PL223161B1 - Pochodne ksantyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne ksantyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL223161B1
PL223161B1 PL362737A PL36273702A PL223161B1 PL 223161 B1 PL223161 B1 PL 223161B1 PL 362737 A PL362737 A PL 362737A PL 36273702 A PL36273702 A PL 36273702A PL 223161 B1 PL223161 B1 PL 223161B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
alkyl
substituted
group
amino
Prior art date
Application number
PL362737A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362737A1 (pl
Inventor
Frank Himmelsbach
Michael Mark
Matthias Eckhardt
Elke Langkopf
Roland Maier
Ralf Lotz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27437939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL223161(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001109021 external-priority patent/DE10109021A1/de
Priority claimed from DE2001117803 external-priority patent/DE10117803A1/de
Priority claimed from DE10140345A external-priority patent/DE10140345A1/de
Priority claimed from DE2002103486 external-priority patent/DE10203486A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL362737A1 publication Critical patent/PL362737A1/pl
Publication of PL223161B1 publication Critical patent/PL223161B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione ksantyny o wzorze ogólnym (I):
’10 do R12, w którym R1 oznacza:
C1-6-alkil,
C3_6-alkenyl, grupę C3-4-alkenylową, która jest podstawiona przez grupę C1-2-alkilooksykarbonylową,
C3-6-alkinyl,
C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil, grupę fenylo-C1-4-alkilową, w której ugrupowanie fenylowe jest podstawione przez R' w którym:
R oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, C1-4-alkil lub grupę trifluorometylową, grupę hydroksylową, C1-4-alkilooksylową, difluorometoksylową, trifluorometoksylową, lub grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową, grupę karboksylową, C1-3-alkilooksykarbonylową, lub grupę cyjanową, grupę ni11 12 trową, aminową, C1-2-alkiloaminową, lub di-(C1-2-alkilo)aminową, zas R i R , które mogą byc identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, lub grupę metylową, cyjanową, trifluorometylową, lub grupę metoksylową, grupę fenylo-C2-3-alkenylową, grupę fenylo-(CH2)mA(CH2)n, w której grupa fenylowa jest podstawiona przez do R do R , gdzie R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia oraz w której A oznacza karbonyl, m oznacza liczbę 0 lub 1, oraz n oznacza liczbę lub 2, grupę fenylokarbonylometylową, w której ugrupowanie fenylowe jest podstawione przez R
10 12 do R , w którym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, a ugrupowanie metylowe jest podstawione przez metyl lub etyl, grupę naftylometylową lub naftyloetylową, grupę heteroarylo-C1-3-alkilową, w której termin heteroaryl oznacza pirolil, furanyl, tienyl, pirydyl, indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl lub izochinolinyl, albo pirolil, furanyl, tienyl lub pirydyl, w którym jedna lub dwie grupy metynowe są zastąpione przez atomy azotu, albo indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl lub izochinolinyl, w którym jedna do trzech grup metynowych jest zastąpiona przez atomy azotu, przy
12 10 czym wyżej wymienione grupy heteroarylowe mogą byc podstawione przez R do R , gdzie R do
R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, grupę C1-4-alkilo-A-(CH2)n, w której A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, grupę C1-4-alkilową podstawioną przez grupę Ra, gdzie Ra oznacza grupę karboksylową lub C1-3-alkilooksykarbonylową, lub grupę C2-4-alkilową podstawioną przez grupę Rb, gdzie Rb oznacza grupę hydroksylową, C1-3-alkilooksylową, aminową, C1-3-alkiloaminową, lub di-(C1-3-alkilo) aminową i jest oddzielony od cyklicznego atomu azotu w pozycji ksantynowego przez co najmniej dwa atomy węgla, 2
R oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową, 3
R oznacza grupę C1-3-alkilową podstawioną przez grupę Rc, w której Rc oznacza grupę C5-7-cykloalkenylową, podstawioną przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupę C1-3-alkenylową, grupę C1-3-alkinylową oraz
R4 oznacza azetydyn-1-yl lub pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, przy czym Re oznacza atom wodoru lub C1-3-alkil i Rd oznacza atom wodoru lub C1-3-alkil, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto byc podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, gdzie Re i Rd mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, przy czym grupy arylowe wymienione w definicjach grup wymienionych powyżej, oznaczają fenyl lub naftyl, które mogą być mono- lub dipodstawione, niezależnie od siebie, przez Rh, przy czym podstawniki mogą byc identyczne lub różne i Rh oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, trifluPL 223 161 B1 orometyl, cyjano, nitro, amino, C1.3-aikii, cyklopropyl, etenyl, etynyl, hydroksyl, C1_3-alkilooksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl oraz jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Zgodnie z wynalazkiem, korzystne są związki o wzorze ogólnym (I) zastrz. 1, w którym:
R1 oznacza:
C1-6-alkil,
C3-6-alkenyl, grupę C3-4-alkenylową, która jest podstawiona przez grupę C1-2-alkilooksykarbonylową,
C3-6-alkinyl,
C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil,
12 grupę fenylo-C1-4-alkilową, w której ugrupowanie fenylowe jest podstawione przez R do R , gdzie R oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, C1-4-alkil lub trifluorometyl, hydroksyl,
C1-4-alkilooksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl, lub 2,2,2-trifluoroetoksyl, karboksyl, C1-3-alkilo11 12 oksykarbonyl, lub cyjano, nitro, amino, C1-2-alkiloamino, lub di-(C1-2-alkilo)amino i R i R , które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, albo metyl, cyjano, trifluorometyl lub metoksyl, grupę fenylo- C2-3-alkenylową,
12 grupę fenylo-(CH2)mA(CH2)n, w której grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w któ10 12 rym R do R mają uarzednio zdefiniowane znaczenia oraz A oznacza karbonyl, m oznacza liczbę 0 lub 1, zaś n oznacza liczbę 1 lub 2,
12 grupę fenylokarbonylometylową, w której grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R ,
12 w którym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, a metyl jest podstawiony orzez grupę metylową lub etylową, grupę naftylometylową lub naftyloetylową, grupę heteroarylo-C1-3-alkilową, w której termin heteroaryl oznacza pirolil, imidazolil, triazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, indolil, benzimidazolil, indazolil, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoksazolil, dihydro-2-oksobenzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzoizotiazolil, chinolinyl, izochinolinyl, cynnolinyl, lub chinazolinyl, przy czym wyżej wymienione grupy heteroarylowe mogą być podstawione przy atomach węgla przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, trifluorometyl, cyjano, amino, metoksyl, difluorometoksyl, lub trifluorometoksyl, a grupy iminowe wyżej wymienionych grup heteroarylowych mogą być podstawione przez metyl lub etyl, grupę C1-4-alkilo-A-(CH2)n, w której A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C1-4-alkil podstawiony przez grupę Ra, przy czym Ra oznacza karboksyl, lub C1-3-alkilooksykarbonyl lub C2-4-alkil podstawiony przez grupę Rb, gdzie Rb oznacza hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, oraz jest oddzielony od cyklicznego atomu azotu w pozycji 1 szkieletu ksantynowego przez co najmniej dwa atomy węgla, 2
R oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, 3
R oznacza grupę C1-3-alkilową podstawioną przez grupę Rc, gdzie Rc oznacza grupę C5-7-cykloalkenylową, ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupę C3-8-alkenylową lub grupę C3-8-alkinylową oraz
R4 oznacza azetydyn-1-yl lub pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, przy czym Re oznacza atom wodoru lub C1-3-alkil i Rd oznacza atom wodoru lub C1-3-alkil, grupę piperydyn-1-ylową lub heksahydroazepin-1-ylową, która jest podstawiona w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiona przez jeden lub dwa C1-3-alkile, gdzie Re i Rd mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, przy czym grupy arylowe wymienione w definicjach grup wymienionych powyżej oznaczają fenyl lub naftyl, które mogą być, niezależnie od siebie, mono- lub dipodstawione przez Rh, przy czym podstawniki te mogą być identyczne lub różne, a Rh oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, trifluorometyl, cyjano, nitro, amino, C1-3-alkil, cyklopropyl, etenyl, etynyl, hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl oraz, jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione; i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
1
Bardziej korzystne dla wynalazku są związki o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza:
C1-4-alkil,
C3-5-alkenyl,
2-propen-1-yl, który jest podstawiony przez metoksykarbonyl, C3-5-alkinyl,
PL 223 161 B1
12 10 fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , gdzie R oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, etyl, lub trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, etoksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl, lub 2,2,2-trifluoroetoksyl, karboksyl, C1-2-alkilooksykarbonyl, lub grupę cyjano, nitro, amino, C1-2-alkiloamino, lub di-(C1-2-alkilo)amino, zas R i R , które mogą byc identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, lub bromu, lub metyl, cyjano, lub metok10 12 10 syl, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , gdzie R do
R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
1- (fenylokarbonylo)etyl lub 2-(fenylokarbonylo)etyl,
2- fenyloetenyl, naftylometyl lub naftyloetyl, izoksazolilometyl, tiazolilometyl, pirydylometyl, benzo[d]izoksazolilometyl, benzo-[d]izotiazolilometyl, (1H-indazol-3-ilo)metyl, chinolinylometyl, izochinolinylometyl lub chinazolinylometyl, w którym grupa heterocykliczna może byc podstawiona przez metyl w każdym przypadku, izochinolinylometyl, w którym grupa heterocykliczna jest podstawiona przez amino, piroliloetyl, triazoliloetyl, tienyloetyl, tiazoliloetyl lub pirydyloetyl, w którym grupa heterocykliczna może byc podstawiona przez metyl w każdym przypadku, metyl, który jest podstawiony przez karboksyl lub metoksykarbonyl, etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl, dimetyloamino, karboksy lub metoksykarbonyl, albo propyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez hydroksyl lub dimetyloamino, lub grupa 2-oksopropylowa, 2
R oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil,
R oznacza C4-6-alkenyl,
1- cyklopenten-1-ylometyl lub 1-cykloheksen-1-ylometyl, 1-cyklopenten-1-ylometyl, w którym
1- cyklopenten-1-yl jest podstawiony przez metyl, 2-propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl, lub 2-pentyn-1-yl, oraz
R4 oznacza piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, przy czym piperydyn-1-yl może byc dodatkowo podstawiony przez metyl, lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową i jesli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
1
Zgodnie z wynalazkiem, jeszcze bardziej korzystne są związki o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza:
C1-4-alkil,
C3-5-alkenyl,
2- propen-1-yl, który jest podstawiony przez metoksykarbonyl, C3-5-alkinyl, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluoru, jeden lub dwa atomy chloru, atom bromu, jedną do trzech grup metylowych, trifluorometyl, h ydroksyl, metoksyl, nitro, lub amino, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru lub przez metyl, grupę cyjano, hydroksyl, metoksyl, 2-propen-1-yloksyl lub
2- propyn-1-yloksyl, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez dwie grupy metoksylowe lub przez atom bromu lub przez dimetyloamino, 2-(fenylokarbonylo)etyl, 2-fenyloetenyl, naftylometyl lub naftyloetyl, izoksazolilometyl, tiazolilometyl, pirydylometyl, benzo[d]izoksazolilometyl, benzo[d]izotiazolilometyl, (1H-indazol-3-ilo)metyl, chinolinylometyl lub izochinolinylometyl, przy czym grupa heterocykliczna może być podstawiona przez metyl w każdym przypadku, izochinolinylometyl, w którym izochinolinyl jest podstawiony przez grupę aminową, piroliloetyl, triazoliloetyl, tienyloetyl, tiazoliloetyl lub pirydyloetyl, w którym grupa heterocykliczna może być podstawiona przez metyl w każdym przypadku, metyl, który jest podstawiony przez karboksyl lub metoksykarbonyl, etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl, dimetyloamino, lub propyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez hydroksyl, lub dimetyloamino, lub 2-oksopropyl, 2
R oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, 3
R oznacza C4-6-alkenyl, 1-cyklopenten-1-ylometyl lub 1-cykloheksen-1-ylometyl, 2-propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl, lub 2-pentyn-1-yl,
R4 oznacza piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, przy czym piperydyn-1-yl może ponadto być podstawiony przez metyl, lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową i, jesli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
PL 223 161 B1
2
Zgodnie z wynalazkiem, szczególnie korzystne są związki o wzorze ogolnym I, w którym R , R i R3 są zdefiniowane tak jak poprzednio oraz gdy R4 oznacza piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę amino i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
3 4
Jeszcze bardziej korzystnymi dla wynalazku są związki o wzorze ogólnym I, w którym R1, R3 i R4 są zdefiniowane tak jak poprzednio, oraz R oznacza grupę C1-6-alkilową, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniejszymi dla wynalazku są następujące związki o wzorze ogólnym I:
(2) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-pirolidyn-1-ylo)ksantyna, (5) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-piperydyn-1-ylo)ksantyna, (6) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-amino-piperydyn-1-ylo)ksantyna, (8) 1,3-dimetylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (9) 1,3-dimetylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (14) 1,3-dimetylo-7-(2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (16) (R)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (17) (S)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (18) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-heksahydroazepin-1-ylo)ksantyna, (19) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-amino-heksahydroazepin-1-ylo)ksantyna, (22) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (24) 1 -[2-(tiofen-2-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1 -ylo)ksantyna, (25) 1-[2-(tiofen-3-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (26) 1 -[2-(2-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (27) 1 -[2-(3-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (28) 1-[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (29) 1 -((E)-2-fenylowinylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (30) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (31) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (32) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1 -ylo)ksantyna, (34) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (35) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (36) 1 -[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna, (37) 1 -[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna i (38) 1 -[(1 -naftyło)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Zgodnie z wynalazkiem, fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków są ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami.
Wynalazkiem objęte są również kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie związków oraz sposoby wytwarzania związków.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, według wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają związek lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól określone tak jak w wynalazku powyżej.
Zastosowanie związku określonego tak jak powyżej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest on stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, która jest odpowiednia do leczenia
PL 223 161 B1 cukrzycy typu I i typu II, zapalenia stawów, otyłości, odrzucenia przeszczepu alogenicznego i osteop orozy spowodowanej kalcytoniną.
Dla zastosowanie związku według wynalazku korzystne jest, gdy kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do leczenia cukrzycy typu II lub otyłości.
Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I, określonych tak jak w opisie powyżej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że:
a) W celu przygotowywania związków o wzorze ogólnym I, w którym R4 ma jedno ze znaczeń wymienionych poprzednio, związanych ze szkieletem ksantynowym poprzez atom azotu:
związek o wzorze ogólnym (III)
w którym:
R do R są zdefiniowane tak jak dla związku według wynalazku, a Z oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, podstawiony hydroksyl, merkapto, sulfinyl, sulfonyl lub sulfonyloksyl, taki jak atom chloru lub bromu, metanosulfonyl lub metanosulfonyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (IV)
H - R4' (IV), w którym:
R4' ma jedno ze znaczeń podanych dla R4 dla związku według wynalazku i który jest związany ze szkieletem ksantynowym o wzorze ogólnym I poprzez atom azotu lub
b) W celu przygotowywania związków o wzorze ogólnym I, w którym R4 według definicji dla związku według wynalazku, zawiera grupę aminową lub grupę alkiloaminową ewentualnie podstawioną w grupie alkilowej:
związek o wzorze ogólnym (V):
3 w którym R , R i R są zdefiniowane tak jak dla związku według wynalazku oraz
R4 zawiera grupę N-tert-butyloksykarbonyloaminową lub N-tert-butyloksykarbonylo-N-alkiloarainową, w której grupa alkilowa N-tert-butyloksykarbonylo-N-alkiloamino może być podstawiona jak dla związku według wynalazku, odbezpiecza się lub 2
c) W celu przygotowywania związku o wzorze ogólnym I, w którym R , zgodnie z definicją dla związku według wynalazku oznacza atom wodoru:
związek o wzorze ogólnym (VI):
PL 223 161 B1 w którym R1, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-8 i R2 oznacza grupę zabezpieczająca, taką jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, metoksyetoksymetyl lub 2-(trimetylosiloilo)etylooksymetyl, odbezpiecza się;
przy czym otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę amino, alkiloamino lub imino można przekształcić przez acylowanie lub sulfonylowanie w odpowiedni acyl lub sulfonyl o wzorze ogólnym I;
otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę amino, alkiloamino lub imino można przekształcić przez alkilowanie lub redukcyjne alkilowanie w odpowiedni alkil o wzorze ogólnym I;
otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę nitro, można przekształcić przez redukcję w odpowiedni związek aminowy;
otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę iminową, można przekształcić przez nitrozowanie i późniejszą redukcję w odpowiedni związek N-aminoiminowy;
otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera C1-3-alkilooksykarbonyl, można przekształcić przez rozerwanie estru w odpowiedni związek karboksylowy;
1 otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, w którym R zawiera grupę karbonylową, można przekształcić, na drodze reakcji z hydroksyoaminą, w odpowiedni oksym o wzorze ogólnym I;
otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę karboksylową, można przekształcić przez estryfikację w odpowiedni ester o wzorze ogólnym I; lub otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę karboksylową lub estrową, można przekształcić na drodze reakcji z aminą w odpowiedni amid o wzorze ogólnym I.
Związki o wzorze (I), ich tautomery, stereoizomery, mieszaniny oraz ich sole, zwłaszcza ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami, posiadają cenne właSciwoSci farmakologiczne, szczególnie efekt hamowania aktywnoSci enzymu dipeptydylopeptydazy-IV (DPP-IV).
Związki według wynalazku i/lub kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze ogólnym (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalna sól są przydatne do zapobiegania lub leczenia chorób lub stanów chorobowych związanych ze zwiększoną aktywnoScią DPP-IV lub zdolne są do zapobiegania lub złagodzenia stanu przez zmniejszenie aktywnoSci DPP-IV, zwłaszcza cukrzycy typu I lub typu II.
W niniejszym opisie, jedynie w celach informacyjnych, przedstawia się też szerszą grupę związków o wzorze ogólnym (I), ich tautomery, stereoizomery, mieszaniny oraz ich sole, zwłaszcza ich fizj ologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami, które posiadają cenne właSciwoSci farmakologiczne, szczególnie efekt hamowania aktywnoSci enzymu dipept ydylopeptydazy-IV (DPP-IV), ich wytwarzanie, ich zastosowanie w zapobieganiu lub leczeniu chorób lub stanów związanych ze zwiększoną aktywnoScią DPP-IV lub zdolnoSć do zapobiegania lub złagodzenia stanu przez zmniejszenie aktywnoSci DPP-IV, zwłaszcza cukrzycy typu I lub typu II, kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze ogólnym (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną 1 sól, oraz sposób ich wytwarzania, w którym R1 stanowi: atom wodoru, grupa C1-8-alkilowa, grupa C3-8-alkenylowa, grupa C3-4-alkenylowa, która jest podstawiona przez C1-2-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4- ylokarbonyl, grupa C3-8-alkinylowa,
C1-6-alkil podstawiony przez grupę Ra, przy czym Ra oznacza C3-7-cykloalkil, heteroaryl, cyjano, karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3-alkiło) aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl, piperazyn-1-ylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl lub 4-etylopiperazyn-1-ylokarbonyl,
C1-6-alkil podstawiony przez grupę fenylową, przy czym pierScień fenylowy jest podstawiony
14 przez grupy R10 do R14 i
R stanowi atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu,
C1-4-alkil, hydroksyl lub C1-4-alkilooksyl,
PL 223 161 B1 nitro, amino, C1.3-alkiloamino, di-(C1.3-alkilo)amino, cyjano-C1.3-alkiloamino, [N-(cyjano-C1-3alkilo)-N-Ci_3-alkiloamino], C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkiloamino, pirolidyn-1-yl, piperydyn-1-yl, morfolin-4-yl, piperazyn-1-yl lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-yl,
C1-3-alkilokarbonyloamino, arylokarbonyloamino, arylo-C1-3-alkilokarbonyloamino, C1-3-alkilooksykarbonyloamino, aminokarbonyloamino, C1-3-alkiloaminokarbonyloamino, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyloamino, pirolidyn-1-ylokarbonyloamino, piperydyn-1-ylokarbonyloamino, morfolin-4-ylokarbonyloamino, piperazyn-1-ylokarbonyloamino lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylokarbonyloamino, C1-3-alkilosulfonyloamino, bis-(C1-3-alkilosulfonylo)amino, aminosulfonyloamino, C1-3-alkiloaminosulfonyloamino, di-(C1-3-alkilo)aminosulfonyloamino, pirolidyn-1-ylosulfonyloamino, piperydyn-1-ylosulfonyloamino, morfolin-4-ylosulfonyloamino, piperazyn-1-ylosulfonyloamino lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylosulfonyloamino, (1-3-alkiloamino) tiokarbonyloamino, (C1-3-alkilooksykarbonyloamino)karbonyloamino, arylosulfonyloamino lub arylo-C1-3-alkilosulfonyloamino, N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkilokarbonyloamino,
N-(C1-3-alkilo)arylokarbonyloamino, N-(C1-3-alkilo)arylo-C1-3-alkilokarbonyloamino, N-(C1-3-alkilo)C1-3-alkilooksykarbonyloamino, N-(aminokarbonylo)-C1-3-alkiloamino, N-(C1-3-alkiloaminokarbonylo)-C1-3alkiloamino, N-[di-(C1-3-alkilo)aminokarbonylo]-C1-3-alkiloamino, N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkilosulfonyloamino, N-(C1-3-alkilo)arylosulfonyloamino lub N-(C1-3-alkilo)arylo-C1-3-alkilosulfonyloamino,
2-oksoimidazolidyn-1-yl, 2,4-dioksoimidazolidyn-1-yl, 2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl lub 2-oksoheksahydropirymidyn-1-yl, w którym atom azotu w pozycji 3 w każdym przypadku może być podstawiony przez grupę metylową lub etylową, cyjano, karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylo-karbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl, piperazyn-1-ylokarbonyl lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylokarbonyl,
C1-3-alkilokarbonyl lub arylokarbonyl, karboksy-C1-3-alkil, C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkil, cyjano-C1-3-alkil, aminokarbonylo-C1-3-alkil, C1-3-alkiloaminokarbonylo-C1-3-alkil, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyloC1-3-alkil, pirolidyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkil, piperydyn-1-ylo-karbonylo-C1-3-alkil, morfolin-4-ylokarbonylo-C1-3-alkil, piperazyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkil lub 4-(C1-3-alkilo)-piperazyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkil, karboksy-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkilooksyl, cyjano-C1-3-alkilooksyl, aminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkiloaminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyloC1-3-alkilooksyl, pirolidyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, piperydyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, morfolin-4-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, piperazyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksy lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, hydroksy-C1-3-alkil, C1-3-alkilooksy-C1-3-alkil, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil, di-(C1-3alkilo)amino-C1-3-alkil, pirolidyn-1-ylo-C1-3-alkil, piperydyn-1-ylo-C1-3-alkil, morfolin-4-ylo-C1-3-alkil, piperazyn-1-ylo-C1-3-alkil, 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylo-C1-3-alkil, hydroksy-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkilooksy-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkilosulfanylo-C1-3-alkilooksyl, C1-3alkilosulfinylo-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkilosulfonylo-C1-3-alkilooksyl, amino-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkilooksyl, di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkilooksyl, pirolidyn-1-ylo-C1-3-alkilooksyl, piperydyn1-ylo-1-3-alkilooksyl, morfolin-4-ylo-C1-3-alkilooksyl, piperazyn-1-ylo-C1-3-alkilooksyl, 4-(C1-3-alkilo) piperazyn-1-ylo- C1-3- alkilooksyl, merkapto, C1-3-alkilosulfanyl, C1-3-alkysulfinyl, C1-3-alkilosulfonyl, C1-3-alkilosulfonyloksyl, arylosulfonyloksyl, trifluorometylosulfanyl, trifluorometylosulfinyl lub trifluorometylosulfonyl, sulfo, aminosulfonyl, C1-3-alkiloaminosulfonyl, di-(C1-3-alkilo)aminosulfonyl, pirolidyn-1-ylosulfonyl, piperydyn-1-ylosulfonyl, morfolin-4-ylosulfonyl, piperazyn-1-ylosulfonyl lub 4-(C1-3-alkilo) piperazyn-1-ylosulfonyl, metyl lub metoksyl podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru, etyl lub etoksyl podstawiony przez 1 do 5 atomów fluoru, C2-4-alkenyl lub C2-4-alkinyl,
C3-4-alkenyloksy lub C3-4-alkinyloksyl,
C3-6-cykloalkil lub C3-6-cykloalkilooksyl,
C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil lub C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkilooksy lub aryl, arylooksyl, arylo-C1-3-alkil lub arylo-C1-3-alkilooksyl,
12
R i R , które mogą być identyczne lub różne, każde oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, C1-3-alkil, trif uorometyl, hydroksy lub C1-3-alkilooksy lub cyjano lub
R11 razem z R12, jeśli są one związane z sąsiadującymi atomami węgla, oznaczają także metylenodioksyl, difluorometylenodioksy lub prostołańcuchowy C3-5-alkilen i
PL 223 161 B1
14
R i R , które mogą być identyczne lub różne, każde oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, trifluorometyl, C1-3-alkil lub C1-3-alkilooksyl, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa alkilowa jest podstawiona przez cyjano, karboksyl, C1-3alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl i grupa fenylowa jest podstawiona przez
14 10 14 grupy R do R , przy czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 10 14 grupa fenylowa podstawiona przez grupy R do R , przy czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-C2-3-alkenyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez grupy R do R , przy
14 czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , przy czym
14
R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
A oznacza karbonyl, cyjanoiminometylen, hydroksyiminometylen lub C1-3-alkilooksyiminometylen, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2 i n oznacza liczbę 1, 2 lub 3,
14 fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , przy czym
14
R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i metyl jest podstawiony przez C1-3-alkil,
14 fenylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
14
R do R , mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
B oznacza metylen, który jest podstawiony przez hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, amino, C1-3alkiloamino, di-(C1-3-alkilo) amino, merkapto, C1-3-alkilosulfanyl, C1-3-aikilosulfinyl lub C1-3-alkilosulfonyl i jest ewentualnie ponadto podstawiony przez grupę metylową lub etylową,
14 10 14 naftylo-C1-3-alkil, w którym naftyl jest podstawiony przez grupy R do R , przy czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 10 naftylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym naftyl jest podstawiony przez R do R , w którym R do
R , A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 10 naftylo-(CH2)m-B-(CH2)n- w którym naftyl jest podstawiony przez R do R , w którym R do
R , B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
[1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl, 1-oksoindan-2-yl, 1,3-dioksoindan-2-yl lub 2,3-dihydro-3-oksobenzofuran-2-yl, heteroarylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, heteroarylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, C1-6-alkilo-A-(CH2)n, w którym A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, C3-7-cykloalkilo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C3-7-cykloalkilo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
21
R -A-(CH2)n, w którym R oznacza C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3-alkilo) aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl, piperazyn-1-ylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl lub 4-etylopiperazyn-1-ylokarbonyl i A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-D-C1-3-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez grupy R10 do R14,
14 przy czym R do R i m mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i D oznacza atom tlenu lub siarki, imino, C1-3-alkiloimino, sulfinyl lub sulfonyl,
14 naftylo-(CH2)m-D-C1-3-alkil, w którym naftyl jest podstawiony przez grupy R10 do R14, w którym
14
R do R , D i m mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C2-6-alkil podstawiony przez grupę Rb, w którym Rb jest oddzielone przez co najmniej dwa atomy węgla od cyklicznego atomu azotu w pozycji 1 szkieletu ksantynowego i
Rb oznacza hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, merkapto, C1-3-alkilosulfanyl, C1-3-alkilosulfinyl, C1-3alkilosulfonyl, amino, C1-3-alkiloamino, di-(C1-3-alkilo)amino, pirolidyn-1-yl, piperydyn-1-yl, morfolin-4-yl, piperazyn-1-yl lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-yl,
C3-6-cykloalkil, lub amino, lub arylokarbonyloamino, 2
R stanowi atom wodoru, grupa C1-8-alkilowa,
C2-6-alkenyl,
C3-6-alkinyl,
C1-6-alkil podstawiony przez grupę Ra, przy czym Ra ma uprzednio zdefiniowane znaczenie, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropiran-3-yl, tetrahydropiran-4-yl, tetrahydrofuranylo-C1-3-alkil lub tetrahydropiranylo-C1-3-alkil,
PL 223 161 B1
C1-3-alkil podstawiony przez grupę fenylową, przy czym pierscień fenylowy jest podstawiony
14 10 14 przez grupy R do R i R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 10 14 grupa fenylowa podstawiona przez grupy R do R , przy czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-C2-3-alkenyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez grupy R do R 4, przy
14 czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
14
R do R , A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
14
R do R , B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, heteroarylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, heteroarylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, C1-6-alkilo-A-(CH2)n, w którym A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, C3-7-cykloalkilo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C3-7-cykloalkilo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
21
R -A-(CH2)n, w którym R , A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-D-C1-3-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez grupy R do R ,
14 w którym R do R , m i D mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C2-6-alkil podstawiony przez grupę Rb, w którym Rb jest oddzielone przez co najmniej dwa atomy węgla od cyklicznego atomu azotu w pozycji 3 szkieletu ksantynowego i ma uprzednio zdefiniowane znaczenie lub C1-3-cykloalkil, 3
R stanowi grupa C1-3-alkilowa,
C1-4-alkil podstawiony przez grupę Rc, w którym Rc oznacza C3-7-cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
C5-7-cykloalkenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupa aryIowa lub furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pyrimidyl lub pirazynyl, w którym wyżej wymienione grupy heterocykliczne mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile lub przez atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub przez trifluorometyl, cyjano lub C1-3-alkilooksyl, grupa C3-8-alkenylowa,
C3-6-alkenyl podstawiony przez atom fluoru, chloru lub bromu lub trifluorometyl, grupa C3-8-alkinylowa, grupa aryIowa lub arylo-C2-4-alkenyl i
R4 oznacza azetydyn-1-yl lub pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę
ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym Re stanowi atom wodoru lub C1-3-alkil i Rd stanowi atom wodoru, C1-3-alkil, Rf-C1-3-alkil lub Rg-C2-3-alkil, w którym Rf oznacza karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di(C1-3-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, 2-cyjanopirolidyn-1-ylokarbonyl, 2-karboksypirolidyn-1-ylokarbonyl, 2-metoksykarbonylopirolidyn-1-ylokarbonyl, 2-etoksykarbonylopirolidyn-1-ylokarbonyl, 2-aminokarbonylopirolidyn-1-ylokarbonyl, 4-cyjanotiazolidyn-3-ylokarbonyl, 4-karboksytiazolidyn3- ylokarbonyl, 4-metoksykarbonylotiazolidyn-3-ylokarbonyl, 4-etoksykarbonylotiazolidyn-3-ylokarbonyl,
4- aminokarbonylotiazolidyn-3-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl, piperazyn1-ylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl lub 4-etylopiperazyn-1-ylo-karbonyl i
Rg, który jest oddzielony przez dwa atomy węgla od atomu azotu grupy RgNR, oznacza hydroksyl, metoksyl lub etoksyl, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 lub w pozycji 4 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym Re i Rd mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1ylo)karbonyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl w pozycji 4 lub w pozycji 5 jest ponadto podstawiony przez hydroksyl lub metoksyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym metylen w pozycji 2 lub w pozycji 6 jest zastąpiony przez grupę karbonylową,
PL 223 161 B1 piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl podstawiony w pozycji 3 przez amino, C1.3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym w każdym przypadku dwa atomy wodoru szkieletu węglowego piperydyn-1-ylu lub heksahydroazepin-1-ylu są zastąpione przez prostolańcuchowy mostek alkilenowy, przy czym mostek ten zawiera 2 do 5 atomów węgla jeżeli dwa atomy wodoru są usytuowane na tym samym atomie węgla lub 1 do 4 atomów węgla jeżeli atomy wodoru są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla lub 1 do 4 atomów węgla, jeżeli atomy wodoru są umiejscowione na atomach węgla oddzielonych przez jeden atom lub 1 do 3 atomów węgla jeżeli dwa atomy wodoru są umiejscowione na atomach węgla oddzielonych przez dwa atomy, azetydyn-1-yl, pirolidyn-1-yl, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub (C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, piperazyn-1-yl lub [1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony w szkielecie węglowym przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
3-iminopiperazyn-1-yl, 3-imino-[1,4]diazepan-1-yl lub 5-imino-[1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony w szkielecie węglowym przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
[1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, który jest podstawiony w pozycji 6 przez grupę aminową,
C3-7-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo) amino,
C3-7-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, grupa C3-7-cykloalkiloaminowa, w której grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym dwa atomy azotu na grupie cykloalkilowej są oddzielone od siebie przez co najmniej dwa atomy węgla,
N-(C3-7-cykloalkilo)-N-(C1-3-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym dwa atomy azotu na grupie cykloalkilowej są oddzielone od siebie przez co najmniej dwa atomy węgla, grupa C3-7-cykloalkiloaminowa, w której grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C]3-alkil,
N-(C3-7-cykloalkilo)N-(C1-3-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
N-(C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkilo)-N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez aminoC1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
N-(C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkilo) N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16, w której
R oznacza C1-3-alkil, C3-6-cykloalkil, C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil, aryl lub arylo C1-3-alkil i
R16 oznacza R17-C2-3-alkil, w którym C2-3-alkil jest prostolańcuchowy i może być podstawiony przez jeden do sześciu C1-3-alkili, które mogą być identyczne lub różne lub przez aminokarbonyl, C1-2alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1-ylo)karbonyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl i
R17 oznacza amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
17 w którym, jeżeli R oznacza metyl, R nie może oznaczać di-(C1-3-alkilo) amino, grupa aminowa podstawiona przez R20, przy czym
R oznacza azetydyn-3-yl, azetydyn-2-ylometyl, azetydyn-3-ylometyl, pirolidyn-3-yl, pirolidyn-2ylometyl, pirolidyn-3-ylometyl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, piperydyn-2-ylometyl, piperydyn-3-ylo20 metyl lub piperydyn-4-ylometyl, przy czym grupy wymienione jako znaczenia R20 mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R20, przy czym
PL 223 161 B1
R15 i R20 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, przy czym grupy wymienione jako znaczenia
R mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
R19-C3-4-alkil, w którym C3-4-alkil jest prostolańcuchowy i może być podstawiony przez grupę R15 i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym R ma uprzednio zdefinio19 wane znaczenie i R oznacza amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
3-amino-2-oksopiperydyn-5-yl lub 3-amino-2-okso-1-metylopiperydyn-5-yl, pirolidyn-3-yl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, heksahydroazepin-3-yl lub heksahydroazepin-4-yl, który jest podstawiony w pozycji 1 przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, lub azetydyn-2-ylo-C1-2-alkil, azetydyn-3-ylo-C1-2-alkil, pirolidyn-2-ylo-C1-2-alkil, pirolidyn-3-yl, pirolidyn-3-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-2-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-3-yl, piperydyn-3-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-4yl lub piperydyn-4-ylo-C1-2-alkil, w którym wyżej wymienione grupy mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile, przy czym grupy arylowe wymienione powyżej w definicjach grup wymienionych powyżej ozn aczają fenyl lub naftyl, które mogą być mono- lub dipodstawione przez Rb niezależnie od siebie, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i Rb oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, trifluorometyl, cyjano, nitro, amino, aminokarbonyl, aminosulfonyl, metylosulfonyl, acetyloamino, metylosulfonyloamino, C1-3-alkil, cyklopropyl, etenyl, etynyl, hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, przez grupy heteroarylowe wymienione w definicjach grup wymienionych powyżej rozumie się pirolil, furanyl, tienyl, pirydyl, indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl lub izochinolinyl, lub pirolil, furanyl, tienyl lub pirydyl, w którym jedna lub dwie grupy metynowe są zastąpione przez atomy azotu, lub indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl lub izochinolinyl, w którym jedna do trzech grup metynowych jest zastąpiona przez atomy azotu, lub 1,2-dihydro-2-oksopirydynyl, 1,4-dihydro-4-oksopirydynyl, 2,3-dihydro-3-oksopirydazynyl, 1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioksopirydazynyl, 1,2-dihydro-2-oksopyrimidynyl, 3,4-dihydro-4-oksopirymidynyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksopirymidynyl, 1,2-dihydro-2-oksopirazynyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3dioksopirazynyl, 2,3-dihydro-2-oksoindolil, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-okso-1H-benz1midazolil, 2,3-dihydro-2-oksobenzoksazolil, 1,2-dihydro-2-oksochinolinyl, 1,4-dihydro-4-oksochinolinyl, 1,2-dihydro-1-oksoizochinolinyl, 1,4-dihydro-4-oksocynnolinyl, 1,2-dihydro-2-oksochinazolinyl, 1,4-dihydro-4-oksochinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksochinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oksochinoksalinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksochinoksalinyl, 1,2-dihydro-1-oksoftalazynyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioksoftalazynyl, chromanyl, kumarynyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl lub 3,4-dihydro-3-okso-2H-benzo[1,4]oksazynyl,
14 w którym wyżej wymienione grupy heteroarylowe mogą być podstawione przez R10 do R14, przy
14 czym R10 do R14 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, przy czym, jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione alkil, alkenyl i alkinyl moga być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, jak również pochodne, które są N-utlenione lub metylenowane, lub etylenowane na cyklicznym atomie azotu w pozycji 9 szkieletu ksantynowego, jak również pochodne, w którym grupy 2-okso, 6-okso- lub 2-okso- i 6-okso- szkieletu ksantynowego są zastąpione przez grupy tiookso, z ograniczeniem, że związki, w których
R1 stanowi atom wodoru, metyl, propyl, 2-hydroksypropyl, aminokarbonylometyl lub grupa benzylowa, 2
R2 oznacza metyl, 3
R stanowi grupa C1-8-alkilowa, grupa benzylowa, ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, 1-fenyloetyl lub 2-fenyloetyl, 2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-chloro-2buten-1-yl lub 2-metylo-2- propen-1-yl i
R4 oznacza piperazyn-1-yl, są wykluczone, i z ograniczeniem, że związki, w których 1
R1 stanowi atom wodoru lub metyl, 2
R2 stanowi atom wodoru lub metyl, 3
R3 oznacza metyl i
R4 oznacza 3-aminopropyl, 3-[di-(C1-3-alkilo)amino]propyl, 1-fenylo-3-[di-(C1-3-alkilo)amino]propyl, 1-fenylo-3-metylo-3-(dimetyloamino)propyl, 1-(4-chlorofenylo)-3-(dimetyloamino)propyl, 1-fenylo2-metylo-3-(dimetyloamino)propyl, 1-(3-metoksyfenylo)-3-(dimetyloamino)propyl lub 4-aminobutyl, są wykluczone i z ograniczeniem, że związek 1,3,7-trimetylo-8-(1-aminocykloheksylo)ksantyna jest wykluczony,
PL 223 161 B1 tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Grupy karboksylowe wymienione w definicjach wyżej wymienionych grup mogą być zastąpione przez grupę, którą można przekształcić w grupę karboksylową in vivo lub przez grupę, która jest naładowana ujemnie w warunkach fizjologicznych i ponadto grupy amino i imino wymienione w definicjach wyżej wymienionych grup mogą być podstawione przez grupę, która może być odszczepiona in vivo. Takie grupy opisano np. w zgłoszeniu nr WO 98/46 576 i przez N. M. Nielsen i in. w International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Przez grupę, którą można przekształcić in vivo w grupę karboksylową rozumie się np. takie jak hydroksymetyl, grupa karboksylowa estryfikowana alkoholem, w którym alkohol stanowi korzystnie C1-5alkanol, fenylo-C1-3-alkanol, C3-9-cykloalkanol, przy czym C1-5-cykloalkanol może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, C5-8-cykloalkanol, w którym metylen w pozycji 3 lub 4 jest zastąpiony przez atom tlenu lub przez grupę iminową ewentualnie podstawioną przez C1-3-alkil, fenylo-C1-3alkil, fenylo-C1-3-alkoksykarbonyl lub C2-6-alkanoil i cykloalkanol może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, C4-7-cykloalkenol, C3-5-alkenol, fenylo-C3-5-alkenol, C3-5-alkinol lub fenylo-C3-5alkinol z ograniczeniem, że żadne z wiązań z atomem tlenu nie jest usytuowane na atomie węgla, który związany jest podwójnym lub potrójnym wiązaniem, C3-8-cykloalkilo-C1-3-alkanol, bicykloalkanol zawierający ogółem 8 do 10 atomów węgla, który może ponadto być podstawiony w grupie bicykloalkilowej przez jeden lub dwa C1-3-alkile, 1,3-dihydro-3-okso-1-izobenzofuranol lub alkohol o wzorze:
Rp-CO-O-(RqCRr)OH, w którym:
5-7
Rp oznacza C1-8-alkil, C - -cykloalkil, fenyl lub fenylo-C1-3-alkil,
Rq stanowi atom wodoru, C1-3-alkil, C5-7-cykloalkil lub grupa fenylowa i
Rr stanowi atom wodoru lub C1-3-alkil, przez grupę, który jest naładowana ujemnie w warunkach fizjologicznych rozumie się np. takie jak tetrazol-5-il, fenylokarbonyloaminokarbonyl, trifluorometylokarbonyloaminokarbonyl, C1-6-alkilosulfonyloamino, fenylosulfonyloamino, benzylosulfonyloamino, trifluorometylosulfonyloamino, C1-5-alkilosulfonyloaminokarbonyl, fenylosulfonyloaminokarbonyl, benzylosulfonyloaminokarbonyl lub perfluoroC1-5-alkilosulfonyloaminokarbonyl i przez grupę, która może być odszczepiona in vivo od grupy iminowej lub aminowej rozumie się, np. takie jak grupa hydroksylowa, acyl taki jak fenylokarbonyl ewentualnie mono- lub dipodstawiony przez atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przez C1-3-alkil lub C1-3-alkoksyl, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne, pirydynoil lub C1-16-alkanoil taki jak formyl, acetyl, propionyl, butanoil, pentanoil lub heksanoil, 3,3,3-trichloropropionyl lub alliloksykarbonyl, C1-16-alkoksykarbonyl lub C1-16alkilokarbonylooksyl, w którym atomy wodoru mogą być całkowicie lub częSciowo zastąpione przez atom fluoru lub chloru, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tertbutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, heksoksykarbonyl, oktylooksykarbonyl, nonyloksykarbonyl, decyloksykarbonyl, undecyloksykarbonyl, dodecyloksykarbonyl, heksadecyloksykarbonyl, metylokarbonylooksyl, etylokarbonylooksyl, 2,2,2-trichloroetylokarbonylooksyl, propylokarbonylooksyl, izopropylokarbonylooksyl, butylokarbonylooksyl, tertbutylokarbonylooksyl, pentylokarbonylooksyl, heksylokarbonylooksyl, oktylokarbonylooksyl, nonylokarbonylooksyl, decylokarbonylooksyl, undecylokarbonylooksyl, dodecylokarbonylooksy lub heksadecylokarbonylooksyl, fenylo-C1-6-alkoksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl, fenyloetoksykarbonyl lub fenylopropoksykarbonyl, 3-aminopropionyl, w którym grupa aminowa może być mono- lub dipodstawiona przez C1-6-alkil lub C3-7-cykloalkil i podstawniki mogą być identyczne lub różne, C1-3-alkilosulfonylo-C2-4-alkoksykarbonyl, C1-3-alkoksyo-C2-4-alkoksyo-C2-4-alkoksykarbonyl, Rp-CO-O-(RqCRr)O-CO,
C1-6-alkilo-CO-NH-(RsCRt)O-CO- lub C1-6-alkiloCO-O-(RsCRt)-(RsCRt)O-CO-, w którym Rp do Rr mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
Rs i Rt, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atomy wodoru lub C1-3-alkile.
Ponadto, jeSli nie stwierdzono inaczej, nasycony alkil i alkoksyl zawierające więcej niż 2 atomy węgla wymienione w definicjach powyżej także obejmują ich rozgałęzione izomery takie jak izopropyl, tertbutyl, izobutyl, itp.
R1 i R2 mogą oznaczać np. atom wodoru, metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl,
2-metylopropyl, 2-propen-1-yl, 2-propyn-1-yl, cyklopropylometyl, benzyl, 2-fenyloetyl, fenylokarbonylometyl, 3 -fenylopropyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-(dimetyloamino)etyl, 2-(dietyloamino)etyl, 2-(pirolidyno)etyl, 2-(piperydyno)etyl, 2- (morfolino)etyl, 2-(piperazyno)etyl, 2-(4-metylo14
PL 223 161 B1 piperazyno)etyl, 3-hydroksypropyl, 3-metoksypropyl, 3-etoksypropyl, 3-(dimetyloamino)propyl, 3-(dietyloamino)propyl, 3-(pirolidyno)propyl, 3-(piperydyno)propyl, 3-(morfolino)propyl, 3-(piperazyno)propyl, 3-(4-metylopiperazyno)propyl, karboksymetyl, (metoksykarbonylo)metyl, (etoksykarbonylo)metyl,
2-karboksyetyl, 2-(metoksykarbonylo)etyl, 2-(etoksykarbonylo) etyl, 3-karboksypropyl, 3-(metoksykarbonylo)propyl, 3-(etoksykarbonylo)propyl, (aminokarbonylo)metyl, (metyloaminokarbonylo)metyl, (dimetyloaminokarbonylo)metyl, (pirolidynokarbonylo)metyl, (piperydynokarbonylo)metyl, (morfolinokarbonylo)metyl, 2-(aminokarbonylo)etyl, 2-(metyloaminokarbonylo)etyl, 2-(dimetyloamino karbonylo)etyl, 2-(pirolidynokarbonylo)etyl, 2-(piperydynokarbonylo)etyl, 2-(morfolinokarbonylo)etyl, cyjanometyl lub 2-cyjanoetyl.
3
R może oznaczać np. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-metylopropyl, pentyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 2,2-dimetylopropyl, cyklopropylometyl, (1-metylocyklopropylo)metyl, (2-metylocyklopropylo)metyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 2-(cyklopropylo)etyl, 2-propen-1-yl, 2-metylo-2-propen-1-yl, 3-fenylo-2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 4,4,4-trifluoro-2buten-1-yl, 3-buten-1-yl, 2-chloro-2-buten-1-yl, 2-bromo-2-buten-1-yl, 3-chloro-2-buten-1-yl, 3-bromo2- buten-1-yl, 2-metylo-2- buten-1-yl, 3-metylo-2-buten-1-yl, 2,3-dimetylo-2-buten-1-yl, 3-trifluorometylo-2-buten-1-yl, 3-metylo-3-buten-1-yl, 1-cyklopenten-1-ylometyl, (2-metylo-1-cyklopenten-1-ylo)metyl, 1-cykloheksen-1-ylometyl, 2-(1-cyklopenten-1-ylo)etyl, 2-propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-1-yl, fenyl, metylofenyl, benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl, bromobenzyl, metylobenzyl, metoksybenzyl,
1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl, 3-fenylopropyl, 2-furanylometyl, 3-furanylometyl, 2-tienylometyl lub 3-tienylometyl.
R4 może oznaczać, np. 3-aminopirolidyn-1-yl, 3- aminopiperydyn-1-yl, 3-(metyloamino)piperydyn-1-yl, 3-(etyloamino)piperydyn-1-yl, 3-(dimetyloamino)piperydyn-1-yl, 3-(dietyloamino)piperydyn-1yl, 3-[(2-hydroksyetylo)amino]piperydyn-1-yl, 3 -[N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)amino]piperydyn-1-y1,
3- [(3-hydroksypropylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[N-metylo-N-(3-hydroksypropylo)amino]piperydyn-1-yl,
3-[(karboksymetylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(metoksykarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(etoksykarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[N-metylo-N-(metoksykarbonylometylo)amino]piperydyn1-yl, 3-[N-metylo-N-(etoksykarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(2-karboksyetylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-{[2-(metoksykarbonylo)etylo]amino}piperydyn-1-yl, 3-{[2-(etoksykarbonylo)etylo]amino}piperydyn-1-yl, 3-{N-metylo-N-[2-(metoksykarbonylo)etylo]amino}piperydyn-1-yl, 3-{N-metylo-N-[2-(etoksykarbonylo)etylo]amino}piperydyn-1-yl, 3-[(aminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(metyloaminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(dimetyloaminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(etyloaminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(dietyloaminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(pirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(2-cyjanopirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(4-cyjanotiazolidyn-3-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl,
3- [(2-aminokarbonylopiroloidin-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(2-karboksypirolidyn-1ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(2-metoksykarbonylopirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(2-etoksykarbonylopirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(piperydyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-yl, 3-[(morfolin-4-ylokarbonylometylo)amino]-1-peridin1-yl, 3-amino-2-metylopipery-din-1-yl, 3-amino-3-metylopiperydyn-1-yl, 3-amino-4-metylopiperydyn-1yl, 3-amino-5-metylopiperydyn-1-yl, 3-amino-6-metylopiperydyn-1-yl, 2-amino-8-aza-bicyklo[3,2,1]oct8-yl, 6-amino-2-aza-bicyklo[2,2,2]oct-2-yl, 4-ammopiperydin-1-yl, 3-aminoheksahydroazepin-1-yl,
4- aminoheksahydroazepin-1-yl, piperazyn-1-yl, [1,4]diazepan-1-yl, 3-aminocyklopentyl, 3-aminocykloheksyl, 3-(metyloamino)cykloheksyl, 3-(etyloamino)cykloheksyl, 3-(dimetyloamino)cykloheksyl, 3-(dietyloamino)cykloheksyl, 4-aminocykloheksyl, (2-aminocyklopropylo)amino, (2-aminocyklobutylo)amino, (3-aminocyklobutylo)amino, (2-aminocyklopentylo)amino, (3-aminocyklopentylo)amino, (2-aminocykloheksylo)amino lub (3-aminocykloheksylo)amino.
Podgrupą zasługującą na szczególną uwagę jest zbiór związków o wzorze ogólnym I, w którym do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, z dodatkowym zastrzeżeniem, że związki, w których R4 oznacza ewentualnie podstawiony piperazyn-1-yl lub [1,4]diazepan-1-yl są wykluczone, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Drugą podgrupą zasługującą na szczególną uwagę jest zbiór związków o wzorze ogólnym I, w którym:
1
R1 stanowi atom wodoru,
C1-6-alkil,
C3-5-alkenyl, grupa C3-4-alkenylowa, która jest podstawiona przez C1-2-alkilooksykarbonyl,
PL 223 161 B1
C3-6-alkinyl,
C3-5-cykloalkilo-C1-3-alkil, grupa fenylowa, która może być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez m etyl, trifluorometyl, hydroksyl lub metoksyl,
12 fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
R stanowi atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, C1-4-alkil, trifluorometyl, hydroksymetyl, C3-6-cykloalkil, etynyl lub grupa fenylowa, hydroksyl, C1-4-alkilooksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, 2-propen-1-yloksyl, 2-propyn-1yloksyl, cyjano-C1-2-alkilooksyl, C1-2-alkilosulfonyloksyl, fenylosulfonyloksyl, karboksy-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkilooksyl, aminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, C1-2-alkiloaminokarbonyloC1-3-alkilooksyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, pirolidyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, piperydyn-1-y lokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, morfolin-4-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, metylosulfanylometoksyl, metylosulfinylometoksyl, metylosulfonylometoksyl, C3-6-cykloalkilooksy lub C3-6-cykloalkilo-C1-2-alkilooksyl, karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, karboksy-C1-3-alkil, C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkil, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl lub cyjano, nitro, amino, C1-2-alkiloamino, di-(C1-2-alkilo)amino, cyjano-C1-2-alkiloamino, [N-(cyjano-C1-2alkilo)-N-C1-2-alkiloamino], C1-2-alkilooksykarbonylo-C1-2-alkiloamino, C1-2-alkilokarbonyloamino, C1-2alkilooksykarbonyloamino, C1-3-alkilosulfonyloamino, bis-(C1-2-alkilosulfonylo)amino, aminosulfonyloamino, C1-2-alkiloaminosulfonyloamino, di-(C1-2-alkilo)aminosulfonyloamino, morfolin-4-ylosulfonyloamino, (C1-2-alkiloamino)tiokarbonyloamino, (C1-2-alkilooksykarbonyloamino)karbonyloamino, aminokarbonyloamino, C1-2-alkiloaminokarbonyloamino, di-( C1-2-alkilo)aminokarbonyloamino lub morfolin-4ylokarbonyloamino,
2-oksoimidazolidyn-1-yl, 3-metylo-2-oksoimidazolidyn-1-yl, 2,4-dioksoimidazolidyn-1-yl, 3-metylo-2,4-dioksoimidazolidyn-1-yl, 2,5-dioksoimidazolidin-1-yl, 3-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl,
2-oksoheksahydropirymidyn-1-yl lub 3-metylo-2-oksoheksahydropirymidyn-1-yl lub
C1-2-alkilosulfanyl, C1-2-alkilosulfinyl, C1-2-alkilosulfonyl, aminosulfonyl, C1-2-alkiloaminosulfonyl lub di-(C1-2-alkilo)aminosulfonyl,
12 i R i R , które mogą być identyczne lub różne, stanowi atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub metyl, cyjano, trifluorometyl lub metoksyl, lub
12
R razem z R , jeśli są one związane z sąsiadującymi atomami węgla, oznaczają także metylenodioksyl, difluorometylenodioksyl, 1,3-propylen lub 1,4-butylen, fenylo-C1-3-alkil, w którym grupa alkilowa jest podstawiona przez karboksyl, C1-2alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl lub di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, fenylo-C2-3-alkenyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, trifluorometyl lub metoksyl,
12 fenylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R10 do R12; w którym
12
R10 do R12 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
A oznacza karbonyl, hydroksyiminometylen lub C1-2-alkilooksyiminometylen, m oznacza liczbę 0 lub 1 i n oznacza liczbę 1 lub 2,
12 fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R10 do R12 (w którym
12
R10 do R12 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i metyl jest podstawiony przez grupę metylową lub etylową, fenylokarbonylometyl, w którym dwa sąsiadujące atomy wodoru grupy fenylowej są zastąpione przez mostek -O-CO-NH, -NH-CO-NH, -N=CH-NH, -N=CH-O lub -O-CH2-CO-NH-, przy czym wyżej wymienione mostki mogą być podstawione przez jedną lub dwie grupy metylowe,
12 fenylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R10 do R12, w którym
12
R10 do R12, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
B oznacza metylen, który jest podstawiony przez hydroksy lub C1-2-alkilooksy i jest ewentualnie ponadto podstawiony przez metyl, naftylometyl lub naftyloetyl, w którym naftyl jest podstawiony w każdym przypadku przez R10 do
10 12
R , w którym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
[1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl lub 1-oksoindan-2-yl, heteroarylo-C1-3-alkil, w którym termin heteroaryl oznacza pirolil, imidazolil, triazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, indolil, benzi16
PL 223 161 B1 midazolil, 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazolil, indazolil, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoksazolil, dihydro-2-oksobenzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzoizotiazolil, chinolinyl, 1,2-dihydro-2-oksochinolinyl, izochinolinyl, 1,2-dihydro-1-okso-izochinolinyl, cynnolinyl, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oksochinazolinyl, 1,2-dihydro-1-oksoftalazyn-4-yl, kumarynyl lub 3,4dihydro-3-okso-2H-benzo[1,4]-oksazynyl, w którym wyżej wymienione grupy heteroarylowe mogą być podstawione na atomach węgla przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez metyl, trifluorometyl, cyjano, aminokarbonyl, aminosulfonyl, metylosulfonyl, nitro, amino, acetyloamino, metylosulfonyloamino, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl i grupy iminowe wyżej wymienionych grup heteroarylowych mogą być podstawione przez metyl lub etyl, furanylo-A-CH2, tienylo-A-CH2, tiazolilo-A-CH2 lub pirydylo-A-CH2, w którym A ma uprzednio zdefiniowane znaczenie, furanylo-B-CH2, tienylo-B-CH2, tiazolilo-B-CH2 lub pirydylo-B-CH2, w którym B ma uprzednio zdefiniowane znaczenie,
C1-4-alkilo-A-(CH2)n, w którym A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C3-6-cykloalkilo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C3-6-cykloalkilo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
21
R21-A-(CH2)n, w którym R21 oznacza C1-2-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl i A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, fenylo-D-C1-3-alkil, w którym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, trifluorometyl lub metoksyl i D oznacza atom tlenu lub siarki, sulfinyl lub sulfonyl,
C1-4-alkil podstawiony przez grupę Ra, przy czym
Ra oznacza cyjano, karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl,
C2-4-alkil podstawiony przez grupę Rb, w którym
Rb oznacza hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, amino, C1-3-alkiloamino, di-(C1-3-alkilo)amino, pirolidyn-1yl, piperydyn-1-yl, morfolin-4-yl, piperazyn-1-yl, 4-metylopiperazyn-1-yl lub 4-etylopiperazyn-1-yl i jest oddzielony od cyklicznego atomu azotu w pozycji 1 szkieletu ksantynowego przez co najmniej dwa atomy węgla lub amino, lub benzoiloamino,
R2 stanowi atom wodoru,
C1-6-alkil,
C2-4-alkenyl,
C3-4-alkinyl,
C3-6-cykloalkil,
C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropiran-3-yl, tetrahydropiran-4-yl, tetrahydrofuranylometyl lub tetrahydropiranylometyl, grupa fenylowa, która jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, trifluorometyl, dimetyloamino, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, fenylo-C2-3-alkenyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, trifluorometyl lub metoksyl, fenylokarbonylo-C1-2-alkil, w którym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, heteroarylo-C1-3-alkil, w którym termin heteroaryl ma uprzednio zdefiniowane znaczenie, furanylokarbonylometyl, tienylokarbonylometyl, tiazolilkarbonylometyl lub pirydylokarbonylometyl, C1-4-alkiokarbonylo-C1-2-alkil,
C3-6-cykloalkilokarbonylo-C1-2-akil, fenylo-D-C1-3-alkil, w którym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl i D ma uprzednio zdefiniowane znaczenie lub
C1-4-alkil podstawiony przez grupę Ra, w którym Ra ma uprzednio zdefiniowane znaczenie lub
PL 223 161 B1
C2-4-alkil podstawiony przez grupę Rb, w którym Rb ma uprzednio zdefiniowane znaczenie i jest oddzielony od cyklicznego atomu azotu w pozycji 3 szkieletu ksantynowego przez co najmniej dwa atomy węgla, 3
R oznacza C1-3-alkil podstawiony przez grupę Rc, w którym
Rc oznacza C3-7-cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
C5-7-cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, lub grupa arylowa, lub furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pyrimidyl lub pirazynyl, w którym wyżej wymienione grupy heterocykliczne mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile lub przez atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub przez trifluorometyl, cyjano lub C1-3alkilooksyl, grupa C3-6-alkenylowa,
C3-6-alkenyl podstawiony przez atom fluoru, chloru lub bromu lub trifluorometyl, grupa C3-6-alkinylowa, grupa arylowa lub arylo-C2-4-alkenyl i
R4 oznacza azetydyn-1-yl lub pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C3-6-alkile, w którym Re stanowi atom wodoru lub C3-6-alkil i Rd stanowi atom wodoru lub C3-6-alkil, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 lub w pozycji 4 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C3-6-alkile, w którym Re i Rd mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo) aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1ylo)karbonyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony w pozycji 4 lub w pozycji 5 przez hydroksyl lub metoksyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym metylen jest zastąpiony w pozycji 2 lub w pozycji 6 przez grupę karbonylową, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl podstawiony w pozycji 3 przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym w każdym przypadku dwa atomy wodoru na szkielecie węglowym piperydyn-1-ylu lub heksahydroazepin-1-yl są zastąpione przez prostołańcuchowy mostek alkilenowy, przy czym mostek ten zawiera 2 do 5 atomów węgla jeżeli dwa atomy wodoru są usytuowane na tym samym atomie węgla lub 1 do 4 atomów węgla jeżeli atomy wodoru są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla lub 1 do 4 atomów węgla jeżeli atomy wodoru są umiejscowione na atomach węgla, które są oddzielone przez jeden atom lub 1 do 3 atomów węgla jeżeli dwa atomy wodoru są umieszczone na atomach węgla oddzielonych przez dwa atomy, azetydyn-1-yl, pirolidyn-1-yl, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
3-iminopiperazyn-1-yl, 3-imino-[1,4]diazepan-1-yl lub 5-imino-[1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile na szkielecie węglowym,
[1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, który jest podstawiony w pozycji 6 przez grupę aminową,
C3-7-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo) amino-C1-3-alkil, grupa C3-7-cykloalkiloaminowa, w której grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym dwa atomy azotu są oddzielone od siebie na grupie cykloalkilowej przez co najmniej dwa atomy węgla,
N-(C3-7-cykloalkilo)N-(C1-3-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo) amino, w którym dwa atomy azotu są oddzielone od siebie na grupie cykloalkilowej przez co najmniej dwa atomy węgla,
PL 223 161 B1 grupa C3-7-cykloalkiloaminowa, w której grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
N-(C3-7-cykloalkilo)-N-(C1-3-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
N-(C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkilo)N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez aminoC1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
N-(C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkilo)N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16, przy czym
R15 oznacza C1-3-alkil i
R16 oznacza R17-C2-3-alkil, w którym C2-3-alkil jest prostołańcuchowy i może być podstawiony przez jeden do szeSciu C1-3-alkili, które mogą być identyczne lub różne lub przez aminokarbonyl, C1-2alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1-ylo)karbonyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl i
R oznacza amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, grupa aminowa podstawiona przez grupę R20, w której
R oznacza azetydyn-3-yl, azetydyn-2-ylometyl, azetydyn-3-ylometyl, pirolidyn-3-yl, pirolidyn-2ylometyl, pirolidyn-3-ylometyl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, piperydyn-2-ylometyl, piperydyn-3-ylo20 metyl lub piperydyn-4-ylometyl, w którym grupy wymienione jako znaczenia R20 mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R20, przy czym
R15 i R20 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, w którym grupy wymienione jako znaczenia
R mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
R19-C3-4-alkil, w którym C3-4-alkil jest prostołańcuchowy i może być podstawiony przez grupę R15 i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym R ma uprzednio zdefinio19 wane znaczenie i R oznacza amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
3-amino-2-oksopiperydyn-5-yl lub 3-amino-2-okso-1-metylopiperydyn-5-yl, pirolidyn-3-yl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, heksahydroazepin-3-yl lub heksahydroazepin-4-yl, który jest podstawiony w pozycji 1 przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, lub azetydyn-2-ylo-C1-2-alkil, azetydyn-3-ylo-C1-2-alkil, pirolidyn-2-ylo-C1-2-alkil, pirolidyn-3-yl, pirolidyn-3-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-2-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-3-yl, piperydyn-3-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-4yl lub piperydyn-4-ylo-C1-2-alkil, w którym wyżej wymienione grupy mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile, przy czym grupy arylowe wymienione powyżej w definicjach grup wymienionych powyżej ozn aczają fenyl lub naftyl, które mogą być mono- lub dipodstawione niezależnie od siebie przez Rh, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i Rh oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, trifluorometyl, cyjano, nitro, amino, C1-3-alkil, cyklopropyl, etenyl, etynyl, hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl i jeSli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione alkil i alkenyl mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Trzecią podgrupą zasługującą na szczególną uwagę jest zbiór związków o wzorze ogólnym I, w którym:
R1, R2 i R3 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i R4 oznacza azetydyn-1-yl lub pirolidyn-1yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym
Re stanowi atom wodoru lub C1-3-alkil i
Rd stanowi atom wodoru lub C1-3-alkil, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 lub w pozycji 4 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym Re i Rd mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
PL 223 161 B1
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1ylo)karbonyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony w pozycji 4 lub w pozycji 5 przez hydroksyl lub metoksyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym metylen w pozycji 2 lub w pozycji 6 jest zastąpiony przez grupę karbonylową, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl podstawiony w pozycji 3 przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym w każdym przypadku dwa atomy wodoru na szkielecie węglowym piperydyn-1-ylu lub heksahydroazepin-1-ylu są zastąpione przez prostolańcuchowy mostek alkilenowy, przy czym mostek ten zawiera 2 do 5 atomów węgla jeżeli dwa atomy wodoru są usytuowane na tym samym atomie węgla lub 1 do 4 atomów węgla, jeżeli atomy wodoru są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla lub 1 do 4 atomów węgla, jeżeli atomy wodoru są umiejscowione na atomach węgla oddzielonych przez jeden atom lub 1 do 3 atomów węgla jeżeli dwa atomy wodoru są umieszczone na atomach węgla oddzielonych przez dwa atomy, azetydyn-1-yl, pirolidyn-1-yl, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo) amino,
C3-7-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, grupa C3-7-cykloalkiloaminowa, w której grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym dwa atomy azotu na grupie cykloalkilowej są oddzielone od siebie przez co najmniej dwa atomy węgla,
N-(C3-7-cykloalkilo)N-(C1-3-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym dwa atomy azotu na grupie cykloalkilowej są oddzielone od siebie przez co najmniej dwa atomy węgla, grupa C3-7-cykloalkiloaminowa, w której grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
N-(C3-7-cykloalkilo)-N-(C1-3-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
N-(C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkilo)-N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez aminoC1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
N-(C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkilo)-N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16, przy czym
R15 oznacza C1-4-alkil i
R16 oznacza R17-C2-3-alkil, w którym C2-3-alkil jest prostołańcuchowy i może być podstawiony przez jeden do sześciu C1-3-alkili, które mogą być identyczne lub różne lub może być podstawiony przez aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1-ylo-)karbonyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl i
R oznacza amino, C1-3-alkiloamino lub di-( C1-3-alkilo)amino,
20 grupa aminowa podstawiona przez grupę R , w której R oznacza azetydyn-3-yl, azetydyn-2ylometyl, azetydyn-3-ylometyl, pirolidyn-3-yl, pirolidyn-2-ylometyl, pirolidyn-3-ylometyl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, piperydyn-2-ylometyl, piperydyn-3-ylometyl lub piperydyn-4-ylometyl, w którym grupy wymienione jako znaczenia R mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R20, przy czym
PL 223 161 B1
R15 i R20 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, w którym grupy wymienione jako znaczenia
R mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
R19-C3-4-alkil, w którym C3-4-alkil jest prostołańcuchowy i może być podstawiony przez grupę R15 i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym R ma uprzednio zdefinio19 wane znaczenie i R oznacza amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
3-amino-2-oksopiperydyn-5-yl lub 3-amino-2-okso-1-metylopiperydyn-5-yl, pirolidyn-3-yl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, heksahydroazepin-3-yl lub heksahydroazepin-4-yl, który jest podstawiony w pozycji 1 przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, lub azetydyn-2-ylo-C1-2-alkil, azetydyn-3-ylo-C1-2-alkil, pirolidyn-2-ylo-C1-2-alkil, pirolidyn-3-yl, pirolidyn-3-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-2-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-3-yl, piperydyn-3-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-4yl lub piperydyn-4-ylo-C1-2-alkil, w którym wyżej wymienione grupy mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Korzystne związki o wyżej wymienionym wzorze ogólnym I to takie, w których:
1
R1 stanowi atom wodoru,
C1-6-alkil,
C3-5-alkenyl, grupa C3-4-alkenylowa, która jest podstawiona przez C1-2-alkilooksykarbonyl,
C3-6-alkinyl,
C3-6-cykloalkilo- C1-3-alkil, grupa fenylowa, która może być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, trifluorometyl, hydroksyl lub metoksyl,
12 fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym:
R stanowi atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, C1-4-alkil, trifluorometyl, hydroksymetyl, C3-6-cykloalkil, etynyl lub grupa fenylowa, hydroksyl, C1-4-alkilooksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, 2-propen-1-yloksyl, 2-propyn-1-yloksyl, cyjano-C1-2-alkilooksyl, C1-2-alkilosulfonyloksyl, fenylosulfonyloksyl, karboksy-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkilooksyl, aminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, C1-2-alkiloaminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, pirolidyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, piperydyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, morfolin-4ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, metylosulfanylometoksyl, metylosulfinylometoksyl, metylosulfonylometoksyl, C3-6-cykloalkilooksy lub C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkilooksyl, karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, karboksy-C1-3-alkil, C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkil, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl lub cyjano, nitro, amino, C1-2-alkiloamino, di-(C1-2-alkilo)amino, cyjano-C1-2-alkiloamino, [N-(cyjano-C1-2-alkilo)N-C1-2-alkiloamino], C1-2-alkilooksykarbonylo-C1-2-alkiloamino, C1-2-alkilokarbonyloamino, C1-2-alkiloksykarbonyloamino, C1-2-alkiloksykarbonyloamino, C1-3-alkilosulfonyloamino, bis-(C1-2-alkilosulfonylo)amino, aminosulfonyloamino, C1-2-alkiloaminosulfonyloamino, di-(C1-2-alkilo)aminosulfonyloamino, morfolin-4-ylosulfonyloamino, (C1-2-alkiloamino)tiokarbonyloamino, (C1-2-alkilooksykarbonylo-C1-2-alkilo)aminokarbonyloamino lub morfolin-4-ylokarbonyloamino,
2-oksoimidazolidyn-1-yl, 3-metylo-2-oksoimidazolidyn-1-yl, 2,4-dioksoimidazolidyn-1-yl, 3-metylo-2,4-dioksoimidazolidyn-1-yl, 2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl, 3-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl, 2-oksoheksahydropirymidyn-1-yl lub 3-metylo-2-oksoheksahydropirymidyn-1-yl, lub
C1-2-alkilosulfanyl, C1-2-alkilosulfinyl, C1-2-alkilosulfonyl, aminosulfonyl, C1-2-alkiloaminosulfonyl lub di-(C1-2-alkilo)aminosulfonyl,
12 i R i R , które mogą być identyczne lub różne, stanowi atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub metyl, cyjano, trifluorometyl lub metoksyl, lub R11 razem z R12, jeśli są one związane z sąsiadującymi atomami węgla, oznaczają także metylenodioksyl, difluorometylenodioksyl, 1,3-propylen lub 1,4-butylen, fenylo-C1-3-alkil, w którym grupa alkilowa jest podstawiona przez karboksyl, C1-2-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl lub di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, fenylo-C2-3-alkenyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, trifluorometyl lub metoksyl,
12 fenylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
12
R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
PL 223 161 B1
A oznacza karbonyl, hydroksyiminometylen lub C1-2-alkilooksyiminometylen, m oznacza liczbę 0 lub 1 i n oznacza liczbę 1 lub 2,
12 fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
12
R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i metyl jest podstawiony przez grupę metylową lub etylową, fenylokarbonylometyl, w którym dwa sąsiadujące atomy wodoru grupy fenylowej są zastąpione przez mostek -O-CO-NH, -NH-CO-NH, -N=CH-NH, -N=CH-O lub -O-CH2-CO-NH-, przy czym wyżej wymienione mostki mogą być podstawione przez jedną lub dwie grupy metylowe,
12 fenylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
12
R do R , m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
B oznacza metylen, który jest podstawiony przez grupę hydroksy lub C1-2-alkilooksy i jest ewentualnie ponadto podstawiony przez metyl, naftylometyl lub naftyloetyl, w którym naftyl jest podstawiony w każdym przypadku przez R do
10 12
R , w którym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
[1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl lub 1- oksoindan-2-yl, heteroarylo-C1-3-alkil, w którym przez termin heteroaryl rozumie się pirolil, imidazolil, triazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, indolil, benzimidazolil, 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazolil, indazolil, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoksazolil, dihydro-2-oksobenzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzoizotiazolil, chinolinyl, 1,2-dihydro-2-oksochinolinyl, izochinolinyl, 1,2-dihydro-1-oksoizochinolinyl, cynnolinyl, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oksochinazolinyl, 1,2-dihydro-1-oksoftalazyn-4-yl, kumarynyl lub 3,4-dihydro-3-okso-2H-benzo[1,4]oksazynyl, w którym wyżej wymienione grupy heteroarylowe mogą być podstawione na atomach węgla przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez metyl, trifluorometyl, cyjano, aminokarbonyl, aminosulfonyl, metylosulfonyl, nitro, amino, acetyloamino, metylosulfonyloamino, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl i grupy iminowe wyżej wymienionych grup heteroarylowych mogą być podstawione przez metyl lub etyl, furanylo-A-CH2, tienylo-A-CH2, tiazolilo-A-CH2 lub pirydylo-A-CH2, w którym A ma uprzednio zdefiniowane znaczenie, furanylo-B-CH2, tienylo-B-CH2, tiazolilo-B-CH2 lub pirydylo-B-CH2, w którym B ma uprzednio zdefiniowane znaczenie,
C1-4-alkilo-A-(CH2)n, w którym A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C3-6-cykloalkilo-(CH2)m-A(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C3-6-cykloalkilo-(CH2)mB(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
21
R21-A-(CH2)n, w którym R21 oznacza C1-2-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4ylokarbonyl i A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, fenylo-D-C1-3-alkil, w którym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, trifluorometyl lub metoksyl i D oznacza atom tlenu lub siarki, sulfinyl lub sulfonyl,
C2-4-alkil podstawiony przez grupę Ra, przy czym
Ra oznacza cyjano, karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl,
C2-4-alkil podstawiony przez grupę Rb, w którym
Rb oznacza hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, amino, C1-3-alkiloamino, di-(C1-3-alkilo) amino, pirolidyn-1yl, piperydyn-1-yl, morfolin-4-yl, piperazyn-1-yl, 4-metylopiperazyn-1-yl lub 4-etylopiperazyn-1-yl i jest oddzielone przez co najmniej dwa atomy węgla od cyklicznego atomu azotu w pozycji 1 szkieletu ksantynowego, lub amino lub benzoiloamino, 2
R2 stanowi atom wodoru,
C1-6-alkil,
C2-4-alkenyl,
C3-4-alkinyl,
C3-6-cykloalkil,
C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil,
PL 223 161 B1 tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropiran-3-yl, tetrahydropiran-4-yl, tetrahydrofuranylometyl lub tetrahydropiranylometyl, grupa fenylowa, która jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, trifluorometyl, dimetyloamino, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, fenylo-C2-3-alkenyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, trifluorometyl lub metoksyl, fenylokarbonylo-C1-2-alkil, w którym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, heteroarylo-C1-3-alkil, w którym termin heteroaryl ma uprzednio zdefiniowane znaczenie, furanylokarbonylometyl, tienylokarbonylometyl, tiazolilkarbonylometyl lub pirydylokarbonylometyl, C1-4-alkilokarbonylo-C1-2-alkil,
C3-6-cykloalkilokarbonylo-C1-2-alkil, fenylo-D-C1-3-alkil, w którym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl i D ma uprzednio zdefiniowane znaczenie lub
C1-4-alkil podstawiony przez grupę Ra, przy czym Ra ma uprzednio zdefiniowane znaczenie,
C2-4-alkil podstawiony przez grupę Rb, w którym Rb, ma uprzednio zdefiniowane znaczenie i jest oddzielone przez co najmniej dwa atomy węgla od cyklicznego atomu azotu w pozycji 3 szkieletu ksantynowego,
R3 oznacza C2-6-alkil,
C3-7-alkenyl,
C3-5-alkenyl, który jest podstawiony przez atom fluoru, chloru lub bromu lub trifluorometyl,
C3-6-alkinyl,
C1-3-alkil podstawiony przez grupę Rc, w którym
Rc oznacza C3-6-cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy metylowe,
C5-6-cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy metylowe, grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przez metyl, trifluorometyl, cyjano, nitro, amino, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, grupa fenylowa, która jest podstawiona przez dwa atomy fluoru, naftyl lub furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil lub pirydyl ewentualnie podstawiony przez metyl lub trifluorometyl, grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez metyl, trifluorometyl, cyjano, hydroksyl, metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, grupa fenylowa, która jest podstawiona przez dwie grupy metylowe, naftyl lub fenylo-C2-3-alkenyl i
R4 oznacza pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez amino, metyloamino lub dimetyloamino, azetydyn-1-yl, który jest podstawiony przez aminometyl, pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony przez aminometyl, piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 lub w pozycji 4 przez amino, metyloamino, dimetyloamino lub [(2-cyjanopirolidyn-1-ylo)karbonylometylo]amino, w którym piperydyn-1-yl może ponadto być podstawiony przez grupę metylową lub etylową,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1-ylo)karbonyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl w pozycji 4 lub w pozycji 5 jest ponadto podstawiony przez hydroksyl lub metoksyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym metylen w pozycji 2 lub w pozycji 6 jest zastąpiony przez grupę karbonylową,
PL 223 161 B1
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym atom wodoru w pozycji 2 razem z atomem wodoru w pozycji 5 jest zastąpiony przez mostek -CH2-CH2-,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym atom wodoru w pozycji 2 razem z atomem wodoru w pozycji 6 jest zastąpiony przez mostek -CH2-CH2-,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym atom wodoru w pozycji 4 razem z atomem wodoru w pozycji 6 jest zastąpiony przez mostek -CH2-CH2-, piperydyn-1-yl, który jest podstawiony przez aminometyl, piperydyn-3-yl lub piperydyn-4-yl, piperydyn-3-yl lub piperydyn-4-yl, który jest podstawiony w pozycji 1 przez grupę aminową, heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji lub w pozycji 4 przez grupę aminową, piperazyn-1-yl lub [1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony w szkielecie węglowym przez jedną lub dwie grupy metylowe,
3-iminopiperazyn-1-yl, 3-imino-[1,4]diazepan-1-yl lub 5- imino-[1,4]diazepan-1-yl,
[1,4]diazepan-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 6 przez grupę aminową,
C3-6-cykloalkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, metyloamino lub dimetyloamino, w którym dwa atomy azotu są oddzielone od innych na grupie cykloalkilowej przez co najmniej dwa atomy węgla,
N-(C3-6-cykloalkilo)N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, metyloamino lub dimetyloamino, w którym dwa atomy azotu są oddzielone od innych na grupie cykloalkilowej przez co najmniej dwa atomy węgla,
C3-6-cykloalkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez aminometyl lub aminoetyl,
N-(C3-6-cykloalkilo) N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez aminometyl lub aminoetyl,
C3-6-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, aminometyl lub aminoetyl,
N-(C3-6-cykloalkilo-C1-2-alkilo)N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, aminometyl lub aminoetyl, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16, przy czym
R15 oznacza C1-4-alkil i
R16 oznacza 2-aminoetyl, 2-(metyloamino)etyl lub 2-(dimetyloamino)etyl, w którym etyl może w każdym przypadku być podstawiony przez jeden lub dwa metyle lub etyle lub przez aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl, grupa aminowa, w której atom azotu jest podstawiony przez pirolidyn-3-yl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, pirolidyn-2-ylometyl, pirolidyn-3-ylometyl, piperydyn-2-ylometyl, piperydyn-3-ylometyl lub piperydyn-4-ylometyl, grupa C1-2-alkiloaminowa, w której atom azotu jest podstawiony przez pirolidyn-3-yl, piperydyn3-yl, piperydyn-4-yl, pirolidyn-2-ylometyl, pirolidyn-3-ylometyl, piperydyn-2-ylometyl, piperydyn-3-ylometyl lub piperydyn-4-ylometyl,
3- aminopropyl, 3-metyloaminopropyl lub 3-dimetyloaminopropyl, w którym propyl może być podstawiony przez jedną lub dwie grupy metylowe,
4- aminobutyl, 4-metyloaminobutyl lub 4-dimetyloaminobutyl, w którym butyl może być podstawiony przez jedną lub dwie grupy metylowe,
C1-2-alkil, który jest podstawiony przez 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, 2-piperydynyl, 3-piperydynyl lub 4-piperydynyl,
3-amino-2-oksopiperydyn-5-yl lub 3-amino-2-okso-1-metylopiperydyn-5-yl,
C3-6-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino, aminometyl lub aminoetyl lub
C3-6-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, aminometyl lub aminoetyl, przy czym, jesli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione alkil, alkenyl i alkinyl moga być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, z ograniczeniem, że związki, w których 1
R1 stanowi atom wodoru, metyl, propyl, 2-hydroksypropyl, aminokarbonylometyl lub grupa benzylowa, 2
R2 oznacza metyl,
PL 223 161 B1 3
R3 oznacza C1-5-alkil, grupa benzylowa ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, 1-fenyloetyl lub 2-fenyloetyl, 2-propen-1-yl, 2-buten-1-yl, 3-chloro-2-buten-1-yl lub 2-metylo-2-propen-1-yl i
R4 oznacza piperazyn-1-yl, są wykluczone, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Podgrupą korzystnych związków o wzorze I zasługującą na uwagę są związki o wzorze ogól14 nym I, w którym R1 do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, z dodatkowym zastrzeżeniem, że związki, w których R4 oznacza ewentualnie podstawiony piperazyn-1-yl lub [1,4]diazepan-1-yl są wykluczone, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Drugą podgrupą korzystnych związków o wzorze I zasługującą na uwagę są związki o wzorze ogólnym I, w którym 1
R1 stanowi atom wodoru,
C1-4-alkil,
C3-5-alkenyl,
2-propen-1-yl, który jest podstawiony przez metoksykarbonyl,
C3-5-alkinyl,
12 fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
R stanowi atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, etyl, trifluorometyl lub etynyl, hydroksyl, metoksyl, etoksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, 2-propen-1-yloksyl, 2-propyn-1-yloksyl, cyjano-C1-2-alkilooksyl, C1-2-alkilosulfonyloksyl, fenylosulf onyloksyl, karboksy-C1-2-alkilooksyl, C1-2-alkilooksykarbonylo-C1-2-alkilooksyl, aminokarbonylo-C1-2-alkilooksyl, C1-2-alkiloaminokarbonylo-C1-2-alkilooksyl, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonylo-C1-2alkilooksyl, pirolidyn-1-ylokarbonylo-C1-2-alkilooksyl, piperydyn-1-ylokarbonylo-C1-2-alkilooksyl, morfolin-4-ylokarbonylo-C1-2-alkilooksyl, karboksyl, C1-2-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-2-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-2-alkilo) aminokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl lub cyjano, nitro, amino, C1-2-alkiloamino, di-(C1-2-alkilo)amino, cyjano-C1-2-alkiloamino, [N-(cyjano-C1-2-alkilo)-N-metyloamino], C1-2-alkilooksykarbonylo-C1-2-alkiloamino, C1-2-alkilokarbonyloamino, C1-2-alkilooksykarbonyloamino, C1-2-alkilosulfonyloamino, bis-(C1-2-alkilosulfonylo)amino, aminosulfonyloamino, C1-2-alkiloaminosulfonyloamino, di-(C1-2-alkilo)aminosulfonyloamino, morfolin-4-ylosulfonyloamino, (C1-2alkiloamino)tiokarbonyloamino, (C1-2-alkilooksykarbonyloamino)karbonyloamino, aminokarbonyloamino, alkiloaminokarbonyloamino, di-(C1-2-alkilo)aminokarbonyloamino lub morfolin-4-ylokarbonyloamino,
2-oksoimidazolidyn-1-yl, 3-metylo-2-oksoimidazolidyn-1-yl, 2,4-dioksoimidazolidyn-1-yl, 3-metylo-2,4-dioksoimidazolidyn-1-yl, 2,5-dioksoimida-zolidin-1-yl, 3-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl, 2-oksoheksahydropirymidyn-1-yl lub 3-metylo-2-oksoheksahydropirymidyn-1-yl, lub
C1-2-alkilosulfanyl, C1-2-alkilosulfinyl, C1-2-alkilosulfonyl, aminosulfonyl, C1-2-alkiloaminosulfonyl lub di-(C1-2-alkilo)aminosulfonyl, i
12
R i R , które mogą być identyczne lub różne, stanowi atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub metyl, cyjano lub metoksyl, lub
12
R razem z R , jeśli są one związane z sąsiadującymi atomami węgla, oznaczają także metylenodioksyl, fenylometyl, w którym metyl jest podstawiony przez karboksyl, metoksykarbonyl lub am inokarbonyl,
2-fenyloetyl, w którym etyl jest podstawiony przez karboksyl, metoksykarbonyl lub aminokarbonyl,
2-fenyloetyl, w którym etyl jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl, hydroksyimino lub metoksyimino,
2-fenyloetyl, w którym etyl jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl i metyl,
12 fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
12
R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
1- (fenylokarbonylo)etyl lub 2-(fenylokarbonylo)etyl,
2- fenyloetenyl, fenylosulfanylometyl lub fenylosulfinylometyl,
2-(fenylooksy)etyl,
PL 223 161 B1 naftylometyl lub naftyloetyl, w którym naftyl może być podstawiony w każdym przypadku przez metyl, nitro, amino, acetyloamino, metylosulfonyloamino, cyjano, aminokarbonyl lub aminosulfonyl,
[1,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl lub 1- oksoindan-2-yl, oksazolilometyl, izoksazolilometyl, tiazolilometyl, pirydylometyl, benzofuranylometyl, 2,3-dihydrobenzofuranylometyl, benzo[d]izoksazolilometyl, benzo-[d]izotiazolilometyl, (1H-indazol-3-ilo)metyl, chinolinylometyl, (1,2-dihydro-2-oksochinolin-4-ylo)metyl, izochinolinylometyl, (1,2-dihydro-1oksoizochinolin-4-ylo)metyl, cynnolinylometyl, chinazolinylometyl, (1,2-dihydro-2-oksochinazolin-4ylo)metyl, (1,2-dihydro-1-okso-ftalazyn-4-ylo)metyl lub kumarynylometyl, w którym grupa heterocykliczna może być podstawiona przez metyl w każdym przypadku, chinolinylometyl lub izochinolinylometyl, w którym grupa heterocykliczna jest podstawiona w każdym przypadku przez cyjano, nitro, amino, acetyloamino, metylosulfonyloamino, aminokarbonyl lub aminosulfonyl, piroliloetyl, triazoliloetyl, tienyloetyl, tiazoliloetyl lub pirydyloetyl, w którym grupa heterocykliczna może być podstawiona w każdym przypadku przez metyl, furanylokarbonylometyl, tienylokarbonylometyl, tiazolilkarbonylometyl lub pirydylokarbonylometyl, metyl, który jest podstawiony przez cyklopropyl, cyjano, karboksyl, aminokarbonyl lub metoksykarbonyl, etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl, dimetyloamino, karboksy lub metoksykarbonyl lub propyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez hydroksyl, dimetyloamino, karboksy lub metoksykarbonyl,
2-oksopropyl lub amino lub benzoiloamino, 2
R2 stanowi atom wodoru,
C1-6-alkii, etenyl,
2-propen-1-yl lub 2-propyn-1-yl,
C3-6-cykloalkil, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropiran-3-yl, tetrahydropiran-4-yl, tetrahydrofuranylometyl lub tetrahydropiranylometyl, grupa fenylowa, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru lub chloru, metyl, dimetyloamino, hydroksyl, metoksyl lub trifluorometoksyl, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru lub chloru, hydroksyl, metoksyl lub trifluorometoksyl,
2-fenyloetenyl,
2-(fenylooksy)etyl, pirydylometyl lub pirydyloetyl, metyl, który jest podstawiony przez C3-6-cykloalkil, cyjano, karboksy lub metoksykarbonyl lub etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez C3-6-cykloalkil, cyjano, karboksyl, metoksykarbonyl, hydroksyl, metoksyl lub dimetyloamino, lub propyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez C3-6-cykloalkil, cyjano, karboksyl, metoksykarbonyl, hydroksyl, metoksyl lub dimetyloamino, 3
R3 oznacza C4-6-alkenyl,
1-cyklopenten-1-ylometyl lub 1-cykloheksen-1-ylometyl,
1- cyklopenten-1-ylometyl, w którym 1 -cyklopenten-1-yl jest podstawiony przez metyl,
2- propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl lub 2-pentyn-1-yl, grupa fenylowa, która może być podstawiona przez atom fluoru lub cyjano, metyl, metoksyl lub trifluorometyl, grupa fenylowa, która jest podstawiona przez dwie grupy metylowe, grupa benzylowa, w której grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu lub metyl, metoksyl, grupę cyjano, nitro lub aminową, furanylometyl lub tienylometyl, cyklopropylometyl lub cyklopropylometyl, w którym cyklopropyl jest podstawiony przez metyl i
R4 oznacza piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, w którym piperydyn-1-yl może ponadto być podstawiony przez metyl,
3- aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1-ylo)karbo26
PL 223 161 B1 nyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin4-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl w pozycji 4 lub w pozycji 5 jest ponadto podstawiony przez hydroksyl lub metoksyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym atom wodoru w pozycji 2 razem z atomem wodoru w pozycji 5 jest zastąpiony przez mostek -CH2-CH2-, heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową,
3-amino-2-oksopiperydyn-5-yl lub 3-amino-2-okso-1- metylopiperydyn-5-yl,
[1,4]diazepan-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 6 przez grupę aminową, cykloheksyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową,
2- aminocykloheksyloamino,
16 15 lub grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16, przy czym R15 oznacza metyl lub etyl i
R16 oznacza 2-aminoetyl, w którym etyl może być podstawiony przez jedną lub dwie grupy m etylowe lub przez aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl lub pirolidyn-1-ylokarbonyl, jesli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione alkil i alkenyl mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Trzecią podgrupą korzystnych związków o wzorze I zasługującą na uwagę są związki o wzorze ogólnym I, w którym R1, R2 i R3 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i R4 oznacza piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, w którym piperydyn-1-yl może ponadto być podstawiony przez metyl,
3- aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, (2-cyjanopirolidyn-1-ylo)karbonyl, tiazolidyn-3-ylokarbonyl, (4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfolin-4-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony w pozycji 4 lub w pozycji 5 przez hydroksyl lub metoksyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym atom wodoru w pozycji 2 razem z atomem wodoru w pozycji 5 jest zastąpiony przez mostek -CH2-CH2-, heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową,
3-amino-2-oksopiperydyn-5-yl lub 3-amino-2-okso-1-metylopiperydyn-5-yl, cykloheksyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, 2-aminocykloheksyloamino, lub grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16, przy czym
R oznacza metyl lub etyl i
R16 oznacza 2-aminoetyl, w którym etyl może być podstawiony przez jedną lub dwie grupy m etylowe lub przez aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl lub pirolidyn-1ylokarbonyl, jesli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Szczególnie korzystne związki o wyżej wymienionym wzorze ogólnym I to takie, w których 1
R1 stanowi atom wodoru,
C1-4-alkil,
C3-5-alkenyl,
2-propen-1-yl, który jest podstawiony przez metoksykarbonyl,
C3-5-alkinyl, grupa fenylowa, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluoru, jeden lub dwa atomy chloru, atom bromu, jedną do trzech grup metylowych, butyl, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, nitro, amino, karboksy lub etoksykarbonyl,
2-fenyloetyl, w którym etyl jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl lub hydroksyimino, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru lub przez metyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, cyjano, hydroksyl, metoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, 2PL 223 161 B1 propen-1-yloksyl, 2-propyn-1-yloksyl, cyjanometoksyl, (metoksykarbonylo)metoksyl, (aminokarbonylo)metoksyl, (metyloaminokarbonylo)metoksyl, (dimetyloaminokarbonylo)metoksyl, metylosulfonyloksyl, fenylosulfonyloksyl, nitro, amino, (metoksykarbonylo)metyloamino, acetyloamino, metoksykarbonyloamino, metylosulfonyloamino, bis-(metylosulfonylo)amino, aminokarbonyloamino, dimetyloaminokarbonyloamino, (metyloamino)tiokarbonyloamino, (etoksykarbonyloamino)karbonyloamino lub cyjanometyloamino, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez dwie grupy metoksylowe lub przez atom bromu i przez dimetyloamino,
2-(fenylokarbonylo)etyl,
2-fenyloetenyl,
2-(fenoksy)etyl, fenylosulfanylometyl lub fenylosulfinylometyl, naftylometyl lub naftyloetyl, izoksazolilometyl, tiazolilometyl, pirydylometyl, benzo[d]izoksazolilometyl, benzo[d]izotiazolilometyl, (1H-indazol-3-ilo)metyl, chinolinylometyl lub izochinolinylometyl, w którym grupa heterocykliczna może w każdym przypadku być podstawiona przez metyl, izochinolinylometyl, w którym izochinolinyl jest podstawiony przez grupę nitro lub aminową, (1,2-dihydro-2-oksochinolin-4-ylo)metyl, chromen-4-on-3-yl, piroliloetyl, triazoliloetyl, tienyloetyl, tiazoliloetyl lub pirydyloetyl, w którym grupa heterocykliczna może w każdym przypadku być podstawiona przez metyl, tienylokarbonylometyl, metyl, który jest podstawiony przez cyklopropyl, cyjano, karboksyl, aminokarbonyl lub metoksykarbonyl, etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl, dimetyloamino, karboksy lub metoksykarbonyl lub propyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez hydroksyl, dimetyloamino, karboksy lub metoksykarbonyl,
2-oksopropyl lub amino lub benzoiloamino, 2
R2 stanowi atom wodoru,
C1-6-alkil, etenyl,
2-propen-1-yl lub 2-propyn-1-yl, grupa fenylowa, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa może byc podstawiona przez atom fluoru, metyl lub metoksyl, fenylokarbonylometyl,
2-fenyloetenyl, metyl, który jest podstawiony przez cyklopropyl, cyjano, karboksy lub metoksykarbonyl lub etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez cyjano, hydroksyl, metoksyl lub dimetyloamino, 3
R3 oznacza C4-6-alkenyl,
1- cyklopenten-1-ylometyl lub 1-cykloheksen-1-ylometyl,
2- propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl lub 2-pentyn-1-yl, grupa fenylowa, która może być podstawiona przez atom fluoru lub cyjano, metyl lub trifluorometyl, grupa fenylowa, która jest podstawiona przez dwie grupy metylowe, naftyl, grupa benzylowa, w której grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluoru, atom jodu lub grupę cyjano, nitro lub aminową, naftylometyl,
2- fenyloetenyl, furanylometyl lub tienylometyl lub cyklopropylometyl i
R4 oznacza pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, azetydyn-1-yl, który jest podstawiony przez aminometyl, pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony przez aminometyl, piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 lub w pozycji 4 przez amino, metyloamino, dimetyloamino lub [(2-cyjanopirolidyn-1-ylo)karbonylometylo]amino, w którym piperydyn1-yl może ponadto być podstawiony przez metyl,
3- aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez pirolidyn-1-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl w pozycji 4 jest ponadto podstawiony przez grupę hydroksylową,
PL 223 161 B1
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym atom wodoru w pozycji 2 razem z atomem wodoru w pozycji 5 jest zastąpiony przez mostek -CH2-CH2-, piperydyn-1-yl, który jest podstawiony przez aminometyl, piperydyn-3-yl lub piperydyn-4-yl,
1- aminopiperydyn-3-yl lub 1-aminopiperydyn-4-yl, heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 lub w pozycji 4 przez grupę aminową, piperazyn-1-yl lub [1,4]diazepan-1-yl,
[1,4]diazepan-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 6 przez grupę aminową,
3-aminopropyl, cykloheksyl, który jest podstawiony przez grupę aminową,
2- aminocyklopropyloamino,
2-aminocyklobutyloamino,
2-aminocyklopentyloamino lub 3-aminocyklopentyloamino,
2- aminocykloheksyloamino, 2-(metyloamino)cykloheksyloamino lub 3-aminocykloheksyloamino,
N-(2-aminocykloheksylo)metyloamino, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16, przy czym
R oznacza metyl lub etyl i
R16 oznacza 2-aminoetylo-2-(metyloamino)etyl lub 2-(dimetyloamino)etyl, w którym etyl może być podstawiony przez jedną lub dwie grupy metylowe lub przez aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl lub pirolidyn-1-ylokarbonyl, lub grupa aminowa, lub metyloaminowa, w której atom azotu jest podstawiony przez pirolidyn-3yl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl lub piperydyn-2-ylometyl, przy czym, jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione alkil i alkenyl moga być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, z ograniczeniem, że związki
3- metylo-7-(2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna,
3-metylo-7-(2-metylo-2-propen-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna,
3-metylo-7-benzylo-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna,
1,7-dibenzylo-3-metylo-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna i
1,3-dimetylo-7-(4-fluorobenzylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna są wykluczone, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Podgrupą szczególnie korzystnych związków o wzorze I zasługującą na uwagę są związki o wzorze ogólnym I, w którym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, z dodatkowym zastrzeżeniem, że związki, w których R4 oznacza ewentualnie podstawiony piperazyn-1-yl lub
[1,4]diazepan-1-yl są wykluczone, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Drugą podgrupą szczególnie korzystnych związków o wzorze I zasługującą na uwagę są związki o wzorze ogólnym I, w którym 1
R1 stanowi atom wodoru,
C1-4-alkil,
C3-5-alkenyl,
2-propen-1-yl, który jest podstawiony przez metoksykarbonyl,
C3-5-alkinyl, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluoru, jeden lub dwa atomy chloru, atom bromu, jedną do trzech grup metylowych, trifluorometyl, h ydroksyl, metoksyl, nitro, amino, karboksy lub etoksykarbonyl,
2-fenyloetyl, w którym etyl jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl lub hydroksyimino, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru lub przez metyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, cyjano, hydroksyl, metoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, 2-propen-1-yloksyl, 2-propyn-1-yloksyl, cyjanometoksyl, (metoksykarbonylo)metoksyl, (aminokarbonylo)metoksyl, (metyloaminokarbonylo)metoksyl, (dimetyloaminokarbonylo)metoksyl, metylosulfonyloksyl, fenylosulfonyloksyl, nitro, amino, (metoksykarbonylo)metyloamino, acetyloamino, metoksykarbonyloamino, metylosulfonyloamino, bis-(metylosulfonylo)amino, aminokarbonyloamino, dimetyloaminokarbonyloamino, (metyloamino)tiokarbonyloamino, (etoksykarbonyloamino)karbonyloamino lub cyjanometyloamino,
PL 223 161 B1 fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez dwie grupy metoksylowe lub przez atom bromu i przez dimetyloamino,
2-(fenylokarbonylo)etyl,
2-fenyloetenyl,
2-(fenoksy)etyl, fenylosulfanylometyl lub fenylosulfinylometyl, naftylometyl lub naftyloetyl, izoksazolilometyl, tiazolilometyl, pirydylometyl, benzo[d]izoksazolilometyl, benzo[d]Izotiazolilometyl, (1H-indazol-3-ilo)metyl, chinolinylometyl lub izochinolinylometyl, w którym grupa heterocykliczna może być podstawiona w każdym przypadku przez metyl, izochinolinylometyl, w którym izochinolinyl jest podstawiony przez grupę nitro lub aminową, (1,2-dihydro-2-oksochinolin-4-ylo)metyl, piroliloetyl, triazoliloetyl, tienyloetyl, tiazoliloetyl lub pirydyloetyl, w którym grupa heterocykliczna może być podstawiona w każdym przypadku przez metyl, tienylokarbonylometyl, metyl, który jest podstawiony przez cyklopropyl, cyjano, karboksyl, aminokarbonyl lub metoksykarbonyl, etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl, dimetyloamino, karboksy lub metoksykarbonyl, lub propyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez hydroksyl, dimetyloamino, karboksy lub metoksykarbonyl,
2-oksopropyl lub amino, lub benzoiloamino, 2
R2 stanowi atom wodoru,
C1-6-alkil, etenyl,
2-propen-1-yl lub 2-propyn-1-yl, grupa fenylowa, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru, metyl lub metoksyl, fenylokarbonylometyl,
2-fenyloetenyl, metyl, który jest podstawiony przez cyklopropyl, cyjano, karboksy lub metoksykarbonyl lub etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez cyjano, hydroksyl, metoksyl lub dimetyloamino, 3
R3 oznacza C4-6-alkenyl,
1- cyklopenten-1-ylometyl lub 1-cykloheksen-1-ylometyl,
2- propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl lub 2-pentyn-1-yl, grupa fenylowa, która może być podstawiona przez atom fluoru lub cyjano, metyl lub trifluorometyl, grupa fenylowa, która jest podstawiona przez dwie grupy metylowe, grupa benzylowa, w której grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluoru, atom jodu lub grupę cyjano, nitro lub aminową, furanylometyl lub tienylometyl lub cyklopropylometyl i
R4 oznacza piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, w którym piperydyn-1-yl może ponadto być podstawiony przez metyl,
3- aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez pirolidyn-1-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony w pozycji 4 przez grupę hydroksylową,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym atom wodoru w pozycji 2 razem z atomem wodoru w pozycji 5 jest zastąpiony przez mostek -CH2-CH2-, heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową,
[1,4]diazepan-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 6 przez grupę aminową, cykloheksyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, 2-aminocykloheksyloamino, lub grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16; przy czym
R oznacza metyl lub etyl i
PL 223 161 B1
R16 oznacza 2-aminoetyl, w którym etyl może być podstawiony przez jedną lub dwie grupy metylowe lub przez aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl lub pirolidyn-1-ylokarbonyl, jesli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione alkil i alkenyl mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Trzecią podgrupą szczególnie korzystnych związków o wzorze I zasługującą na szczególną uwagę są związki o wzorze ogólnym I, w którym
R1, R2 i R3 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i R4 oznacza piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, w którym piperydyn-1-yl może ponadto być podstawiony przez metyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl jest ponadto podstawiony przez pirolidyn-1-ylokarbonyl,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym piperydyn-1-yl w pozycji 4 jest ponadto podstawiony przez grupę hydroksylową,
3-aminopiperydyn-1-yl, w którym atom wodoru w pozycji 2 razem z atomem wodoru w pozycji 5 jest zastąpiony przez mostek -CH2-CH2-, heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, cykloheksyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, 2-aminocykloheksyloamino, lub grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16; przy czym
R oznacza metyl lub etyl i
R16 oznacza 2-aminoetyl, w którym etyl może być podstawiony przez jedną lub dwie grupy m etylowe lub przez aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, dimetyloaminokarbonyl lub pirolidyn-1-ylokarbonyl, jesli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, tautomery, enancjomery, diastereomery, ich mieszaniny i ich sole.
Inną podgrupą związków o wzorze ogólnym I, która zasługuje na wzmiankę są związki, w których:
1
R1 stanowi atom wodoru, grupa C1-8-alkilowa, grupa C3-8-alkenylowa, grupa C3-8-alkinylowa,
C1-6-alkil podstawiony przez grupę Ra, w którym Ra oznacza C3-7-cykloalkil, heteroaryl, cyjano, karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl, piperazyn-1-ylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl lub 4-etylopiperazyn-1-ylokarbonyl,
C1-6-alkil podstawiony przez grupę fenylową, przy czym pierŚcień fenylowy jest podstawiony
14 przez grupy R10 * * * do R14 i
R stanowi atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu,
C1-4-alkil, hydroksyl lub C1-4-alkilooksyl, nitro, amino, C1-3-alkiloamino, di-(C1-3-alkilo)amino, pirolidyn-1-yl, piperydyn-1-yl, morfolin-4-yl, piperazyn-1-yl, 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-yl, C1-3-alkilokarbonyloamino, arylokarbonyloamino, arylo-C1-3alkilokarbonyloamino, C1-3-alkilooksykarbonyloamino, aminokarbonyloamino, C1-3-alkiloaminokarbonyloamino, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyloamino, C1-3-alkilosulfonyloamino, arylosulfonyloamino lub aryloC1-3-alkilosulfonyloamino,
N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkilokarbonyloamino, N-(C1-3-alkilo)arylokarbonyloamino, N-(C1-3-alkilo)aryloC1-3-alkilokarbonyloamino, N-(C2-3-alkilo)-C1-3-alkilooksykarbonyloamino, N-(aminokarbonylo)-C1-3-alkiloamino, N-(C1-3-alkiloaminokarbonylo)-C1-3-alkiloamino, N-[di-(C1-3-alkilo)aminokarbonylo]-C1-3-alkiloamino, N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkilosulfonyloamino, N-(C1-3-alkilo)arylosulfonyloamino lub N-(C1-3-alkilo)arylo-C1-3-alkilosulfonyloamino, cyjano, karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl, piperazyn-1-ylokarbonyl lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylokarbonyl,
C1-3-alkilokarbonyl lub arylokarbonyl,
PL 223 161 B1 karboksy-C1-3-alkil, C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkil, cyjano-C1-3-alkil, aminokarbonylo-C1-3-alkil, C1-3-alkiloaminokarbonylo-C1-3-alkil, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonylo-C1-3-alkil, pirolidyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkil, piperydyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkil, morfolin-4-ylokarbonylo-C1-3-alkil, piperazyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkil lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkil, karboksy-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkilooksykarbonylo-C1-3-alkilooksyl, cyjano-C1-3-alkilooksyl, aminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkiloaminokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyloC1-3-alkilooksyl, pirolidyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, piperydyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, morfolin-4-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, piperazyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksy lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylokarbonylo-C1-3-alkilooksyl, hydroksy-C1-3-alkil, C1-3-alkilooksy-C1-3-alkil, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil, di-(C1-3alkilo)amino-C1-3-alkil, pirolidyn-1-ylo-C1-3-alkil, piperydyn-1-ylo-C1-3-alkil, morfolin-4-ylo-C1-3-alkil, piperazyn-1-ylo-C1-3-alkil, 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylo-C1-3-alkil, hydroksy-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkilooksy-C1-3-alkilooksyl, amino-C1-3-alkilooksyl, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkilooksyl, di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkilooksyl, pirolidyn-1-ylo-C1-3-alkilooksyl, piperydyn-1ylo-C1-3-alkilooksyl, morfolin-4-ylo-C1-3-alkilooksyl, piperazyn-1-ylo-C1-3-alkilooksyl, 4-(C1-3-alkilo)piperazyn-1-ylo-C1-3-alkilooksyl, merkapto, C1-3-alkilosulfanyl, C1-3-alkysulfinyl, C1-3-alkilosulfonyl, C1-3-alkilosulfonyloksyl, trifluorometylosulfanyl, trifluorometylosulfinyl lub trifluorometylosulfonyl, sulfo, aminosulfonyl, C1-3-alkiloaminosulfonyl, di-(C1-3-alkilo)aminosulfonyl, pirolidyn-1-ylosulfonyl, piperydyn-1-ylosulfonyl, morfolin-4-ylosulfonyl, piperazyn-1-ylosulfonyl lub 4-(C1-3-alkilo)piperazyn1-ylosulfonyl, metyl lub metoksyl podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru, etyl lub etoksyl podstawiony przez 1 do 5 atomów fluoru, C2-4-alkenyl lub C2-4-alkinyl,
2-propen-1-yloksy lub 2-propyn-1-yloksyl,
C3-6-cykloalkil lub C3-6-cykloalkilooksyl,
C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil lub C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkilooksy lub aryl, arylooksyl, arylo-C1-3-alkil lub arylo-C1-3-alkilooksyl,
R22 i R12, które mogą być identyczne lub różne, w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, C1-3-alkil, trifluorometyl, hydroksyl lub C1-3-alkilooksy lub cyjano lub
12
R razem z R , jeśli są one związane z sąsiadującymi atomami węgla, oznaczają także metylenodioksyl, difluorometylenodioksyl, prostołańcuchowy C3-5-alkilen, -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-CH=N lub -CH=CH-N=CH i
14
R i R , które mogą być identyczne lub różne, w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, trifluorometyl, C1-3-alkil lub C1-3-alkilooksyl,
14 10 14 grupa fenylowa podstawiona przez grupy R do R , przy czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-C2-3-alkenyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez grupy R do R , przy
14 czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , przy czym
14
R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
A oznacza karbonyl, cyjanoiminometylen, hydroksyiminometylen lub C1-3-alkilooksyiminometylen, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2 i n oznacza liczbę 1,2 lub 3,
14 10 fenylo-(CH2)m(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym R do R , m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
B oznacza metylen, który jest podstawiony przez hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, amino, C1-3-alkiloamino, di-(C1-3-alkilo)amino, merkapto, C1-3-alkilosulfanyl, C1-3-alkilosulfinyl lub C1-3-alkilosulfonyl i jest ewentualnie ponadto podstawiony przez metyl lub etyl, heteroarylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, heteroarylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, C1-6-alkilo-A-(CH2)n, w którym A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, C3-7-cykloalkilo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C3-7-cykloalkilo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
21
R -A-(CH2)n, w którym R oznacza C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3-alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl lub morfo32
PL 223 161 B1 lin-4-ylokarbonyl, piperazyn-1-ylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl lub 4-etylopiperazyn-1ylokarbonyl i A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-D-C1-3-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez grupy R do R ,
14 przy czym R do R i m mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i D oznacza atom tlenu lub siarki, imino, C1-3-alkiloimino, sulfinyl lub sulfonyl,
C2-6-alkil podstawiony przez grupę Rb, w którym
Rb jest oddzielony od cyklicznego atomu azotu w pozycji 1 szkieletu ksantynowego przez co najmniej dwa atomy węgla i Rb oznacza hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, merkapto, C1-3-alkilosulfanyl, C1-3alkilosulfinyl, C1-3-alkilosulfonyl, amino, C1-3-alkiloamino, di-(C1-3-alkilo)amino, pirolidyn-1-yl, piperydyn1- yl, morfolin-4-yl, piperazyn-1-yl lub 4-(C1-3-alkilo) piperazyn-1-yl, lub
C3-6-cykloalkil, 2
R2 stanowi atom wodoru, grupa C1-8-alkilowa,
C3-6-alkenyl,
C3-6-alkinyl,
C1-6-alkil podstawiony przez grupę Ra, w którym Ra ma uprzednio zdefiniowane znaczenie,
C1-6-alkil podstawiony przez grupę fenylową, przy czym pierścień fenylowy jest podstawiony
14 10 14 przez grupy R do R i R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 10 14 grupa fenylowa podstawiona przez grupy R do R , przy czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-C2-3-alkenyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez grupy R do R , przy
14 czym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
14
R do R , A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
14
R do R , B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, heteroarylo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, heteroarylo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, C1-6-alkilo-A-(CH2)n, w którym A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, C3-7-cykloalkilo-(CH2)m-A-(CH2)n, w którym A, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C3-7-cykloalkilo-(CH2)m-B-(CH2)n, w którym B, m i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
2
R -A-(CH2)n, w którym R 1, A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
14 fenylo-(CH2)m-D-C1-3-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez grupy R do R ,
14 w którym R do R , m i D mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
C2-6-alkil podstawiony przez grupę Rb, w którym Rb jest oddzielony od cyklicznego atomu azotu w pozycji 3 szkieletu ksantynowego przez co najmniej dwa atomy węgla i ma uprzednio zdefiniowane znaczenie, lub
C3-6-cykloalkil, 3
R stanowi grupa C1-8-alkilowa,
C1-4-alkil podstawiony przez grupę Rc, w którym Rc oznacza C3-7-cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
C5-7-cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile lub aryl lub grupa heteroarylowa, grupa C3-6-alkenylowa,
C3-6-alkenyl podstawiony przez atom fluoru, chloru lub bromu lub trifluorometyl, grupa C3-8-alkinylowa, grupa arylowa lub arylo-C1-4-alkenyl, i
R4 oznacza azetydyn-1-yl lub pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę
ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym Re stanowi atom wodoru lub C1-3-alkil i
Rd stanowi atom wodoru, C1-3-alkil, Rf-C1-3-alkil lub Rg-C2-3-alkil, w którym
Rf oznacza karboksyl, C1-3-alkilooksykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3-alkiloaminokarbonyl, di-(C1-3alkilo)aminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, 2-cyjanopirolidyn-1-ylokarbonyl, 2-karboksypirolidyn-1ylokarbonyl, 2-metoksykarbonylopirolidyn-1-ylokarbonyl, 2-etoksykarbonylopirolidyn-1-ylokarbonyl,
2- aminokarbonylopirolidyn-1-ylokarbonyl, 4-cyjanotiazolidyn-3-ylokarbonyl, 4-karboksytiazolidyn-3-ylokarbonyl, 4-metoksykarbonylotiazolidyn-3-ylokarbonyl, 4-etoksykarbonylotiazolidyn-3-ylokarbonyl,
PL 223 161 B1
4-aminokarbonylotiazolidyn-3-ylokarbonyl, piperydyn-1-ylokarbonyl, morfolin-4-ylokarbonyl, piperazyn1- ylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl lub 4-etylopiperazyn-1-ylokarbonyl i
Rg, który jest oddzielony od atomu azotu grupy ReNRd przez co najmniej dwa atomy węgla, oznacza hydroksyl, metoksyl lub etoksyl, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 lub w pozycji 4 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym Re i Rd mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl podstawiony w pozycji 3 przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym w każdym przypadku dwa atomy wodoru na szkielecie węglowym piperydyn-1-ylu lub heksahydroazepin-1-ylu są zastąpione przez prostołańcuchowy mostek alkilenowy, przy czym mostek ten zawiera 2 do 5 atomów węgla jeżeli dwa atomy wodoru są usytuowane na tym samym atomie węgla lub 1 do 4 atomów węgla, jeżeli atomy wodoru są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla lub 1 do 4 atomów węgla, jeżeli atomy wodoru są umiejscowione na atomach węgla, które są oddzielone przez jeden atom lub 1 do 3 atomów węgla jeżeli dwa atomy wodoru są umieszczone na atomach węgla oddzielonych przez dwa atomy, azetydyn-1-yl, pirolidyn-1-yl, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, piperazyn-1-yl lub [1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony na szkielecie węglowym przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
3-iminopiperazyn-1-yl, 3-imino-[1,4]diazepan-1-yl lub 5-imino-[1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony na szkielecie węglowym przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
[1,4]diazepan-1-yl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, który jest podstawiony w pozycji 6 przez grupę aminową,
C3-7-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkil, który jest podstawiony przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkil, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, grupa C3-7-cykloalkiloaminowa, w której grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo) amino, w którym dwa atomy azotu na grupie cykloalkilowej są oddzielone od siebie przez co najmniej dwa atomy węgla,
N-(C3-7-cykloalkilo)-N-(C1-3-alkilo) amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym dwa atomy azotu na grupie cykloalkilowej są oddzielone od siebie przez co najmniej dwa atomy węgla, grupa C3-7-cykloalkiloaminowa, w której grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
N-(C3-7-cykloalkilo)-N-(C1-3-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
N-(C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkilo)N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino,
C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkiloamino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez aminoC1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil,
N-(C3-7-cykloalkilo-C1-2-alkilo)-N-(C1-2-alkilo)amino, w którym grupa cykloalkilowa jest podstawiona przez amino-C1-3-alkil, C1-3-alkiloamino-C1-3-alkil lub di-(C1-3-alkilo)amino-C1-3-alkil, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R16; przy czym
R oznacza C1-6-alkil, C3-6-cykloalkil, C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil, aryl lub arylo-C1-3-alkil i
R16 oznacza R17-C2-3-alkil, w którym C2-3-alkil jest prostołańcuchowy i może być podstawiony przez jeden do szeSciu C1-3-alkili, które mogą być identyczne lub różne i
3
R oznacza amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, w którym, jeżeli R oznacza metyl,
R nie mcze oznaczać di-(C1-3-alkilo)amino,
20 grupa aminowa podstawiona przez grupę R ; przy czym R oznacza azetydyn-3-yl, azetydyn2- ylometyl, azetydyn-3-ylometyl, pirolidyn-3-yl, pirolidyn-2-ylometyl,
PL 223 161 B1 pirolidyn-3-ylometyl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, piperydyn-2-ylometyl, piperydyn-3-ylometyl lub piperydyn-4-ylometyl, w którym grupy wymienio20 ne jako znaczenia R mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupa aminowa podstawiona przez grupy R15 i R20, przy czym
R15 i R20 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, w którym grupy wymienione jako znaczenia
R mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile,
R19-C3-4-alkil, w którym C3-4-alkil jest prostołańcuchowy i może być podstawiony przez grupę R15 i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym R ma uprzednio zdefinio19 wane znaczenie i R oznacza amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, pirolidyn-3-yl, piperydyn-3-yl, piperydyn-4-yl, heksahydroazepin-3-yl lub heksahydroazepin-4-yl, który jest podstawiony w pozycji 1 przez amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, lub azetydyn-2-ylo-C1-2-alkil, azetydyn-3-ylo-C1-2-alkil, pirolidyn-2-ylo-C1-2-alkil, pirolidyn-3-yl, pirolidyn-3-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-2-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-3-yl, piperydyn-3-ylo-C1-2-alkil, piperydyn-4yl lub piperydyn-4-ylo-C1-2-alkil, w którym wyżej wymienione grupy mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3-alkile, w którym przez grupy arylowe wymienione w definicjach wyżej wymienionych grup rozumie się grupy fenylowe, które mogą być mono- lub dipodstawione niezależnie od siebie przez Rb, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i Rb oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, trifluorometyl, C1-3-alkil, cyklopropyl, etenyl, etynyl, hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, przez grupy heteroarylowe wymienione w definicjach wyżej wymienionych grup rozumie się pirolil, furanyl, tienyl, pirydyl, indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl lub izochinolinyl, lub pirolil, furanyl, tienyl lub pirydyl, w którym jedna lub dwie grupy metynowe są zastąpione przez atomy azotu, lub indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl lub izochinolinyl, w którym jedna do trzech grup metynowych jest zastąpiona przez atomy azotu, w którym pięcioczłonowe grupy lub części cząsteczki mogą w każdym przypadku być podstawione przez C1-3-alkil lub trifluorometyl i sześcioczłonowe grupy lub części cząsteczki mogą być podstawione przez jeden lub dwa C1-3alkile lub przez atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przez trifluorometyl, hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, przy czym, jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione alkil, alkenyl i alkinyl mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, jak również pochodne, które są N-utlenione lub metylenowane, lub etylenowane na cyklicznym atomie azotu w pozycji 9 szkieletu ksantynowego, z ograniczeniem, że związki, w których 1
R1 stanowi atom wodoru, metyl, propyl, 2-hydroksypropyl, aminokarbonylometyl lub grupa benzylowa, 2
R2 oznacza metyl, 3
R stanowi grupa C1-8-alkilowa, grupa benzylowa ewentualnie podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub metyl, 1-fenyloetyl lub 2-fenyloetyl, 2-propen-1-yl, 2- buten-1-yl, 3-chloro-2-buten1- yl lub 2-metylo-2-propen-1-yl i
R4 oznacza piperazyn-1-yl, są wykluczone, i z ograniczeniem, że związki, w których 1
R1 stanowi atom wodoru lub metyl, 2
R2 stanowi atom wodoru lub metyl, 3
R3 oznacza metyl i
R4 oznacza 3-aminopropyl, 3-[di-(C1-3-alkilo)amino]propyl, 1-fenylo-3-[di-(C1-3-alkilo)amino]propyl, 1-fenylo-3-metylo-3-(dimetyloamino)propyl, 1-(4-chlorofenylo)-3-(dimetyloamino)propyl, 1-fenylo2- metylo-3-(dimetyloamino)propyl, 1-(3-metoksyfenylo)-3-(dimetyloamino)propyl lub 4-aminobutyl, są wykluczone, i z ograniczeniem, że związek
1,3,7-trimetylo-8-(1-aminocykloheksylo)ksantyna jest wykluczony, izomery i ich sole.
Następującymi korzystnymi związkami są, wymienione przykładowo:
(1) 1,3-dimetylo-7-benzylo-8-(3-aminopiroiidyn-1-ylo)ksantyna, (2) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopirolidyn-1-ylo)ksantyna, (3) 1,3-dimetylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
PL 223 161 B1 (4) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(trans-2-aminocykloheksylo)amino]ksantyna, (5) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (6) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (7) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(cis-2-aminocykloheksylo)amino]ksantyna, (8) 1,3-dimetylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (9) 1,3-dimetylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (10) 1,3-dimetylo-7-(2-tienylometylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (11) 1,3-dimetylo-7-(3-fluorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (12) 1,3-dimetylo-7-(2-fluorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (13) 1,3-dimetylo-7-(4-fluorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (14) 1,3-dimetylo-7-(2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (15) 1,3-bis-(cyklopropylornetylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (16) (R)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (17) (S)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (18) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminoheksahydroazepin-1-ylo)ksantyna, (19) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-aminoheksahydroazepin-1-ylo)ksantyna, (20) chlorowodorek 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)-8-(cis-3-aminocykloheksylo)ksantyny, (21) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (22) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (23) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)metyloamino]ksantyna, (24) 1-[2-(tiofen-2-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (25) 1-[2-(tiofen-3-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (26) 1 -[2-(2-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (27) 1 -[2-(3-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (28) 1 -[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (29) 1 -((E)-2-fenylowinylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (30) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (31) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (32) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (33) 1-[2-(tiofen-3-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (34) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (35) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna,
36) 1 -[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (37) 1 -[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna i (38) 1 -[(1 -naftylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna i ich sole.
Według wynalazku, związki o wzorze ogólnym I otrzymuje się metodami znanymi per se, np. następującymi metodami:
a) W celu przygotowywania związków o wzorze ogólnym I, w którym R4 stanowi jedną spośród wyżej wymienionych grup związanych ze szkieletem ksantynowym poprzez atom azotu:
poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym:
PL 223 161 B1
w którym:
R1 do R3 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i 1
Z1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, podstawiony hydroksyl, merkapto, sulfinyl, sulfonyl lub sulfonyloksyl, taką jak atom chloru lub bromu, metanosulfonyl lub metanosulfonyloksyl, ze związkiem o wzorze ogólnym:
H - R4' (IV), w którym:
R4 oznacza jeden spośród grupy uprzednio tu wymienionych jako znaczenia R4, który jest związany ze szkieletem ksantynowym o wzorze ogólnym I poprzez atom azotu.
Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak izopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, chlorobenzen, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, chlorek metylenu, monometyloeter glikolu etylenowego, dietyloeter glikolu etylenowego lub sulfolan ewentualnie w obecności nieorganicznych lub trzeciorzędowych organicznych zasad, takich jak np. węglan sodu lub wodorotlenek potasu, trzeciorzędowych organicznych zasad, np. trietyloaminy lub w obecności N-etylodiizopropyloaminy (zasady Hiiniga), przy czym te organiczne zasady mogą jednocześnie służyć jako rozpuszczalnik i ewentualnie w obecności czynnika przyspieszającego reakcję takiego jak halogenek metalu alkalicznego lub katalizator oparty na palladzie w temperaturach pomiędzy -20 i 180°C, korzystnie jednakże w temperaturach pomiędzy -10 i 120°C. Reakcję można jednak także prowadzić bez rozpuszczalnika lub z zastosowaniem nadmiaru związku wzorze ogólnym IV.
b) W celu przygotowywania związku o wzorze ogólnym I, w którym R4 zgodnie z wcześniej podaną definicją zawiera grupę aminową lub grupę alkiloaminową, ewentualnie podstawioną w grupie alkilowej:
odbezpiecza się związek o wzorze ogólnym:
2 3 w którym R , R i R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i
R4 stanowi grupę N-tert-butyloksykarbonyloaminową lub N-tert-butyloksykarbonylo-N-alkiloaminową, w której grupa alkilowa N-tert-butyloksykarbonylo-N-alkiloamino może być podstawiona uprzednio wymienionymi podstawnikami.
Tert-butyloksykarbonyl korzystnie odszczepia się przez traktowanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy lub przez traktowanie bromotrimetylosilanem lub jodotrimetylosilanem, ewentualnie stosując rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu, octan etylu, dioksan, metanol lub eter dietylowy w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.
PL 223 161 B1 2
c) W celu przygotowywania związku o wzorze ogólnym I, w którym R tak jak to uprzednio określono stanowi atom wodoru: odbezpiecza się związek o wzorze ogólnym
w którym R1, R3 i R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia i R2 oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, metoksyetoksymetyl lub 2-(trimetylosiloilo)etylooksymetyl.
Grupę zabezpieczającą odcina się, np. stosując kwas, taki jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwaśny wymieniacz jonowy w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, metanol, etanol lub izopropanol lub ich mieszaniny, przy czym 2-(trimetylosiloilo)etylooksymetyl można także odszczepić stosując kwas fluorowodorowy lub sól kwasu fluorowodorowego, taką jak fluorek tetrabutylamoniowy.
Jeżel zgodnie z wynalazkiem otrzymuje się związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę amino, alkiloamino lub imino, można go przekształcić przez acylowanie lub sulfonylowanie w odpowiedni acyl lub sulfonyl o wzorze ogólnym I:
jeżeli otrzymuje się związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę amino, alkiloamino lub imino, można go przekształcić przez alkilowanie lub redukcyjne alkilowanie w odpowiedni alkil o wzorze ogólnym I;
jeżeli otrzymuje się związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę nitro, można go przekształcić przez redukcję w odpowiedni związek aminowy;
jeżeli otrzymuje się związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę iminową, można go przekształcić przez nitrozowanie i późniejszą redukcję w odpowiedni związek N-aminoiminowy;
jeżeli otrzymuje się związek o wzorze ogólnym I, który zawiera C1-3-alkilooksykarbonyl, można go przekształcić przez rozerwanie estru w odpowiedni związek karboksylowy;
jeżeli otrzymuje się związek o wzorze ogólnym I, w którym zawiera grupę karbonylową, można go przekształcić na drodze reakcji z hydroksyoaminą w odpowiedni oksym o wzorze ogólnym I;
jeżeli otrzymuje się związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę karboksylową, można go przekształcić przez estryfikację w odpowiedni ester o wzorze ogólnym I; lub jeżeli otrzymuje się związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę karboksylową lub estrową, można go przekształcić na drodze reakcji z aminą w odpowiedni amid o wzorze ogólnym I.
Późniejsza estryfikacja jest ewentualnie prowadzona w rozpuszczalnik u lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan lub szczególnie korzystnie w odpowiednim alkoholu ewentualnie w obecności kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy lub w obecności środka odwadniającego, np. w obecności takich jak chloromrówczan izobutylu, chlorek tionylu, trimetylochlorosilan, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, trichlorek fosforu, pięciotlenek fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, N-hydroksysukcynoimid lub 1-hydroksybenzotriazol i ewentualnie ponadto w obecności takich jak 4-dimetyloaminopirydyna, N,N'karbonylodiimidazol lub trifenylofosfina/tetrachlorek węgla, dogodnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.
Późniejszą syntezę estru można także prowadzić przez poddanie reakcji związku, który zawiera grupę karboksylową z odpowiednim halogenkiem alkilu.
Późniejsze acylowanie lub sulfonylowanie jest ewentualnie prowadzone w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan z odpowiednia pochodną acylową lub sulfonylową ewentualnie w obecności trzeciorzędowych organicznych zasad lub w obecności zasady nieorganicznej lub w obecności środka odwadniającego, np. w obecności takich jak chloromrówczan izobutylu, chlorek tionylu, trimetylochlorosilan, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-tolu38
PL 223 161 B1 enosulfonowy, trichlorek fosforu, pięciotlenek fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid/N-hydroksysukcynoimid lub 1-hydroksybenzotriazol i ewentualnie ponadto w obecnoSci takich jak 4-dimetyloaminopirydyna, N,N'-karbonylodiimidazol lub trifenylofosfina/tetrachlorek węgla, dogodnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.
Późniejsze alkilowanie jest ewentualnie prowadzone w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan z czynnikiem alkilującym takim jak odpowiedni halog enek lub ester kwasu sulfonowego, np. jodek metylu, bromek etylu, dimetylosiarczan lub chlorek benzylu, ewentualnie w obecnoSci trzeciorzędowych organicznych zasad lub w obecnoSci zasady nieorg anicznej dogodnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C.
Późniejsze redukcyjne alkilowanie prowadzi się z odpowiednim związkiem karbonylowym takim jak formaldehyd, acetaldehyd, aldehyd propionowy, aceton lub aldehyd masłowy w obecnoSci kompleksu wodorku metalu takiego jak borowodorek sodu, borowodorek litu, triacetoksyborowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu dogodnie przy pH 6-7 i w temperaturze otoczenia lub w obecnoSci katalizatora uwodornienia, np. wodór w obecnoSci palladu/węgiel drzewny, przy ciSnieniu wodoru 1 do 5 bar. Metylowanie można także prowadzić w obecnoSci kwasu mrówkowego jako czynnika redukującego w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturach pomiędzy 60 i 120°C.
Późniejszą redukcję grupy nitro prowadzi się np. z wodorem i katalizatorem takim jak pallad na aktywowanym węglu drzewnym, dwutlenek platyny lub nikiel Raneya lub stosując inne Srodki redukujące takie jak żelazo lub cynk w obecnoSci kwasu takiego jak kwas octowy.
Późniejsze nitrozowanie grupy imino, a następnie redukcja z wytworzeniem związku N-aminoiminowego prowadzi się np. tak, aby związek iminowy został znitrozowany azotynem alkilu takim jak azotyn izoamylowy i utworzony w ten sposób związek N-nitrosoiminowy redukuje się bezpoSrednio z wytworzeniem związku N-aminoiminowego; cynk, np. w obecnoSci kwasu takiego jak kwas octowy jest odpowiedni do tego celu.
Późniejsze rozszczepienie C1-3alkilooksykarbonylu z wytworzeniem grupy karboksylowej prowadzi się, np. przez hydrolizę kwasem takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego takim jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.
Późniejszą syntezę amidu prowadzi się poprzez poddanie reakcji odpowiednio reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego z odpowiednią aminą ewentualnie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, przy czym zastosowane aminy mogą jednoczeSnie służyć jako rozpuszczalnik, ewentualnie w obecnoSci trzeciorzędowych organicznych zasad lub w obecnoSci zasady nieorganicznej lub z odpowiednim kwasem karboksylowym w obecnoSci Srodka odwadniającego, np. w obecnoSci takich jak chloromrówczan izobutylu, chlorek tionylu, trimetylochl orosilan, trichlorek fosforu, pięciotlenek fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid/N-hydroksysukcynoimid lub 1-hydroksybenzotriazol i ewentualnie ponadto w obecnoSci takich jak 4-dimetyloaminopirydyna, N,N'-karbonylodiimidazol lub trifenylofosfina/tetrachlorek węgla, dogodnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.
W powyżej opisanych reakcjach, dowolne z obecnych grup reaktywnych takie jak hydroksyl, karboksyl, amino, alkiloamino lub imino mogą być zabezpieczone podczas reakcji przez typowe grupy zabezpieczające, które odcina się ponownie po reakcji.
Np., grupą zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej może być trimetylosilil, acetyl, benzoil, m etyl, etyl, tert-butyl, trityl, benzyl lub tetrahydropiranyl, grupą zabezpieczającą dla grupy karboksylowej może być trimetylosilil, metyl, etyl, tertbutyl, benzyl lub tetrahydropiranyl i grupą zabezpieczającą dla grupy amino, alkiloamino lub imino może być formyl, acetyl, trifluoroacetyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, benzyl, metoksybenzyl lub grupa 2,4-dimetoksybenzylowa i ponadto, dla grupy aminowej, grupa ftalilowa.
Dowolna z zastosowanych grup zabezpieczających jest ewentualnie później odszczepiana np.
w wyniku hydrolizy w wodnym rozpuszczalniku, np. takim jak woda, izopropanol/woda, kwas octowy/woda, tetrahydrofuran/woda lub dioksan/woda, w obecnoSci kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy lub w obecnoSci zasady na bazie metalu alkalicznego
PL 223 161 B1 takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu lub aprotycznie, np. w obecności jodotrimetylosilanu, w temperaturach pomiędzy 0 i 120°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 10 i 100°C.
Jednakże, benzyl, metoksybenzyl lub benzyloksykarbonyl odcina się, np. hydrogenolitycznie, np. wodorem w obecności katalizatora takiego jak pallad/węgiel drzewny w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, octan etylu lub lodowaty kwas octowy ewentualnie z dodatkiem kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy 20 i 60°C i przy ciśnieniu wodoru 1 do 7 bar, ale korzystnie od 3 do 5 bar. Jednakże, grupę 2,4-dimetoksybenzylową korzystnie odszczepia się w kwasie trifluorooctowym w obecności anizolu.
Tert-butyl lub tert-butyloksykarbonyl korzystnie odszczepia się przez traktowanie kwasem takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy lub przez traktowanie jodotrimetylosilanem ewentualnie stosując rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu, dioksan, metanol lub eter dietylowy.
Trifluoroacetyl korzystnie odszczepia się przez traktowanie kwasem takim jak kwas chlorowodorowy ewentualnie w obecności rozpuszczalnika takiego jak kwas octowy w temperaturach pomiędzy 50 i 120°C lub przez traktowanie roztworem wodorotlenku sodu ewentualnie w obecności rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C.
Ftalil korzystnie odszczepia się w obecności hydrazyny lub pierwszorzędowej aminy takiej jak metyloamina, etyloamina lub n-butyloamina w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, toluen/woda lub dioksan w temperaturach pomiędzy 20 i 50°C.
Ponadto, otrzymane związki o wzorze ogólnym I mogą być rozdzielone na ich enancjomery i/lub diastereomery, uprzednio wymienionymi podstawnikami. Tak więc, np. mieszaniny cis/trans mogą być rozdzielone na izomery cis i trans i związki z co najmniej jednym optycznie aktywnym atomem węgla można rozdzielać na ich enancjomery.
Tak więc, np. mieszaniny cis/trans mogą być rozdzielone metodą chromatografii na izomery cis i trans, otrzymane związki o wzorze ogólnym I, które występują jako racematy można rozdzielać m etodami znane per se (porównaj Allinger N. L. i Eliel E. L. w „Topics in Stereochemistry, tom 6, Wiley Interscience, 1971) na ich enancjomery i związki o wzorze ogólnym I z co najmniej 2 symetrycznymi atomami węgla mogą być rozdzielone na ich diastereomery na podstawie różnic we właściwościach fizyko-chemicznych stosując metody znane per se, np. metodą chromatografii i/lub krystalizacji frakcyjnej, i, jeżeli te związki otrzyma się w postaci racemicznej, mogą one być później rozdzielone na enancjomery jak to wskazano powyżej.
Enancjomery korzystnie rozdziela się przez rozdział na kolumnie z fazami chiralnymi lub przez krystalizację z optycznie aktywnego rozpuszczalnika lub poprzez poddanie reakcji z optycznie aktywną substancją, która tworzy sole lub pochodne takie jak np. estry lub amidy ze związkiem racemicznym, szczególnie kwasy i aktywowane pochodne lub ich alkohole i rozdziela się mieszaninę diastereomeryczną soli lub pochodnych, np. w oparciu o różnice ich rozpuszczalności, przy czym wolne enancjomery mogą być uwalniane z czystych diastereomerycznie soli lub pochodnych przy pomocy odpowiednich środków. Optycznie aktywne kwasy powszechnego zastosowania to np. formy D- i Lkwasu winowego lub kwas dibenzoilwinowy, kwasdi-o-tolilowinowy, kwas jabłkowy, kwas migdałowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy lub kwas chinowy. Optycznie aktywnym alkoholem może być np. (+) lub (-)mentol i optycznie aktywnym acylem w amidach, np. może być (+) lub (-)mentyloksykarbonyl.
Ponadto, związki o wzorze I można przekształcić w sole, szczególnie do zastosowania farm aceutycznego w fizjologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Kwasy, które można stosować do tego celu obejmują np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas maleinowy.
Ponadto, jeżeli nowe związki o wzorze I otrzymane w ten sposób zawierają grupę karboksylową, mogą one później, jeśli to pożądane, być poddane konwersji do soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, szczególnie do zastosowania farmaceutycznego w fizjologicznie dopuszczalne sole. Odpowiednie zasady do tego celu obejmują np. takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, arginina, cykloheksyloamina, etanoloamina, dietanoloamina i trietanoloamina.
Związki o wzorze ogólnyme III do VI użyte jako substancje wyjściowe są albo znane z litratury lub można je otrzymać metodami znanymi z litratury (porównaj przykłady I do XXXI).
Np. wyjściowy związek o wzorze ogólnym III można otrzymać poprzez poddanie reakcji pochodnej teofilinowej chlorowcowanej w pozycji 8 odpowiednio podstawionym halogenkiem alkilu.
PL 223 161 B1
Jak to już wcześniej wspomniano, związki o wzorze ogólnym I według wynalazku i ich fizjologicznie dopuszczalne sole mają wartościowe właściwości farmakologiczne, szczególnie efekt inhibicji enzymu DPP-IV.
Biologiczne właściwości nowych związków zbadano w następujący sposób.
Zdolność substancji i ich odpowiednich soli do hamowania aktywności DPP-IV wykazano w doświadczeniu, w którym ekstrakt ludzkiej lini komórkowej Caco-2 raka okrężnicy zastosowano jako źródło DPP IV. Tę linię komórkową otrzymano z American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Różnicowanie komórek w celu indukowania ekspresji DPP-IV prowadzono zgodnie z opisem Reihera i in. w „Increased expression of intestinal celi line Caco-2, opublikowanym w Proc. Natl. Acad. Sci. tom 90, str. 5757-5761 (1993). Ekstrakt komórkowy otrzymano z komórki rozpuszczonej w buforze (10 mM Tris HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. aprotynina, 0,5% Nonidet-P40, pH 8,0) przez odwirowanie przy 35,000 g przez 30 minut w 4°C (w celu usunięcia resztek komórek).
Test DPP-IV prowadzono następująco.
pl roztworu substratu (AFC; AFC to amido-4- trifluorometylokumaryna), o końcowym stężeniu 100 pM, umieszczono na czarnych płytkach do mikromiareczkowania. Odpipetowano 20 pl bufora testowego (końcowe stężenie 50 mM Tris HCl pH 7,8, 50 mM NaCl, 1% DMSO). Reakcję zainicjowano przez dodanie 30 pl białka Caco-2 w roztworze (końcowe stężenie 0,14 pg białka na studzienkę). Testowane substancje podczas badania zwykle dodawano wstępnie rozcieńczone do 20 pl, przy czym objętość bufora testowego była odpowiednio zmniejszana. Reakcję prowadzono w temperaturze otoczenia, okres inkubacji wynosił 60 minut. Następnie, fluorescencyjnie zmierzono w urządzeniu Victor 1420 Multilabel Counter, ze wzbudzeniem przy długości fal 405 nm i emisją przy długości fal 535 nm. Ślepe wartości (odpowiadające 0% aktywności) otrzymano dla mieszaniny bez białka Caco-2 (objętość zastąpiona przez bufor), wartości kontrolne (odpowiadające 100% aktywności) otrzymano dla mieszaniny bez dowolnej substancji. Moc badanych substancji, wyrażoną jako wartości IC50, obliczono na podstawie krzywych dawkowanie/aktywność składających się w każdym przypadku z 11 zmierzonych punktów. Otrzymano następujące wyniki:
Związek (przykład nr) hamowanie DPP IV IC50 [nM]
1 2
1 (2) 82
1(6) 230
1(15) 624
1(16) 78
1 (19) 2770
1 (21) 124
1(25) 56
1 (27) 125
1 (28) 166
1 (30) 2050
1 (34) 205
1 (35) 95
1 (55) 142
1 (60) 57
1 (62) 167
1 (70) 32
1 (97) 212
1 (121) 10
PL 223 161 B1 cd tabeli
1 2
2 (1) 22
2 (22) 66
2 (28) 5
2 (56) 64
2 (77) 22
2 (85) 17
2 (88) 6
2 (113) 20
2 (119) 2
2 (127) 22
2 (131) 127
2( 136) 3
6 55
Związki wytworzone według wynalazku są dobrze tolerowane, jako że u szczurów nie zaobserwowano toksycznych efektów ubocznych po doustnym podaniu 30 mg/kg związku z przykładu 1 (2), przykładowo.
Z uwagi na ich zdolność do hamowania aktywności DPP-IV, związki o wzorze ogólnym I według wynalazku i ich odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole są odpowiednie do wpływania na dowolne stany lub choroby, które są związane z hamowaniem aktywności DPP-IV. Oczekuje się więc, że związki według wynalazku będą odpowiednie do zapobiegania lub leczenia chorób lub stanów takich jak cukrzyca typu I i typu II, cukrzycowe powikłania, metaboliczna kwasica lub ketoza, oporność na insulinę, dyslipidemie różnego pochodzenia, zapalenie stawów, miażdżyca naczyń naczyń i pokrewne choroby, otyłość, transplantacja przeszczepu alogenicznego i osteoporoza spowodowana przez kalcytoninę. Ponadto, te substancje są odpowiednie do zapobiegania degeneracji komórek B takich jak np. apoptoza lub martwica trzustkowych komórek B. Te substancje są także odpowiednie do polepszenia lub przywrócenia funkcji komórek trzustki i ponadto zwiększania wymiarów i liczby komórek B trzustki. Ponadto, w związku z rolą peptydów podobnych do glukagonu takich jak np. GLP-1 i GLP-2 i ich powiązaniem z hamowaniem DPP-IV, oczekuje się, że związki według wynalazku będą odpowiednie do osiągnięcia, inter alia, efektu uspokajającego lub ataraktycznego, jak również będą wykazywały korzystne oddziaływanie na kataboliczne stany pooperacyjne lub związane ze stesem hormonalnym lub przypuszczalnie zmniejszały śmiertelność i zachorowalność po zawale mięśnia se rcowego. Ponadto, są one odpowiednie do leczenia dowolnych stanów związanych z wpływami wymienionymi powyżej oraz w którech pośredniczy GLP-1 lub GLP-2.
Związki według wynalazku można także stosować jako diuretyki lub środki przeciwnadciśnieniowe i są one odpowiednie do zapobiegania i leczenia ostrych stanów zapalnych nerek. Są one także odpowiednie do zapobiegania i leczenia przewlekłych chórów zapalnych jelit. Oczekuje się także, że inhibitory DPP-IV i zatem związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia bezpłodności lub polepszenia płodności u ludzi lub ssaków, szczególnie jeżeli bezpłodność jest związana z oporn ością insulinową lub z policystami jajników. Ponadto, substancje są odpowiednie do leczenia niedoborów hormonu wzrostu związanych ograniczonym wzrostem.
Związki według wynalazku można także stosować w połączeniu z innymi aktywnymi substancjami. Odpowiednie terapeutyczne środki do takiego połączenia obejmują np. przeciwcukrzycowe środki takie metformina, sulfonylomoczniki (np. glibenklamid, tolbutamid, glimepiryd), nateglinid, repaglinid, tiazolidynodioney (np. rosiglitazon, pioglitazon), gamma-agoniści PPAR (np. GI 262570), inhibitory alfa-glukozydazy (np. akarboza, vogliboza), antagoniści alfa2, insulina i analogi insuliny, analogi GLP-1 i GLP-1 (np. eksendyna-4) lub amylina. Lista także obejmuje inhibitory białka tyrozynofosfatazy 1, substancje wpływjące na deregulowaną produkcję glukozy w wątrobie, takie jak np. inhibitory glukozo42
PL 223 161 B1
6-fosfatazy lub fruktozo-1,6-bisfosfatazy, fosforylaza glikogenu, antagoniści receptora glukagonu i inhibitory fosfoenolo karboksykinazy pirogronianowej, syntazy kinazy glikogenu lub dehydrokinazy pirogronianowej, środki taki obniżające poziom lipidów jak np. inhibitory reduktazy HMG-CoA (np. simwastatyna, atorwastatyna), fibraty (np. bezafibrat, fenofibrat), kwas nikotynowy i ich pochodne, inhibitory absorpcji cholesterolu, takie jak np. ezetimibe, substancje kwasowe wiążące żółć takie jak np. cholestyramina, związki zwiększające poziom HDL, takie jak inhibitory CETP lub regulatory ABC1 lub aktywne substancje do leczenia otyłości, takie jak sibutramina lub tetrahydrolipostatyna lub agon iści 153 tacy jak SB-418790 lub AD-9677.
Ponadto, odpowiednie są kombinacje z lekami na nadciśnienie takimi jak np. antagoniści Al I lub inhibitory ACE, diuretyki, β-blokery i inne lub ich kombinacje.
Dawkowanie wymagane do osiągnięcia takiego efektu to odpowiednio 1 do 100 mg, korzystnie 1 do 30 mg, dożylnie i 1 do 1000 mg, korzystnie 1 do 100 mg, doustnie, w każdym przypadku podawanie 1 do 4 razy dziennie. Do tego celu można komponować związki o wzorze I wytworzone zgodnie z wynalazkiem, ewentualnie razem z innymi substancjami aktywnymi, razem z jednym lub więcej ob ojętnym typowym nośnikiem i/lub rozcieńczalnikiem, takim jak np. skrobia kukurydziana, laktoza, glukoza, mikrokrystaliczna celuloza, stearynian magnezu, poliwinylpirolidon, kwas cytrynowy, kwas winowy, woda, woda/etanol, woda/glicerol, woda/sorbitol, woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, alkohol cetylostearylowy, karboksymetyloceluloza lub substancje tłuszczowe, takie jak twardy tłuszcz lub ich odpowiednie mieszaniny, w celu wytworzenia typowych preparatów galenowych takich jak zwykłe lub powlekane tabletki, kapsułki, proszki, zawiesiny lub czopki.
Poniższe przykłady mają za zadanie ilustrować wynalazek.
Wytwarzanie związków wyjściowych
P r z y k ł a d I
1,3-dimetylo-7-benzylo-8-chloroksantyna
Mieszaninę 20 g 8-chloroteofiliny, 150 ml dimetyloformamidu, 10,2 ml bromku benzylu i 15,5 ml N-etylodiizopropyloaminy mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do 600 ml wody. Ciało stałe odsączono pod próżnią, przemyto wodą i eterem matrycatylowym i osuszono.
Wydajność: 14,6 g (51% teoretycznej).
Temperatura topnienia: 155°C.
Wartość Rf: 0,84 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 9:1).
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu I:
(1) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Temperatura topnienia: 104°C.
Widmo masowe (El): m/z = 282, 284 [M]+.
(2) 1,3-dimetylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-chloroksantyna
Temperatura topnienia: 105-108°C.
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1).
(3) 1,3-dimetylo-7-[(1 -cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1).
(4) 1,3-dimetylo-7-(2-tienylometylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 5 0:1).
Widmo masowe (El): m/z = 310, 312 [M]+.
(5) 1,3-dimetylo-7-(3-fluorobenzylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1).
(6) 1,3-dimetylo-7-(2-fluorobenzylo)-8-chloroksantyna
Widmo masowe (El): m/z = 322, 324 [M]+.
(7) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(cis-3-tert-butyloksykarbonyloaminocykloheksylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 446 [M+H]+.
(8) 1,3-dimetylo-7-(4-fluorobenzylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 20:1).
(9) 1,3-dimetylo-7-(2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 10:1).
(10) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Temperatura topnienia: 226-228°C.
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+.
(11) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 313, 315 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 10:1).
(12) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)propylo]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 406 [M+H]+.
(13) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[1-(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-4ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu w dimetyloformamidzie w 60°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 432 [M+H]+.
(14) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[trans-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 446 [M+H]+.
(15) 1,3-dimetylo-7-(2-pentyn-1-ylo)-8-chloroksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 281,283 [M+H]+.
(16) 3-metylo-7-benzylo-8-chloroksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 291,293 [M+H]+.
(17) 3-metylo-7-cyklopropylometylo-8-chloroksantyna Widmo masowe (El): m/z = 254, 256 [M]+.
(18) 3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-chloroksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 253, 255 [M+H]+.
(19) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 327, 329 [M+H]+.
(20) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksylo]ksantyna (mieszanina cis/trans)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 446 [M+H]+.
(21) 1,3-dimetylo-7-[(tiofen-3-ylo)-metylo]-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
(22) 1,3-dimetylo-7-[(tiofen-2-ylo)metylo]-8-chloroksantyna ή
H-NMR (300 MHz, CDCI3): charakterystyczne sygnały przy 3,40 i 3,52 ppm (w każdym przypadku s, w każdym przypadku 3H), 5,70 ppm (s, 2H), 6,95 ppm (m, 1H) i 7,25 ppm (m, 2H).
(23) 1,3-dimetylo-7-[(furan-3-ylo)-metylo]-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = 1:1).
(24) 1,3-dimetylo-7-[(furan-2-ylo)-metylo]-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = 1:1).
(25) 1,3-dimetylo-7-(2-propyn-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = 1:1).
(26) 1,3-dimetylo-7-(2,3-dimetylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = 1:1).
(27) 1,3-dimetylo-7-((E)-2-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,57 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = 1:1).
(28) 1,3-dimetylo-7-[(cykloheksen-1-ylo)-metylo]-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = 1:1).
(29) 1 ,3-dimetylo-7-[(cyklopenten-1-ylo)-metylo]-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = 1:1).
(30) 1,3-dimetylo-7-((Z)-2-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy, octan etylu = 1:1).
(31) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[1-(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-3-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu. Widmo masowe (ESI+): m/z = 432 [M+H]+.
(32) 1,3-dimetylo-7-[(2-naftyło)metylo]-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu. Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z =377, 379 [M+Na]+.
(33) 1,3-dimetylo-7-[(1-naftylo)metylo]-8-chloroksantyna
PL 223 161 B1
Prowadzono w obecności węglanu potasu. Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+.
(34) 1,3-dimetylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu. Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+.
(35) 1,3-dimetylo-7-(3-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu. Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+.
(36) 1,3-dimetylo-7-(3,5-difluorobenzylo)-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu. Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (El): m/z = 340, 342 [M]+.
(37) 1,3-dimetylo-7-(4-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu.
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1)
Widmo masowe (El): m/z = 329, 331 [M]+.
(38) 1,3-dimetylo-7-(3-nitrobenzylo)-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu.
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 350, 352 [M+H]+.
(39) 1,3-dimetylo-7-(4-nitrobenzylo)-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu. Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
(40) 3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+.
(41) 1,3-dimetylo-7-(2-nitrobenzylo)-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu. Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
(42) 1,3-dimetylo-7-(2-iod-benzylo)-8-chloroksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 431,433 [M+H]+.
P r z y k ł a d II (R)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1ylo]ksantyna
Mieszaninę 1 g 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyny, 1,32 g (R)-3-tertbutyloksykarbonyloaminopiperydyny, 1 ml trietyloaminy i 10 ml dimetyloformamidu mieszano w 50°C przez dwa i pół dnia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml wody i następnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono, odparowano i pozostałość zmieszano z eterem matrycatylowym. Ciało stałe odsączono pod próżnią i osuszono.
Wydajność: 1,0 g (63% teoretycznej).
Temperatura topnienia: 164°C.
Wartość Rf: 0,36 (tlenek glinu, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu II:
(1) (S)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1ylo]ksantyna
Temperatura topnienia: 164°C.
Widmo masowe (ESI-): m/z = 445 [M-H]-.
(2) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)heksahydroazepin-1-ylo]ksantyna
Temperatura topnienia: 154°C.
Widmo masowe (ESI-): m/z = 459 [M-H]-.
PL 223 161 B1 (3) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[4-(tert-butyloksykarbonyloamino)heksahydroazepin-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI-): m/z = 459 [M-H]-.
WartoSć Rf: 0,67 (żel krzemionkowy, octan etylu).
(4) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-4-metylopiperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 461 [M+H]+.
WartoSć Rf: 0,88 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 5:1).
(5) 1-metylo-3-(4-metoksybenzylo)-7-benzylo-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 575 [M+H]+.
WartoSć Rf: 0,74 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
(6) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[2-(tert-butyloksykarbonyloamino)etylo]-N-etyloamino}ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 435 [M+H]+.
(7) 1-metylo-3-heksylo-7-benzylo-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Temperatura topnienia: 152-159°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
(8) 1-metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w 120°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z - 485 [M+H]+.
(9) 1-metylo-3-(2-hydroksyetylo)-7-benzylo-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem potasu w 110°C.
WartoSć Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 499 [M+H]+.
(10) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z zasadą Hiiniga w 100°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+.
(11) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+.
(12) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{2-[(tert-butyloksykarbonyloamino)metylo]piperydyn-1-ylo}ksantyna
Prowadzono z węglanem potasu i jodkiem sodu w dimetylosulfotlenku w 120°C.
WartoSć Rf: 0,73 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 461 [M+H]+.
(13) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{[1 -(tert-butyloksykarbonylo)pirolidyn-3-ylo]amino}ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku. w 130°C.
WartoSć Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
(14) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[1-(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-3-ylo]N-metyloamino}ksantyna
Prowadzono z zasadą Huniga, 4-dimetyloaminopirydyną i węglanem sodu w dimetylosulfotlenku w 150°C.
WartoSć Rf: 0,62 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 461 [M+H]+.
(15) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (16) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{[1 -(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]amino}santyna
Prowadzono z zasadą Huniga i 4-dimetyloaminopirydyną w dimetylosulfotlenku w 100°C. Wartość Rf: 0,81 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1) (17) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{[1 -(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-3-ylo]amino}ksantyna
Prowadzono z zasadą Huniga i 4-dimetyloaminopirydyną w dimetylosulfotlenku w 100°C. Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = 7:3).
(18) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 5:4:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
(19) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[1-(tert-butyloksykarbonylo)pirolidyn-3-ylo]-Nmetyloamino}ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku. w 160°C.
Wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 447 [M+H]+.
(20) 1-[2-(2-nitrofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 582 [M+H]+.
(21) 1-[2-(3,5-difluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 573 [M+H]+.
(22) 1-[2-(2,6-difluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 573 [M+H]+.
(23) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
(24) 1-[2-(3,5-dimetylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+.
(25) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[cis-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)cyklopropyloamino]ksantyna
Wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
(26) 3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku..
Widmo masowe (ESI-): m/z = 478 [M-H]-.
(27) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[4-(tert-butyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem potasu w 100°C.
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+.
(28) 1-[2-(3-nitrofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 596 [M+H]+.
(29) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[4-(tert-butyloksykarbonylo)homopiperazyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
PL 223 161 B1 (30) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{4-[(tert-butyloksykarbonyloamino)metylo]piperydyn-1-ylo}ksantyna
Prowadzono w 1-metylo-2-pirolidonie w 135°C.
Wartość Rf: 0,69 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 461 [M+H]+.
(31) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(tert-butyloksykarbonyloamino)metylo]piperydyn-1-ylo}ksantyna
Prowadzono w 1-metylo-2-pirolidonie w 135°C.
Wartość Rf: 0,74 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 461 [M+H]+.
(32) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[trans-2-(tertbutyloksykarbonyloamino)cyklobutyloamino]ksantyna
Prowadzono w obecności zasady Huniga w 1-metylo-2-pirolidonie w 135°C.
Wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 8:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
(33) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[(S)-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-1-metyloetylo]-N-metyloamino}ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,69 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 435 [M+H]+.
(34) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[(R)-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-1-metyloetylo]-N-metyloamino}ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 435 [M+H]+.
(35) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[cis-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksyloamino]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 461 [M+H]+.
(36) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-[1,4]diazepan1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,08 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
(37) 1-[(pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
(38) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[trans-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)cyklopentyloamino]ksantyna
Prowadzono w obecności zasady Huniga w 1-metylo-2- pirolidonie w 135°C.
Temperatura topnienia: 177-179°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 447 [M+H]+.
(39) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksyloamino]ksantyna (mieszanina cis/trans)
Prowadzono w obecności zasady Huniga w 1-metylo-2- pirolidonie w 135°C.
Wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:1).
Widmo masowe (ESI-): m/z = 459 [M-H]-.
(40) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[cis-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)cyklopentyloamino]ksantyna
Temperatura topnienia: 175-178°C.
Widmo masowe (ESI-): m/z = 445 [M-H]-.
(41) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
(42) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[cis-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)cyklopentyloamino]ksantyna
Prowadzono w obecności zasady Huniga w 1-metylo-2- pirolidonie w 135°C.
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 447 [M+H]+.
(43) 1-[(pirydyn-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
(44) 1-[(pirydyn-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
(45) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem potasu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+.
(46) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem potasu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+.
(47) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-metylopiperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:3:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+.
(48) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-metylopiperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:3:1).
Widmo masowe (El): m/z = 460 [M]+.
(49) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-dimetyloamino-3-oksopropylo]-N-metyloamino}ksantyna
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 492 [M+H]+.
(50) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-amino-3oksopropylo]-N-metyloamino}ksantyna
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (El): m/z = 463 [M]+.
(51) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 596 [M+H]+.
(52) 1-[(izochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+.
(53) 1 -[(1 -metylo-1 H-indazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 577 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (54) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-okso-3(pirolidyn-1-ylo)propylo]-N-metyloamino}ksantyna
Prowadzono z zasadą Huniga w N-metylopirolidynonie.
Temperatura topnienia: 173-175°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 518 [M+H]+.
(55) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-metyloamino-3-oksopropylo]-N-metyloamino}ksantyna
Prowadzono z zasadą Huniga w N-metylopirolidynonie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 478 [M+H]+.
(56) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 567 [M+H]+.
(57) 1-metylo-3-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 614 [M+H]+.
(58) 1-metylo-3-(2-fenyloetylo)-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 584 [M+H]+.
(59) 1-[(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+.
(60) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[endo-6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-azabicyklo[2,2,2]oct-2-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu i zasady Huniga w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473 [M+H]+.
(61) 1-[(chinolin-8-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,73 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 574 [M+H]+.
(62) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[egzo-6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-azabicyklo[2,2,2]oct-2-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu potasu i zasady Huniga w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473 [M+H]+.
(63) 1-[2-(3-cyjanofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 576 [M+H]+.
(64) 1-[2-(3-aminosulfonylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tertbutyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI-): m/z = 628 [M-H]-.
(65) 1-[2-(3-aminokarbonylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tertbutyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 594 [M+H]+.
PL 223 161 B1
P r z y k ł a d III
3-(tert-butyloksykarbonyloamino)heksahydroazepina g 1-benzylo-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)heksahydroazepiny w 20 ml metanolu uwodorniano przez 24 godzin w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 3 bar w obecności 200 mg palladu na aktywowanym węglu drzewnym (10% Pd). Następnie, katalizator usunięto przez próżniowe przesączanie i przesącz odparowano do suchej masy.
Wydajność: 1,3 g (90% teoretycznej).
Temperatura topnienia: 78°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 215 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu III:
(1) (S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyna
Temperatura topnienia: 122°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 201 [M+H]+.
(2) (R)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyna
Substancję wyjściową, (R)-1-benzylo-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydynę, wytworzono analogicznie do (S)-enancjomeru znanego z literatury (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926).
Temperatura topnienia: 119°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 201 [M+H]+.
(3) 4-(tert-butyloksykarbonyloamino)-heksahydroazepina
Widmo masowe (ESI+): m/z = 215 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,02 (tlenek glinu, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
(4) 3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-4-metylopiperydyna
Surowy produkt następnie poddano reakcji bezpośrednio z wytworzeniem związku z przykładu II (4).
(5) 6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-[1,4]diazepan
Substancję wyjściową 1,4-dibenzylo-6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-[1,4]diazepan wytworzono analogicznie do J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 637-642.
Surowy produkt następnie poddano reakcji bezpośrednio z wytworzeniem związku z przykładu II (36).
(6) dimetyloamid kwasu 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-metyloaminopropionowego
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 40:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 246 [M+H]+.
(7) amid kwasu 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-metyloaminopropionowego
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 40:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 218 [M+H]+.
(8) 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-metyloamino-1-(pirolidyn-1-ylo)propano-1-on
Wodorotlenek palladu (II) stosuje się jako katalizator.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 272 [M+H]+.
(9) 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-1,3-bis(metyloamino)propano-1-on
Wodorotlenek palladu (II) stosuje się jako katalizator.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 232 [M+H]+.
(10) endo-6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-azabicyklo-[2,2,2]octan
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 227 [M+H]+.
(11) egzo-6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-azabicyklo-[2,2,2]oktan
Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
(12) 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-amino-4-hydroksypiperydyna
Wartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 217 [M+H]+.
PL 223 161 B1
P r z y k ł a d IV
1-benzylo-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)heksahydroazepina
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-benzylo-3-aminoheksahydroazepiny z pirowęglanem di-tertbutylu.
Temperatura topnienia: 48-50°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 305 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu IV:
(1) l-benzylo-4-(tert-butyloksykarbonyloamino)heksahydroazepina Widmo masowe (ESI+): m/z = 305 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,79 (tlenek glinu, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
(2) 3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-4-metylopirydyna
Prowadzono pirowęglanem sodowym bis-(trimetylosiloilo)amid/di-tertbutylu w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C.
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu).
(3) 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-[(2,2,2-trifluoroacetylo)amino]pirolidyna Prowadzono z trietyloaminą w tetrahydrofuranie.
Wartość Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 281 [M+H]+.
(4) trans-2-amino-1-(tert-butyloksykarbonyloamino)cyklobutan
Prowadzono z pirowęglanem di-tertbutylu w obecności 1N roztworu wodorotlenku sodu w metanolu w temperaturze 0°C.
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 187 [M+H]+.
(5) (S)-1-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-metyloaminopropan
Prowadzono z pirowęglanem di-tertbutylu w obecności zasady Huniga w metanolu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 189 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
(6) (R)-1-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-metyloaminopropan
Prowadzono z pirowęglanem di-tertbutylu w obecności zasady Huniga w metanolu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 189 [M+H]+.
(7) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-metylopropyloamino]ksantyna
Prowadzono z pirowęglanem di-tertbutylu w obecności zasady Huniga w metanolu.
Wartość Rf: 0,82 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
(8) cis-3-amino-1-(tert-butyloksykarbonyloamino)cyklopentan
Prowadzono z pirowęglanem di-tertbutylu w obecności 1N roztworu wodorotlenku sodu w metanolu.
Wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 40:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 201 [M+H]+.
(9) endo-6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-benzylo-2-azabicyklo[2,2,2]oktan Wartość Rf: 0,53 (tlenek glinu, cykloheksan/octan etylu = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 317 [M+H]+.
(10) egzo-6-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-benzylo-2-azabicyklo[2,2,2]oktan Wartość Rf: 0,37 (tlenek glinu, cykloheksan/octan etylu = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 317 [M+H]+.
P r z y k ł a d V
1,3-dimetylo-8-(cis-3-tert-butyloksykarbonyloaminocykloheksylo)ksantyna
Wytworzono ze związku z przykładu VI przez traktowanie 4N roztworem wodorotlenku sodu w metanolu w 100°C w bombie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 378 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu V:
PL 223 161 B1
1.3- dimetylo-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)propylo]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 338 [M+H]+.
(2) 1,3-dimetylo-8-[1-(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]ksantyna (3) 1,3-dimetylo-8-[trans-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-cykloheksylo]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 378 [M+H]+.
(4) 1,3-dimetylo-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksylo]ksantyna (mieszanina cis/trans) Widmo masowe (ESI+): m/z = 378 [M+H]+.
(5) 1,3-dimetylo-8-[1-(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-3-ylo]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 364 [M+H]+.
P r z y k ł a d VI
1.3- dimetylo-5-[(cis-3-tert-butyloksykarbonyloaminocykloheksylo)karbonyloamino]-6-aminouracyl Wytworzono z 5,6-diamino-1,3-dimetylouracylu i kwasu cis-3-tert-butyloksykarbonyloaminocykloheksanokarboksylowego w obecnoSci heksafluorofosforanu O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego i N-etylodiizopropyloaminy w dimetyloformamidzie w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 396 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu VI:
(1) 1,3-dimetylo-5-{[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)propylo]karbonyloamino}-6-aminouracyl (2) 1,3-dimetylo-5-{[1-(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]-karbonyloamino}-6-aminouracyl Prowadzono z tetrafluoroboranem O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowym i N-hydroksybenzotriazolem
Widmo masowe (ESI+): m/z = 382 [M+H]+.
(3) 1,3-dimetylo-5-({trans-2-[(fluoren-9-ylometoksykarbonylo)amino]cykloheksylo}karbonylkamino)-6-aminouracyl
Prowadzono z tetrafluoroboranem O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowym. Widmo masowe (ESI+): m/z = 518 [M+H]+.
(4) 1,3-dimetylo-5-{[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksylo]karbonyloamino}-6-aminouracyl (mieszanina cis/trans)
Prowadzono z tetrafluoroboranem O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowym. Widmo masowe (ESI+): m/z = 396 [M+H]+.
(5) 1,3-dimetylo-5-{[1 -(tert-butyloksykarbonylo)piperydyn-3-ylo]karbonyloamino}-6-aminouracyl Prowadzono z tetrafluoroboranem O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowym. Widmo masowe (ESI+): m/z = 382 [M+H]+.
(6) 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-(N-benzylo-N-metyloamino)-kwas propionowy-dimetyloamid
Prowadzono z dimetyloaminą w obecnoSci tetrafluoroboranu O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego i hydroksybenzotriazolu w tetrahydrofuranie.
WartoSć Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 40:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 336 [M+H]+.
(7) amid kwasu 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-(N-benzylo-N-metyloamino)propionowego Prowadzono z węglanem amonu w obecnoSci tetrafluoroboranu O-(benzotriazol-1-ilo)N,N,N',N'-tetrametylouroniowego i hydroksybenzotriazolu w tetrahydrofuranie.
WartoSć Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 40:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 308 [M+H]+.
(8) 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-(N-benzylo-N-metyloamino)-1-(pirolidyn-1-ylo)-propano-1-on Prowadzono z pirolidyną w obecnoSci tetrafluoroboranu O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego i hydroksybenzotriazolu w tetrahydrofuranie.
WartoSć Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
(9) 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-(N-benzylo-N-metyloamino)-1-dimetyloaminopropano-1-on Prowadzono z metyloaminą (40% wodny roztwór) w obecnoSci tetrafluoroboranu O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego i hydroksybenzotriazolu w tetrahydrofuranie.
WartoSć Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 322 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (10) 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-{[(9H-fluoren-9-ylometoksy)karbonylo]amino}-3-(pirolidyn-1ylokarbonylo)piperydyna
Prowadzono z pirolidyną w obecności tetrafluoroboranu O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego, hydroksybenzotriazolu i zasady Huniga w dimetyloformamidzie. Substancję wyjściową, kwas 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-{[(9H-fluoren-9-ylometoksy)karbonylo]amino}piperydyn-3ylokarboksylowy, można uzyskać z Pharmacore, Inc. (USA).
Wartość Rf: 0,52 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 520 [M+H]+.
P r z y k ł a d VII
1,3-bis-(cyklopropylometylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wytworzono ze związku z przykładu VIII przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z N-chlorosukcynoimidem w 1,2-dichloroetanie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 407, 409 [M+Na]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu VII:
(1) 1-metylo-3-(cyklopropylometylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+.
(2) 1,3-matrycatyło-7-benzylo-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 355, 357 [M+Na]+.
(3) 1 -metylo-3-etylo-7-benzylo-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 341,343 [M+Na]+.
(4) 1 -metylo-3-(4-metoksybenzylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Temperatura topnienia: 172-175°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 411,413 [M+H]+.
(5) 1 -metylo-3,7-dibenzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 98:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 381,383 [M+H]+.
(6) 1-metylo-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,83 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+.
(7) 1 -metylo-3-izopropylo-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,69 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 98:2:1).
Widmo masowe (El): m/z = 332, 334 [M]+.
(8) 1-metylo-3-heksylo-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 98:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+.
(9) 1-metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 421,423 [M+H]+.
(10) 1 -metylo-3-(2-metoksyetylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,84 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 349, 351 [M+H]+.
(11) 1-metylo-3-cyjanometylo-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,90 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 352 [M+Na]+.
(12) 1-metylo-3-(2-hydroksyetylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 335, 337 [M+H]+.
(13) 1 -metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 421,423 [M+H]+.
(14) 1 -metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-(2-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyna
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 468, 470 [M+Na]+.
P r z y k ł a d VIII
1,3-bis-(cyklopropylometylo)-7-benzyloksantyna
Wytworzono z 7-benzyloksantyny poprzez poddanie reakcji z bromkiem cyklopropylometylowym w dimetyloformamidzie w obecności węglanu cezu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 351 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu VIII:
(1) 3-(cyklopropylometylo)-7-benzyloksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 297 [M+H]+.
(2) 1,3-matrycatylo-7-benzyloksantyna Prowadzono z węglanem potasu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 321 [M+Na]+.
(3) 3-etylo-7-benzyloksantyna Prowadzono z węglanem potasu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+.
(4) 3-(4-metoksybenzylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 363 [M+H]+.
(5) 3,7-dibenzyloksantyna
Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Temperatura topnienia: 184-187°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(6) 3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-benzyloksantyna Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 315 [M+H]+.
(7) 3-izopropylo-7-benzyloksantyna.
Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Temperatura topnienia: 215-218°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 285 [M+H]+.
(8) 3-heksylo-7-benzyloksantyna
Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 327 [M+H]+.
(9) 3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
(10) 3-(2-metoksyetylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9 :1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 301 [M+H]+.
(11) 3-cyjanometylo-7-benzyloksantyna Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI-): m/z = 280 [M-H]-.
(12) 3-(2-hydroksyetylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 287 [M+H]+.
(13) 3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 98:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
(14) 3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem.
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 491 [M+H]+.
(15) 3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-(2-cyjanobenzylo)ksantyna Prowadzono w obecności 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 420 [M+Na]+.
P r z y k ł a d IX
1-etylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wytworzono z 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyny poprzez poddanie reakcji z bromkiem etylu w obecności węglanu potasu w dimetyloformamidzie w 70°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 341,343 [M+H]+.
Czas retencji: 1,48 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu IX:
(1) 1-propylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+.
(2) 1-butylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 369, 371 [M+H]+.
(3) 1 -(2-propylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Czas retencji: 2,11 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
(4) 1 -(2-metylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 2,46 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
(5) 1 -(2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 1,55 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 353, 355 [M+H]+.
(6) 1 -(2-propyn-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 1,20 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 351,353 [M+H]+.
(7) 1 -(cyklopropylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 2,19 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 367, 369 [M+H]+.
(8) l-benzylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Czas retencji: 2,40 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+.
(9) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 3,29 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
(10) 1 -(3-fenylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 2,95 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitryl).
(11) 1-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 2,35 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitryl).
(12) 1-(2-metoksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo) -8-bromoksantyna Czas retencji: 2,54 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 30% acetonitryl).
(13) 1-(3-hydroksypropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 2,52 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitryl).
(14) 1-[2-(dimetyloamino)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 2,73 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitryl).
(15) 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Czas retencji: 2,79 minut (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitryl).
(16) 1-metylo-3-(cyklopropylometylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 311 [M+H]+.
(17) 1-metylo-3-etylo-7-benzyloksantyna
PL 223 161 B1
Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
(18) 1-metylo-3-(4-metoksybenzylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 377 [M+H]+.
(19) 1 -metylo-3,7-dibenzyloksantyna
Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(20) 1 -metylo-3-[(metoksykarbonylo)-metylo]-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Temperatura topnienia: 182°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 329 [M+H]+.
(21) 1-metylo-3-izopropylo-7-benzyloksantyna.
Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 299 [M+H]+.
(22) 1-metylo-3-heksylo-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 341 [M+H]+.
(23) 1-metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
(24) 1-metylo-3-(2-metoksyetylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 315 [M+H]+.
(25) 1-metylo-3-cyjanometylo-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,74 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 296 [M+H]+.
(26) 1 -metylo-3-(2-hydroksyetylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 301 [M+H]+.
(27) 1-metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzyloksantyna Prowadzono z jodkiem metylu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
(28) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-benzylo-8-chloroksantyna Prowadzono z bromkiem 2-fenyloetylu w 60°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+.
(29) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-cyklopropylometylo-8-chloroksantyna Prowadzono z bromkiem 2-fenyloetylu w 60°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+.
(30) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-chloroksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 357, 359 [M+H]+.
(31) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 395, 397 [M+Na]+ (32) 1-[(metoksykarbonylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
PL 223 161 B1
Prowadzono z bromooctanem metylu w 50°C.
Temperatura topnienia: 143-145°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 505 [M+H]+.
(33) 1-[3-(metoksykarbonylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z 4-bromomaślanem metylu w 50°C.
Temperatura topnienia: 130-131°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
(34) 1-{2-[4-(etoksykarbonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tertbutyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z 4-(2-bromoetylo)-benzoesanem etylu w 50°C.
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 609 [M+H]+.
(35) 1-[2-(metoksykarbonylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z 3-bromopropionianem metylu w 50°C.
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
(36) 1-cyjanometylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 6: 3,5:0,5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 352, 354 [M+H]+.
(37) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2,5:0,5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+.
(38) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 581 [M+H]+.
(39) 1-[2-(tiofen-3-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 557 [M+H]+.
(40) 1-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 581 [M+H]+.
(41) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna (42) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(R)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+.
(43) 1-(fenylosulfanylornetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
(44) 1-[2-(3-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
(45) 1-[2-(4-metylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+.
(46) 1 -(2-metoksykarbonylo-2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 75:20:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.
(47) 1-(3-okso-3-fenylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+.
(49) 1-(2-oksopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 6:3:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
(50) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 598 [M+H]+.
(51) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 584 [M+H]+.
(52) 1 -(3-metoksykarbonylo-2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.
(53) 1-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:3:1).
(54) 1-[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 6:3:1).
(55) 1-[2-(3-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna (Poprzez poddanie reakcji związku z przykładu 11 (18) z 2-bromo-1-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)fenylo]etanonem w obecnoSci tertbutanolanu potasu w dimetyloformamidzie w temperaturze otoczenia).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 567 [M+H]+.
(56) 1 -(3-metoksykarbonylo-2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 600 [M+Na]+.
(57) 1-[(pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 571 [M+H]+.
(58) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tertbutyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 609 [M+H]+.
(59) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
WartoSć Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:3:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+.
(60) 1-[2-(3-alliloksykarbonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:3:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 650 [M+H]+.
(61) 1-[2-(3-nitrofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+.
(62) 1-[2-(2-bromo-5-dimetyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna (63) 1-[(tiazol-2-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 530 [M+H]+.
(64) 1-[(benzo[d]izotiazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 580 [M+H]+.
(65) 1-[(izoksazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 514 [M+H]+.
(66) 1 -[(1 -naftyło)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 595 [M+Na]+.
(67) 1-[(benzo[d]izoksazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 564 [M+H]+.
(68) 1-cyjanometylo-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 541 [M+Na]+.
(69) 1 -[2-(2-nitrofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+.
(70) 1-[(6-metylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności jodku sodu.
Wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
(71) 1-cyjanometylo-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
(72) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+.
(73) 1-metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-(2-cyjanobenzylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 412 [M+H]+.
(74) 1-[(3-metylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
(75) 1-[(5-metylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
(76) 1-[(4-metylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
(77) 1 -[(5-nitroizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
(78) 1 -[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tertbutyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 590 [M+H]+.
(79) 1-[2-(3-cyjanofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 434, 436 [M+Na]+.
PL 223 161 B1 (80) 1-[2-(3-aminosulfonylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+.
(81) 1-[2-(3-aminokarbonylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+.
(82) 1 -(2-fenoksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:4).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 553 [M+H]+.
P r z y k ł a d X
1-benzylo-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-4-metylopiperydyna
Wytworzono metodą katalitycznego uwodornienia bromku 1-benzylo-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-4-metylopirydyny w metanolu w obecności dwutlenku platyny pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 4 bar.
Widmo masowe (El): m/z = 304 [M]+.
P r z y k ł a d XI
Bromek 1-benzylo-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-4-metylopirydyny
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-4-metylopirydyny z bromkiem benzylu w toluenie.
Temperatura topnienia: 200-201°C.
P r z y k ł a d XII
1-[2-(2,4,6-trimetylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyny z 2-(2,4,6-trimetylofenylo)etanolem w obecności trifenylofosfiny i diizopropylazodikarboksylanu w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 15:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XII:
(1) 1-[2-(2,4-dichiorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 15:1).
Widmo masowe (El): m/z = 484, 486, 488 [M]+.
(2) 1-[2-(tiofen-2-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 15:1).
Widmo masowe (El): m/z = 422, 424 [M]+.
(3) 1-[2-(tiofen-3-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Temperatura topnienia: 173,8-174,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 445, 447 [M+Na]+.
(4) 1 -[2-(4-tert-butylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 30:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+.
(5) 1 -[2-(4-fluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 15:1).
(6) 1 -[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 15:1).
(7) 1 -[2-(2-fluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 391,393 [M+H]+.
(8) 1 -[2-(2-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+.
(9) 1 -[2-(3-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 20:1).
PL 223 161 B1
Widmo masowe (El): m/z = 386, 388 [M]+.
(10) 1-[2-(1-naftylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+.
(11) 1-[2-(2-naftylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/octan etylu = 20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+.
(12) 1-(4-fenylobutylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 401,403 [M+H]+.
(13) 1 -[2-(3-trifluorometylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 75:20:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 463, 465 [M+Na]+.
(14) 1 -[2-(pirydyn-2-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+.
(15) 1-[2-(pirolo-1-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 75:20:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 384, 386 [M+Na]+.
(16) 1-[2-([1,2,3]triazol-1-ilo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 364, 366 [M+H]+.
(17) 1 -[2-(pirydyn-4-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+.
(18) 1-(3-butyn-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 7:3).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387, 389 [M+Na]+.
(19) 1 -(3-buten-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 7:3).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 389, 391 [M+Na]+.
(20) 1-(4-pentyn-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 80:15:5).
Widmo masowe (El): m/z = 378, 380 [M]+.
(21) 1-(4-penten-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 8:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 381,383 [M+H]+.
(22) 1-{2-[4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 667 [M+H]+.
(23) 1-{2-[3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8[(S)-3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 667 [M+H]+.
(24) 1 -[2-(pirydyn-3-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:2:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+.
(25) 1-[2-(4-metylotiazol-5-ilo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 5:4:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+.
(26) 1 -[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2,5:0,5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+.
(27) 1 -[2-(3-bromofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7: 2,5:0,5).
Widmo masowe (El): m/z = 494, 496, 498 [M]+.
PL 223 161 B1 (28) 1-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0, 60 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2,5: 0,5).
Widmo masowe (El): m/z = 450, 452, 454 [M]+.
(29) 1-[2-(2-chlorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2,5:0,5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 407, 409, 411 [M+H]+.
(30) 1 -[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2,5:0,5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+.
(31) 1-[2-(2-trifluorometylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 8:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 485, 487 [M+H]+.
(32) 1 -[2-(2-bromofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 8:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451,453, 455 [M+H]+.
(33) 1 -[2-(3-fluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 8:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 391,393 [M+H]+.
(34) 1 -[2-(3-nitrofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 440, 442 [M+Na]+.
(35) 1 -[2 -(4-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+.
(36) 1 -[2-(2-nitrofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 6:3:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+.
(37) 1-[2-(3,5-difluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 7:3).
Widmo masowe (El) : m/z = 408, 410 [M]+.
(38) 1-[2-(2,6-difluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 7:3).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+.
(39) 1 -[2-(3,5-dimetylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 7:3).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 401,403 [M+H]+.
(40) 1 -(2-fenylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+.
(41) 1-(2-metoksy-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 425, 427 [M+Na]+.
(42) 1 -[(pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+.
(43) 1 -[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+.
(44) 1-[(pirydyn-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 98:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+.
(45) 1 -[(pirydyn-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+.
(46) 1 -[(izochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 2:1).
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+.
(47) 1-[(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+.
(48) 1-[(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+.
(49) 1-[(chinolin-8-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,74 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+.
P r z y k ł a d XIII
1,3-dimetylo-5-[trans-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksylo]-karbonyloamino}-6-aminouracyl
Wytworzono przez traktowanie 1,3-dimetylo-5-({trans-2-[(fluoren-9-ylometoksykarbonylo)amino]cykloheksylo}karbonyloamino)-6-aminouracylu piperydyną w dimetyloformamidzie i później poddanie reakcji z pirowęglanem di-tertbutylu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 396 [M+H]+.
P r z y k ł a d XIV
1-metylo-3-(2-propyn-1-ylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-metylo-7-benzylo-8-chloroksantyny z bromkiem propargilu w obecności węglanu potasu w dimetyloformamidzie w temperaturze otoczenia.
Temperatura topnienia: 169-172°C.
Widmo masowe (El): m/z = 328, 330 [M]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XIV:
(1) 1-metylo-3-(2-propen-1-ylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,83 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
Widmo masowe (El): m/z = 330, 332 [M]+.
(2) 1-metylo-3-(2-fenyloetylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Temperatura topnienia: 174-179°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+.
(3) 1-fenylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,66 (tlenek glinu, octan etylu/eter naftowy = 8:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 509 [M+H]+.
(4) 1-metylo-3-(2-dimetyloaminoetylo)-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 362, 364 [M+H]+.
(5) 1,3-bis(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,79 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 4:6).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 627 [M+H]+.
(6) 1-(2-fenyloetylo)-3-cyjanometylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,74 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 6:4).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 562 [M+H]+.
(7) 1-(2-fenyloetylo)-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 6:4).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 595 [M+H]+.
(8) 1-(2-fenyloetylo)-3-(2-dimetyloaminoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 594 [M+H]+.
(9) 1-(2-fenyloetylo)-3-(2-propyn-1-ylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
PL 223 161 B1
WartoSć Rf: 0,77 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 6:4).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 561 [M+H]+.
(10) 1 -metylo-3-(2-fenylo-2-oksoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,69 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+.
(11) 1-metylo-3-cyjanometylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 472 [M+H]+.
(12) 1-metylo-3-(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo) -8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,88 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+.
(13) 1-metylo-3-(2-dimetyloaminoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,21 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.
(14) 1 -metylo-3-izopropylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
(15) 1-metylo-3-(2-cyjanoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,59 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
(16) 1-metylo-3-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,88 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 567 [M+H]+.
(17) 1 -metylo-3-[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,76 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 567 [M+H]+.
(18) 1 -metylo-3-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
(19) 1-metylo-3-[2-(3-metylofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,81 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+.
(20) 1-metylo-3-[2-(4-metylofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
WartoSć Rf: 0,81 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+.
(21) 1-metylo-3-[2-(2-metylofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
(22) 1-metylo-3-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,89 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
(23) 1-metylo-3-(4-fenylobutylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 565 [M+H]+.
(24) 1-metylo-3-(3-fenylopropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,84 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 551 [M+H]+.
(25) 1-metylo-3-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,80 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 98:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
(26) 1-metylo-3-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,82 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
(27) 1-metylo-3-(2-fenyloetylo)-7-(2-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 420, 422 [M+H]+.
P r z y k ł a d XV
1-metylo-7-benzylo-8-chloroksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1-metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzylo-8-chloroksantyny kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 98:2).
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XV:
1) 1-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+.
P r z y k ł a d XVI
1,3-dimetylo-7-(3-metylofenylo)-8-chloroksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 8-chloroteofiliny z kwasem 3-metylofenyloborowym w obecności bezwodnego octanu miedzi (II), pirydyny i sit cząsteczkowych 4A w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XVI:
(1) 1,3-dimetylo-7-((E)-1-heksen-1-ylo)-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+.
(2) 1,3-dimetylo-7-((E)-2-fenylowinylo)-8-chloroksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 317, 319 [M+H]+.
(3) 1,3-dimetylo-7-(2-naftylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 341,343 [M+H]+.
(4) 1,3-dimetylo-7-fenylo-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 291,293 [M+H]+.
(4) 1,3-dimetylo-7-(3,5-dimetylofenylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 319, 321 [M+H]+.
(5) 1,3-dimetylo-7-(4-metylofenylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+.
(6) 1,3-dimetylo-7-(3-trifluorometylofenylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 381,383 [M+Na]+.
(7) 1,3-dimetylo-7-(3-cyjanofenylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+.
(8) 1,3-dimetylo-7-(3-fluorofenylo)-8-chloroksantyna
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Widmo masowe (El): m/z = 308, 310 [M]+.
P r z y k ł a d XVII cis-N-metylocykloheksano-1,2-diamina
Wytworzono przez traktowanie cis-N-(tert-butyloksykarbonylo)-cykloheksano-1,2-diaminy wodorkiem litowoglinowym w tetrahydrofuranie przez ogrzewanie temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 129 [M+H]+.
P r z y k ł a d XVIII
1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-metyloaminopiperydyna
Wytworzono przez traktowanie 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-[N-(2,2,2-trifluoroacetylo)-N-metyloamino]piperydyny 2N roztworem wodorotlenku sodu w metanolu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 215 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XVIII:
(1) 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-metyloaminopirolidyna.
Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 201 [M+H]+.
(2) 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-benzylo-4-etoksykarbonylo-5-metyloamino-3H-imidazol
Prowadzono z etanolanem sodu w etanolu.
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1).
P r z y k ł a d XIX
1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-[N-(2,2,2-trifluoroacetylo)-N-metyloamino]piperydyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-[(2,2,2-trifluoroacetylo)amino]piperydyny z wodorkiem sodu i jodkiem metylu w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XIX:
(1) 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-[N-(2,2,2-trifluoroacetylo)-N-metyloamino]pirolidyna (2) 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-benzylo-4-etoksykarbonylo-5-[N-(2,2,2trifluoroacetylo)-N-metyloamino]-3H-imidazol
Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1).
P r z y k ł a d XX
1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-[(2,2,2-trifluoroacetylo)amino]piperydyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 3-amino-1-(tert-butyloksykarbonylo)piperydyny z trifluorooctanem metylu w metanolu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,73 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI-): m/z = 295 [M-H]-.
PL 223 161 B1
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XX:
(1) 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-benzylo-4-etoksykarbonylo-5-[(2,2,2trifluoroacetylo)amino]-3H-imidazol
Prowadzono z bezwodnikiem trifluorooctowym w obecności 4-dimetyloaminopirydyny w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1).
P r z y k ł a d XXI (S)-2-amino-1-metyloaminopropanodichlorowodorek
Wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną chlorowodorku (S)-alaninometyloamidu z wodorkiem litowoglinowym w tetrahydrofuranie i precypitację produktu otrzymanego po obróbce w postaci di chlorowodorku.
Wartość Rf: 0,08 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI-): m/z = 159, 161, 163 [M+HCl+Cl]-.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XXI:
(1) (R)-2-amino-1-metyloaminopropanodichlorowodorek
Widmo masowe (El): m/z = 88 [M]+.
P r z y k ł a d XXII
1-fenylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-[(fenyloaminokarbonylo)amino]-3H-imidazolu z tert-butanolanem potasu w etanolu.
Wartość Rf: 0,75 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 495 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XXII:
(1) 1-(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,71 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 523 [M+H]+.
(2) 1-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1ylo]ksantyna
Prowadzono z etanolanem sodu w etanolu w temperaturze otoczenia.
Temperatura topnienia: 182-185°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
(3) 1-amino-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1ylo]ksantyna (Zanieczyszczona 1-amino-7-(3-metylobutylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1ylo]ksantyną).
Prowadzono z etanolanem sodu w etanolu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 434 [M+H]+.
(4) 7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
(5) (3-metylo-7-benzylo-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna}-2-tiolan potasu
Prowadzono w n-butanolu w 105°C.
Wartość Rf: 0,90 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol = 10:1).
PL 223 161 B1
P r z y k ł a d XXIII
2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-[(fenyloaminokarbonylo)amino]-3H-imidazol
Wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-amino-3Himidazolu z izocyjanianem fenylu w 1,2-dimetoksyetanie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XXIII:
(1) 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-{[(2-fenyloetylo)aminokarbonylo]amino}-3H-imidazol
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 569 [M+H]+.
(2) 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-[(metyloaminokarbonylo)amino]-3H-imidazol.
Prowadzono w 130°C w bombie Rotha.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 479 [M+H]+.
(3) 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-{[(etoksykarbonyloamino)karbonylo]amino}-3H-imidazol
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+.
(4) 1-[2-(3-{[(etoksykarbonyloamino)karbonylo]amino}fenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności trietyloaminy w mieszaninie chlorku metylenu i dimetyloformamidu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:2).
(5) 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-benzylo-4-etoksykarbonylo-5-{N-[(etoksykarbonyloamino)tiokarbonylo]-N-metyloamino}-3H-imidazol
Prowadzono przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z etoksykarbonyloizotiocyjanianem w tetrahydrofuranie.
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1).
P r z y k ł a d XXIV
2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-amino-3H-imidazol
Wytworzono poprzez poddanie reakcji cyjanoimino-[N-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-N-(etoksykarbonylometylo)amino]-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]metanu z sodem w etanolu przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Wartość Rf: 0,26 (tlenek glinu, octan etylu/eter naftowy = 8:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 422 [M+H]+.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XXIV:
(1) 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-benzylo-4-etoksykarbonylo-5-amino3H-imidazol
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1).
P r z y k ł a d XXV
Cyjanoimino-[N-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-N-(etoksykarbonylometylo)amino]-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]metan
Wytworzono poprzez poddanie reakcji cyjanoimino-[(etoksykarbonylometylo)amino]-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]metanu z 1-bromo-3-metylo-2-butenem w obecności węglanu potasu w acetonie w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 422 [M+H]+.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XXV:
(1) cyjanoimino-[N-benzylo-N-(etoksykarbonylometylo)amino]-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]metan
Prowadzono z bromooctanem etylu w obecności węglanu potasu w dimetyloformamidzie.
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1).
PL 223 161 B1
P r z y k ł a d XXVI
Cyjanoimino-[(etoksykarbonylometylo)amino]-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-piperydyn-1ylo]-metan
Wytworzono poprzez poddanie reakcji cyjanoimino[(etoksykarbonylometylo)amino]fenylooksymetanu z 3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyną w izopropanolu w 70°C.
Wartość Rf: 0,45 (tlenek glinu, octan etylu).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 3 54 [M+H]+.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XXVI:
(1) cyjanoiminobenzyloamino-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]metan
Prowadzono w dimetyloformamidzie w 80°C.
Wartość Rf: 0,56 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol = 40:1).
P r z y k ł a d XXVII
Cyjanoimino-[(etoksykarbonylometylo)amino]fenylooksymetan
Wytworzono poprzez poddanie reakcji difenylocyjanokarboimidanu z chlorowodorkiem aminooctanu etylu w obecności trietyloaminy w izopropanolu w temperaturze otoczenia (analogicznie do R. Besse i in., Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 248 [M+H]+.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XXVII:
(1) cyjanoiminobenzyloaminofenylooksymetan
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 3:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 252 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXVIII
1-((E)-2-fenylowinylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-bromoksantyny z kwasem (E)-2-fenylowinyloborowym w obecności bezwodnego octanu miedzi (II) i pirydyny w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 6:3:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXIX
1.3- dimetylo-7-((E)-2-heksen-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 8-chloroteofiliny z (E)-2-heksen-1-olem w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylan diizopropylu w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (El): m/z = 296, 298 [M]+.
P r z y k ł a d XXX
1-(fenylosulfinylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono przez utlenianie 1-(fenylosulfanylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny nadtlenkiem wodoru w heksafluoroizopropanolu.
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 6,5:2:1,5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 571 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXXI
1.3- dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(1-nitrosopiperydyn-4-ylo)ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperydyn-4-ylo)ksantyną z azotynem izoamylu w tetrahydrofuranie w 60°C.
Surowy produkt następnie bezpośrednio poddano reakcji (patrz przykład 8).
(1) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(1-nitrosopiperydyn-3-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXXII
1.3- dimetylo-7-((E)-1-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 1,3-dimetylo-7(2-metanosulfonyloksybutylo)-8-chloroksantyny z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem w dioksan.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXXIII
1.3- dimetylo-7-(2-metanosulfonyloksybutylo)-8-chloroksantyna
PL 223 161 B1
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1,3-dimetylo-7-(2-hydroksybutylo)-8-chloroksantyny z chlorkiem kwasu metanosulfonowego w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 365, 367 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XXXIII:
(1) 1-[2-(3-metanosulfonyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 645 [M+H]+.
(2) 1 -(2-{3-[bis(metanosulfonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna (3) 1-[2-(3-metanosulfonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono z pirydyną jako pomocniczą zasadą.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 644 [M+H]+.
(4) 1 -[2-(2-metanosulfonyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 645 [M+H]+.
(5) 1-(2-{2-[bis(metanosulfonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Prowadzono w dichloroetano z dwoma równoważnikami chlorku kwasu metanosulfonowego.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 722 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXXIV
1,3-dimetylo-7-(2-hydroksybutylo)-8-chloroksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 8-chloroteofiliny z 2-etylooksiranem w dimetyloformamidzie w obecności zasady Huniga w 65°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 287, 289 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXXV
1-(2-fenyloetylo)-3-winylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna 135 mg 1 -(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny, 84 yl winylotrimetoksysilanu, 53 mg bezwodnego octanu miedzi (II) i 0,53 ml 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie zawieszono w 5 ml chlorku metylenu i połączono z 200 mg sit cząsteczkowych 4A. Następnie, dodano 43 pl pirydyny i turkusową mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy dni w temperaturze otoczenia. Następnie, rozcieńczono ją chlorkiem metylenu i przesączono pod próżnią poprzez talk. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii poprzez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z mieszaniną cykloheksan/octan etylu (8:2 to 1:1) jako eluantem.
Wydajność: 32 mg (23% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 2:1).
Widmo masowe (El): m/z = 548 [M]+.
P r z y k ł a d XXXVI
1-(2-fenyloetylo)-3-((E)-2-fenylowinylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tertbutyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z kwasem (E)-2-fenylowinyloborowym w chlorku metylenu w obecności bezwodnego octanu miedzi (II), pirydyny i sit cząsteczkowych 4A w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,71 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 6:4).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 625 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XXXVI:
(1) 1-metylo-3-fenylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,86 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 509 [M+H]+.
(2) 1-metylo-3-((E)-2-fenylowinylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Temperatura topnienia: 201-202,5°C.
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 535 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXXVII
1-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny borowodorkiem sodu w metanolu w temperaturze otoczenia.
WartoSć Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu/metanol = 60:35: 5),
P r z y k ł a d XXXVIII
1- fenylokarbonyloamino-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-amino-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny (zanieczyszczonej 1-amino-7-(3-metylobutylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyną) z chlorkiem benzoilu w obecnoSci pirydyny w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia. Otrzymany produkt był zanieczyszczony 1-fenylokarbonyloamino-7-(3-metylobutylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-ksantyną.
WartoSć Rf: 0,16 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
P r z y k ł a d XXXIX
2- [3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-hydrazynokarbonyloamino-3H-imidazol
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-etoksykarbonyloamino-3H-imidazolu z hydratem hydrazyny w ksylenie w 150°C. Otrzymany produkt był zanieczyszczony 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylobutylo)-4-etoksykarbonylo-5-hydrazynokarbonyloamino-3H-imidazolem.
WartoSć Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
P r z y k ł a d XL
2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-etoksykarbonyloamino-3H-imidazol
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 2-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]-3-(3metylo-2-buten-1-ylo)-4-etoksykarbonylo-5-amino-3H-imidazolu z chloromrówczanem etylu w obecnoSci 0,5 N roztworu wodorotlenku sodu w chlorku metylenu w 50°C.
Temperatura topnienia: 129-131°C.
Widmo masowe (ESI+) : m/z = 494 [M+H]+.
P r z y k ł a d XLI
1-[2-(3-alliloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(3-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z bromkiem allilu w obecnoSci węglanu potasu w dimetyloformamidzie w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 607 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XLI:
(1) 1-{2-okso-2-[3-(2-propyn-1-yloksy)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 627 [M+Na]+.
(2) 1-(2-{3-[(metoksykarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 639 [M+H]+.
(3) 1-[2-(3-cyjanometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 606 [M+H]+.
(4) 1-[2-(3-benzyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 657 [M+H]+.
(5) 1-[2-(3-fenylosulfonyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tertbutyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 7 07 [M+H]+.
(6) 1-(2-{2-[(metoksykarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 639 [M+H]+.
(7) 1-[2-(2-cyjanometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 606 [M+H]+.
(8) 1-(2-{3-[(dimetyloaminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 652 [M+H]+.
(9) 1-(2-{3-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 638 [M+H]+.
(10) 1-(2-{3-[(aminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 5:4:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 624 [M+H]+.
P r z y k ł a d XLII
1-[2-(3-fenylooksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(3-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z kwasem fenyloborowym w chlorku metylenu w obecności bezwodnego octanu miedzi (II), pirydyny i sit cząsteczkowych 4A w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 643 [M+H]+.
P r z y k ł a d XLIII
1-[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1-[2-(3-alliloksykarbonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna-tetrakis(trifenylofosfino)palladem (0) i 5,5-dimetylo-1,3-cykloheksanodionem w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 60:30:10:1).
P r z y k ł a d XLIV
1-(3-alliloksykarbonyloaminofenylo)-2-bromoetan-1-on i 1-(3-alliloksykarbonyloaminofenylo)-2chloroetan-1-on
Wytworzono poprzez poddanie reakcji bromowodorku 1-(3-aminofenylo)-2-bromoetan-1-onu z chloromrówczanem allilu w chlorku metylenu w obecności zasady Huniga. Otrzymano mieszaninę związków chloru i bromu.
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:3:1).
Widmo masowe (ESI-): m/z = 252, 254 [Ml-H]-; 296, 298 [M2-H]-.
P r z y k ł a d XLV
1-[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1-[2-(3-nitrofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny opiłkami żelaza w mieszaninie etanol, woda i lodowaty kwas octowy (80:25:10) w 100°C.
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 50:30:20:1).
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 566 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu XLV:
(1) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 566 [M+H]+.
(2) 1-[(5-aminoizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 589 [M+H]+.
P r z y k ł a d XLVI
2-bromo-1-(3-dimetyloaminofenylo)etan-1-on i 2-bromo-1-(2-bromo-5-dimetyloaminofenylo)etan-1-on
Wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 1 -(3-dimetyloaminofenylo)etan-1-onu z bromem w obecności kwasu octowego w octanie etylu. Otrzymano mieszaninę związków mono- i dibromowych.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 242, 244 [Ml+H]+; 320, 322, 324 [M2+H]+.
P r z y k ł a d XLVII
1-[2-(3-metoksykarbonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z chloromrówczanem metylu w obecności trietyloaminy w mieszaninie chlorek metylenu i dimetyloformamid (3:1) w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 624 [M+H]+.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XLVII:
(1) 1-(2-{3-[(dimetyloaminokarbonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten1- ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Reakcję prowadzono z dimetylokarbamoilchlorkiem w obecności węglanu potasu w dimetyloformamidzie w 75°C.
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 6:4:1).
Widmo masowe (El): m/z = 636 [M]+.
P r z y k ł a d XLVIII
1-[2-(3-acetyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo2- buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z chlorkiem acetylu w obecności pirydyny w mieszaninie chlorek metylenu i dimetyloformamid (3:1) w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu XLVIII:
(1) 1-[2-(2-acetyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 608 [M+H]+.
P r z y k ł a d XLIX
1-[2-(3-cyjanometyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tertbutyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z bromoacetonitrylem w obecności zasady Huniga w dimetyloformamidzie w 70°C.
Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:2).
P r z y k ł a d L
1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{cis-N-[2-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksylo]-N-metyloamino}ksantyna
PL 223 161 B1
Wytworzono przez traktowanie 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[cis-2-(tert-butyloksykarbonyloamino)cykloheksyloamino]ksantyny wodorkiem sodu w dimetyloformamidzie w temperaturze 0°C i później poddanie reakcji z jodkiem metylu w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia.
Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1).
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu L:
(1) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-2-metylopropylo]-N-metyloamino}ksantyna
Wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 95:5).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 449 [M+H]+.
P r z y k ł a d LI kwas 2-(tert-butyloksykarbonyloamino)-3-(N-benzylo-N-metyloamino)propionowy
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 3-(tert-butyloksykarbonyloamino)-oxetan-2-onu z N-benzylo-N-metyloaminą w acetonitrylu w temperaturze otoczenia.
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 309 [M+H]+.
P r z y k ł a d LII
1-(2-{3-[(metyloamino)tiokarbonyloamino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z izotiocyjanianem metylu w dimetyloformamidzie w 90°C.
Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu/metanol = 7:2:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 639 [M+H]+.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu LII:
(1) 1-(2-{3-[(aminokarbonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Reakcję prowadzono z izocyjanianem trimetylosililu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 609 [M+H]+.
P r z y k ł a d LIII
1-(2-{3-[(metoksykarbonylo)metyloamino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-[(3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z bromooctanem metylu w obecności węglanu potasu w dimetyloformamidzie w 80°C.
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 3:7).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 638 [M+H]+.
P r z y k ł a d LIV
1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-chloroksantyny tribromkiem boru w chlorku metylenu. Pożądany produkt był zanieczyszczony około 20% 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-brom-3-metylobutylo)-8-chloroksantyny.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+.
P r z y k ł a d LV
1-metylo-3-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-7-(2-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-chloroksantyny z 2-(4metoksyfenylo)etanolem w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu matrycatylu w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 450 [M+H]+.
P r z y k ł a d LVI
7-(2-cyjanobenzylo)ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 16,68 g 2-amino-7-(2-cyjanobenzylo)-1,7-dihydropuryn-6-onu i 17,00 g azotynu sodu w mieszaninie 375 ml stężonego kwasu octowego, 84 ml wody i 5,2 ml stężonego kwasu chlorowodorowego w 50°C.
PL 223 161 B1
Wydajność: 8,46 g (50% teoretycznej).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 268 [M+H]+.
P r z y k ł a d LVII
2- amino-7-(2-cyjanobenzylo)-1,7-dihydropuryn-6-on
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 20,00 g hydratu guanozyny z 22,54 g bromku 2-cyjanobenzylu w dimetylosulfotlenku w 60°C i później traktowanie 57 ml stężonego kwasu chlorowodorowego.
Wydajność: 18,00 g (97% teoretycznej).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 267 [M+H]+.
P r z y k ł a d LVIII
1-(4-okso-4H-chromen-3-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny z dimetyloformamidodimetyloacetalem w obecności pirydyny w toluenie przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 577 [M+H]+.
P r z y k ł a d LIX
Endo-6-amino-2-benzylo-2-azabicyklo[2,2,2]oktan i egzo-6-amino-2-benzylo-2-aza-bicyklo-[2,2,2]oktan
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 2-benzylo-2-azabicyklo[2,2,2]octan-6-onu (R. F. Borne i in., J. Het. Chem., 1973, 10, 241) z octanem amonu w obecności lodowatego kwasu octowego i sit cząsteczkowych 4A w metanolu i później traktowanie cyjanoborowodorkiem sodu w temperaturze otoczenia. Otrzymano mieszaninę związków endo- i egzo, które oddzielono metodą chromatografii po reakcji z pirowęglanem di-tert butylu (porównaj przykład IV (9)).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 217 [M+H]+.
P r z y k ł a d LX
3- amino-3-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyna x kwas trifluorooctowy
Wytworzono przez traktowanie 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-amino-3-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyny kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu LX:
(1) 3-amino-4-hydroksy-piperydyna x kwas trifluorooctowy.
Widmo masowe (El): m/z = 116 [M]+.
P r z y k ł a d LXI
1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-amino-3-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyna
Wytworzono przez traktowanie 1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-{[(9H-fluoren-9-ylometoksy)karbonylo]amino}-3-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyny matrycatyloaminą w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia.
Temperatura topnienia: 108,5°C.
P r z y k ł a d LXII
1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-benzyloamino-4-hydroksypiperydyna i 1-(tert-butyloksykarbonylo)4-benzyloamino-3-hydroksypiperydyna
Wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 3,10 g 3-(tertbutyloksykarbonylo)-7-oksa-3-aza-bicyklo[4,1,0]heptanu z 1,7 ml benzyloaminy w 30 ml etanolu. Utworzone regioizomery rozdzielono metodą chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym z mieszaniną octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku (90:10:1) jako eluantem: 1-(tert-butyloksykarbonylo)-4-benzyloamino-3-hydroksypiperydyna
Wydajność: 0,68 g (14% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 307 [M+H]+.
1-(tert-butyloksykarbonylo)-3-benzyloamino-4-hydroksypiperydyna
Wydajność: 1,13 g (24% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 307 [M+H]+.
Przykład LXIII
P r z y k ł a d LXIII
1.3- dimetylo-2-tiokso-7-benzylo-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji {3-metylo-7-benzylo-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyna}-2-tiolanu potasu z dimetylosiarczanem w mieszaninie wody i dimetyloformamidu. Pożądany produkt oddzielono metodą chromatografii z 2-metylosulfanylo-3-metylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyny, która także się wytworzyła.
Widmo masowe (El): m/z = 484 [M]+.
Wytwarzanie końcowych związków
P r z y k ł a d 1
1.3- dimetylo-7-benzylo-8-(3-aminopirolidyn-1-ylo)ksantyna
Mieszaninę 200 mg 1,3-dimetylo-7-benzylo-8-chloroksantyna, 420 mg chlorowodorku 3-aminopirolidyny, 0,92 ml trietyloaminy i 2 ml dimetyloformamidu mieszano przez 2 dni w 50°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie 10 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, osuszono i odparowano. Resztę krystalizowano z mieszaniny eter matrycatylowy/eter diizopropylowy (1:1). Ciało stałe odsączono pod próżnią i osuszono.
Wydajność: 92 mg (40% teoretycznej).
Temperatura topnienia: 150°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 355 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,08 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 1:
(1) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopirolidyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 119°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,07 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
(2) 1,3-dimetylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 369 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,06 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
(3) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(trans-2-aminocykloheksylo)amino]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(4) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(5) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(6) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(cis-2-aminocykloheksylo)amino]ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(7) 1,3-dimetylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,08 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
(8) 1,3-dimetylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 359 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,09 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
(9) 1,3-dimetylo-7-(2-tienylometylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,08 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
(10) 1,3-dimetylo-7-(3-fluorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
PL 223 161 B1
WartoSć Rf: 0,08 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:
1:0,1).
(11) 1,3-dimetylo-7-(2-fluorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
WartoSć Rf: 0,08 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:
1:0,1).
(12) 1,3-dimetylo-7-(4-fluorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
(13) 1,3-dimetylo-7-(2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(14) 1,3-bis-(cyklopropylometylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 449 [M+H]+.
(15) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(16) 1l-etylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(17) 1 -propylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
(18) 1-butylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 389 [M+H]+.
(19) 1 -(2-propylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
(20) 1-(2-metylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 389 [M+H]+.
(21) 1-(2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
(22) 1 -(2-propyn-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 371 [M+H]+.
(23) 1-(cyklopropylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
(24) 1 -benzylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 423 [M+H]+.
(25) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
(26) 1-(3-fenylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(27) 1-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 377 [M+H]+.
(28) 1-(2-metoksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 391 [M+H]+.
(29) 1 -(3-hydroksypropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 391 [M+H]+.
(30) 1 -[2-(dimetyloamino)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 404 [M+H]+.
(31) 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 418 [M+H]+.
(32) 1-metylo-3-(cyklopropylometylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 409 [M+H]+.
(33) 1,3-matrycatylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 397 [M+H]+.
(34) 1 -metylo-3-etylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 383 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (35) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)metyloamino]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 321 [M+H]+.
(36) 1-[2-(2,4,6-trimetylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 153-154,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 479 [M+H]+.
(37) 1-[2-(2,4-dichlorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 130-132°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 505, 507, 509 [M+H]+.
(38) 1-[2-(tiofen-2-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 5:
1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 443 [M+H]+.
(39) 1-[2-(tiofen-3-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 5:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 443 [M+H]+.
(40) 1-[2-(4-tert-butylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, octan etyiu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 5:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 493 [M+H]+.
(41) 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 5:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
(42) 1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 5:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(43) 1 -metylo-3,7-dibenzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 445 [M+H]+.
(44) 1-metylo-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 427 [M+H]+.
(45) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloamino]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(46) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloamino]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 349 [M+H]+.
(47) 1 -metylo-3-izopropylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 397 [M+H]+.
(48) 1,3-dimetylo-7-(2-pentyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 345 [M+H]+.
(49) 1-metylo-3-(2-metoksyetylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 413 [M+H]+.
(50) 1-metylo-3-cyjanometylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 394 [M+H]+.
(51) 1-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 10:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
(52) 1-[2-(2-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 10:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(53) 1-metylo-3-(2-propyn-1-ylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 393 [M+H]+.
(54) 1-metylo-3-(2-propen-1-ylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 395 [M+H]+.
(55) 1-[2-(3-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(56) 1-[2-(1-naftylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 15:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 487 [M+H]+.
(57) 1-[2-(2-naftylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku =
7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 487 [M+H]+.
(58) 1-(4-fenylobutylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku =
7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
(59) 1-[2-(3-trifluorometylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 505 [M+H]+.
(60) 1-[2-(pirydyn-2-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 117-120°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438 [M+H]+.
(61) 1-[2-(pirolo-1-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 136-138,6°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 426 [M+H]+.
(62) 1,3-dimetylo-7-(3-metylofenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 369 [M+H]+.
(63) 1-[2-([l,2,3]triazol-1-ilo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku =
7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 428 [M+H]+.
(64) 1-[2-(pirydyn-4-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438 [M+H]+.
(65) 1-(3-butyn-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Temperatura topnienia: 150-152°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 385 [M+H]+.
(66) 1-(3-buten-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Temperatura topnienia: 111-112,6°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
(67) 1-(4-pentyn-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku =
8:2: 0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 399 [M+H]+.
(68) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 459 [M+H]+.
(69) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-cyklopropylometylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 423 [M+H]+.
(70) 1-metylo-3-(2-fenyloetylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 459 [M+H]+.
(71) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 421 [M+H]+.
(72) 1-(4-penten-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku =
7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 401 [M+H]+.
(73) 1,3-dimetylo-7-benzylo-8-(homopiperazyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 369 [M+H]+.
(74) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{[(piperydyn-2-ylo)metylo]amino}ksantyna Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(75) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{(R)-[2-(aminometylo)pirolidyn-1-ylo]}ksantyna Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(76) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{(S)-[2-(aminometylo)pirolidyn-1-ylo]}ksantyna Temperatura topnienia: 112-115°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(77) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[cis-(2-metyloaminocykloheksylo)amino]ksantyna Temperatura topnienia: 172,5-175°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
(78) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(homopiperazyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(79) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-((S)-2-aminopropylo)-N-metyloamino]ksantyna Prowadzono z węglanem sodu i zasadą Huniga w dimetylosulfotlenku w 150°C w bombie Rotha.
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(80) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(81) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-((R)-2-aminopropylo)-N-metyloamino]ksantyna Prowadzono z węglanem sodu i zasadą Huniga w dimetylosulfotlenku w 150°C w bombie Rotha. Temperatura topnienia: 101-104,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(82) 1 -[2-(pirydyn-3-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
(83) 1-[2-(4-metylotiazol-5-ilo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 458 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
(84) 1-metylo-3-(2-dimetyloaminoetylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 426 [M+H]+.
(85) 1-cyjanometylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku =
7:3: 0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 372 [M+H]+.
(86) 1-[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 118,5-119,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(87) 1 -[2-(3-bromofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 116,5-117,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+.
(88) 1 -[2-(3-chlorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+.
(89) 1,3-dimetylo-7-((E)-1-heksen-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(90) 1 -((E)-2-fenylowinylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,11 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 435 [M+H]+.
(91) 1-[2-(2-chlorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3: 0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+.
(92) 1,3-dimetylo-7-((E)-2-fenylowinylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 381 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (93) 1-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(94) 1-[2-(2-trifluorometylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 505 [M+H]+.
(95) 1-[2-(2-bromofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+.
(96) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 423 [M+H]+.
(97) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(homopiperazyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
(98) 1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 126,8-127,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
(99) 1-[2-(3-nitrofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 120,8-122°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 482 [M+H]+.
(100) 1-[2-(4-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 129-130,2°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(101) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminometylopirolidyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(102) 1,3-dimetylo-7-[(tiofen-3-ylo)metylo]-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(103) 1,3-dimetylo-7-[(tiofen-2-ylo)metylo]-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(104) 1,3-dimetylo-7-[(furan-3-ylo)metylo]-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,13 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 345 [M+H]+.
(105) 1,3-dimetylo-7-[(furan-2-ylo)metylo]-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,13 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 345 [M+H]+.
(106) 1,3-dimetylo-7-(2-propyn-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 303 [M+H]+.
(107) 1,3-dimetylo-7-(2,3-dimetylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1 (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(108) 1,3-dimetylo-7-((E)-2-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(109) 1,3-dimetylo-7-[(1 -cykloheksen-1-ylo)metylo]-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 359 [M+H]+.
(110) 1,3-dimetylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 345 [M+H]+.
(111) 1,3-dimetylo-7-((Z)-2-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (Prowadzono w tetrahydrofuranie w 60°C).
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(112) 1,3-dimetylo-7-((E)-2-heksen-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(113) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-2-aminometyloazetydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(114) 1,3-dimetylo-7-((E)-1-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(115) 1,3,7-trimetylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Temperatura topnienia: 147°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 293 [M+H]+.
(116) 1,3-dimetylo-7-(2-naftylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 405 [M+H]+.
(117) 1,3-dimetylo-7-fenylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 355 [M+H]+.
(118) 1,3-dimetylo-7-(3,5-dimetylofenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 383 [M+H]+.
(119) 1,3-dimetylo-7-[(2-naftylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
(120) 1,3-dimetylo-7-[(1-naftylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
(121) 1,3-dimetylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 394 [M+H]+.
(122) 1,3-dimetylo-7-(4-metylofenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
\Widmo masowe (ESI+): m/z = 369 [M+H]+.
(123) 1,3-dimetylo-7-(3-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 394 [M+H]+.
(124) 1,3-dimetylo-7-(3,5-difluorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 405 [M+H]+.
(125) 1,3-dimetylo-7-(4-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 394 [M+H]+.
(126) 1,3-dimetylo-7-(3-nitrobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 414 [M+H]+.
(127) 1,3-dimetylo-7-(4-nitrobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 414 [M+H]+.
(128) 1,3-dimetylo-7-(2-nitrobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 414 [M+H]+.
(129) 1,3-dimetylo-7-(3-trifluorometylofenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 423 [M+H]+.
(130) 1,3-dimetylo-7-(3-cyjanofenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 380 [M+H]+.
(131) 1 -(2-fenylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(132) 1,3-dimetylo-7-(3-fluorofenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z węglanem potasu w dimetyloformamidzie.
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
(133) 1-(2-metoksy-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Prowadzono z węglanem potasu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 8:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(134) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(2-amino-2-metylopropyloamino)ksantyna Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Temperatura topnienia: 140,5-143°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(135) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-2-aminopropyloamino)ksantyna Prowadzono z węglanem sodu w dimetylosulfotlenku.
Temperatura topnienia: 141-144°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 321 [M+H]+.
(136) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-2-aminopropyloamino)ksantyna Prowadzono z tert butanolanem potasu i węglan sodu w dimetylosulfotlenku.
Temperatura topnienia: 142-145°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 321 [M+H]+.
(137) 1,3-dimetylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(homopiperazyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 394 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
(138) 1,3-dimetylo-7-(2-jodobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 495 [M+H]+.
(139) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-amino-3-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyn1-ylo]ksantyna
Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Temperatura topnienia: 159-160°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 444 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (140) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-4-hydroksypiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono w obecności węglanu sodu w dimetylosulfotlenku.
Wartość Rf: 0,64 (Gotowa do użycia płytka TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/ kwas trifluorooctowy = 50:50:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 363 [M+H]+.
P r z y k ł a d 2 (R)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
980 mg (R)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny w 12 ml chlorku metylenu połączono z 3 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie, mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i zalkalizowano przy pomocy 1M roztworu wodorotlenku sodu. Fazę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano do suchej masy.
Wydajność: 680 mg (89% teoretycznej).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,20 (tlenek glinu, octan etylu/metanol = 9:1).
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 2:
(1) (S)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(2) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminoheksahydroazepin-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(3) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-aminoheksahydroazepin-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(4) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(cis-3-aminocykloheksylo)ksantyny chlorowodorek Reakcję prowadzono z kwasem chlorowodorowym.
1H-NMR (400 MHz, 6 mg w 0,5 ml DMSO-d6, 30°C): charakterystyczne sygnały przy 3,03 ppm (1H, m, H-1) i 3,15 ppm (1H, m, H-3).
(5) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopropylo)ksantyna Reakcję prowadzono z kwasem chlorowodorowym.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 306 [M+H]+.
(6) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-4-metylopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(7) 1-metylo-3-(4-metoksybenzylo)-7-benzylo-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 475 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0,1).
(8) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)-N-etyloamino]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(9) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperydyn-4-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
(10) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(trans-2-aminocykloheksylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
(11) 1-metylo-3-heksylo-7-benzylo-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9 :1 : 0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 439 [M+H]+.
(12) 1-metylo-3-(2-hydroksyetylo)-7-benzylo-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9 :1 : 0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 399 [M+H]+.
(13) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
(14) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
(15) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[2-(aminometylo)-piperydyn-1-ylo)]ksantyna Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(16) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(pirolidyn-3-ylo)amino]ksantyna Prowadzono z kwasem chlorowodorowym w dioksanie.
WartoSć Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(17) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(piperydyn-3-ylo)-N-metyloamino]ksantyna WartoSć Rf: 0,44 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(18) 1-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Prowadzono w mieszaninie tetrahydrofuran/woda w 50-80°C.
WartoSć Rf: 0,58 (gotowa do użycia płytka TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/ kwas trifluorooctowy = 50:50:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 453 [M+H]+.
(19) 1-[(metoksykarbonylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 102-105°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 405 [M+H]+.
(20) 1-[3-(metoksykarbonylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
WartoSć Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
(21) 1-{2-[4-(etoksykarbonylo)fenylo]-etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 142-144°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 509 [M+H]+.
(22) 1-[2-(3-hydroksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Prowadzono w mieszaninie tetrahydrofuran/woda w 80°C.
Temperatura topnienia: 168-170°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 453 [M+H]+.
(23) 1 -[2-(metoksykarbonylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
WartoSć Rf: 0,26 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
(24) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(piperydyn-4-ylo)amino]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
WartoSć Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9: 1:0,1).
(25) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(piperydyn-3-ylo)amino]ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
WartoSć Rf: 0,13 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
(26) 1 -fenylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 395 [M+H]+.
(27) 1-fenylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna WartoSć Rf: 0,70 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol = 19:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 409 [M+H]+.
(28) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
WartoSć Rf: 0,16 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 7:3:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(29) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(pirolidyn-3-ylo)-N-metyloamino]ksantyna
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(30) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminocykloheksylo)ksantyna (Zgodnie z widmem NMR mieszanina cis/trans = 65:35).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
(31) 1,3-bis(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 527 [M+H]+.
(32) 1-(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 423 [M+H]+.
(33) 1 -(2-fenyloetylo)-3-cyjanometylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 462 [M+H]+.
(34) 1-(2-fenyloetylo)-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 495 [M+H]+.
(35) 1 -[2-(2-nitrofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 482 [M+H]+.
(36) 1-[2-(3,5-difluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 162-163,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473 [M+H]+.
(37) 1-[2-(2-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 481 [M+H]+.
(38) 1-[2-(tiofen-3-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 457 [M+H]+.
(39) 1-[2-(2,6-difluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473 [M+H]+.
(40) 1-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 481 [M+H]+.
(41) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(42) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(43) 1-[2-(3,5-dimetylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
(44) 1-(fenylosulfanylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
(45) 1 -(fenylosulfinylornetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 471 [M+H]+.
(46) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(cis-2-aminocyklopropyloamino)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 319 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1).
(47) 1-[2-(3-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 481 [M+H]+.
(48) 1-[2-(4-metylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
(49) 1-(2-metoksykarbonylo-2-propen-1-yio)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 431 [M+H]+.
(50) 1-(2-fenyloetylo)-3-(2-dimetyloaminoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 494 [M+H]+.
(51) 1-(2-fenyloetylo)-3-(2-propyn-1-ylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,71 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 461 [M+H]+.
(52) 1-(2-fenyloetylo)-3-((E)-2-fenylowinylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
(53) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperydyn-3-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
(54) 1-(2-fenyloetylo)-3-winylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 449 [M+H]+.
(55) 1-(3-okso-3-fenylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
(56) 1 -metylo-3-(2-fenylo-2-oksoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (57) 1-metylo-3-cyjanometylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 372 [M+H]+.
(58) 1 -metylo-3-(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1 -ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
(59) 1-metylo-3-(2-dimetyloaminoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 404 [M+H]+.
(60) 1-metylo-3-izopropylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Temperatura topnienia: 115-117°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
(61) 1-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 453 [M+H]+.
(62) 1 -metylo-3-(2-cyjanoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1 -ylo)ksantyna Temperatura topnienia: 146-149°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 386 [M+H]+.
(63) 1-metylo-3-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)-ksantyna
Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(64) 1-metylo-3-fenylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 409 [M+H]+.
(65) 1-metylo-3-[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(66) 1-metylo-3-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(67) 1-metylo-3-[2-(3-metylofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,13 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(68) 1-metylo-3-[2-(4-metylofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(69) 1-metylo-3-[2-(2-metylofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(70) 1-metylo-3-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
(71) 1-(2-oksopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna x kwas trifluorooctowy (Produkt wydzielono jako trifluorooctan).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 389 [M+H]+.
(72) 1 -metylo-3-(4-fenylobutylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1 -ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
(73) 1-metylo-3-(3-fenylopropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z - 451 [M+H]+.
(74) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 498 [M+H]+.
(75) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 484 [M+H]+.
(76) 1-(3-metoksykarbonylo-2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 431 [M+H]+.
(77) 1-metylo-3-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
(78) 1-metylo-3-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
(79) 1-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 70:30:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 511 [M+H]+.
(80) 1-[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 469 [M+H]+.
(81) 1-fenylokarbonyloamino-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (Zanieczyszczona 1-fenylokarbonyloamino-7-(3-metylobutylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyną).
Wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438 [M+H]+.
(82) 1-amino-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1 (Zanieczyszczona 1-amino-7-(3-metylobutylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyną).
Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 334 [M+H]+.
(83) 1-[2-(3-metanosulfonyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 545 [M+H]+.
(84) 1-[2-(3-alliloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 507 [M+H]+.
(85) 1 -{2-okso-2-[3-(2-propyn-1-yloksy)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 505 [M+H]+.
(86) 1 -(3-metoksykarbonylo-2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 478 [M+H]+.
(87) 1 -(2-{3-[(metoksykarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
(88) 1-[2-(3-cyjanometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 506 [M+H]+.
(89) 1-[2-(3-benzyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 557 [M+H]+.
(90) 1-[2-(3-fenylosulfonyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 607 [M+H]+.
(91) 1-[2-(3-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(92) 1-[(pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 471 [M+H]+.
(93) 1-[2-(3-fenylooksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 543 [M+H]+.
(94) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 509 [M+H]+.
(95) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 90:10).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
(96) 1-[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
(97) 1-(2-{3-[bis(metanosulfonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (98) 1-[2-(2-bromo-5-dimetyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+.
(99) 1-[2-(3-nitrofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 496 [M+H]+.
(100) 1 -[2-(3-metoksykarbonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
(101) 1-[2-(3-acetyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 508 [M+H]+.
(102) 1 -[2-(3-{[(etoksykarbonyloamino)karbonylo]amino}fenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 581 [M+H]+.
(103) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(homopiperazyn-1-ylo)ksantyna
WartoSć Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 90:10).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(104) 1 -[2-(3-cyjanometyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
WartoSć Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 505 [M+H]+.
(105) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-aminometylopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 110-112°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(106) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminometylopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
WartoSć Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(107) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(trans-2-aminocyklobutyloamino)ksantyna Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
WartoSć Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
(108) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-((S)-2-amino-1-metyloetylo)-Nmetyloamino]ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 109,5-113°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(109) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-((R)-2-amino-1-metyloetylo)-Nmetyloamino]ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
WartoSć Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(110) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[cis-N-(2-aminocykloheksylo)-N-metyloamino]ksantyna
PL 223 161 B1
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,71 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
(111) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(6-amino-[1,4]diazepan-1-ylo)ksantyna Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
(112) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-amino-2-metylopropylo)-Nmetyloamino]ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 156,5-159,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 349 [M+H]+.
(113) 1 -[(pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 136-139,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 424 [M+H]+.
(114) 1 -[(tiazol-2-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 124-127°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 430 [M+H]+.
(115) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(trans-2-aminocyklopentyloamino)ksantyna Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, chloreK metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(116) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(trans-3-aminocykloheksyloamino)ksantyna (zanieczyszczona około 25% związku cis)
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI-): m/z = 359 [M-H]-.
(117) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(cis-3-aminocykloheksyloamino)ksantyna (zanieczyszczona około 21% związku trans)
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI-): m/z = 359 [M-H]-.
(118) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(cis-2-aminocyklopentyloamino)ksantyna Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (119) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 146-149°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
(120) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(cis-3-aminocyklopentyloamino)ksantyna Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 146-148°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
(121) 1-[(benzo[d]izotiazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 129-131°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 480 [M+H]+.
(122) 1-[(pirydyn-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 424 [M+H]+.
(123) 1-[(pirydyn-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 424 [M+H]+.
(124) 1-[(izoksazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 124-127,5°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 414 [M+H]+.
(125) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
(126) 1-[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
(127) 1-[(1-naftylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 473 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (128) 1-[(benzo[d]izoksazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
(129) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-3-metylopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
(130) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-3-metylopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,41 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol = 20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
(131) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-amino-3-dimetyloamino-3-oksopropylo)-Nmetyloamino]ksantyna x kwas trifluorooctowy
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 40:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 392 [M+H]+.
(132) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2,3-diamino-3-oksopropylo)-N-metyloamino]ksantyna x kwas trifluorooctowy
Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 40:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 364 [M+H]+.
(133) 1-[(aminokarbonylo)metylo)]-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wytworzono z 1-cyjanometylo-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-[3-(tert-butyloksykarbonyloamino)piperydyn-1-ylo]ksantyny. Podczas traktowania kwasem trifluorooctowym grupę zabezpieczającą odcięto i grupę cyjano poddano hydrolizie z wytworzeniem amidu.
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
(134) 1-[2-(3-metanosulfonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 544 [M+H]+.
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/trietyloamina = 90:10:0,1).
(135) 1-[2-(2-nitrofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 496 [M+H]+.
(136) 1-[2-(2-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
(137) 1-(2-{3-[(metyloamino)tiokarbonyloamino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
(138) 1-[2-(2-acetyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 508 [M+H]+.
(139) 1-[(6-metylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 127,5-130°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438 [M+H]+.
(140) 1 -[(izochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
(141) 1-[(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 477 [M+H]+.
(142) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[2-amino-3-okso-3-(pirolidyn-1-ylo)-propylo]N-metyloamino}ksantyna
Temperatura topnienia: 13 8°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 418 [M+H]+.
(143) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-amino-3-metyloamino-3-oksopropylo)-Nmetyloamino]ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 378 [M+H]+.
(144) 1-(2-{3-[(metoksykarbonylo)metyloamino]-fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 80:20:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
(145) 1-cyjanometylo-3-metylo-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
(146) 1 -[2-(2-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna x kwas trifluorooctowy
Widmo masowe (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
(147) 1 -[2-(2-metanosulfonyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 545 [M+H]+.
(148) 1 -(2-{2-[(metoksykarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
(149) 1 -[2-(2-cyjanometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 506 [M+H]+.
(150) 1 -(2-{3-[(dimetyloaminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/trietyloamina = 80:20:0,1). Widmo masowe (ESI+): m/z = 552 [M+H]+.
(151) 1-(2-{3-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/ trietyloamina = 80:20:0,1). Widmo masowe (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
(152) 1 -(2-{3-[(aminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
(153) 1 -(2-{2-[bis(metanosulfonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 622 [M+H]+.
(154) 1 -metylo-3-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 514 [M+H]+.
(155) 1 -metylo-3-(2-fenyloetylo)-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 484 [M+H]+.
(156) 1 -(2-{3-[(aminokarbonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 509 [M+H]+.
(157) 1 -(2-{3-[(dimetyloaminokarbonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 537 [M+H]+.
(158) 1 -metylo-3-((E)-2-fenylowinylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 435 [M+H]+.
(159) 1-(4-okso-4H-chromen-3-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna x kwas trifluorooctowy
Widmo masowe (ESI+): m/z = 477 [M+H]+.
(160) 1 -[(3-metylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438 [M+H]+.
(161) 1-[(5-metylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438 [M+H]+.
(162) 1-[(4-metylopirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 438 [M+H]+.
(163) 1 -[(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
(164) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(endo-6-amino-2-aza-bicyklo[2,2,2]oct-2-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 174-179°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
PL 223 161 B1 (165) 1-[(chinolin-8-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Temperatura topnienia: 175-177°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
(166) 1-[(5-nitroizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
(167) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(egzo-6-amino-2-azabicyklo[2,2,2]oct-2-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 95:5:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
(168) 1-[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
(169) 1-[(5-aminoizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Prowadzono z izopropanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego (5-6 M) w chlorku metylenu.
Wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
(170) 1-[2-(3-cyjanofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 476 [M+H]+.
(171) 1-[2-(3-aminosulfonylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 530 [M+H]+.
(172) 1-[2-(3-aminokarbonylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 494 [M+H]+.
(173) 1-(2-fenoksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna Widmo masowe (ESI+): m/z = 4 53 [M+H]+.
(174) 1,3-dimetylo-2-tiokso-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna x kwas trifluorooctowy Wartość Rf: 0,50 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol = 20:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 385 [M+H]+.
P r z y k ł a d 3
1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
154 mg 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)-ksantyny i 0,032 ml wodnego roztworu formaldehydu (37% wagowo) w 0,5 ml metanolu połączono z 24 mg borowodorku sodu i mieszano w temperaturze otoczenia.
0,01 ml roztworu formaldehydu i 10 mg borowodorku sodu dodano jeszcze dwukronie i prowadzono mieszanie jeszcze w temperaturze otoczenia.
Mieszaninę reakcyjna połączono z 1M roztworem wodorotlenku sodu i wielokrotnie ekstrahowano octanem etylu.
Fazy organiczne połączono, osuszono i odparowano. Reszte oczyszczono metoda chromatografii w kolumnnie z tlenkiem glinu i mieszanina octan etylu/metanol.
WydajnoSć: 160 mg (25% teoretycznej)
Widmo masowe (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
WartoSć Rf: 0,80 (tlenek glinu, octan etylu/metanol = 4:1).
Następujący związek otrzymano analogicznie do przykładu 3:
(1) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-dimetyloaminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
WartoSć Rf: 0,65 (tlenek glinu, chlorek metylenu/metanol =100:1).
P r z y k ł a d 4 (S)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(2-cyjanpirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji związku z przykładu 1 (4) z (S)-1-(bromoacetylo)-2-cyjanopirolidyną w tetrahydrofuranie w obecnoSci trietyloaminy w temperaturze otoczenia.
Temperatura topnienia: 67-68°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 505 [M+Na]+.
P r z y k ł a d 5
1-metylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1-metylo-3-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyny kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 355 [M+H]+.
P r z y k ł a d 6
1-metylo-3-karboksymetylo-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1-metylo-3-[(metoksykarbonylo)metylo]-7-benzylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyny 1N roztworem wodorotlenku sodu w metanolu.
Temperatura topnienia: 212-215°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 413 [M+H]+.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 6:
(1) 1-karboksymetylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
WartoSć Rf: 0,54 (gotowa do użycia płytka TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/ kwas trifluorooctowy = 50:50:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 391 [M+H]+.
(2) 1 -(3-karboksypropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
WartoSć Rf: 0,42 (gotowa do użycia płytka TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/ kwas trifluorooctowy = 50:50:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
(3) 1-[2-(4-karboksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
WartoSć Rf: 0,42 (gotowa do użycia płytka TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/ kwas trifluorooctowy = 50:50:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 481 [M+H]+.
(4) 1 -(2-karboksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 226-228°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 405 [M+H]+.
(5) 1 -(2-fenyloetylo)-3-karboksymetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Temperatura topnienia: 228-235°C.
100
PL 223 161 B1
Widmo masowe (ESI+): m/z = 481 [M+H]+.
P r z y k ł a d 7
1-[2-(3-aminofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-piperydyn-1-ylo)ksantyna
Wytworzono przez redukcję 1 -[2-(3-nitrofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyny żelazem w mieszaninie etanol, woda i lodowaty kwas octowy (10:5:1).
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/steżony wodny roztwór amoniaku = 9:1:0, 1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
Nastepujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 7:
(1) 1-[2-(2-aminofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf : 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9: 1:0,1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
(2) 1,3-dimetylo-7-(3-aminobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/steżony wodny roztwór amoniaku = 90:10:1).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 384 [M+H]+.
(3) 1,3-dimetylo-7-(2-aminobenzylo)-8-(3-ammopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 384 [M+H]+.
P r z y k ł a d 8
1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(1-aminopiperydyn-4-ylo)ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(1-nitrosopiperydyn-4ylo)ksantyny cynkiem w mieszaninie kwas octowy i woda (1:1,5) w 80°C.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
Nastepujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 8:
(1) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(1-aminopiperydyn-3-ylo)ksantyna
Widmo masowe (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
P r z y k ł a d 9
1-(2-hydroksyimino-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
Wytworzono poprzez poddanie reakcji 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-((R)-3- aminopiperydyn-1-ylo)ksantyny z chlorowodorkiem hydroksyoaminy w obecności węglanu potasu w etanolu w 85°C.
Wartość Rf: 0,54 (gotowa do użycia płytka TLC w układzie faz odwróconych (E. Merck), acetonitryl/woda/kwas trifluorooctowy = 10:10:0,2).
Widmo masowe (ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
P r z y k ł a d 10
1-[2-(2-metanosulfonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
Wytworzono przez traktowanie 1-(2-{2-[bis(metanosulfonylo)amino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyny 5N roztworem wodorotlenku sodu w tetrahydrofuranie w temperaturze otoczenia.
Widmo masowe (ESI+): m/z = 544 [M+H]+.
Następujące związki można otrzymać analogicznie do powyższych przykładów i innych metod znanch z litratury:
(1) 7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (2) 1-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (3) 3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (4) 1-etylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (5) 1-propylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (6) 1-(2-propylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (7) 1-butylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (8) 1-(2-butylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
101 (9) 1-(2-metylopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (10) 1-(2-propen-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (11) 1-(2-propyn-1-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (12) 1-cyklopropylometylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (13) 1-benzylo-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (14) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (15) 1-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (16) 1-(2-metoksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (17) 1-(2-etoksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (18) 1-[2-(dimetyloamino)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (19) 1-[2-(matrycatyloamino)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (20) 1-[2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (21) 1-[2-(piperydyn-1-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (22) 1-[2-(morfolin-4-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (23) 1-[2-(piperazyn-1-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (24) 1-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (25) 1-(3-hydroksypropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (26) 1-(3-metoksypropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (27) 1-(3-etoksypropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (28) 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (29) 1-[3-(matrycatyloamino)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (30) 1-[3-(pirolidyn-1-ylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (31) 1-[3-(piperydyn-1-ylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (32) 1-[3-(morfolin-4-ylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (33) 1-[3-(piperazyn-1-ylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (34) 1-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (35) 1-(karboksymetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (36) 1-(metoksykarbonylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (37) 1-(etoksykarbonylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (38) 1-(2-karboksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (39) 1-[2-(metoksykarbonylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (40 1-[2-(etoksykarbonylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (41) 1-(aminokarbonylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
102
PL 223 161 B1 (42) 1-(metyloaminokarbonylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (43) 1 -(dimetyloaminokarbonylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (44) 1-(pirolidyn-1-ylokarbonylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (45) 1 -(piperydyn-1-ylokarbonylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (46) 1 -(morfolin-4-ylokarbonylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (47) 1-(cyjanometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (48) 1 -(2-cyjanoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1 -ylo)ksantyna (49) 1-metylo-3-etylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (50) 1 -metylo-3-propylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (51) 1-metylo-3-(2-propylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (52) 1 -metylo-3-butylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (53) 1-metylo-3-(2-butylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (54) 1-metylo-3-(2-metylopropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (55) 1 -metylo-3-(2-propen-1-ylo)-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (56) 1-metylo-3-(2-propyn-1-ylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (57) 1 -metylo-3-cyklopropylometylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (58) 1 -metylo-3-benzylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (59) 1-metylo-3-(2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (60) 1-metylo-3-(2-hydroksyetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (61) 1-metylo-3-(2-metoksyetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (62) 1-metylo-3-(2-etoksyetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (63) 1-metylo-3-[2-(dimetyloamino)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (64) 1-metylo-3-[2-(matrycatyloamino)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (65) 1 -metylo-3-[2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (66) 1 -metylo-3-[2-(piperydyn-1-ylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (67) 1 -metylo-3-[2-(morfolin-4-ylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (68) 1 -metylo-3-[2-(piperazyn-1-ylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (69) 1 -metylo-3-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (70) 1 -metylo-3-(3-hydroksypropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (71) 1-metylo-3-(3-metoksypropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (72) 1-metylo-3-(3-etoksypropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (73) 1-metylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (74) 1-metylo-3-[3-(matrycatyloamino)propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (75) 1-metylo-3-[3-(pirolidyn-1-ylo)propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (76) 1 -metylo-3-[3-(piperydyn-1-ylo)propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (77) 1 -metylo-3-[3-(morfolin-4-ylo)propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
103 (78) 1-metylo-3-[3-(piperazyn-1-ylo)propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (79) 1-metylo-3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (80) 1-metylo-3-(karboksymetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (81) 1-metylo-3-(metoksykarbonylometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (82) 1-metylo-3-(etoksykarbonylometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (83) 1-metylo-3-(2-karboksyetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (84) 1-metylo-3-[2-(metoksykarbonylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (85) 1-metylo-3-[2-(etoksykarbonylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (86) 1-metylo-3-(aminokarbonylometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (87) 1-metylo-3-(metyloaminokarbonylometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (88) 1-metylo-3-(dimetyloaminokarbonylometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (89) 1-metylo-3-(pirolidyn-1-ylokarbonylometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (90) 1-metylo-3-(piperydyn-1-ylokarbonylometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (91) 1-metylo-3-(morfolin-4-ylokarbonylometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (92) 1-metylo-3-(cyjanometylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (93) 1-metylo-3-(2-cyjanoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (94) 1,3,7-trimetylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (95) 1,3-dimetylo-7-etylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (96) 1,3-dimetylo-7-propylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (97) 1,3-dimetylo-7-(2-propylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (98) 1,3-dimetylo-7-butylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (99) 1,3-dimetylo-7-(2-butylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (100) 1,3-dimetylo-7-(2-metylopropylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (101) 1,3-dimetylo-7-pentylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (102) 1,3-dimetylo-7-(2-metylobutylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (103) 1,3-dimetylo-7-(3-metylobutylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (104) 1,3-dimetylo-7-(2,2-dimetylopropylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (105) 1,3-dimetylo-7-cyklopropylometylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (106) 1,3-dimetylo-7-[(1-metylocyklopropylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (107) 1,3-dimetylo-7-[(2-metylocyklopropylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (108) 1,3-dimetylo-7-cyklobutylometylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (109) 1,3-dimetylo-7-cyklopentylometylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (110) 1,3-dimetylo-7-cykloheksylometylo-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (111) 1,3-dimetylo-7-[2-(cyklopropylo)etylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (112) 1,3-dimetylo-7-(2-propen-1-ylo)-8-(3 aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (113) 1,3-dimetylo-7-(2-metylo-2-propen-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (114) 1,3-dimetylo-7-(3-fenylo-2-propen-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (115) 1,3-dimetylo-7-(2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (116) 1,3-dimetylo-7-(4,4,4-trifluoro-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (117) 1,3-dimetylo-7-(3-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (118) 1,3-dimetylo-7-(2-chloro-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (119) 1,3-dimetylo-7-(2-bromo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (120) 1,3-dimetylo-7-(3-chloro-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (121) 1,3-dimetylo-7-(3-bromo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
104
PL 223 161 B1 (122) 1,3-dimetylo-7-(2-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (123) 1,3-dimetylo-7-(2,3-dimetylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (124) 1,3-dimetylo-7-(3-trifluorometylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (125) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-3-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (126) 1,3-dimetylo-7-[(2-metylo-1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (127) 1,3-dimetylo-7-(1 -cykloheksen-1-ylometylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (128) 1,3-dimetylo-7-[2-(1 -cyklopenten-1-ylo)etylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (129) 1,3-dimetylo-7-(2-propyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (130) 1,3-dimetylo-7-(3-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (131) 1,3-dimetylo-7-(4-fluorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (132) 1,3-dimetylo-7-(2-chlorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (133) 1,3-dimetylo-7-(3-chlorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (134) 1,3-dimetylo-7-(4-chlorobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (135) 1,3-dimetylo-7-(2-bromobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (136) 1,3-dimetylo-7-(3-bromobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (137) 1,3-dimetylo-7-(4-bromobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (138) 1,3-dimetylo-7-(2-metylobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (139) 1,3-dimetylo-7-(3-metylobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (140) 1,3-dimetylo-7-(4-metylobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (141) 1,3-dimetylo-7-(2-metoksybenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (142) 1,3-dimetylo-7-(3-metoksybenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (143) 1,3-dimetylo-7-(4-metoksybenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (144) 1,3-dimetylo-7-(2-fenyloetylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (145) 1,3-dimetylo-7-(3-fenylopropylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (146) 1,3-dimetylo-7-(2-furanylornetylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (147) 1,3-dimetylo-7-(3-furanylornetylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (148) 1,3-dimetylo-7-(3-tienylometylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (149) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (150) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-etyloaminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (151) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-dimetyloaminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (152) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-matrycatyloaminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (153) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(2-hydroksyetylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (154) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)amino]-piperydyn-1-ylo}ksantyna (155) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(3-hydroksypropylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (156) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[N-metylo-N-(3-hydroksypropylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (157) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(karboksymetylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (158) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(metoksykarbonylometylo)amino]piperydyn1-ylo}-ksantyna (159) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(etoksykarbonylometylo)amino]piperydyn-1ylo}ksantyna (160) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[N-metylo-N-(metoksykarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (161) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[N-metylo-N-(etoksykarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (162) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(2-karboksyetylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (163) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-{[2-(metoksykarbonylo)etylo]amino}piperydyn-1-ylo)ksantyna (164) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-{[2-(etoksykarbonylo)etylo]amino}piperydyn1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
105 (165) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-{N-metylo-N-[2-(metoksykarbonylo)etylo]amino}piperydyn-1-ylo)ksantyna (166) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-{N-metylo-N-[2-(etoksykarbonylo)etylo]amino}piperydyn-1-ylo)ksantyna (167) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(aminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1ylo}ksantyna (168) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(metyloaminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (169) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(dimetyloaminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (170) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(etyloaminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (171) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(matrycatyloaminokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (172) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(pirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (173) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(2-cyjanpirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (174) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(4-cyjanotiazolidyn-3-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (175) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(2-aminokarbonylopirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (176) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(2karboksypirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (177) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(2-metoksykarbonylopirolidyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (178) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(piperydyn-1-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (179) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-[(morfolin-4-ylokarbonylometylo)amino]piperydyn-1-ylo}ksantyna (180) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(2-metylo-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (181) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-metylo-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (182) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-metylo-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (183) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(5-metylo-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (184) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(6-metylo-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (185) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(2-amino-8-azabicyklo[3,2,1]oct-8-ylo)ksantyna (186) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(6-amino-2-azabicyklo[2,2,2]oct-2-ylo)ksantyna (187) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminocyklopentylo)ksantyna (188) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-metyloaminocykloheksylo)ksantyna (189) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-etyloaminocykloheksylo)ksantyna (190) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-dimetyloaminocykloheksylo)ksantyna (191) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-matrycatyloaminocykloheksylo)ksantyna (192) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-aminocykloheksylo)ksantyna (193) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(3-aminocykloheksylo)amino]ksantyna (194) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(2-aminocyklopentylo)amino]ksantyna (195) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(3-aminocyklopentylo)amino]ksantyna (196) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(2-aminocyklobutylo)amino]ksantyna (191) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(3-aminocyklobutylo)amino]ksantyna (198) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(2-aminocyklopropylo)amino]ksantyna (199) 1-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (200) 1-[2-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (201) 1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
106
PL 223 161 B1 (202) 1-[2-(4-etoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (203) 1-(2-{4-[(karboksymetylo)oksy]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (204) 1-(2-{4-[(metoksykarbonylo)metylooksy]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (205) 1-[2-(3-hydroksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (206) 1-[2-(2-fluoro-5-hydroksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (207) 1 -[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (208) 1-{2-[3-(karboksymetylooksy)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (209) 1-(2-{3-[(etoksykarbonylo)metylooksy]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (210) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (211) 1-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (212) 1 -{2-[2-(karboksymetylooksy)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (213) 1 -(2-{2-[(metoksykarbonylo)metylooksy]fenylo} etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (214) 1 -[2-(4-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (215) 1 -[2-(4-hydroksymetylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (216) 1 -[2-(4-karboksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (217) 1 -{2-[4-(metoksykarbonylo)fenylo]-etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (218) 1-{2-[4-(karboksymetylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (219) 1 -(2-{4-[(metoksykarbonylo)metylo]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (220) 1-{2-[4-(2-karboksyetylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (221) 1-(2-{4-[2-(metoksykarbonylo)etylo]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (222) 1 -[2-(3-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (223) 1-[2-(3-karboksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (224) 1-{2-[3-(etoksykarbonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (225) 1-{2-[3-(karboksymetylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (226) 1-(2-{3-[(metoksykarbonylo)metylo]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo) -ksantyna (227) 1-{2-[3-(2-karboksyetylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (228) 1-(2-{3-[2-(metoksykarbonylo)etylo]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (229) 1 -[2-(2-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
107 (230) 1-[2-(2-karboksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (231) 1-{2-[2-(metoksykarbonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (232) 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (233) 1-[2-(4-chlorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (234) 1-[2-(4-bromofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (235) 1-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (236) 1-[2-(4-trifluorometoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (237) 1-[2-(4-metylosulfanylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (238) 1-[2-(4-metylosulfinylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (239) 1-[2-(4-metylosulfonylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (240) 1-[2-(4-trifluorometylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (241) 1-[2-(4-aminofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (242) 1-(2-{4-[(metylokarbonylo)amino]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (243) 1-(2-{4-[(metylosulfonylo)amino]fenylo}etylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (244) 1-[2-(3-nitrofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (245) 1-{2-[4-(aminokarbonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (246) 1-{2-[4-(metyloaminokarbonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (247) 1-{2-[4-(dimetyloaminokarbonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (248) 1-{2-[4-(aminosulfonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (249) 1-{2-[4-(metyloaminosulfonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (250) 1-{2-[4-(dimetyloaminosulfonylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (251) 1-(3-karboksypropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (252) 1-[3-(metoksykarbonylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (253) 1-[3-(etoksykarbonylo)propylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (254) 1-[2-(3,4-dimetylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (255) 1-[2-(2-fluoro-5-chlorofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (256) 1-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (257) 1 -[2-(naftalin-2-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
108
PL 223 161 B1 (258) 1-[2-(pirydyn-3-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (259) 1-[4-fenylobutylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (260) 1-metylo-3-(3-fenylopropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (261) 1-metylo-3-(3-karboksypropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (262) 1-metylo-3-[3-(metoksykarbonylo)propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (263) 1-metylo-3-[3-(etoksykarbonylo)-propylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (264) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-1-metyloprop-1-ylo)ksantyna (265) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(amino-1,1-dimetyloprop-1-ylo)ksantyna (266) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-1-metylobut-1-ylo)ksantyna (267) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[1 -(3-aminoetylo)cyklopropylo]ksantyna (268) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[1 -(aminometylo)cyklopentylometylo]ksantyna (269) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[2-(aminometylo)cyklopropylo]ksantyna (210) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[2-(aminometylo)cyklopentylo]ksantyna (271) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(2-aminocyklopropylometylo)ksantyna (272) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[(2-piperydyn-3-ylo)metylo]ksantyna (273) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[2-(pirolidyna-2-ylo)etylo]ksantyna (274) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)-N-etyloamino]ksantyna (275) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)-N-izopropyloamino]ksantyna (276) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)-N-cyklopropyloamino]ksantyna (277) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)-Ncyklopropylometyloamino]ksantyna (278) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)-N-fenyloamino]ksantyna (279) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)-N-benzyloamino]ksantyna (280) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-amino-1-metyloetylo)-N-metyloamino]ksantyna (281) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoprop-1-ylo)-N-metyloamino]ksantyna (282) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-amino-1-metyloprop-1-ylo)-N-metyloamino]ksantyna (283) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-amino-2-metylopropylo)-N-metyloamino]ksantyna (284) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(1 -aminocyklopropylometylo)-N-metyloamino]ksantyna (285) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminocyklopropylo)-N-metyloamino]ksantyna (286) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminocyklobutylo)-N-metyloamino]ksantyna (287) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminocyklopentylo)-N-metyloamino]ksantyna (288) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminocykloheksylo)-N-metyloamino]ksantyna (289) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{N-[(pirolidyna-2-ylo)metylo]-N-metyloamino}ksantyna (290) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(pirolidyn-3-ylo)-N-metyloamino]ksantyna (291) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(piperydyn-3-ylo)-N-metyloamino]ksantyna (292) 1 -(2-fenylooksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (293) 1-(2-fenylosulfanyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (294) 1-(2-fenylosulfinyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (295) 1-(2-fenylosulfonyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (296) 1-metylo-3-(2-okso-2-fenyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (297) 1-metylo-3-(2-oksopropylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (298) 1-metylo-3-fenylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
109 (299) 1-metylo-3-cyklopropylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (300) 1-[2-(3-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (301) 1-[2-(3-chlorofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (302) 1-[2-(3-bromofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (303) 1-[2-(3-metylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (304) 1-[2-(3-trifluorometylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (305) 1-[2-(2-metylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (306) 1-[2-(3-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (307) 1-[2-(3-difluorometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (308) 1-[2-(3-trifluorometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (309) 1-[2-(3-etoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (310) 1-[2-(3-izopropyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (311) 1-[2-(3-cyklopropyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (312) 1-[2-(3-cyklopentyloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (313) 1-[2-(3-cyklopropylometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (314) 1 -{2-[3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (315) 1 -[2-(4-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (316) 1-[2-(3-nitrofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (317) 1 -[2-(3-aminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (318) 1 -{2-[3-(metylokarbonyloamino)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (319) 1 -{2-[3-(aminokarbonyloamino)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo) -ksantyna (320) 1-{2-[3-(metyloaminokarbonyloamino)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (321) 1-{2-[3-(dimetyloaminokarbonyloamino)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten1 -ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (322) 1-{2-[3-(metylosulfonyloamino)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (323) 1-{2-[3-(aminosulfonylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (324) 1-{2-[3-(metyloaminosulfonylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (325) 1-{2-[3-(dimetyloaminosulfonylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (326) 1-[2-(3-etynylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
110
PL 223 161 B1 (327) 1-[2-(3-cyjanofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (328) 1 -{2-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (329) 1-{2-[3-(metyloaminokarbonylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (330) 1-{2-[3-(dimetyloaminokarbonylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (331) 1-{2-[3-(metylosulfanylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (332) 1-{2-[3-(metylosulfinylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (333) 1-{2-[3-(metylosulfonylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (334) 1-[2-(3,5-dimetylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (335) 1-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (336) 1-[2-(3-fluoro-5-metylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (337) 1-[2-(pirydyn-3-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (338) 1-[2-(furan-2-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (339) 1-[2-(tiofen-2-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (340) 1-[2-(tiazol-2-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (341) 1-[2-(tiazol-5-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (342) 1-[2-(tiazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (343) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (344) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-[(1-cyklopenten-1-ylo)-metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (345) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-[(2-metylo-1-cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (346) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(2-butyn-1-ylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (347) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminocykloheksylo)ksantyna (348) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-[N-(2-aminoetylo)-N-metyloamino]ksantyna (349) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(piperazyn-1-ylo)ksantyna (350) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(homopiperazyn-1-ylo)ksantyna (351) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-aminometylopiperydyn1-ylo)ksantyna (352) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminometylopiperydyn1-ylo)ksantyna (353) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(2-aminocykloheksyloamino)ksantyna (354) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-3-metylopiperydyn-1-ylo)ksantyna (355) 1-(2-fenylo-2-hydroksyiminoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
111 (356) 1 -(2-fenylo-2-metoksyiminoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (357) 1-(2-oksopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (358) 1-(2-oksobutylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (359) 1-(3-metylo-2-oksobutylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (360) 1-(2-cyklopropylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (361) 1-(2-cykloheksylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (362) 1-(3-dimetyloamino-2,3-dioksopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (363) 1 -[3-(piperydyn-1-ylo)-2,3-dioksopropylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (364) 1 -(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (365) 1-(2-fenylo-2-hydroksypropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (366) 1-(2-fenylo-2-metoksyetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (367) 1 -[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (368) 1 -[(chinazolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (369) 1 -[(pirydyn-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (370) 1-[(5-metyloizoksazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (371) 1-[(oksazol-2-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (372) 1 -[(tiazol-2-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (373) 1-[(1H-indazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (374) 1-[(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (375) 1-[(benzo[d]izoksazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (376) 1-[(benzo[d]izotiazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (377) 1-[(5-fluorobenzo[d]izotiazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (378) 1-[(5-fluorobenzo[d]izoksazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (379) 1-[(5-metylobenzo[d]izoksazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (380) 1-[(5-metylobenzo[d]izotiazol-3-ilo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (381) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-iminopiperazyn-1-ylo)ksantyna (382) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(6-amino-[1,4]diazepan-1 ylo)ksantyna (383) 1 -(2-cykloheksyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (384) 1-[2-(2-difluorometoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
112
PL 223 161 B1 (385) 1-[2-(2-difluorometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (386) 1-[2-(2-trifluorometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (387) 1-[2-(indan-4-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (388) 1-[2-(benzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (389) 1 -[2-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (390) 1 -[2-(naft-1-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (391) 1-[2-(2-izopropylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (392) 1-[2-(2-cyklopropylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (393) 1-[2-(2-cyklopentylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (394) 1-[2-(2-fenylofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (395) 1-[2-(2-cyklopentylometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (396) 1-(3-fenylo-2-oksopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (397) 1-(3-fenylo-3-oksopropylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (398) 1-metylo-3-cyklopentylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (399) 1-metylo-3-cykloheksylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (400) 1-metylo-3-(2-cyklopropyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (401) 1-metylo-3-(2-cykloheksyloetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (402) 1-metylo-3-(4-fluorofenylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (403) 1-metylo-3-(4-metylofenylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (404) 1 -metylo-3-(4-trifluorometylofenylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (405) 1 -metylo-3-(3-metoksyfenylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (406) 1-metylo-3-(3-difluorometoksyfenylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (407) 1 -metylo-3-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (408) 1 -metylo-3-[2-(3-metylofenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (409) 1-metylo-3-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (410) 1 -metylo-3-[2-(4-trifluorometoksyfenylo)etylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (411) 1-metylo-3-[2-(4-trifluorometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (412) 1-metylo-3-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (413) 1 -metylo-3-[2-(4-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (414) 1 -metylo-3-[2-(3-chlorofenylo)-2-oksoetylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
113 (415) 1-metylo-3-[2-(pirydyn-3-ylo)-2-oksoetylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (416) 1-metylo-3-[2-(tiofen-2-ylo)-2-oksoetylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna (417) 1-metylo-3-[3-metylo-2-oksobutylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (418) 1-metylo-3-(2-cyklopentylo-2-oksoetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1- ylo)ksantyna (419) 1 -metylo-3-(2-fenylooksyetylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (420) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(4-fluorofenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (421) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-trifluorometylofenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (422) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metoksyfenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (423) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-difluorometoksyfenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (424) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-trifluorometoksyfenylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (425) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-amino-2-azabicyklo[3,2,1]oct-2-ylo)ksantyna (426) 1-[2-(2-metyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (427) 1-{2-[2-(N-cyjanometylo-N-metyloamino)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (428) 1-[2-(2-cyjanometyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (429) 1-(2-{2-[(metoksykarbonylo)metyloamino]-fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (430) 1-[2-(2-metylosulfonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (431) 1-(2-{3-[(metoksykarbonylo)metyloamino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (432) 1-[2-(3-metyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (433) 1-{2-[3-(N-cyjanometylo-N-metyloamino)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (434) 1-(2-{3-[(dimetyloamino)sulfonyloamino]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (435) 1-(2-{3-[(morfolin-4-ylo)sulfonyloamino]-fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (436) 1 -[2-(3-aminosulfonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (437) 1-[2-(3-etylosulfonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (438) 1-[2-(3-izopropylosulfonyloaminofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (439) 1-{2-[3-(2-oksoimidazolidyn-1-ylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (440) 1-{2-[3-(3-metylo-2-oksoimidazolidyn-1-ylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (441) 1-(2-[3-(3-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo2- buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (442) 1-{2-[3-(3-metylo-2,4-dioksoimidazolidyn-1-ylo)fenylo]-2-oksoetylo}-3-metylo-7-(3-metylo2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (443) 1 -[(2-okso-1,2-dihydrochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
114
PL 223 161 B1 (444) 1 -[(1 -metylo-2-okso-1,2-dihydrochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (445) 1-[(2-okso-1,2-dihydrochinazolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (446) 1 -[(1 -metylo-2-okso-1,2-dihydrochinazolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopipirydyn-1-ylo)ksantyna (447) 1 -[(2-cyjanonaftalin-1 -ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-z-buten-1-y]o)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (448) 1 -[(6-cyjanonaftalin-1 -ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (449) 1 -[(5-cyjanonaftalin-1 -ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (450) 1 -[(8-metyloizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (451) 1-[(5-cyjanoizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (452) 1 -[(5-aminokarbonyloizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (453) 1 -[(5-aminosulfonyloizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (454) 1-[(5-metylosulfonyloizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (455) 1-[(5-metylosulfonyloaminoizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (456) 1 -[(5-metoksyizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (457) 1 -[(6-metoksyizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (458) 1-[(7-metylosulfonyloaminoizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (459) 1-[(7-cyjanoizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (460) 1 -[(7-aminokarbonyloizochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (461) 1-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (462) 1-[2-(2-cyjanometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (463) 1-(2-{2-[(metoksykarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (464) 1-[2-(2-alliloksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (465) 1 -(2-{3-[(aminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (466) 1-(2-{3-[(metyloaminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (467) 1-(2-{3-[(dimetyloaminokarbonylo)metoksy]fenylo}-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (468) 1-[2-(3-{[(morfolin-4-ylo)karbonylo]metoksy}fenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (469) 1 -[2-(3-karboksymetoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (470) 1-[2-(3-metylosulfanylometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (471) 1-[2-(3-metylosulfinylometoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
115 (472) 1-[2-(3-metylosulfoilmetoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (473) 1-[2-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (474) 1-[2-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (475) 1 -[2-(1 -metylo-2-okso-2,3-dihydro-1 H-benzoimidazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (476) 1 -[2-(1,3-dimetylo-2-okso-2,3-dihydro-1 H-benzoimidazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (477) 1-[2-(1H-benzoimidazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (478) 1 -[2-(2-metylo-1 H-benzoimidazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (479) 1-[2-(benzoksazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (480) 1-[2-(2-metylobenzoksazol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo) ksantyna (481) 1-[2-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-5-ylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo2- buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (482) 1-[2-(benzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (483) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-3-aminokarbonylopipery-dyn-1-ylo)ksantyna (484) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-4-aminokarbonylopiperydyn-1-ylo)ksantyna (485) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-3-metyloaminokarbonylopiperydyn-1-ylo)ksantyna (486) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-3-dimetyloaminokarbonylopiperydyn-1-ylo)ksantyna (487) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-amino-3-[(pirolidyn-1ylo)karbonylo]piperydyn-1-ylo}ksantyna (488) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-amino-3-[(2-cyjanopirolidyn-1-ylo)karbonylo]piperydyn-1-ylo}ksantyna (489) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-amino-3-[(tiazolidyn-3ylo)karbonylo]piperydyn-1-ylo}ksantyna (490) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-{3-amino-3-[(4-cyjanotiazolidyn-3-ylo)karbonylo]piperydyn-1-ylo}ksantyna (491) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(5-amino-6-oksopiperydyn3- ylo)ksantyna (492) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(5-amino-1-metylo-6-oksopiperydyn-3-ylo)ksantyna (493) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-4-hydroksypiperydyn-1-ylo)ksantyna (494) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-4-metoksypiperydyn-1-ylo)ksantyna (495) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-5-hydroksypiperydyn-1-ylo)ksantyna (496) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(5-amino-2-oksopiperydyn1-ylo)ksantyna (497) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-2-oksopiperydyn1-ylo)ksantyna (498) 1 -(1 -metoksykarbonylo-1-fenylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (499) 1 -(1 -karboksy-1-fenylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna
116
PL 223 161 B1 (500) 1 -(1 -aminokarbonylo-1-fenylometylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (501) 1-(1-metoksykarbonylo-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (502) 1 -(1 -karboksy-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (503) 1 -(1 -aminokarbonylo-2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (504) 1-[(benzofuran-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (505) 1-[(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (506) 1-[2-(2-amino-3-cyjanofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (507) 1-[2-(2-amino-3-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (508) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-(tetrahydrofuran-3-ylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (509) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (510) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-[(tetrahydrofuran-2-ylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (511) 1-(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-[(tetrahydropiran-4-ylo)metylo]-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (512) 1 -metylo-3-[2-(4-dimetyloaminofenylo)etylo]-7-(2-cyjanobenzylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (513) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-1-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (514) 1 -(1,4-diokso-1,4-dihydronaftalen-2-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (515) 1-(4-okso-4H-chromen-3-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (516) 1 -(1 -oksoindan-2-ylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (517) 1 -(1 -metylo-2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (518) 1 -[2-okso-2-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (519) 1 -[2-okso-2-(4-metylo-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-ylo)etylo]-3-metylo-7(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (520) 1-[(cynnolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (521) 1-[(2-okso-2H-chromen-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (522) 1 -[(1 -okso-1,2-dihydroizochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (523) 1-[(2-metylo-1-okso-l,2-dihydroizochinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (524) 1 -[(4-okso-3,4-dihydroftalazyn-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (525) 1 -[(3-metylo-4-okso-3,4-dihydroftalazyn-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (526) 1 -[([1,5]naftyrydyn-4-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (527) 1 -[([1,7]naftyrydyn-8-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
PL 223 161 B1
117 (528) 1-[(chinolin-2-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (529) 1-[(izochinolin-3-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna (530) 1-{2-okso-2-[3-(2-oksotetrahydropirymidyn-1-ylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna (531) 1-{2-okso-2-[3-(3-metylo-2-oksotetrahydropirymidyn-1-ylo)fenylo]etylo}-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna
P r z y k ł a d 11
Powlekane tabletki zawierające 75 mg substancji aktywnej i rdzeń tabletki zawiera:
aktywna substancja 75,0 mg fosforan wapnia 93,0 mg skrobia kukurydziana 35,5 mg poliwinylpirolidon 10,0 mg hydroksypropylometyloceluloza 15,0 mg stearynian magnezu 1,5 mg
230,0 mg
Przygotowanie
Aktywną substancję zmieszano z fosforanem wapnia, skrobią kukurydzianą, poliwinylopirolidonem, hydroksypropylometylocelulozą i połową wyspecyfikowanej ilości stearynianu magnezu. Półprodukty o w średnicy 13 mm wytworzono w maszynie do robienia tabletek i następnie przepuszczono przez sito o rozmiarze oczek 1,5 mm stosując odpowiednie urządzenie i zmieszano z resztą stearynianu magnezu. Ten granulat sprasowano w maszynie do robienia tabletek z wytworzeniem tabletki o pożądanym kształcie.
Waga rdzenia: 230 mg.
Matryca: 9 mm, wypukła.
Rdzenie otrzymanych w ten sposób tabletek pokryto powłoczką składającą się zasadniczo z hydroksypropylometylocelulozy. Gotowe, powleczone tabletki wypolerowano woskiem pszczelim.
Waga powleczonej talbetki: 245 mg.
P r z y k ł a d 12
Tabletki zawierające 100 mg substancji aktywnej. Kompozycja: 1 tabletka zawiera:
aktywna substancja 100,0 mg laktoza 88,0 mg skrobia kukurydziana 34,0 mg poliwinylpirolidon 4,0 mg stearynian magnezu 2,0 mg
220,0 mg
Sposób przygotowania
Aktywną substancję, laktozę i skrobię zmieszano razem i równomiernie nawilżono wodnym roztworem poliwinylopirolidonu. Po przesianiu wilgotnej kompozycji (wymiar sita 2,0 mm) i osuszeniu w suszarce stojakowej w 50°C przesiano ją ponownie (sito 1,5 mm) i dodano lubrikant. Gotową mieszaninę sprasowano z wytworzeniem tabletki.
Waga tabletki: 220 mg.
Średnica: 10 mm, dwuplaszczyznowa, fasetkowana z dwóch stron i nacięta po jednej stronie.
P r z y k ł a d 13
Tabletki zawierające 150 mg substancji aktywnej. Kompozycja: 1 tabletka zawiera:
aktywna substancja 150,0 mg sproszkowana laktoza 89,0 mg skrobia kukurydziana 40,0 mg koloidalna krzemionka 10,0 mg poliwinylpirolidon 10,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg
300,0 mg
118
PL 223 161 B1
Przygotowanie
Aktywną substancję zmieszano z laktozą, skrobią kukurydzianą i krzemionką i nawilżono 20% wodnym roztworem poliwinylpirolidonu i przepuszczono przes sito o wymiarze oczka 1,5 mm. Granulki, osuszono w 45°C, przepuszczono ponownie przez takie samo sito i zmieszano z wyspecyfikowaną ilością stearynianu magnezu. Tabletki sprasowano z mieszaniny.
Waga tabletki: 300 mg.
Matryca: 10 mm, płaska.
P r z y k ł a d 14
Twarde żelatynowe kapsułki zawierające 150 mg substancji aktywnej.
kapsułka zawiera:
aktywna substancja 150,0 mg osuszona skrobia kukurydziana około 180,0 mg sproszkowana laktoza około 87,0 mg stearynian magnezu 3,0 mg
420,0 mg
Przygotowanie
Aktywną substancję zmieszano z rozczynnikami, przepuszczono przez sito o wymiarze oczka 0,75 mm i homogenicznie mieszano stosując odpowiednie urządzenie. Gotową mieszaninę zapakowano do twardych kapsułek żelatynowych o rozmiarze 1.
Wypełnienie kapsułki: około 320 mg.
Powłoczka kapsułki: twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze 1.
P r z y k ł a d 15
Czopki zawierające 150 mg substancji aktywnej. 1 czopek zawiera: aktywna substancja 150,0 mg polietylen glikol 1500 550,0 mg polietylen glikol 6000 460,0 mg polioksyetylenomonostearynian sorbitolu 840,0 mg
2000,0 mg
Przygotowanie
Po stopieniu masy czopka wprowadzono do niego w sposób homogeniczny substancję aktywną i tę mieszaninę wylano do ochłodzonych form.
P r z y k ł a d 16
Zawiesina zawierająca 50 mg substancji aktywnej. 100 ml zawiesiny zawiera:
aktywna substancja 1,00 g sól Na karboksymetylocelulozy 0,10 g p-hydroksybenzoesan metylu 0,05 g p-hydroksybenzoesan propylu 0,01 g glukoza 10,00 g glicerol 15,00 g
70% roztwór sorbitolu 20,00 g substancje smakowe 0,30 g woda destylowana 100 ml
Przygotowanie
Wodę destylowana ogrzano do 70°C. Nastepnie, rozpuszczono w niej z mieszaniem p-hydroksybenzoesan metylu i etylu razem z glicerolem i sola sodowa karboksymetylocelulozy. Roztwór ochładzono do temperatury otoczenia i dodano aktywną substancję i rozproszono ja homogenicznie mieszając. Po dodaniu i rozpuszczeniu cukru, roztworu sorbitolu i substancji smakowych zawiesinę odpowietrzono mieszajac.
ml zawiesiny zawierało 50 mg substancji aktywnej.
P r z y k ł a d 17
Ampułki zawierające 10 mg substancji aktywnej.
Kompozycja:
aktywna substancja 10,0 mg
0,01 N kwas chlorowodorowy q. s.
dwukrotnie destylowana woda ad 2,0 ml
PL 223 161 B1
119
Przygotowanie
Aktywna substancję rozpuszczono w wymaganej ilości 0,01N HCl, doprowadzono do izotoniczności za pomocą solanki, sterylne przesączono i przeniesiono do 2 ml ampułki.
P r z y k ł a d 18
Ampułki zawierające 50 mg substancji aktywnej. Kompozycja: aktywna substancja 50,0 mg
0,01 N kwas chlorowodorowy q.s.
dwukrotnie destylowana woda ad 10,0 ml
Przygotowanie
Aktywną substancję rozpuszczono w wymaganej ilości of 0,01N HCl, doprowadzono do izotoniczności za pomocą solanki, sterylne przesączono i przeniesiono do 10 ml ampułki.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o wzorze ogólnym:
    1 w którym R oznacza:
    C1-6-alkil,
    C3-6-alkenyl, grupę C3-4-alkenylową, która jest podstawiona przez grupę C1-2-alkilooksykarbonylową, C3-6-alkinyl,
    C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil,
    10 12 grupę fenylo-C1-4-alkilową, w której ugrupowanie fenylowe jest podstawione przez R do R , w którym:
    R oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, C1-4-alkil lub grupę trifluorometylową, grupę hydroksylową, C1-4-alkilooksylową, difluorometoksylową, trifluorometoksylową, lub grupę
    2,2,2-trifluoroetoksylową, grupę karboksylową, C1-3-alkilooksykarbonylową, lub grupę cyjanową, grupę nitrową, aminową, C1-2-alkiloaminową, lub di-(C1-2-alkilo)aminową,
    11 1 oraz R11 i R12, które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, lub grupę metylową, cyjanową, trifluorometylową, lub grupę metoksylową, grupę fenylo-C2-3-alkenylową,
    10 12 grupę fenylo-(CH2)mA(CH2)n, w której grupa fenylowa jest podstawiona przez do R10 do R12,
    10 12 gdzie R10 do R12 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia oraz
    A oznacza karbonyl, m oznacza liczbę 0 lub 1, oraz n oznacza liczbę 1 lub 2, grupę fenylokarbonylometylową, w której ugrupowanie fenylowe jest podstawione przez R10 do
    12 10 12
    R12, w którym R10 do R12 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, a ugrupowanie metylowe jest podstawione przez metyl lub etyl, grupę naftylometylową lub naftyloetylową, grupę heteroarylo-C1-3-alkilową, w której termin heteroaryl oznacza:
    pirolil, furanyl, tienyl, pirydyl, indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl lub izochinolinyl, lub pirolil, furanyl, tienyl lub pirydyl, w którym jedna lub dwie grupy metynowe są zastąpione przez atomy azotu,
    120
    PL 223 161 B1 lub indolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, chinolinyl lub izochinolinyl, w którym jedna do trzech grup metynowych jest zastąpiona przez atomy azotu,
    10 12 przy czym wyżej wymienione grupy heteroarylowe mogą być podstawione przez R do R , gdzie R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, grupę C1-4-alkilo-A-(CH2)n, w której A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, grupę C1-4-alkilową podstawioną przez grupę Ra, przy czym Ra oznacza grupę karboksylową lub C1-3-alkilooksykarbonylową, lub grupę C2-4-alkilową podstawioną przez grupę Rb, gdzie
    Rb oznacza grupę hydroksylową, C1-3-alkilooksylową, aminową, C1-3-alkiloaminową, lub di-(C1-3alkilo) aminową i jest oddzielony od cyklicznego atomu azotu w pozycji ksantynowego przez co najmniej dwa atomy węgla, 2
    R oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową, 3
    R oznacza grupę C1-3-alkilową podstawioną przez grupę Rc, w której Rc oznacza grupę C5-7-cykloalkenylową, podstawioną przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupę C3-8-alkenylową, grupę C3-8-alkinylową oraz
    R4 oznacza azetydyn-1-yl lub pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, przy czym
    Re oznacza atom wodoru lub C1-3-alkil i
    Rd oznacza atom wodoru lub C1-3-alkil, piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3alkile, gdzie Re i Rd mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, przy czym grupy arylowe wymienione w definicjach grup wymienionych powyżej, oznaczają fenyl lub naftyl, które mogą być mono- lub dipodstawione, niezależnie od siebie, przez Rh, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i Rh oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, trifluorometyl, cyjano, nitro, amino, C1-3-alkil, cyklopropyl, etenyl, etynyl, hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl oraz jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
    2. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym 1
    R1 oznacza:
    C1-6-alkil,
    C3-6-alkenyl, grupę C3-4-alkenylową, która jest podstawiona przez grupę C1-2-alkilooksykarbonylową,
    C3-6-alkinyl,
    C3-6-cykloalkilo-C1-3-alkil,
    10 12 grupę fenylo-C1-4-alkilową, w której ugrupowanie fenylowe jest podstawione przez R do R , gdzie
    R oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, C1-4-alkil lub trifluorometyl, hydroksyl,
    C1-4-alkilooksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl, lub 2,2,2-trifluoroetoksyl, karboksyl, C1-3-alkilo11 12 oksykarbonyl, lub cyjano, nitro, amino, C1-2-alkiloamino, lub di-(C1-2-alkilo)amino i R i R , które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, lub metyl, cyjano, trifluorometyl lub metoksyl, grupę fenylo-C2-3-alkenylową, grupę fenylo-(CH2)mA(CH2)n, w której grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w któ10 12 rym R do R mają uarzednio zdefiniowane znaczenia i
    A oznacza karbonyl, m oznacza liczbę 0 lub 1, zaś n oznacza liczbę 1 lub 2,
    10 12 grupę fenylokarbonylometylową, w której grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, a metyl jest podstawiony orzez grupę metylową lub etylową, grupę naftylometylową lub naftyloetylową, grupę heteroarylo-C1-3-alkilową, w której termin heteroaryl oznacza pirolil, imidazolil, triazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, indolil, benzimidazolil, indazolil, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoksazolil, dihydro-2-oksobenzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzoizotiazolil, chinolinyl, izochinolinyl, cynnolinyl, lub chinazolinyl, przy czym wyżej wymienione grupy heteroarylowe mogą być podstawione przy atomach węgla przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, trifluorometyl, cyjano, am iPL 223 161 B1
    121 no, metoksyl, difluorometoksyl, lub trifluorometoksyl, a grupy iminowe wyżej wymienionych grup heteroarylowych mogą być podstawione przez metyl lub etyl, grupę C1-4-alkilo-A-(CH2)n, w której A i n mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
    C1-4-alkil podstawiony przez grupę Ra, przy czym Ra oznacza karboksyl, lub C1-3-alkilooksykarbonyl lub C2-4-alkil podstawiony przez grupę Rb, gdzie Rb oznacza hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, amino, C1-3-alkiloamino lub di-(C1-3-alkilo)amino, oraz jest oddzielony od cyklicznego atomu azotu w pozycji 1 szkieletu ksantynowego przez co najmniej dwa atomy węgla, 2
    R oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, 3
    R oznacza grupę C1-3-alkilową podstawioną przez grupę Rc, gdzie Rc oznacza grupę C5-7-cykloalkenylową, ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa C1-3-alkile, grupę C3-8-alkenylową lub grupę C3-8-alkinylową oraz
    R4 oznacza azetydyn-1-yl lub pirolidyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile, przy czym Re oznacza atom wodoru lub C1-3-alkil i Rd oznacza atom wodoru lub C1-3-alkil, grupę piperydyn-1-ylową lub heksahydroazepin-1-ylową, która jest podstawiona w pozycji 3 przez grupę ReNRd i może ponadto być podstawiona przez jeden lub dwa C1-3-alkile, gdzie Re i Rd mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, przy czym grupy arylowe wymienione w definicjach grup wymienionych powyżej oznaczają fenyl lub naftyl, które mogą być, niezależnie od siebie, mono- lub dipodstawione przez Rh, przy czym podstawniki te mogą być identyczne lub różne, a Rh oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, trifluorometyl, cyjano, nitro, amino, C1-3-alkil, cyklopropyl, etenyl, etynyl, hydroksyl, C1-3-alkilooksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl oraz, jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione; i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
    3. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 2, w którym 1
    R1 oznacza:
    C1-4-alkil,
    C3-5-alkenyl,
    2-propen-1-yl, który jest podstawiony przez metoksykarbonyl, C3-5-alkinyl,
    10 12 fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R do R , w którym
    R oznacza atom wodoru, atom fluoru, chloru lub bromu, metyl, etyl, lub trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, etoksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl, lub 2,2,2-trifluoroetoksyl, karboksyl, C1-2alkilooksykarbonyl, lub grupę cyjano, nitro, amino, C1-2-alkiloamino, lub di-(C1-2-alkilo)amino, zaś R11 i
    R , które mogą być identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, lub bromu, lub me10 tyl, cyjano, lub metoksyl, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R
    12 10 12 do R , gdzie R do R mają uprzednio zdefiniowane znaczenia,
    1- (fenylokarbonylo)etyl lub 2-(fenylokarbonylo)etyl,
    2- fenyloetenyl, naftylometyl lub naftyloetyl, izoksazolilometyl, tiazolilometyl, pirydylometyl, benzo[d]izoksazolilometyl, benzo-[d]izotiazolilometyl, (1H-indazol-3-ilo)metyl, chinolinylometyl, izochinolinylometyl lub chinazolinylometyl, w którym grupa heterocykliczna może być podstawiona przez metyl w każdym przypadku, izochinolinylometyl, w którym grupa heterocykliczna jest podstawiona przez amino, piroliloetyl, triazoliloetyl, tienyloetyl, tiazoliloetyl lub pirydyloetyl, w którym grupa heterocykliczna może być podstawiona w każdym przypadku przez metyl, metyl, który jest podstawiony przez karboksyl lub metoksykarbonyl, etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl, dimetyloamino, karboksy lub metoksykarbonyl, albo propyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez hydroksyl lub dimetyloamino, lub grupa 2-oksopropylowa, 2
    R2 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, 3
    R3 oznacza C4-6-alkenyl,
    1-cyklopenten-1-ylometyl lub 1-cykloheksen-1-ylometyl, 1-cyklopenten-1-ylometyl, w którym 1-cyklopenten-1-yl jest podstawiony przez metyl, 2-propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl, lub 2-pentyn-1-yl, oraz
    R4 oznacza piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, przy czym piperydyn-1-yl może być dodatkowo podstawiony przez metyl, lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową i jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy
    122
    PL 223 161 B1 alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
    1
    4. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 3, w którym R oznacza:
    C1-4-alkil,
    C3-5-alkenyl,
    2-propen-1-yl, który jest podstawiony przez metoksykarbonyl, C3-5-alkinyl, fenylo-C1-4-alkil, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub dwa atomy fluoru, jeden lub dwa atomy chloru, atom bromu, jedną do trzech grup metylowych, trifluorometyl, h ydroksyl, metoksyl, nitro, lub amino, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa może być podstawiona przez atom fluoru lub przez metyl, grupę cyjano, hydroksyl, metoksyl, 2-propen-1-yloksyl lub 2-propyn-1-yloksyl, fenylokarbonylometyl, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez dwie grupy metoksylowe lub przez atom bromu lub przez dimetyloamino,
    2-(fenylokarbonylo)etyl, 2-fenyloetenyl, naftylometyl lub naftyloetyl, izoksazolilometyl, tiazolilometyl, pirydylometyl, benzo[d]izoksazolilometyl, benzo[d]izotiazolilometyl, (1H-indazol-3-ilo)metyl, chinolinylometyl lub izochinolinylometyl, przy czym grupa heterocykliczna może być podstawiona przez metyl w każdym przypadku, izochinolinylometyl, w którym izochinolinyl jest podstawiony przez grupę aminową, piroliloetyl, triazoliloetyl, tienyloetyl, tiazoliloetyl lub pirydyloetyl, w którym grupa heterocykliczna może być podstawiona przez metyl w każdym przypadku, metyl, który jest podstawiony przez karboksyl lub metoksykarbonyl, etyl, który jest podstawiony w pozycji 2 przez hydroksyl, metoksyl, dimetyloamino, lub propyl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez hydroksyl, lub dimetyloamino, lub 2-oksopropyl, 2
    R oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, 3
    R oznacza C4-6-alkenyl, 1-cyklopenten-1-ylometyl lub 1-cykloheksen-1-ylometyl, 2-propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl, lub 2-pentyn-1-yl,
    R4 oznacza piperydyn-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową, przy czym piperydyn-1-yl może ponadto być podstawiony przez metyl, lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę aminową i, jeśli nie stwierdzono inaczej, wyżej wymienione grupy alkilowe i alkenylowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
    1 2 3
    5. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym R , R i R są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1 lub 2 oraz
    R4 oznacza piperydyn-1-yl lub heksahydroazepin-1-yl, który jest podstawiony w pozycji 3 przez grupę amino i może ponadto być podstawiony przez jeden lub dwa C1-3-alkile oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
    6. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym
    1 3 4
    R , R i R są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1,2, 3, 4 lub 5, oraz 2
    R oznacza grupę C1-3-alkilową, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
    7. Następujące związki o wzorze ogólnym I według zastrz.1:
  2. (2) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-pirolidyn-1-ylo)ksantyna, (5) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-piperydyn-1-ylo)ksantyna, (6) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-amino-piperydyn-1-ylo)ksantyna, (8) 1,3-dimetylo-7-(2-butyn-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (9) 1,3-dimetylo-7-[(1 -cyklopenten-1-ylo)metylo]-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (14) 1,3-dimetylo-7-(2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (16) (R)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (17) (S)-1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (18) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-amino-heksahydroazepin-1-ylo)ksantyna, (19) 1,3-dimetylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(4-amino-heksahydroazepin-1-ylo)ksantyna, (22) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (24) 1-[2-(tiofen-2-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (25) 1-[2-(tiofen-3-ylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna,
    PL 223 161 B1
    123 (26) 1-[2-(2-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (27) 1-[2-(3-metylofenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (28) 1-[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (29) 1 -((E)-2-fenylowinylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (30) 1 -(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1 -ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (31) 1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (32) 1 -[2-(2-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna, (34) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (35) 1 -(2-fenylo-2-oksoetylo)-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn-1ylo)ksantyna, (36) 1 -[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((R)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna, (37) 1 -[(izochinolin-1-ylo)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-((S)-3-aminopiperydyn1-ylo)ksantyna i (38) 1 -[(1 -naftyło)metylo]-3-metylo-7-(3-metylo-2-buten-1-ylo)-8-(3-aminopiperydyn-1-ylo)ksantyna i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
    8. Fizjologicznie dopuszczalne sole związków, okreSlonych w co najmniej jednym z zastrz. 1 do 7, z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami.
    9. Kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden lub więcej obojętnych noSników i/lub rozcieńczalników, znamienne tym, że zawierają związek okreSlony w conajmniej jednym z zastrz. 1-7 lub fizjologicznie dopuszczalną sól okreSloną w zastrz. 8.
    10. Zastosowanie związku okreSlonego w co najmniej jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, która jest odpowiednia do leczenia cukrzycy typu I i typu II, zapalenia stawów, otyłoSci, odrzucenia przeszczepu alogenicznego i osteoporozy spowodowanej kalcytoniną.
    11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do leczenia cukrzycy typu II lub otyłoSci.
    12. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I okreSlonych w zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że
    a) W celu przygotowywania związków o wzorze ogólnym I, w którym R4 ma jedno ze znaczeń wymienionych poprzednio, związanych ze szkieletem ksantynowym poprzez atom azotu:
    związek o wzorze ogólnym (III):
    w którym:
    1 3 1
    R do R są zdefiniowane tak jak dla związku według wynalazku, a Z oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, podstawiony hydroksyl, merkapto, sulfinyl, sulfonyl lub sulfonyloksyl, taki jak atom chloru lub bromu, metanosulfonyl lub metanosulfonyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (IV)
    H - R4' (IV),
    124
    PL 223 161 B1 w którym:
    R4 ma jedno ze znaczeń podanych dla R4 dla związku według wynalazku i który jest związany ze szkieletem ksantynowym o wzorze ogólnym I poprzez atom azotu lub
    b) W celu przygotowywania związków o wzorze ogólnym I, w którym R4 według definicji dla związku według wynalazku, zawiera grupę aminową lub grupę alkiloaminową ewentualnie podstawioną w grupie alkilowej:
    związek o wzorze ogólnym:
    1 2 3 w którym R , R i R są zdefiniowane tak jak dla związku według wynalazku oraz
    R4 zawiera grupę N-tert-butyloksykarbonyloaminową lub N-tert-butyloksykarbonylo-N-alkiloarainową, w której grupa alkilowa N-tert-butyloksykarbonylo-N-alkiloamino może być podstawiona jak dla związku według wynalazku, odbezpiecza się lub 2
    c) W celu przygotowywania związku o wzorze ogólnym I, w którym R , zgodnie z definicją dla związku według wynalazku oznacza atom wodoru:
    związek o wzorze ogólnym:
    w którym R1, R3 i R4 mają znaczenia zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-8 i R2 oznacza grupę zabezpieczająca, taką jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, metoksyetoksymetyl lub 2-(trimetylosiloilo)etylooksymetyl, odbezpiecza się;
    przy czym otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę amino, alkiloamino lub imino można przekształcić przez acylowanie lub sulfonylowanie w odpowiedni acyl lub sulfonyl o wzorze ogólnym I;
    otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę amino, alkiloamino lub imino można przekształcić przez alkilowanie lub redukcyjne alkilowanie w odpowiedni alkil o wzorze ogólnym I;
    otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę nitro, można przekształcić przez redukcję w odpowiedni związek aminowy;
    otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę iminową, można przekształcić przez nitrozowanie i późniejszą redukcję w odpowiedni związek N-aminoiminowy;
    otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera C1-3-alkilooksykarbonyl, można przekształcić przez rozerwanie estru w odpowiedni związek karboksylowy;
    1 otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, w którym R zawiera grupę karbonylową, można przekształcić, na drodze reakcji z hydroksyoaminą, w odpowiedni oksym o wzorze ogólnym I;
    otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę karboksylową, można przekształcić przez estryfikację w odpowiedni ester o wzorze ogólnym I; lub otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I, który zawiera grupę karboksylową lub estrową, można przekształcić na drodze reakcji z aminą w odpowiedni amid o wzorze ogólnym I.
PL362737A 2001-02-24 2002-02-21 Pochodne ksantyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania PL223161B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001109021 DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2001-02-24 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2001117803 DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A DE10140345A1 (de) 2001-08-17 2001-08-17 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2002103486 DE10203486A1 (de) 2002-01-30 2002-01-30 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362737A1 PL362737A1 (pl) 2004-11-02
PL223161B1 true PL223161B1 (pl) 2016-10-31

Family

ID=27437939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362737A PL223161B1 (pl) 2001-02-24 2002-02-21 Pochodne ksantyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (35)

Country Link
US (15) US20040077645A1 (pl)
EP (4) EP2298769B1 (pl)
JP (3) JP4395304B2 (pl)
KR (2) KR100883277B1 (pl)
CN (2) CN100408579C (pl)
AR (2) AR038168A1 (pl)
AT (2) ATE430749T1 (pl)
AU (2) AU2002234640B8 (pl)
BG (1) BG66318B1 (pl)
BR (1) BRPI0207767B8 (pl)
CA (1) CA2435730C (pl)
CY (4) CY1108010T1 (pl)
CZ (2) CZ305402B6 (pl)
DE (2) DE50213536D1 (pl)
DK (4) DK1368349T3 (pl)
EA (1) EA007485B1 (pl)
EE (2) EE05735B1 (pl)
ES (4) ES2282386T3 (pl)
HK (2) HK1064090A1 (pl)
HR (2) HRP20030665B1 (pl)
HU (2) HU230384B1 (pl)
IL (3) IL157471A0 (pl)
ME (1) MEP59808A (pl)
MX (1) MXPA03007349A (pl)
MY (1) MY133479A (pl)
NO (2) NO329413B1 (pl)
NZ (1) NZ528216A (pl)
PL (1) PL223161B1 (pl)
PT (4) PT1757606E (pl)
RS (2) RS55023B1 (pl)
SI (4) SI2298769T1 (pl)
SK (2) SK286975B6 (pl)
TW (1) TWI241300B (pl)
UY (1) UY27181A1 (pl)
WO (1) WO2002068420A1 (pl)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014861D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
KR100883277B1 (ko) * 2001-02-24 2009-02-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체 및 이의 제조방법
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
WO2003024942A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
JP2005509603A (ja) * 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
AU2002360453C1 (en) * 2001-11-26 2009-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
CN100497336C (zh) * 2002-05-31 2009-06-10 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
EP1521584A1 (en) 2002-06-17 2005-04-13 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
PL216134B1 (pl) * 2002-08-21 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2013202252B2 (en) * 2002-08-21 2016-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA05003252A (es) * 2002-09-26 2005-07-05 Eisai Co Ltd Farmaco de combinacion.
WO2004048379A1 (ja) * 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20110059664A (ko) 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
MXPA05011861A (es) 2003-05-05 2006-02-17 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) * 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070082908A1 (en) * 2003-08-29 2007-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicycle pyrazole derivative
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
KR101121882B1 (ko) 2003-10-15 2012-04-12 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
BRPI0507604A (pt) * 2004-02-14 2007-07-03 Smithkline Beecham Corp medicamentos com atividade de receptor hm74a
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102199151A (zh) * 2004-02-18 2011-09-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0418639B8 (pt) * 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CA2561210A1 (en) * 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004037554A1 (de) * 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
DE102004038268A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038270A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039507A1 (de) 2004-08-14 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006030847A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080318922A1 (en) * 2004-12-24 2008-12-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic Pyrrole Derivatives
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE602006018151D1 (de) * 2005-08-10 2010-12-23 Glaxosmithkline Llc Xanthinderivate als selektive hm74a-agonisten
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
EP1968947A1 (en) * 2005-12-23 2008-09-17 AstraZeneca AB Gaba-b receptor modulators
WO2007104034A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CN101626768B (zh) 2006-09-15 2013-08-21 雷维瓦药品公司 环烷基甲胺的合成、使用方法和组合物
ES2611924T3 (es) 2006-10-03 2017-05-11 Arbutus Biopharma Corporation Formulaciones que contienen lípidos
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CN101784278A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
JP5603248B2 (ja) * 2007-12-21 2014-10-08 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
JP2009256337A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2010039289A2 (en) 2008-05-14 2010-04-08 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
JP5906086B2 (ja) 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
LT2395983T (lt) 2009-02-13 2020-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas
WO2010132838A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to trpa1
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
CN102276627B (zh) * 2010-04-29 2013-07-31 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
US20120107398A1 (en) 2010-05-05 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
CN103261200B (zh) * 2010-09-13 2016-03-30 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
BR112014003117A2 (pt) 2011-08-12 2017-06-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh inibidores da corrente funny (if) para uso em um método de tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca em felino
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
JP2015507635A (ja) 2011-12-30 2015-03-12 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 組成物、合成およびフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を使用する方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN106008507B (zh) * 2013-01-23 2017-11-28 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
MY189912A (en) 2013-03-15 2022-03-21 Hydra Biosciences Llc Substituted xanthines and methods of use thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
MX362290B (es) 2013-12-09 2019-01-10 Unichem Lab Ltd Un proceso mejorado para la preparacion de (3r,4r)-(1-bencilo-4-me tilpiperidina-3-il)-metilamina.
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN105646492B (zh) * 2014-11-14 2019-04-09 中国医学科学院药物研究所 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
BR112017024719B1 (pt) * 2015-05-20 2023-12-05 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd Compostos de hidroxil purina e seu uso
WO2016184313A1 (zh) 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US11285180B2 (en) 2016-12-06 2022-03-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
RS62826B1 (sr) * 2017-07-11 2022-02-28 Boehringer Ingelheim Int Supstituisani derivati ksantina
JP2021505132A (ja) 2017-11-30 2021-02-18 アラーキス セラピューティクス， インコーポレイテッド 核酸結合光プローブおよびその使用
CA3155338A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Goldfinch Bio, Inc. Xanthine cb1 inhibitors
CN112898303A (zh) * 2019-12-04 2021-06-04 江苏正大清江制药有限公司 一种利格列汀氯代中间体的合成方法
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
WO2023023867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Mcmaster University Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2223499A (en) * 1936-08-20 1940-12-03 Crown Cork & Seal Co Method of coating metal
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (pl) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122010000024I1 (de) * 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
EP0581552B1 (en) * 1992-07-31 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same
TW252044B (pl) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
WO1999029695A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5735635A (en) 1996-01-04 1998-04-07 Northern Tier Gardens Corporation Gravity feed watering system for plants
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
US6579868B1 (en) * 1998-01-05 2003-06-17 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
EA004981B1 (ru) * 1999-06-21 2004-10-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2001056993A2 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6512523B1 (en) * 2000-03-27 2003-01-28 Intel Corporation Accurate averaging of elements using integer averaging
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP4101053B2 (ja) * 2000-08-10 2008-06-11 田辺三菱製薬株式会社 プロリン誘導体及びその医薬用途
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
KR100883277B1 (ko) * 2001-02-24 2009-02-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체 및 이의 제조방법
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
BR0307516A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida
DE60304911D1 (de) * 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
CN100497336C (zh) * 2002-05-31 2009-06-10 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1537880A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE
MXPA05002899A (es) * 2002-09-16 2005-05-27 Wyeth Corp Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso.
MXPA05003252A (es) * 2002-09-26 2005-07-05 Eisai Co Ltd Farmaco de combinacion.
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0417668A (pt) * 2003-12-18 2007-04-03 Tibotec Pharm Ltd derivados de piperidina-amino-benzimidazol como inibidores de replicação do vìrus sincicial respiratório
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
EP1753748B1 (en) * 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6980431B1 (en) * 2004-06-30 2005-12-27 Shuttle Inc. Controlling device for controlling slot shutter
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AU2006249600A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina

Also Published As

Publication number Publication date
DK1368349T3 (da) 2007-05-21
NO329413B1 (no) 2010-10-18
ATE353900T1 (de) 2007-03-15
ATE430749T1 (de) 2009-05-15
US20120252782A1 (en) 2012-10-04
EP2298769A1 (de) 2011-03-23
CY1109271T1 (el) 2014-07-02
HU230382B1 (hu) 2016-03-29
UY27181A1 (es) 2002-09-30
AU2009217435B2 (en) 2012-11-29
BG66318B1 (bg) 2013-04-30
EE200300409A (et) 2003-12-15
HRP20030665A2 (en) 2005-10-31
HK1064090A1 (en) 2005-01-21
AU2002234640B8 (en) 2009-11-05
BG108093A (bg) 2004-08-31
JP2012121908A (ja) 2012-06-28
EP1953162A1 (de) 2008-08-06
US20060205711A1 (en) 2006-09-14
KR20080077021A (ko) 2008-08-20
ES2282386T3 (es) 2007-10-16
NZ528216A (en) 2006-12-22
PT1368349E (pt) 2007-04-30
SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
CY1114761T1 (el) 2016-12-14
EP1368349B1 (de) 2007-02-14
CY1108010T1 (el) 2013-09-04
EE05643B1 (et) 2013-04-15
NO20100784L (no) 2003-08-21
NO20033726L (no) 2003-08-21
JP5189883B2 (ja) 2013-04-24
NO20033726D0 (no) 2003-08-21
US20110144095A1 (en) 2011-06-16
CY1113105T1 (el) 2016-04-13
EP1368349A1 (de) 2003-12-10
CN100408579C (zh) 2008-08-06
HRP20030665B1 (en) 2012-01-31
US20130165428A1 (en) 2013-06-27
PL362737A1 (pl) 2004-11-02
EE201300011A (et) 2013-06-17
IL191790A0 (en) 2008-12-29
WO2002068420A1 (de) 2002-09-06
DK1953162T3 (da) 2012-09-10
ES2326911T3 (es) 2009-10-21
HUP0303614A2 (hu) 2004-03-01
CN101293888B (zh) 2013-09-25
EP1953162B1 (de) 2012-06-20
RS50955B (sr) 2010-08-31
PT1953162E (pt) 2012-07-13
EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
IL191790B (en) 2018-04-30
CZ301487B6 (cs) 2010-03-17
HRP20110926A2 (hr) 2012-01-31
DE50213536D1 (de) 2009-06-18
NO335779B1 (no) 2015-02-16
EP2298769B1 (de) 2013-10-30
BRPI0207767B1 (pt) 2018-10-09
US20100173916A1 (en) 2010-07-08
ES2444772T3 (es) 2014-02-26
IL157471A (en) 2016-04-21
US20120040982A1 (en) 2012-02-16
AR038168A1 (es) 2005-01-05
HRPK20110926B3 (hr) 2013-05-31
CA2435730C (en) 2011-03-29
DK2298769T3 (da) 2014-01-20
BR0207767A (pt) 2004-03-30
IL157471A0 (en) 2004-03-28
US20020198205A1 (en) 2002-12-26
ES2390061T3 (es) 2012-11-06
US20110144083A1 (en) 2011-06-16
EP1757606B1 (de) 2009-05-06
US20140057901A1 (en) 2014-02-27
US20100204250A1 (en) 2010-08-12
US20040087587A1 (en) 2004-05-06
MXPA03007349A (es) 2003-12-04
EE05735B1 (et) 2015-01-15
EP1953162B9 (de) 2012-10-31
SI1368349T1 (sl) 2007-06-30
JP4395304B2 (ja) 2010-01-06
DK1757606T3 (da) 2009-09-07
EP1757606A8 (de) 2008-07-09
SI1953162T1 (sl) 2012-09-28
US20120252783A1 (en) 2012-10-04
ES2390061T4 (es) 2013-04-03
YU65803A (sh) 2006-05-25
HUP0303614A3 (en) 2008-12-29
EA007485B1 (ru) 2006-10-27
EP1757606A1 (de) 2007-02-28
PT2298769E (pt) 2013-11-29
MY133479A (en) 2007-11-30
MEP59808A (en) 2011-05-10
KR20030077650A (ko) 2003-10-01
AU2002234640B2 (en) 2009-10-08
HK1123806A1 (en) 2009-06-26
KR100883277B1 (ko) 2009-02-12
AR082415A2 (es) 2012-12-05
CZ305402B6 (cs) 2015-09-02
TWI241300B (en) 2005-10-11
RS55023B1 (sr) 2016-11-30
SK286975B6 (sk) 2009-08-06
CN1492870A (zh) 2004-04-28
US20120035158A1 (en) 2012-02-09
SI1757606T1 (sl) 2009-10-31
SK288003B6 (sk) 2012-10-02
US20040077645A1 (en) 2004-04-22
AU2009217435A1 (en) 2009-10-15
HU230384B1 (hu) 2016-03-29
KR100926247B1 (ko) 2009-11-12
BRPI0207767B8 (pt) 2021-05-25
JP2004522786A (ja) 2004-07-29
PT1757606E (pt) 2009-05-26
CA2435730A1 (en) 2002-09-06
SI2298769T1 (sl) 2014-02-28
RS20100100A (en) 2010-12-31
US20060247226A1 (en) 2006-11-02
CN101293888A (zh) 2008-10-29
CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
JP2008247911A (ja) 2008-10-16
DE50209483D1 (de) 2007-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL223161B1 (pl) Pochodne ksantyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania
CA2559444A1 (en) Imidazopyridazine diones, the production thereof, and the use of the same as a medicament
AU2012244386B2 (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament