-pirrolidina en tetrahidrofurano en presencia de trietilamina a la temperatura ambiente. Punto de fusión: 67-68°C Espectro de masa (ESI\ mIz = 505 [M+Nat
Ejemplo 5
1-metil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Preparada por tratamiento de 1-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente Espectro de masa (ESI+): mIz = 355 [M+Ht
Ejemplo 6
1-metil-3-carboximetil-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Preparada por tratamiento de 1-metil-3-[(metoxicarbonil)-metil]-7 -bencil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina con lejia de potasa 1 N en metanol Punto de fusión: 212-215 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 413 [M+Ht
Análogamente al Ejemplo 6 se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-carboximetil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor Rr: 0,54 (placa DC lista en fase inversa (E. Merck), acetonitrilolagualácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESI+): mIz = 391 [M+Ht
- (2)
- 1-(3-carboxi-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)xantina Valor R¡: 0,42 (placa DC lista en fase inversa (E. Merck), acetonitrilolagualácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 419 [M+Ht
- (3)
- 1-[2-(4-carboxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1il)-xantina Valor R¡: 0,42 (placa DC lista en fase inversa (E. Merck), acetonitrilolagualácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 481 [M+Ht
- (4)
- 1-(2-carboxi-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-1-il)xantina Punto de fusión: 226-228 oC Espectro de masa (ESI\ mIz = 405 [M+Ht
- (5)
- 1-(2-fenil-etil)-3-carboximetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina Punto de fusión: 228-235 oC Espectro de masa (ESn: mIz =481 [M+Hf
Ejemplo 7
1-[2-(3-amino-fenil}-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-(3-amino-piperidin-1-iI)-xantina
Preparada por reducción de 1-[2-(3-nitro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
con hierro en una mezcla de etanol, agua y acetato de etilo (10:5:1).
Valor R¡: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1)
Espectro de masa (ESI\ mIz = 452 [M+Hf
Análogamente al Ejemplo 7 se obtienen los siguientes compuestos:
- (1)
- 1-[2-(2-amino-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 9: 1 :0,1) Espectro de masa (ESI+): mIz =452 [M+Hf
- (2)
- 1 ,3-dimetil-7 -(3-amino-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Valor R¡: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESn: mIz = 384 [M+Hf
- (3)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-amino-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz =384 [M+Hf Ejemplo 8
1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-(1-amino-piperidin-4-il}-xantina Preparada por tratamiento de 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(1-nitroso-piperidin-4-il)-xantina con cinc en una mezcla de ácido acético yagua (1:1,5) a 80 oC Espectro de masa (ESn: mIz = 347 [M+Hf
Análogamente al Ejemplo 8 se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(1-amino-piperidin-3-il)-xantina Espectro de masa (ESn: mIz = 347 [M+Hf
Ejemplo 9
1-(2-hidroxiimino-2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-«R)-3-amino-piperidin-1-iI)-xantina
Preparada por reacción de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de carbonato de potasio en etanol a 85 oC.
Valor R¡: 0,54 (placa DC lista en fase inversa (E. Merck), acetonitrilolagua/ácido trifluoroacético = 10:10:0,2)
Espectro de masa (ESn: mIz = 466 [M+Hf
Ejemplo 10
1-[2-(2-metansulfonilamino-fenil}-2-oxo-etilJ-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-(3-amino-piperidin-1-il}-xantina
Preparada por tratamiento de 1-(2-{2-[bis(metansulfonil)-amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3amino-piperidin-1-il)-xantina con lejía de potasa 5 N en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Espectro de masa (ESI+): mIz = 544 [M+Hf
Análogamente a los anteriores ejemplos y otros procedimientos conocidos en la bibliografía también se pueden obtener los siguientes compuestos:
- (1)
- 7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (2)
- 1-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (3)
- 3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (4)
- 1-etil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (5)
- 1-propil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (6)
- 1-(2-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (7)
- 1-butil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (8)
- 1-(2-butil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (9)
- 1-(2-metilpropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (10)
- 1-(2-propen-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (11)
- 1-(2-propin-1-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (12)
- 1-ciclopropilmetil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (13)
- 1-bencil-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (14)
- 1-(2-feniletil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (15)
- 1-(2-hidroxietil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (16)
- 1-(2-metoxietil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (17)
- 1-(2-etoxietil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (18)
- 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (19)
- 1-[2-(dietilamino)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (20)
- 1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (21)
- 1-[2-(piperidin-1-il)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (22)
- 1-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (23)
- 1-[2-(piperazin-1-il)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (24)
- 1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (25)
- 1-(3-hidroxipropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (26)
- 1-(3-metoxipropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (27)
- 1-(3-etoxipropil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (28)
- 1-[3-( dimetilamino )propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (29)
- 1-[3-( dietilamino )propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (30)
- 1-[3-(pirrolidin-1-il)propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (31)
- 1-[3-(piperidin-1-il)propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (32)
- 1-[3-(morfolin-4-il)propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (33)
- 1-[3-(piperazin-1-il)propil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (34)
- 1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (35)
- 1-(carboximetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (36)
- 1-(metoxicarbonilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (37)
- 1-( etoxicarbonilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (38)
- 1-(2-carboxietil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (39)
- 1-[2-(metoxicarbonil)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (40)
- 1-[2-( etoxicarbonil)etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (41)
- 1-(aminocarbonilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (42)
- 1-(metilaminocarbonilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (43)
- 1-( dimetilaminocarbonilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (44)
- 1-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (45)
- 1-(piperidin-1-il-carbonilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (46)
- 1-(morfolin-4-il-carbonilmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (47)
- 1-(cianmetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (48)
- 1-(2-cianetil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (49)
- 1-metil-3-etil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (50)
- 1-metil-3-propil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (51)
- 1-metil-3-(2-propil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (52)
- 1-metil-3-butil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (53)
- 1-metil-3-(2-butil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (54)
- 1-metil-3-(2-metilpropil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (55)
- 1-metil-3-(2-propen-1-il)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (56)
- 1-metil-3-(2-propin-1-il)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (57)
- 1-metil-3-ciclopropilmetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (58)
- 1-metil-3-bencil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (59)
- 1-metil-3-(2-feniletil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (60)
- 1-metil-3-(2-hidroxietil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (61)
- 1-metil-3-(2-metoxietil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (62)
- 1-metil-3-(2-etoxietil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (63)
- 1-metil-3-[2-( dimetilamino)etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (64)
- 1-metil-3-[2-( dietilamino )etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (65)
- 1-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (66)
- 1-metil-3-[2-(piperidin-1-il)etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (67)
- 1-metil-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (68)
- 1-metil-3-[2-(piperazin-1-il)etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (69)
- 1-metil-3-[2-( 4-metil-piperazin-1-il)etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (70)
- 1-metil-3-(3-hidroxipropil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (71)
- 1-metil-3-(3-metoxipropil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (72)
- 1-metil-3-(3-etoxipropil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (73)
- 1-metil-3-[3-( dimetilamino)propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (74)
- 1-metil-3-[3-( dietilamino )propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (75)
- 1-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (76)
- 1-metil-3-[3-(piperidin-1-il)propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (77)
- 1-metil-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (78)
- 1-metil-3-[3-(piperazin-1-il)propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (79)
- 1-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (80)
- 1-metil-3-( carboximetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (81)
- 1-metil-3-(metoxicarbonilmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (82)
- 1-metil-3-( etoxicarbonilmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (83)
- 1-metil-3-(2-carboxietil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (84)
- 1-metil-3-[2-(metoxicarbonil)etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (85)
- 1-metil-3-[2-( etoxicarbonil)etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (86)
- 1-metil-3-(aminocarbonilmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (87)
- 1-metil-3-(metilaminocarbonilmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (88)
- 1-metil-3-( dimetilaminocarbonilmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (89)
- 1-metil-3-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (90)
- 1-metil-3-(piperidin-1-il-carbonilmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (91)
- 1-metil-3-(morfolin-4-il-carbonilmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (92)
- 1-metil-3-( cianmetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (93)
- 1-metil-3-(2-cianetil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (94)
- 1,3,7 -trimetil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (95)
- 1 ,3-dimetil-7 -etil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (96)
- 1 ,3-dimetil-7 -propil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (97)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-propil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (98)
- 1 ,3-dimetil-7 -butil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
- (99)
- 1 ,3-dimetil-7 -(2-butil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(100) 1 ,3-dimetil-7 -(2-metilpropil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(101) 1 ,3-dimetil-7 -pentil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(102) 1 ,3-dimetil-7 -(2-metilbutil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(103) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metilbutil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(104) 1 ,3-dimetil-7 -(2,2-dimetilpropil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(105) 1 ,3-dimetil-7 -ciclopropilmetil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(106) 1 ,3-dimetil-7 -[(1-metilciclopropil)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(107) 1 ,3-dimetil-7 -[(2-metilciclopropil)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(108) 1 ,3-dimetil-7 -ciclobutilmetil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(109) 1 ,3-dimetil-7 -ciclopentilmetil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(110) 1 ,3-dimetil-7 -ciclohexilmetil-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(111) 1 ,3-dimetil-7 -[2-(ciclopropil)etil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(112) 1 ,3-dimetil-7-(2-propen-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(113) 1 ,3-dimetil-7 -(2-metil-2-propen-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(114) 1 ,3-dimetil-7 -(3-fenil-2-propen-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(115) 1 ,3-dimetil-7 -(2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(116) 1 ,3-dimetil-7 -(4,4,4-trifluoro-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-iI)-xantina
(117) 1 ,3-dimetil-7 -(3-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(118) 1 ,3-dimetil-7 -(2-cloro-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(119) 1 ,3-dimetil-7 -(2-bromo-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(120) 1 ,3-dimetil-7-(3-cloro-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(121) 1 ,3-dimetil-7 -(3-bromo-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(122) 1 ,3-dimetil-7 -(2-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(123) 1 ,3-dimetil-7 -(2,3-dimetil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(124) 1 ,3-dimetil-7 -(3-trifluorometil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(125) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-3-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(126) 1 ,3-dimetil-7 -[(2-metil-1-ciclopenten-1-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(127) 1 ,3-dimetil-7 -(1-ciclohexen-1-il-metil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(128) 1 ,3-dimetil-7 -[2-(1-ciclopenten-1-il)etil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(129) 1 ,3-dimetil-7 -(2-propin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(130) 1 ,3-dimetil-7 -(3-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(131) 1 ,3-dimetil-7 -(4-fluorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(132) 1 ,3-dimetil-7 -(2-clorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(133) 1 ,3-dimetil-7 -(3-clorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(134) 1 ,3-dimetil-7 -(4-clorobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(135) 1 ,3-dimetil-7 -(2-bromobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(136) 1 ,3-dimetil-7 -(3-bromobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(137) 1 ,3-dimetil-7 -(4-bromobencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(138) 1 ,3-dimetil-7 -(2-metilbencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(139) 1 ,3-dimetil-7-(3-metilbencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(140) 1 ,3-dimetil-7 -(4-metilbencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(141) 1 ,3-dimetil-7 -(2-metoxibencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(142) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metoxibencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(143) 1 ,3-dimetil-7 -(4-metoxibencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(144) 1 ,3-dimetil-7 -(2-feniletil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(145) 1 ,3-dimetil-7 -(3-fenilpropil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(146) 1 ,3-dimetil-7 -(2-furanilmetil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(147) 1 ,3-dimetil-7 -(3-furanilmetil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(148) 1 ,3-dimetil-7 -(3-tienilmetil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(149) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-metilamino-piperidin-1-il)-xantina
(150) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-etilamino-piperidin-1-il)-xantina
(151) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-xantina
(152) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-dietilamino-piperidin-1-iI)-xantina
(153) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-dietilamino-piperidin-1-iI)-xantina
(154) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(155) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(3-hidroxipropil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(156) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[N-metil-N-(3-hidroxipropil)amino ]-piperidin-1-il}-xantina
(157) 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(carboximetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(158) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(metoxicarbonilmetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(159) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[( etoxicarbonilmetil)amino ]-piperidin-1-il}-xantina
(160) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[N-metil-N-(metoxicarboniImetil)-amino ]-piperidin-1-il}-xantina
(161) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[N-metil-N-( etoxicarbonilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-xantina (162) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(2-carboxietil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(163) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-{[2-(metoxicarbonil)etil]amino}-piperidin-1-il)-xantina
(164) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-{[2-( etoxicarbonil)etil]amino}-piperidin-1-il)-xantina
(165) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[N-metil-N-[2-(metoxicarbonil)etil]-amino}-piperidin-1-il)-xantina
(166) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[N-metil-N-[2-( etoxicarbonil)etil]-amino}-piperidin-1-il)-xantina
(167) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(aminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(168) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(metilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(169) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(dimetilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(170) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(etilaminocarbonilmetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(171) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[( dietilaminocarbonilmetil)amino ]-piperidin-1-il}-xantina
(172) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(173) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(2-cianotiazolidin-3-ilcarbonilmetil)-amino ]-piperidin-1-il}-xantina
(174) 1 ,3-dimetil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(4-cianotiazolidin-3-ilcarbonilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-xantina
(175) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(2-aminocarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(176) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(2-carboxipirrolidin-1-iIcarbonilmetil)amino ]-piperidin-1-il}-xantina
(177) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(2-metoxicarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilmetil)amino ]-piperidin-1-il}-xantina
(178) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(piperidin-1-ilcarbonilmetil)amino ]-piperidin-1-il}-xantina
(179) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-[(morfolin-4-ilcarbonilmetil)amino]-piperidin-1-il}-xantina
(180) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-(2-metil-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(181) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-metil-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(182) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-metil-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(183) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(5-metil-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(184) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(6-metil-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(185) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(2-amino-8-aza-biciclo[3,2, 1]oct-8-il)-xantina
(186) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(6-amino-2-aza-biciclo[2,2,2]oct-2-il)-xantina
(187) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-ciclopentil)-xantina
(188) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-metilamino-ciclohexil)-xantina
(189) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-etilamino-ciclohexil)-xantina
(190) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-dimetilamino-ciclohexil)-xantina
(191) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-dietilamino-ciclohexil)-xantina
(192) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-amino-ciclohexil)-xantina
(193) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(3-amino-ciclohexil)amino]-xantina (194) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(2-amino-ciclopentil)amino]-xantina
(195) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(3-amino-ciclopentil)amino]-xantina
(196) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(2-amino-ciclobutil)amino]-xantina
(197) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(3-amino-ciclobutil)amino]-xantina
(198) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(2-amino-ciclopropil)amino]-xantina
(199) 1-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(200) 1-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(201) 1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(202) 1-[2-( 4-etoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(203) 1-(2-{4-[(carboximetil)oxi]-fenil}-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(204) 1-(2-{4-[(metoxicarbonil)metiloxi]-fenil}-etil)-3-meti1-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(205) 1-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(206) 1-[2-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(207) 1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(208) 1-{2-[3-(carboximetiloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(209) 1-(2-{3-[( etoxicarbonil)metiloxi]-fenil}-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(210) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(211) 1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(212) 1-{2-[2-(carboximetiloxi)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(213) 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)metiloxi]-fenil}-etil)-3-meti1-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(214) 1-[2-(4-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(215) 1-[2-(4-hidroximetil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(216) 1-[2-(4-carboxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(217) 1-{2-[4-(metoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(218) 1-{2-[4-( carboximetil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(219) 1-(2-{4-[(metoxicarbonil)metil]-fenil}-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(220) 1-{2-[4-(2-carboxi-etil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(221) 1-(2-{4-[2-(metoxicarbonil)-etil]-fenil}-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(222) 1-[2-(3-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(223) 1-[2-(3-carboxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(224) 1-{2-[3-( etoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(225) 1-{2-[3-( carboximetil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(226) 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metil]-fenil}-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(227) 1-{2-[3-(2-carboxi-etil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(228) 1-(2-{3-[2-(metoxicarbonil)-etil]-fenil}-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(229) 1-[2-(2-metil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(230) 1-[2-(2-carboxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(231) 1-{2-[2-(metoxicarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(232) 1-[2-(4-f1uoro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(233) 1-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(234) 1-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(235) 1-[2-( 4-ciano-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(236) 1-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(237) 1-[2-( 4-metilsulfanil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(238) 1-[2-(4-metilsulfinil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il}-xantina
(239) 1-[2-( 4-metilsulfonil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(240) 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(241) 1-[2-(4-amino-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(242) 1-(2-{4-[(metilcarbonil)amino]-fenil}-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(243) 1-(2-{4-[(metilsulfonil)amino ]-fenil}-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(244) 1-[2-(3-nitro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(245) 1-{2-[4-(aminocarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(246) 1-{2-[4-(metilaminocarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(247) 1-{2-[4-( dimetilaminocarbonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(248) 1-{2-[4-(aminosulfonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(249) 1-{2-[4-(metilaminosulfonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(250) 1-{2-[4-( dimetilaminosulfonil)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(251) 1-(3-carboxi-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(252) 1-[3-(metoxicarbonil)-propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(253) 1-[3-( etoxicarbonil)-propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(254) 1-[2-(3,4-dimetil-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(255) 1-[2-(2-f1uoro-5-cloro-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(256) 1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil}-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(257) 1-[2-(naftalin-2-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(258) 1-[2-(piridin-3-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(259) 1-[4-fenil-butil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(260) 1-metil-3-(3-fenil-propil)-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(261) 1-metil-3-(3-carboxi-propil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(262) 1-metil-3-[3-(metoxicarbonil)-propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(263) 1-metil-3-[3-( etoxicarbonil)-propil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(264) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-1-metil-prop-1-il)-xantina
(265) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-1 ,1-dimetil-prop-1-il)-xantina
(266) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-1-metil-but-1-il)-xantina
(267) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[1-(2-amino-etil)-ciclopropil]-xantina
(268) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[1-(aminometil)-ciclopentilmetil]-xantina
(269) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[2-(aminometil)-ciclopropil]-xantina
(270) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[2-(aminometil)-ciclopentil]-xantina
(271) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(2-amino-ciclopropilmetil)-xantina
(272) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[(piperidin-3-il)metil]-xantina
(273) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[2-(pirrolidin-2-il)-etil]-xantina
(274) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-etil-amino ]-xantina
(275) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-isopropil-amino]-xantina
(276) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-ciclopropiI-amino ]-xantina
(277) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-ciclopropilmetil-amino]-xantina
(278) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-fenil-amino ]-xantina
(279) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-etil)-N-bencil-amino ]-xantina
(280) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-1-metil-etil)-N-metil-amino]-xantina
(281) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-prop-1-il)-N-metiI-amino]-xantina
(282) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-1-metil-prop-1-il)-N-metil-amino ]-xantina
(283) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-2-metil-propil)-N-metil-amino ]-xantina
(284) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(1-amino-ciclopropilmetil)-N-metil-amino]-xantina
(285) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-ciclopropil)-N-metil-amino ]-xantina
(286) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-ciclobutil)-N-metil-amino]-xantina
(287) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-ciclopentil)-N-metil-amino]-xantina
(288) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-amino-ciclohexil)-N-metiI-amino]-xantina
(289) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{N-[(pirrolidin-2-il)metil]-N-metil-amino}-xantina (290) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(pirrolidin-3-il)-N-metil-amino]-xantina
(291) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(piperidin-3-il)-N-metil-ami no ]-xantina
(292) 1-(2-feniloxi-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(293) 1-(2-fenilsulfanil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(294) 1-(2-fenilsulfinil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(295) 1-(2-fenilsulfonil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(296) 1-metil-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(297) 1-metil-3-(2-oxo-propil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(298) 1-metil-3-fenil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(299) 1-metil-3-ciclopropil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(300) 1-[2-(3-f1uoro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(301) 1-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(302) 1-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(303) 1-[2-(3-metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(304) 1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(305) 1-[2-(2-metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(306) 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(307) 1-[2-(3-difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(308) 1-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(309) 1-[2-(3-etoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (31 O) 1-[2-(3-isopropiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(311) 1-[2-(3-ciclopropiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(312) 1-[2-(3-ciclopentiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(313) 1-[2-(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(314) 1-{2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(315) 1-[2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(316) 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(317) 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(318) 1-{2-[3-(metilcarbonilamino )-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(319) 1-{2-[3-(aminocarbonilamino )-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(320) 1-{2-[3-(metilaminocarbonilamino )-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina (321) 1-{2-[3-(dimetilaminocarbonilamino )-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(322) 1-{2-[3-(metilsulfonilamino )-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(323) 1-{2-[3-(aminosulfonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(324) 1-{2-[3-(metilaminosulfonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-meti1-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(325) 1-{2-[3-( dimetilaminosulfonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(326) 1-[2-(3-etinil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(327) 1-[2-(3-ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(328) 1-{2-[3-(aminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(329) 1-{2-[3-(metilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-meti1-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(330) 1-{2-[3-( dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(331) 1-{2-[3-(metilsulfanil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(332) 1-{2-[3-(metilsulfinil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(333) 1-{2-[3-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(334) 1-[2-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(335) 1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(336) 1-[2-(3-fluoro-5-metil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(337) 1-[2-(piridin-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(338) 1-[2-(furan-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(339) 1-[2-(tiofen-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(340) 1-[2-(tiazol-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(341) 1-[2-(tiazol-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(342) 1-[2-(tiazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(343) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(344) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -[(1-ciclopenten-1-il)-metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(345) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -[(2-metil-1-ciclopenten-1-il)-metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(346) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(2-butin-1-il)-metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(347) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminociclohexil)-xantina
(348) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-[N-(2-aminoetil)-N-metil-amino ]-xantina
(349) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina
(350) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(homopiperazin-1-il)-xantina
(351) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-aminometil-piperidin-1-il)-xantina
(352) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminometil-piperidin-1-il)-xantina
(353) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(2-amino-ciclohexilamino )-xantina
(354) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-3-metil-piperidin-1-il)-xantina
(355) 1-(2-fenil-2-hidroxiimino-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(356) 1-(2-fenil-2-metoxiimino-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(357) 1-(2-oxo-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(358) 1-(2-oxo-butil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(359) 1-(3-metil-2-oxo-butil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(360) 1-(2-ciclopropil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(361) 1-(2-ciclohexil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(362) 1-(3-dimetilamino-2,3-dioxo-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(363) 1-[3-(piperidin-1-il)-2,3-dioxo-propil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(364) 1-(2-fenil-2-hidroxi-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(365) 1-(2-fenil-2-hidroxi-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(366) 1-(2-fenil-2-metoxi-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(367) 1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(368) 1-[( quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(369) 1-[(piridin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(370) 1-[(5-metil-isoxazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(371) 1-[( oxazol-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(372) 1-[(tiazol-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(373) 1-[(1 H-indazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(374) 1-[(1-metil-1 H-indazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(375) 1-[(benzo[ djisoxazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(376) 1-[(benzo[djisotiazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(377) 1-[(5-fluoro-benzo[ djisotiazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(378) 1-[(5-fluoro-benzo[ djisoxazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(379) 1-[(5-metil-benzo[djisoxazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(380) 1-[(5-metil-benzo[djisotiazol-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(381) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-imino-piperazin-1-il)-xantina
(382) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(6-amino-[1 .4]diazepan-1-il)-xantina
(383) 1-(2-ciclohexil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(384) 1-[2-(2-difluorometoxi-fenil)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (385) 1-[2-(2-difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(386) 1-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(387) 1-[2-(indan-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(388) 1-[2-(benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(389) 1-[2-(2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(390) 1-[2-(naft-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(391) 1-[2-(2-isopropil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(392) 1-[2-(2-ciclopropil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(393) 1-[2-(2-ciclopentil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(394) 1-[2-(2-fenil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(395) 1-[2-(2-ciclopentilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(396) 1-(3-fenil-2-oxo-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(397) 1-(3-fenil-3-oxo-propil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(398) 1-metil-3-ciclopentil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(399) 1-metil-3-ciclohexil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(400) 1-metil-3-(2-ciclopropil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(401) 1-metil-3-(2-ciclohexil-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(402) 1-metil-3-(4-f1uoro-fenil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(403) 1-metil-3-(4-metil-fenil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(404) 1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(405) 1-metil-3-(3-metoxi-fenil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(406) 1-metil-3-(3-difluorometoxi-fenil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(407) 1-metil-3-[2-(3-f1uoro-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(408) 1-metil-3-[2-(3-metil-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(409) 1-metil-3-[2-( 4-metoxi-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(410) 1-metil-3-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(411) 1-metil-3-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(412) 1-metil-3-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(413) 1-metil-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(414) 1-metil-3-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(415) 1-metil-3-[2-(piridin-3-il)-2-oxo-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(416) 1-metil-3-[2-(tiofen-2-il)-2-oxo-etil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(417) 1-metil-3-[3-metil-2-oxo-butil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(418) 1-metil-3-(2-ciclopentil-2-oxo-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(419) 1-metil-3-(2-feniloxi-etil)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(420) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(4-fluoro-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(421) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-trifluorometil-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(422) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metoxi-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(423) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-difluorometoxi-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(424) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-trifluorometoxi-fenil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(425) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(4-amino-2-aza-biciclo[3,2, 1]oct-2-il)-xantina
(426) 1-[2-(2-metilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(427) 1-{2-[2-(N-cianometil-N-metil-amino )-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il}-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(428) 1-[2-(2-cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(429) 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)metilamino ]-fenil}-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(430) 1-[2-(2-metilsulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(431) 1-(2-{3-[(metoxicarbonil)metilamino ]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(432) 1-[2-(3-metilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(433) 1-{2-[3-(N-cianometil-N-metil-amino )-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(434) 1-(2-{3-[( dimetilamino )sulfonilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(435) 1-(2-{3-[(morfolin-4-il)sulfonilamino ]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(436) 1-[2-(3-aminosulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(437) 1-[2-(3-etilsulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(438) 1-[2-(3-isopropilsulfonilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(439) 1-{2-[3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(440) 1-{2-[3-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1iI)-xantina
(441) 1-{2-[3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin1-il)-xantina
(442) 1-{2-[3-(3-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin1-il)-xantina
(443) 1-[(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(444) 1-[(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(445) 1-[(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(446) 1-[(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(447) 1-[(2-ciano-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(448) 1-[(6-ciano-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(449) 1-[(5-ciano-naftalen-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(450) 1-[(8-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(451) 1-[(5-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(452) 1-[(5-aminocarbonil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(453) 1-[(5-aminosulfonil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(454) 1-[(5-metilsulfonil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(455) 1-[(5-metilsulfonilamino-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(456) 1-[(5-metoxi-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(457) 1-[(6-metoxi-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(458) 1-[(7 -metilsulfonilamino-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(459) 1-[(7 -ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(460) 1-[(7 -aminocarbonil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(461) 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(462) 1-[2-(2-cianometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(463) 1-(2-{2-[(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(464) 1-[2-(2-aliloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(465) 1-(2-{3-[(aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(466) 1-(2-{3-[(metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(467) 1-(2-{3-[( dimetilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-meti1-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(468) 1-[2-(3-{[(morfolin-4-il)carbonil]metoxi}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(469) 1-[2-(3-carboximetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(470) 1-[2-(3-metilsulfanilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(471) 1-[2-(3-metilsulfinilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(472) 1-[2-(3-metilsulfoilmetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (473) 1-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(474) 1-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1il)-xantina
(475) 1-[2-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina
(476) 1-[2-(1 ,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina
(477) 1-[2-( 1 H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(478) 1-[2-(2-metil-1 H-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(479) 1-[2-(benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(480) 1-[2-(2-metil-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(481) 1-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina
(482) 1-[2-(benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(483) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-3-aminocarbonil-piperidin-1-il)-xantina
(484) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-4-aminocarbonil-piperidin-1-il)-xantina
(485) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-3-metilaminocarbonil-piperidin-1-il)-xantina
(486) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-3-dimetilaminocarbonil-piperidin-1-il)-xantina
(487) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-amino-3-[(pirrolidin-1-il)carbonil]-piperidin-1-il}-xantina
(488) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-amino-3-[(2-ciano-pirrolidin-1-il)carbonil]-piperidin-1-il}xantina
(489) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-amino-3-[(tiazolidin-3-il)carbonil]-piperidin-1-il}-xantina
(490) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-{3-amino-3-[(4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonil]-piperidin-1-il}xantina
(491) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(5-amino-6-oxo-piperidin-3-iI)-xantina
(492) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(5-amino-1-metil-6-oxo-piperidin-3-il)-xantina
(493) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-4-hidroxi-piperidin-1-il)-xantina
(494) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-4-metoxi-piperidin-1-il)-xantina
(495) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-5-hidroxi-piperidin-1-il)-xantina
(496) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(5-amino-2-oxo-piperidin-1-iI)-xantina
(497) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-iI)-xantina
(498) 1-(1-metoxicarbonil-1-fenil-metil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(499) 1-(1-carboxi-1-fenil-metil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(500) 1-(1-aminocarbonil-1-fenil-metil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(501) 1-(1-metoxicarbonil-2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(502) 1-(1-carboxi-2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(503) 1-(1-aminocarbonil-2-fenil-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(504) 1-[(benzofuran-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(505) 1-[(2,3-dihidro-benzofuran-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(506) 1-[2-(2-amino-3-ciano-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(507) 1-[2-(2-amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(508) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(509) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (51 O) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-[(tetrahidrofuran-2-il)metil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(511) 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-[(tetrahidropiran-4-il)metil]-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(512) 1-metil-3-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etil]-7 -(2-ciano-bencil)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(513) 1 ,3-dimetil-7 -(3-metil-1-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(514) 1-(1 ,4-dioxo-1 ,4-dihidro-naftalen-2-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(515) 1-(4-oxo-4H-cromen-3-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(516) 1-(1-oxo-indan-2-il)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(517) 1-(1-metil-2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(518) 1-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina
(519) 1-[2-oxo-2-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina
(520) 1-[(cinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(521) 1-[(2-oxo-2H-cromen-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(522) 1-[( 1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(523) 1-[(2-metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(524) 1-[(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(525) 1-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)metil]-3-meti1-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(526) 1-[([1 ,5]naftiridin-4-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(527) 1-[([1, 7]naftiridin-8-il)meti]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(528) 1-[( quinolin-2-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(529) 1-[(lsoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(530) 1-{2-oxo-2-[3-(2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina
(531) 1-{2-oxo-2-[3-(3-metil-2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-etil}-3-metil-7 -(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-xantina
Ejemplo 11
Grageas con 75 mg de sustancia activa 1 núcleo de gragea contiene:
ISustancia activa 75,0 mg
I
, Fosfato de calcio 93,0 mg
! I
i Almidón de maiz 35,5 mg
I
IPolivinilpirrolidona 1--10,0 mg ¡Hidroxipropilmetilcelulosa 15,0 mg
I
r ----------~-------~r----------------4 , Estearato de magnesio 1,5 mg
- -----------
- I
T 230,0 mg I
10 Preparación:
La sustancia activa se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maiz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio_ En una máquina tableteadora se preparan comprimidos con un diámetro de aprox_ 13 mm, luego se trituran en una máquina apropiada a través de un tamiz con ancho de
15 malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio_ En una máquina para la formación de comprimidos este granulado se prensa en comprimidos con la forma deseada_
IPeso del núcleo: .... ... 1230 mg J
r¡--------~Ir------------I
Troquel: 9 mm, convexo .
- 20
- Los núcleos de las grageas así preparados se revisten con una película, constituida hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película, acabadas, se abrillantan con cera de abeja. Peso de la gragea: 245 mg. esencialmente por
- Ejemplo 12
- 25
- Comprimidos con 100 mg de sustancia activa
- Composición: 1 comprimido contiene:
30 Procedimiento de preparación:
El principio activo, la lactosa y el almidón se mezclan y se humedecen con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona de manera homogénea. Después de tamizar la masa húmeda (ancho de malla de 2,0 mm) y
35 secarla en estufa de secado de estantes a 50 oC, se vuelve a tamizar (ancho de malla de 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla lista para ser prensada se elabora en forma de comprimidos. C;
con faceta de ambos lados y hendidura de un lado. 101
Ejemplo 13 Comprimidos con 150 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene:
ISustancia activa 150,0 mg
I
!Lactosa en polvo 89,0 mg
I
IAlmidón de maíz I 40,0 mg IÁcido silícico coloidal I 10,0 mg rPolivinilpirrolidona 10,0 mg I
I
IEstearato de mag-ne-S-i-o--------·,..,.---->--
I 1,0 mg I I 300,0 mg I
10 Preparación:
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa al 20% de polivinilpirrolidona y se pasa por un tamiz con un ancho de malla de 1,5 mm.
15 El granulado secado a 45 oC se tritura nuevamente por el mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan comprimidos.
- 20
- Ejemplo 14
- Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa
- 25
- 1 cápsula contiene:
Sustancia activa 1150,0 mg , Almidón de maíz secado Iaprox. 180,0 mg
- ; Lactosa en polvo
- aprox. 87,0 mg
- ; Estearato de magnesio
- 3,0 mg
- aprox. 420,0 mg
Preparación:
El principio activo se mezcla con los excipientes, se pasan por un tamiz de ancho de malla 0,75 mm y se mezcla de 30 manera homogénea en un aparato apropiado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
IRelleno de la cápsula: Iaprox. 320 mg
IEnvuelta de la cápsula: Icápsula de gelatina dura del tamaño 1.
Ejemplo 15 35 Supositorios con 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene:
- ISustancia activa I
- 150,0 mg
- IPolietilenglicol 1500 -
- 550,0 mg
- IPolietilenglicol 6000
- 460,0 mg
- IMonoestearato de polioxietilensorbitano
- 840,0 mg
- I
- 2000,0 mg
Preparación:
Después de fundir la masa para supositorios, se distribuye allí dentro del principio activo y se vierte la masa fundida
5 en moldes previamente enfriados.
Ejemplo 16
Suspensión con 50 mg de principio activo
10 100 mI de suspensión contienen:
Preparación:
15 Se calienta agua destilada hasta 70 oC. Aquí se disuelven bajo agitación el éster metílico y propílico del ácido phidroxibenzoico y la glicerina y la sal de carboximetilcelulosa sódica. Se enfría hasta la temperatura ambiente y el principio activo se añade bajo agitación y se dispersa de manera homogénea. Tras añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbita y el aromatizante, se evacúa la suspensión bajo agitación para la eliminación de aire.
20 5 mI de suspensión contienen 50 mg de principio activo.
Ejemplo 17
Ampollas con 10 mg de sustancia activa 25 Composición:
rIS_u_s_ta_n_c_ia__ _______________~-----------10-,-0-m--4
a_c_tiv_a g1Iácido clorhídrico 0,01 n c.s. I
Aqua bidest ad 2,0 mIl
Preparación:
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0,01 n, se ajusta isotónicamente con cloruro de 30 sodio, se filtra bajo esterilidad y se envasa en ampollas de 2 mI.
Ejemplo 18
Ampollas con 50 mg de sustancia activa 35 Composición:
Preparación:
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de Hel 0,01 n, se ajusta isotónicamente con cloruro de sodio, se filtra bajo esterilidad y se envasa en ampollas de 10 mI.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Compuestos de la fórmula general IRj~~R' (')IR2en la queR1es un grupo alquilo C1-8,un grupo alquenilo C3-8,un grupo alquenilo C3-4, que está sustituido con un grupo alquil C1_roxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3amino-carbonilo, di-(alquil C1_3)-amino-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin-4ilcarbonilo,un grupo alquinilo C3-8,R4es un grupo alquilo CH sustituido con un grupo Ra, en dondeRa es un grupo cicloalquilo C3-Y, heteroarilo, ciano, carboxi, alquil C1_3-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo o 4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo,un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo fenilo, en donde el anillo fenilo está sustituido con los grupos R10 a R14 yR10es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,un grupo alquilo, hidroxi o alquil C1-4-oxi,un grupo nitro, amino, alquil C1_3-amino, di-(alquil C1_3)-amino, cian-alquil C1_3-amino, [N-(cian-alquil C1-3)-Nalquil C1-3-amino], alquil C1_3-oxi-carbonil-alquil C1_3-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-ilo,un grupo alquil C1_3-carbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquil C13-carbonilamino, alquil C1_3-oxi-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1_3-aminocarbonilamino, di-(alquil C1_3)aminocarbonilamino, pirrolidin-1-ilcarbonilamino, piperidin-1-il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, piperazin-1-il-carbonilamino o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-carbonilamino, alquil C1_3-sulfonilamino, bis-(alquil C1_3-sulfonil)-amino, aminosulfonilamino, alquil C1_3-amino-sulfonilamino, di-(alquil C1_3)amino-sulfonilamino, pirrolidin-1-il-sulfonilamino, piperidin-1-ilsulfonilamino, morfolin-4-il-sulfonilamino, piperazin-1-il-sulfonilamino o 4-(alquil C1_3)piperazin-1-il-sulfonilamino, (alquil C1_3-amino)tiocarbonilamino, (alquil C1_3-oxi-carbonilamino)carbonilamino, arilsulfonilamino o aril-alquil C1-3sulfonilamino,un grupo N-(alquil C1-3)-alquil C1-3-carbonilamino, N-(alquil C1_3)-arilcarbonilamino, N-(alquil C1-3)-aril-alquil C1-3carbonilamino, N-(alquil C1-3)-alquil C1_3-oxi-carbonilamino, N-(aminocarbonil)-alquil C1-3-amino, N-(alquil C1-3aminocarbonil)-alquil C1-3-amino, N-[di-(alquil C1_3)aminocarbonil]-alquil C1_3-amino, N-(alquil C1-3)-alquil C1-3sulfonilamino, N-(alquil C1_3)-arilsulfonilamino o N-(alquil C1_3)-aril-alquil C1_3-sulfonilamino,un grupo 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo o 2-oxohexahidropirimidin-1-ilo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar sustituido en la posición 3 con un grupo metiloo etilo,un grupo ciano, carboxi, alquil C1-3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo,un grupo alquil C1_3-carbonilo o un grupo arilcarbonilo,un grupo carboxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-oxi-carbonil-alquilo C1-3, cian-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1-3-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1_3)aminocarbonil-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, piperidin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3, morfolin-4-il-carbonil-alquilo C1-3, piperazin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3 o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, un grupo carboxi-alquil C1-3-oxi, alquil C1_3-oxi-carbonil-alquil C1-3-oxi, cian-alquil C1-3-oxi, aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, alquil C1_3-aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, di-(alquil C1-3)aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, pirrolidin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi, piperidin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi, morfolin-4-il-carbonil-alquil C1-3-oxi, piperazin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi o 4-(alquil C1-3)piperazin-1-ilcarbonil-alquil C1-3-oxi,un grupo hidroxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-oxi-alquilo C1-3, ami no-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3, di(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-alquilo C1-3, piperidin-1-il-alquilo C1-3, morfolin-4-il-alquilo C1-3, piperazin-1-il-alquilo C1-3, 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-alquilo C1-3,un grupo hidroxi-alquil C1-3-oxi, alquil C1_3-oxi-alquil C1_3-oxi, alquil C1_3-sulfanil-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3sulflnil-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3-sulfonil-alquil C1-3-oxi, amino-alquil C1-3-oxi, alquil C1_3-amino-alquil C1-3-oxi, di-(alquil C1-3)-amino-alquil C1-3-oxi, pirrolidin-1-il-alquil C1-3-oxi, piperidin-1-il-alquil C1-3-oxi, morfolin-4-ilalquil C1-3-oxi, piperazin-1-il-alquil C1-3-oxi, 4-(alquil C1_3)piperazin-1-il-alquil C1-3-oxi,un grupo mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1_3-sulfonilo, alquil C1-3-sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, trifluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,un grupo sulfo, aminosulfonilo, alquil C1_3-aminosulfonilo, di-(alquil C1-3)-aminosulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo, piperidin-1-il-sulfonilo, morfolin-4-ilsulfonilo, piperazin-1-il-sulfonilo o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-il-sulfonilo,un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,un grupo etilo o epoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor,un grupo alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4,un grupo alquenil C3-4-oxi o alquinil C3-4-oxi,un grupo cicloalquilo C3--B o cicloalquil C3-6-oxi,un grupo cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 o cicloalquil C3--B-alquilo C1-3-oxi oun grupo arilo, ariloxi, aril-alquilo C1-3 o aril-alquil C1-3-oxi,R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, son en cada caso un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxi, o alquil C1-3-oxi o un grupo ciano, oR11 junto con R12, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, también son un grupo metilendioxi, difluorometilendioxi o un grupo alquileno C3-5 de cadena lineal, yR13 Y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son en cada caso un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alquil C1-3-oxi,un grupo fenil-alquilo C1-4, en el que la parte alquilo está sustituida con un grupo ciano, carboxi, alquil C1-3-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1_3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirceridin-1-il-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo y la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R o a R14 se definen como se mencionó previamente,a R14un grupo fenil-alquenilo C2-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 se definen como se mencionó previamente,a R14 a R14un grupo fenil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 , en donde R10 se definen como se mencionó previamente y A es un grupo carbonilo, cianiminometileno, hidroxiiminometileno o alquil C1-310xiiminometileno, m es el número O, 1 ó 2 y n es el número 1, 2 ó 3,un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14 se definen como se mencionó previamente y la parte metilo está sustituida con un grupo alquilo C1-3,un grupo fenil-(CH2)m-B-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, m y n se definen como se mencionó previamente y B es un grupo metileno, que está sustituido con un grupo hidroxi, alquil C13-oxi, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1_3)-amino, mercapto, alquil C1_3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo o alquil C1-3-sulfonilo y eventualmente está sustituido además con un grupo metilo o etilo,a R14un grupo naftil-alquilo C1-3, en el que la parte naftilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 se definen como se mencionó previamente,un grupo naftil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte naftilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, A, m y n se definen como se mencionó previamente,un grupo naftil-(CH2)m-B-(CH2)n, en el que la parte naftilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, B, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo heteroaril-(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo heteroaril-(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo alquil C1-6-A-(CH2)n, en donde A y n se definen como se mencionó previamente, un grupo cicloalquil C3-r(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo cicloalquil C3-r (CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó previamente, R21un grupo R21_A-(CH2)n, en el que es un grupo alquil C1_3-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3aminocarbonilo, di-(alquil C1_3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-metilpiperazin-1-il-carbonilo o 4-etilpiperazin-1-il-carbonil y A Yn se definen como se mencionó previamente,un grupo fenil-(CH2)m-D-alquilo C1-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R14 y m se mencionan como antes y D un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo imino-, alquil C1_3-imino, sulfinilo o sulfonilo,un grupo naftil-(CH2)m-D-alquilo C1-3, en el que la parte naftilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en dondeR10a R14, D Ym se mencionan como antes, o un grupo alquilo C2-6 sustituido con un grupo Rb, en donde Rb se aísla por al menos dos átomos de carbono del anillo de nitrógeno del anillo en la posición 1 de la estructura dexantina y Rb es un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, alquil C1-3-sulfinilo, alquil C1-3sulfonilo, amino, alquil C1_3-amino, di-(alquil C1_3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin1-ilo o 4-(alquil C1_3)-piperazin-1-ilo,R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C3-6, un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo Ra, en donde Ra se define como se mencionó previamente, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranil-alquilo C1-3 otetrahidropiranil-alquilo C1-3,un grupo alquil C1-6 sustituido con un grupo fenilo, en donde el anillo fenilo está sustituido con los grupos R10 a R14 y R10 a R14 se definen como se mencionó previamente, un grupo fenilo sustituido con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R14 se definen como se mencionó previamente, un grupo fenil-alquenilo C2-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R14 sedefinen como se mencionó previamente,un grupo fenil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, A, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo fenil-(CH2)m-B-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R14, en donde R10 a R14, B, m y nse definen como se mencionó previamente, un grupo heteroaril-(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo heteroaril-(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo C1-6-alquil-A-(CH2)n, en donde A y n se definen como se mencionó previamente, un grupo cicloalquil C3-r(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo cicloalquil C3-r(CH2)m-B-(CH2)n, en donde B, m y n se definen como se mencionó previamente, un grupo R21_A-(CH2)n, en el que R21, A Y n se definen como se mencionó previamente,un grupo fenil-(CH2)m-D-alquil C1-3, en el que la parte fenilo está sustituida con los grupos R10 a R14, en donde R10 a R14, m y D se mencionan como antes,un grupo alquilo C2--B sustituido con un grupo Rb, en donde Rb se aísla por al menos dos átomos de carbono del anillo de nitrógeno del anillo en la posición 3 de la estructura de xantina y se define como se mencionó previamente,o un grupo cicloalquilo C3--B,R3es un grupo alquilo C1-4 sustituido con el grupo Re, en donde Re es un grupo cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, oun grupo cicloalquenilo CS-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3,un grupo alquenilo C3--B,un grupo alquenilo C3--B sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo trifluorometilo,un grupo alquinilo C3--B, oun grupo aril-alquenilo C2-4, yR4es un grupo azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo ReNRd y además puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, en dondeRe es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 y Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo Rr-alquilo C1-3 o un grupo R9-alquilo C2-3, en dondeR¡ es un grupo carboxi, alquil C1-3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-cianpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-carboxipirrolidin-1-il-carbonilo, 2metoxicarbonilpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il-carbonilo, 2-aminocarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilo, 4-ciantiazolidin-3-il-carbonilo, 4-carboxitiazolidin-3-il-carbonilo, 4-metoxicarboniltiazolidin-3-ilcarbonilo, 4-etoxicarboniltiazolidin-3-il-carbonilo, 4-aminocarboniltiazolidin-3-ilcarbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metil-piperazin-1-il-carbonilo o 4-etil-piperazin-1-il-carbonilo,Rg, que está separado al menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno del grupo ReNRd, es un grupo hidroxi, metoxi o etoxi,un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo ReNRd y además puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, en donde Re y Rd se definen como se mencionó previamente,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida además con un grupo aminocarbonilo, alquil C1-2-aminocarbonilo, di-(alquil C1_2)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, (2-cianpirrolidin-1-il)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciantiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin4-ilcarbonilo,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida en la posición 4 o en la posición 5 además con un grupo hidroxi o metoxi,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que el grupo metileno está reemplazado en la posición 2 o en la posición 6 por un grupo carbonilo,un grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo sustituido en la posición 3 con un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)-amino, en los que en cada caso dos átomos de hidrógeno están reemplazados en la estructura del carbono del grupo piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo con un puente de alquileno de cadena lineal, en donde este puente contiene 2 a 5 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan en el mismo átomo de carbono, o contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono adyacentes, o contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por un átomo, o contiene 1 a 3 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por dos átomos,un grupo azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido con un grupo ami no-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o un grupo di-(alquil C1-3)amino-alquilo C1-3,un grupo cicloalquilo C3-7, que está sustituido con un grupo amino, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,un grupo cicloalquilo C3-7, que está sustituido con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3 o un grupo di-(alquil C1-3)amino-alquilo C1-3,un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino, alquil C1-3amino o di-(alquil C1-3)-amino,un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1_3-amino-alquilo C1-3 o un grupo di-(alquil C1_3)amino-alquilo C1-3,un grupo R19-alquilo C3-4, en el que la parte alquilo C3-4 es de cadena lineal y puede estar sustituida por el radical R15 y además puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, en donde R15 es un grupo alquilo C1-6, ungrupo cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, arilo o aril-alquilo C1-3 y Res un grupo amino, alquil C1-3amino o di-(alquil C1-3)-amino,un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo o 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexahidroazepin-3-ilo o hexahidroazepin-4-ilo, que está sustituido en la posición 1 con un grupo ami no, alquil C1_3-amino o di-(alquil C1-3)amino,o un grupo azetidin-2-il-alquilo C1-2, azetidin-3-il-alquilo C1-2, pirrolidin-2-il-alquilo C1-2, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin3-il-alquilo C1-2, piperidin-2-il-alquilo C1-2, piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo C1-2, piperidin-4-ilo o piperidin-4il-alquilo C1-2, en donde los grupos previamente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos grupos aquilo C1-3,en donde por arilos mencionados en la definición de los radicales previamente mencionados se han de entender grupos fenilo o naftilo, que pueden estar mono-o disustituido, de modo independiente entre sí, con Rh, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y Rh es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo trifluorometilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, acetilamino, metilsulfonilamino, alquilo C1-3, ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxi, alquil C1_3-oxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los radicales previamente mencionados se han de entender un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
- o un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en el que uno o dos grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,
- o un grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en el que uno a tres grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,
- o un grupo 1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-dihidr0-4-oxo-piridinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1 ,2-dihidro-2-oxopirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-dihidro-2-oxoindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo, 1,2dihidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-dihidr0-4-oxo-quinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxocinolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxoquinoxalinilo, 1,2-dihidro-1-oxoftalazinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-dioxoftalazinilo, cromanilo, cumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o 3,4dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
10 14 10en donde los grupos heteroarilo previamente mencionados pueden estar sustituidos con Ra R, en donde RaR14se definen como se mencionó previamente,en donde, siempre que no se mencione otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,así como los derivados N-oxidados o metilados o etilados en el átomo de nitrógeno del anillo en la posición 9 de la estructura de xantina,así como los derivados, en los que el grupo 2-oxo, el grupo 6-oxo o el grupo 2-oxo y el grupo 6-oxo de la estructura de xantina están reemplazados por grupos tioxo,sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales. - 2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en el queR1es un grupo C1-6-alquilo,un grupo alquenilo C3-6,un grupo alquenilo C3-4, que está sustituido con un grupo alquil C1_2-oxi-carbonilo, un grupo alquinilo C3--6,un grupo cicloalquil C3--6-alquilo C1-3,un grupo fenil-alquilo C1-4, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R12, en dondeR10es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo,un grupo alquilo C1-4, trifluorometilo, hidroximetilo, cicloalquilo C3--6, etinilo o fenilo,un grupo hidroxi, alquil C1-4-oxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, fenoxi, benciloxi, 2-propen-1iloxi, 2-propin-1-iloxi, ciano-alquil C1-2-oxi, alquil C1_2-sulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, carboxi-alquil C1-3-oxi, alquil C13-oxi-carbonil-alquil C1-3-oxi, aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, alquil C1_2-aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, di-(alquil C12)aminocarbonil-alquil C1-3-oxi, pirrolidin-1-il-carbonil-alquil C1-3-oxi, piperidin-1-ilcarbonil-alquil C1-3-oxi, morfolin-4-ilcarbonil-alquil C1-3-oxi, metilsulfanilmetoxi, metilsulfinilmetoxi, metilsulfonilmetoxi, cicloalquil C3--6-oxi o cicloalquil C3--6-alquil C1-2-oxi,un grupo carboxi, alquil C1_3-oxicarbonilo, carboxi-alquilo C1-3, alquil C1_3-oxicarbonil-alquilo C1-3, aminocarbonilo, alquil C1_z-aminocarbonilo, di-(alquil C1_2)aminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o ciano,un grupo nitro, amino, alquil C1-z-amino, di-(alquil C1-2)amino, cianoo-alquil C1_2-amino, [N-(cian-alquil C1-2)-Nalquil C1-2-amino], alquil C1_2-oxi-carbonil-alquil C1_z-amino, alquil C1_z-carbonilamino, alquil C1-2-oxicarbonilamino, alquil C1_3-sulfonilamino, bis-(alquil C1_z-sulfonil)-amino, aminosulfonilamino, alquil C1_2-aminosulfonilamino, di-(alquil C1_2)amino-sulfonilamino, morfolin-4-il-sulfonilamino, (alquil C1_2-amino)tiocarbonilamino, (alquil C1_2-oxi-carbonilamino)carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1_2-aminocarbonilamino, di-(alquil C12)aminocarbonilamino o morfolin-4-ilcarbonilamino,un grupo 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilo, 3-metil-2,4dioxo-imidazolidin-1-ilo, 2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo, 2-oxo-hexahidropirimidin-1-ilo o 3-metil-2-oxo-hexahidropirimidin-1-i10,oun grupo alquil C1_2-sulfanilo, alquil C1-z-sulfinilo, alquil C1_2-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C1_z-aminosulfonilo o di-(alquil C1-2)aminosulfonilo,y R11 Y R12, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo, ciano, trifluorometilo o metoxi,o R11 junto con R12, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, también son un grupo metilendioxi, difluorometilendioxi, 1 ,3-propileno o 1,4-butilen,un grupo fenil-alquilo C1-3, en el que la parte alquilo está sustituida con un grupo carboxi, alquil C1_2-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_z-aminocarbonilo o di-(alquil C1_2)aminocarbonilo,un grupo fenil-alquenilo C2-3, en donde la parte fenilo puede estar sustituida con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,un grupo fenil-(CH2)m-A-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R12, en donde R10 a R12 se definen como se mencionó previamente y A es un grupo carbonilo, hidroxiiminometileno o alquil C1-2oxiiminometileno, m es el número Oo 1 y n es el número 1 ó 2,un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R12, en donde R10 a R12 se definen como se mencionó previamente y la parte metilo está sustituida con un grupo metilo o etilo,un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que dos átomos de hidrógeno adyacentes de la parte fenilo están reemplazados por un puente de -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O-u -O-CHz-CO-NH-, en donde los puentes previamente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos grupos metilo,un grupo fenil-(CH2)m-B-(CH2)n, en el que la parte fenilo está sustituida con R10 a R12, en donde R10 a R12, m y n se definen como se mencionó previamente y B es un grupo metileno, que está sustituido con un grupo hidroxi o alquil C1-2-oxi y eventualmente también está sustituido con un grupo metilo,un grupo naftilmetilo o naftiletilo, en donde la parte naftilo está sustituida en cada caso con R10 a R12, en donde R10 a R12 se definen como se mencionó previamente,un grupo heteroaril-alquilo C1-3, en donde por heteroarilo se ha de entender un grupo pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo, indazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-ftalazin-4-ilo, cumarinilo o 3,4-dihidro-3-oxo-2Hbenzo[1,4]oxazinilo,en donde los grupos heteroarilo previamente mencionados en átomos de carbono pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, nitro, ami no, acetilamino, metilsulfonilamino, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi y los grupos imino de los grupos heteroarilo previamente mencionados pueden estar sustituidos con metilo o etilo,un grupo furanil-A-CH2, tienil-A-CH2, tiazolil-A-CH2-o piridil-A-CH2, en donde A se define como se mencionó previamente,un grupo furanil-S-CH2, tienil-S-CH2, tiazolil-S-CH2 o piridil-S-CH2, en donde S se define como se mencionó previamente,un grupo alquil C1-4-A-(CH2), en donde A y n se definen como se mencionó previamente,un grupo cicloalquil C3-6-(CH2)m-A-(CH2)n, en donde A, m y n se definen como se mencionó previamente,un grupo cicloalquil C3-6-(CH2)m-S-(CH2)n, en donde S, m y n se definen como se mencionó previamente, R21un grupo R21_A-(CH2)n, en el que es un grupo alquil C1-2-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-r aminocarbonilo, di-(alquil C1-2)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo y A Y n se definen como se mencionó previamente,un grupo fenil-D-alquilo C1-3, en el que la parte fenilo está eventualmente sustituida con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi y D es un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo,un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo Ra, en donde Ra es un grupo ciano, carboxi, alquil C1_3-oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1_r aminocarbonilo, di-(alquil C1_2)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo, oun grupo alquilo C2-4 sustituido con un grupo Rb, en donde Rb representa un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1_3-amino, di-(alquil C1-3)amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 4-etil-piperazin-1-ilo y se aísla por al menos dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno del anillo en la posición 1 de la estructura de xantina,R2representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C3-4, un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranilmetilo otetrahidropiranilmetilo,un grupo fenilo, que está eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, un grupo fenil-alquilo C1-4, en el que la parte fenilo está eventualmente sustituida con un átomo de flúor, cloro obromo, un grupo metilo, trifluorometilo, dimetilamino, hidroxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,un grupo fenil-alquenilo C2-3, en donde la parte fenilo puede estar sustituida con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, un grupo fenilcarbonil-alquilo C1-2, en el que la parte fenilo puede estar eventualmente sustituida con un átomo deflúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, un grupo heteroaril-alquilo C1-3, en donde el término heteroarilo se define como se mencionó previamente, un grupo furanilcarbonilmetilo, tienilcarbonilmetilo, tiazolilcarbonilmetilo o piridilcarbonilmetilo,un grupo alquil C1-4-carbonil-alquilo C1-2,un grupo cicloalquil C3-6-carbonil-alquilo C1-2,un grupo fenil-D-alquilo C1-3, en el que la parte fenilo está eventualmente susttiuida con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y O se define como se mencionó previamente,un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo Ra, en donde Ra se define como se mencionó previamente oun grupo alquilo C2-4 sustituido con un grupo Rb, en donde Rb se define como se definió previamente y se aísla por al menos dos átomos de carbono del anillo de nitrógeno del anillo en la posición 3 de la estructura de xantina, R3es un grupo alquenilo C3-7, un grupo alquenilo C3-5, que está sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo, un grupo alquinilo C3-6, un grupo alquilo C1-3 sustituido con el grupo Re, en donde Re es un grupo cicloalquilo C3-6 eventualmente sustituidocon uno o dos grupos metilo, o un grupo cicloalquenilo C5-6 eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,o un grupo fenil-alquenilo C2-3,y R4es un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino, metilamino o dimetilamino, un grupo azetidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo, un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo, un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo amino, metilamino,dimetilamino o [(2-cian-pirrolidin-1-il)carbonilmetil]amino, en donde la parte piperidin-1-ilo puede estar sustituidaademás con un grupo metilo o etilo, un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida además con un grupo aminocarbonilo, alquil C1_2-aminocarbonilo, di-(alquil C1_2)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, (2-cianpirrolidin-1-il-)carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-ciantiazolidin-3-il)carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida en la posición 4 o en la posición5 además con un grupo hidroxi o metoxi, un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que el grupo metileno está reemplazado en la posición 2 o en la posición 6 por un grupo carbonilo, un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno en la posición 2 junto con un átomo de hidrógeno en la posición 5 está reemplazado por un puente de -CHrCHr,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno en la posición 2 junto con un átomo dehidrógeno en la posición 6 está reemplazado por un puente de -CHrCHr, un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno en la posición 4 junto con un átomo de hidrógeno en la posición 6 está reemplazado por un puente de -CHr CH2-,un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo, un grupo piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, un grupo piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, que está sustituido en la posición 1 con un grupo ami no, un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo amino, un grupo 3-amino-propilo, 3-metilamino-propilo o 3-dimetilamino-propilo, en el que la parte propilo puede estarsustituida con uno o dos grupos metilo, un grupo 4-amino-butilo, 4-metilamino-butilo o 4-dimetilamino-butilo, en el que la parte butilo puede estar sustituida con uno o dos grupos metilo,un grupo alquilo C1-2, que está sustituido con un grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidinilo, un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo o 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo, un grupo cicloalquilo C3-6, que está sustituido con un grupo amino, aminometilo o aminoetilo o un grupo cicloalquil C3_s-alquilo C1-2, en el que la parte cicloalquilo está sustituida con un grupo amino, aminometiloo aminoetilo,en donde siempre que no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
- 3. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en el queR1se define como en la reivindicación 1 ó 2, y R2es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo CH, un grupo etenilo, un grupo 2-propen-1-ilo o 2-propin-1-ilo, un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C1-4, en donde la parte fenilo puede estar sustituida con un átomo de flúor, un grupo metilo ometoxi, un grupo fenilcarbonilmetilo, un grupo 2-feniletenilo, un grupo metilo, que está sustituido con un grupo ciclopropilo, ciano, carboxi o metoxicarbonilo, o un grupo etilo, que está sustituido en la posición 2 con un grupo ciano, hidroxi, metoxi o dimetilamino,R3es un grupo alquenilo C4-6, un grupo 1-ciclopenten-1-ilmetilo o 1-ciclohexen-1-ilmetilo, un grupo 2-propin-1-ilo, 2-butin-1-ilo o 2-pentin-1-ilo, un grupo 2-feniletenilo, o un grupo ciclopropilmetilo, yR4un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo ami no, un grupo azetidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo,un grupo pirrolidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo,un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo ami no, metilamino, dimetilamino o [(2-cian-pirrolidin-1-il)carbonilmetil]amino, en donde la parte piperidin-1-ilo puede estar sustituida además con un grupo metilo,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo puede estar además sustituida con un grupo pirrolidin-1-il-carbonilo,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo en la posición 4 también está sustituida con un grupo hidroxi,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno en la posición 2 junto con un átomo de hidrógeno en la posición 5 está reemplazado por un puente de -CHz-CHz-,un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido con un grupo aminometilo,un grupo piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, un grupo 1-amino-piperidin-3-ilo o 1-amino-piperidin-4-ilo, un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con un grupo amino, un grupo 3-aminopropilo, o un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo ami no, en donde siempre que no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo previamente mencionadospueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
- 4. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la queR1, R2 Y R3 se definen como se mencionó en la reivindicación 1, 2 ó 3, y R4es un grupo piperidin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo ami no, en donde la parte piperidin1-ilo también puede estar sustituida con un grupo metilo,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo también puede está sustituida con un grupo pirrolidin-1-il-carbonilo,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que la parte piperidin-1-ilo está sustituida en la posición 4 además con un grupo hidroxi,un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el que un átomo de hidrógeno en la posición 2 junto con un átomo de hidrógeno en la posición 5 está reemplazado por un puente de -CHrCHr,un grupo hexahidroazepin-1-ilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino, o un grupo ciclohexilo, que está sustituido en la posición 3 con un grupo amino,en donde siempre que no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
- 5. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la queR1, R3 Y R4 se definen como se mencionó en la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, y R2representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-8,en donde siempre que no se haya mencionado otra cosa, el alquilo previamente mencionado puede ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
-
- 6.
- Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas.
-
- 7.
- Medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente tolerable de acuerdo con la reivindicación 6 además de eventualmente uno o varios excipientes y/o diluyentes inertes.
-
- 8.
- Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento que es apropiado para influir sobre aquellos estados o enfermedades que se pueden influir por una inhibición de la actividad de DPP-IV.
-
- 9.
- Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo I y de tipo 11, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto y osteoporosis causada por calcitonina.
5 10. Procedimiento para la fabricación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque por vía no química se incorpora un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 en uno o varios excipientes ylo diluyentes inertes. - 11. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 10 a 5, caracterizado porquea) para preparar compuestos de la fórmula general 1, en la que R4 es uno de los radicales mencionados en la reivindicación 1, unidos con la estructura de xantina a través de un átomo de nitrógenoun compuesto de la fórmula general( 111 ).15 en la queR1 a R3 se definen como en las reivindicaciones 1 a 5 yZ1 representa un grupo de salida como un átomo de halógeno, un grupo sustituido hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi como un átomo de cloro o bromo, un grupo metansulfonilo o metansulfoniloxi, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula generalH -R4, (IV),en la que R4' representa uno de los radicales definidos para R4 en las reivindicaciones 1 a 5, que está unido a través de un átomo de nitrógeno con la estructura de xantina de la fórmula general 1,b) para la preparación de compuestos de la fórmula general 1, en la que R4 según la definición de acuerdo con la reivindicación 1 contiene un grupo amino o un grupo alquilamino eventualmente sustituido en la parte alquilo, se 25 desprotege un compuesto de la fórmula generalR"7!x~-R4'(V),O~N NIR2R2en la que R1, Y R3 se definen como en las reivindicaciones 1 a 5 y R4 contiene un grupo N-terc.butiloxicarbonilamino o un grupo N-terc.-butiloxicarbonil-N-alquilamino, en donde la parte alquilo del grupo N-terc.-butiloxicarbonil-N-alquilamino puede estar sustituido tal como se define en las reivindicaciones 1 a 5,30 c) para preparar un compuesto de la fórmula general 1, en la que R2 según la definición de acuerdo con la reivindicación 1 contiene un átomo de hidrógeno,se desprotege un compuesto de la fórmula general en la que R 1, R3 Y R4 se definen como al comienzo y R2' representa un grupo protector como un grupo metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo o 2-(trimetilsilil)etiloximetilo;en donde un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se 5 puede convertir por medio de acilación o sulfonilación en un correspondiente compuesto acilo o sulfonilo de la fórmula general 1,un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se puede convertir por medio de alquilación o alquilación reductiva en un correspondiente compuesto alquilo de la fórmula general 1,10 un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo nitro, se puede convertir por medio de reducción en un correspondiente compuesto amino,un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo imino, se puede convertir por medio de nitrosación y posterior reducción en un correspondiente compuesto N-amino-imino,un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo alquil C1-3-oxicarbonilo, se puede 15 convertir por medio de separación del éster en el correspondiente compuesto carboxi,un compuesto de la fórmula general I así obtenido, en el que R1contiene un grupo carbonilo, se puede convertir, por ejemplo, por medio de reacción con hidroxilamina en una correspondiente oxima de la fórmula general 1,un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo carboxi, se puede convertir por medio de esterificación en un correspondiente éster de la fórmula general I o20 un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo carboxi o éster, se puede convertir por medio de reacción con una amina en una correspondiente amida de la fórmula general 1.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10109021 | 2001-02-24 | ||
DE2001109021 DE10109021A1 (de) | 2001-02-24 | 2001-02-24 | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10117803 | 2001-04-10 | ||
DE2001117803 DE10117803A1 (de) | 2001-04-10 | 2001-04-10 | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10140345A DE10140345A1 (de) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10140345 | 2001-08-17 | ||
DE10203486 | 2002-01-30 | ||
DE2002103486 DE10203486A1 (de) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2390061T3 true ES2390061T3 (es) | 2012-11-06 |
ES2390061T4 ES2390061T4 (es) | 2013-04-03 |
Family
ID=27437939
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10180922.6T Expired - Lifetime ES2444772T3 (es) | 2001-02-24 | 2002-02-21 | Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos |
ES02701288T Expired - Lifetime ES2282386T3 (es) | 2001-02-24 | 2002-02-21 | Derivados de xantina, su preparacion y su uso como medicamentos. |
ES08154072T Expired - Lifetime ES2390061T4 (es) | 2001-02-24 | 2002-02-21 | Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos |
ES06123927T Expired - Lifetime ES2326911T3 (es) | 2001-02-24 | 2002-02-21 | Derivados de xantina para uso como medicamentos, asi como su procedimiento de preparacion. |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10180922.6T Expired - Lifetime ES2444772T3 (es) | 2001-02-24 | 2002-02-21 | Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos |
ES02701288T Expired - Lifetime ES2282386T3 (es) | 2001-02-24 | 2002-02-21 | Derivados de xantina, su preparacion y su uso como medicamentos. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06123927T Expired - Lifetime ES2326911T3 (es) | 2001-02-24 | 2002-02-21 | Derivados de xantina para uso como medicamentos, asi como su procedimiento de preparacion. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US20040077645A1 (es) |
EP (4) | EP1953162B9 (es) |
JP (3) | JP4395304B2 (es) |
KR (2) | KR100883277B1 (es) |
CN (2) | CN100408579C (es) |
AR (2) | AR038168A1 (es) |
AT (2) | ATE353900T1 (es) |
AU (2) | AU2002234640B8 (es) |
BG (1) | BG66318B1 (es) |
BR (1) | BRPI0207767B8 (es) |
CA (1) | CA2435730C (es) |
CY (4) | CY1108010T1 (es) |
CZ (2) | CZ301487B6 (es) |
DE (2) | DE50209483D1 (es) |
DK (4) | DK1953162T3 (es) |
EA (1) | EA007485B1 (es) |
EE (2) | EE05735B1 (es) |
ES (4) | ES2444772T3 (es) |
HK (2) | HK1064090A1 (es) |
HR (2) | HRP20030665B1 (es) |
HU (2) | HU230384B1 (es) |
IL (3) | IL157471A0 (es) |
ME (1) | MEP59808A (es) |
MX (1) | MXPA03007349A (es) |
MY (1) | MY133479A (es) |
NO (2) | NO329413B1 (es) |
NZ (1) | NZ528216A (es) |
PL (1) | PL223161B1 (es) |
PT (4) | PT1368349E (es) |
RS (2) | RS50955B (es) |
SI (4) | SI1757606T1 (es) |
SK (2) | SK288003B6 (es) |
TW (1) | TWI241300B (es) |
UY (1) | UY27181A1 (es) |
WO (1) | WO2002068420A1 (es) |
Families Citing this family (191)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0014861D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Pharmacia & Upjohn Spa | Novel telomerase inhibitors |
MXPA02012272A (es) * | 2000-07-04 | 2003-04-25 | Novo Nordisk As | Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv. |
US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
PT1368349E (pt) * | 2001-02-24 | 2007-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento |
US6869947B2 (en) | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
TWI246510B (en) * | 2001-09-14 | 2006-01-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof |
WO2003024965A2 (en) * | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
WO2003045228A2 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
US7074798B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd | Xanthine derivative and DPPIV inhibitor |
DK1509525T5 (da) * | 2002-05-31 | 2007-07-30 | Schering Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor |
BR0311697A (pt) | 2002-06-06 | 2005-03-22 | Eisai Co Ltd | Novos derivados condensados de imidazol |
AU2003231805A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-02-09 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver x receptor agonists |
EP2070539A1 (de) * | 2002-08-21 | 2009-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
AU2013202252B2 (en) * | 2002-08-21 | 2016-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments |
US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
DE10238470A1 (de) * | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2003266559B2 (en) * | 2002-09-26 | 2008-01-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination drug |
WO2004048379A1 (ja) * | 2002-11-01 | 2004-06-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | キサンチン化合物 |
US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10251927A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
UY28103A1 (es) * | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
US7109192B2 (en) | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
CN1894234A (zh) * | 2003-03-25 | 2007-01-10 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
EA009291B1 (ru) | 2003-05-05 | 2007-12-28 | Пробиодруг Аг | Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз |
EP2206496B1 (en) | 2003-05-05 | 2014-09-17 | Probiodrug AG | Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide |
US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
MXPA06001601A (es) * | 2003-08-13 | 2006-08-25 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa. |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005021550A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 二環性ピラゾール誘導体 |
US20050065144A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005026148A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
BRPI0415409A (pt) | 2003-10-15 | 2006-12-05 | Probiodrug Ag | uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato |
DE10348022A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-05-25 | Imtm Gmbh | Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
DE10348044A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Imtm Gmbh | Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
DE10348023A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Imtm Gmbh | Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
EP1680120A2 (en) | 2003-11-03 | 2006-07-19 | Probiodrug AG | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
KR20140089408A (ko) | 2003-11-17 | 2014-07-14 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JPWO2005053695A1 (ja) * | 2003-12-04 | 2007-12-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 多発性硬化症予防剤または治療剤 |
DE10359098A1 (de) * | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10360835A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PT1715893E (pt) * | 2004-01-20 | 2009-10-20 | Novartis Pharma Ag | Formulação para compressão directa e processos |
CN1918131B (zh) | 2004-02-05 | 2011-05-04 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 |
KR101100601B1 (ko) * | 2004-02-14 | 2011-12-29 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 신규 화합물 |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
AU2012202850B2 (en) * | 2004-02-18 | 2015-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor |
PT1758905E (pt) * | 2004-02-18 | 2009-07-16 | Boehringer Ingelheim Int | 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv |
DE102004008112A1 (de) * | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7393847B2 (en) * | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
CN102079743B (zh) * | 2004-03-15 | 2020-08-25 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
WO2005097798A1 (de) * | 2004-04-10 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
WO2005118555A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
FR2874014B1 (fr) * | 2004-08-03 | 2010-05-14 | Univ Paris Descartes | Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese |
DE102004037554A1 (de) | 2004-08-03 | 2006-03-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102004038268A1 (de) | 2004-08-06 | 2006-03-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102004038270A1 (de) | 2004-08-06 | 2006-03-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102004038269A1 (de) * | 2004-08-06 | 2006-03-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102004039507A1 (de) | 2004-08-14 | 2006-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2006030847A1 (ja) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規二環性ピラゾール誘導体 |
AU2012205240B2 (en) * | 2004-11-05 | 2015-03-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines |
DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
BRPI0518651A2 (pt) | 2004-12-24 | 2008-12-02 | Dainippon Sumitomo Pharma | composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
JPWO2006112331A1 (ja) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規縮合ピロール誘導体 |
AU2006239929B2 (en) | 2005-04-22 | 2011-11-03 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2009504592A (ja) * | 2005-08-10 | 2009-02-05 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 選択的hm74aアゴニストとしてのキサンチン誘導体 |
WO2007033350A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
PE20070622A1 (es) * | 2005-09-14 | 2007-08-22 | Takeda Pharmaceutical | Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa |
PL1931350T5 (pl) * | 2005-09-14 | 2021-11-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy |
TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
EP1924567B1 (en) | 2005-09-16 | 2012-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
KR20080087852A (ko) * | 2005-12-23 | 2008-10-01 | 아스트라제네카 아베 | Gaba-b 수용체 조절제 |
WO2007104034A2 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2009531456A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | (r)−3−アミノピペリジン二塩酸塩の調製 |
AR060406A1 (es) * | 2006-04-11 | 2008-06-11 | Arena Pharm Inc | Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
WO2008017670A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
CA2663279C (en) * | 2006-09-13 | 2016-05-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
BRPI0716952A2 (pt) | 2006-09-15 | 2013-10-29 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Composto, métodos para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, e para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina |
DK2068886T3 (da) * | 2006-10-03 | 2013-11-18 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Lipidholdige præparater |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
EP1939197A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Schwarz Pharma Ag | 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists |
WO2008103615A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Kalypsys, Inc. | Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
US20110112069A1 (en) * | 2007-08-17 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
WO2009037719A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Lupin Limited | Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors |
US8138168B1 (en) | 2007-09-26 | 2012-03-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Renin inhibitors |
EP2222676A4 (en) * | 2007-12-21 | 2011-10-26 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
WO2009107571A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 住友化学株式会社 | アルキルピペリジン-3-イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体 |
JP2009256298A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペリジン−3−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体 |
JP2009256337A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペリジン−3−イルカーバメート化合物の製造方法 |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
WO2010039289A2 (en) | 2008-05-14 | 2010-04-08 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
WO2009140517A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
WO2010018217A2 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Organic compounds for wound healing |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
EA029759B1 (ru) | 2009-02-13 | 2018-05-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами |
AU2010212867B2 (en) | 2009-02-13 | 2013-05-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
WO2010132838A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds useful for treating disorders related to trpa1 |
GB2483614B (en) | 2009-06-18 | 2014-12-03 | Lupin Ltd | 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
KR101763659B1 (ko) | 2009-10-02 | 2017-08-01 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Bi―1356 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물 |
EP3646859A1 (en) | 2009-11-27 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
EP2368552A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal |
CN102918027A (zh) | 2010-04-06 | 2013-02-06 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗 |
CN102276627B (zh) * | 2010-04-29 | 2013-07-31 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶并杂环衍生物 |
AU2011249722B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-09-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
EP2566464A1 (en) | 2010-05-05 | 2013-03-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
WO2012035548A1 (en) * | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Advinus Therapeutics Private Limited | Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications |
AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
HUE043540T2 (hu) | 2011-07-15 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben |
KR20140057604A (ko) | 2011-08-12 | 2014-05-13 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제 |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
RU2642074C2 (ru) | 2011-12-30 | 2018-01-24 | Ревива Фармасьютикалс, Инк. | Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013171166A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
EP2854812A1 (en) | 2012-05-24 | 2015-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EP2854824A1 (en) | 2012-05-25 | 2015-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor |
CN103509023B (zh) * | 2012-06-20 | 2014-08-27 | 成都苑东药业有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
CN103509022B (zh) * | 2012-06-20 | 2015-04-01 | 成都苑东药业有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
WO2014045266A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Ulf Eriksson | Treatment of type 2 diabetes and related conditions |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
CN103936740B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-06-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
CN103936738B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-11-23 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
US9359359B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-06-07 | Hydra Biosciences, Inc. | Substituted xanthines and methods of use thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
PT2981271T (pt) | 2013-04-05 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Utilizações terapêuticas de empagliflozina |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
CN104211702B (zh) * | 2013-05-29 | 2018-08-31 | 中国医学科学院药物研究所 | 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途 |
CN104292228B (zh) * | 2013-07-16 | 2016-03-30 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途 |
PT3539965T (pt) | 2013-12-09 | 2021-04-07 | Unichem Lab Ltd | Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
CN105646492B (zh) * | 2014-11-14 | 2019-04-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途 |
CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
WO2016184313A1 (zh) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 羟基嘌呤类化合物及其应用 |
WO2016184312A1 (zh) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 羟基嘌呤类化合物及其应用 |
BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
WO2018104263A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
CN110996951A (zh) | 2017-04-03 | 2020-04-10 | 科赫罗斯生物科学股份有限公司 | 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂 |
CN110997675B (zh) * | 2017-07-11 | 2022-06-07 | 勃林格殷格翰国际公司 | 新的取代的黄嘌呤衍生物 |
IL297543A (en) | 2017-11-30 | 2022-12-01 | Arrakis Therapeutics Inc | Nucleic acid-binding photoprobes and their uses |
JP2022549807A (ja) * | 2019-09-25 | 2022-11-29 | ゴールドフィンチ バイオ,インク. | キサンチンcb1阻害物質 |
CN112898303A (zh) * | 2019-12-04 | 2021-06-04 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种利格列汀氯代中间体的合成方法 |
CN112007032B (zh) * | 2020-09-16 | 2021-10-22 | 厦门大学 | 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物 |
WO2023023867A1 (en) * | 2021-08-26 | 2023-03-02 | Mcmaster University | Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease |
Family Cites Families (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2056046A (en) * | 1933-05-19 | 1936-09-29 | Rhone Poulenc Sa | Manufacture of bases derived from benz-dioxane |
US2223499A (en) * | 1936-08-20 | 1940-12-03 | Crown Cork & Seal Co | Method of coating metal |
US2375138A (en) * | 1942-05-01 | 1945-05-01 | American Cyanamid Co | Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid |
US2629736A (en) * | 1951-02-24 | 1953-02-24 | Searle & Co | Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides |
US2730544A (en) * | 1952-07-23 | 1956-01-10 | Sahyun Lab | Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid |
US2750387A (en) * | 1953-11-25 | 1956-06-12 | Searle & Co | Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides |
DE1211359B (de) * | 1955-11-29 | 1966-02-24 | Oreal | Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar |
US2928833A (en) * | 1959-03-03 | 1960-03-15 | S E Massengill Company | Theophylline derivatives |
US3174901A (en) * | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
US3454635A (en) * | 1965-07-27 | 1969-07-08 | Hoechst Ag | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture |
US3673241A (en) * | 1968-04-04 | 1972-06-27 | Ciba Geigy Corp | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones |
JPS5512435B2 (es) * | 1972-07-01 | 1980-04-02 | ||
US4005208A (en) * | 1975-05-16 | 1977-01-25 | Smithkline Corporation | N-Heterocyclic-9-xanthenylamines |
US4061753A (en) * | 1976-02-06 | 1977-12-06 | Interx Research Corporation | Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives |
US4397779A (en) * | 1978-08-09 | 1983-08-09 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Preparation of xanthine tracers |
PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
FR2558162B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FI79107C (fi) * | 1984-06-25 | 1989-11-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid. |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
US5258380A (en) * | 1985-06-24 | 1993-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines |
US4968672A (en) * | 1987-01-02 | 1990-11-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor prodrugs |
US5329025A (en) * | 1988-09-21 | 1994-07-12 | G. D. Searle & Co. | 3-azido compound |
US5234897A (en) * | 1989-03-15 | 1993-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles |
GB8906792D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
DE3916430A1 (de) * | 1989-05-20 | 1990-11-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten |
US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
FR2654935B1 (fr) * | 1989-11-28 | 1994-07-01 | Lvmh Rech | Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux. |
ES2084801T3 (es) * | 1990-02-19 | 1996-05-16 | Ciba Geigy Ag | Acil compuestos. |
US5084460A (en) * | 1990-12-24 | 1992-01-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides |
DE4124150A1 (de) * | 1991-07-20 | 1993-01-21 | Bayer Ag | Substituierte triazole |
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
US5300298A (en) * | 1992-05-06 | 1994-04-05 | The Pennsylvania Research Corporation | Methods of treating obesity with purine related compounds |
GB9215633D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
ATE165360T1 (de) * | 1992-07-31 | 1998-05-15 | Shionogi & Co | Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung |
TW252044B (es) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
FR2742751B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5735635A (en) | 1996-01-04 | 1998-04-07 | Northern Tier Gardens Corporation | Gravity feed watering system for plants |
DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US5965555A (en) * | 1996-06-07 | 1999-10-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains |
US5958951A (en) * | 1996-06-14 | 1999-09-28 | Novo Nordiskials | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
DE69830577T2 (de) | 1997-04-15 | 2006-05-04 | Genentech, Inc., South San Francisco | Halo-alkoxycarbonylverbindungen |
TR200001603T2 (tr) * | 1997-12-05 | 2000-10-23 | Astrazeneca Uk Limited | Yeni bileşikler |
CA2315736A1 (en) * | 1998-01-05 | 1999-07-15 | Eisai Co., Ltd. | Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus |
DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828114A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
YU90901A (sh) * | 1999-06-21 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. | Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje |
US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
CA2369076A1 (en) * | 2000-02-05 | 2001-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk |
US6512523B1 (en) * | 2000-03-27 | 2003-01-28 | Intel Corporation | Accurate averaging of elements using integer averaging |
US7078397B2 (en) * | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
MXPA02012272A (es) | 2000-07-04 | 2003-04-25 | Novo Nordisk As | Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv. |
EP1950199B1 (en) * | 2000-08-10 | 2009-12-02 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Proline derivatives and use thereof as drugs |
US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
JPWO2002051836A1 (ja) * | 2000-12-27 | 2004-04-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤 |
FR2819254B1 (fr) * | 2001-01-08 | 2003-04-18 | Fournier Lab Sa | Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques |
PT1368349E (pt) * | 2001-02-24 | 2007-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento |
US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6869947B2 (en) * | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
EP1404675B1 (en) | 2001-07-03 | 2008-03-12 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
US7638522B2 (en) * | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
WO2003024965A2 (en) * | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
US6727261B2 (en) * | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
WO2003057200A2 (en) * | 2002-01-11 | 2003-07-17 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes |
JP2005517690A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-06-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形 |
US7074798B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd | Xanthine derivative and DPPIV inhibitor |
DK1509525T5 (da) * | 2002-05-31 | 2007-07-30 | Schering Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor |
BR0311697A (pt) * | 2002-06-06 | 2005-03-22 | Eisai Co Ltd | Novos derivados condensados de imidazol |
US20040023981A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Yu Ren | Salt forms with tyrosine kinase activity |
US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US7569574B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US20060039974A1 (en) * | 2002-09-11 | 2006-02-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
CN1688293A (zh) * | 2002-09-16 | 2005-10-26 | 韦思公司 | 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法 |
AU2003266559B2 (en) * | 2002-09-26 | 2008-01-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination drug |
US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7109192B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10335027A1 (de) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JO2625B1 (en) * | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
DE10355304A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JPWO2005053695A1 (ja) * | 2003-12-04 | 2007-12-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 多発性硬化症予防剤または治療剤 |
US7217711B2 (en) * | 2003-12-17 | 2007-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
ATE501135T1 (de) * | 2003-12-18 | 2011-03-15 | Tibotec Pharm Ltd | Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren |
DE10360835A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7393847B2 (en) * | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US20050239778A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases |
US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
GEP20084421B (en) * | 2004-05-12 | 2008-07-10 | Pfizer Prod Inc | Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
TWI354569B (en) * | 2004-05-28 | 2011-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US6980431B1 (en) * | 2004-06-30 | 2005-12-27 | Shuttle Inc. | Controlling device for controlling slot shutter |
TW200613275A (en) * | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DOP2006000008A (es) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
CN101203494A (zh) * | 2005-05-25 | 2008-06-18 | 惠氏公司 | 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法 |
DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PE20080251A1 (es) * | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
-
2002
- 2002-02-21 PT PT02701288T patent/PT1368349E/pt unknown
- 2002-02-21 MY MYPI20020584A patent/MY133479A/en unknown
- 2002-02-21 CN CNB02805475XA patent/CN100408579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 AU AU2002234640A patent/AU2002234640B8/en active Active
- 2002-02-21 IL IL15747102A patent/IL157471A0/xx unknown
- 2002-02-21 CA CA2435730A patent/CA2435730C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CN CN2008101259380A patent/CN101293888B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK08154072.6T patent/DK1953162T3/da active
- 2002-02-21 ES ES10180922.6T patent/ES2444772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EP EP08154072A patent/EP1953162B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 AT AT02701288T patent/ATE353900T1/de active
- 2002-02-21 RS YUP-658/03A patent/RS50955B/sr unknown
- 2002-02-21 BR BR0207767-1 patent/BRPI0207767B8/pt active IP Right Grant
- 2002-02-21 SI SI200230836T patent/SI1757606T1/sl unknown
- 2002-02-21 EP EP10180922.6A patent/EP2298769B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 SI SI200230513T patent/SI1368349T1/sl unknown
- 2002-02-21 DK DK02701288T patent/DK1368349T3/da active
- 2002-02-21 HU HU0303614A patent/HU230384B1/hu unknown
- 2002-02-21 DE DE50209483T patent/DE50209483D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 SI SI200230996T patent/SI1953162T1/sl unknown
- 2002-02-21 US US10/467,961 patent/US20040077645A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-21 RS RS20100100A patent/RS55023B1/sr unknown
- 2002-02-21 SK SK50002-2009A patent/SK288003B6/sk unknown
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001820 patent/WO2002068420A1/de active Application Filing
- 2002-02-21 DK DK06123927T patent/DK1757606T3/da active
- 2002-02-21 ES ES02701288T patent/ES2282386T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CZ CZ20032296A patent/CZ301487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ME MEP-598/08A patent/MEP59808A/xx unknown
- 2002-02-21 EA EA200300803A patent/EA007485B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 EP EP06123927A patent/EP1757606B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK10180922.6T patent/DK2298769T3/da active
- 2002-02-21 EP EP02701288A patent/EP1368349B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 HU HU1500107A patent/HU230382B1/hu unknown
- 2002-02-21 SI SI200231041T patent/SI2298769T1/sl unknown
- 2002-02-21 ES ES08154072T patent/ES2390061T4/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PT PT08154072T patent/PT1953162E/pt unknown
- 2002-02-21 ES ES06123927T patent/ES2326911T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 JP JP2002567932A patent/JP4395304B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PT PT101809226T patent/PT2298769E/pt unknown
- 2002-02-21 DE DE50213536T patent/DE50213536D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 AT AT06123927T patent/ATE430749T1/de active
- 2002-02-21 EE EEP201300011A patent/EE05735B1/et unknown
- 2002-02-21 KR KR1020037011114A patent/KR100883277B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-02-21 PT PT06123927T patent/PT1757606E/pt unknown
- 2002-02-21 SK SK1053-2003A patent/SK286975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 MX MXPA03007349A patent/MXPA03007349A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 CZ CZ2009-490A patent/CZ305402B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 KR KR1020087017268A patent/KR100926247B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-02-21 PL PL362737A patent/PL223161B1/pl unknown
- 2002-02-21 EE EEP200300409A patent/EE05643B1/xx unknown
- 2002-02-21 NZ NZ528216A patent/NZ528216A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 AR ARP020100605A patent/AR038168A1/es active Pending
- 2002-02-22 UY UY27181A patent/UY27181A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-22 TW TW091103183A patent/TWI241300B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 US US10/081,826 patent/US20020198205A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-08-13 BG BG108093A patent/BG66318B1/bg active Active
- 2003-08-19 IL IL157471A patent/IL157471A/en active IP Right Grant
- 2003-08-21 NO NO20033726A patent/NO329413B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 HR HR20030665A patent/HRP20030665B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-24 US US10/693,069 patent/US20040087587A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106801A patent/HK1064090A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-22 US US11/419,756 patent/US20060205711A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-12 US US11/457,030 patent/US20060247226A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-03 CY CY20071100585T patent/CY1108010T1/el unknown
-
2008
- 2008-04-15 JP JP2008105799A patent/JP5189883B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-28 IL IL191790A patent/IL191790B/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-04-21 HK HK09103655.1A patent/HK1123806A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 CY CY20091100825T patent/CY1109271T1/el unknown
- 2009-09-22 AU AU2009217435A patent/AU2009217435B2/en active Active
-
2010
- 2010-03-16 US US12/724,653 patent/US20100173916A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-27 US US12/767,855 patent/US20100204250A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-31 NO NO20100784A patent/NO335779B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-23 US US13/032,686 patent/US20110144083A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-23 US US13/032,685 patent/US20110144095A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-29 AR ARP110102742A patent/AR082415A2/es active Pending
- 2011-10-25 US US13/280,396 patent/US20120040982A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-25 US US13/280,394 patent/US20120035158A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-09 HR HRP20110926AA patent/HRPK20110926B3/hr active IP Right Grant
-
2012
- 2012-03-01 JP JP2012045656A patent/JP2012121908A/ja not_active Ceased
- 2012-06-15 US US13/523,939 patent/US20120252783A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-15 US US13/523,938 patent/US20120252782A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-12 CY CY20121100825T patent/CY1113105T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-21 US US13/772,786 patent/US20130165428A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-21 US US13/772,783 patent/US20140057901A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-16 CY CY20141100040T patent/CY1114761T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2390061T3 (es) | Dervados de xantina, su preparación y uso como medicamentos | |
AU2012244386B2 (en) | Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament |