SK10532003A3 - Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10532003A3
SK10532003A3 SK1053-2003A SK10532003A SK10532003A3 SK 10532003 A3 SK10532003 A3 SK 10532003A3 SK 10532003 A SK10532003 A SK 10532003A SK 10532003 A3 SK10532003 A3 SK 10532003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
amino
substituted
methyl
Prior art date
Application number
SK1053-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286975B6 (sk
Inventor
Frank Himmelsbach
Michael Mark
Matthias Eckhardt
Elke Langkopf
Roland Maier
Ralf Lotz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27437939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK10532003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001109021 external-priority patent/DE10109021A1/de
Priority claimed from DE2001117803 external-priority patent/DE10117803A1/de
Priority claimed from DE10140345A external-priority patent/DE10140345A1/de
Priority claimed from DE2002103486 external-priority patent/DE10203486A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK10532003A3 publication Critical patent/SK10532003A3/sk
Publication of SK286975B6 publication Critical patent/SK286975B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka xantínových derivátov spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na výrobu lieku na liečenie cukrovky typu I a typu II, artritídy, adipozity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom.
Podstata vynálezu
Podstatou predkladaného vynálezu sú substituované xantíny všeobecného vzorca I
ich tautoméry, ich stereoizoméry, ich zmesi a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok aktivity enzýmu dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV), spôsob ich výroby, ich použitie na prevenciu alebo liečenie ochorení alebo stavov, ktoré majú súvis so zvýšenou aktivitou DPP-IV alebo je možné im zamedziť alebo ich zmierniť znížením aktivity DPP-IV, najmä cukrovky typu I alebo typu U, farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ ako aj spôsobu ich výroby.
2V hore uvedenom všeobecnom vzorci I znamenajú:
R1 atóm vodíka,
Ci.8-alkylovú skupinu,
C3-s-alkenylovú skupinu,
C3-4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinami Ci-2-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylamino-karbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-karbonyl-, pyrolidín1-ylkarbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou, C3_8-alkinylovú skupinu,
C-i-6-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou Ra, pričom
Ra je C3.7-cykloalkyl-, heteroaryl-, kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C-|.3-alkylamino-karbonyl-, di-íCi-s-alkylJ-amino-karbonyl-, pyrolidίη-1-ylkarbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl-, morfolín-4-ylkarbonyl-, piperazín1-ylkarbonyl-, 4-metyIpiperazín-1-ylkarbonyl- alebo 4-etylpiperazín-1-ylkarbonylová skupina,
Ci_6-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a
R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
Ci_4-alkyl-, hydroxy- alebo C-M-alkyloxyskupinu, nitro-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)amino-, kyano-Ci.3-alkylamino-, [Λ/(kyano-Ci.3-alkyl)-/V-Ci_3-alkyl-amino]-, C^s-alkyloxy-karbonyl-Cvs-alkylamino-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1 -yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl- alebo 4-(Ci.3-alkyl)piperazín-1-ylovú skupinu,
Ci.3-alkyl-karbonylamino-, arylkarbonylamino-, aryl-Ci_3-alkyl-karbonylamino-, Ci.3-alkyloxy-karbonylamino-, aminokarbonylamino-, Ci_3-alkyl-aminokarbonylamino-, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonylamino-, pyrol id ín-1 -yl-karbonylamino-, piperid ín-1 -yl-karbonylamino-, morfolín-4-yl-karbonylamino-, piperazín-1 -ylkarbonylamino- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazín-1-yl-karbonylamino-, C-|.3-alkylsulfonylamino-, bis-(Ci_3-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Ci_3alkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci.3-alkyl)amino-sulfonylamino-, pyrolid í n-1 -ylsulfonylamino-, piperidín-1-yl-sulfonylamino-, morfolín-4-yl-sulfonylamino-, piperazín-1-yl-sulfonylamino- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazín-1-yl-sulfonylamino-,
-3(Cvs-alkylaminojtiokarbonylamino-, (Ci.3-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, arylsulfonylamino- alebo aryl-Cvs-alkyl-sulfonylaminoskupinu, /V-(Ci.3-alkyl)-Ci.3-alkyl-karbonylamino-, A/^Cv^alkylj-arylkarbonylamino-, N(Ci.3-alkyl)-aryl-Ci.3-alkyl-karbonylamino-, /V-ÍCi-ralkyO-Cva-alkyloxy-karbonylamino-, /V-(aminokarbonyl)-C-i.3-alkylamino-, A/-(Ci_3-alkyl-aminokarbonyl)-Ci.3alkylamino-, A/-[di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl]-C-|.3-alkylamino-, /V-(Ci.3-alkyl)Cvs-alkyl-sulfonylamino-, A/-(Ci.3-alkyl)-arylsulfonylamino- alebo A/-(Ci_3-alkyl)aryl-C-i_3-alkyl-sulfonylaminoskupinu,
2-oxo-imidazolidín-1-yl-, 2,4-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 2,5-dioxo-imidazolidín-1-ylalebo 2-oxo-hexahydropyrimidín-1-ylovú skupinu, v ktorej môže byť atóm dusíka substituovaný v 3-polohe vždy jednou metylovou alebo etylovou skupinou, kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkyl-aminokarbonyl-, di-(C-|.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl- alebo 4-(C-i_3-alkyl)piperazín-1-yl-karbonylovú skupinu,
Ci.3-alkyl-karbonyl- alebo arylkarbonylová skupinu, karboxy-Ci-3-alkyl-, C-i.3-alkyloxy-karbonyl-Ci.3-alkyl-, kyano-C-|.3-alkyl-, aminokarbonyl-Ci.3-alkyl-, Ci-3-alkyl-aminokarbonyl-C-|.3-alkyl-, di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl-C-i-3-alkyl-, pyrolidín-1 -yl-karbonyl-Ci_3-aIkyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl-Ci.3-alkyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-Ci.3-alkyl-, piperazín-1 -yl-karbonylCi_3-alkyl- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazín-1-yl-karbonyl-C1.3-alkylovú skupinu, karboxy-C-i.3-alkyloxy-, Ct.3-alkyloxy-karbonyl-C-|.3-alkyloxy-, kyano-Ci-3alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, C-i-3-alkyl-aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl-C-i-3-alkyloxy-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-Ci_3-alkyloxy-, piperidín-1-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy-, morfolín-4-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy-, piperazín-1 -yl-karbonyl-C-|.3-alkyloxy- alebo 4-(Ci-3-alkyl)-piperazín-1 -ylka rbo nyl -C -i .3-a I ky Ioxys ku pi n u, hydroxy-C-|.3-alkyl-, Ci.3-alkyloxy-Ci.3-alkyl-, amino-Ci.3-alkyl-, C-i_3-alkylaminoCi.3-alkyl-, di-(C-|.3-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl-, pyrolidín-1 -yl-Ci_3-alkyl~, piperidín-1yl-Ci_3-alkyl-, morfolín-4-yl-Ci.3-alkyl-, piperazín-1 -yl-C-i_3-alkyl-, 4-(C-|.3-alkyl)piperazín-1 -yl-Ci.3-alkylovú skupinu,
-4hydroxy-C-i-3-alkyloxy-, Ci_3-alkyloxy-Ci-3-alkyloxy-, C1.3-alkylsulfanyl-C-i.3alkyloxy-, Ci-3-alkylsulfinyl-Ci-3-alkyloxy-, Ci-3-alkylsulfonyl-Ci-3-alkyloxy-, amino-Ci-3-alkyloxy-, Cvs-alkylamino-Ci-s-alkyloxy-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci-3alkyloxy-, pyrolidín-1 -yl-Ci-3-alkyloxy-, piperidín-1-yl-C-i-3-alkyloxy-, morfolín-4-ylC-i-3-alkyloxy-, piperazín-l-yl-Ci-3-alkyloxy-, 4-(C-i.3-alkyl)-piperazín-1-yl-C1-3alkyloxyskupinu, merkapto-, Ci.3-alkylsulfanyl-, Ci-3-alkylsulfinyl-, Ci-3-alkylsulfonyl-, C1.3-alkylsulfonyloxy-, arylsulfonyloxy-, trifluórmetylsulfanyl-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, sulfo-, aminosulfonyl-, Ci-3-alkyl-aminosulfonyl-, di-(C-i-3-alkyl)-aminosulfonyl-, pyrolidín-1 -yl-sulfonyl-, piperidín-1 -yl-sulfonyl-, morfolín^-yl-sulfonyl-, piperazín1 -yl-sulfonyl- alebo 4-(C-i-3-alkyl)-piperazín-1-yl-sulfonylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, etylovú skupinu alebo etoxyskupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, C2-4-alkenyl- alebo C2-4-alkinylovú skupinu,
C3.4-alkenyloxy- alebo C3-4-alkinyloxyskupinu,
C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkyloxyskupinu,
C3-6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyloxyskupinu alebo arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aryl-Ci-3-alkylovú skupinu alebo aryl-Ci.3alkyloxyskupinu,
R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, C-i_3-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy- alebo Ci-3-alkyloxyskupinu alebo kyanoskupinu, alebo
R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace atómy uhlíka, znamenajú aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy- alebo lineárnu C3.5alkylénovú skupinu, a
R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetyl-, Ci-3-alkyl- alebo C-i-3-alkyloxyskupinu,
-5fenyl-C-M-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou kyano-, karboxy-, C^-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkyl-aminokarbonyl-, di-ÍCvs-alkylJ-aminokarbonyl-, pyrolidίη-1-yl-karbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl-, morfolín-4-yl-karbonylovou skupinou a fenylová skupina je substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenylovú skupinu substituovanú skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, a
A znamená karbonyl-, kyanoiminometylén-, hydroxyiminometylén- alebo Ci-3alkyloxyiminometylénovú skupinu, m znamená číslo 0, 1 alebo 2 a n znamená číslo 1,2 alebo 3, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie a metylová skupina je substituovaná jednou Ci.3-alkylovou skupinou, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a n sú určené vyššie, a
B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, merkapto-, Ci.3-alkylsulfanyl-, Ci-3-alkylsulfinyl- alebo Ci.3-alkylsulfonylovou skupinou a prípadne dodatočne jednou metylovou alebo etylovou skupinou, naftyl-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, naftyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené vyššie, naftyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené vyššie, [1,4]naftochinón-2-yl-, chromén-4-ón-3-yl-, 1-oxoindán-2-yl-, 1,3-dioxoindán-2-ylalebo 2,3-dihydro-3-oxo-benzofurán-2-ylovú skupinu, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie,
-6heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie,
C1.6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie,
C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená Ci.3-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1 -yl-karbonyl-, piperidín-1 -yl-karbonyl- alebo morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1 -yl-karbonyl-, 4metylpiperazín-1-yl-karbonyl- alebo 4-etylpiperazín-1-yi-karbonylovú skupinu a A a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-D-C-|.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 a m sú určené vyššie a D znamená atóm kyslíka alebo síry, imino-, Ci.3-alkylimino-, sulfinyl- alebo sulfonylovú skupinu, naftyl-(CH2)m-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, D a m sú určené vyššie,
C2,6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
Rb je od atómu dusíka v 1-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka, a
Rb znamená hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, merkapto-, Ci-3-alkylsulfanyl-, Ci_3-alkylsulfinyl-, C-|.3-alkylsulfonyl-, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(C-i-3-alkyl)-amino-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1 -yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl- alebo 4-(Ci.3-alkyl)piperazín-1-ylovú skupinu,
C3_6-cykloalkylovú skupinu, alebo amino- alebo arylkarbonylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
C-i-e-alkylovú skupinu,
C2.6-alkenylovú skupinu,
C3.6-alkinylovú skupinu,
Ci.6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená vyššie, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylC-i_3-alkyl- alebo tetrahydropyranyl-C1.3-alkylovú skupinu,
-7Ci-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a R10 až R14 sú určené vyššie, fenylovú skupinu substituovanú skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené vyššie, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, Ci-6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie, C3-7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3-7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21, A a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a D sú určené vyššie,
C2-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
Rb je od atómu dusíka v 3-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a je určená vyššie, alebo C3-6-cykloalkylovú skupinu,
R3 znamená Ci.8-alkylovú skupinu,
C-M-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
Rc znamená C3-7-cykloalkylovú skupinu pripadne substituovanú jednou alebo dvomi C-|.3-alkylovými skupinami,
C5-7-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi C-i_3alkylovými skupinami, arylovú skupinu alebo furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl- alebo pyrazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heterocyklické skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými
-8skupinami alebo jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo jednou trifluórmetylovou, kyano- alebo C-i-3-alkyloxyskupinou,
C3-8-alkenylovú skupinu,
C3.6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou,
C3-8-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl-C2-4-alkenylovú skupinu, a
R4 znamená azetidín-1-yl- alebo pyrolidín-1 -ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C-i_3-alkylovými skupinami, pričom
Re znamená atóm vodíka alebo C-|.3-alkýlovú skupinu, a
Rd znamená atóm vodíka, Ci.3-alkylovú skupinu, Rf-C-|.3-alkylovú skupinu alebo R9-C2-3-alkýlovú skupinu, pričom
Rf znamená karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3alkylamino-karbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1 -ylkarbonyi-, 2-kyanopyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2-karboxypyrolidín-1-ylkarbonyl-, 2-metoxykarbonylpyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2-etoxykarbonylpyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2-aminokarbonylpyrolidín-1-yl-karbonyl-, 4kyanotiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4-karboxytiazoiidín-3-yl-karbonyl-, 4metoxykarbonyltiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4-etoxykarbonyltiazolidín-3-ylkarbonyl-, 4-aminokarbonyitiazolidín-3-yl-karbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl-, 4-metylpiperazín-1 -yl-karbonyl- alebo 4-etyl-piperazín-1 -yl-karbonylovú skupinu, a
R9, ktorú od atómu dusíka skupiny ReNRd delia minimálne dva atómy uhlíka, znamená hydroxy-, metoxy- alebo etoxyskupinu, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo vo
4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom R® a Rd sú určené vyššie,
-93-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperídín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(C1_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonylalebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná v 4-polohe alebo v 5-polohe jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená v 2polohe alebo v 6-polohe jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepín-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sú tieto dva atómy vodíka viazané na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sú tieto dva atómy vodíka viazané na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómov uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidín-1-yl-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(Ci_3alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, piperazín-1-yl- alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami, 3-imino-piperazín-1-yl-, 3-imino-[1,4]diazepán-1-yl- alebo 5-imino-[1,4]diazepán-1ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi C-i-s-alkylovými skupinami, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi 0^3alkylovými skupinami,
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou,
-10C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci-3-alkyl-, Ci.3-alkylaminoCi.3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci_3-alkylovou skupinou, C3.7-cykloalkyl-C1-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, C3.7-cykloalkyl-Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-C-i-3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(C-|.3-alkyl)arnino-C-|.3alkylovou skupinou,
C3-7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cvralkylamino- alebo di-(C-|.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkýlovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka, /V-(C3-7-cykloalkyl)-/\/-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, CM-alkylamino-CM-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3alkylovou skupinou, /V-(C3-7-cykloalkyl)-A/-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-C-i-3-alkyl-, CM-alkylamino-Cvs-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkyi-Ci-2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, /V-(C3_7-cykloalkyl-Ci_2-alkyl)-A/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
C3-7-cykloalkyl-Ci-2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C-i_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci_3alkyl)-amino-C-i-3-alkylovou skupinou,
A/-(C3.7-cykloalkyl-Ci-2-alkyl)-/\/-(Ci.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di(Ci.3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou,
-11 aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, kde
R15 znamená C^-alkylovú skupinu, C3-6-cykloalkyl-, C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkyl, aryl- alebo aryl-C^-alkylovú skupinu, a
R16 znamená R17-C2.3-alkylovú skupinu, pričom C2.3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi C-i_3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1 -ylkarbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyanotiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou, a
R17 znamená amino-, Ci.3-alkylamíno- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinu, pričom v prípade, že R3 znamená metylovú skupinu, R17 nie je di-(C-|.3-alkyl)-aminoskupina, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, kde
R20 znamená azetidín-3-yl-, azetidín-2-ylmetyl-, azetidín-3-ylmetyl-, pyrolidín3-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, piperidín-2-ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, kde
R15 a R20 sú určené vyššie, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami,
R19-C3.4 -alkylovú skupinu, v ktorej je C3„4-al kýlová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom R1tl je určená vyššie a R19 znamená amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu,
3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1 -metyl-piperidín-5-ylovú skupinu, pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, hexahydroazepín-3-yl- alebo hexahydroazepín-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Ci-3alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou,
- 12alebo azetidín-2-yl-Ci-2-alkyl-, azetidín-3-yl-C1_2-alkyl-, pyrolid ín-2-yl-Ci-2-alkyl-, pyrolidín-3-yl-, pyrolidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-2-yl-Ci_2-alkyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-4-yl- alebo piperidírM-yl-Ci.2-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Cva-alkylovými skupinami, pričom pod definíciou vyššie uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú, kyano-, nitro-, amino-, aminokarbonylovú, aminosulfonylovú, metylsulfonylovú, acetylamino-, metylsulfonylamino-, Ci-3-alkylovú, cyklopropylovú, etenylovú, etinylovú, hydroxy-, Ci-3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu, pod definíciou vyššie uvedených heteroarylových skupín je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl-, pyridyl-, indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, alebo je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl- alebo pyridylovú skupinu, v ktorej sú jedna alebo dve metínové skupiny nahradené atómom dusíka, alebo je treba rozumieť indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, v ktorej sú jedna až tri metínové skupiny nahradené atómom dusíka, alebo je treba rozumieť 1,2-dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-pyridinyl-,
2.3- dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidinyl-, 1,2-dihydro-2-oxopyrazinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-,
2.3- dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-1 /7-benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-dihydro-1 -oxo-izochinolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxocinolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro2.4- dioxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinyl-, 1,2-dihydro-1 -oxo-ftalazinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-ftalazinyl-, chromanyl-, kumarinyl-, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2/-/benzo[1,4]oxazinylovú skupinu,
-13pričom vyššie uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, pričom, ak nebolo inak uvedené, vyššie uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ako aj na atóme dusíka v kruhu v 9-polohe skeletu xantínu aj /V-oxidované alebo metylované alebo etylované deriváty, ako aj deriváty, v ktorých sú nahradené 2-oxo-, 6-oxo- alebo 2-oxo- a 6-oxoskupiny skeletu xantínu tioxoskupinami, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka, metyl-, propyl-, 2-hydroxypropyl-, aminokarbonylmetylalebo benzylovú skupinu,
R2 znamená metylovú skupinu,
R3 znamená C-i.g-alkylovú skupinu, benzylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, 1-fenyletylalebo 2-fenyletylovú skupinu, 2-propén-1-yl-, 2-butén-1-yl-, 3-chlór-2-butén-1-ylalebo 2-metyl-2-propén-1-ylovú skupinu, a
R4 znamená piperazín-1-ylovú skupinu, a pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R3 znamená metylovú skupinu, a
R4 znamená 3-aminopropyl-, S-Idi-íC^s-alkyljaminojpropyl-, 1-fenyl-3-[di-(Ci-3-alkyl)amino]propyl-, 1 -fenyl-3-metyl-3-(dimetylamino)propyl-, 1 -(4-chlórfenyl)-3-(dimetylamino)propyl-, 1 -fenyl-2-metyl-3-(dimetylamino)propyl-, 1 -(3-metoxyfenyl)-3-(dimetylamino)propyl- alebo 4-aminobutylovú skupinu, a pod podmienkou, že je vylúčená zlúčenina
1,3,7-trimetyl-8-(1 -aminocyklohexyl)xantín, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesí a ich soli.
- 14Pri definovaní vyššie uvedených skupín uvedené karboxylové skupiny je možné nahradiť skupinami, ktoré je možné in-vivo premeniť na karboxylové skupiny, alebo skupinami, ktoré sú pri fyziologických podmienkach negatívne nabité, ďalej je možné aminoskupiny a iminoskupiny uvedené pri definovaní vyššie uvedených skupín substituovať skupinou odštepujúcou sa in-vivo. Takéto skupiny sú napríklad opísané vo WO 98/46576 a ďalej ich opisuje N.M. Nieisen a ďalší v International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Pod skupinami, ktoré je možné in-vivo premeniť na karboxylové skupiny, je možné napríklad rozumieť hydroxymetylovú skupinu, karboxylovú skupinu esterifikovanú alkoholom, v ktorej môže byť alkoholová skupina výhodnejšie Ci_6alkanol, fenyl-Ci-3-alkanol, C3.g-cykloalkanol, pričom Cs-s-cykloalkanol môže byť dodatočne substituovaný jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, C5.8-cykloalkanol, v ktorom je metylénová skupina v 3- alebo 4-polohe nahradená jedným atómom kyslíka alebo jednou iminoskupinou substituovanou prípadne jednou Ci_3alkyl-, fenyl-C-|.3-alkyl-, fenyl-Ci-3-alkyloxykarbonyl- alebo C2-6-aIkanoylovou skupinou a cykloalkanolová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, C4-7-cykloalkenol, C3.5-alkenol, fenylC3-5-alkenol, C3.5-alkinol alebo fenyl-C3.5-alkinol pod podmienkou, že atóm kyslíka nie je viazaný s žiadnym atómom uhlíka, ktorý je viazaný dvojitou alebo trojitou väzbou, C3-8-cykloalkyl-C-i-3-alkanol, bicykloalkanol s celkovo 8 až 10 atómami uhlíka, ktorý môže byť na bicykloalkylovej skupine dodatočne substituovaný jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, 1,3-dihydro-3-oxo-1-izobenzfuranol alebo alkohol vzorca
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH kde
Rp znamená C-i-s-alkyl-, C5.7-cykloalkyl-, Ci.8-alkyloxy-, C5.7-cykloalkyloxy-, fenylalebo fenyl-C-i_3-alkylovú skupinu,
Rq znamená atóm vodíka, Ci_3-alkyl-, C5.7-cykloalkyl- alebo fenylovú skupinu, a Rr znamená atóm vodíka alebo C-i-3-alkylovú skupinu, pod skupinami, ktoré sú pri fyziologických podmienkach negatívne nabité, je možné rozumieť tetrazol-5-yl-, fenylkarbonylaminokarbonyl-, trifluórmetylkarbonylamino-15karbonyl-, Ci.6-alkylsulfonylamino-, fenylsulfonylamino-, benzylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, Ci.6-alkylsulfonylaminokarbonyl-, fenylsulfonylaminokarbonyl-, benzylsulfonylaminokarbonyl- alebo perfluór-Ci.6-alkylsuIfonylaminokarbonylovú skupinu, a pod skupinami, ktoré sa in-vivo odštepujú od iminoskupiny alebo aminoskupiny, je možné napríklad rozumieť hydroxyskupinu, acylovú skupinu ako fenylkarbonylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými alebo C-i.3-alkoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pyridinoylovú skupinu alebo Ci-16-alkanoylovú skupinu ako je formylová, acetylová, propionylová, butánoylová, pentánoylová alebo hexánoylová skupina, 3,3,3-trichlórpropionyl- alebo alyloxykarbonylovú skupinu, C-i.ie-alkyloxykarbonyl- alebo Ci-i6-alkylkarbonyloxyskupinu, v ktorých môžu byť atómy vodíka úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru alebo chlóru, ako metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, propoxykarbonyl-, izopropoxykarbonyl-, butoxykarbonyl-, ŕerc-butoxykarbonyl-, pentoxykarbonyl-, hexoxykarbonyl-, oktyloxykarbonyl-, nonyloxykarbonyl-, decyloxykarbonyl-, undecyloxykarbonyl-, dodecyloxykarbonyl-, hexadecyloxykarbonyl-, metylkarbonyloxy-, etylkarbonyloxy-, 2,2,2-trichlóretylkarbonyloxy-, propylkarbonyloxy-, izopropylkarbonyloxy-, butylkarbonyloxy-, ŕerc-butylkarbonyloxy-, pentylkarbonyloxy-, hexylkarbonyloxy-, oktylkarbonyloxy-, nonylkarbonyloxy-, decylkarbonyloxy-, undecylkarbonyloxy-, dodecylkarbonyloxy- alebo hexadecylkarbonyloxyskupinu, fenylCi-e-alkyloxykarbonylovú skupinu ako je benzyloxykarbonylová, fenyl etoxyka rbonylová alebo fenylpropoxykarbonylová skupina, 3-amino-propionylovú skupinu, v ktorej je aminoskupina substituovaná jednou alebo dvomi C-i-6-alkyl- alebo C3.7cykloalkylovými skupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, C-j-3-alkylsulfonyl-C2-4-alkyloxykarbonyl-, C1.3-alky!oxy-C2-4-alkyloxy-C2-4-alkyloxykarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, Ci.6-alkyl-CO-NH-(RsCRl)-O-CO- alebo C^-alkyl-CO-O(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-skupinu, v ktorých Rp až Rr sú určené vyššie,
Rs a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atómy vodíka alebo C-i-3-alkylové skupiny.
Ďalej zahŕňajú nasýtené alkylové a alkyloxylové skupiny spomenuté vyššie a v následne uvedených definíciách, ktoré obsahujú viac ako 2 atómy uhlíka, ak nie je
-16uvedené inak, aj ich rozvetvené izoméry ako napríklad izopropylovú, terc-butylovú, izobutylovú skupinu atď.
Pre R1 a R2 prichádza napríklad vždy do úvahy význam atómu vodíka, metyl-, etyl-, propyl-, 2-propyl-, butyl-, 2-butyl-, 2-metylpropyl-, 2-propén-1-yl-, 2-propín-1yl-, cyklopropylmetyl-, benzyl-, 2-fenyletyl-, fenylkarbonylmetyl-, 3-fenylpropyl-, 2hydroxyetyl-, 2-metoxyetyl-, 2-etoxyetyl-, 2-(dimetylamino)etyl-, 2-(dietylamino)etyl-,
2- (pyrolidino)etyl-, 2-(piperidino)etyl-, 2-(morfolino)etyl-, 2-(piperazino)etyl-, 2-(4metylpiperazino)etyl-, 3-hydroxypropyl-, 3-metoxypropyl-, 3-etoxypropyl-, 3-(dimetylamino)propyl-, 3-(dietylamino)propyl-, 3-(pyrolidino)propyl-, 3-(piperidino)propyl-, 3(morfolino)propyl-, 3-(piperazino)propyl-, 3-(4-metylpiperazino)propyl-, karboxymetyl-, (metoxykarbonyl)metyl-, (etoxykarbonyl)metyl-, 2-karboxyetyl-, 2-(metoxykarbonyl)etyl-, 2-(etoxykarbonyl)etyl-, 3-karboxypropyl-, 3-(metoxykarbonyl)propyl-,
3- (etoxykarbonyl)propyl-, (aminokarbonyl)metyl-, (metylaminokarbonyl)metyl-, (dimetylaminokarbonyl)metyl-, (pyrolidinokarbonyl)metyl-, (piperidinokarbonyl)metyl-, (morfolinokarbonyl)metyl-, 2-(aminokarbonyl)etyl-, 2-(metylaminokarbonyl)etyl-, 2-(dimetylaminokarbonyl)etyl-, 2-(pyrolidinokarbonyl)etyl-, 2-(piperidinokarbonyl)etyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, kyanometyl- alebo 2-kyanoetyl-.
Pre R3 prichádza napríklad vždy do úvahy význam metyl-, etyl-, propyl-, 2propyl-, butyl-, 2-butyl-, 2-metylpropyl-, pentyl-, 2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, 2,2dimetylpropyl-, cyklopropylmetyl-, (l-metylcyklopropyl)metyl-, (2-metylcyklopropyl)metyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cyklohexylmetyl-, 2-(cyklopropyl)etylovej, 2-propén-1-yl-, 2-metyl-2-propén-1-yl-, 3-fenyl-2-propén-1-yl-, 2-butén-1-yl-, 4,4,4trifluór-2-butén-1-yl-, 3-butén-1-yl-, 2-chlór-2-butén-1-yl-, 2-bróm-2-butén-1-yl-, 3chIór-2-butén-1-yl-, 3-bróm-2-butén-1-yl-, 2-metyl-2-butén-1-yl-, 3-metyl-2-butén-1yl-, 2,3-dimetyl-2-butén-1-yl-, 3-trifluórmetyl-2-butén-1-yl-, 3-metyl-3-butén-1-ylovej,
1-cyklopentén-1-ylmetyl-, (2-metyl-1-cyklopentén-1-yl)metyl-, 1-cyklohexén-1-ylmetyl-, 2-(1-cyklopentén-1-yl)etyl-, 2-propín-1-yl-, 2-butín-1 -yl-, 3-butín-1 -yl-, fenyl-, metylfenyl-, benzyl-, fluórbenzyl-, chlórbenzyl-, brómbenzyl-, metylbenzyl-, metoxybenzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, 2-fura nyl metyl-, 3-furanylmetyl-, 2tienylmetyl- alebo 3-tienylmetyl-.
Pre R4 prichádza napríklad vždy do úvahy význam 3-aminopyrolidín-1-yl-, 3aminopiperidín-1-yl-, 3-(metylamino)-piperidín-1-yl-, 3-(etylamino)-piperidín-1-yl-, 3- 17(dimetylamino)-piperidín-l-yl-, 3-(dietylamino)-piperidín-1-yl-, 3-[(2-hydroxyetyl)amino]-piperidín-1-yl-,
3-[A/-metyl-A/-(2-hydroxyetyl)-amino]-piperídín~1-yl-, 3-[(3-hydroxypropyl)amino]piperidín-1 -yl-, 3-[/V-metyl-A/-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(karboxymetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(metoxykarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3[(etoxykarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[A/-metyl-/V-(metoxykarbonylmetyl)amino]-piperidín-1 -yl-,
3-[A/-metyl-A/-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(2-karboxyetyl)amino]piperidín-1 -yl-, 3-{[2-(metoxykarbonyl)etyl]amino}-piperidín-1-yl-, 3-{[2-(etoxykarbonyl)etyl]amino}-piperidín-1-yl-, 3-{/V-metyl-A/-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-amino}piperidín-1 -yl-, 3-{/V-metyl-/V-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-amino}-piperidín-1-yl-, 3[(aminokarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(metylaminokarbonylmetyl)amino]piperidín-1 -yl-, 3-[(dimetylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(etylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(dietylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidín1- yl-, 3-[(pyrolidín-1-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(2-kyanopyrolidín-1ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-,
3-[(4-kyanotiazolidín-3-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(2-aminokarbonylpyrolidín-1-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(2-karboxypyrolidín-1-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(2-metoxykarbonylpyrolidín-1-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(2-etoxykarbonylpyrolidín-1-ylkarbonylmetyl)amino]piperidín-1 -yl-, 3-[(piperidín-1-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-[(morfolín~4ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl-, 3-amino-2-metyl-piperidín-1-yl-, 3-amino-3metyl-piperidín-1 -yl-, 3-amino-4-metyl-piperidín-1-yl-, 3-amino-5-metyl-piperidín-1yI-, 3-amino-6-metyl-piperidín-1 -yl-,
2- amino-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl-, 6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl-, 4-aminopiperidín-1 -yl-, 3-amino-hexahydroazepín-1-yl-, 4-amino-hexahydroazepín-l-yl-, piperazín-1-yl-, [1,4]diazepán-1-yl-, 3-aminocyklopentyl-, 3-aminocyklohexyl-, 3(metylamino)-cyklohexyl-, 3-(etylamino)-cyklohexyl-, 3-(dimetylamino)-cyklohexyl-,
3- (dietylamino)-cyklohexyl-, 4-aminocyklohexylovej skupiny, (2-aminocyklopropyl)amino-, (2-aminocyklobutyl)amino-, (3-aminocyklobutyl)amino-, (2-aminocyklopentyl)amino-, (3-aminocyklopentyl)amino-, (2-aminocyklohexyl)amino- alebo (3-aminocyklohexyl)amino-.
- 18Jedna zo zvlášť významných podskupín sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých sú R1 až R4 určené vyššie, s dodatočnou podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých R4 znamená prípadne substituovanú piperazín-1-ylovú alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Druhá zvlášť významná podskupina sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená atóm vodíka,
Ci-6-alkylovú skupinu,
C3-6-alkenylovú skupinu,
C3-4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná C-i-2-alkyloxy-karbonylovou skupinou,
C3-6-alkinylovú skupinu,
C3-6-cykloalkyi-C-i-3-alkyl-skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou, hydroxy- alebo metoxyskupinou, fenyl-C-i-4-alkyl-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom
R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
C-i-4-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxymetyl-, C3-6-cykloalkyl-, etinyl- alebo fenylovú skupinu, hydroxy-, C^-alkyloxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluoretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyano-C-i-2alkyloxy-, C-i-2-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-C-i-3-alkyloxy-, Ci-3-alkyloxy-karbonyl-Ci_3-alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-C-i_3-alkyloxy-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-C-i-3-alkyloxy-, pyrolidín-l-yl-karbonyl-C-i-3-alkyloxy-, piperidín-1-ylkarbonyl-Ci-3-alkyloxy-, morfolín-4-ylkarbonyl-Ci-3-alkyloxy-, metylsulfanylmetoxy-, metylsulfinylmetoxy-, metylsulfonylmetoxy-, C3-6-cykloalkyloxy- alebo C3-6-cykloalkyl-Ci_2alkyloxyskupinu,
- 19karboxy-, Ci.3-alkyloxykarbonyl-, karboxy-Cj-3-alkyl-, Cvs-alkyloxy-karbonylCi-3-alkyl-, aminokarbonyl-, C^-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-, morfolín-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, Ci-2-alkylamino-, di-(Ci.2-alkyl)amino-, kyano-Ci_2-alkylamino-, [/V-(kyano-C1.2-alkyl)-/\/-Ci.2-alkyl-amino]-, Ci.2-alkyloxy-karbonyl-C-|.2-alkyiamino-, Ci.2-alkyl-karbonylamino-, Ci.2-alkyloxy-karbonylamino-, Ci-3-alkylsulfonylamino-, bis-(Ci_2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Cv2alkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci-2-alkyl)amino-sulfonylamino-, morfolín-4-ylsulfonylamino-, (Ci_2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (C-|.2-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, C-i^-alkylaminokarbonylamino-, di-^va-alkyljaminokarbonylamino- alebo morfolín-4-ylkarbonylaminoskupinu,
2-oxo-imidazoIidín-1 -yl-, 3-metyl-2-oxo-imidazolidín-1 -yl-, 2,4-dioxoimidazolidín-1 -yl-, 3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidín-1 -yl-, 2,5-dioxo-imidazolidín1 -yl-, 3-metyl-2,5-dioxo-imidazolidín-1 -yl-, 2-oxo-hexahydropyrimidín-1 -ylalebo 3-metyl-2-oxo-hexahydropyrimidín~1-ylovú skupinu, alebo
Ci-2-alkylsulfanyl-, Ci_2-alkylsulfinyl-, Ci.2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, C-|.2alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovú, kyano-, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyskupinu, alebo, R11 znamená spoločne s R12, ak sú tieto viazané na vedľajších atómoch uhlíka, aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylén- alebo 1,4-butylénovú skupinu, fenyl-C-i-3-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou karboxy-, Ci.2-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C-|.2-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonylovou skupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou,
-20fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie, a
A znamená karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo Ci.2-alkyloxyiminometylénovú skupinu, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie a metylová skupina je substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej sú dva susediace atómy vodíka fenylovej skupiny nahradené mostíkom -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-Oalebo -O-CH2-CO-NH-, pričom vyššie spomenuté mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12, m a n sú určené vyššie, a
B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxy- alebo Ci.2alkyloxyskupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, naftyimetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie, [1,4]naftochinón-2-yl-, chromén-4-ón-3-yl- alebo 1-oxoindán-2-ylovú skupinu, heteroaryl-C-i-3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom heteroarylová skupina je treba rozumieť pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-1/7-benzimidazolyl-, indazolyl-, benzofuranyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, benzoxazolyl-, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, benzoizoxazolyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoizotiazolyl-, chinolinyl-, 1,2-dihydro-2oxo-chinolinyl-, izochinolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxo-izochinolinyl-, cinolinyl-, chinazolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazín-4-yl-, kumarinylalebo 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované na atómoch uhlíka jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyltrifluórmetyl-, kyano-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylsulfonyi-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo
-21 trifluórmetoxyskupinou a iminoskupiny vyššie uvedených heteroarylových skupín môžu byť substituované metylovými alebo etylovými skupinami, furanyl-A-CH2-, tienyl-A-Chk-, tiazolyl-A-CH2- alebo pyridyl-A-Chh-skupinu, pričom A je určené vyššie, furanyI-B-CH2-, tienyl-B-CHh-, tiazolyl-B-CH2- alebo pyridyl-B-CH2-skupinu, pričom B je určené vyššie,
Ci-4-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie,
C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3-6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená C-i-2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C1.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolid ín-1 -yl-karbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl- alebo morfolín-4-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené vyššie, fenyl-D-C-i_3-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
C-M-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom
Ra znamená kyano-, karboxy-, C-|.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Cy2alkyl-aminokarbonyl-, di-(C1.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovú skupinu,
C2-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
Rb znamená hydroxy-, C-|.3-alkyloxy-, amino-, C^ralkylamino-, di-(C-i_3-alkyl)amino-, pyrolidín-1-yl-, piperidín-1 -yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl-, 4-metylpiperazín-1-yl- alebo 4-etyl-piperazín-1-ylovú skupinu a ktorá je od atómu dusíka na kruhu v 1-polohe skeletu xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka, alebo aminoskupinu alebo benzoylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
Ci-6-alkylovú skupinu,
C2-4-alkenylovú skupinu,
C3.4-alkinylovú skupinu,
-22C3-6-cykloalkýlovú skupinu,
C3.6-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxyalebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-Ci-4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou, fenylkarbonyl-C-|.2-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, heteroaryl-Ci-3-alkylovú skupinu, pričom pojem heteroarylová skupina je určený vyššie, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu,
C^-alkyl-karbonyl-C^-alkylovú skupinu,
C3.6-cykloalkyl-karbonyl-Ci-2-alkylovú skupinu, fenyl-D-C-|.3-alkýlovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, a D je určené vyššie, alebo C-i^-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená vyššie, alebo
C2-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom Rb je určená vyššie a je od atómu dusíka na kruhu v 3-polohe skeletu xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka,
R3 znamená C-i_3-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
-23Rc znamená C3-7-cykloalkylovú skupinu pripadne substituovanú jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami,
C5-7-cykloalkenylovú skupinu pripadne substituovanú jednou alebo dvomi C-i.3-alkylovými skupinami alebo arylovú skupinu alebo furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl- alebo pyrazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heterocyklické skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami alebo jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo jednou trifluórmetyl-, kyano- alebo Ci.3-alkyloxyskupinou,
C3.g-alkenylovú skupinu,
C3-6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifluórmetylovou skupinou,
C3.8-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl-C2-4-alkenylovú skupinu, a
R4 znamená azetidín-1 -yl- alebo pyrolidín-1 -ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom
R® znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu a Rd znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu, piperidin-1 -yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v
4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C-|.3-alkylovými skupinami, pričom R® a Rd sú určené vyššie,
3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonylalebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
-243-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepín-1-ylovej skupiny jedným lineárnym aikylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidín-1-yl-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci_3alkyl)amino-C-|.3-alkylovou skupinou,
3-imino-piperazín-1-yl-, 3-imino-[1,4]diazepán-1-yl- alebo 5-imino-[1,4]diazepán-1ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3alkylovými skupinami,
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkýlovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci_3-alkylaminoCi_3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-C1.3-alkylovou skupinou, C3.7-cykloalkyl-Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(C-|.3-alkyl)-aminoskupinou, C3.7-cykloalkyl-Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-C-i-3-alkyl- alebo di-(C-i-3-alkyl)amino-C-i-3alkylovou skupinou,
-25C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkýlovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka, /V-(C3.7-cykloalkyl)-/V-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Cv3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amÍno-C-i-3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di^Cvs-alkyljamino-Ci.salkylovou skupinou, /V-(C3_7-cykloalkyl)-/\/-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-C-i-3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-C-i_3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamÍno- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, /V-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-/\/-(C1.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
C3-7-cykloalkyl-Ci-2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci-3-alkyl-, C-i-s-alkylamino-C-i.s-alkyl- alebo dKC^alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, /V-(C3.7-cykloalkyl-C-|.2-alkyl)-/\/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di(Ci-3-alkyl)amino-C-i_3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená C-|.3-alkylovú skupinu a
R16 znamená R17-C2-3-alkylovú skupinu, pričom C2-3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi Ci-3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, C-i-2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2alkyl)aminokarbonyl-, pyrol id ín-1 -yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1 -yl)-26karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou a
R17 znamená amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
R20 znamená azetidín-3-yl-, azetidín-2-ylmetyl-, azetidín-3-ylmetyl-, pyrolidín3-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, piperidín-2-ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-|.3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
R15 a R20 sú určené vyššie, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami,
R19-C3_4-alkýlovú skupinu, v ktorej je C3-4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená vyššie a R19 znamená amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-ÍCj.s-alkyO-aminoskupinu,
3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1-metyl-piperidín-5-ylovú skupinu, pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, hexahydroazepín-3-yl- alebo hexahydroazepín-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidín-2-yl-Ci_2-alkyl-, azetidín-3-yl-Ci.2-a!kyl-, pyrolidín-2-yl-C-|.2-alkyl-, pyrolidín-3-yl-, pyrolidín-3-yl-Ci_2-aIkyl-, piperidín-2-yl-Ci_2-alkyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidín-4-yl- alebo piperidín-4-yl-C-|.2-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, pričom pod definíciou vyššie uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetyl-, kyano-, nitro-, amino-, C-i-3-alkyl-, cyklopropyl-, etenyl-, etínyl-, hydroxy-, Ci-3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu, a
-27pričom, ak nebolo inak uvedené, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesí a ich solí.
Tretia zvlášť významná podskupina sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých
R1, R2 a R3 sú určené vyššie, a
R4 znamená azetidín-1 -yl- alebo pyrolidín-1 -ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, pričom
Re znamená atóm vodíka alebo C-i-3-aikylovú skupinu a Rd znamená atóm vodíka alebo C-i-3-alkylovú skupinu, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v
4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom Re a Rd sú určené vyššie,
3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci-2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1 -yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperid ín-1 -ylkarbonylalebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(C-i.3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepín-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú
-28oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidín-1-yl-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-C-|.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(Ci-3alkyl)amino-C-i-3-alkylovou skupinou,
C3-7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
C3„7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, Ci-3-alkylaminoC-|.3-alkyl- alebo dHC-i.s-alkylJamino-C-i.s-alkylovou skupinou, C3_7-cykloalkyl-C-i.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C-|.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci-3alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka, /V-(C3-7-cykloalkyl)-/V-(C-i-3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C^s-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C-i-3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci-3alkylovou skupinou,
A/-(C3-7-cykloalkyl)-A/-(C-|.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-C-i-3-alkyl-, Cvs-alkylamino-Cvs-alkyl- alebo di-(C-i_3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkyl-C-i-2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C-|.3-alkylamino- alebo di-(C-i_3-alkyl)-aminoskupinou,
-29A/-(C3-7-cykloalkyl-C1_2-alkyl)-/\/-(C1_2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C-|.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou,
C3-7-cykloalkyl-Ci_2-alkyl-arninoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C-i.3-alkyl-, C-i-s-alkylamino-CZs-alkyl- alebo di-(C1.3alkyl)amino-C-i.3-alkylovou skupinou,
A/-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-A/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C-|.3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di(Ci.3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená C-M-alkylovú skupinu a
R16 znamená R17-C2-3-alkylovú skupinu, pričom C2.3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi C-|.3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci-2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(C1.2alkyl)aminokarbonyl-, pyrol id í n-1 -yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1 -yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou a R17 znamená amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
R20 znamená azetidín-3-yl-, azetidín-2-ylmetyl-, azetidín-3-ylmetyl-, pyrolidín3-yl-, pyrolidίη-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-3-yl-, piperidίη-4-yl-, piperidín-2-ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
R15 a R20 sú určené vyššie, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami,
R19-C3_4-alkýlovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C-|.3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená vyššie a R19 znamená amino-, C-i„3-alkylamino- alebo dHCM-alkyQ-aminoskupinu,
-303-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1-metyl-piperidín-5-yl-skupinu, pyrolidίη-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, hexahydroazepín-3-yl- alebo hexahydroazepín-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, C1.3alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidín-2-yl-C-i-2-alkyl-, azetidín-3-yl-C1.2-alkyl-, pyrolid ín-2-yl-C-i-2-alkyl-, pyrolidín-3-yl-, pyrolidín-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperid ín-2-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-4-yl- alebo piperidín^f-yl-Ci.2-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-aikylovými skupinami, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesí a ich solí.
Výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú také, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka,
C-i-6-alkylovú skupinu,
C3.6-alkenylovú skupinu,
C3-4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Ci-2-alkyloxy-karbonylovou skupinou,
C3.6-alkinylovú skupinu,
C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy- alebo metoxyskupinou, fenyl-C-i-4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom
R10 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
C-M-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxymetyl-, C3.6-cykloalkyl-, etinyl- alebo fenylovú skupinu, hydroxy-, Ci-4-alkyloxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluoretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyano-C-1-2alkyloxy-, C-i-2-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-Ci„3-alkyloxy-, Ci-3-alkyloxy-karbonyl-Ci-3-alkyloxy-, aminokarbonyl-C-i-3-alkyloxy-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-Ci-3-alkyloxy-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-C-|.3-alkyloxy-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-C-i-3-alkyloxy-, piperidín-l-ylkarbonyl-C-i-3-aikyloxy-,
-31 morfolín-4-ylkarbonyl-Cvs-alkyloxy-, metylsulfanylmetoxy-, metylsulfinylmetoxy-, metylsulfonylmetoxy-, C3-6-cykloalkyloxy- alebo C3.6-cykloalkyl-C1.2alkyloxyskupinu, karboxy-, Cvs-alkyloxykarbonyl-, karboxy-Ci_3-alkyl-, Ci-3-alkyloxy-karbonylC-|,3-alkyl-, aminokarbonyl-, C-i^-alkylaminokarbonyl-, di-tC-i^-alkyljaminokarbonyl-, morfolín-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, C^-alkylamino-, di-(Ci.2-alkyl)amino-, kyano-C-i^-alkylamino-, [A/-(kyano-Ci.2-alkyl)-A/-Ci.2-alkyl-amino]-, C-|.2-alkyloxy-karbonyl-Ci_2-alkylamino-, Ci.2-alkyl-karbonylamino-, C-|.2-alkyloxy-karbonylamino-, Ci_3-aikylsulfonylamino-, bis-(Ci.2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, C-|.2alkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci.2-alkyl)amino-sulfonylamino-, morfolín-4-ylsulfonylamino-, (Ci.2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (Ci-2-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, C-|.2-alkylaminokarbonylamino-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolín-4-ylkarbonylaminoskupinu,
2-oxo-imidazolidín-1 -yl-, 3-metyl-2-oxo-imidazolidín-1 -yl-, 2,4-dioxoimidazolidín-1-yl-, 3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 2,5-dioxo-imidazolidín1 -yl-, 3-metyl-2,5-dioxo-imidazolidín-1 -yl-, 2-oxo-hexahydropyrimidín-1 -ylalebo 3-metyl-2-oxo-hexahydropyrimidín-1-ylovú skupinu, alebo
C^-alkylsulfanyl-, C-|.2-alkylsulfinyl-, Ci_2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, C-i.2alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, kyano-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinu, alebo, R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace atómy uhlíka, aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylén- alebo 1,4-butylénovú skupinu, fenyl-Ci_3-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou karboxy-, Ci.2-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonylovou skupinou,
-32fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, pričom môže byť fenylová skupina substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie a
A znamená karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo C-|.2-alkyloxyiminometylénovú skupinu, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie a metyiová skupina je substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej sú dva susediace atómy vodíka fenylovej skupiny nahradené mostíkom -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-Oalebo -O-CH2-CO-NH-, pričom vyššie spomenuté mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12, m a n sú určené vyššie a
B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou alebo Ci.2-alkyloxyskupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie, [1,4]naftochinón-2-yl-, chromén-4-ón-3-yl- alebo 1-oxoindán-2-ylovú skupinu, heteroaryl-C-i-3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom heteroarylová skupina je treba rozumieť pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl- izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-1/-/-benzimidazolyl-, indazolyl-, benzofuranyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, benzoxazolyl-, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, benzoizoxazolyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoizotiazolyl-, chinolinyl-, 1,2-dihydro2-oxo-chinolinyl-, izochinolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxo-izochinolinyl-, cinolinyl-, chinazolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazín-4-yl-, kumarinylalebo 3,4-dihydro-3-oxo-2/-/-benzo[1,4]oxazinylovú skupinu,
-33pričom vyššie uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované na uhlíkových atómoch jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl- trifluórmetyl-, kyano-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylsulfonyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxy-, difluórmetoxyalebo trifluórmetoxyskupinou a iminoskupiny vyššie uvedených heteroarylových skupín môžu byť substituované metylovou alebo etylovou skupinou, furanyl-A-CH2-, tienyl-A-CH2-, tiazolyl-A-CH2- alebo pyridyl-A-CH2-skupinu, pričom A je určené vyššie, furanyl-B-CH2-, tienyl-B-CFfe-, tiazolyl-B-Chk- alebo pyridyl-B-Chfe-skupinu, pričom B je určené vyššie,
Ci-4-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie,
C3-6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená C1.2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl- alebo morfolín-4-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené vyššie, fenyl-D-Ci-3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
C-i-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom
Ra znamená kyano-, karboxy-, Ci-3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C1-2alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrol id ín-1 -yl-karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovú skupinu,
C2-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
Rb znamená hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(C1_3-alkyl)amino-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1 -yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl-, 4-metylpiperazín-1-yl- alebo 4-etyl-piperazín-1-ylovú skupinu a je od atómu dusíka v 1-polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
-34alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
Ci-6-alkylovú skupinu,
C2-4-alkenylovú skupinu,
C3-4-alkinylovú skupinu,
C3-6-cykloalkylovú skupinu,
C3-6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxyalebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonyl-C-i-2-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, heteroaryl-Ci_3-alkylovú skupinu, pričom pojem heteroarylová skupina je určený vyššie, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu,
Ci-4-alkyl-karbonyl-C-i-2-alkylovú skupinu,
C3-6-cykloalkyl-karbonyl-C-i.2-alkylovú skupinu, fenyl-D-C-i-3-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, a D je určené vyššie, alebo Ci-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená vyššie,
-35C2-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom Rb je určená vyššie a je od atómu dusíka v 3-polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
R3 znamená C2-6-alkýlovú skupinu,
C3_7-aIkenylovú skupinu,
C3-5-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou,
C3-6-alkinylovú skupinu,
Ci-3-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
Rc znamená C3.6-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
C5-6-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, kyano-, nitro-, amino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma atómami fluóru, naftylovú skupinu alebo furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl- alebo pyridylovú skupinu prípadne substituovanú jednou metylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, kyano-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, naftylovú skupinu alebo fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, a
R4 znamená pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupinou, azetidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou,
-36piperidín-1 -ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonylmetyljaminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej piperidín-1-ylová skupina je dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci-2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyI)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperid ín-1 -ylkarbonylalebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená v 2polohe alebo v 6-polohe jednou karbonylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 6-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, 3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 4-polohe spoločne s atómom vodíka v 6-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidín-3-yl- alebo piperidίη-4-ylovú skupinu, piperidín-3-yl- alebo piperidίη-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, piperazín-1-yl- alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
3-imino-piperazín-1-yl-, 3-imino-[1,4]diazepán-1-yl- alebo 5-imino-[1,4]diazepán-1ylovú skupinu, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou,
-37C3-6-cykloalkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú vzájomne izolované minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
A/-(C3-6-cykloalkyl)-/V-(Ci_2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú vzájomne izolované minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
C3.6-cykloalkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, /V-(C3-6-cykloalkyl)-A/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou aminometylovou alebo aminoetylovou skupinou, C3-6-cykloalkyl-C-|.2-alkyl-amÍnoskupÍnu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, /V-(C3-6-cykloalkyl-Ci-2-alkyl)-/V-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
R15 znamená Ci.4-alkylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetyl-, 2-(metylamino)etyl- alebo 2-(dimetylamino)etylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná vždy jednou alebo dvomi metylovými alebo etylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, C-|.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolid ín-1 -ylkarbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou, aminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka substituovaný jednou pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-2ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovou skupinou,
Ci-2-alkylaminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka substituovaný jednou pyrolidίη-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-2ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovou skupinou,
3-amino-propyl-, 3-metylamino-propyl- alebo 3-dimetylamino-propylovú skupinu, v ktorej môže byť propylová skupina substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
-384-amino-butyl-, 4-metylamino-butyl- alebo 4-dimetylamino-butylovú skupinu, v ktorej môže byť butylová skupina substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
C-i-2-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná 2-pyrolidinyl-, 3-pyrolidinyl-, 2piperidinyl-, 3-piperidinyl- alebo 4-piperidinylovou skupinou,
3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1-metyl-piperidín-5-ylovú skupinu,
C3-6-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou alebo
C3-6-cykloalkyl-Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedená alkylová, alkenylová a alkinylová skupina môžu byť lineárne alebo rozvetvené, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka, metyl-, propyl-, 2-hydroxypropyl-, aminokarbonylmetylalebo benzylovú skupinu,
R2 znamená metylovú skupinu,
R3 znamená C-i-5-alkylovú skupinu, benzylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, 1-fenyletylalebo 2-fenyletylovú skupinu, 2-propén-1-yl-, 2-butén-1-yl-, 3-chlór-2-butén-1-ylalebo 2-metyl-2-propén-1 -ylovú skupinu, a
R4 znamená piperazín-1-ylovú skupinu, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Jedna zo zvlášť významných podskupín výhodných zlúčenín vzorca I sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R1 až R4 ako sú určené vyššie s dodatočnou podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých R4 znamená prípadne substituovanú piperazín-1-ylovú alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Druhá zvlášť významná podskupina výhodných zlúčenín vzorca I sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená atóm vodíka,
-39Ci-4-alkylovú skupinu,
C3-5-alkenylovú skupinu,
2-propén-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou, C3-5-alkinylovú skupinu, fenyl-C^-alkyl-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom
R10 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, alebo etinylovú skupinu, hydroxy-, metoxy-, etoxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluóretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyano-Ci-2-alkyloxy-, Ci-2-alkyl-sulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-C^-alkyloxy-, C1.2alkyloxy-karbonyl-C-i-2-alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci-2-alkyloxy-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-Ci-2-alkyloxy-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-Ci-2-alkyloxy-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-Ci-2-alkyloxy-, piperidín-1-ylkarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, morfolín-4-ylkarbonyl-C-i-2-alkyloxyskupinu, karboxy-, Ci-2-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-, morfolín-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, Ci.2-alkylamino-, di-(Ci.2-alkyl)amino-, kyano-C1_2-alkylamino-, [/V-(kyano-C-|.2-alkyl)-/V-metylamino]-, Ci-2-alkyloxy-karbonyl-Ci-2-alkylamino-, Ci-2-alkyl-karbonylamino-, Ci.2-alkyloxy-karbonylamino-, C-|.2-alkylsulfonylamino-, bis-(Ci-2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, C1.2-alkylaminosulfonylamino-, di-(C-i_2-alkyl)amino-sulfonylamino-, morfolín-4-yl-sulfonylamino-, (Ci-2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (Ci-2-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, Ci-2-alkylaminokarbonylamino-, di(Ci-2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolín-4-yl-karbonylaminoskupinu, 2-oxo-imidazolidín-1 -yl-, 3-metyl-2-oxo-imidazolidín-1 -yl-, 2,4-dioxoimidazolidín-1-yl-, 3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 2,5-dioxo-imidazolidín1 -yl-, 3-metyl-2,5-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 2-oxo-hexahydropyrimidín-1-ylalebo 3-metyl-2-oxo-hexahydropyrimidín-1-ylovú skupinu, alebo
Ci_2-alkylsulfanyl-, Ci-2-alkylsulfinyl-, Ci.2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, C1-2alkylaminosulfonyl- alebo di-(C-i.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu,
-40a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, kyano- alebo metoxyskupinu, alebo, R11 spoločne s R12, ak sú viazané na susediacich uhlíkových atómoch, znamenajú aj metyléndioxyskupinu, fenylmetylovú skupinu, v ktorej je metylová skupina substituovaná jednou karboxy-, metoxykarbonyl- alebo aminokarbonylovou skupinou,
2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná jednou karboxy-, metoxykarbonyl- alebo aminokarbonylovou skupinou,
2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná v 2-polohe jednou hydroxy-, metoxy-, hydroxyimino- alebo metoxyiminoskupinou,
2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná v 2-polohe jednou hydroxyskupinou a jednou metylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12 je, pričom R10 až R12 sú určené vyššie,
1- (fenylkarbonyl)etyl- alebo 2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
2- fenyletenylovú skupinu, fenylsulfanylmetyl- alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu,
2-(fenyloxy)etylovú skupinu, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina môže byť substituovaná vždy jednou metyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, kyano-, aminokarbonyl- alebo aminosulfonylovou skupinou, [1,4]naftochinón-2-yl-, chromén-4-ón-3-yl- alebo 1-oxoindán-2-ylovú skupinu oxazolylmetyl-, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzofuranylmetyl-, 2,3-dihydrobenzofuranylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, (1 /7-indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl-, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolín-4-yl)metyl-, izochinolinylmetyl-, (1,2-dihydro-1-oxo-izochinolín-4-yl)metyl-, cinolinylmetyl-, chinazolinylmetyl-, (1,2-dihydro-2-oxo-chinazolín-4-yl)metyl-, (1,2-dihydro-1 -oxoftalazín-4-yl)metyl- alebo kumarinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklické skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou,
-41 chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklické skupina je substituovaná vždy jednou kyano-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, aminokarbonyl- alebo aminosulfonylovou skupinou, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklické skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
C-|.6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
2-propén-1-yl- alebo 2-propín-1-ylovú skupinu,
C3-6-cykloalkylovú skupinu, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo chlóru, metyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo chlóru, hydroxy-, metoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou,
2-fenyletenylovú skupinu,
2-(fenyloxy)etylovú skupinu, pyridylmetyl- alebo pyridyletylovú skupinu,
-42 metylovú skupinu, ktorá je substituovaná C3-6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou C3_6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy-, metoxykarbonyl-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou C3-6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy-, metoxykarbonyl-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou, R3 znamená C^-alkenylovú skupinu,
1-cyklopentén-1-ylmetyl- alebo 1-cyklohexán-1-yl metylovú skupinu,
1- cyklopentén-1-ylmetylovú skupinu, v ktorej je 1-cyklopentén-1-ylová skupina substituovaná jednou metylovou skupinou,
2- propín-1-yl-, 2-butín-1 -yl- alebo 2-pentín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru alebo kyano-, metyl-, metoxy- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, benzylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atómom chlóru, brómu alebo jódu, alebo jednou metyl-, metoxy-, kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, furanylmetyl- alebo tienyimetylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu alebo cyklopropylmetylovú skupinu, v ktorej je cyklopropylová skupina substituovaná jednou metylovou skupinou, a
R4 znamená piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť substituovaná dodatočne jednou metylovou skupinou,
3- amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, pyrolidín-1 -yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
-433-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradený jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1-metyl-piperidín-5-ylovú skupinu, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
2- amino-cyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín1-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesí a ich solí.
Tretia zvlášť významná podskupina výhodných zlúčenín vzorca I sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých
R1, R2 a R3 sú určené vyššie a
R4 znamená piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
3- amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
-443-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-poiohe substituovaná jednou aminoskupinou,
3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1 -metyl-piperidín-5-ylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
2-amino-cyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín1-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesi a ich soli.
Zvlášť výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú také, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka,
C-M-alkylovú skupinu,
C3-5-alkenylovú skupinu,
2-propén-1-yIovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou, C3-5-alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C-M-alkýlovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným alebo dvoma atómami chlóru, jedným atómom brómu, jednou až tromi metylovými skupinami, jednou butyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, nitro-, amino-, karboxy- alebo etoxykarbonylovou skupinou, 2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy- alebo hydroxyiminoskupinou,
-45fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou metyl-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, kyano-, hydroxy-, metoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyanometoxy-, (metoxykarbonyl)metoxy-, (aminokarbonyl)metoxy-, (metylaminokarbonyl)metoxy-, (dimetylaminokarbonyl)metoxy-, metylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, nitro-, amino-, (metoxykarbonyl)metylamino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino-, metylsulfonylamino-, bis-(metylsulfonyl)-amino-, aminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, (metylamino)tiokarbonylamino-, (etoxykarbonylamino)karbonylamino- alebo kyanometylaminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná dvomi metoxyskupinami alebo jedným atómom brómu a jednou dimetylaminoskupinou, 2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu,
2-(fenoxy)etylovú skupinu, fenylsulfanylmetyl- alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, (1/-/-indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, izochinolinylmetylovú skupinu, v ktorej je izochínolinylová skupina substituovaná jednou nitro- alebo aminoskupinou, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolín-4-yl)metylovú skupinu, chromén-4-ón-3-ylovú skupinu, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, tienylkarbonylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo
-46propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
Ci-6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
2-propén-1-yl- alebo 2-propín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, jednou metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou kyano-, hydroxy-, metoxyalebo dimetylaminoskupinou,
R3 znamená C4_6-alkenylovú skupinu,
1- cyklopentén-1-ylmetylovú alebo 1-cyklohexén-1-ylmetylovú skupinu,
2- propín-1-yl-, 2-butín-1 -yl- alebo 2-pentín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou kyano-, metyl- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, naftylovú skupinu, benzylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atóm jódu alebo jednou kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, naftylmetylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu, furanylmetylovú alebo tienylmetylovú skupinu alebo cyklopropylmetylovú skupinu a
-47R4 znamená pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, azetidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonylmetyljaminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidín-1-yl-karbonylovou skupinou,
3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidín-3-ylovú alebo piperidín-4-ylovú skupinu,
1- amino-piperidín-3-ylovú alebo 1-amino-piperidín-4-ylovú skupinu, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, piperazín-1-ylovú alebo [1,4jdiazepán-1-ylovú skupinu, [1,4jdiazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je v 6-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
3-aminopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminoskupinou,
2- amino-cyklopropylaminoskupinu,
2-amino-cyklobutylaminoskupinu,
2-amino-cyklopentylaminoskupinu alebo 3-amino-cyklopentylaminoskupinu, 2-amino-cyklohexylamino-, 2-(metylamino)-cyklohexylamino- alebo 3-amino-cyklohexylaminoskupinu, /V-(2-aminocyklohexyl)-metylaminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
-48R16 znamená 2-aminoetyl-, 2-(metylamino)etyl- alebo 2-(dimetylamino)etylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín-1-ylkarbonylovou skupinou, alebo amino- alebo metylaminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka substituovaný jednou pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl- alebo piperidín-2-ylmetylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny
3-metyl-7-(2-butén-1 -yl)-8-(piperazín-1 -yl)-xantín,
3-metyl-7-(2-metyl-2-propén-1-yl)-8-(piperazín-1-yl)-xantín,
3-metyl-7-benzyl-8-(piperazín-1-yl)-xantín,
1,7-dibenzyl-3-metyl-8-(piperazín-1-yl)-xantín a
1,3-dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(piperazín-1-yl)-xantín, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Jedna zo zvlášť významných podskupín zvlášť výhodných zlúčenín vzorca I sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R1 až R4 sú určené vyššie, s dodatočnou podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých R4 znamená prípadne substituovanú piperazín-1-ylovú alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesi a ich soli.
Druhá zvlášť významná podskupina zvlášť výhodných zlúčenín vzorca I sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená atóm vodíka,
Ci-4-alkylovú skupinu,
C3.5-aikenylovú skupinu,
2-propén-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou, C3-5-alkinylovú skupinu, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným alebo dvoma atómami chlóru, jedným atómom brómu, jednou až tromi metylovými skupinami, jednou trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, nitro-, amino-, karboxy- alebo etoxykarbonylovou skupinou,
-492-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy- alebo hydroxyiminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou metyl-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, kyano-, hydroxy-, metoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyanometoxy-, (metoxykarbonyl)metoxy-, (aminokarbonyl)metoxy-, (metylaminokarbonyl)metoxy-, (dimetylaminokarbonyl)metoxy-, metylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, nitro-, amino-, (metoxykarbonyl)metylamino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino-, metylsulfonylamino-, bis-(metylsulfonyl)-amino-, aminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, (metylamino)tiokarbonylamino-, (etoxykarbonylamino)karbonylamino- alebo kyanometylaminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná dvomi metoxyskupinami alebo jedným atómom brómu a jednou dimetylaminoskupinou, 2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu,
2-(fenoxy)etylovú skupinu, fenylsulfanylmetylovú alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu, naftylmetylovú alebo naftyletylovú skupinu, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, (1/7-indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, izochinolinylmetylovú skupinu, v ktorej je izochinolinylová skupina substituovaná jednou nitro- alebo aminoskupinou, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolín-4-yl)metylovú skupinu, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, tienylkarbonylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo
-50propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
C-i-6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
2-propén-1-ylovú alebo 2-propín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, jednou metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou kyano-, hydroxy-, metoxyalebo dimetylaminoskupinou,
R3 znamená C4.6-alkenylovú skupinu,
1- cyklopentén-1-ylmetylovú alebo 1-cyklohexén-1-ylmetylovú skupinu,
2- propín-1-yl-, 2-butín-1 -yl- alebo 2-pentín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru alebo jednou kyano-, metyl- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, benzylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atómom jódu alebo jednou kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, furanylmetylovú alebo tienylmetylovú skupinu alebo cyklopropylmetylovú skupinu a
R4 znamená piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
-51 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidín-1-yl-karbonylovou skupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1 -ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je v 6-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
2- amino-cyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín1-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesí a ich solí.
Tretia zvlášť významná podskupina zvlášť výhodných zlúčenín vzorca I sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých
R1, R2 a R3 sú určené vyššie a
R4 znamená piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidín-1 -ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
3- amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidín-1-yl-karbonylovou skupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1 -ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
-523-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, 2-amino-cyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín1-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautomérov, enantiomérov, diastereomérov, ich zmesi a ich soli.
Ako ďalšiu podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca I je potrebné uviesť také zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka,
C-|.8-alkylovú skupinu,
C3.8-alkenylovú skupinu,
C3.8-alkinylovú skupinu,
Cv6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom
Ra znamená C3.7-cykloalkyl-, heteroaryl-, kyano-, karboxy-, C-|.3-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C-|.3-alkylamino-karbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl-, morfolín-4-ylkarbonyl-, piperazín-1-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazín-1-ylkarbonyl- alebo 4etylpiperazín-1 -ylkarbonylovú skupinu,
Ci-e-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a
R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
C-M-alkylovú, hydroxy-, alebo Ci.4-alkyloxyskupinu,
-53nitro-, amino-, C-|.3-alkylamino-, ďi-(Ci_3-alkyl)amino-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín1-yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl-, 4-(Ci_3-alkyl)-piperazín-1-yl-, Ci_3-alkylkarbonylamino-, arylkarbonylamino-, aryl-Ci.3-alkyl-karbonylamino-, C-i_3alkyloxy-karbonylamino-, aminokarbonylamino-, Ci.3-alkyl-aminokarbonylamino-, di-ÍCvs-alkylJaminokarbonylamino-.Ci-s-alkyl-sulfonylamino-, arylsulfonylamino- alebo aryl-Ci.3-alkyl-sulfonylaminoskupinu, /V-(Ci.3-alkyl)-Ci.3-alkyl-karbonylamino-, /V-(Ci.3-alkyl)-arylkarbonylamino-, N(Cvs-alkyO-aryl-Ci-s-alkyl-karbonylamino-, /\/-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkyloxykarbonylamino-, /V-(aminokarbonyl)-Ci.3-alkylamino-, /V-(Ci-3-alkyl-aminokarbonyl)-Ci-3-alkylamino-, A/-[di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl]-C1.3-alkylamino-, /V-(Ci.3-alkyl)-Ci.3-alkyl-sulfonylamino-, /V-(Ci-3-alkyl)-arylsulfonylamino-, alebo A/^Cvs-alkylJ-aryl-Ci-s-alkyl-sulfonylaminoskupinu, kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C-i_3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrol id ín-1 -yl-karbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonylalebo 4-(Ci-3-alkyl)-piperazín-1-yl-karbonylovú skupinu,
C^-alkyl-karbonyl- alebo arylkarbonylovú skupinu, karboxy-C-|.3-alkyl-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-Ci.3-alkyl-, kyano-C-|.3-alkyl-, aminokarbonyl-Cvs-alkyl-, Cvs-alkyl-aminokarbonyl-Ci-s-alkyl-, di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl-C-i-3-alkyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-C-i_3-alkyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl-Ci-3-alkyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-Ci.3-alkyl-, piperazín-1 -ylkarbonyl-Ci.3-alkyl- alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazín-1 -yl-karbonyl-Ci_3-alkylovú skupinu, karboxy-Ci.3-alkyloxy-, Ci_3-alkyloxy-karbonyl-C-i-3-alkyloxy-, kyano-C-|.3alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, Ci.3-alkyl-aminokarbonyl-Ci.3alkyloxy-, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, pyrolidín-1 -yl-karbonylCi.3-alkyl-oxy-, piperidín-1-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy-, morfolín-4-yl-karbonylC-i_3-alkyl-oxy-, piperazín-1-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy- alebo 4-(C1.3-alkyl)piperazín-1-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxyskupinu, hydroxy-C-i-3-alkyl-, Ci.3-alkyloxy-Ci.3-alkyl-, amino-Ci.3-alkyl-, C-|.3-alkylamino-C-|.3-alkyl-, di-(Ci_3-alkyl)-amino-C-i-3-alkyl-, pyrolidín-1 -yl-C-|.3-alkyl-,
-54piperidín-1-yl-Ci_3-alkyl-, morfolín^-yl-Cv3-alkyl-, piperazín-1-yl-Ci.3-alkyl-, 4(C-i-3-alkyl)-piperazín-1 -yl-Ci.3-alkýlovú skupinu, hydroxy-Ci-3-alkyloxy-, Ci-3-alkyloxy-Ci-3-alkyloxy-, amino-Ci-3-alkyloxy-, C-|.3-alkylamino-C-i_3-alkyloxy-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyloxy-, pyrolidín-1yl-Ci-3-alkyloxy-, piperid ín-1 -yl-C^-alkyloxy-, morfolín-4-yl-Ci-3-alkyloxy-, piperazín-1 -yl-Ci.3-alkyloxy-, 4-(C-i-3-alkyl)-piperazín-1 -yl-C-i-3-aIkyloxyskupinu, merkapto-, C-i-3-alkylsulfanyl-, C-i-3-alkysulfinyl-, Ci.3-alkylsulfonyl-, C^alkylsulfonyloxy-, trifluórmetylsulfanyl-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, sulfo-, aminosulfonyl-, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl-, di-(C-i-3-alkyl)-aminosulfonyl-, pyrolidín-1 -yl-sulfonyl-, piperidín-í -yl-sulfonyl-, morfolín^-yl-sulfonyl-, piperazín-1 -yl-sulfonyl- alebo 4-(C1.3-alkyl)-piperazín-1 -yl-sulfonylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, etylovú skupinu alebo etoxyskupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, C2-4-alkenylovú alebo C2-4-alkinylovú skupinu,
2-propén-1-yloxyskupinu alebo 2-propín-1-yioxyskupinu,
C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkyloxyskupinu,
C3-6-cykloalkyl-C-i_3-alkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkyl-Ci-3-alkyloxyskupinu alebo aryl-, aryloxy-, aryl-Ci.3-alkyl- alebo aryl-Ci.3-alkyloxyskupinu,
R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, C-i-3-alkylovú, trifluórmetylovú, hydroxy-, alebo Ci.3-alkyloxyskupinu alebo kyanoskupinu, alebo
R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace uhlíkové atómy, znamená aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, lineárnu C3-5-alkylénovú, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N- alebo -CH=CH-N=CH- skupinu a R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú, C-i-3-alkylovú alebo C-i-3-alkyloxyskupinu,
-55fenylovú skupinu substituovanú skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14 , pričom R10 až R14 sú určené vyššie a
A znamená karbonyl-, kyanoiminometylén-, hydroxyiminometylén- alebo Ci_3alkyloxyiminometylénovú skupinu, m je číslo 0, 1 alebo 2 a n je číslo 1, 2 alebo 3, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a n sú určené vyššie a
B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxy-, C1.3alkyloxy-, amino-, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci_3-alkyl)-amino-, merkapto-, C1.3alkylsulfanyl-, C-i-3-alkylsulfinyl- alebo Ci.3-alkylsulfonylovou skupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie,
Ci-6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie,
C3-7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3-7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená C-|.3-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolid ίη-1-yl-karbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl- alebo morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl-, 4metylpiperazín-1-yl-karbonyl- alebo 4-etylpiperazín-1-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-D-Ci-3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 a m sú určené vyššie sú a D znamená atóm kyslíka alebo síry, iminoskupinu, Cvs-alkyliminoskupinu, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
C2-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
-56Rb je od atómu dusíka v 1-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a Rb znamená hydroxy-, Ci_3-alkyloxy-, merkapto-, C1.3-alkylsulfanyl-, C1_3-alkylsulfinyl-, C-i-s-alkylsulfonyl-, amino-, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1 -yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazín-1-ylovú skupinu, alebo C3.6-cykloalkylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
Ci_8-alkylovú skupinu,
C3_6-alkenylovú skupinu,
C3_6-alkinylovú skupinu,
Ci_6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená vyššie,
C-M-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a R10 až R14 sú určené vyššie, fenylovú skupinu substituovanú skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyi-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené vyššie, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, Ci-6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie, C3-7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3-7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21, A a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-D-C1.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a D sú určené vyššie,
C2-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
-57Rb je od atómu dusíka v 3-polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a je určená vyššie, alebo C3-6-cykloalkylovú skupinu,
R3 znamená Ci_8-alkylovú skupinu,
Ci.4-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
Rc znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami,
C5-7-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi C-i.3-alkylovými skupinami alebo aryl- alebo heteroarylovú skupinu,
C3.8-alkenylovú skupinu,
C3_6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifluórmetylovou skupinou,
C3.8-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl-C2-4-alkenylovú skupinu, a
R4 znamená azetidín-1-yl- alebo pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom
Re znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu a
Rd znamená atóm vodíka, Ci-3-alkylovú skupinu, Rf-C-|.3-alkylovú skupinu alebo R9-C2-3-alkylovú skupinu, pričom
Rf znamená karboxy-, C-i.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C-i_3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2kyanopyrolidín-1 -yl-karbonyl-, 2-karboxypyrolidín-1 -yl-karbonyl-, 2-metoxykarbonylpyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2-etoxykarbonylpyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2aminokarbonylpyrolidín-1 -yl-karbonyl-, 4-kyanotiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4karboxytiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4-metoxykarbonyltiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4etoxykarbonyltiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4-aminokarbonyltiazolidín-3-ylkarbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-ylkarbonyl-, 4-metyl-piperazín-1 -yl-karbonyl- alebo 4-etyl-piperazín-1-ylkarbonylovú skupinu a
-58R9, ktorá je od atómu dusíka skupiny ReNRd oddelená minimálne dvoma uhlíkovými atómami, znamená hydroxy-, metoxy- alebo etoxyskupinu, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom R® a Rd sú určené vyššie, piperidín-1 -yiovú alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo dKCvs-alkyQ-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepín-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidín-1-yiovú, pyrolidín-1-yiovú, piperidín-1-yiovú alebo hexahydroazepín-1-yiovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou, piperazín-1-yiovú alebo [1,4]diazepán-1 -yiovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami,
3-imino-piperazín-1 -yiovú, 3-imino-[1,4]diazepán-1 -yiovú alebo 5-imino-[1,4]diazepán-1-yiovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, [1,4]diazepán-1 -yiovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3alkylovými skupinami,
C3-7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-C-|.3-alkyl-, Ci.3-alkylaminoCi-3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
-59C^-cykloalkyl-C^-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-( Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(C1_3-alkyl)amino-C1.3alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkylamÍnoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
A/-(C3-7-cykloalkyl)-A/-(C-|.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej cykloalkylová skupina je substituovaná jednou amino-, C-i.3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
C3.7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C-|.3-alkyl-, Cvs-alkylamino-Ci-ralkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3alkylovou skupinou,
N-(C3-7-cykloalkyl)-A/-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Cv3-alkyl)amino-C-|.3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci-2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, /V-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-/\/-(C1.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(C-j_3-alkyl)aminoskupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci-2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C-i-3-alkyl-, C-i-3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(C-|.3alkyl)amino-C-|.3-alkylovou skupinou, /V-(C3-7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-A/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
-60R15 znamená C-|.6-alkylovú skupinu, C3.6-cykloalkyl-, C3.6-cykloaikyl-Cf.3alkyl-, aryl- alebo aryl-C-i-3-alkylovú skupinu a
R16 znamená R17-C2-3-alkylovú skupinu, pričom C2-3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi Cf-3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a
R17 znamená amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, pričom, ak R3 znamená metylovú skupinu, R17 nemôže znamenať di-(C1.3alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
R20 znamená azetidín-3-yl-, azetidín-2-ylmetyl-, azetidín-3-ylmetyl-, pyrolidín3-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-3-yl-, piperidín^-yl-, piperidín-2-ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-i-3-alkyIovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
R15 a R20 sú určené vyššie, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami,
R19-C3.4-alkýlovú skupinu, v ktorej je C3_4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená vyššie a R19 znamená amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, hexahydroazepín-3-yl- alebo hexahydroazepín-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, C1.3alkylamino- alebo di-(Cf.3-aIkyi)aminoskupinou, alebo azetidín-2-yl-Ci.2-alkyl-, azetidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, pyrolidín-2-yl-Cf.2-alkyl-, pyrolidín-3-yl-, pyrolidín-3-yl-C1.2-alkyl-, piperidín-2-yl-Cf.2-alkyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-4-yl- alebo piperidín-4-yl-Cf.2-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkyiovými skupinami, pričom v definícii vyššie uvedených skupín uvedené arylové skupiny sa rozumejú fenylové skupiny, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže
-61 znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetyl-, Ci-3-alkyl-, cyklopropyl-, etenyl-, etinyl-, hydroxy-, C-i_3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu, pod definíciou vyššie uvedených skupín uvedené heteroarylové skupiny je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl-, pyridyl-, indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, alebo je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl- alebo pyridylovú skupinu, v ktorej sú nahradené jedna alebo dve metínové skupiny atómom dusíka, alebo je treba rozumieť indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, v ktorej sú nahradené jedna až tri metínové skupiny atómom dusíka, pričom päťčlenné skupiny alebo časti molekúl môžu byť substituované vždy jednou Ci.3-alkylovou alebo trifluórmetylovou skupinou a šesťčlenné skupiny alebo časti molekúl môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami alebo jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, jednou trifluórmetyl-, hydroxy-, C-i-3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, pričom, ak nebolo uvedené inak, môžu byť vyššie uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny lineárne alebo rozvetvené, ako aj deriváty, ktoré sú /V-oxidované na atóme dusíka v kruhu v 9-polohe skeletu xantínu alebo metylované alebo etylované, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená atóm vodíka, metyl-, propyl-, 2-hydroxypropyl-, aminokarbonylmetylalebo benzylovú skupinu,
R2 znamená metylovú skupinu,
R3 znamená C-i-s-alkylovú skupinu, benzylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, 1-fenyletylalebo 2-fenyletylovú skupinu, 2-propén-1-yl-, 2-butén-1-yl-, 3-chlór-2-butén-1-ylalebo 2-metyl-2-propén-1-ylovú skupinu a
R4 znamená piperazín-1-ylovú skupinu, a pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých
-62R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R3 znamená metylovú skupinu a
R4 znamená 3-aminopropyl-, 3-[di-(Ci.3-alkyl)amino]-propyl-, 1-fenyi-3-[di-(Ci_3alkyl)amino]-propyl-, 1 -fenyl-3-metyl-3-(dimetylamino)-propyl-, 1 -(4-chlórfenyl)-3(dimetylamino)-propyl-, 1 -fenyl-2-metyl-3-(dimetylamino)-propyl-, 1 -(3-metoxyfenyl)3-(dimetylamino)-propyl- alebo 4-aminobutylovú skupinu, a pod podmienkou, že je vylúčená zlúčenina
1,3,7-trimetyl-8-(1-aminocyklohexyl)-xantín ich izoméry a ich solí.
Ako príklad je možné uviesť nasledujúce výhodné zlúčeniny:
(1) 1,3-dimetyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrolidín-1-yl)-xantín, (2) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-pyrolidín-1-yl)-xantín, (3) 1,3-dimetyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (4) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(ŕra/7s-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín, (5) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (6) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(4-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (7) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(c/s-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín, (8) 1,3-dimetyl-7-(2-butín-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (9) 1,3-dimetyl-7-[(1-cyklopentén-1-yl)metyl]-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (10) 1,3-dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (11) 1,3-dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (12) 1,3-dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (13) 1,3-dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (14) 1,3-dimetyl-7-(2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (15) 1,3-bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (16) (R)-1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (17) (S)-1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (18) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepín-1-yl)-xantín, (19) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(4-amino-hexahydroazepín-1 -yl)-xantín,
-63(20) hydrochlorid 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(c/'s-3-amino-cyklohexyl)xantínu, (21) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-metylamino-piperidín-1-yl)-xantín, (22) l-^-fenyletyO-S-metyl-Z-ÍS-metyl^-butén-l-yO-e-ÍS-amino-piperidín-l-yl)xantín, (23) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-aminoetyl)-metylamino]-xantín, (24) 1-[2-(tiofén-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín, (25) 1-[2-(tiofén-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín, (26) 1 -[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín, (27) 1 -[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín, (28) 1 -[2-(3-metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín, (29) 1 -((5)-2-fenyl-vinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín, (30) 1 -(2-fenyl-etyl)-3-metyi-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperid ín-1 -yl)xantín, (31) 1 -(2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidín-1 -yl)xantín, (32) 1 -[2-(2-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín, (33) 1 -[2-(tiofén-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín, (34) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidín1-yl)-xantín, (35) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((/:?)-3-amino-piperidín1-yl)-xantín,
36) 1 -[(izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((f?)-3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín,
-64(37) 1 -[(izochinol ín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-aminopiperidín-1-yl)-xantín a (38) 1 -[(1 -naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín ako aj ich soli.
Podľa vynálezu sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I známymi spôsobmi, napríklad nasledujúcimi spôsobmi:
a) Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená jednu z vyššie uvedených skupín spojenú cez atóm dusíka so skeletom xantínu:
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom
R1 až R3 sú určené vyššie a
Z1 znamená odštepujúcu sa skupinu ako je halogénový atóm, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfinyl-, sulfonyl- alebo sulfonyloxyskupina, najmä ako je atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonylová alebo metánsulfonyloxyskupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
H - R4' (IV) v ktorom
R4' znamená jednu z vyššie uvedených skupín pre R4, ktorá je viazaná cez atóm dusíka s xantínovým skeletom všeobecného vzorca I.
Reakciu je vhodné uskutočniť v rozpúšťadle ako je izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, metylénchlorid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán prípadne v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, v prítomnosti terciárnej organickej
-65bázy, napríklad trietylamínu, alebo v prítomnosti /V-etyl-diizopropylamínu (Hunigova báza), pričom tieto organické bázy môžu súčasne slúžiť aj ako rozpúšťadlo, a prípadne v prítomnosti urýchľovača reakcie ako je alkalický halogenid alebo katalyzátor na báze paládia pri teplotách v rozmedzí od -20 do 180 °C, výhodnejšie ale pri teplotách v rozmedzí od -10 do 120 °C. Reakciu je možné ale uskutočniť aj bez prítomnosti rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
b) Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená v zmysle vyššie uvedenej definície aminoskupinu alebo prípadne alkylaminoskupinu substituovanú v alkylovej skupine:
Rozštiepením zlúčeniny všeobecného vzorca V
v ktorej R1, R2 a R3 sú určené vyššie a
R4 znamená /V-ŕerc-butyloxykarbonylaminoskupinu alebo /V-terc-butyloxykarbonyl/V-alkylaminoskupinu, pričom alkylová skupina A/-ŕerc-butyloxykarbonyl-/V-alkylaminoskupiny môže byť, ako bolo vyššie uvedené, substituovaná.
Odštiepenie ŕerc-butyloxykarbonylskupiny sa uskutoční výhodnejšie spracovaním pomocou kyseliny ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková alebo spracovaním pomocou brómtrimetylsilánu alebo jódtrimetylsilánu prípadne pri použití rozpúšťadla ako je metylénchlorid, octan, dioxán, metanol alebo dietyléter pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
c) Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 v zmysle vyššie uvedenej definície znamená atóm vodíka:
Rozštiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca VI
v ktorej R1, R3 a R4 sú určené vyššie a R2’ je ochranná skupina ako metoxymetylová, benzyloxymetylová, metoxyetoxymetylová alebo 2-(trimetylsilyl)etyloxymetylová skupina.
Odštiepenie ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad pomocou kyseliny ako je kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo pomocou kyslého vymieňača iónov v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, metanol, etanol alebo izopropanol alebo ich zmesi, pričom 2(trimetylsilyl)etyloxymetylovú skupinu je možné odštiepiť aj pomocou kyseliny fluorovodíkovej alebo pomocou soli kyseliny fluorovodíkovej ako je tetrabutylamóniumfluorid.
Ak sa podľa vynálezu získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou acylácie alebo sulfonyiácie na príslušnú acylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca I;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylaminoalebo iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou alkylácie alebo reduktívnej alkylácie na príslušnú alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca I; ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje nitroskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou redukcie na príslušnú aminozlúčeninu;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou nitrozácie a následnej redukcie na príslušnú Namino-iminozlúčeninu;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje C-i_3-alkyloxykarbonylovú skupinu, potom je možné túto premeniť pomocou odštiepenia esteru na príslušnú karboxylovú zlúčeninu;
-67ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej skupina R1 znamená karbonylovú skupinu, potom je možné túto premeniť napríklad pomocou reakcie s hydroxylamínom na príslušný oxím všeobecného vzorca I;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou preesterifikácie na príslušný ester všeobecného vzorca I; alebo ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu alebo esterovú skupinu, potom je možné túto premeniť pomocou reakcie s amínom na príslušný amid všeobecného vzorca I.
Dodatočná preesterifikácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán alebo zvlášť výhodne v príslušnom alkohole prípadne v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ/,Λ/'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,W-dicyklohexylkarbodiimidu/A/hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Λ/,/V-karbonyldiinnidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Dodatočnú tvorbu esteru je možné uskutočniť aj reakciou zlúčeniny, ktorá obsahuje karboxylovú skupinu, s príslušným alkylhalogenidom.
Dodatočná acylácia alebo sulfonylácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán pomocou príslušného acylového alebo sulfonylového derivátu prípadne v prítomnosti terciárnej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ/,Λ/’-dicyklohexylkarbodiimidu, /V,/V-dicyklohexylkarbodiimidu//\/-hydroxysukcínimidu
-68alebo 1-hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Λ/,Λ/'-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Dodatočná alkylácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán pomocou alkylačného činidla ako je príslušný halogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napríklad metyljodid, etylbromid, dimetylsulfát alebo benzylchlorid, prípadne v prítomnosti terciárnej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 100 °C.
Dodatočná redukčná alkylácia sa uskutoční pomocou príslušnej karbonylovej zlúčeniny ako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, acetón alebo butyraldehyd v prítomnosti komplexného hydridu kovu ako je ako bórhydrid sodný, bórhydrid lítny, triacetoxyhydroboritan sodný alebo kyanohydroboritan sodný účelnejšie pri hodnote pH od 6 do 7 a pri izbovej teplote alebo v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napríklad s vodíkom v prítomnosti paládia na uhlí, pri tlaku vodíka od 0,1 do 0,5 MPa (od 1 do 5 bar). Metyláciu je možné uskutočniť aj v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách v rozmedzí od 60 do 120 °C.
Dodatočná redukcia nitroskupiny sa uskutoční napríklad vodíkom a s katalyzátorom ako je paládium na aktívnom uhlí, oxid platičitý alebo Raneyho nikel alebo pomocou iného redukčného prostriedku ako je železo alebo zinok v prítomnosti kyseliny ako kyselina octová .
Dodatočná nitrozácia iminoskupiny s následnou redukciou na /V-aminoiminozlúčeninu sa uskutoční napríklad tak, že sa iminozlúčenina nitrózuje s alkylnitritom ako je izoamylnitrit a vytvorená /V-nitrózo-iminozlúčenina sa následne priamo redukuje na /V-amino-iminozlúčeninu, na čo je napríklad vhodný zinok v prítomnosti kyseliny ako je kyselina octová.
Dodatočné štiepenie Ci-3-alkyloxykarbonylovej skupiny na karboxyskupinu sa uskutoční napríklad hydrolyticky pomocou kyseliny ako kyselina chlorovodíková
-69alebo kyselina sírová alebo pomocou hydroxidu alkalického kovu ak je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Dodatočná tvorba amidu sa uskutoční reakciou príslušného reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny s príslušným amínom prípadne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, pričom použitý amín môže súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo, prípadne v prítomnosti terciárnej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy alebo pomocou príslušnej karboxylovej kyseliny v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, /V./V-dicyklohexylkarbodiimidu, /V,A/’-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcínimidu alebo 1 -hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridín, Λ/,/V-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Pri vyššie opísaných reakciách je možné chrániť prítomné reaktívne skupiny ako sú hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny počas reakcie pomocou bežných ochranných skupín, ktoré budú po ukončení reakcie opäť odštiepené.
Napríklad ako ochranná skupina pre hydroxyskupinu prichádza do úvahy trimetylsiiyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, terc-butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylová skupina, ako ochranné skupiny pre karboxyskupinu prichádzajú do úvahy trimetylsiiyl-, metyl-, etyl-, terc-butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylová skupina, ako ochranné skupiny pre amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu prichádzajú do úvahy formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, ŕerc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina a pre aminoskupinu dodatočne ftalylová skupina.
Prípadné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, zmesi izopropanol/voda, zmesi kyselina octová/voda, zmesi tetrahydrofurán/voda alebo zmesi dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina
-70chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti alkalickej bázy ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách v rozmedzí od 0 do 120 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 10 do 100 °C.
Odštiepenie benzylovej, metoxybenzylovej alebo benzyloxykarbonylovej skupiny sa ale uskutoční napríklad hydrogenolyticky napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlie vo vhodnom rozpúšťadle ako metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadovej kyseline octovej prípadne s prídavkom kyseliny ako kyselina chlorovodíková pri teplotách v rozmedzí od 0 do 100 °C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote od 20 do 60 °C, a pri tlaku vodíka od 0,1 do 0,7 MPa (od 1 do 7 bar), výhodnejšie ale od 0,3 do 0,5 MPa (od 3 do 5 bar). Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylovej skupiny sa ale výhodnejšie uskutoční v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
Odštiepenie ŕerc-butylovej alebo ŕerc-butyloxykarbonylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková alebo spracovaním s jódtrimetylsilánom prípadne použitím rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán, metanol alebo dietyléter.
Odštiepenie trifluóracetylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční spracovaním s kyselinou ako je kyselina chlorovodíková prípadne v prítomnosti rozpúšťadla ako je kyselina octová pri teplotách v rozmedzí od 50 do 120 °C alebo spracovaním so sodným lúhom prípadne v prítomnosti rozpúšťadla ako tetrahydrofúrán pri teplotách v rozmedzí od 0 do 50 °C.
Odštiepenie ftalylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční v prítomnosti hydrazínu alebo pomocou primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo Nbutylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách v rozmedzí od 20 do 50 °C.
Ďalej je možné získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako bolo vyššie uvedené, rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Tak je napríklad možné rozdeliť cis-/trans-zmes\ na ich cis- a ŕrans-izoméry a zlúčeniny s minimálne jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom na ich enantioméry.
Tak je napríklad možné rozdeliť získané cis-/trans-zmes\ chromatograficky na ich cis- a ŕrans-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú
-71 v racemickej forme, rozdeliť podľa všeobecne známych metód (pozri Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, zväzok 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce minimálne dva asymetrické uhlíkové atómy je možné rozdeliť na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov všeobecne známymi metódami, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, tie zlúčeniny, ktoré vznikajú v racemickej forme, je možné následne rozdeliť ako je vyššie uvedené na enantioméry.
Separácia enantiomérov sa výhodnejšie uskutočňuje delením na kolóne na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, najmä kyselinami a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi, ktorá s racemickou zlúčeninou vytvára soli alebo deriváty ako napríklad estery alebo amidy, a delením týmto spôsobom získanej diastereomérnej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rôznych rozpustnosti, pričom je možné z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov uvoľniť pôsobením vhodných prostriedkov voľné antipódy. Zvlášť bežné, opticky aktívne kyseliny sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-otolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívna acylová skupina v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.
Ďalej je možné získané zlúčeniny vzorca I premeniť pomocou anorganických alebo organických kyselín na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako kyseliny na tento účel prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyslina metánsulfónová, kyselina fosforečná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleinová.
Okrem toho je možné takto získané nové zlúčeniny vzorca I, v prípade že tieto obsahujú karboxyskupinu, prípadne následne premeniť pomocou anorganických alebo organických báz na ich soli, na fyziologicky znášanlivé soli najmä pre farmaceutické použitie. Ako bázy tu prichádzajú do úvahy napríklad
-72hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III až VI použité ako východiskové látky sú známe buď z literatúry alebo sa získajú spôsobmi známymi z literatúry (pozri príklady I až XXXI).
Napríklad východisková zlúčenina všeobecného vzorca III sa získa reakciou derivátu teofilínu halogénovaného v 8-polohe s príslušne substituovaným alkylhalogenidom.
Ako už bolo vyššie uvedené, majú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na enzým DPP-IV.
Biologické vlastnosti nových zlúčenín boli testované nasledovne:
Schopnosť látok a ich zodpovedajúcich solí inhibovať aktivitu DPP-IV je možné ukázať v pokuse, v ktorom sa ako zdroj DPP-IV použije extrakt ľudských bunkových línií z karcinómu hrubého čreva Caco-2. Táto bunková línia bola získaná od American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Rozlíšenie buniek za účelom indukovania expresie DPP-IV bolo uskutočnené podľa opisu od Reiher a ďalší z článku s názvom Increased expression of intestinal celí line Caco-2, ktorý bol uverejnený v Proc. Natl. Acad. Sci. zväzok 90, strana 5757-5761 (1993). Bunkový extrakt bol získaný centrifugáciou buniek solubilizovaných v pufri (10mM tris HCI, 0,15 M NaCI, 0,04 t.i.u. aprotinín, 0,5% Nonidet-P40, pH 8.0) pri podmienkach 35,000 g za 30 minút pri teplote 4 °C (na odstránenie zvyškov buniek).
Analýza DPP-IV bola uskutočnená nasledovne:
pl roztoku substrátu (AFC; AFC je amido-4-trifIuórmetylkumarín), konečná koncentrácia 100 pM, bolo nadávkované na čiernu mikrotitračnú dosku. Bolo pripipetovaných 20 pl analýzneho pufru (konečná koncentrácia 50 mM tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO). Reakcia sa spustila prídavkom 30 pl solubilizovaného Caco-2 proteínu (konečná koncentrácia 0,14 pg proteínu v priehlbine). Testované overované látky boli zvyčajne vopred zriedené v 20 pl, pričom objem analýzneho pufru bol potom príslušne redukovaný. Reakcia sa uskutočnila pri izbovej teplote, inkubačná doba bola 60 minút. Potom sa merala fluorescencia pomocou Vietor 1420 Multilabel Counter, pričom excitačná vlnová
-73dĺžka bola 405 nm a emisná vlnová dĺžka bola 535 nm. Hodnoty slepých pokusov (zodpovedajúc 0 % aktivity) sa získali formuláciou bez proteínu Caco-2 (objemy boli nahradené analýznym pufrom), kontrolné hodnoty (zodpovedajúc 100 % aktivity) sa získali z formulácií bez prídavku látok. Intenzita pôsobenia príslušnej testovanej látky, vyjadrená ako hodnota IC50, bola vypočítaná s krivky dávka-účinok, ktorá obsahovala vždy 11 nameraných bodov. Tu bolí získané nasledujúce výsledky:
Zlúčenina (príklad číslo) Inhibícia DPP-IV IC50 [nM]
1 (2) 82
1(6) 230
1(15) 624
1(16) 78
1(19) 2770
1(21) 124
1(25) 56
1(27) 125
1(28) 166
1(30) 2050
1(34) 205
1(35) 95
1(55) 142
1(60) 57
1(62) 167
1(70) 32
1(97) 212
1(121) 10
2(1) 22
2(22) 66
2(28) 5
2(56) 64
2(77) 22
2(85) 17
2(88) 6
2(113) 20
2(119) 2
2(127) 22
2(131) 127
2(136) 3
6 55
Zlúčeniny vyrobené podľa vynálezu sú dobre znášanlivé, pretože napríklad po orálnej dávke 30 mg/kg zlúčeniny príkladu 1(2) potkanom neboli pozorované žiadne toxikologické vedľajšie účinky.
S ohľadom na schopnosť inhibície aktivity DPP-IV sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich príslušné farmakologicky prijateľné soli vhodné na ovplyvňovanie všetkých takých stavov a chorôb, ktoré je možné ovplyvniť inhibíciou aktivity DPP-IV. Je preto možné očakávať, že zlúčeniny podľa vynálezu budú vhodné na prevenciu alebo liečenie chorôb alebo stavov ako cukrovky typu I a typu II, diabetických komplikácií, metabolických acidóz alebo ketóz, rezistencie na inzulín, dislipidémií rôzneho pôvodu, artritídy, aterosklerózy a príbuzných ochorení, adipozity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom. Okrem toho sú tieto látky vhodné na zamedzenie degenerácie B-buniek ako napríklad apoptózy alebo nekrózy pankreatických B-buniek. Tieto látky sú ďalej vhodné na zlepšenie alebo obnovenie funkčnosti pankreatických buniek, okrem toho na zvýšenie počtu a veľkosti pankreatických B-buniek. Dodatočne a na základe úlohy Glucagon-Like peptidov, ako napríklad GLP-1 a GLP-2 a ich spojenia s inhibíciou DPP-IV, sa očakáva, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné okrem iného na dosiahnutie tlmiaceho a úzkosť ukľudňujúceho efektu, okrem toho na výhodné ovplyvňovanie katabolických stavov po operáciách alebo hormonálnych odpovedí na stres alebo na redukovanie mortality a morbidity po infarkte myokardu. Okrem toho sú vhodné na liečenie všetkých stavov, ktoré majú súvis s vyššie uvedenými efektmi a sú sprostredkované GLP-1 alebo GLP-2. Zlúčeniny podľa vynálezu sú
-75ďalej použiteľné ako diuretiká a antihypertenzíva a na prevenciu a liečenie akútneho zlyhania obličiek. Rovnako sú vhodné na prevenciu a terapiu chronických zápalových ochorení čriev. Okrem toho sa očakáva, že inhibítory DPP-IV a tým aj zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na liečenie neplodnosti alebo na zlepšenie plodnosti u ľudí alebo v organizme cicavcov, najmä tam, kde neplodnosť je v spojitosti s rezistenciou na inzulín alebo s polycystickým ovariálnym syndrómom. Ďalej sú látky vhodné na ovplyvňovanie nedostatkov rastového hormónu, sprevádzajúcich trpasličí vzrast.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj v kombinácii s inými účinnými látkami. K terapeutikám vhodným pre takéto kombinácie patria napríklad antidiabetiká, ako napríklad metformín, sulfonylmočoviny (napríklad glibenklamid, tolbutamid, glimepirid), nateglinidy, repaglinidy, tiazolidíndióny (napríklad rosiglitazón, pioglitazón), PPAR-gamma-agonisty (napríklad Gl 262570), inhibítory alfa-glukozidázy (napríklad akarbóza, voglibóza), alfa2-antagonisty, inzulín a inzulínové analóga, GLP-1 a analóga GLP-1 (napríklad exendín-4) alebo amylín. Okrem toho inhibítory proteíntyrozínfosfatázy 1, látky ovplyvňujúce deregulovanú produkciu glukózy v pečeni, ako napríklad inhibítory glukóza-6-fosfatázy, alebo fruktóza-1,6-bis-fosfatázy, glykogénfosforylázy, antagonisty glukagónreceptoru a inhibítory fosfoenolpyruvátkarboxykinázy, glykogénsyntázakinázy alebo pyruvátdehydrokinázy, sťahovač lipidov, ako napríklad inhibítor HMG-CoA-reduktázy (napríklad Simvastatin, Atorvastatin), fibráty (napríklad Bezafibrat, Fenofibrat), kyselina nikotínová a jej deriváty, inhibítory resorbcie cholesterolu ako napríklad ezetimib, látky viažuce kyselinu žlčovú ako napríklad Colestyramín, zlúčeniny zvyšujúce HDL ako napríklad inhibítory CETP alebo regulátory ABC1 alebo účinné látky na liečenie obezity, ako napríklad sibutramín alebo tetrahydrolipstatín alebo βδ-agonisty ako SB-418790 alebo AD-9677. Okrem toho je vhodná kombinácia s liekmi na ovplyvňovanie vysokého krvného tlaku ako napríklad All antagonisty alebo ACE inhibítory, diuretiká, β-blokátory a ostatné alebo ich kombinácia.
Dávkovanie potrebné na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku je účelnejšie pri intravenóznej aplikácii od 1 do 100 mg, výhodnejšie od 1 do 30 mg, a pri orálnej aplikácii od 1 do 1000 mg, výhodnejšie od 1 do 100 mg, vždy 1 až 4x denne. Na tento účel je možné zlúčeniny vzorca I vyrobené podľa vynálezu zapracovať
-76spoločne s jedným alebo viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo zrieďovacími látkami, napríklad kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo mastnou látkou ako je stužený tuk alebo s ich vhodnými zmesami do bežných galenických prípravkov ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie alebo čapíky.
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie objasniť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba východiskových zlúčenín
Príprava 1
1,3-Dimetyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Zmes zložená z 20 g 8-chlórteofilínu, 150 ml dimetylformamidu, 10,2 ml benzylbromidu a 15,5 ml /V-etyl-diizopropylamínu sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala do 600 ml vody. Tuhá látka sa odsala, premyla sa vodou a dietyléterom a vysušila sa.
Výťažok: 14,6 g (51 % teoretického)
Teplota topenia: 155 °C
Rf-hodnota: 0,84 (silikagél, octan/metanol = 9:1)
Analogicky k príprave 1 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 104 °C
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 282, 284 [M]+ (2) 1,3-Dimetyl-7-(2-butín-1-yl)-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 105 až 108 °C
Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1)
-77(3) 1,3-Dimetyl-7-[(1-cyklopentén-1-yl)metyl]-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1) (4) 1,3-Dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 50:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 310, 312 [M]+ (5) 1,3-Dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1) (6) 1,3-Dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 322, 324 [M]+ (7) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(c/s-3-ŕerc-butyloxykarbonylaminocyklo hexyl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 446 [M+H]+ (8) 1,3-Dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1) (9) 1,3-Dimetyl-7-(2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 10:1) (10) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 226 až 228 °C
Rf-hodnota: 0,66 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 269, 271 [M+H]+ (11) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 313, 315 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 10:1)
-78(12) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)propyl]xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+ (13) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[1-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidín-4-yl] xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri 60 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (14) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[ŕrans-2-(terc-butyloxykarbonylamino)cyklohexyl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 446 [M+H]+ (15) 1,3-Dimetyl-7-(2-pentín-1-yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 281,283 [M+H]+ (16) 3-MetyI-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 291,293 [M+H]+ (17) 3-Metyl-7-cyklopropylmetyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 254, 256 [M]+ (18) 3-Metyl-7-(2-butín-1 -yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 253, 255 [M+Hf (19) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 327, 329 [M+H]+ (20) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexylj-xantín (cis/ŕrans-zmes)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+
-79(21) 1,3-Dimetyl-7-[(tiofén-3-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) (22) 1,3-Dimetyl-7-[(tiofén-2-yl)-metyl]-8-chlór-xantín 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): charakteristické signály pri 3,40 a 3,52 ppm (vždy s vždy 3H), 5,70 ppm (s, 2H), 6,95 ppm (m, 1 H) a 7,25 ppm (m, 2H) (23) 1,3-Dimetyl-7-[(furán-3-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,44 (silikagél, octan/hexán = 1:1) (24) 1,3-Dimetyl-7-[(furán-2-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, octan/hexán = 1:1) (25) 1,3-Dimetyl-7-(2-propín-1-yl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,33 (silikagél, octan/hexán = 1:1) (26) 1,3-Dimetyl-7-(2,3-dimetyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, octan/hexán = 1:1) (27) 1,3-Dimetyl-7-((E)-2-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,57 (silikagél, octan/hexán = 1:1) (28) 1,3-Dimetyl-7-[(cyklohexén-1-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,62 (silikagél, octan/hexán = 1:1) (29) 1,3-Dimetyl-7-[(cyklopentén-1-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,54 (silikagél, octan/hexán = 1:1) (30) 1,3-Dimetyl-7-((Z)-2-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(piperazín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, octan = 1:1)
-80(31) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[1-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-piperidín-3-yl] xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 432 [M+H]+ (32) 1,3-Dimetyl-7-[(2-naftyl)metyl]-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z =377, 379 [M+Na]+ (33) 1,3-Dimetyl-7-[(1-naftyl)metyl]-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 355, 357 [M+H]+ (34) 1,3-Dimetyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ (35) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-benzyl)~8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 330, 332 [M+H]+ (36) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-difluór-benzyl)-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 340, 342 [M]+ (37) 1,3-Dimetyl-7-(4-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
-81 Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 329, 331 [M]+ (38) 1,3-Dimetyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 350, 352 [M+H]+ (39) 1,3-Dimetyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) (40) 3-Metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+ (41) 1,3-Dimetyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) (42) 1,3-Dimetyl-7-(2-jód-benzyl)-8-chlór-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 431,433 [M+H]+
Príprava 2 (R)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín1-yl]-xantín
Zmes zložená z 1 g 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantínu, 1,32 g (R)-3-terc-butyloxykarbonylamino-piperidínu, 1 ml trietylamínu a 10 ml dimetylformamidu sa miešala dva a pol dňa pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa zriedila so 100 ml vody a následne sa extrahovala octanom. Organická fáza sa vysušila, zahustila a zvyšok sa zmiešal s dietyléterom. Tuhá látka sa odsala a vysušila.
-82Výťažok: 1,0 g (63 % teoretického)
Teplota topenia: 164 °C
Rf-hodnota: 0,36 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 1:1)
Analogicky k príprave 2 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (S)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1 -ylj-xantín
Teplota topenia: 164 °C
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 445 [M-H]' (2) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín-1 -ylj-xantín
Teplota topenia: 154 °C
Hmotnostné spektrum (ESI'): m/z = 459 [M-H]' (3) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[4-(ferc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín-1 -ylj-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459 [M-H]'
Rf-hodnota: 0,67 (silikagél, octan) (4) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl piperidín-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 461 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,88 (silikagél, octan/metanol = 5:1) (5) 1-Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperid í n-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 575 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,74 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5) (6) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{/V-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-etyl] /V-etyl-amino}-xantín
-83Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (7) 1 -Metyl-3-hexyl-7-benzyl-8-[(S)-3-(ŕe/'c-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]xantín
Teplota topenia: 152 až 159 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (8) 1 -metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 120 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 485 [M+H]+ (9) 1-Metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperid í n-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 110 °C.
Rf-hodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 499 [M+H]+ (10) 1-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(S)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou pri teplote 100 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 537 [M+H]+ (11) 1-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyI-2-butén-1-yl)-8-[(R)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (12) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{2-[(terc-butyloxykarbonylamino)metyl]piperid ín-1 -yl}-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným a jodidom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 120 °C.
Rf-hodnota: 0,73 (silikagél, octan)
-84Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (13) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{[1 -(terc-butyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yljaminoj-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 130 °C. Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 433 [M+H]+ (14) 1,3-Dimetyl-7-(3~metyl-2-butén-1-yl)-8-{/V-[1-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidín-3yl]-/V-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou, 4-dimetylaminopyridínom a uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C.
Rf-hodnota: 0,62 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 461 [M+H]+ (15) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(S)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metyiénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (16) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{[1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-4-yl]amino}-xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou a 4-dimetylaminopyridinom v dimetylsulfoxide pri teplote 100 °C.
Rf-hodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1) (17) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-{[1 -(ŕerc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-yl]amino}-xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou a 4-dimetylaminopyridínom v dimetylsulfoxide pri 100 °C.
Rf-hodnota: 0,37 (silikagél, octan/hexán = 7:3)
85(18) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,49 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 433 [M+H]+ (19) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{A/-[1-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-pyrolidín-3 yl]-/V-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 160 °C. Rf-hodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (20) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,34 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 582 [M+H]+ (21) 1 -[2-(3,5-Difluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy karbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 573 [M+H]+ (22) 1 -[2-(2,6-Difluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxy karbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (23) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(R)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín 1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 433 [M+H]+
-86(24) 1 -[2-(3,5-Dimetyl-fenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy karbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 565 [M+H]+ (25) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[c/s-2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)cyklopropylamino]-xantín
Rf-hodnota: 0,41 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 419 [M+H]+ (26) 3-Metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478 [M-H]' (27) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-piperazín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 100 °C.
Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 537 [M+H]+ (28) 1 -[2-(3-Nitrofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 596 [M+Hf (29) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[4-(terc-butyloxykarbonyl)-homopiperazín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) (30) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{4-[(terc-butyloxykarbonylamino)-metyl]piperidín-1-yl}-xantín
Uskutočnené v 1-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rf-hodnota: 0,69 (silikagél, octan)
-87Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (31) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3-[(terc-butyloxykarbonylamino)-metyl]piperidín-1 -yl}-xantín
Uskutočnené v 1-metyl-2-pyrolidóne pri 135 °C.
Rf-hodnota: 0,74 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 461 [M+H]+ (32) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[ŕrans-2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)cyklobutylamino]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti Hunigovej bázy v 1-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rf-hodnota: 0,65 (silikagél, octan/petroléter = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (33) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{/V-[(S)-2-(terc-butyloxykarbonylamino)1-metyl-etyl]-/V-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,69 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (34) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{/\/-[(R)-2-(ferc-butyloxykarbonylamino)1-metyl-etyl]-/V-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,32 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (35) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[c/s-2-(terc-butyloxykarbonylamino)cyklohexylamino]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
-88(36) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[6-(terc-butyloxykarbonylamino)-[1,4]diazepán-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,08 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5) (37) 1 -[(Py ri d ín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,43 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 524 [M+H]+ (38) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[ŕrans-2-(terc-butyloxykarbonylamino)cyklopentylamino]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti Hunigovej bázy v 1-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Teplota topenia: 177 až 179 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 447 [M+H]+ (39) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)cyklohexylaminoj-xantín (cis/ŕrans-zmes)
Uskutočnené v prítomnosti HOnigovej bázy v 1-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rf-hodnota: 0,36 (silikagél, octan/petroléter =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459 [M-H]' (40) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[c/s-2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)cyklopentylamino]-xantín
Teplota topenia: 175 až 178 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 445 [M-H]' (41) 1-[(lzochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
-89Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5) (42) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[c/s-3-(terc-butyloxykarbonylamino)cyklopentylaminoj-xantín
Uskutočnené v prítomnosti HOnigovej bázy v 1-metyl-2-pyrolidóne pri 135 °C. Rf-hodnota: 0,23 (silikagél, octan/petroléter = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (43) 1-[(Pyridín-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(te/'c-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+Hf (44) 1-[(Pyridín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,28 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (45) 1 -[(lzochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(ŕ?)-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,37 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 574 [M+H]+ (46) 1-[(izochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(S)-3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,37 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
-90(47) 1-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-3-metyl-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 565 [M+H]+ (48) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-3-metyl piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 460 [M]+ (49) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{/V-[2-(terc-butyloxykarbonylamino)-3dimetylamino-3-oxo-propyl]-/V-metyl-amino}-xantín
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ (50) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{/V-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3amino-3-oxo-propyl]-A/-metyl-amino}-xantín
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 463 [M]+ (51) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 596 [M+H]+ (52) 1 -[(lzochinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+Hf
-91 (53) 1 -[(1 -Metyl-1 Á7-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (54) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl~2-butén-1 -yl)-8-{A/-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3oxo-3-(pyrolidín-1-yl)-propyl]-/V-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s HOnigovou bázou v /V-metylpyrolidinóne.
Teplota topenia: 173 až 175 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 518 [M+Hf (55) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{/V-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3metylamino-3-oxo-propyl]-/V-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s Híinigovou bázou v /V-metylpyrolidinóne.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478 [M+H]+ (56) 1 -[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 567 [M+H]+ (57) 1-Metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide. Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 614 [M+H]+ (58) 1-Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino) piperidín-1 -yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+
-92(59) 1 -[(Chinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (60) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[endo-6-(terc-butyloxykarbonylamino)-2aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného a HOnigovy bázy v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,52 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 (M+H]+ (61) 1 -[(Chinolín-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,73 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 574 [M+H]+ (62) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[exo-6-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-2aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného a HOnigovy bázy v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 473 [M+H]+ (63) 1 -[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,33 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 576 [M+H]+
-93(64) 1 -[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI'): m/z = 628 [M-H]' (65) 1 -[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -y I )-8-[3(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
Príprava 3
3-(7erc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín g 1-benzyl-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepínu v 20 ml metanolu sa hydrogenizovalo 24 hodín pri izbovej teplote a tlaku vodíka 3 bar v prítomnosti 200 mg paládia na aktívnom uhlí (10% Pd). Potom sa katalyzátor odsal a filtrát sa zahustil do sucha.
Výťažok: 1,3 g (90 % teoretického)
Teplota topenia: 78 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogicky k príprave 3 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (S)-3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín
Teplota topenia: 122 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 201 [M+H]+ (2) (R)-3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín
Východiskový materiál, (/?)-1-benzyl-3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín, bol vyrobený obdobne k (S)-enantioméru, ktorý je známy z literatúry (Moon, SungHwan; Lee, Sujin; Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919 až 3926)
Teplota topenia: 119 °C
-94Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (3) 4-(terc-Butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 215 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,02 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 1:1) (4) 3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-4-metyl-piperidín
Surový produkt bol ďalej priamo použitý na reakciu vzniku zlúčeniny z prípravy 2(4).
(5) 6-(terc-butyloxykarbonylamino)-[1,4]diazepán
Východiskový materiál 1,4-dibenzyl-6-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)[1,4]diazepán bol vyrobený analogicky k J. Heterocykl. Chem. 1995, 32, 637 až 642.
Surový produkt bol ďalej priamo použitý na reakciu vzniku zlúčeniny z prípravy 2(36).
(6) Dimetylamid kyseliny 2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-propiónovej Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 246 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(terc-butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-propiónovej Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 218 [M+H]+ (8) 2-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-1 -(pyrolidín-1 -yl)-propán-1 -ón
Ako katalyzátor bol použitý hydroxid paladnatý.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+ (9) 2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-1,3-bis(metylamino)-propán-1 -ón
Ako katalyzátor bol použitý hydroxid paladnatý.
-95Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 232 [M+H]+ (10) endo-6-(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 227 [M+H]+ (11) exo-6-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán
Rf-hodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) (12) 1 -(terc-Butyloxykarbonyl)-3-amino-4-hydroxy-piperidín
Rf-hodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 217 [M+H]+
Príprava 4
1-Benzyl-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín
Vyrobený reakciou 1-benzyl-3-amino-hexahydroazepínu s di-ŕerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej.
Teplota topenia: 48 až 50 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 305 [M+H]+
Analogicky k príprave 4 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-Benzyl-4-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 305 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,79 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 1:1) (2) 3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-4-metyl-pyridín
Uskutočnené so zmesou sodnej soli bis-(trimetylsilyl)-amid/di-íerc-butylester kyseliny pyrouhličitej v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C.
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, octan)
-96(3) 1 -(terc-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóro-acetyl)amino]-pyrolidín
Uskutočnené s trietylamínom v tetrahydrofuráne Rf-hodnota: 0,77 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 281 [M+H]+ (4) trans-2-Amino-1 -(terc-butyloxykarbonylamino)-cyklobután
Uskutočnené s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti 1N sodného lúhu v metanole pri teplote 0 °C.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 187 [M+H]+ (5) (S)-1 -(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-metylamino-propán
Uskutočnené s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Hunigovej bázy v metanole.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z =189 [M+Hf
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak= 90:10:1) (6) (R)-1 -(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-metylamino-propán
Uskutočnené s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Hunigovej bázy v metanole.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z =189 [M+H]+ (7) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[2-(terc-butyloxykarbonylamino)-2-metylpropylamino]-xantín
Uskutočnené s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Hunigovej bázy v metanole.
Rf-hodnota: 0,82 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
-97(8) c/s-3-Amino-1 -(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cykiopentán
Uskutočnené s di-ŕerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti 1N sodného lúhu v metanole.
Rf-hodnota: 0,63 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 201 [M+H]+ (9) endo-6-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán Rf-hodnota: 0,53 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+ (10) exo-6-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán Rf-hodnota: 0,37 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 317 [M+H]+
Príprava 5
1,3-Dimetyl-8-(c/s-3-ŕerc-butyloxykarbonylamino-cyklohexyl)-xantín
Vyrobený zo zlúčeniny z prípravy 6 úpravou s 4N sodným lúhom v metanole pri teplote 100 °C v tlakovej trubici.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 378 [M+H]+
Analogicky k príprave 5 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 1,3-Dimetyl-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)propyl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 338 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetyl-8-[1 -(ŕerc-butyloxykarbonyl)-piperidín-4-yl]-xantín (3) 1,3-Dimetyl-8-[ ŕrans-2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 378 [M+H]+ (4) 1,3-Dimetyl-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantín (cis/ŕrans-zmes)
-98Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 378 [M+H]+ (5) 1,3-Di metyl-8-[1 -(terc-butyloxykarbonyl)-piperidín-3-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 364 [M+Hf
Príprava 6
1,3-Dimetyl-5-[(c/s-3-terc-butyloxykarbonylamino-cyklohexyl)-karbonylamino]-6amino-uracil
Vyrobený z 5,6-diamino-1,3-dimetyluracilu a kyseliny c/s-3-terc-butyloxykarbonylaminocyklohexánkarboxylovej v prítomnosti O-(benzotriazol-1-yl)-A/,A/,A/‘,A/tetrametyluróniumhexafluórofosfátu a /V-etyl-diizopropylamínu v dimetylformamide pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 396 [M+H]+
Analogicky k príprave 6 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1)1,3-Dimetyl-5-{[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)propyl]-karbonylamino}-6-aminouracil (2) 1,3-Dimetyl-5-{[1 -(ŕerc-butyloxykarbonyi)-piperidín-4-yl]-karbonylamino}-6-aminouracil
Uskutočnené s O-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N‘,N -tetrametyluróniumtetrafluórboritanom a /V-hydroxybenzotriazolom.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 382 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-5-({ŕrans-2-[(fluorén-9-yImetoxykarbonyl)amino]cyklohexyl}karbonylamino)-6-amino-uracil
Uskutočnené s O-(benzotriazol-1 -ylfM/V./V'.A/'-tetrametyluróniumtetrafluórboritanom.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 518 [M+H]+ (4) 1,3-Dimetyl-5-{[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-karbonylamino}-6amino-uracil (cis/ŕrans-zmes)
-99Uskutočnené s O-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N‘,N-tetrametyluróniumtetrafluórboritanom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ (5) 1,3-Dimetyl-5-{[1 -(ŕerc-butyloxykarbonyl)-piperidín-3-yl]-karbonylamino}-6-aminouracil
Uskutočnené s O-(benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V',/V-tetrametyluróniumtetrafluórboritanom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (6) Dimetylamid kyseliny 2-(terc-butyloxykarbonylamino)-3-(/\/-benzyl-/\/-metylamino)-propiónovej
Uskutočnené s dimetylamínom v prítomnosti O-(benzotriazol-1 -y\)-N,N,N‘,Ntetrametyluróniumtetrafluórborítanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne. Rf-hodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3-(A/-benzyl-/V-metyl-amino)propiónovej
Uskutočnené s uhličitanom hlinitým v prítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν -tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rf-hodnota: 0,75 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 308 [M+H]+ (8) 2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-3-(/V-benzyl-/\/-metyl-amino)-1-(pyrolidín-1-yl)propán-1-ón
Uskutočnené s pyrolidínom v prítomnosti O-(benzotriazol-1-yl)-/V,A/,/V‘,/Vtetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne. Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
- 100 Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ (9) 2-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-3-(/\/-benzyl-/\/-metyl-amino)-1-dimetylaminopropán-1-ón
Uskutočnené s metylamínom (40%-ný vodný roztok) v prítomnosti O-(benzotriazol-1-yl)-/V,A/,/\/‘,/V-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 322 [M+H]+ (10) 1 -(terc-Butyloxykarbonyl)-3-{[(9/7-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl]amino}-3(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-piperidín
Uskutočnené s pyrolidínom v prítomnosti O-(benzotriazol-1-yl)-A/,/V,/\/‘,A/tetrametyluróniumtetrafluórboritanu, hydroxybenzotriazolu a Hunigovej bázy v dimetylformamide. Východiskový materiál kyselina 1-(terc-butyloxykarbonyl)-3-{[(9/7fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl]amino}-piperidín-3-yl-karboxylová je dostupný u Pharmacore, Inc. (USA).
Rf-hodnota: 0,52 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
Príprava 7
1,3-Bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Vyrobený zo zlúčeniny z prípravy 8 reakciou s /V-chlórsukcínimidom v 1,2dichlóretáne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 407, 409 [M+Na]+
Analogicky k príprave 7 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-Metyl-3-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 345, 347 [M+Hf (2) 1,3-Dietyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+Na]+
- 101 (3) 1 -MetyI-3-etyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 341,343 [M+Na]+ (4) 1 -Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 172 až 175 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 411,413 [M+H]+ (5) 1 -Metyl-3,7-dibenzyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 98:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 381,383 [M+H]+ (6) 1 -Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,83 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 363, 365 [M+H]+ (7) 1 -Metyl-3-izopropyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 98:2:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 332, 334 [M]+ (8) 1 -Metyl-3-hexyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 98:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 375, 377 [M+H]+ (9) 1-Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 421,423 [M+H]+ (10) 1 -Metyl-3-(2-metoxy-etyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
-102 Rf-hodnota: 0,84 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 349, 351 [M+Hf (11) 1-Metyl-3-kyanometyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,90 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESl·): m/z = 352 [M+Na]+ (12) 1-Metyl-3-(2-hydroxy-etyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335, 337 [M+H]+ (13) 1 -Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 421,423 [M+H]+ (14) 1 -Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 468, 470 [M+Na]+
Príprava 8
1,3-Bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-xantín
Vyrobený z 7-benzyl-xantínu reakciou s cyklopropyl metyl bromidom v dimetyl formamide v prítomnosti uhličitanu cézneho.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 351 [M+Hj+
Analogicky k príprave 8 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 3-(Cyklopropylmetyl)-7-benzyl-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 297 [M+H]+ (2) 1,3-Dietyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným.
-103Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 321 [M+Na]+ (3) 3-Etyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 293 [M+Na]+ (4) 3-(4-Metoxy-benzyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 363 [M+H]+ (5) 3,7-Dibenzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Teplota topenia: 184 až 187 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (6) 3-[(Metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rf-hodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 315 [M+H]+ (7) 3-lzopropyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Teplota topenia: 215 až 218 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 285 [M+H]+ (8) 3-Hexyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom Rf-hodnota: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 327 [M+H]+
-104(9) 3-(2-Trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (10) 3-(2-Metoxy-etyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 301 [M+H]+ (11) 3-Kyanometyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rf-hodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 280 [M-H]' (12) 3-(2-Hydroxy-etyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom Rf-hodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 287 [M+H]+ (13) 3-(2-Trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metyiénchlorid/metanol = 98:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (14) 3-[(Metoxykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonyl amino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
-105 Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ (15) 3-(2-Trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-(2-kyano-benzyl)-xantín
Uskutočnené v prítomnosti 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énu.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 420 [M+Na]+
Príprava 9
-Etyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Vyrobené z 3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantínu reakciou s etyl bromidom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 70 °C. Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 341,343 [M+H]+
Retenčný čas: 1,48 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
Analogicky k príprave 9 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-Propyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) 1 -Butyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 369, 371 [M+H]+ (3) 1 -(2-Propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,11 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (4) 1 -(2-Metylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,46 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (5) 1 -(2-Propén-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 1,55 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 353, 355 [M+H]+ (6) 1 -(2-Propín-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 1,20 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
-106Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 351,353 [M+H]+ (7) 1 -(Cyklopropylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 2,19 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 367, 369 [M+H]+ (8) 1 -Benzyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,40 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (9) 1 -(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 3,29 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (10) 1 -(3-Fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 2,95 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (11) 1-(2-Hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 2,35 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitril) (12) 1-(2-Metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 2,54 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 30% acetonitril) (13) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 2,52 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitril) (14) 1 -[2-(Dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 2,73 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitril) (15) 1 -[3-(Dimetylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 2,79 min (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitril) (16)1 -Metyl-3-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-xantín
- 107Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 311 [M+H]+ (17) 1-Metyl-3-etyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
(18) 1-Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 377 [M+H]+ (19) 1-Metyl-3,7-dibenzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (20) 1 -Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 182 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 329 [M+H]+ (21) 1-Metyl-3-izopropyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,66 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 299 [M+H]+ (22) 1 -Metyl-3-hexyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,77 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 341 [M+H]+
- 108(23) 1-Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
(24) 1 -Metyl-3-(2-metoxy-etyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 315 [M+H]+ (25) 1 -Metyl-3-kyanometyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,74 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 296 [M+H]+ (26) 1 -Metyl-3-(2-hydroxy-etyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 301 [M+H]+ (27) 1 -Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387 [M+H]+ (28) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Uskutočnené s 2-fenyl-etylbromidom pri teplote 60 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 395, 397 [M+H]+ (29) 1-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-cyklopropylmetyl-8-chlór-xantín
Uskutočnené s 2-fenyl-etylbromidom pri teplote 60 °C.
-109Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359, 361 [M+H]+ (30) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-butín-1 -yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 357, 359 [M+H]+ (31) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 395, 397 [M+Na]+ (32) 1 -[(Metoxykarbonyl)-metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(S)-3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny brómoctovej pri teplote 50 °C.
Teplota topenia: 143 až 145 °C Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (33) 1 -[3-(Metoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(S)-3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny 4-brómmaslovej pri teplote 50 °C. Teplota topenia: 130 až 131 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 533 [M+H]+ (34) 1 -{2-[4-(Etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-[(S)-3(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s etylesterom kyseliny 4-(2-bróm-etyl)-benzoovej pri teplote 50 °C.
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (35) 1 -[2-(Metoxykarbonyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(S)-3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny 3-brómpropiónovej pri teplote 50 °C. Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 519 [M+H]+
-110(36) 1 -Kyanometyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rf-hodnota: 0,58 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3,5:0,5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 352, 354 [M+H]+ (37) 1 -(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 551 [M+H]+ (38) 1 -[2-(2-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 581 [M+H]+ (39) 1 -[2-(Tiofén-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 557 [M+H]+ (40) 1 -[2-(4-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 581 [M+H]+ (41) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(S)-3-(terc-butyloxy karbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín (42) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(R)-3-(ŕerc-butyloxy karbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 551 [M+H]+ (43) 1-(Fenylsulfanylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(fe/'c-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 555 [M+H]+
-111 (44) 1 -[2-(3-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1) (45) 1 -[2-(4-Metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyl oxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 565 [M+H]+ (46) 1 -(2-Metoxykarbonyl-2-propén-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75:20:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 531 [M+H]+ (47) 1-(3-Oxo-3-fenyl-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (49) 1 -(2-Oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 489 [M+H]+ (50) 1-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 598 [M+H]+ (51) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidí n-1 -yl]-xantin
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+
-112(52) 1 -(3-Metoxykarbonyl-2-propén-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 531 [M+H]+ (53) 1 -[2-(2,5-Dimetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-[3-(fercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1) (54) 1 -[2-(4-Fluór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-ylj-xantín
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1) (55) 1 -[2-(3-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín (Reakciou zlúčeniny z prípravy 2(18) s 2-bróm-1-[3-(ŕerc-butyl-dimetyl-silanyloxy)fenyljetanónom v prítomnosti ferc-butylátu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 567 [M+H]+ (56) 1 -(3-Metoxykarbonyl-2-propén-1 -yl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 600 [M+Na]+ (57) 1-[(Pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 571 [M+H]+ (58) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-[(metoxykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yI)-8-[3(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
-113Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 609 [M+H]+ (59) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387, 389 [M+H]+ (60) 1 -[2-(3-Alyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 650 [M+H]+ (61) 1-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 432, 434 [M+H]+ (62) 1-[2-(2-Bróm-5-dimetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín (63) 1 -[(Tiazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 530 [M+H]+ (64) 1 -[(Benzo[č/Jizotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 580 [M+H]+ (65) 1 -[(lzoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 514 [M+H]+
-114(66) 1-[(1-Naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,41 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 595 [M+Na]+ (67) 1 -[(Benzo[c/]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 564 [M+H]+ (68) 1-Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(te/'c-butyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 541 [M+Na]+ (69) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 432, 434 [M+H]+ (70) 1-[(6-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti jodidu sodného.
Rf-hodnota: 0,47 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538 [M+H]+ (71) 1 -Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-buty!oxykarbonylamino)piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) (72) 1 -[2-(2-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 417, 419 [M+H]+
-115(73) 1-Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-(2-kyano-benzyl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (74) 1-[(3-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,27 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538 [M+H]+ (75) 1 -[(5-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538 [M+H]+ (76) 1 -[(4-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538 [M+H]+ (77) 1 -[(5-Nitro-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5) (78) 1 -[(2-Oxo-l ,2-dihydro-chinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3 (ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 590 [M+H]+ (79) 1 -[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,52 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 434, 436 [M+Na]+
-116(80) 1-[2-(3-Aminosulfonylfenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór· xantín
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 466, 468 [M+H]+ (81) 1 -[2-(3-Aminokarbonylfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-ch ló r xantín
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 430, 432 [M+H]+ (82) 1-(2-Fenoxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,75 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:4)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 553 [M+H]+
Príprava 10
1-Benzyl-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-piperidín
Vyrobený katalytickou hydrogenáciou 1-benzyl-3-(ŕerc-butyloxykarbonyl amino)-4-metyl-pyridínium-bromidu v metanole v prítomnosti oxidu platičitého i tlaku vodíka 0,4 MPa (4 bar).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 304 [M]+
Príprava 11
1-Benzyl-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-pyridínium-bromid
Vyrobený reakciou 3-(terc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-pyridínu s benzyl bromidom v toluéne.
Teplota topenia: 200 až 201 °C
Príprava 12
-[2-(2,4,6-T rimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
-117Vyrobený reakciou 3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantínu s 2(2,4,6-trimetyl-fenyl)-etanolom v prítomnosti trifenylfosfínu a diizopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459, 461 [M+H]+
Analogicky k príprave 12 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 484, 486, 488 [M]+ (2) 1 -[2-(Tiofén-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 422, 424 [M]+ (3) 1 -[2-(Tiofén-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Teplota topenia: 173,8 až 174,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 445, 447 [M+Na]+ (4) 1 -[2-(4-ŕerc-Butyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,85 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 30:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 473, 475 [M+H]+ (5) 1 -[2-(4-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15:1) (6) 1 -[2-(4-Metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15:1) (7) 1 -[2-(2-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,75 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 391, 393 [M+H]+
-118(8) 1 -[2-(2-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387, 389 [M+Hf (9) 1 -[2-(3-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 386, 388 [M]+ (10) 1-[2-(1-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 423, 425 [M+Hf (11) 1-[2-(2-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 423, 425 [M+H]+ (12) 1 -(4-Fenyl-butyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 401,403 [M+H]+ (13) 1 -[2-(3-T rifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75:20:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 463, 465 [M+Na]+ (14) 1 -[2-(Pyridín-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 417, 419 [M+Hf (15) 1 -[2-(Pyrol-1 -yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75:20:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 384, 386 [M+Naf (16) 1 -[2-( [ 1,2,3]T riazol-1 -yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
-119Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 364, 366 [M+H]+ (17) 1-[2-(Pyridín-4-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 374, 376 [M+H]+ (18) 1 -(3-Butín-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387, 389 [M+Na]+ (19) 1 -(3-Butén-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 389, 391 [M+Na]+ (20) 1 -(4-Pentín-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,37 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 80:15:5)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 378, 380 [M]+ (21) 1-(4-Pentén-1-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 381,383 [M+H]+ (22) 1 -{2-[4-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl) 8-[(S)-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,68 (silikagél, cyklohexán/octan = 3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 667 [M+H]+ (23) 1 -{2-[3-(te/'C-Butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl) 8-[(S)-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 667 [M+H]+
-120 (24) 1-[2-(Pyridín-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,17 (silikagél, petroléter/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:2:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 418, 420 [M+H]+ (25) 1 -[2-(4-Metyl-tiazol-5-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan/metano! = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438, 440 [M+H]+ (26) 1-[2-(3-Metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 447, 449 [M+H]+ (27) 1 -[2-(3-Bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 494, 496, 498 [M]+ (28) 1 -[2-(3-Chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 450, 452, 454 [M]+ (29) 1 -[2-(2-Chlór-fenyI)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chiór-xantín Rf-hodnota: 0,65 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 407, 409, 411 [M+H]+ (30) 1 -[2-(2-Metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantin Rf-hodnota: 0,65 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 403, 405 [M+H]+ (31) 1 -[2-(2-T rifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 485, 487 [M+H]+
-121 (32) 1 -[2-(2-Bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451,453, 455 [M+Hf (33) 1 -[2-(3-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 391,393 [M+Hf (34) 1 -[2-(3-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 440, 442 [M+Naf (35) 1 -[2-(4-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387, 389 [M+Hf (36) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,85 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 418, 420 [M+Hf (37) 1 -[2-(3,5-Difluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 408, 410 [Mf (38) 1 -[2-(2,6-Difluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 409, 411 [M+Hf (39) 1 -[2-(3,5-Dimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,58 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 401,403 [M+Hf
- 122 (40) 1 -(2-Fenyl-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (41) 1 -(2-Metoxy-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESl+): m/z = 425, 427 [M+Na]+ (42) 1 -[(Pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,14 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (43) 1 -[(lzochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyI-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (44) 1 -[(Pyridín-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metyiénchlorid/metanol = 98:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (45) 1-[(Pyridín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metyiénchlorid/metanol = 95:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (46) 1 -[(lzochinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,28 (silikagél, octan/petroléter = 2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (47) 1-[(1-metyl-1/7-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+
-123(48) 1 -[(Chinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,39 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 410, 412 [M+H]+ (49) 1 -[(Chinolín-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,74 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 410, 412 [M+Hf
Príprava 13
1,3-Dimetyl-5-[ŕrans-2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-karbonylamino}-6amino-uracil
Vyrobený spracovaním 1,3-dimetyl-5-({ŕrans-2-[(fluorén-9-ylmetoxykarbonyl) amino]-cyklohexyl}-karbonylamino)-6-amino-uracilu s piperidínom v dimetylform amide a následnou reakciou s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej. Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 396 [M+H]+
Príprava 14
-Metyl-3-(2-propín-1 -yl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou 1-metyl-7-benzyl-8-chlór-xantínu s propargylbromidom ' prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 169 až 172 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 328, 330 [Mj+
Analogicky k príprave 14 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-Metyl-3-(2-propén-1-yl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,83 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 330, 332 [M]+ (2) 1 -Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 174-179 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 395, 397 [M+H]+
-124(3) 1 -Fenyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,66 (oxid hlinitý, octan/petroléter = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 509 [M+H]+ (4) 1 -Metyl-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 362, 364 [M+H]+ (5) 1,3-Bis(2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,79 (silikagél, petroléter/octan = 4:6)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 627 [M+H]+ (6) 1 -(2-Fenyletyl)-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,74 (silikagél, octan/petroléter = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 562 [M+H]+ (7) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(fercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,65 (silikagél, octan/petroléter = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (8) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyl oxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 594 [M+H]+
- 125(9) 1 -(2-Fenyl-etyl )-3-(2-p ropí η-1 -yl )-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,77 (silikagél, octan/petroléter = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 561 [M+H]+ (10) 1 -Metyl-3-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 551 [M+H]+ (11) 1-Metyl-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 472 [M+H]+ (12) 1-Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,88 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 537 [M+H]+ (13) 1-Metyl-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 504 [M+H]+ (14) 1-Metyl-3-izopropyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino) piperidín-1 -yl]-xantín
-126 Rf-hodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 95:5:1) (15) 1 -Metyl-3-(2-kyano-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,59 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1) (16) 1 -Metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxy karbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,88 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 567 [M+H]+ (17) 1 -Metyl-3-[2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(/erc-butyloxy karbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,76 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 567 [M+H]+ (18) 1 -Metyl-3-[2-(2-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxy karbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1) (19) 1 -Metyl-3-[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 551 [M+H]+
- 127 (20) 1 -Metyl-3-[2-(4-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (21) 1 -Metyl-3-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1) (22) 1 -Metyl-3-[2-(2-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,89 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (23) 1 -Metyl-3-(4-fenyl-butyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 565 [M+H]+ (24) 1 -Metyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,84 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 551 [M+H]+ (25) 1 -Metyl-3-[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperid ín-1 -yl]-xantín
- 128 Rf-hodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 555 [M+Hf (26) 1 -Metyl-3-[2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,82 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 555 [M+Hf (27) 1-Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 420, 422 [M+H]+
Príprava 15
-Metyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8chlór-xantínu pomocou kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride pri izbovej teplote. Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 98:2)
Analogicky k príprave 15 sa získala nasledujúca zlúčenina:
1) 1-Metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 338, 340 [M+Na]+
Príprava 16
1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-fenyl)-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou 8-chlór-teofilínu s kyselinou 3-metylfenylborónovou v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Ä v metylén-chloride pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 305, 307 [M+H]+
Analogicky k príprave 16 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-Dimetyl-7-((£)-1-hexén-1-yl)-8-chlór-xantín
- 129Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 297, 299 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetyl-7-((£)-2-fenyl-vinyl)-8-chlór-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 317, 319 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-7-(2-naftyl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 341,343 [M+Hf (4) 1,3-Dimetyl-7-fenyl-8-chlór-xantín
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 291,293 [M+H]+ (5) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-dimetyl-fenyl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 319, 321 [M+H]+ (6) 1,3-Dimetyl-7-(4-metyl-fenyl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 305, 307 [M+H]+ (7) 1,3-Dimetyl-7-(3-trifluórmetyl-fenyl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 381,383 [M+Na]+ (8) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 338, 340 [M+Na]+ (9) 1,3-Dimetyl-7-(3-fluór-fenyl)-8-chlór-xantín Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) Hmotnostné spektrum (El): m/z = 308, 310 [M]+
- 130Príprava 17 c/s-A/-Metyl-cyklohexán-1,2-diamín
Vyrobený spracovaním c/s-/V-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-cyklohexán-1,2-diamínu pomocou hydridu Iítno-hlinitého v tetrahydrofuráne pod refluxom.
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 129 [M+H]+
Príprava 18
1-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-metylamino-piperidín
Vyrobený spracovaním 1 -(ferc-butyloxykarbonyl)-3-[/\/-(2,2,2-trifluóro-acetyl)A/-metyl-amino]-piperidínu s 2N sodným lúhom v metanole pri izbovej teplote. Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 215 [M+H]+
Analogicky k príprava 18 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-(/erc-ButyloxykarbonyI)-3-metylamino-pyrolidín
Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 201 [M+H]+ (2) 2-[3-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5metylamino-3/-/-imidazol
Uskutočnené s etylátom sodným v etanole.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Príprava 19
1-(?erc-butyloxykarbonyl)-3-[/V-(2,2,2-trifluóro-acetyl)-/\/-metyl-amino]-piperidín
Vyrobené reakciou 1 -(te/'c-butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóro-acetyl)amino]piperidínu s hydridom sodným a metyljodidom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Rf-hodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
- 131 Analogicky k príprave 19 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-[/V-(2,2,2-trifluóro-acetyl)-/\/-metyl-amino]-pyrolidín (2) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-[/V(2,2,2-trifluóro-acetyl)-/V-metyl-amino]-3/7-imidazol
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Príprava 20
1-(7erc-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóro-acetyl)amino]-piperidín
Vyrobené reakciou 3-amino-1-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidínu s metylesterom kyseliny trifluóroctovej v metanole pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,73 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 295 [M-H]'
Analogicky k príprave 20 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-píperidín-1-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5[(2,2,2-trifluóro-acetyl)amino]-3/-/-imidazol
Uskutočnené s anhydridom kyseliny trifluóroctovej v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Príprava 21 (S)-2-Amino-1 -metylamino-propán, dihydrochlorid
Vyrobené spracovaním hydrochloridu (S)-alanínmetylamidu s hydridom lítnohlinitým v tetrahydrofuráne pod refluxom a vyzrážaním produktu získaného po spracovaní ako dihydrochlorid.
Rf-hodnota: 0,08 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 159, 161, 163 [M+HCI+CI]'
-132 Analogicky k príprave 21 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) (R)-2-Amino-1-metylamino-propán, dihydrochlorid Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 88 [M]+
Príprava 22
1-Fenyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]xantín
Vyrobené spracovaním 2-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-3-(3metyl-2-butén-1-yl)-4-etoxykarbonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)amino]-3W-imidazolu s terc-butylátom draselným v etanole pod refluxom.
Rf-hodnota: 0,75 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 495 [M+H]+
Analogicky k príprave 22 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-(2-Fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,71 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 523 [M+H]+ (2) 1-Metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]xantín
Uskutočnené s etylátom sodným v etanole pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 182 až 185 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 433 [M+H]+ (3) 1 -Amino-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 yl]-xantín (znečistené s 1 -amino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín1-yl]-xantínom)
Uskutočnené s etylátom sodným v etanole pri izbovej teplote.
- 133Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 434 [M+H]+ (4) 7-(3-Metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 419 [M+H]+ (5) {3-Metyl-7-benzyl-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín}-2tiolát draselný
Uskutočnené v n-butanole pri teplote 105 °C.
Rf-hodnota: 0,90 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 10:1)
Príprava 23
2-[3-(7erc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-3-(3-nnetyl-2-butén-1-yl)-4-etoxykarbonyl-5-[(fenyl-aminokarbonyl)amino]-3/7-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-3-(3 metyl-2-butén-1-yl)-4-etoxykarbonyl-5-amino-3/7-imidazolu s fenylizokyanatanom ’
1,2-dimetoxyetáne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 541 [M+H]+
Analogicky k príprave 23 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)piperidín-1 -yl]-3-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-4etoxykarbonyl-5-{[(2-fenyl-etyl)-aminokarbonyl]amino}-3H-imidazol Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 569 [M+H]+ (2) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-3-(3-metyl-2-butén-1-yl)-4etoxykarbonyl-5-[(metyl-aminokarbonyl)amino]-3/7-imidazol
Uskutočnené pri teplote 130 °C v Rothovej tlakovej fľaši.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 479 [M+H]+
- 134(3) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-3-(3-metyl-2-butén-1-yl)-4etoxykarbonyl-5-{[(etoxykarbonylamino)karbonyl]amino}-3/7-imidazol Rf-hodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 537 [M+H]+ (4) 1-[2-(3-{[(Etoxykarbonylamino)karbonyl]amino}-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti trietylamínu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,41 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:2) (5) 2-[3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-{/\/[(etoxykarbonylamino)tiokarbonyl]-A/-metyl-arnino}-3/7-imidazol
Uskutočnené s etoxykarbonylizotiokyanatanom v tetrahydrofuráne pod refluxom.
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Príprava 24
2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-3-(3-metyl-2-butén-1-yl)-4etoxykarbonyl-5-amino-3H-imidazol
Vyrobené reakciou kyanoimino-[/\/-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-/V-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-metánu so sodíkom v etanole pod refluxom.
Rf-hodnota: 0,26 (oxid hlinitý, octan/petroléter = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k príprave 24 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 2-[3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5amino-3/7-imidazol
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, octan/petroléter = 4:1)
- 135Príprava 25
Kyanoimino-[A/-(3-metyl-2-butén-1-yl)-/V-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-metán
Vyrobené reakciou kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-metánu s 1-bróm-3-metyl-2-buténom v prítomnosti uhličitanu draselného v acetóne pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k príprave 25 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyanoimino-[/\/-benzyl-/\/-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-metán
Uskutočnené s etylesterom kyseliny brómoctovej v prítomností uhličitanu draselného v dimetylformamide.
Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, octan/petroléter = 4:1)
Príprava 26
Kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín1-yl]-metán
Vyrobené reakciou kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-fenyloxy-metánu s 3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidínom v izopropanole pri teplote 70 °C. Rf-hodnota: 0,45 (oxid hlinitý, octan)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 354 [M+H]+
Analogicky k príprave 26 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyanoimino-benzylamino-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-metán Uskutočnené v dimetylformamide pri teplote 80 °C.
Rf-hodnota: 0,56 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 40:1)
Príprava 27
Kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-fenyloxy-metán
-136 Vyrobené reakciou difenylkyanokarbonimidátu s hydrochloridom etylesteru kyseliny aminooctovej v prítomnosti trietylaminu v izopropanole pri izbovej teplote (obdobne ako R. Besse a ďalší., Tetrahedron 1990, 46, 7803 až 7812)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 248 [M+H]+
Analogicky k príprave 27 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyanoimino-benzylamino-fenyloxy-metán Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, petroléter/octan = 3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 252 [M+H]+
Príprava 28
1-((E)-2-Fenyl-vinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantín
Vyrobené reakciou 3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-bróm-xantínu s kyselinou (E)-2-fenyl-vinyl-borónovou v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého a pyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 415, 417 [M+H]+
Príprava 29
1,3-Dimetyl-7-((E)-2-hexén-1 -yl)-8-chlór-xantín
Vyrobené reakciou 8-chlór-teofilínu s (£)-2-hexén-1-olom v prítomnosti trifenylfosfínu a diizopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 296, 298 [M]+
Príprava 30
1-(Fenylsulfinylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Vyrobený oxidáciou 1 -(fenylsulfanylmetyI)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu pomocou peroxidu vodíka v hexafluórizopropanole.
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6,5:2:1.5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 571 [M+H]+
- 137Príprava 31
1.3- Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(1 -nitrózo-piperidín-4-yl)-xantín
Vyrobený spracovaním 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(piperidín-4-yl)xantínu s izoamylnitritom v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C.
Surový produkt bol ihneď použitý pre ďalšiu reakciu (pozri príklad 8).
(1) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(1-nitrózo-piperidín-3-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Príprava 32
1.3- Dimetyl-7-((£)-1 -butén-1 -yl)-8-chlór-xantín
Vyrobený spracovaním 1,3-dimetyl-7-(2-metánsulfonyloxy-butyl)-8-chlórxantínu s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom v dioxáne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 269, 271 [M+H]+
Príprava 33
1.3- Dimetyl-7-(2-metánsulfonyloxy-butyl)-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou 1,3-dimetyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlórxantínu s chloridom kyseliny metánsulfónovej v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 365, 367 [M+H]+
Analogicky k príprave 33 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -[2-(3-Metánsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ (2) 1-(2-{3-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín (3) 1 -[2-(3-Metánsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s pyridínom ako pomocnou bázou.
- 138 Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 644 [M+H]+ (4) 1 -[2-(2-Metánsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-[3(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 645 [M+Hf (5) 1-(2-{2-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v dichlóretáne s dvomi ekvivalentmi chloridu kyseliny metánsulfónovej.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 722 [M+Hf
Príprava 34
1,3-Dimetyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou 8-chlór-teofilínu s 2-etyl-oxiránom v dimetylformamide v prítomnosti Hunigovej bázy pri teplote 65 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 287, 289 [M+Hf
Príprava 35
1-(2-Fenyl-etyl)-3-vinyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)piperid í n-1 -ylj-xantín
135 mg 1 -(2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu, 84 pl vinyltrimetoxysilánu, 53 mg bezvodého acetátu meďnatého a 0,53 ml 1M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa suspendovalo v 5 ml metylénchloridu a zmiešalo sa s 200 mg molekulového sita 4Á. Potom sa pridalo 43 pi pyridínu a tyrkysovo zelená reakčná zmes sa miešala tri dni pri izbovej teplote. Následne sa zriedila s metylénchloridom a odsala sa cez mastenec. Filtrát sa zahustil vo vákuu a surový produkt sa vyčistil chromatograficky na kolóne so silikagélom pomocou mobilnej fázy cyklohexán/octan (gradient od 8:2 do 1:1). Výťažok: 32 mg (23 % teoretického)
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan = 2:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 548 [Mf
- 139Príprava 36
1-(2-Fenyl-etyl)-3-((E)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantin
Vyrobený reakciou 1 -(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]xantínu s kyselinou (E)-2-fenylvinylborónovou v metylénchloride v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Á pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,71 (silikagél, petroléter/octan = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 625 [M+H]+
Analogicky k príprave 36 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-Metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)piperid ín-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,86 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 509 [M+H]+ (2) 1 -Metyl-3-((E)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Teplota topenia: 201 až 202,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 535 [M+H]+
Príprava 37
1-(2-Hydroxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu s bórhydridom sodným v metanole pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 60:35: 5)
Príprava 38
-140 1- Fenylkarbonylamino-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyIoxykarbonylamino)piperidín-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -amino-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu (znečistený s 1-amino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínom) s benzoylchloridom v prítomnosti pyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote. Získaný produkt bol znečistený s 1 -fenylkarbonylamino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínom.
Rf-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538 [M+H]+
Príprava 39
2- [3-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-ylj-3-(3-metyl-2-butén-1-yI)-4-etoxykarbonyl-5-hydrazinokarbonylamino-3/7-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(terc-butyIoxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-3-(3metyl-2-butén-1 -yl)-4-etoxykarbonyl-5-etoxykarbonylamino-3/-/-imidazolu s hydrátom hydrazínu v xylole pri teplote 150 °C. Získaný produkt bol znečistený s 2-[3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]-3-(3-metylbutyl)-4-etoxykarbonyl-5-hydrazinokarbonylamino-3/7-imidazolom.
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Príprava 40
2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-píperidín-1-yl]-3-(3-metyl-2-butén-1-yl)-4-etoxykarbonyl-5-etoxykarbonylamino-3/-/-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]-3-(3metyl-2-butén-1-yl)-4-etoxykarbonyl-5-amino-3/-/-imidazolu s etylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti 0,5 N sodného lúhu v metylénchloride pri teplote 50 °C. Teplota topenia: 129 až 131 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 494 [M+H]+
-141 Príprava 41
1-[2-(3-Alyloxyfenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu s alylbromidom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote. Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 607 [M+H]+
Analogicky k príprave 41 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-{2-Oxo-2-[3-(2-propín-1-yloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 627 [M+Na]+ (2) 1-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[3-(te/'c-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 639 [M+H]+ (3) 1 -[2-(3-Kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 606 [M+H]+ (4) 1 -[2-(3-Benzyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 657 [M+H]+ (5) 1 -[2-(3-Fenylsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-[3(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 707 [M+Hf (6) 1-(2-{2-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 639 [M+H]+
- 142(7) 1 -[2-(2-Kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-l-ylj-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (8) 1-(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 652 [M+H]+ (9) 1-(2-{3-[(Metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 638 [M+H]+ (10) 1 -(2-{3-[(Aminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Príprava 42
1-[2-(3-Fenyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -ylj-xantínu s kyselinou fenylborónovou v metylénchloride v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Á pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
Príprava 43
1-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
-143Vyrobený spracovaním 1-[2-(3-alyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonyiamino)-piperidín-1-yl]xantínu s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom a 5,5-dimetyl-1,3-cyklohexándiónom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 60:30:10:1)
Príprava 44
-(3-Alyloxykarbonylaminofenyl)-2-brómetán-1 -ón a 1 -(3-alyloxykarbonylaminofenyl)-2-chlór-etán-1 -ón
Vyrobené reakciou hydrobromidu 1-(3-amino-fenyl)-2-bróm-etán-1-ónu s alylesterom kyseliny chlórmravčej v metylénchloride v prítomnosti Hiinigovej bázy. Získala sa zmes chlórovanej a brómovanej zlúčeniny.
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 252, 254 [M1 -H]'; 296, 298 [M2-H]'
Príprava 45
1-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -ylj-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -[2-(3-nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantínu s práškovým železom v zmesi zloženej z etanolu, vody a ľadovej kyseliny octovej (80:25:10) pri teplote 100 °C.
Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 50:30:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 566 [M+H]+
Analogicky k príprave 45 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1)1 -[2-(2-Amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-ylj-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 566 [M+H]+
- 144(2) 1 -[(5-Amino-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 589 [M+H]+
Príprava 46
2-Bróm-1 -(3-dimetylamino-fenyl)-etán-1 -ón a 2-bróm-1 -(2-bróm-5-dimetylaminofenyl)-etán-1-ón
Vyrobený spracovaním 1-(3-dimetylamino-fenyl)-etán-1-ónu s brómom v prítomnosti kyseliny octovej v octane pod refluxom. Získala sa zmes monobrómovanej a dibrómovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 242, 244 [M1 +H]+; 320, 322, 324 [M2+H]+
Príprava 47
1-[2-(3-Metoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantínu s metylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti trietylamínu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu (3:1) pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 624 [M+H]+
Analogicky k príprave 47 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 1 -(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-[3-(fe/'c-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Reakcia sa uskutočnila s dimetylkarbamoylchloridom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 75 °C.
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:4:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 636 [M]+
Príprava 48
-1451-[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu s acetylchloridom v prítomnosti pyridínu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu (3:1) pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 608 [M+H]+
Analogicky k príprave 48 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1)1 -[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-(fercbutyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 608 [M+H]+
Príprava 49
1-[2-(3-Kyanometylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu s brómacetonitrilom v prítomnosti HOnigovej bázy v dimetylformamide pri teplote 70 °C.
Rf-hodnota: 0,18 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:2)
Príprava 50
1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{c/s-/\/-[2-(ferc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-/\/-metyl-amino}-xantín
Vyrobený spracovaním 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[c/'s-2-(tercbutyloxykarbonylamino)-cyklohexylamino]-xantínu s hydridom sodným v dimetylformamide pri teplote 0 °C a následnou reakciou s metyljodidom pri teplote od 0 °C do izbovej teploty.
Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Analogicky k príprave 50 sa získala nasledujúca zlúčenina:
- 146(1) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{A/-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-2metyl-propyl]-A/-metyl-amino}-xantín
Rf-hodnota: 0,62 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 449 [M+H]+
Príprava 51
2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-3-(/\/-benzyl-/V-metyl-amino)-propiónová kyselina
Vyrobená reakciou 3-(terc-butyloxykarbonylamino)-oxetán-2-ónu s A/-benzyl/V-metyl-amínom v acetonitrile pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 309 [M+H]+
Príprava 52
1-(2-{3-[(Metylamino)tiokarbonylamino]fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1 -yljxantínu s metylizotio-kyanatanom v dimetylformamide pri teplote 90 °C.
Rf-hodnota: 0,34 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 639 [M+H]+
Analogicky k príprave 52 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 1 -(2-{3-[(Aminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Reakcia sa uskutočnila s trimetylsilylizokyanatanom.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 609 [M+H]+
Príprava 53
1-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-[(3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1 -yljxantínu s metylesterom
-147kyseliny brómoctovej v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 80 °C.
Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, cyklohexán/octan = 3:7)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 638 [M+H]+
Príprava 54
1- [2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-chlór-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -[2-(2-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl2- butén-1-yl)-8-chlór-xantínu s bromidom boritým v metylénchloride. Požadovaný produkt bol znečistený približne s 20 % 1-[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7(3-bróm-3-metyl-butyl)-8-chlór-xantínu.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 403, 405 [M+H]+
Príprava 55
1- Metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou 1-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantínu s 2-(4-metoxyfenyl)etanolom v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylesteru kyseliny azod i karboxylovej v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 450 [M+H]+
Príprava 56
7-(2-Kyano-benzyl)-xantín
Vyrobený spracovaním 16,68 g 2-amino-7-(2-kyano-benzyl)-1,7-dihydropurín-6-ónu s 17,00 g dusitanu sodného v zmesi zloženej z 375 ml koncentrovanej kyseliny octovej, 84 ml vody a 5,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 50 °C.
Výťažok: 8,46 g (50 % teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 268 [M+H]+
Príprava 57
2- Amino-7-(2-kyano-benzyl)-1,7-dihydro-purín-6-ón
- 148Vyrobený reakciou 20,00 g hydrátu guanozínu s 22,54 g 2-kyanobenzylbromidom v dimetylsulfoxide pri teplote 60 °C a následným spracovaním s 57 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.
Výťažok: 18,00 g (97% teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 267 [M+H]+
Príprava 58
1-(4-Oxo-4/7-chromén-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1 -ylj-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu s dimetylformamid-dimetylacetalom v prítomnosti pyridínu v toluéne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 577 [M+H]+
Príprava 59 enďo-6-Amino-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán a exo-6-amino-2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktán
Vyrobené reakciou 2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán-6-ónu (R. F. Borne a ďalší., J. Het. Chem. 1973, 10, 241) s amóniumacetátom v prítomnosti ľadovej kyseliny octovej a molekulového sita 4Ä v metanole a následným spracovaním s kyanobórhydridom sodným pri izbovej teplote. Získala sa zmes zložená z endo- a exo-zlúčenín, ktorá sa po reakcii s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej chromatograficky rozdelila (pozri príprava 4(9)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 217 [M+H]+
Príprava 60
3-Amino-3-(pyrolidín-1-ylkarbonyl)-piperidín x kyselina trifluóroctová
Vyrobený spracovaním 1 -(terc-butyloxykarbonyl)-3-amino-3-(pyrolid tn-1 -ylkarbonyl)-piperidínu s kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride pri izbovej teplote.
Analogicky k príprave 60 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 3-Amino-4-hydroxy-piperidín x kyselina trifluóroctová
-149Hmotnostné spektrum (EI): m/z =116 [M]+
Príprava 61
1-(ferc-Butyloxykarbonyl)-3-amino-3-(pyrolidín-1-ylkarbonyl)-piperidín
Vyrobený spracovaním 1 -(terc-butyloxykarbonyl)-3-{[(9/-/-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl]amino}-3-(pyrolidín-1-ylkarbonyl)-piperidínu s dietylamínom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 108,5 °C
Príprava 62
-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidín a 1 -(íerc-butyloxykarbonyl)-4-benzylamino-3-hydroxy-piperidín
Vyrobené reakciou 3,10 g 3-(ferc-butyloxykarbonyl)-7-oxa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptánu s 1,7 ml benzylamínu v 30 ml etanolu pod refluxom. Vytvorené regioizoméry bolo možné rozdeliť chromatograficky na kolóne so silikagélom s mobilnou fázou tvorenou zmesou octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak (90:10:1):
Analogicky sa získali nasledujúce zlúčeniny: 1-(ŕerc-Butyloxykarbonyl)-4-benzylamino-3-hydroxy-piperidín Výťažok: 0,68 g (14% teoretického)
Rf-hodnota: 0,68 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 307 [M+H]+
1-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidín
Výťažok: 1,13 g (24% teoretického)
Rf-hodnota: 0,56 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 307 [M+H]+
Príprava 63
1,3-Dimetyl-2-tioxo-7-benzyl-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
- 150 Vyrobený reakciou {3-metyl-7-benzyl-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]-xantín}-2-tiolátu draselného s dimetylsulfátom v zmesi zloženej z vody a dimetylformamidu. Požadovaný produkt bol chromatograficky oddelený od rovnako vytvoreného 2-metylsulfanyl-3-metyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantínu.
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 484 [M]+
Výroba konečných zlúčenín
Príklad 1
1,3-Dimetyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrolidín-1 -yl)-xantín
Zmes zložená z 200 mg 1,3-dimetyl-7-benzyl-8-chlór-xantínu, 420 mg dihydrochloridu 3-aminopyrolidínu, 0,92 ml trietylamínu a 2 ml dimetylformamidu sa miešala 2 dni pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa zriedila s 20 ml vody a dvakrát sa extrahovala vždy s 10 ml octanu. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa a zahustila sa. Zvyšok sa nechal vykryštalizovať pomocou zmesi dietyléter/diizopropyléter (1:1). Tuhá látka sa odsala a vysušila. Výťažok: 92 mg (40 % teoretického)
Teplota topenia: 150 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 355 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Analogicky k príkladu 1 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-pyrolidín-1-yl)-xantín Teplota topenia: 119 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,07 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1) (2) 1,3-Dimetyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 369 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,06 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
-151 (3) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(ŕrans-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (4) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (5) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(4-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (6) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(c/$-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (7) 1,3-Dimetyl-7-(2-butín-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 331 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1) (8) 1,3-DimetyI-7-[(1-cyklopentén-1-yl)metyl]-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,09 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1) (9) 1,3-Dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 375 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1) (10) 1,3-Dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-(3-amÍno-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1) (11) 1,3-Dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
-152 (12) 1,3-Dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387 [M+H]+ (13) 1,3-Dimetyl-7-(2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (14) 1,3-Bis(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 449 [M+H]+ (15) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 (M+H]+ (16) 1-Etyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (17) 1 -Propyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 375 [M+H]+ (18) 1-Butyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 389 [M+H]+ (19) 1 -(2-Propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 375 [M+H]+ (20) 1-(2-Metylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 389 [M+H]+ (21) 1-(2-Propén-1-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 373 [M+H]+
- 153 (22) 1 -(2-Propín-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 371 [M+H]+ (23) 1-(Cyklopropylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (24) 1-Benzyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 423 [M+H]+ (25) 1 -(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (26) 1 -(3-Fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (27) 1-(2-Hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 377 [M+H]+ (28) 1 -(2-Metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín
Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 391 [M+H]+ (29) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 391 [M+H]+ (30) 1 -[2-(Dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
- 154 Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 404 [M+H]+ (31) 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 418 [M+H]+ (32) 1 -Metyl-3-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 409 [M+H]+ (33) 1,3-Dietyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 397 [M+H]+ (34) 1-Metyl-3-etyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 383 [M+H]+ (35) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-arninoetyl)-metylamino]-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 321 [M+H]+ (36) 1 -[2-(2,4,6-T rimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Teplota topenia: 153 až 154,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 479 [M+H]+ (37) 1 -[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
Teplota topenia: 130 až 132 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 505, 507, 509 [M+H]+ (38) 1-[2-(Tiofén-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5:1:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 443 [M+H]+
-155(39) 1 -[2-(Tiofén-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5:1:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 443 [M+H]+ (40) 1 -[2-(4-terc-Butyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5:1:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 493 [M+H]+ (41) 1-[2-(4-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5:1:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 455 [M+H]+ (42) 1 -[2-(4-Metoxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín 1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5:1:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 467 [M+H]+ (43) 1 -Metyl-3,7-dibenzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 445 [M+Hf (44) 1 -Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín Rf-hodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 427 [M+Hf (45) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-metylamino-etyl)-A/-metyl-amino]xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+Hf
- 156(46) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[A/-(2-dimetylamino-etyl)-A/-metyl-amino] xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 349 [M+H]+ (47) 1 -Metyl-3-izopropyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,32 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 397 [M+H]+ (48) 1,3-Dimetyl-7-(2-pentín-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 345 [M+H]+ (49) 1 -Metyl-3-(2-metoxy-etyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 413 [M+H]+ (50) 1-Metyl-3-kyanometyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 394 [M+H]+ (51) 1-[2-(2-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yI)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 10:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 455 [M+H]+ (52) 1-[2-(2-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 10:1:0,1)
-157Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (53) 1 -Metyl-3-(2-propín-1 -yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 393 [M+H]+ (54) 1 -Metyl-3-(2-propén-1 -yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+ (55) 1-[2-(3-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+Hf (56) 1-[2-(1-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 15:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 487 [M+H]+ (57) 1 -[2-(2-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperid í n-1 -yl)xantín
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 487 [M+H]+ (58) 1-(4-Fenyl-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-pÍperidín-1-yl)xantín
Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 465 [M+H]+
- 158 (59) 1 -[2-(3-T rifluórmetyl-fenyl )-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 505 [M+H]+ (60) 1 -[2-(Pyridín-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Teplota topenia: 117 až 120 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M+H]+ (61) 1-[2-(Pyrol-1-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Teplota topenia: 136 až 138,6 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 426 [M+H]+ (62) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 369 [M+H]+ (63) 1 -[2-([1,2,3]T riazol-1 -yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 428 [M+H]+ (64) 1-[2-(Pyridín-4-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,12 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M+H]+ (65) 1-(3-Butín-1-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Teplota topenia: 150 až 152 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 385 [M+H]+
- 159(66) 1-(3-Butén-1-yl)-3-metyi-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Teplota topenia: 111 až 112,6 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387 [M+H]+ (67) 1-(4-Pentin-1-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Rf-hodnota: 0,12 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 8:2:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 399 [M+H]+ (68) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459 [M+H]+ (69) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-cyklopropylmetyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 423 [M+H]+ (70) 1 -Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459 [M+H]+ (71) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-butín-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 421 [M+H]+ (72) 1-(4-Pentén-1-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Rf-hodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 401 [M+H]+ (73) 1,3-Dimetyl-7-benzyl-8-(homopiperazín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1)
- 160 Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 369 [M+H]+ (74) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{[(piperidín-2-yl)metyl]-amino}-xantín Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (75) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{(R)-[2-(aminometyl)-pyrolidín-1 -yl]}xantín
Rf-hodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (76) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{(S)-[2-(aminometyl)-pyrolidín-1 -yl]}xantín
Teplota topenia: 112 až 115 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (77) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[c/'s-(2-metylamino-cyklohexyl)amino]xantín
Teplota topenia: 172,5 až 175 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 375 [M+H]+ (78) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(homopiperazín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (79) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-((S)-2-amino-propyl)-A/-metyl-amino]xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným a HOnigovou bázou v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C v Rothovej tlakovej fľaši.
- 161 Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+H]+ (80) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(piperazín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (81) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-((ft)-2-amino-propyl)-/V-metyl-amino]xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným a Híinigovou bázou v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C v Rothovej tlakovej fľaši.
Teplota topenia: 101 až 104,5 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+H]+ (82) 1-[2-(Pyridín-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) (83) 1-[2-(4-Metyl-tiazol-5-y!)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 458 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,14 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) (84) 1 -Metyl-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 426 [M+H]+ (85) 1 -Kyanometyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,33 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1)
- 162 Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 372 [M+Hf (86) 1-[2-(3-Metoxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín 1-yl)-xantín
Teplota topenia: 118,5 až 119,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 467 [M+Hf (87) 1-[2-(3-Bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
T eplota topenia: 116,5 až 117,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 515, 517 [M+Hf (88) 1-[2-(3-Chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 471,473 [M+Hf (89) 1,3-Dimetyl-7-((E)-1 -hexén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (90) 1-((E)-2-Fenyl-vinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1ylfxantín
Rf-hodnota: 0,11 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 435 [M+Hf (91) 1-[2-(2-Chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 471,473 [M+Hf (92) 1,3-Dimetyl-7-((E)-2-fenyl-vinyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
- 163Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 381 [M+H]+ (93) 1 -[2-(2-Metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (94) 1 -[2-(2-T rifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,16 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (95) 1 -[2-(2-Bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 515, 517 [M+H]+ (96) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(piperazín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 423 [M+H]+ (97) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(homopiperazín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 437 [M+Hf (98) 1 -[2-(3-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Teplota topenia: 126,8 až 127,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 455 [M+Hf (99) 1-[2-(3-Nitrofenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Teplota topenia: 120,8 až 122 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 482 [M+H]+
- 164(100) 1 -[2-(4-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Teplota topenia: 129 až 130,2 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+ (101) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminometyl-pyrolidín-1-yl)-xantín Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (102) 1,3-Dimetyl-7-[(tiofén-3-yl)-metyl]-8-(piperazín-1-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (103) 1,3-Dimetyl-7-[(tiofén-2-yl)-metyl]-8-(piperazín-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (104) 1,3-Dimetyl-7-[(furán-3-yl)-metyl]-8-(piperazín-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 345 [M+H]+ (105) 1,3-Dimetyl-7-[(furán-2-yl)-metyl]-8-(piperazín-1-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 345 [M+H]+ (106) 1,3-Dimetyl-7-(2-propín-1-yl)-8-(piperazín-1-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
-165 Rf-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 303 [M+H]+ (107) 1,3-Dimetyl-7-(2,3-dimetyl-2-butén-1-yl)-8-(piperazín-1-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (108) 1,3-Dimetyl-7-((E)-2-metyl-2-butén-1-yl)-8-(piperazín-1-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (109) 1,3-Dimetyl-7-[(1 -cyklohexén-1 -yl)-metyl]-8-(piperazín-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359 [M+H]+ (110) 1,3-Dimetyl-7-[(1 -cyklopentén-1 -yl)-metyl]-8-(piperazín-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 345 [M+H]+ (111) 1,3-Dimetyl-7-((Z)-2-metyl-2-butén-1-yl)-8-(piperazín-1-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rf-hodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (112) 1,3-Dimetyl-7-((E)-2-hexén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (113) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((S)-2-aminometyl-azetidín-1-yl)-xantín
-166Rf-hodnota: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (114) 1,3-Dimetyl-7-((E)-1 -butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (115) 1,3,7-T rimetyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Teplota topenia: 147 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 293 [M+H]+ (116) 1,3-Dimetyl-7-(2-naftyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 405 [M+H]+ (117) 1,3-Dimetyl-7-fenyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 355 [M+H]+ (118) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-dimetyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 383 [M+H]+ (119) 1,3-Dimetyl-7-[(2-naftyl)metyl]-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 419 [M+H]+ (120) 1,3-Dimetyl-7-[(1-naftyl)metyl]-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 419 [M+H]+
-167 (121) 1,3-Dimetyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 394 [M+Hf (122) 1,3-Dimetyl-7-(4-metyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 369 [M+Hf (123) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 394 [M+Hf (124) 1 )3-Dimetyl-7-(3,5-difluór-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 405 [M+Hf (125) 1,3-Dimetyl-7-(4-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 394 [M+H]+ (126) 1,3-Dimetyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 414 [M+Hf (127) 1,3-Dimetyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 414 [M+Hf (128) 1,3-Dimetyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 414 [M+H]+
-168(129) 1,3-Dimetyl-7-(3-trifluórmetyl-fenyl)-8-(3-amino-piperid í n-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 423 [M+H]+ (130) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 380 [M+H]+ (131) 1 -(2-Fenyl-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl) xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+ (132) 1,3-Dimetyl-7-(3-fluór-fenyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 373 [M+H]+ (133) 1-(2-Metoxy-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 467 [M+H]+ (134) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(2-amino-2-metyl-propylamino)-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 140,5 až 143 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+H]+ (135) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yI)-8-((R)-2-amino-propylamino)-xantín
- 169Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 141 až 144 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 321 [M+Hf (136) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-2-amino-propylamino)-xantín
Uskutočnené s terc-butylátom draselným a uhličitanom sodným v dimetylsulf oxide.
Teplota topenia: 142 až 145 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 321 [M+H]+ (137) 1,3-Dimetyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(homopiperazín-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 394 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (138) 1,3-Dimetyl-7-(2-jód-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 495 [M+Hf (139) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[3-amino-3-(pyrolidín-1 -ylkarbonyl)piperidín-1 -ylfxantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 159 až 160 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 444 [M+Hf (140) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-4-hydroxy-piperidín-1-yl)xantin
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,64 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 363 [M+Hf
Príklad 2 (R)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
- 170 980 mg (ŕ?)-1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantínu v 12 ml metylénchloridu sa zmiešalo s 3 ml kyseliny trifluóroctovej a 2 hodiny sa miešalo pri izbovej teplote. Potom sa zmes zriedila s metylénchloridom a pH sa nastavilo alkalický pomocou 1M sodného lúhu. Organická fáza sa oddelila, vysušila a zahustila do sucha.
Výťažok: 680 mg (89 % teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,20 (oxid hlinitý, octan/metanol = 9:1)
Analogicky k príkladu 2 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (S)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyi-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-hexahydroazepín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(4-amino-hexahydroazepín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (4) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(c/'s-3-amino-cyklohexyl)-xantín, hydrochlorid
Reakcia bola uskutočnená s kyselinou chlorovodíkovou.
1H-NMR (400 MHz, 6 mg v 0,5 ml DMSO-d6, 30 °C): charakteristické signály pri 3,03 ppm (1H, m, H-1) a 3,15 ppm (1H, m, H-3) (5) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopropyl)-xantín
Reakcia bola uskutočnená s kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 306 [M+H]+ (6) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-4-metyl-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+
-171 (7) 1 -Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 475 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1) (8) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-aminoetyl)-A/-etyl-amino]-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+H]+ (9) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(piperidín-4-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 332 [M+Hf (10) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(ŕrans-2-amino-cyklohexyl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 346 [M+H]+ (11) 1-Metyl-3-hexyl-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak ; 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 439 [M+H]+ (12) 1-Metyl-3-(2-hydroxy-etyl)-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Rf-hodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 399 [M+H]+ (13) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidín-1 -yl) xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 437 [M+H]+ (14) 1-(2-Fenyl-etyl)-3-metyI-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((R)-3-amino-píperidín-1-yl) xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 437 [M+H]+
- 172 (15) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[2-(aminometyl)-piperidín-1-yl)]-xantín Rf-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (16) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(pyrolidín-3-yl)amino]-xantín
Uskutočnené s kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne.
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (17) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(piperidín-3-yl)-A/-metyl-amino]-xantín Rf-hodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (18) 1 -[2-(4-Hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Uskutočnené v zmesi tetrahydrofurán/voda pri teplote od 50 do 80 °C. Rf-hodnota: 0,58 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 453 [M+H]+ (19) 1 -[(Metoxykarbonyl)-metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
Teplota topenia: 102 až 105 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 405 [M+H]+ (20) 1 -[3-(Metoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 433 [M+H]+
- 173(21) 1-{2-[4-(Etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((S)-3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Teplota topenia: 142 až 144 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 509 [M+H]+ (22) 1-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Uskutočnené v zmesi tetrahydrofurán/voda pri teplote 80 °C.
Teplota topenia: 168 až 170 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 453 [M+H]+ (23) 1 -[2-(Metoxykarbonyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 419 [M+H]+ (24) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(piperidín-4-yl)amino]-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 9:1:0,1) (25) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yI)-8-[(piperidín-3-yl)amino]-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (26) 1-Fenyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 395 [M+H]+ (27) 1 -Fenyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,70 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 19:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 409 [M+H]+
-174(28) 1-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,16 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+Hf (29) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[A/-(pyrolidín-3-yl)-/\/-metyl-amino]-xantín Rf-hodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+Hf (30) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-cyklohexyl)-xantín (podľa NMR-spektra cis/trans-zmes = 65:35)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 346 [M+Hf (31) 1,3-Bis(2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Rf-hodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 527 [M+Hf (32) 1-(2-Fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 423 [M+Hf (33) 1-(2-Fenyl-etyl)-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1ylfxantín
Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 462 [M+Hf (34) 1 -(2-Fenyletyl)-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 495 [M+Hf
-175(35) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 482 [M+Hf (36) 1-[2-(3,5-Difluórfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín· 1-yl)-xantín
Teplota topenia: 162 až 163,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 473 [M+Hf (37) 1 -[2-(2-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 481 [M+Hf (38) 1 -[2-(Tiofén-3-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 457 [M+Hf (39) 1 -[2-(2,6-Difluórfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 473 [M+Hf (40) 1 -[2-(4-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 481 [M+Hf (41) 1-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidín· 1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+Hf
- 176 (42) 1-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+ (43) 1 -[2-(3,5-Dimetylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 465 [M+H]+ (44) 1-(Fenylsulfanylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 455 [M+H]+ (45) 1-(Fenylsulfinylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-píperidín-1yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 471 [M+H]+ (46) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(c/s-2-amino-cyklopropylamino)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 319 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1) (47) 1 -[2-(3-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 481 [M+H]+
-177(48) 1 -[2-(4-Metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (49) 1 -(2-Metoxykarbonyl-2-propén-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 431 [M+H]+ (50) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 494 [M+H]+ (51) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-(2-propín-1 -yl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,71 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 461 [M+H]+ (52) 1 -(2-Fenyletyl)-3-((E)-2-fenylvinyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín 1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 525 [M+H]+ (53) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(piperidín-3-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 332 [M+H]+
- 178(54) 1 -(2-Fenyletyl)-3-vinyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 449 [M+H]+ (55) 1 -(3-Oxo-3-fenyl-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 465 [M+H]+ (56) 1 -Metyl-3-(2-fenyl-2-oxoetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+ (57) 1 -Metyl-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín Rf-hodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 372 [M+H]+ (58) 1-Metyl-3-(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 437 [M+H]+ (59) 1 -Metyl-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 404 [M+H]+ (60) 1-Metyl-3-izopropyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
-179 Teplota topenia: 115 až 117 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 375 [M+Hf (61) 1 -(2-Hydroxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín 1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 453 [M+H]+ (62) 1 -Metyl-3-(2-kyano-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yljxantín
Teplota topenia: 146 až 149 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 386 [M+Hf (63) 1-Metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-ylj-xantín
Rf-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 467 [M+Hf (64) 1-Metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)xantín Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 409 [M+Hf (65) 1-Metyl-3-[2-(3-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-ylj-xantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 467 [M+Hf
-180 (66) 1-Metyl-3-[2-(2-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín 1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak ; 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 467 [M+H]+ (67) 1-Metyl-3-[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín 1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,13 (silikagél, metyiénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+ (68) 1 -Metyl-3-[2-(4-metylfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+ (69) 1-Metyl-3-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín 1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 95:5:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+ (70) 1-Metyl-3-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 455 [M+H]+ (71) 1 -(2-Oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín x kyselina trifluóroctová
-181 (Produkt bol izolovaný ako trifluóracetát)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 389 [M+H]+ (72) 1 -Metyl-3-(4-fenylbutyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yljxantín
Rf-hodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 465 [M+H]+ (73) 1 -Metyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yljxantín
Rf-hodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+ (74) 1-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yljxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 498 [M+H]+ (75) 1-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-ylj-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 484 [M+H]+ (76) 1 -(3-Metoxykarbonyl-2-propén-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 431 [M+H]+ (77) 1 -Metyl-3-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 ylj-xantín
Rf-hodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
- 182 Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 455 [M+H]+ (78) 1 -Metyl-3-[2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 455 [M+H]+ (79) 1 -[2-(2,5-Dimetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yí )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,29 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 70:30:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 511 [M+H]+ (80) 1 -[2-(4-Fluór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 469 [M+H]+ (81) 1-Fenylkarbonylamino-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (Znečistený s 1 -fenylkarbonylamino-7-(3-metylbutyl)-8-(3-aminopiperidín-1 yl)-xantínom)
Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M+H]+ (82) 1 -Amino-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (Znečistený s 1 -amino-7-(3-metyl-butyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantínom) Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 334 [M+H]+
- 183(83) 1 -[2-(3-Metánsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 545 [M+H]+ (84) 1 -[2-(3-Alyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 507 [M+H]+ (85) 1 -{2-Oxo-2-[3-(2-propín-1 -yloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 505 [M+Hf (86) 1-(3-Metoxykarbonyl-2-propén-1-yl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478 [M+H]+ (87) 1-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén· 1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 539 [M+H]+ (88) 1-[2-(3-Kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 506 [M+H]+ (89) 1 -[2-(3-Benzyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 557 [M+H]+ (90) 1 -[2-(3-Fenylsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 607 [M+H]+
- 184(91) 1-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 467 [M+Hf (92) 1-[(Pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 471 [M+H]+ (93) 1 -[2-(3-Fenyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 543 [M+Hf (94) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-[(metoxykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 509 [M+Hf (95) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(piperazín-1 -ylfxantín Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 90:10)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 437 [M+Hf (96) 1 -[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -ylfxantín
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 466 [M+H]+ (97) 1-(2-{3-[Bis(metánsulfonyl)amino]fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
- 185Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 622 [M+H]+ (98) 1 -[2-(2-Bróm-5-dimetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 572, 574 [M+Hf (99) 1 -[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 496 [M+Hf (100) 1 -[2-(3-Metoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 524 [M+Hf (101) 1-[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 508 [M+Hf (102) 1-[2-(3-{[(Etoxykarbonylamino)karbonyl]amino}-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3· metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 581 [M+Hf (103) 1 -(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(homopiperazín-1 -yl)· xantin
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 90:10)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+Hf (104) 1-[2-(3-Kyanometylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8 (3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
- 186Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 505 [M+H]+ (105) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(4-aminometyl-piperidín-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 110 až 112 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (106) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminometyl-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+ (107) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(ŕrans-2-amino-cyklobutylamino)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (108) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[/V-((S)-2-amino-1-metyl-etyl)-/V-metylamino]-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 109,5 až 113 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+H]+
- 187(109) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-((R)-2-amino-1 -metyl-etyl)-/V-metyl aminoj-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+Hf (110) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[c/s-/\/-(2-amino-cyklohexyl)-/\/-metylaminoj-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,71 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (111) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(6-amino-[1,4]diazepán-1-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ (112) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[/\/-(2-amino-2-metyl-propyl)-/\/-metylaminoj-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Teplota topenia: 156,5 až 159,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 349 [M+Hj+ (113) 1-[(Pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 ylfxantín
- 188Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 136 až 139,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 424 [M+H]+ (114) 1-[(Tiazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 124 až 127 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 430 [M+Hf (115) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(ŕrans-2-aminocyklopentylamino)xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95:5:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (116) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(/rans-3-amino-cyklohexylamino)-xantín (znečistený približne s 25% c/s-zlúčeniny)
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359 [M-H]' (117) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(c/s-3-amino-cyklohexylamino)-xantín (znečistený približne s 21% ŕrans-zlúčeniny)
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
- 189Rf-hodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359 [M-H] (118) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(c/'s-2-amino-cyklopentylamino)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak ; 95:5:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+ (119) 1-[(lzochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Teplota topenia: 146 až 149 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474 [M+H]+ (120) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(c/s-3-amino-cyklopentylamino)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Teplota topenia: 146 až 148 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+Hf (121) 1 -[(Benzo[d]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -ylfxantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Teplota topenia: 129 až 131 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 480 [M+Hf
- 190 (122) 1 -[(Pyridín-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 424 [M+H]+ (123) 1-[(Pyridín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 424 [M+H]+ (124) 1-[(lzoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 124 až 127,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 414 [M+H]+ (125) 1-[(lzochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((/?)-3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474 [M+H]+
-191 (126) 1-[(lzochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474 [M+H]+ (127) 1 -[(1 -Naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 473 [M+H]+ (128) 1 -[(Benzo[ď]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 464 [M+H]+ (129) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-3-metylpiperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 465 [M+Hf (130) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-3-metyl-piperidín-1-yl)-xantín Rf-hodnota: 0,41 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+Hf (131) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-3-dimetylamino-3-oxopropyl)-/V-metyl-amino]-xantín x kyselina trifluóroctová
Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40:10:1)
- 192Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 392 [M+H]+ (132) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[/V-(2,3-diamino-3-oxo-propyl)-/\/-metylamino]-xantín x kyselina trifluóroctová
Rf-hodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 364 [M+H]+ (133) 1 -[(Aminokarbonyl)metyl)]-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Vyrobený z 1 -kyanometyl-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1-yl]-xantínu. Pri spracovaní s kyselinou trifluóroctovou sa odštiepi ochranná skupina a zároveň sa hydrolyticky premení kyanoskupina na amid.
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 437 [M+H]+ (134) 1-[2-(3-Metánsulfonylaminofenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 544 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín = 90:10:0,1) (135) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 496 [M+H]+ (136) 1-[2-(2-aminofenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 466 [M+H]+
-193(137) 1-(2-{3-[(metylamino)tiokarbonylamino]fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2 butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak : 80:20:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 539 [M+H]+ (138) 1 -[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 508 [M+H]+ (139) 1-[(6-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Teplota topenia: 127,5 až 130 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M+H]+ (140) 1 -[(lzochinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474 [M+H]+ (141) 1 -[(1 -Metyl-1 /-/-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 477 [M+H]+
- 194(142) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{/\/-[2-amino-3-oxo-3-(pyrolidín-1-yl)propyl]-/V-metyl-amino}-xantín
Teplota topenia: 138 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 418 [M+H]+ (143) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[/V-(2-amino-3-metylamino-3-oxopropyl)-/V-metyl-amino]-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 378 [M+H]+ (144) 1 -(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538 [M+H]+ (145) 1-Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 419 [M+H]+ (146) 1-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 467 [M+H]+ (147) 1-[2-(2-MetánsuIfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 545 [M+H]+
- 195 (148) 1 -(2-{2-[(Metoxykarbonyl)metoxy]fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén 1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 539 [M+Hf (149) 1-[2-(2-Kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 506 [M+Hf (150) 1 -(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín = 80:20:0,1) Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 552 [M+Hf (151) 1-(2-{3-[(Metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín = 80:20:0,1) Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 538 [M+Hf (152) 1-(2-{3-[(Aminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xant!n
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 524 [M+Hf (153) 1 -(2-{2-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 622 [M+Hf (154) 1 -Metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 ylfxantín
Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 514 [M+Hf (155) 1 -Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
-196Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 484 [M+Hf (156) 1 -(2-{3-[(Aminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 509 [M+Hf (157) 1-(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2 butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 537 [M+Hf (158) 1-Metyl-3-((E)-2-fenylvinyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl) xantín
Rf-hodnota: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 435 [M+Hf (159) 1 -(4-Oxo-4H-chromén-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -ylfxantín x kyselina trifluóroctová
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 477 [M+Hf (160) 1-[(3-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -ylfxantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) ' metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M+Hf (161) 1-[(5-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -ylfxantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) metylénchloride.
197Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M+Hf (162) 1-[(4-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 438 [M+H]+ (163) 1 -[(Chinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1- yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474 [M+H]+ (164) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(endo-6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt2- yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 174 až 179 °C Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 373 [M+H]+ (165) 1-[(Chinolín-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 175 až 177 °C
-198Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474 [M+Hf (166) 1 -[(5-N itro-izoch i nol í n-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,47 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 519 [M+H]+ (167) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(exo-6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2ylj-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95:5:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 373 [M+H]+ (168) 1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1 -ylj-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 490 [M+H]+ (169) 1 -[(5-Amino-izochinolín-1 -yl)metyi]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -ylfxantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rf-hodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
-199 Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 489 [M+H]+ (170) 1-[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopi periel í n-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 476 [M+H]+ (171) 1-[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1-ylj-xantín
Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 530 [M+H]+ (172) 1 -[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 494 [M+H]+ (173) 1-(2-Fenoxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yljxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 453 [M+H]+ (174) 1,3-Dimetyl-2-tioxo-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová
Rf-hodnota: 0,50 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 385 [M+H]+
Príklad 3
1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-metylamino-piperidín-1 -ylj-xantín
-200154 mg 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantínu a 0,032 ml vodného roztoku formaldehydu (37 hmotnostných percent) v 0,5 ml metanolu sa zmiešalo s 24 mg bórhydridu sodného a miešalo sa pri izbovej teplote. Ešte dvakrát sa pridalo vždy 0,01 ml roztoku formaldehydu a 10 mg bórhydridu sodného a ďalej sa miešalo pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal 1M sodný lúh a viacnásobne sa extrahovala octanom. Organické fázy sa spojili, vysušili a zahustili. Zvyšok sa vyčistil chromatograficky cez kolónu s oxidom hlinitým pomocou zmesi octan/metanol.
Výťažok: 160 mg (25% teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 361 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,80 (oxid hlinitý, octan/metanol = 4:1)
Analogicky k príkladu 3 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1)1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-dimetylamino-piperidín-1-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 375 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,65 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 100:1)
Príklad 4 (S)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-[(2-kyanopyrolidín-1-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl}-xantín
Vyrobený reakciou zlúčeniny z príkladu 1(4) s (S)-1-(brómacetyl)-2-kyanopyrolidínom v tetrahydrofuráne v prítomnosti trietylamínu pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 67 až 68 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 505 [M+Naj+
Príklad 5
1-MetyI-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8-(3aminopiperidín-1-yl)-xantínu s kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 355 [M+H]+
-201 Príklad 6
1-Metyl-3-karboxymetyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-(3 amino-piperidín-1-yl)-xantínu s 1N sodným lúhom v metanole.
Teplota topenia: 212 až 215 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 413 [M+H]+
Analogicky k príkladu 6 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1-Karboxymetyl-3-metyt-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidín-1-yl)xantín
Rf-hodnota: 0,54 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetónitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 391 [M+H]+ (2) 1 -(3-Karboxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,42 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 419 [M+H]+ (3) 1 -[2-(4-Karboxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,42 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 481 [M+H]+ (4) 1 -(2-Karboxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidín-1 y!)-xantín
Teplota topenia: 226 až 228 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 405 [M+H]+
-202(5) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-karboxymetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín
Teplota topenia: 228 až 235 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
Príklad 7
1-[2-(3-Amino-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín
Vyrobený redukciou 1 -[2-(3-nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl) 8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantínu s železom v zmesi zloženej z etanolu, vody í ľadovej kyseliny octovej (10:5:1).
Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 452 [M+H]+
Analogicky k príkladu 7 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -[2-(2-Amino-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 452 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetyl-7-(3-amino-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 384 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-7-(2-amino-benzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 384 [M+H]+
Príklad 8
1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(1-amino-piperidín-4-yl)-xantín
-203Vyrobený spracovaním 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(1-nitrózopiperidín-4-yl)-xantínu s zinkom v zmesi zloženej z kyseliny octovej a vody (1:1,5) pri teplote 80 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+Hf
Analogicky k príkladu 8 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(1-amino-piperidín-3-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+
Príklad 9
1-(2-Hydroxyimino-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((R)-3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
Vyrobený reakciou 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8((/?)-3-amino-piperidín-1-yl)-xantínu s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti uhličitanu draselného v etanole pri teplote 85 °C.
Rf-hodnota: 0,54 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 10:10:0,2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 466 [M+H]+
Príklad 10
1-[2-(2-Metánsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -(2-{2-[bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantínu s 5N sodným lúhom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 544 [M+H]+
Obdobne k vyššie uvedeným príkladom a ostatným spôsobom známym z literatúry je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny:
(1) 7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (2) 1 -metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (3) 3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
-204(4) 1-etyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (5) 1-propyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (6) 1 -(2-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (7) 1-butyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (8) 1 -(2-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (9) 1-(2-metylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (10) 1 -(2-propén-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (11) 1-(2-propín-1-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantin (12) 1-cyklopropylmetyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (13) 1 -benzyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (14) 1-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (15) 1-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (16) 1-(2-metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantin (17) 1 -(2-etoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (18) 1 -[2-(dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (19) 1-[2-(dietylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (20) 1-[2-(pyrolidín-1-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (21) 1-[2-(piperidín-1-yl)etyl]-3-metyi-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (22) 1-[2-(morfolín-4-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín
-205(23) 1 -[2-(piperazín-1 -yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (24) 1 -[2-(4-metyl-piperazín-1 -yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (25) 1 -(3-hydroxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 yl)-xantín (26) 1-(3-metoxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (27) 1 -(3-etoxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (28) 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (29) 1 -[3-(dietylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (30) 1-[3-(pyrolidín-1-yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (31) 1-[3-(piperidín-1-yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (32) 1-[3-(morfolín-4-yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (33) 1 -[3-(piperazín-1 -yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (34) 1 -[3-(4-metyl-piperazín-1 -yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (35) 1-(karboxymetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (36) 1 -(metoxykarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (37) 1 -(etoxykarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (38) 1-(2-karboxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
-206(39) 1 -[2-(metoxykarbonyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopi perid í n-1 -yl)-xantín (40) 1 -[2-(etoxykarbonyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (41) 1-(aminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopi perid í n-1 -yl)-xantín (42) 1 -(metylaminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (43) 1 -(dimetylaminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (44) 1-(pyrolidín-1-yl-karbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (45) 1-(piperidín-1-yl-karbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (46) 1-(morfolín-4-yl-karbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (47) 1-(kyanometyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (48) 1-(2-kyanoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yi)xantín (49) 1-metyl-3-etyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (50) 1-metyl-3-propyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (51) 1-metyl-3-(2-propyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (52) 1-metyl-3-butyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (53) 1 -metyl-3-(2-butyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (54) 1-metyl-3-(2-metylpropyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (55) 1 -metyl-3-(2-propén-1 -yl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (56) 1-metyl-3-(2-propín-1-yl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
-207(57) 1-metyl-3-cyklopropylmetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (58) 1-metyl-3-benzyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (59) 1-metyl-3-(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (60) 1-metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (61) 1-metyl-3-(2-metoxyetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (62) 1 -metyl-3-(2-etoxyetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (63) 1 -metyl-3-[2-(dimetylamino)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (64) 1-metyl-3-[2-(dietylamino)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (65) 1-metyl-3-[2-(pyrolidín-1-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (66) 1-metyl-3-[2-(piperidín-1-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (67) 1-metyl-3-[2-(morfolín-4-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (68) 1 -metyl-3-[2-(piperazín-1 -yl )ety l]-7-(3-metyl-2-buté n -1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (69) 1 -metyl-3-[2-(4-metyl-piperazín-1 -yl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (70) 1 -metyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín (71) 1-metyl-3-(3-metoxypropyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (72) 1 -metyl-3-(3-etoxypropyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín
-208(73) 1-metyl-3-[3-(dimetylamino)propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (74) 1-metyl-3-[3-(dietylamino)propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (75) 1-metyl-3-[3-(pyrolidín-1-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (76) 1-metyl-3-[3-(piperidín-1-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (77) 1 -metyl-3-[3-(morfolín-4-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n -1 -yl)-xantín (78) 1 -metyl-3-[3-(piperazín-1 -yl)propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (79) 1 -metyl-3-[3-(4-metyl-piperazín-1 -yl)propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (80) 1-metyl-3-(karboxymetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (81) 1 -metyl-3-(metoxykarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (82) 1-metyl-3-(etoxykarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín 1-yl)-xantín (83) 1-metyl-3-(2-karboxyetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (84) 1 -metyl-3-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (85) 1 -metyl-3-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (86) 1 -metyl-3-(aminokarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín 1-yl)-xantín (87) 1 -metyl-3-(metylaminokarbonylrnetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (88) 1-metyl-3-(dimetylaminokarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperíd ín-1 -yl)-xantín
-209(89) 1-metyl-3-(pyrolidín-1-yl-karbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (90) 1-metyl-3-(piperidín-1-yl-karbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (91) 1-metyl-3-(morfolín-4-yl-karbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (92) 1 -metyl-3-(kyanometyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (93) 1 -metyl-3-(2-kyanoetyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (94) 1,3,7-trimetyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (95) 1,3-dimetyl-7-etyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (96) 1,3-dimetyl-7-propyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (97) 1,3-dimetyl-7-(2-propyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (98) 1,3-dimetyl-7-butyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (99) 1,3-dimetyl-7-(2-butyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (100) 1,3-dimetyl-7-(2-metylpropyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (101) 1,3-dimetyl-7-pentyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (102) 1,3-dimetyl-7-(2-metylbutyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (103) 1,3-dimetyl-7-(3-metylbutyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (104) 1,3-dimetyl-7-(2,2-dimetylpropyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (105) 1,3-dimetyl-7-cyklopropylmetyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (106) 1,3-dimetyl-7-[(1-metylcyklopropyl)metyl]-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (107) 1,3-dimetyl-7-[(2-metylcyklopropyl)metyl]-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (108) 1,3-dimetyl-7-cyklobutylmetyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (109) 1,3-dimetyl-7-cyklopentylmetyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (110) 1,3-dimetyl-7-cyklohexylmetyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (111) 1,3-dimetyl-7-[2-(cyklopropyl)etyl]-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (112) 1,3-dimetyl-7-(2-propén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (113) 1,3-dimetyl-7-(2-metyl-2-propén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (114) 1,3-dimetyl-7-(3-fenyl-2-propén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (115) 1,3-dimetyl-7-(2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
-210(116) 1,3-dimetyl-7-(4,4,4-trifluór-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (117) 1,3-dimetyl-7-(3-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (118) 1,3-dimetyl-7-(2-chlór-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (119) 1,3-dimetyl-7-(2-bróm-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (120) 1,3-dimetyl-7-(3-chlór-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (121) 1,3-dimetyl-7-(3-bróm-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (122) 1,3-dimetyl-7-(2-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (123) 1,3-dimetyl-7-(2,3-dimetyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (124) 1,3-dimetyl-7-(3-trifluórmetyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (125) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-3-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (126) 1,3-dimetyl-7-[(2-metyl-1 -cyklopentén-1 -yl)metyl]-8-(3-amino-piperidín-1 -yl) xantín (127) 1,3-dimetyl-7-(1-cyklohexén-1-yl-metyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (128) 1,3-dímetyl-7-[2-(1 -cyklopentén-1 -yl)etyl]-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (129) 1,3-dimetyl-7-(2-propín-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (130) 1,3-dimetyl-7-(3-butín-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (131) 1,3-dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (132) 1,3-dimetyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (133) 1,3-dimetyl-7-(3-chlórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (134) 1,3-dimetyl-7-(4-chlórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (135) 1,3-dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (136) 1,3-dimetyl-7-(3-brómbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (137) 1,3-dimetyl-7-(4-brómbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (138) 1,3-dimetyl-7-(2-metylbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (139) 1,3-dimetyl-7-(3-metylbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (140) 1,3-dimetyl-7-(4-metylbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (141) 1,3-dimetyl-7-(2-metoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (142) 1,3-dimetyl-7-(3-metoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (143) 1,3-dimetyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (144) 1,3-dimetyl-7-(2-fenyletyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (145) 1,3-dimetyl-7-(3-fenylpropyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (146) 1,3-dimetyl-7-(2-furanylmetyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
-211 (147) 1,3-dimetyl-7-(3-furanylmetyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (148) 1,3-dimetyl-7-(3-tienylmetyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (149) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-metylamino-piperidín-1 -yl)-xantín (150) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-etylamino-piperidín-1-yl)-xantín (151) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-dimetylamino-piperidín-1-yl)-xantín (152) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-dietylamino-piperidín-1-yl)-xantín (153) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-[(2-hydroxyetyl)amino]-piperidín-1yl}-xantín (154) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3-[A/-metyl-/V-(2-hydroxyetyl)-amino]piperidín-1-yl}-xantín (155) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]-piperidín1-yl}-xantín (156) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-[/\/-metyl-A/-(3-hydroxypropyl)amino]-piperidín-1-yl}-xantín (157) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3-[(karboxymetyl)amino]-piperidín-1 yl}-xantín (158) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3-[(metoxykarbonylmetyl)amino]piperidín-1 -yl}-xantín (159) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3-[(etoxykarbonylmetyl)amino]piperidín-1 -yl}-xantín (160) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-[A/-metyl-A/-(metoxykarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl}-xantín (161) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3-[A/-metyl-A/-(etoxykarbonylmetyl)amino]-piperidín-1 -yl}-xantín (162) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-[(2-karboxyetyl)amino]-piperidín-1yl}-xantín (163) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-{[2-(metoxykarbonyl)etyl]amino}piperid ín-1 -yl)-xantín (164) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-{[2-(etoxykarbonyl)etyl]amino}piperidín-1-yl)-xantín (165) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-{/V-metyl-A/-[2-(metoxykarbonyl)etyl] amino}-piperidín-1 -yl)-xantín
-212-{/V-metyl-/\/-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-[(aminokarbonylmetyl)amino]-[(metylaminokarbonylmetyl)amino]-[(dimetylaminokarbonylmetyl)-[(etylaminokarbonylmetyl)amino]-[(dietylaminokarbonylmetyl)amino]-[(pyrolidín-l-ylkarbonylmetyl)amino]
-[(2-kyanopyrolidín-1-ylkarbonyl-[(4-kyanotiazolidín-3-ylkarbonyl-[(2-aminokarbonylpyrolidín-1-yl[(2-karboxypyrolidín-1-ylkarbonyl[(2-metoxykarbonylpyrolidín-1 -[(piperidín-1-ylkarbonylmetyl)-[(morfolín-4-ylkarbonylmetyl)amino]metyl-3-amino-piperidín-1-yl)-xantín metyl-3-amino-piperidín-1-yl)-xantín metyl-3-amino-piperidín-1-yl)-xantín metyl-3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (166) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3 amino}-piperidín-1 -yl)-xantín (167) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3 piperid í n-1 -yl}-xantín (168) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3 pi perid í n-1 -yl}-xantín (169) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3 amino]-piperidín-1-yl}-xantín (170) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3 piperid í n-1 -yl}-xantín (171) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3 piperid í n-1 -yl}-xantín (172) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3 piperid í n-1 -yl}-xantín (173) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-{3 metyl)amino]-piperidín-1-yl}-xantín (174) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{3 metyl )amino]-piperidín-1-yl}-xantín (175) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-{3 karbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl}-xantín (176) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3 metyl )amino]-piperidín-1-yl}-xantín (177) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-{3 ylkarbonylmetyl)amino]-piperidín-1-yl}-xantín (178) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-{3 amino]-piperidín-1 -yl}-xantín (179) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-{3 piperid í n-1 -yl}-xantín (180) 1,3-dimetyI-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(2 (181) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3 (182) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(4 (183) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(5
-213(184) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(6-metyl-3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (185) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(2-amino-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)xantín (186) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)xantín (187) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-cyklopentyl)-xantín (188) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-metylamino-cyklohexyl)-xantín (189) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-etylamino-cyklohexyl)-xantín (190) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-dimetylamino-cyklohexyl)-xantín (191) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-dietylamino-cyklohexyl)-xantín (192) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(4-amino-cyklohexyl)-xantín (193) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(3-amino-cyklohexyl)amino]-xantín (194) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(2-amino-cyklopentyl)amino]-xantín (195) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(3-amino-cyklopentyl)amino]-xantín (196) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(2-amino-cyklobutyl)amino]-xantín (197) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(3-amíno-cyklobutyl)amino]-xantín (198) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(2-annino-cyklopropyl)amino]-xantín (199) 1 -[2-(4-hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (200) 1-[2-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (201) 1-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (202) 1 -[2-(4-etoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (203) 1 -(2-{4-[(karboxymetyl)oxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (204) 1 -(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (205) 1 -[2-(3-hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
-214(206) 1 -[2-(2-fluór-5-hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (207) 1 -[2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (208) 1 -{2-[3-(karboxymetyloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (209) 1-(2-{3-[(etoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (210) 1-[2-(2-hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (211) 1 -[2-(2-metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (212) 1 -{2-[2-(karboxymetyloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (213) 1 -(2-{2-[(metoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (214) 1-[2-(4-metylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (215) 1-[2-(4-hydroxymetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (216) 1 -[2-(4-karboxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (217) 1 -{2-[4-(metoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (218) 1-{2-[4-(karboxymetyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (219) 1-(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (220) 1 -{2-[4-(2-karboxy-etyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (221) 1 -(2-{4-[2-(metoxykarbonyl)-etyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
-215(222) 1-[2-(3-metylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (223) 1 -[2-(3-karboxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (224) 1 -{2-[3-(etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (225) 1 -{2-[3-(karboxymetyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (226) 1 -(2-{3-[(metoxykarbonyl)metyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (227) 1-{2-[3-(2-karboxy-etyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (228) 1 -(2-{3-[2-(metoxykarbonyl)-etyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (229) 1 -[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid In-1 -yl)-xantín (230) 1 -[2-(2-karboxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (231) 1 -{2-[2-(metoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (232) 1 -[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (233) 1-[2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yi)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (234) 1-[2-(4-bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (235) 1-[2-(4-kyanofenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (236) 1 -[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (237) 1 -[2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín
-216(238) 1 -[2-(4-metylsulfinyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (239) 1 -[2-(4-metylsulfonyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (240) 1 -[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (241) 1 -[2-(4-aminofenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (242) 1 -(2-{4-[(metylkarbonyl)amino]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (243) 1 -(2-{4-[(metylsulfonyl)amino]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (244) 1-[2-(3-nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (245) 1 -{2-[4-(aminokarbonyl)fenyl]etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (246) 1 -{2-[4-(metylaminokarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (247) 1 -{2-[4-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (248) 1 -{2-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (249) 1 -{2-[4-(metylaminosulfonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (250) 1-{2-[4-(dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (251) 1 -(3-karboxy-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín (252) 1 -[3-(metoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (253) 1 -[3-(etoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín
-217(254) 1 -[2-(3,4-ďimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (255) 1 -[2-(2-fluór-5-chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (256) 1 -[2-(3,5-dimetoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (257) 1 -[2-(naftalín-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín 1-yl)-xantín (258) 1-[2-(pyridín-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (259) 1 -[4-fenyl-butyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (260) 1-metyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (261) 1 -metyl-3-(3-karboxy-propyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín (262) 1 -metyl-3-[3-(metoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (263) 1 -metyl-3-[3-(etoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (264) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-1 -metyl-prop-1 -yl)-xantín (265) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-1,1-dimetyl-prop-1-yl)-xantín (266) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-1 -metyl-but-1 -yl)-xantín (267) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-[1 -(2-amino-etyl)-cyklopropyl]-xantín (268) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-[ 1 -(aminometyl)-cyklopentylmetyl]xantín (269) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[2-(aminometyl)-cyklopropyl]-xantín (270) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[2-(aminometyl)-cyklopentyl]-xantín (271) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(2-amino-cyklopropylmetyl)-xantín (272) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[(piperidín-3-yl)metyl]-xantín (273) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-[2-(pyrol id ίη-2-yl )-etyl]-xa ntí n (274) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-etyl)-/V-etyl-amino]-xantín
-218(275) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-etyl)-W-izopropyl-amino]xantín (276) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-etyl)-/V-cyklopropylamino]xantín (277) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-etyl)-/V-cyklopropylmetylamino]-xantín (278) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-etyl)-/V-fenyl-amino]-xantín (279) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-etyl)-/V-benzylaminojxantín (280) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-1 -metyl-etyl)-/V-metylamino]-xantín (281) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[/V-(2-amino-prop-1-yl)-/V-metyl-amino]xantín (282) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-[/V-(2-a m i no-1 -metyl-prop-1 -yl )-/Vmetyl-amino]-xantín (283) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-2-metyl-propyl)-/V-metylaminoj-xantín (284) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[/\/-(1-amino-cyklopropylmetyl)-/\/metyl-amino]-xantín (285) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-cyklopropyl)-/\/-metylaminoj-xantín (286) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[A/-(2-aminocyklobutyl)-/V-metylamino]xantín (287) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-cyklopentyl)-/\/-metylamino]-xantín (288) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-cyklohexyl)-/V-metylamino]-xantín (289) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-{/V-[(pyrolidín-2-yl)metyl]-/V-metylamino}-xantín (290) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[A/-(pyrolidín-3-yl)-/V-metyl-amino]xantín
-219(291) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-[A/-(piperidín-3-yl)-/V-metyl-amino]xantín (292) 1 -(2-fenyloxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín (293) 1 -(2-fenylsulfanyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (294) 1 -(2-fenylsulfinyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (295) 1-(2-fenylsulfonyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (296) 1-metyl-3-(2-oxo-2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (297) 1-metyl-3-(2-oxo-propyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (298) 1-metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amíno-piperidín-1-yl)-xantín (299) 1 -metyl-3-cyklopropyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (300) 1-[2-(3-fluór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (301) 1 -[2-(3-chlór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (302) 1 -[2-(3-bróm-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (303) 1 -[2-(3-metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (304) 1 -[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (305) 1 -[2-(2-metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (306) 1 -[2-(3-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
-220(307) 1 -[2-(3-difluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (308) 1 -[2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (309) 1 -[2-(3-etoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (310) 1-[2-(3-izopropyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (311) 1-[2-(3-cyklopropyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (312) 1-[2-(3-cyklopentyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (313) 1 -[2-(3-cyklopropylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (314) 1-{2-[3-(2,2,2-trifluoretoxy)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-rnetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (315) 1-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (316) 1 -[2-(3-nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (317) 1-[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (318) 1-{2-[3-(metylkarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (319) 1 -{2-[3-(aminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (320) 1-{2-[3-(metylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (321) 1-{2-[3-(dimetylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (322) 1 -{2-[3-(metylsulfonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín
-221 (323) 1-{2-[3-(aminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (324) 1 -{2-[3-(metylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (325) 1-{2-[3-(dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (326) 1 -[2-(3-etinyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (327) 1 -[2-(3-kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (328) 1 -{2-[3-(aminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8 (3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (329) 1-{2-[3-(metylaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-rnetyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (330) 1-{2-[3-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén 1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (331) 1-{2-[3-(metylsulfanyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-biitén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (332) 1-{2-[3-(metylsulfinyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3 amino-piperidín-1-yl)-xantín (333) 1 -{2-[3-(metylsulfonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8(3-amlno-piperidín-1 -yl)-xantín (334) 1 -[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (335) 1-[2-(3,5-dimetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (336) 1 -[2-(3-fluór-5-metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (337) 1-[2-(pyridín-3-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (338) 1 -[2-(furán-2-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín
-222(339) 1 -[2-(tiofén-2-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (340) 1 -[2-(tiazol-2-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (341) 1 -[2-(tiazol-5-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (342) 1 -[2-(tiazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (343) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (344) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-[(1 -cyklopentén-1 -yl)-metyl]-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (345) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-[(2-metyl-1 -cyklopentén-1 -yl)-metyl]-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (346) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(2-butín-1-yl)-metyl]-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (347) 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-cyklohexyl) xantín (348) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-|7V-(2-amino-etyl)-/Vmetyl-amino]-xantín (349) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(piperazín-1 -yl)xantín (350) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(homopiperazín-1 yl)-xantín (351) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(4-aminometylpiperidín-1 -yl)-xantín (352) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminometylpiperidín-1-yl)-xantín (353) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(2-aminocyklohexylamino)-xantín (354) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-3-metylpiperidín-1-yl)-xantín
-223(355) 1 -(2-fenyl-2-hydroxyimino-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (356) 1 -(2-fenyl-2-metoxyimino-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (357) 1-(2-oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (358) 1-(2-oxo-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (359) 1-(3-metyl-2-oxo-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (360) 1 -(2-cyklopropyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (361) 1-(2-cyklohexyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (362) 1 -(3-dimetylamino-2,3-dioxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (363) 1 -[3-(piperid ín-1 -yl)-2,3-dioxo-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (364) 1 -(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (365) 1 -(2-fenyl-2-hydroxy-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (366) 1 -(2-fenyl-2-metoxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminop i perid í n-1 -yl)-xantín (367) 1 -[(izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (368) 1 -[(chinazolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (369) 1-[(pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (370) 1 -[(5-metyl-izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín
-224(371) 1-[(oxazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1· yl)-xantín (372) 1-[(tiazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (373) 1 -[(1 H-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (374) 1 -[(1 -metyl-1 /-/-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -y I )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (375) 1 -[(benzo[d]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (376) 1 -[(benzo[c/]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (377) 1 -[(5-fluór-benzo[ďJizotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (378) 1 -[(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (379) 1 -[(5-metyl-benzo[ď|izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (380) 1 -[(5-metyl-benzo[d]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (381) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-imino-piperazín-1yl)-xantín (382) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(6-amino-[1,4]diazepán-1 -yl)-xantín (383) 1 -(2-cyklohexyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín (384) 1 -[2-(2-difluórmetoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (385) 1 -[2-(2-difluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (386) 1 -[2-(2-trifluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -y I )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín
-225(387) 1 -[2-(indán-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (388) 1 -[2-(benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (389) 1 -[2-(2,2-difluóro-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (390) 1 -[2-(naft-1 -yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (391) 1-[2-(2-izopropyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (392) 1 -[2-(2-cyklopropyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (393) 1 -[2-(2-cyklopentyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (394) 1 -[2-(2-fenyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (395) 1 -[2-(2-cyklopentylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (396) 1 -(3-fenyl-2-oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín 1-yl)-xantín (397) 1-(3-fenyl-3-oxo-propyl)-3-metyI-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín 1-yl)-xantín (398) 1-metyl-3-cyklopentyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (399) 1 -metyl-3-cyklohexyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (400) 1 -metyl-3-(2-cyklopropyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín (401) 1-metyl-3-(2-cyklohexyl-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (402) 1-metyl-3-(4-fluór-fenyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín
-226(403) 1 -metyl-3-(4-metyl-fenyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (404) 1 -metyl-3-(4-trifluórmetyl-fenyl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (405) 1-metyl-3-(3-metoxy-fenyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (406) 1-metyl-3-(3-difluórmetoxyfenyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (407) 1 -metyl-3-[2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (408) 1-metyl-3-[2-(3-metylfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)-xantín (409) 1 -metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (410) 1-metyl-3-[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (411) 1 -metyl-3-[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (412) 1 -metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (413) 1 -metyl-3-[2-(4-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (414) 1 -metyl-3-[2-(3-chlór-fenyl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (415) 1-metyl-3-[2-(pyridín-3-yl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (416) 1 -metyl-3-[2-(tiofén-2-yl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín (417) 1-metyl-3-[3-metyl-2-oxo-butyl]-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (418) 1-metyl-3-(2-cyklopentyl-2-oxo-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín
-227 (419) 1-metyl-3-(2-fenyloxy-etyl)-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (420) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(4-fluór-fenyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín (421) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-trifluórmetyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidín-1yl)-xantín (422) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín (423) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-difluórmetoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (424) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín (425) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(4-amino-2-azabicyklo[3.2.1]okt-2-yl)-xantín (426) 1 -[2-(2-metylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (427) 1-{2-[2-(/V-kyanometyl-N-metyl-amino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2 butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (428) 1 -[2-(2-kyanometylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (429) 1-(2-{2-[(metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2· butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (430) 1 -[2-(2-metylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl) 8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (431) 1 -(2-{3-[(metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2· butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (432) 1 -[2-(3-metylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (433) 1-{2-[3-(/V-kyanometyl-N-metyl-amino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-rnetyl-7-(3-metyl-2 butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (434) 1-(2-{3-[(dimetylamino)sulfonylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
-228(435) 1-(2-{3-[(morfolín-4-yl)sulfonylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (436) 1 -[2-(3-aminosulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (437) 1 -[2-(3-etylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (438) 1-[2-(3-izopropylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (439) 1 -{2-[3-(2-oxo-imidazolidín-1 -yl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén 1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (440) 1-{2-[3-(3-metyl-2-oxo-imidazolidín-1-yl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl 2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (441) 1 -{2-[3-(3-metyl-2,5-dioxo-imidazolidín-1 -yl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (442) 1-{2-[3-(3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidín-1-yl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (443) 1 -[(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (444) 1-[(1-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén 1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (445) 1 -[(2-oxo-1,2-dihydro-chinazolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (446) 1 -[(1 -metyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinazolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (447) 1 -[(2-kyano-naftalín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (448) 1 -[(6-kyano-naftalín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid ín-1 -yl)-xantín (449) 1 -[(5-kyano-naftalín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (450) 1 -[(8-metyl-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -y 1)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín
-229(451) 1-[(5-kyano-izochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (452) 1 -[(5-aminokarbonyl-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (453) 1-[(5-aminosulfonyl-izochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (454) 1-[(5-metylsulfonyl-izochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (455) 1 -[(5-metylsulfonylamino-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 · yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (456) 1 -[(5-metoxy-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (457) 1-[(6-metoxy-izochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (458) 1 -[(7-metylsulfonylamino-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (459) 1 -[(7-kyano-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (460) 1 -[(7-aminokarbonyl-izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (461) 1-[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (462) 1 -[2-(2-kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (463) 1-(2-{2-[(metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (464) 1 -[2-(2-alyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (465) 1-(2-{3-[(aminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (466) 1-(2-{3-[(metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
-230(467) 1-(2-{3-[(dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (468) 1-[2-(3-{[(morfolín-4-yl)karbonyl]metoxy}-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl 2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (469) 1 -[2-(3-karboxymetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (470) 1 -[2-(3-metylsulfanylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (471) 1 -[2-(3-metylsulfinylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (472) 1 -[2-(3-metylsulfoylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl) 8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (473) 1-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (474) 1 -[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (475) 1-[2-(1-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-1/-/-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7 (3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (476) 1 -[2-(1,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 /7-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (477) 1-[2-(1/-/-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-mety!-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (478) 1 -[2-(2-metyl-1 H-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-rnetyl-2-butén1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (479) 1 -[2-(benzooxazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (480) 1 -[2-(2-metyl-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (481) 1-[2-(3-oxo-3,4-dihydro-2/-/-benzo[1,4]oxazín-5-yl)-2-oxo-etylj-3-metyl-7-(3metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (482) 1 -[2-(benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -y I )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
-231 (483) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-3-aminokarbonyl-piperidín-1 -yl)-xantín (484) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-4-aminokarbonyl-piperidín-1 -yl)-xantín (485) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-3-metylaminokarbonyl-piperidín-1-yl)-xantín (486) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-3-dímetylaminokarbonyl-piperidín-1-yl)-xantín (487) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-amino-3[(pyrolidín-1 -yl)karbonyl]-piperidín-1 -yl}-xantín (488) 1-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-amino-3-[(2-kyano pyrolidín-1-yl)karbonyl]-piperidín-1-yl}-xantín (489) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-amino-3[(tiazolidín-3-yl)karbonyl]-piperidín-1-yl)-xantín (490) 1-(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-{3-amino-3-[(4-kyano tiazoľidín-3-yl)karbonyl]-piperidín-1 -yl}-xantín (491) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(5-amino-6-oxopiperidín-3-yl)-xantín (492) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(5-amino-1 -metyl-6oxo-piperid í n -3-y I )-xa ntí n (493) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-4-hydroxypiperidín-1 -yl)-xantín (494) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-4-metoxypiperid ín-1 -yl)-xantín (495) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-5-hydroxypiperidín-1-yl)-xantín (496) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(5-amino-2-oxopiperid ín-1 -yl)-xantín (497) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-2-oxopiperidín-1-yl)-xantín (498) 1-(1-metoxykarbonyl-1-fenyl-rnetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
-232(499) 1 -(1 -karboxy-1 -fenyl-metyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (500) 1-(1-aminokarbonyl-1-fenyl-metyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (501) 1 -(1 -metoxykarbonyl-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (502) 1 -(1 -karboxy-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (503) 1 -(1 -aminokarbonyl-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (504) 1 -[(benzofurán-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (505) 1 -[(2,3-dihydro-benzofurán-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (506) 1 -[2-(2-amino-3-kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (507) 1-[2-(2-amino-3-fluór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (508) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-(tetrahydrofurán-3-yl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1-yl)-xantín (509) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-(tetrahydropyrán-4-yl)-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl )-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (510) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-[(tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (511) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-[(tetrahydropyrán-4-yl)metyl]-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (512) 1 -metyl-3-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-etyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (513) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-1-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (514) 1-(1,4-dioxo-1,4-dihydro-naftalén-2-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín
-233(515) 1-(4-oxo-4/7-chromén-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín (516) 1 -(1 -oxo-indán-2-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 yl)-xantín (517) 1-(1-metyl-2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (518) 1 -[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (519) 1 -[2-oxo-2-(4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-etyl]-3metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (520) 1-[(cinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1· yl)-xantín (521) 1-[(2-oxo-2/7-chromén-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3amino-piperidín-1 -yl)-xantín (522) 1-[(1-oxo-1,2-dihydro-izochinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín (523) 1 -[(2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-izochinolín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (524) 1-[(4-oxo-3,4-dihydro-ftalazín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (525) 1 -[(3-metyl-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (526) 1-[([1,5]naftyridín-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (527) 1 -[([1,7]naftyridín-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (528) 1 -[(chinolín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1- yl)-xantín (529) 1 -[(izochinolín-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín (530) 1-{2-oxo-2-[3-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidín-1-yl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl2- butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
-234(531) 1 -{2-oxo-2-[3-(3-metyl-2-oxo-tetrahydro-pyrimidín-1 -yl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín
Príklad 11
Dražé so 75 mg účinnej látky jadro dražé obsahuje:
účinná látka 75,0 mg
fosforečnan vápenatý 93,0 mg
kukuričný škrob 35,5 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 15,0 mg
stearan horečnatý 1,5 mq 230,0 mg
Výroba
Účinná látka sa zmiešala s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom, hydroxypropylmetylcelulózou a polovicou uvedeného množstva stearanu horečnatého. Na tabletovacom stroji sa vyrobili výlisky s priemerom približne 13 mm, tieto sa rozotreli na vhodnom stroji cez sito s veľkosťou očiek 1,5 mm a zmiešali sa so zvyšným množstvom stearanu horečnatého. Tento granulát sa zlisoval na tabletovacom stroji na tablety požadovaného tvaru.
Hmotnosť jadra: 230 mg
Raznica: 9 mm, klenutá
Týmto spôsobom vyrobené jadrá dražé sa potiahli filmom, ktorý sa v podstate skladal z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové filmom potiahnuté dražé sa vyleštili včelím voskom.
Hmotnosť dražé: 245 mg.
Príklad 12
Tablety so 100 mg účinnej látky
-235Zloženie:
tableta obsahuje:
účinná látka 100,0 mg mliečny cukor 80,0 mg kukuričný škrob 34,0 mg polyvinylpyrolidón 4,0 mg stearan horečnatý 2,0 mg
220,0 mg
Spôsob výroby
Účinná látka, mliečny cukor a škrob sa zmiešali a rovnomerne sa zvlhčili vodným roztokom polyvinylpyrolidónu. Po osiatí vlhkej hmoty (veľkosť očiek 2,0 mm) a sušení v mriežkovej sušiarni pri teplote 50 °C sa znovu preosievalo (veľkosť očiek 1,5 mm) a pridalo sa mastivo. Zmes pripravená na lisovanie sa spracovala do tabliet.
Hmotnosť tablety: 220 mg
Priemer: 10 mm, biplanárne s obojstranne zrazenými hranami a jednostranným čiastočným klenutím.
Príklad 13
Tablety so 150 mg účinnej látky
Zloženie:
tableta obsahuje: účinná látka mliečny cukor práškový kukuričný škrob koloidná kyselina kremičitá polyvinylpyrolidón stearan horečnatý
150,0 mg 89,0 mg 40,0 mg 10,0 mg 10,0 mg 1,0 mg
300,0 mg
-236Výroba
Účinná látka zmiešaná s mliečnym cukrom, kukuričným škrobom a kyselinou kremičitou sa zvlhčila 20%-ným vodným roztokom polyvinylpyroiidónu a pretrepala sa cez sito s veľkosťou očiek 1,5 mm.
Granulát vysušený pri 45 °C sa ešte raz preosial cez to isté sito a zmiešal sa s daným množstvom stearanu horečnatého. Z tejto zmesi sa lisovali tablety.
Hmotnosť tablety: 300 mg
Raznica: 10 mm, plochá
Príklad 14
Kapsuly z tvrdej želatíny so 150 mg účinnej látky kapsula obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
kukuričný škrob, suchý približne 180,0 mg
mliečny cukor práškový približne 87,0 mg
stearan horečnatý 3,0 mq
približne 420,0 mg
Výroba
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami, preosiala cez sito s veľkosťou očiek 0,75 mm a homogénne sa premiešala vo vhodnom prístroji. Konečná zmes sa plnila do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.
Náplň kapsuly: cca 320 mg
Obal kapsuly: Kapsula z tvrdej želatíny veľkosti 1
Príklad 15
Supozitória so 150 mg účinnej látky čapík obsahuje:
účinná látka 150,0 mg polyetylénglykol 1500 550,0 mg
-237polyetylénglykol 6000 polyoxyetylénsorbitanmonostearan
460,0 mg 840,0 mg 2000,0 mg
Výroba
Po roztavení hmoty čapíka sa v nej homogénne rozptýlila účinná látka a tavenina sa odliala do vychladených foriem.
Príklad 16
Suspenzia s 50 mg účinnej látky
100 ml suspenzie obsahuje:
účinná látka 1,00 g
karboxymetylcelulóza, sodná soľ 0,10 g
metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,05 g
propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,01 g
trstinový cukor 10,00 g
glycerín 5,00 g
roztok sorbitu, 70%-ný 20,00 g
aróma 0,30 g
voda destilovaná do 100 ml
Výroba
Destilovaná voda sa zohriala na 70 °C. V nej sa za miešania rozpustili metylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej ako aj glycerín a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za miešania sa pridala účinná látka a homogénne sa dispergovala. Po prídavku a rozpustení cukru, roztoku sorbitu a arómy sa suspenzia pri miešaní evakuovala.
ml suspenzie obsahovalo 50 mg účinnej látky.
Príklad 17
Ampuly s 10 mg účinnej látky
- 238 Zloženie:
účinná látka 10,00 mg
0,01 N kyselina chlorovodíková podľa potreby voda bidestilovaná do 2,0 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustila v potrebnom množstve 0,01 N HCI, pomocou chloridu sodného sa nastavila izotonicky, sterilné sa prefiltrovala a naplnila sa do 2 ml ampúl.
Príklad 18
Ampuly s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka 50,00 mg
0,01 N kyselina chlorovodíková podľa potreby voda bidestilovaná do 10,0 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustila v potrebnom množstve 0,01 N HCI, nastavila sa izotonicky pomocou chloridu sodného, sterilné sa prefiltrovala a naplnila sa do 10 ml ampúl.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY γρ 1053-200¾
    1. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I (D, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka,
    C-i-8-alkylovú skupinu,
    C3.8-alkenylovú skupinu,
    C3.4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Ci-2-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_3-alkylamino-karbonyl-, di-(C-i-3-alkyl)-amino-karbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou, C3-8-alkinylovú skupinu,
    C-i-6-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou Ra, pričom
    Ra je C3-7-cykloalkyl-, heteroaryl-, kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylamino-karbonyl-, di-(C-|.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl-, morfolín-4-ylkarbonyl-, piperazín1-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazín-1 -ylkarbonyl- alebo 4-etylpiperazín-1-ylkarbonylová skupina,
    C-i-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a
    R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    C-M-alkyl-, hydroxy- alebo C1_4-alkyloxyskupinu, nitro-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(C-i-3-alkyl)amino-, kyano-Ci_3-alkylamino-, [/\/-(kyano-Ci-3-alkyl)-/\/-Ci_3-alkyl-amino]-, Cvs-alkyloxy-karbonyl-Cvs-alkyl-240amino-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1 -yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl- alebo 4(Ci-3-alkyl)-piperazín-1 -ylovú skupinu,
    C-|.3-alkyl-karbonylamino-, arylkarbonylamino-, aryl-Ci-3-alkyl-karbonylamino-, Ci_3-alkyloxy-karbonylamino-, aminokarbonylamino-, Ci_3-alkylaminokarbonylamino-, di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonylamino-, pyrol id ín-1 -yl-karbonylamino-, piperidín-1 -yl-karbonylamino-, morfolín-4-yl-karbonylamino-, piperazín-1 -ylkarbonylamino- alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazín-1-yl-karbonylamino-, C-i-3-alkylsulfonyfamino-, bis-(Ci.3-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, C1.3alkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci.3-alkyl)amino-sulfonylamino-, pyrolidín-1 -ylsulfonylamino-, piperidín-1-yl-sulfonylamino-, morfolín-4-yl-sulfonylamino-, piperazín-1 -yl-sulfonylamino- alebo 4-(C-i-3-alkyl)-piperazín-1 -yl-sulfonylamino-, (C-|.3-alkylamino)tiokarbonylamino-, (C-i-3-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, arylsulfonylamino- alebo aryl-Ci.3-alkyl-sulfonylaminoskupinu, /V-(Ci-3-alkyl)-Ci-3-alkyl-karbonylamino-, /V-(Ci-3-alkyl)-arylkarbonylamino-, /V(Ci-3-alkyl)-aryl-Ci.3-alkylkarbonylamino-, A/-(C-|.3-alkyl)-Ci-3-alkyloxykarbonylamino-, /\/-(aminokarbonyl)-Ci-3-alkylamino-, /V-(Ci-3-alkyl-aminokarbonyl)Ci-3-alkylamino-, A/-[di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl]-Ci.3-alkylamino-, A/-(C-|.3alkyl)-Ci-3-alkyl-sulfonylamino-, /V-(Ci-3-alkyl)-arylsulfonylamino-, alebo N(Ci-3-alkyl)-aryl-C-|.3-alkyl-sulfonylaminoskupinu,
  2. 2-oxo-imidazolidín-1-yl-, 2,4-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 2,5-dioxo-imidazolidín1-yl- alebo 2-oxo-hexahydropyrimidín-1-ylovú skupinu, v ktorej môže byť atóm dusíka v 3-polohe substituovaný vždy jednou metylovou alebo etylovou skupinou, kyano-, karboxy-, Ci-3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C-i-3-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidίη-1-yl-karbonyl-, piperidín-1yl-karbonyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl- alebo 4-(C-i-3alkyl)-piperazín-1 -yl-karbonylovú skupinu,
    Ci-3-alkyl-karbonyI- alebo arylkarbonylovú skupinu, karboxy-Cú-3-alkyl-, Ci-3-alkyloxy-karbonyl-C-|.3-alkyl-, kyano-C-i-3-alkyl-, aminokarbonyl-Ci_3-alkyl-, Ci-3-alkyl-aminokarbonyl-Ci.3-alkyl-, di-(C-i_3-alkyI)aminokarbonyl-Ci_3-alkyl-, py rol id í n-1 -yl-karbonyl-C-i-3-alkyl-, piperidín-1 -yl-241 ka rbony l-Ci _3-al kyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-Ci-3-alkyl-, piperazín-1 -ylkarbonyl-C-|.3-alkyl- alebo 4-(C-i-3-alkyl)-piperazín-1 -yl-karbonyl-Ci.3-alkylovú skupinu, karboxy-Ci.3-alkyloxy-, Cvs-alkyloxy-karbonyl-C^-alkyloxy-, kyano-Ci_3-alkyloxy-, aminokarbonyl-C-i-3-alkyloxy-, Ci_3-alkyl-aminokarbonyl-Ci-3-alkyloxy-, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl-Ci-3-alkyloxy-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy-, piperidín-1-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy-, morfolín-4-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy-, piperazín-1-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy- alebo 4-(C1.3-alkyl)-piperazín-1-ylkarbonyl-Ci.3-alkyloxyskupinu, hydroxy-Ci.3-alkyl-, Ci-3-alkyloxy-Ci.3-alkyl-, amino-Ci-3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, pyrolidín-1 -yl-Ci.3-alkyl-, piperidín-1-yl-Ci_3-alkyl-, morfolín-4-yl-Ci.3-alkyl-, piperazín-1-yl-Ci-3-alkyl-, 4(Ci.3-alkyl)-piperazín-1 -yl-Ci_3-alkylovú skupinu, hydroxy-Cv3-alkyloxy-, Ci.3-alkyloxy-Ci-3-alkyloxy-, C1.3-alkylsulfanyl-C1.3alkyloxy-, Ci-s-alkylsulfinyl-C^-alkyloxy-, Ci.3-alkylsulfonyl-Ci-3-alkyloxy-, amino-Ci-3-alkyloxy-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyloxy-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci.3alkyloxy-, pyrolidín-1-yl-Ci.3-alkyloxy-, piperidín-l-yl-Ci-3-alkyloxy-, morfolín4-yl-Ci.3-alkyloxy-, piperazín-1 -yl-Ci_3-alkyloxy-, 4-(Ci.3-alkyl)-piperazín-1 -ylCi-3-alkyloxyskupinu, merkapto-, Ci.3-alkylsulfanyl-, Ci-3-alkylsulfinyl-, Ci.3-alkylsulfonyl-, C1.3alkylsulfonyloxy-, arylsulfonyloxy-, trifluórmetylsulfanyl-, trifluórmetylsulfinylalebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, sulfo-, aminosulfonyl-, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonyl-, pyrolidín-1 -yl-sulfonyl-, piperidín-1 -yl-sulfonyl-, morfolín-4-yl-sulfonyl-, piperazín-1 -yl-sulfonyl- alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazín-1 -yl-sulfonylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, etylovú skupinu alebo etoxyskupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, C2.4-alkenyl- alebo C2-4-alkinylovú skupinu,
    C3.4-alkenyloxy- alebo C3-4-alkinyloxyskupinu,
    C3-6-cykloalkylovú skupinu alebo C3-6-cykloalkyloxyskupinu,
    -242C3-6-cykloalkyl-Ci.3-alkyiovú skupinu alebo C3.6-cykloalkyl-Ci-3-alkyloxyskupinu alebo arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aryl-C-|.3-alkylovú skupinu alebo aryl-Cvr alkyloxyskupinu,
    R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci_3-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy- alebo C-i-3-alkyloxyskupinu alebo kyanoskupinu alebo
    R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace atómy uhlíka, znamenajú aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy- alebo lineárnu C3.5alkylénovú skupinu a
    R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetyl-, Ci_3-alkyl- alebo Ci.3alkyloxyskupinu, fenyl-C-i-4-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou kyano-, karboxy-, Ci-3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-(C-|.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolid ín-1-yl-karbonyl-, piperidín-1 -yl-karbonyl-, morfolín-4-yl-karbonylovou skupinou a fenylová skupina je substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenylovú skupinu substituovanú skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie a
    A znamená karbonyl-, kyanoimínometylén-, hydroxyiminometylén- alebo Ci_3alkyloxyiminometylénovú skupinu, m znamená číslo 0, 1 alebo 2 a n znamená číslo 1,2 alebo 3, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie a metylová skupina je substituovaná jednou Ci-3-alkylovou skupinou,
    -243fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a n sú určené vyššie a
    B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, merkapto-, C-i_3-alkylsulfanyl-, Ci-3-alkylsulfinyl- alebo C-|.3-alkylsulfonylovou skupinou a prípadne dodatočne jednou metylovou alebo etylovou skupinou, naftyl-Ci_3-alkylovú skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, naftyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené vyššie, naftyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené vyššie, [1,4]naftochinón-2-yl-, chromén-4-ón-3-yl-, 1-oxoindán-2-yl-, 1,3-dioxoindán-2-ylalebo 2,3-dihydro-3-oxo-benzofurán-2-ylovú skupinu, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie,
    C1.6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie,
    C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená Ci.3-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-íCvralkyQaminokarbonyl-, pyrolidín-1 -yl-karbonyl-, piperidín-1 -yl-karbonyl- alebo morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl-, 4metylpiperazín-1-yl-karbonyl- alebo 4-etylpiperazín-1-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-D-Ci-3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 a m sú určené vyššie a D znamená atóm kyslíka alebo síry, imino-, Ci-3-alkylimino-, sulfinyl- alebo sulfonylovú skupinu, naftyl-(CH2)m-D-Ci-3-alkylovú skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, D a m sú určené vyššie,
    C2-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
    Rb je od atómu dusíka v 1-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a Rb znamená hydroxy-, C-|.3-alkyloxy-, merkapto-, C-|.3-244alkylsulfanyl-, Ci_3-alkylsulfinyl-, C-i-3-alkylsulfonyl-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1-yl-, morfolín^-yl-, piperazín-1-ylalebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazín-1-ylovú skupinu,
    C3_6-cykloalkylovú skupinu, alebo amino- alebo arylkarbonylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    Ci-g-alkylovú skupinu,
    C2-6-alkenylovú skupinu,
    C3.6-alkinylovú skupinu,
    C-i-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená vyššie, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylC-i_3-alkyl- alebo tetrahydropyranyl-C-|.3-alkylovú skupinu,
    C-i-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a R10 až R14 sú určené vyššie, fenylovú skupinu substituovanú skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)nrB-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené vyššie, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, Ci-6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie, C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3-7-cykloalkyl-(CH2)ni-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21, A a n sú určené vyššie, fenyl-(CH2)m-D-Ci-3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a D sú určené vyššie,
    C2-6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
    -245Rb je od atómu dusíka v 3-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a je určená vyššie, alebo C3.6-cykloalkylovú skupinu,
    R3 znamená C-i.s-alkylovú skupinu,
    C-M-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
    Rc znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami,
    C5.7-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi C1.3alkylovými skupinami, arylovú skupinu alebo furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl- alebo pyrazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heterocyklické skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami alebo jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo jednou trifluórmetylovou, kyano- alebo Ci.3-alkyloxyskupinou,
    C3_8-alkenylovú skupinu,
    C3.6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou,
    C3.8-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl-C2-4-alkenylovú skupinu, a
    R4 znamená azetidín-1-yl- alebo pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom
    Re znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu a
    Rd znamená atóm vodíka, Ci.3-alkylovú skupinu, Rf-Ci.3-alkylovú skupinu alebo R9-C2-3-alkylovú skupinu, pričom
    Rf znamená karboxy-, Ci-3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2kyanopyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2-karboxypyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2-metoxykarbonylpyrolidín-1 -yl-karbonyl-, 2-etoxykarbonylpyrolidín-1 -yl-karbonyl-, 2-246aminokarbonylpyrolidín-1-yl-karbonyl-, 4-kyanotiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4karboxytiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4-metoxykarbonyltiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4-etoxykarbonyltiazolidín-3-yl-karbonyl-, 4-aminokarbonyltiazolidín-3-ylkarbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-ylkarbonyl-, 4-metyl-piperazín-1 -yl-karbonyl- alebo 4-etyl-piperazín-1-ylkarbonylovú skupinu a
    R9, ktorú od atómu dusíka skupiny ReNRd delia minimálne dva atómy uhlíka, znamená hydroxy-, metoxy- alebo etoxyskupinu, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami, pričom R® a Rd sú určené vyššie,
  3. 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1 -ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, C-|.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidin-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonylalebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná v 4-polohe alebo v 5-polohe jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená v 2polohe alebo v 6-polohe jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepín-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sú tieto dva atómy vodíka viazané na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sú tieto dva atómy vodíka viazané na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómov uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami,
    -247azetidín-1 -yl-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci-3-alkyl-, C-i-3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(C1_3alkyljamino-Cvs-alkylovou skupinou, piperazín-1-yl- alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, 3-imino-piperazín-1-yl-, 3-imino-[1,4]diazepán-1-yl- alebo 5-imino-[1,4]diazepán-1ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C1.3alkylovýmí skupinami,
    C3-7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3-7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-C-i_3-alkyl-, Ci.3-alkylaminoCi_3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, C3-7-cykloalkyl-C-i-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C-|.3-alkylamino- alebo di-(C-i-3-alkyl)-aminoskupinou, C3_7-cykloalkyl-Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci-3alkylovou skupinou,
    C3_7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    A/-(C3-7-cykloalkyl)-/V-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    C3-7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-C-i-3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-C-i-3alkylovou skupinou,
    -248A/-(C3-7-cykloalkyl)-A/-(C1.3-alkyl)-aminoskupinu> v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci-3-alkyl-, C-i.3-alkylamino-C-i.3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl-C-|.2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, /\/-(C3-7-cykloalkyl-Ci-2-alkyl)-A/-(Ci-2-alkyl)-amÍnoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
    Ca^-cykloalkyl-C^-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, C-|.3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(Ci_3alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou,
    A/-(C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl)-A/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, C-|.3-alkylamino-C-i-3-alkyl- alebo di(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená C-|.6-alkylovú skupinu, C3.6-cykloalkyl-, C3-6-cykloalkyl-Ci.3alkyl-, aryl- alebo aryl-C^-alkylovú skupinu a
    R16 znamená R17-C2-3-alkylovú skupinu, pričom C2-3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi Ci_3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2alkyl)aminokarbonyl-, py rol id í n-1 -yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1 -yl )karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou a R17 znamená amino-, C-|.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, pričom v prípade, že R3 znamená metylovú skupinu, R17 nie je di-(C-|.3-alkyl)aminoskupina, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
    R20 znamená azetidín-3-yl-, azetidín-2-ylmetyl-, azetidín-3-ylmetyl-, pyrolidín3-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidίη-3-ylmetyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, piperidín-2-ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidίη-4-ylmetylovú skupinu,
    -249pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
    R15 a R20 sú určené vyššie, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami,
    R19-C3.4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená vyššie a R19 znamená amino-, C-|.3-alkylamino- alebo dí-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu,
    3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1-metyl-piperidín-5-ylovú skupinu, pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, hexahydroazepín-3-yl- alebo hexahydroazepín-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Ci-3alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidín-2-yl-Cv2-alkyl-, azetidín-S-yl-C-i^-alkyl-, pyrolidín-2-yl-C-i-2-alkyl-, pyrolidín-3-yl-, pyrolidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-2-yl-Ci_2-alkyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-4-yl- alebo piperidín-4-yl-Ci.2-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami, pričom pod definíciou vyššie uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú, kyano-, nitro-, amino-, aminokarbonylovú, aminosulfonylovú, metylsulfonylovú, acetylamino-, metylsulfonylamino-, Ci.3-alkylovú, cyklopropylovú, etenylovú, etinylovú, hydroxy-, Ci-3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu, pod definíciou vyššie uvedených heteroarylových skupín je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl-, pyridyl-, indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, alebo je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl- alebo pyridylovú skupinu, v ktorej sú jedna alebo dve metínové skupiny nahradené atómom dusíka,
    -250alebo je treba rozumieť indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, v ktorej sú jedna až tri metínové skupiny nahradené atómom dusíka, alebo je treba rozumieť 1,2-dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-pyridinyl-,
    2.3- dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxopyrazinyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, 2,3-dihydro-2-oxo1 /-/-benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl-,
    1.4- dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxo-izochinolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxocinolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-, 1,2-dihydro-1 -oxo-ftalazinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4dioxo-ftalazinyl-, chromanyl-, kumarinyl-, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- alebo 3,4dihydro-3-oxo-2/7-benzo[1,4]oxazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené vyššie, pričom, ak nebolo inak uvedené, vyššie uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ako aj na atóme dusíka v kruhu v 9-polohe skeletu xantínu aj /V-oxidované alebo metylované alebo etylované deriváty, ako aj deriváty, v ktorých sú nahradené 2-oxo-, 6-oxo- alebo 2-oxo- a 6-oxoskupiny skeletu xantínu tioxoskupinami pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka, metyl-, propyl-, 2-hydroxypropyl-, aminokarbonylmetylalebo benzylovú skupinu,
    R2 znamená metylovú skupinu,
    R3 znamená Cvs-alkylovú skupinu, benzylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, 1 -fenyletylalebo 2-fenyletylovú skupinu, 2-propén-1-yl-, 2-butén-1 -yl-, 3-chlór-2-butén-1-ylalebo 2-metyl-2-propén-1-ylovú skupinu a
    -251 R4 znamená piperazín-1-yiovú skupinu, a pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
    R3 znamená metylovú skupinu a
    R4 znamená 3-aminopropyl-, 3-[di-(Ci-3-alkyl)amino]-propyl-, 1-fenyl-3-[di-(Ci-3alkyl)amino]-propyl-, 1 -fenyl-3-metyl-3-(dimetylamino)-propyl-, 1 -(4-chlórfenyl)-3(dimetylamino)-propyl-, 1 -fenyl-2-metyl-3-(dimetylamino)-propyl-, 1 -(3-metoxyfenyl)3-(dimetylamino)-propyl- alebo 4-aminobutylovú skupinu, a pod podmienkou, že je vylúčená zlúčenina
    1,3,7-trimetyl-8-(1-aminocyklohexyl)-xantín, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
    2. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená atóm vodíka,
    Ci-6-alkylovú skupinu,
    C3-6-alkenylovú skupinu,
    C3.4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná C-i-2-alkyloxy-karbonylovou skupinou,
    C3-6-alkinylovú skupinu,
    C3-6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy- alebo metoxyskupinou, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom
    R10 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
    C-M-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxymetyl-, C3.6-cykloalkyl-, etinyl- alebo fenylovú skupinu, hydroxy-, CM-alkyloxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluóretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyano-Ci-2alkyloxy-, Ci.2-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-CM-alkyloxy-,
    -252Ci.3-alkyloxy-karbonyl-Ci.3-alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci-3-alkyloxy-, C-i-2-alkylaminokarbonyl-C-i.s-alkyloxy-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-Ci-3-alkyloxy-, pyrolidín-l-yl-karbonyl-CM-alkyloxy-, piperidín-1 -ylkarbonyl-C-i_3-alkyIoxy-, morfolín-4-ylkarbonyl-C-i_3-alkyloxy-, metylsulfanylmetoxy-, metylsulfinylmetoxy-, metylsulfonylmetoxy-, C3.6-cykloalkyloxy- alebo C3.6-cykloalkyl-C1.2alkyloxyskupinu, karboxy-, Ci.3-alkyloxykarbonyl-, karboxy-C^-alkyl-, Ci.3-alkyloxy-karbonylCi-3-alkyl-, aminokarbonyl-, Ci-2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-, morfolín-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, C1.2-alkylamino-, di-(Ci.2-alkyl)amino-, kyano-Ci-2-alkylamino-, [/V-(kyano-Ci-2-alkyl)-/V-Ci-2-alkyl-amino]-, Ci-2-alkyloxy-karbonyl-Ci-2-alkylamino-, Ci.2-alkyl-karbonylamino-, Ci.2-alkyloxy-karbonylamino-, Ci-3-alkylsulfonylamino-, bis-(Ci.2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, C1.2alkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci-2-alkyl)amino-sulfonylamino-, morfolín-4-ylsulfonylamino-, (Ci-2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (Ci-2-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, Ci-2-alkylaminokarbonylamino-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolín-4-ylkarbonylaminoskupinu,
    2-oxo-imidazolidín-1-yl-, 3-metyl-2-oxo-imidazolidín-1-yl-, 2,4-dioxoimidazolidín-1-yl-, 3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 2,5-dioxo-imidazolidín1 -yl-, 3-metyl-2,5-dioxo-imidazolidín-1 -yl-, 2-oxo-hexahydropyrimidín-1 -ylalebo 3-metyl-2-oxo-hexahydropyrimidín-1-ylovú skupinu, alebo
    Ci-2-alkylsulfanyl-, C-i-2-alkylsulfinyl-, Ci-2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, C1.2alkylaminosulfonyl- alebo di-(C1.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, kyano-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinu, alebo, R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace atómy uhlíka, aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylén- alebo 1,4-butylénovú skupinu,
    -253fenyl-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou karboxy-, Ci.2-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl- alebo di-(C-i-2-alkyl)aminokarbonylovou skupinou, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie a
    A znamená karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo Ci.2-alkyloxyiminometylénovú skupinu, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie a metylová skupina je substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej sú dva susediace atómy vodíka fenylovej skupiny nahradené mostíkom -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-Oalebo -O-CH2-CO-NH-, pričom vyššie spomenuté mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12, m a n sú určené vyššie a
    B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou alebo C-|.2-alkyloxyskupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie, [1,4]naftochinón-2-yl-, chromén-4-ón-3-yl- alebo 1-oxoindán-2-ylovú skupinu, heteroaryl-C-i-3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom heteroarylová skupina je treba rozumieť pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl- izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, indazolyl-, benzofuranyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, benzoxazolyl-, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, benzo-izoxazolyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoizotiazolyl-, chinolinyl-, 1,2-dihydro2-oxo-chinolinyl-, izochinolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxo-izochinolinyl-, cinolinyl-,
    -254chinazolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazín-4-yl-, kumarinyl- alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2/7-benzo[1,4]oxazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heteroarylové skupiny môžu byť na uhlíkových atómoch substituované jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl- trifluórmetyl-, kyano-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylsulfonyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxy-, difluórmetoxyalebo trifluórmetoxyskupinou a iminoskupiny vyššie uvedených heteroarylových skupín môžu byť substituované metylovou alebo etylovou skupinou, furanyl-A-CH2-, tienyl-A-CH2-, tiazolyl-A-CH2- alebo pyridyl-A-CH2-skupinu, pričom A je určené vyššie, furanyl-B-CH2-, tienyl-B-CH2-, tiazolyl-B-CH2- alebo pyridyl-B-CH2-skupinu, pričom B je určené vyššie,
    Ci_4-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie,
    C3.6-cykloalkyl-(CH2)rn-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená Ci.2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl-, di-(C-|.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl- alebo morfolín-4-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené vyššie, fenyl-D-Ci_3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    C-M-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom
    Ra znamená kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-2alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrol id í n-1 -yl-karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovú skupinu,
    C2„4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
    Rb znamená hydroxy-, Ci-3-alkyloxy-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(C-i.3-aIkyl)amino-, pyrolidín-1-yl-, piperidín-1 -yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl-, 4-metylpiperazín-1-yl- alebo 4-etyl-piperazín-1-ylovú skupinu a je od atómu dusíka v
    -2551-polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma uhlíkovými atómami, alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    Ci-6-alkylovú skupinu,
    C2-4-alkenylovú skupinu,
    C3-4-alkinylovú skupinu,
    C3-6-cykloalkylovú skupinu,
    Cs-e-cykloalkyl-Cvs-alkylovú skupinu, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetra hyd ropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxyalebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-Ci-4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonyl-C-i-2-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, heteroaryl-Ci-3-alkylovú skupinu, pričom pojem heteroarylová skupina je určený vyššie, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu,
    Ci-4-alkyl-karbonyl-C-i_2-alkylovú skupinu,
    C3-6-cykloalkyl-karbonyl-Ci.2-alkylovú skupinu, fenyl-D-C-i-3-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, a D je určené vyššie, alebo
    -256C-M-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená vyššie,
    C2-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom Rbje určená vyššie a je od atómu dusíka v 3-polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
    R3 znamená C2-6-alkylovú skupinu,
    C3_7-alkenylovú skupinu,
    C3-5-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou,
    C3-6-alkinylovú skupinu,
    Ci-3-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
    Rc znamená C3_6-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
    C5-6-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, kyano-, nitro-, amino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvoma atómami fluóru, naftylovú skupinu alebo furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl- alebo pyridylovú skupinu prípadne substituovanú jednou metylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, kyano-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, naftylovú skupinu alebo fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu a
    R4 znamená pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupinou,
    -257azetidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidín-1 -ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonylmetyljaminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej piperídín-1-ylová skupina je dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci-2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(C-i-2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolid ín-1-yl-karbonyl·, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonylalebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená v 2polohe alebo v 6-polohe jednou karbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, 3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 6-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 4-polohe spoločne s atómom vodíka v 6-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidίη-3-yl- alebo piperidín-4-ylovú skupinu, piperidίη-3-yl- alebo piperidín-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, piperazín-1-yl- alebo [1,4]diazepán-1 -ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi metylovými skupinami, 3-imino-piperazín-1-yl-, 3-imino-[1,4]diazepán-1-yl- alebo 5-imino-[1,4]diazepán-1ylovú skupinu,
    -258[1,4]diazepán-1 -ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou,
    C3-6-cykloalkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkýlovej skupine sú vzájomne izolované minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
    A/-(C3-6-cykloalkyl)-/V-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú vzájomne izolované minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
    C3-6-cykloalkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, /V-(C3-6-cykloalkyl)-/V-(C-i-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou aminometylovou alebo aminoetylovou skupinou, C3-6-cykloalkyl-C-i_2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, /V-(C3_6-cykloalkyl-Ci.2-alkyl)-/\/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená C-M-alkylovú skupinu a
    R16 znamená 2-aminoetyl-, 2-(metylamino)etyl- alebo 2-(dimetylamino)etylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná vždy jednou alebo dvomi metylovými alebo etylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, Ci-2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou, aminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka substituovaný jednou pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-2ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovou skupinou,
    Ci-2-alkylamÍnoskupinu, v ktorej je atóm dusíka substituovaný jednou pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-2ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovou skupinou,
    -2593- amino-propyl-, 3-metylamino-propyl- alebo 3-dimetylamino-propylovú skupinu, v ktorej môže byť propylová skupina substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
  4. 4- amino-butyl-, 4-metylamino-butyl- alebo 4-dimetylamino-butylovú skupinu, v ktorej môže byť butylová skupina substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
    Ci.2-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná 2-pyrolidinyl-, 3-pyrolidinyl-, 2piperidinyl-, 3-piperidinyl- alebo 4-piperidinylovou skupinou, 3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1-metyl-piperidín-5-ylovú skupinu,
    C3_6-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou alebo
    C3-6-cykloalkyl-Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedená alkylová, alkenylová a alkinylová skupina môžu byť lineárne alebo rozvetvené, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých
    R1 znamená atóm vodíka, metyl-, propyl-, 2-hydroxypropyl-, aminokarbonylmetylalebo benzylovú skupinu,
    R2 znamená metylovú skupinu,
    R3 znamená C-i_5-alkylovú skupinu, benzylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, 1 -fenyletylalebo 2-fenyletylovú skupinu, 2-propén-1-yl-, 2-butén-1-yl-, 3-chlór-2-butén-1-ylalebo 2-metyl-2-propén-1-ylovú skupinu a
    R4 znamená piperazín-1-ylovú skupinu, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
    3. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená atóm vodíka,
    C-M-alkylovú skupinu,
    C3.5-alkenylovú skupinu,
    -2602-propén-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou, C3-5-alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným alebo dvoma atómami chlóru, jedným atómom brómu, jednou až tromi metylovými skupinami, jednou butyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, nitro-, amino-, karboxy- alebo etoxykarbonylovou skupinou, 2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy- alebo hydroxyiminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou metyl-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, kyano-, hydroxy-, metoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyanometoxy-, (metoxykarbonyl)metoxy-, (aminokarbonyl)metoxy-, (metylaminokarbonyl)metoxy-, (dimetylaminokarbonyl)metoxy-, metylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, nitro-, amino-, (metoxykarbonyl)metylamino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino-, metylsulfonylamino-, bis-(metylsulfonyl)-amino-, aminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, (metylamino)tiokarbonylamino-, (etoxykarbonylamino)karbonylamino- alebo kyanometylaminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná dvomi metoxyskupinami alebo jedným atómom brómu a jednou dimetylaminoskupinou, 2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
    2-fenyletenylovú skupinu,
    2-(fenoxy)etylovú skupinu, fenylsulfanylmetyl- alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, (1H-indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, izochinolinylmetylovú skupinu, v ktorej je izochinolinylová skupina substituovaná jednou nitro- alebo aminoskupinou, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolín-4-yl)metylovú skupinu,
    -261 chromén-4-ón-3-ylovú skupinu, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklické skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, tienylkarbonylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
    2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    C-|.6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
    2-propén-1-yl- alebo 2-propín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C-i_4-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, jednou metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu,
    2-fenyletenylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou kyano-, hydroxy-, metoxyalebo dimetylaminoskupinou,
    R3 znamená C4_6-alkenylovú skupinu,
    1- cyklopentén-1-ylmetylovú alebo 1-cyklohexén-1-ylmetylovú skupinu,
    2- propín-1-yl-, 2-butín-1 -yl- alebo 2-pentín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou kyano-, metyl- alebo trifiuórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, naftylovú skupinu,
    -262benzylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atóm jódu alebo jednou kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, naftylmetylovú skupinu,
    2- fenyletenylovú skupinu, furanylmetylovú alebo tienylmetylovú skupinu alebo cyklopropyl metylovú skupinu a
    R4 znamená pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, azetidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidín-1 -ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonylmetyljaminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
    3- amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-yiová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidín-1-yl-karbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1 -ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
    3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -Chk-Chh-mostíkom, piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidín-3-ylovú alebo piperidín-4-ylovú skupinu,
    1- amino-piperidín-3-ylovú alebo 1-amino-piperidín-4-ylovú skupinu, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, piperazín-1-ylovú alebo [1,4]diazepán-1 -ylovú skupinu, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je v 6-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    3-aminopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminoskupinou,
    2- amino-cyklopropylaminoskupinu,
    -2632-amino-cyklobutylaminoskupinu,
    2-amino-cyklopentylaminoskupinu alebo 3-amino-cyklopentylaminoskupinu,
    2- amino-cyklohexylamino-, 2-(metylamino)-cyklohexylamino- alebo 3-amino-cyklohexylaminoskupinu, /V-(2-aminocyklohexyl)-metylaminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    R16 znamená 2-aminoetyl-, 2-(metylamino)etyl- alebo 2-(dimetylamino)etylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín-1-ylkarbonylovou skupinou, alebo amino- alebo metylaminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka substituovaný jednou pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl- alebo piperidín-2-ylmetylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny
    3- metyl-7-(2-butén-1 -yl)-8-(piperazín-1 -yl)-xantín,
    3-metyl-7-(2-metyl-2-propén-1-yl)-8-(piperazín-1-yl)-xantín,
    3-metyl-7-benzyl-8-(piperazín-1-yl)-xantín,
    1,7-dibenzyl-3-metyl-8-(piperazín-1-yl)-xantín a
    1,3-d imetyl-7-(4-fluórbenzyl )-8-(piperazí n-1 -y I )-xa ntí n, ich tautoméry, enantioméry, díastereoméry, ich zmesi a ich soli.
    4. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých R4 znamená prípadne substituovanú piperazín-1-ylovú alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  5. 5. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 2, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých R4 znamená prípadne
    -264substituovanú piperazín-1-ylovú alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  6. 6. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 3, pod podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, v ktorých R4 znamená prípadne substituovanú piperazín1-ylovú alebo [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  7. 7. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená atóm vodíka,
    C-M-alkylovú skupinu,
    C3_6-alkenylovú skupinu,
    C3_4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná C-|.2-alkyloxy-karbonylovou skupinou,
    C3-6-alkinylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkyl-C-i-3-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou, hydroxy- alebo metoxyskupinou, fenyl-C-M-alkyl-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom
    R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
    Ci-4-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxymetyl-, C3-6-cykloalkyl-, etinyl- alebo fenylovú skupinu, hydroxy-, C-|.4-alkyloxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluoretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyano-Ci.2-alkyloxy-, Ci-2-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-C-|.3-alkyloxy-, C1.3alkyloxy-karbonyl-Ci-3-alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-Ci-3-alkyloxy-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-C1.3-alkyloxy-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-C-i-3-alkyloxy-, piperidín-l-ylkarbonyl-C-M-alkyloxy-, morfolín-4-ylkarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, metylsulfanylmetoxy-, metylsulfinylmetoxy-, metylsulfonylmetoxy-, C3.6-cykloalkyloxy- alebo C3-6-cykloalkyl-Ci_2alkyloxyskupinu,
    -265karboxy-, C1.3-alkyloxykarbonyl-, karboxy-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkyloxy-karbonylC-M-alkyl-, aminokarbonyl-, Ci-2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonyl-, morfolín-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, C-i-2-alkylamino-, di-(Ci-2-alkyl)amino-, kyano-Ci.2-alkylamino-, [/V-(kyano-Ci.2-alkyl)-A/-Ci.2-alkyl-amino]-, Ci-2-alkyloxy-karbonyl-Ci.2-alkylamino-, C-i_2-alkyl-karbonylamino-, Ci-2-alkyloxy-karbonylamino-, Ci_3-alkylsulfonylamino-, bis-(Ci.2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, C^.2alkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci_2-alkyl)amino-sulfonylamino-, morfolín-4-ylsulfonylamino-, (C-i.2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (C-|.2-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, C-|.2-alkylaminokarbonylamino-, di-(Ci-2-alkyl)aminokarbonylamÍno- alebo morfolín-4-ylkarbonylaminoskupinu,
    2-oxo-imidazolidín-1-yl-, 3-metyl-2-oxo-imidazolidín-1-yl-, 2,4-dioxoimidazolidín-1 -yl-, 3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 2,5-diOxo-imidazolidín1 -yl-, 3-metyl-2,5-dioxo-imidazolidín-1 -yl-, 2-oxo-hexahydropyrimidín-1 -ylalebo 3-metyl-2-oxo-hexahydropyrimidín-1 -yiovú skupinu, alebo
    C1_2-alkylsulfanyl-, Ci.2-alkylsulfinyl-, Ci-2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, Ci.2alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci-2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovú, kyano-, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyskupinu, alebo, R11 znamená spoločne s R12, ak sú tieto viazané na vedľajších atómoch uhlíka, aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylén- alebo
    1,4-butylénovú skupinu, fenyl-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou karboxy-, Ci.2-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-2-alkylaminokarbonyl- alebo di-ÍCM-alkyljaminokarbonylovou skupinou, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou,
    -266fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie a
    A znamená karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo Ci-2-alkyloxyiminometylénovú skupinu, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie a metylová skupina je substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej sú dva susediace atómy vodíka fenylovej skupiny nahradené mostíkom -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-Oalebo -O-CH2-CO-NH-, pričom vyššie spomenuté mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12, m a n sú určené vyššie a
    B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxy- alebo C^2aikyloxyskupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené vyššie, [1,4]naftochinón-2-yl-, chromén-4-ón-3-yl- alebo 1-oxoindán-2-ylovú skupinu, heteroaryl-Ci-3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom heteroarylová skupina je treba rozumieť pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-1/-/-benzimidazolyl-, indazolyl-, benzofuranyl-, 2,3dihydrobenzofuranyl-, benzoxazolyl-, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, benzoizoxazolyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoizotiazolyl-, chinolinyl-, 1,2-dihydro-2oxochinolinyl-, izochinolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxoizochinolinyl-, cinolinyl-, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-1-oxo-ftalazín-4-yl-, kumarinyl- alebo
    3,4-dihydro-3-oxo-2/7-benzo[1,4]oxazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované na atómoch uhlíka jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyltrifluórmetyl-, kyano-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylsulfonyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo
    -267trifluórmetoxyskupinou a iminoskupiny vyššie uvedených heteroarylových skupín môžu byť substituované metylovými alebo etylovými skupinami, furanyl-A-CH2-, tienyl-A-CH2-, tiazolyl-A-CH2- alebo pyridyl-A-CH2-skupinu, pričom A je určené vyššie, furanyl-B-CH2-, tienyl-B-CH2-, tiazolyl-B-CH2- alebo pyridyl-B-CH2-skupinu, pričom B je určené vyššie,
    C-i-4-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené vyššie,
    C3-6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené vyššie, C3-6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinuI pričom B, m a n sú určené vyššie, R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená C-|.2-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-2-alkylaminokarbonyl-, di-(C-|.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrol id ín-1 -yl-karbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl- alebo morfolín-4-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené vyššie, fenyl-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    Ci-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom
    Ra znamená kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.2alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovú skupinu,
    C2.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
    Rb znamená hydroxy-, C-i-3-alkyloxy-, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(C-j_3-alkyl)amino-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1 -yl-, morfolín-4-yl-, piperazín-1-yl-, 4-metylpiperazín-1-yl- alebo 4-etyl-piperazín-1-ylovú skupinu a ktorá je od atómu dusíka na kruhu v 1-polohe skeletu xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka, alebo aminoskupinu alebo benzoylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    C-i-6-alkylovú skupinu,
    C2-4-alkenylovú skupinu,
    C3-4-alkinylovú skupinu,
    -268C3-6-cykloalkýlovú skupinu,
    C3-6-cykloalkyl-C-i-3-alkylovú skupinu, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxyalebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C2-3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou, fenylkarbonyl-C-i-2-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, heteroaryl-C-i-3-alkylovú skupinu, pričom pojem heteroarylová skupina je určený vyššie, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonyl metylovú skupinu,
    Ci-4-alkyl-karbonyl-Ci-2-alkylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkyl-karbonyl-Ci.2-alkylovú skupinu, fenyl-D-Ci-3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, a D je určené vyššie, alebo C-M-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená vyššie, alebo
    C2-4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom Rb je určená vyššie a je od atómu dusíka na kruhu v 3-polohe skeletu xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka,
    R3 znamená C-|.3-alkýlovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
    -269Rc znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi C-i_3-alkylovými skupinami,
    Cs-z-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami alebo arylovú skupinu alebo furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl- alebo pyrazinylovú skupinu, pričom vyššie uvedené heterocyklické skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami alebo jedným atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo jednou trifluórmetyl-, kyano- alebo Ci.3-alkyloxyskupinou,
    C3_8-alkenylovú skupinu,
    C3_6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifiuórmetylovou skupinou,
    C3-8-alkinylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aryl-C2-4-alkenylovú skupinu, a
    R4 znamená azetidín-1 -yl- alebo pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, pričom
    R® znamená atóm vodíka alebo C-i-3-alkylovú skupinu a Rd znamená atóm vodíka alebo Ci-3-alkylovú skupinu, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou R®NRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C^s-alkylovými skupinami, pričom R® a Rd sú určené vyššie,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperid í n-1 -ylkarbonylalebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
    -2703-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepín-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidín-1 -yl-, pyrolidín-1 -yl-, piperidín-1-yl-alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci-3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci_3alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou,
    3-imino-piperazín-1-yl-, 3-imino-[1,4]diazepán-1-yl- alebo 5-imino-[1,4]diazepán-1ylovú skupinu prípadne substituovanú na uhlíkovom skelete jednou alebo dvomi C v3-a I kýlovým i skupinami, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou a ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C1-3alkylovými skupinami,
    C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di(C-|.3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkýlovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylaminoCi_3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou, C3.7-cykloalkyl-Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, C3-7-cykloalkyl-C-i-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci-3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci.3alkylovou skupinou,
    -271 C3-7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka, /V-ÍCs-y-cykloalkylf/V-ÍCvs-alkylfaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    C3-7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci-3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo dHCvs-alkylJamino-Ci-salkylovou skupinou,
    W-(C3-7-cykloalkyl)-/\/-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-C-i.3-alkylovou skupinou,
    Cs^-cykloalkyl-Cvs-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, /V-(C3.7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-/\/-(Ci.2-alkyl)-aminoskupÍnu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3-7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci-3-alkyl-, C-|.3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di-(Ci_3alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou, /V-(C3-7-cykloalkyl-Ci.2-alkyl)-/\/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di(Ci-3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená Ci.3-alkylovú skupinu a
    R16 znamená R17-C2-3-alkylovú skupinu, pričom C2-3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi Ci_3-alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci-2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(C-i-2alkyl)aminokarbonyl-, pyrolid ίη-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)-272 karbonyl-, tiazolidín-3-ylkarbonyl-, (4-kyanotiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou a
    R17 znamená amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
    R20 znamená azetidín-3-yl-, azetidín-2-ylmetyl-, azetidín-3-ylmetyl-, pyrolidín3-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-3-yI-, piperidín-4-yl-, piperidín-2-ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
    R15 a R20 sú určené vyššie, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami,
    R19-C3-4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3_4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená vyššie a R19 znamená amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu,
    3-amino-2-oxopiperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1-metylpiperidín-5-ylovú skupinu, pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín^4-yl-, hexahydroazepín-3-yl- alebo hexahydroazepín^t-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, C1-3alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidín-2-yl-Ci-2-alkyl-, azetidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, pyrolidín-2-yl-C-i_2-alkyI-, pyrolidín-3-yl-, pyrolidín-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidín-2-yl-Ci.2-alkyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-4-yl- alebo piperidín-4-yl-Ci-2-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, pričom pod definíciou vyššie uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetyl-, kyano-, nitro-, amino-, C-i-3-alkyl-, cyklopropyl-, etenyl-, etinyl-, hydroxy-, C-i-3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu a
    -273pričom, ak nebolo inak uvedené, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  8. 8. Xantínové deriváty všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená atóm vodíka,
    C-M-alkylovú skupinu,
    C3.5-alkenylovú skupinu,
    2-propén-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou, C3_5-alkinylovú skupinu, fenyl-C-M-alkyl-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom
    R10 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, alebo etinylovú skupinu, hydroxy-, metoxy-, etoxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluóretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyano-Ci-2alkyloxy-, Ci-2-alkyl-sulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-Ci.2-alkyloxy-, C1.2-alkyloxy-karbonyl-C1.2-alkyloxy-, aminokarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, C-i_2-alkylaminokarbonyl-C-|.2-alkyloxy-, di-(Ci.2-alkyl)aminokarbonyl-C-|.2-alkyloxy-, pyrolidín-1-ylkarbonyl-Ci_2-alkyloxy-, piperidín-1-ylkarbonyl-Ci.2-alkyloxy-, morfolín-4-ylkarbonyl-Ci.2-alkyloxyskupinu, karboxy-, C-|.2-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C-i.2-alkylaminokarbonyl-, di-ÍC-i^-alkylJaminokarbonyl-, morfol í n-4-yl karbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, Ci.2-alkylamino-, di-(Ci.2-alkyl)amino-, kyano-Ci.2-alkylamino-, [A/-(kyano-C1.2-alkyl)-/\/-metylamino]-, Ci.2-alkyloxy-karbonyl-C-i_2-alkylamino-, C-|.2-alkyl-karbonylamino-, Ci.2-alkyloxy-karbonylamino-, Cv^alkylsulfonylamino-, bis-(Ci.2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Ci.2-alkylaminosulfonylamino-, dHC^-alkyQamino-sulfonylamino-, morfolín-4-yl-sulfonylamino-, (Ci-2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (Ci-2-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, Ci.2-alkylaminokarbonylamino-, di(Ci.2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolín-4-yl-karbonylaminoskupinu,
    -2742-oxoimidazolidín-1 -yl-, 3-metyl-2-oxoimidazolidín-1-yl-, 2,4-dioxoimidazolidín-1 -yl-, 3-metyl-2,4-dioxo-imídazolidín-1-yl-, 2,5-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 3metyl-2,5-dioxo-imidazolidín-1-yl-, 2-oxo-hexahydropyrimidín-1-yl- alebo 3metyl-2-oxo-hexahydropyrimidín-1 -ylovú skupinu, alebo
    Ci-2-alkylsulfanyl-, C-i-2-alkylsulfinyl-, C-i-2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, C1.2alkylaminosulfonyl- alebo di-(C-i-2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, kyano- alebo metoxyskupinu, alebo, R11 spoločne s R12, ak sú viazané na susediacich uhlíkových atómoch, znamenajú aj metyléndioxyskupinu, fenylmetylovú skupinu, v ktorej je metylová skupina substituovaná jednou karboxy-, metoxykarbonyl- alebo aminokarbonylovou skupinou,
    2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná jednou karboxy-, metoxykarbonyl- alebo aminokarbonylovou skupinou,
    2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná v 2-polohe jednou hydroxy-, metoxy-, hydroxyimino- alebo metoxyiminoskupinou,
    2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina substituovaná v 2-polohe jednou hydroxyskupinou a jednou metylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12 je, pričom R10 až R12 sú určené vyššie,
    1- (fenylkarbonyl)etyl- alebo 2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
    2- fenyletenylovú skupinu, fenylsulfanylmetyl- alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu,
    2-(fenyloxy)etylovú skupinu, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina môže byť substituovaná vždy jednou metyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, kyano-, aminokarbonyl- alebo aminosulfonylovou skupinou, [1,4]naftochinón-2-yl-, chromén-4-ón-3-yl- alebo 1-oxoindán-2-ylovú skupinu, oxazolylmetyl-, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzofuranylmetyl-, 2,3-dihydrobenzofuranylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-,
    -275(1/7-indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl-, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolín-4-yl)metyl-, izochinolinylmetyl-, (1,2-dihydro-1-oxoizochinolín-4-yl)metyl-, cinolinylmetyl-, chinazolinylmetyl-, (1,2-dihydro-2-oxo-chinazolín-4-yl)metyl-, (1,2-dihydro-1-oxoftalazín-4-yl)metyl- alebo kumarinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklické skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina je substituovaná vždy jednou kyano-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, aminokarbonyl- alebo aminosulfonylovou skupinou, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridylkarbonylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
    2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    C-i-6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
    2-propén-1-yl- alebo 2-propín-1-ylovú skupinu,
    C3-6-cykloalkýlovú skupinu, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-CM-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo chlóru, metyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou,
    -276fenylkarbonylmetylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru alebo chlóru, hydroxy-, metoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou,
    2-fenyletenylovú skupinu,
    2-(fenyloxy)etylovú skupinu, pyridylmetyl- alebo pyridyletylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná C3-6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou C3-6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy-, metoxykarbonyl-, hydroxy-, metoxy- alebo dlmetylaminoskupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou C3-6-cykloalkyl-, kyano-, karboxy-, metoxykarbonyl-, hydroxy-, metoxy- alebo dlmetylaminoskupinou, R3 znamená C4-6-alkenylovú skupinu,
    1-cyklopentén-1-ylmetyl- alebo 1-cyklohexén-1-ylmetylovú skupinu,
    1- cyklopentén-1-ylmetylovú skupinu, v ktorej je 1-cyklopentén-1-ylová skupina substituovaná jednou metylovou skupinou,
    2- propín-1-yl-, 2-butín-1 -yl- alebo 2-pentín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru alebo kyano-, metyl-, metoxy- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, benzylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atómom chlóru, brómu alebo jódu, alebo jednou metyl-, metoxy-, kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, furanylmetyl- alebo tienylmetylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu alebo cyklopropylmetylovú skupinu, v ktorej je cyklopropylová skupina substituovaná jednou metylovou skupinou, a
    R4 znamená piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť substituovaná dodatočne jednou metylovou skupinou,
    3- amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-,
    -277 pyrolidín-1 -yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1 -yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradený jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1 -metyl-piperidín-5-ylovú skupinu, [1,4]diazepán-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná v 6-polohe jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    2-amino-cyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej
    R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín1-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  9. 9. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená atóm vodíka,
    C-M-alkylovú skupinu,
    C3.5-alkenylovú skupinu,
    2-propén-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná metoxykarbonylovou skupinou, C3_5-alkinylovú skupinu,
    -278fenyl-Ci-4-alkylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným alebo dvoma atómami chlóru, jedným atómom brómu, jednou až tromi metylovými skupinami, jednou trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, nitro-, amino-, karboxy- alebo etoxykarbonylovou skupinou, 2-fenyletylovú skupinu, v ktorej je etylová skupina v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy- alebo hydroxyiminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylová skupina substituovaná jedným atómom fluóru alebo jednou metyl-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, kyano-, hydroxy-, metoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propén-1-yloxy-, 2-propín-1-yloxy-, kyanometoxy-, (metoxykarbonyl)metoxy-, (aminokarbonyl)metoxy-, (metylaminokarbonyl)metoxy-, (dimetylaminokarbonyl)metoxy-, metylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, nitro-, amino-, (metoxykarbonyl)metylamino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino-, metylsulfonylamino-, bis-(metylsulfonyl)-amino-, aminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, (metylamino)tiokarbonylamino-, (etoxykarbonylamino)karbonylamino- alebo kyanometylaminoskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná dvomi metoxyskupinami alebo jedným atómom brómu a jednou dimetylaminoskupinou, 2-(fenylkarbonyl)etylovú skupinu,
    2-fenyletenylovú skupinu,
    2-(fenoxy)etylovú skupinu, fenylsulfanylmetylovú alebo fenylsulfinylmetylovú skupinu, naftylmetylovú alebo naftyletylovú skupinu, izoxazolylmetyl-, tiazolylmetyl-, pyridylmetyl-, benzo[d]izoxazolylmetyl-, benzo[d]izotiazolylmetyl-, (1/-/-indazol-3-yl)metyl-, chinolinylmetyl- alebo izochinolinylmetylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, izochinolinylmetylovú skupinu, v ktorej je izochinolinylová skupina substituovaná jednou nitro- alebo aminoskupinou, (1,2-dihydro-2-oxo-chinolín-4-yl)metylovú skupinu, pyrolyletyl-, triazolyletyl-, tienyletyl-, tiazolyletyl- alebo pyridyletylovú skupinu, pričom heterocyklická skupina môže byť substituovaná vždy jednou metylovou skupinou, tienylkarbonylmetylovú skupinu,
    -279metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy-, aminokarbonyl- alebo metoxykarbonylovou skupinou, etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou hydroxy-, metoxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo propylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou hydroxy-, dimetylamino-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou,
    2-oxopropylovú skupinu alebo amino- alebo benzoylaminoskupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    Ci-6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
    2-propén-1-ylovú alebo 2-propín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-C-M-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, jednou metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu,
    2-fenyletenylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou kyano-, hydroxy-, metoxyalebo dimetylaminoskupinou,
    R3 znamená C4-6-alkenylovú skupinu,
    1- cyklopentén-1-ylmetylovú alebo 1-cyklohexén-1-ylmetylovú skupinu,
    2- propín-1-yl-, 2-butín-1 -yl- alebo 2-pentín-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru alebo jednou kyano-, metyl- alebo trifluórmetylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi metylovými skupinami, benzylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, jedným atómom jódu alebo jednou kyano-, nitro- alebo aminoskupinou, furanylmetylovú alebo tienylmetylovú skupinu alebo cyklopropylmetylovú skupinu a
    -280R4 znamená piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidín-1-yl-karbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je píperidín-1-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, [1,4]diazepán-1-yiovú skupinu, ktorá je v 6-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, 2-amino-cyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín1-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  10. 10. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R1, R2 a R3 sú určené v nároku 7 a
    R4 znamená azetidín-1-yl- alebo pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami, pričom
    R® znamená atóm vodíka alebo Ci-3-alkylovú skupinu a Rd znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylovú skupinu,
    -281 piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v
    4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, pričom R® a Rd sú určené vyššie,
    3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidίη-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci-2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolid ίη-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperid í n-1 -ylkarbonylalebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina v 2-polohe alebo v 6-polohe nahradená jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1 -yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidίη-1-ylovej alebo hexahydroazepín-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidín-1-yl-, pyrolidín-1 -yl-, piperidίη-1-yl- alebo hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(C-|.3alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkylaminoCi-3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovou skupinou, C3-7-cykloalkyl-Ci-2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylové skupina substituovaná jednou amino-, C-|.3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou,
    -282C3.7-cykloalkyl-C-|..2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-C-i-3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci.3alkylovou skupinou,
    C3-7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C-i-3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka, /V-(C3.7-cykloalkyl)-/\/-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(C-i_3-alkyl)-aminoskupinou, pričom obidva atómy dusíka v cykloalkylovej skupine sú navzájom oddelené minimálne dvoma atómami uhlíka,
    C3-7-cykloalkylaminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl- alebo di-(C-i-3-alkyl)amino-C1_3alkylovou skupinou,
    A/-(C3-7-cykloalkyl)-/V-(C-i-3-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-C-i-3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-C-i-3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci_3-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci-2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(C-i-3-alkyl)-aminoskupinou, /V-(C3-7-cykloalkyl-C1.2-alkyl)-/\/-(C1.2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(C-i-3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3-7-cykloalkyl-C-|.2-alkyl-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci_3alkyl)-amino-Ci-3-alkylovou skupinou,
    A/-(C3-7-cykloaIkyl-C1.2-alkyl)-A/-(Ci-2-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-Ci.3-alkyl-, C^s-alkylamino-Cvs-alkyl- alebo di(C-i-3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená C-M-alkylovú skupinu a
    R16 znamená R17-C2-3-alkylovú skupinu, pričom C2-3-alkylová skupina je lineárna a môže byť substituovaná jednou až štyrmi C-i_3-alkylovými
    -283skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo môže byť substituovaná jednou aminokarbonyl-, C-|.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(C-i-2alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1 -yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou a R17 znamená amino-, Ci-3-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú skupinou R20, v ktorej
    R20 znamená azetidin-3-yl-, azetidín-2-ylmetyl-, azetidin-3-ylmetyl-, pyrolidín3-yl-, pyrolidín-2-ylmetyl-, pyrolidín-3-ylmetyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, piperidίη-2-ylmetyl-, piperidín-3-ylmetyl- alebo piperidín-4-ylmetylovú skupinu, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R20, v ktorej
    R15 a R20 sú určené vyššie, pričom skupiny uvedené pre R20 môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi C-i-3-alkylovými skupinami,
    R19-C3-4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3„4-alkýlová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, pričom R15 je určená vyššie a R19 znamená amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinu,
    3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1 -metyl-piperidin-5-yl-skupinu, pyrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, hexahydroazepín-3-yl- alebo hexahydroazepín-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, C1.3alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidín-2-yl-C-i-2-alkyl-, azetidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, pyrolidín-2-yl-C-i-2-alkyl-, pyrolidín-3-yl-, pyrolidín-3-yl-Ci_2-alkyl-, piperidín-2-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-3-yl-, piperidín-3-yl-Ci-2-alkyl-, piperidín-4-yl- alebo piperidín-4-yl-C-i-2-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  11. 11. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1, R2 a R3 sú určené v nároku 8 a
    -284R4 znamená piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidín-1 -ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidín-1-yl)karbonyl-, tiazolidín-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidín-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolín-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1 -ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou, 3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -Ch^-Ch^-mostíkom, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    3-amino-2-oxo-piperidín-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-1-metyl-piperidín-5-ylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    2-amino-cyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R15 a R16, v ktorej R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    R16 znamená 2-aminoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín1-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli. 12
  12. 12. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R1, R2 a R3 sú určené v nároku 9 a
    -285R4 znamená piperidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, pričom piperidín-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyroiidín-1-yl-karbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidín-1 -ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
    3-amino-piperidín-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, cyklohexylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, 2-amino-cyklohexylaminoskupinu, alebo aminoskupinu substituovanú skupinami R13 * 15 a R16, v ktorej R15 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    R16 znamená 2-amínoetylovú skupinu, pričom etylová skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo jednou aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- alebo pyrolidín1-ylkarbonylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, vyššie uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  13. 13. Xantínové deriváty všeobecného vzorca I I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (1) 1,3-dimetyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrolidín-1 -yi)-xantín, (2) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-pyrolidín-1-yl)-xantín, (3) 1,3-dimetyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (4) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(ŕrans-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín, (5) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (6) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(4-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (7) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[(c/'s-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín,
    -286(8) 1,3-d i metyl-7-(2-butí n-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (9) 1,3-dimetyl-7-[(1-cyklopentén-1-yl)metyl]-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (10) 1,3-dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (11) 1,3-dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (12) 1,3-dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (13) 1,3-dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (14) 1,3-dimetyl-7-(2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (15) 1,3-bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (16) (7?)-1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín, (17) (S)-1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)-xantín, (18) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepín-1-yl)-xantín, (19) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepín-1-yl)-xantín, (20) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(c/s-3-amino-cyklohexyl)-xantín, hydrochlorid, (21) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-metylamino-piperidín-1-yl)-xantín, (22) 1-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín, (23) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-[A/-(2-aminoetyl)-metylamino]-xantín, (24) 1 -[2-(tiofén-2-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)xantín, (25) 1 -[2-(tiofén-3-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -yl)xantín, (26) 1-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín, (27) 1 -[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín1-yl)-xantín, (28) 1 -[2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín 1-yl)-xantín, (29) 1 -((E)-2-fenyl-vinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)xantín, (30) 1-(2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidín-1-yl)xantín,
    -287(31) 1 -(2-fenyl-etyI)-3-metyI-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((/?)-3-amino-piperidín-1 -yl)xantín, (32) 1 -[2-(2-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperid í n-1 -yl)-xantín, (33) 1 -[2-(tiofén-3-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-aminopiperidín-1-yl)-xantín, (34) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidín1-yl)-xantín, (35) 1-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((/?)-3-amino-piperidín1-yl)-xantín, (36) 1 -[(izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-((/?)-3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín, (37) 1-[(izochinolín-1-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidín-1 -yl)-xantín a (38) 1-[(1-naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1-yl)-8-(3-amino-piperidín-1-yl)xantín, ako aj ich soli.
  14. 14. Fyziologicky prijateľné soli xantínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje okrem prípadne jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo zrieďovacích látok xantínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 14.
  16. 16. Použitie xantínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na výrobu lieku na liečenie cukrovky typu I a typu II, artritídy, adipozity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom.
  17. 17. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 15, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa nechemickou cestou zapracuje xantínový derivát podľa
    -288ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo zrieďovacích látok.
  18. 18. Spôsob výroby xantínových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, v y z n a č u j ú c i sa tým, že a) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca I, kde R4 znamená jednu zo skupín určených v nároku 1 spojenú cez atóm dusíka so skeletom xantínu, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca III v ktorom
    R1 až R3 sú určené v nárokoch 1 až 14 a
    Z1 znamená odštepujúcu sa skupinu ako je halogénový atóm, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfinyl-, sulfonyl- alebo sulfonyloxyskupina, najmä ako je atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonylová alebo metánsulfonyloxyskupina, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IV
    H-R4' (IV) kde
    R4' znamená jednu zo skupín určených v nárokoch 1 až 14 pre R4, ktorá je viazaná cez atóm dusíka s xantínovým skeletom všeobecného vzorca I. alebo
    b) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená, ako je určené v nároku 1 aminoskupinu alebo prípadne alkylaminoskupinu substituovanú v alkylovej skupine, sa rozštiepi zlúčenina všeobecného vzorca V
    -289O R3
    R2 kde
    R1, R2 a R3 sú určené v nárokoch 1 až 14 a
    R4 znamená /V-terc-butyloxykarbonylaminoskupinu alebo /V-terc-butyloxykarbonylA/-alkylaminoskupinu, pričom alkylová skupina A/-ferc-butyloxykarbonyl-A/-alkylaminoskupiny môže byť, ako bolo uvedené v nárokoch 1 až 4, substituovaná, alebo
    c) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom R2 podľa určenia v nároku 1 znamená atóm vodíka, sa rozštiepi zlúčenina všeobecného vzorca VI kde
    R1, R3 a R4 sú určené vyššie a
    R2 je ochranná skupina ako metoxymetylová, benzyloxymetylová, metoxyetoxymetylová alebo 2-(trimetylsilyl)etyloxymetylová skupina, pričom takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, je možné premeniť pomocou acylácie alebo sulfonylácie na príslušnú acylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca
    -290takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylaminoalebo iminoskupinu, je možné premeniť pomocou alkyiácie alebo redukčnej alkylácie na príslušnú alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje nitroskupinu, je možné premeniť pomocou redukcie na príslušnú aminozlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje iminoskupinu, je možné premeniť pomocou nitrozácie a následnej redukcie na príslušnú /V-aminoiminozlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje C-i-3-alkyloxykarbonylovú skupinu, je možné premeniť pomocou odštiepenia esteru na príslušnú karboxylovú zlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej skupina R1 znamená karbonylovú skupinu, je možné túto premeniť napríklad pomocou reakcie s hydroxylamínom na príslušný oxím všeobecného vzorca I, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, je možné premeniť pomocou preesterifikácie na príslušný ester všeobecného vzorca I; alebo takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu alebo esterovú skupinu, je možné premeniť pomocou reakcie s amínom na príslušný amid všeobecného vzorca I.
SK1053-2003A 2001-02-24 2002-02-21 Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286975B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001109021 DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2001-02-24 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2001117803 DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A DE10140345A1 (de) 2001-08-17 2001-08-17 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2002103486 DE10203486A1 (de) 2002-01-30 2002-01-30 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2002/001820 WO2002068420A1 (de) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10532003A3 true SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
SK286975B6 SK286975B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=27437939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50002-2009A SK288003B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use
SK1053-2003A SK286975B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50002-2009A SK288003B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use

Country Status (35)

Country Link
US (15) US20040077645A1 (sk)
EP (4) EP1953162B9 (sk)
JP (3) JP4395304B2 (sk)
KR (2) KR100883277B1 (sk)
CN (2) CN100408579C (sk)
AR (2) AR038168A1 (sk)
AT (2) ATE353900T1 (sk)
AU (2) AU2002234640B8 (sk)
BG (1) BG66318B1 (sk)
BR (1) BRPI0207767B8 (sk)
CA (1) CA2435730C (sk)
CY (4) CY1108010T1 (sk)
CZ (2) CZ301487B6 (sk)
DE (2) DE50209483D1 (sk)
DK (4) DK1953162T3 (sk)
EA (1) EA007485B1 (sk)
EE (2) EE05735B1 (sk)
ES (4) ES2444772T3 (sk)
HK (2) HK1064090A1 (sk)
HR (2) HRP20030665B1 (sk)
HU (2) HU230384B1 (sk)
IL (3) IL157471A0 (sk)
ME (1) MEP59808A (sk)
MX (1) MXPA03007349A (sk)
MY (1) MY133479A (sk)
NO (2) NO329413B1 (sk)
NZ (1) NZ528216A (sk)
PL (1) PL223161B1 (sk)
PT (4) PT1368349E (sk)
RS (2) RS50955B (sk)
SI (4) SI1757606T1 (sk)
SK (2) SK288003B6 (sk)
TW (1) TWI241300B (sk)
UY (1) UY27181A1 (sk)
WO (1) WO2002068420A1 (sk)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014861D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
MXPA02012272A (es) * 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
PT1368349E (pt) * 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
TWI246510B (en) * 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003045228A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
DK1509525T5 (da) * 2002-05-31 2007-07-30 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor
BR0311697A (pt) 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
AU2003231805A1 (en) 2002-06-17 2004-02-09 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
EP2070539A1 (de) * 2002-08-21 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2013202252B2 (en) * 2002-08-21 2016-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2003266559B2 (en) * 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
WO2004048379A1 (ja) * 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005021550A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 二環性ピラゾール誘導体
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1715893E (pt) * 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
KR101100601B1 (ko) * 2004-02-14 2011-12-29 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
PT1758905E (pt) * 2004-02-18 2009-07-16 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005097798A1 (de) * 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038268A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038270A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039507A1 (de) 2004-08-14 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006030847A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009504592A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 選択的ｈｍ７４ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
KR20080087852A (ko) * 2005-12-23 2008-10-01 아스트라제네카 아베 Ｇａｂａ-ｂ 수용체 조절제
WO2007104034A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
BRPI0716952A2 (pt) 2006-09-15 2013-10-29 Reviva Pharmaceuticals Inc Composto, métodos para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, e para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina
DK2068886T3 (da) * 2006-10-03 2013-11-18 Tekmira Pharmaceuticals Corp Lipidholdige præparater
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
EP2222676A4 (en) * 2007-12-21 2011-10-26 Endacea Inc A1-adenosine receptor antagonistic
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2009256337A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2010039289A2 (en) 2008-05-14 2010-04-08 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010132838A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to trpa1
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
KR101763659B1 (ko) 2009-10-02 2017-08-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ―1356 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
CN102276627B (zh) * 2010-04-29 2013-07-31 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP2566464A1 (en) 2010-05-05 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
WO2012035548A1 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Advinus Therapeutics Private Limited Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
KR20140057604A (ko) 2011-08-12 2014-05-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
RU2642074C2 (ru) 2011-12-30 2018-01-24 Ревива Фармасьютикалс, Инк. Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103936740B (zh) * 2013-01-23 2016-06-29 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
US9359359B2 (en) 2013-03-15 2016-06-07 Hydra Biosciences, Inc. Substituted xanthines and methods of use thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
PT3539965T (pt) 2013-12-09 2021-04-07 Unichem Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN105646492B (zh) * 2014-11-14 2019-04-09 中国医学科学院药物研究所 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2016184313A1 (zh) 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
WO2016184312A1 (zh) * 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
CN110997675B (zh) * 2017-07-11 2022-06-07 勃林格殷格翰国际公司 新的取代的黄嘌呤衍生物
IL297543A (en) 2017-11-30 2022-12-01 Arrakis Therapeutics Inc Nucleic acid-binding photoprobes and their uses
JP2022549807A (ja) * 2019-09-25 2022-11-29 ゴールドフィンチ バイオ，インク． キサンチンｃｂ１阻害物質
CN112898303A (zh) * 2019-12-04 2021-06-04 江苏正大清江制药有限公司 一种利格列汀氯代中间体的合成方法
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
WO2023023867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Mcmaster University Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2223499A (en) * 1936-08-20 1940-12-03 Crown Cork & Seal Co Method of coating metal
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (sk) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
ES2084801T3 (es) * 1990-02-19 1996-05-16 Ciba Geigy Ag Acil compuestos.
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE165360T1 (de) * 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (sk) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5735635A (en) 1996-01-04 1998-04-07 Northern Tier Gardens Corporation Gravity feed watering system for plants
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
DE69830577T2 (de) 1997-04-15 2006-05-04 Genentech, Inc., South San Francisco Halo-alkoxycarbonylverbindungen
TR200001603T2 (tr) * 1997-12-05 2000-10-23 Astrazeneca Uk Limited Yeni bileşikler
CA2315736A1 (en) * 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
YU90901A (sh) * 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2369076A1 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6512523B1 (en) * 2000-03-27 2003-01-28 Intel Corporation Accurate averaging of elements using integer averaging
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
EP1950199B1 (en) * 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
PT1368349E (pt) * 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
JP2005517690A (ja) * 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
DK1509525T5 (da) * 2002-05-31 2007-07-30 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor
BR0311697A (pt) * 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060039974A1 (en) * 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
CN1688293A (zh) * 2002-09-16 2005-10-26 韦思公司 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法
AU2003266559B2 (en) * 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE501135T1 (de) * 2003-12-18 2011-03-15 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
GEP20084421B (en) * 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6980431B1 (en) * 2004-06-30 2005-12-27 Shuttle Inc. Controlling device for controlling slot shutter
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv

Also Published As

Publication number Publication date
ES2390061T3 (es) 2012-11-06
SI1368349T1 (sl) 2007-06-30
MY133479A (en) 2007-11-30
EE200300409A (et) 2003-12-15
CY1109271T1 (el) 2014-07-02
PT1757606E (pt) 2009-05-26
MEP59808A (en) 2011-05-10
CN100408579C (zh) 2008-08-06
US20020198205A1 (en) 2002-12-26
HU230384B1 (hu) 2016-03-29
ATE353900T1 (de) 2007-03-15
RS55023B1 (sr) 2016-11-30
US20110144095A1 (en) 2011-06-16
SI1953162T1 (sl) 2012-09-28
US20120040982A1 (en) 2012-02-16
YU65803A (sh) 2006-05-25
AU2009217435A1 (en) 2009-10-15
PL362737A1 (en) 2004-11-02
AU2009217435B2 (en) 2012-11-29
JP5189883B2 (ja) 2013-04-24
BRPI0207767B1 (pt) 2018-10-09
US20140057901A1 (en) 2014-02-27
BG108093A (bg) 2004-08-31
US20040087587A1 (en) 2004-05-06
AU2002234640B2 (en) 2009-10-08
KR20080077021A (ko) 2008-08-20
RS50955B (sr) 2010-08-31
NO335779B1 (no) 2015-02-16
NO329413B1 (no) 2010-10-18
KR20030077650A (ko) 2003-10-01
ATE430749T1 (de) 2009-05-15
EP1757606A8 (de) 2008-07-09
HK1064090A1 (en) 2005-01-21
IL157471A (en) 2016-04-21
DK1953162T3 (da) 2012-09-10
BG66318B1 (bg) 2013-04-30
NO20033726L (no) 2003-08-21
DE50209483D1 (de) 2007-03-29
NO20033726D0 (no) 2003-08-21
EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
CN101293888B (zh) 2013-09-25
JP2012121908A (ja) 2012-06-28
DE50213536D1 (de) 2009-06-18
DK1368349T3 (da) 2007-05-21
CZ305402B6 (cs) 2015-09-02
US20100204250A1 (en) 2010-08-12
AR038168A1 (es) 2005-01-05
CY1113105T1 (el) 2016-04-13
MXPA03007349A (es) 2003-12-04
HRP20030665B1 (en) 2012-01-31
PT1953162E (pt) 2012-07-13
TWI241300B (en) 2005-10-11
CY1114761T1 (el) 2016-12-14
EP1368349B1 (de) 2007-02-14
IL191790A0 (en) 2008-12-29
CN1492870A (zh) 2004-04-28
EP1757606B1 (de) 2009-05-06
CA2435730A1 (en) 2002-09-06
CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
PL223161B1 (pl) 2016-10-31
HRPK20110926B3 (hr) 2013-05-31
DK2298769T3 (da) 2014-01-20
HUP0303614A3 (en) 2008-12-29
HRP20030665A2 (en) 2005-10-31
ES2390061T4 (es) 2013-04-03
EP1368349A1 (de) 2003-12-10
US20120252783A1 (en) 2012-10-04
US20130165428A1 (en) 2013-06-27
US20120035158A1 (en) 2012-02-09
US20100173916A1 (en) 2010-07-08
CY1108010T1 (el) 2013-09-04
EE05643B1 (et) 2013-04-15
NO20100784L (no) 2003-08-21
HUP0303614A2 (hu) 2004-03-01
EE05735B1 (et) 2015-01-15
EP2298769A1 (de) 2011-03-23
CA2435730C (en) 2011-03-29
US20040077645A1 (en) 2004-04-22
EP2298769B1 (de) 2013-10-30
EA007485B1 (ru) 2006-10-27
US20060205711A1 (en) 2006-09-14
DK1757606T3 (da) 2009-09-07
JP2004522786A (ja) 2004-07-29
SI2298769T1 (sl) 2014-02-28
ES2326911T3 (es) 2009-10-21
US20120252782A1 (en) 2012-10-04
HK1123806A1 (en) 2009-06-26
HU230382B1 (hu) 2016-03-29
AU2002234640B8 (en) 2009-11-05
BRPI0207767B8 (pt) 2021-05-25
PT2298769E (pt) 2013-11-29
AR082415A2 (es) 2012-12-05
BR0207767A (pt) 2004-03-30
UY27181A1 (es) 2002-09-30
WO2002068420A1 (de) 2002-09-06
SK286975B6 (sk) 2009-08-06
CZ301487B6 (cs) 2010-03-17
EP1953162A1 (de) 2008-08-06
SI1757606T1 (sl) 2009-10-31
IL157471A0 (en) 2004-03-28
US20060247226A1 (en) 2006-11-02
JP2008247911A (ja) 2008-10-16
EP1953162B1 (de) 2012-06-20
EP1757606A1 (de) 2007-02-28
JP4395304B2 (ja) 2010-01-06
EP1953162B9 (de) 2012-10-31
KR100926247B1 (ko) 2009-11-12
HRP20110926A2 (hr) 2012-01-31
EE201300011A (et) 2013-06-17
IL191790B (en) 2018-04-30
KR100883277B1 (ko) 2009-02-12
CN101293888A (zh) 2008-10-29
US20110144083A1 (en) 2011-06-16
SK288003B6 (sk) 2012-10-02
NZ528216A (en) 2006-12-22
PT1368349E (pt) 2007-04-30
ES2282386T3 (es) 2007-10-16
RS20100100A (en) 2010-12-31
ES2444772T3 (es) 2014-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10532003A3 (sk) Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU2012244386B2 (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
DE10203486A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20220221