CZ301487B6 - Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo - Google Patents

Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo Download PDF

Info

Publication number
CZ301487B6
CZ301487B6 CZ20032296A CZ20032296A CZ301487B6 CZ 301487 B6 CZ301487 B6 CZ 301487B6 CZ 20032296 A CZ20032296 A CZ 20032296A CZ 20032296 A CZ20032296 A CZ 20032296A CZ 301487 B6 CZ301487 B6 CZ 301487B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
methyl
group
substituted
amino
Prior art date
Application number
CZ20032296A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032296A3 (cs
Inventor
Himmelsbach@Frank
Mark@Michael
Eckhardt@Matthias
Langkopf@Elke
Maier@Roland
Lotz@Ralf
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27437939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301487(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001109021 external-priority patent/DE10109021A1/de
Priority claimed from DE2001117803 external-priority patent/DE10117803A1/de
Priority claimed from DE10140345A external-priority patent/DE10140345A1/de
Priority claimed from DE2002103486 external-priority patent/DE10203486A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ20032296A3 publication Critical patent/CZ20032296A3/cs
Publication of CZ301487B6 publication Critical patent/CZ301487B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Abstract

Predkládané rešení se týká substituovaných xanthinu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. až R.sup.4.n. mají specifický význam, jejich tautomeru, stereoizomeru, jejich smesí, jejich prekurzoru a jejich solí, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvlášte inhibicní úcinek na aktivitu enzymu dipeptidyl-peptidáza-IV.

Description

Xaothinové deriváty, jejich výroba a použití jako léčivo
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných xanthinů obecného vzorce I, kde Rl až R4 mají specifický význam, jejich tautomerú, stereo izomerů, jejich směsí, prekurzorů a solí, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na aktivitu enzymu dipeptidyl-peptidáza-lV.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny s podobnou strukturou se popisují v mezinárodních přihláškách W002/02560, 15 WO02/24698, W003/004469 a WO03/024965.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou substituované xanthiny obecného vzorce I
kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu C|^-alkyl, skupinu C3^-alkenyl, skupinu C3^-alkenyl, která je substituovaná skupinou C^r-alkyloxykarbonyl, skupinu Cj-fc-alkynyl, skupinu C3Hs-cykloalkyl-C]_3-alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyl-CM-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 a R12, přičemž 40
Rl° znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu CM-alkyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, C3^-cykloalkyl, ethynyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, CM-alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, 45 fenoxy, benzyioxy, 2-propen-1-y loxy, 2-propyn-1-y loxy, kyano-Ci_2~alkyloxy,
Ci_r-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-C]3-a)kyloxy, Ci_3-alkyloxykarbonylC ι-3-alkyloxy, aminokarbonyl-Ci_3-alkyJoxy, C i-^alkylaminokarbonyl-C^-alkyloxy,
-1CZ 301487 B6 diíCi-r-alkyOaminokarbonyl-Ci^-alkyloxy, pyrrolidin-1-y Ikarbony l-Ci_3-alkyloxy, piperidin-1-y Ikarbony l-Ct;-alkyloxy, morfolin^k-yIkarbonyl“C|_3-alkyloxy, methy Isulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C^-cykloalkyloxy nebo C3_6cykloalkyl-C, 2-alkyloxy, skupinu karboxy, Crs-alkyloxykarbonyl, karboxy-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkyloxykarbony 1—Cr_3— alkyl, aminokarbonyl, C]_2-alkylaminokarbonyl, di(C[_2-alkyI)aminokarbonyl, morfolin-4ylkarbonyl nebo kyano, io skupinu nitro, amino, C( 2-alkylamino, di(Ci_2-alkyl)amino, kyano-Ci_2-aiky lamino, [N^kyano-Ci^alkylJ-N-Ci-r-alky lamino], C b.2-alkyloxy karbony l-Ci2-alky lamí no,
C\_2-alky Ikarbony lamino, C12-alkyloxykarbony lamino, C]_3-alkylsulfonylamino, bis(C,_2alkylsulfonyl)amino, aminosulfony lamino, Ci_2-alkylaminosulfonylamino, di(C]_2-alkyl)aminosulfonylamino, morfolin-^l-ylsulfonylamino, (Ci_2-alkylamino)thiokarbonylamino, (C|_2-alkyloxykarbonylamino)karbonylamino, am i nokarbony lamino, Ci_2-alkylaminokarbonylamino, di(Ci_2-alkyl)aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 2,5HÍioxoimidazolidm-l-yl, 3-methyl20 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methyI-2-oxohexahydropyrimidin-l-yl nebo skupinu C!2-alkylsulfanyl, C, 2-alkylsulfmyl, Ci_2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl,
C i_2—alkylaminosulfonyl nebo di(Ci_2-alkyl)aminosulfonyl, a
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
R11 společně sR12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-Ci_3-alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, Ci2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci ^-alkylaminokarbonyl nebo di(C)_2-alkyl)aminokarbonyl, skupinu fenyl—Ct 3—olkenyl, přičemž část feny! může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyl-(CH2)mA-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R’° až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a
A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo Ci_2-alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo l a n je číslo I nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku feny lové Části nahrazeny můstkem -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH- -N=CH-O- nebo -O-CH2C0-NHpřičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl,
-2CZ 301487 B6 skupinu fenyHCH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R'° až R12, m a n jsou jak definované výše, a
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci_2-alkyloxy, a která je případně navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž Část naftyl je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, i o skupinu [ 1,4]naftochinon-2-y 1, chromen-4-on-3-y I nebo 1 -oxo-indan-2-yl, skupinu heteroaryl-C13-alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí skupina pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, nebo skupina pyrrolyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, kde jsou jedna nebo dvě skupiny methyn nahrazeny atomy dusíku, nebo skupina indolyl, benzofuraly, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, kde jsou jedna nebo dvě skupiny methyn nahrazeny atomy dusíku, nebo skupina 1,2-dihydro-2-oxopyridyl, 1,4~dihydro-4_oxopyridyl, 2,3-dihydro-3-cxopyridazinyl, í,2,3,6-tetrahydro 3,6 dioxopyridazinyl, l,2-dihydro-2-oxopyrimidinyl, 3,425 dihydro-4-oxopyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidinyl, 1,2-dihydro-2-oxopyrazinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxopyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxoindolyl, 2,3dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxo-l //-benzimidazolyl, 2,3-dihydro~2-oxobenzoxazolyl, l,2-dihydro-2-oxochinolyl, l,4-dihydro-4-oxochinolyl, 1,2-dihydro-l-oxoisochinolyl, 1,4-dihydro-4-oxocinnolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinazolinyl, l,4-dihydro~430 oxochinazolinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazoIinyl, l,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl, l,2,3,4-tetrahydro-“2,3-dioxochinoxalinyl, 1,2-dihydro-I-oxoftalazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxoftalazinyI, chromanyl, kumarinyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl nebo 3,4dihydro-3-oxo-2//-benzo[ 1,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být substituované skupinami R10 až
R12, přičemž Rí0 až R12 jsou, jak definováno výše, skupinu furyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CFl· nebo pyridyl-A-CH2, přičemž A je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu furyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-B-<H2, přičemž B je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu CM-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C^-cykloalkyl-(CH2)tn”A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3-6-cykloalkyKCH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvede50 ným výše, skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu C|_2-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_2-alkylaminokarbonyl, di(Ci_r-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin—1— ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
-3CZ 301487 B6 skupinu fenyl-D-(C]_3-alkyl, kde je část fenyl případné substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C M-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu kyano, karboxy, Ci_3-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_2~alkylaminokarbonyl, di(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-y Ikarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-y Ikarbonyl, io skupinu C2^-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb znamená skupinu hydroxy, C|_3-alkyloxy, amino, C13-alky lamino, di(C[ 3—alkyl)amino, pyrrolidin-l-yl, piperidin-1 -yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methy Ipiperazin15 1—yl nebo 4—ethylpiperazin—1—yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry, nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 je atom vodíku, skupinu C t_6- alkyl, skupinu C2^-alkenyl, skupinu C3 4-alkynyl, skupinu C36-cykloalkyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-C1_3-alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, kteráje případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyI-Ομ-alky 1, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo hromu, skupinou methy!, trifluormethyl, dimstbylamino, hydroxy, methoxy, difiuonriethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2-3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyIkarbonyl-C! 2-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-Ci j-alkyl, přičemž je pojem heteroaryl definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, th i azolyl karbony 1 methyl nebo pyridylkarbony (methyl, skupinu CM-atkylkarbonyl-Ci_r-alkyl,
-4CZ 301487 B6 skupinu C\6-cykloalkylkarbonyl-C| ?-alkyl, skupinu fenyl-lX|_r-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluor5 methoxy a D je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu CM-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo io skupinu C2^-alky 1 substituovanou skupinou Rt, přičemž R^ je definovaná způsobem uvedeným výše a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
R3 znamená skupinu Ci_3-alkyl substituovanou skupinou R^, přičemž
Rc znamená skupinu Cv ^-cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C i_3-alky 1, skupinu C5_7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami
C|.3-alky 1 nebo skupinu aryl nebo skupinu furyi, Lhieuyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridy!, pyridazinyl.
pyrimidinyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C1-3-alkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou trifluormethyl, kyano nebo Ci_3-alkyloxy, skupinu Cs-g-alkenyl, skupinu C3-6-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3_g-alkynyl, skupinu aryl nebo skupinu ary l-C2 4-alkenyl a
R4 znamená skupinu azetidin-1—yl nebo pyrrol idin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRj a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci.3-alkyl, přičemž
Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1_3-alkyl a
Rd znamená atom vodíku nebo skupinu Ct_3-alky 1, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami
Ct_3-alky 1, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-1-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C|?-alky laminokarbony 1, di(C|_2^alkyl)aminokarbonyl, pyrrol idin-1-y (karbony 1, (2kyanopyrrolidin-1 -yl)karbony 1, thiazoIidin-3-ylkarbony 1, (4-kyanothiazolidin-3_yl)karbony 1, piperidin-1-y Ikarbonyl nebo morfolÍn-4-y Ikarbonyl,
-5CZ 301487 B6 skupinu 3-aminopÍperidin-l-yl, kde je část piperidin-1 -yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino,
C| '-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře io skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy is uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin—1—yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-1—yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci s-alkyk Ci_3-alkylamino-C]-3-alkyl nebo skupinou di(C|.320 alkyl)amino-C|3-alkyl, skupinu 3-iminopiperazin-l-yl, 3-imino[l,4]diazepan-l-yl nebo 5-imino[l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C ,_3-alkyl, skupinu [l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ct_3—alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C13-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkylaminoCi 3-alkyl nebo skupinou di-Ci_3-alkyl)amino-Ci_3-alkyl, skupinu C37—cykloalkyl—C^—alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, 35 Cij-alkylamino nebo di(C|_3-alkyl)amino, skupinu C3_7-cykloalkyl-C]_2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3alkyl, C, _3-alkylamino-Ci^-alkyl nebo di(C13-alkyl)amino-Ct_i-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino,
C]_3-alkylamino nebo di(Ck3-alkyl)amino, přičemž dva atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3_7-cykIoalkyI)-N-(Ci_3-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupi45 nou amino, C)3—alky lamino nebo di(Cf_3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C|_3-alkyl,
C] .i-alkylamino-C|_3-alkyl nebo skupinou di(Ci_3-alkyl)amino--C^3-aIkyl, skupinu N“{C3_r-cykloalkyl)-N-(Ci_3-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C|_3-alkyl, Ci-3-alkylamino-C]_3-alkyl nebo skupinou dí(Ci_3-alkyl)amino-Ci_ 3-alkyl,
-6CZ 301487 B6 skupinu C3_7-cykloalkyl-Ci_2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C,3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu N4C3_7-eykloalkyl-Ci_2-alkyl)-N-(C|-2-aIkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituo5 váná skupinou amino, C|_3-alky lamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu C3 r-cykloalkyl-C i_2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C]_3-alkyl, Ci_3-alkylamino-<i-3-alkyl nebo di(C|_3-alkyl)amino-Ci_3-alkyl, io skupinu N-(C3-7-cykloalkyl-Ci-2-alkyl)-N-(Ci-2-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3-aIkyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkyI nebo skupinou di(Ct^3-alkyl)amino-Cj.y-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
R15 skupinu Ci-3-alkyl a
R16 skupinu Rl7-C2 3-alkyl, přičemž část C2-3-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami Ci_3—alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci.j-alkylaminokarbonyl, di(Ci_2—alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-yIkarbony 1, (2-kyanopyrrolÍdin-l-yl)karbonyl, thiazolidin-3yIkarbony 1, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin— 1-ylkarbonyl nebo morfolin-4ylkarbonyl, a
R17 skupinu amino, C|_3-alkylamino nebo di(C|_3-alkyl)amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin—
3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin—3—yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-y lmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C\3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R1S a R20, kde
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami Ct-3-alkyl, skupinu R!9-C3^-alkyl, kde část C3^-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem
R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cj. -alkyl, přičemž R15 je definovaná způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, Ci^-alkylamino nebo di(Ci_3-aIkyl)amino, skupinu 3-amino-2-oxopíperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin—3—yl, piperidin—3—yl, piperidin—4—yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino Cj_3-alkylamino nebo di(Ci_3alkyl)amino, nebo skupinu azetidin—2—yl—C|2—alkyl. azetidin-3-yl-Ci-2-alkyl, pyrrolidin-2-yl—Ci_2—alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-€i_2-alkyl, piperidin-2-alkyl, piperidin—3—yl, piperidin-3-yl-Cj alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl-C 1-2-alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C13—alkyl,
-7CZ 301487 B6 přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci_3-alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, C|_3~alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, io s podmínkou, že sloučeniny
1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperídin-l-yl)xanthm,
1.3- d imethy 1-7-( 2-kyanobenzyl)-8-(3-amínopyrrolidin-l-yl)xanthÍn,
1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopynOlidm-l-yl)xanthÍn,
1.3- d imethy l-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)xanthin, l,3-dimethyl-7-(2-jodbenzyI)-8-(3-aminopÍperidin-l-yl)xanthin,
1.3- dimethy l-7-(2-brombenzyl)-8-(3-aminopynOlidin-l -y l)xanthin,
1.3- diethy l-7-(4-methoxybenzyl)-8-[(piperidin-4~yl)amino]xanth in,
1.3- diethyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amÍno]xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
1-(2-fenyl~2-hydroxyethyl}-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l,7-bis(2-chlorbenzyl)-3-methyl-8-(2-aminocyklohexylamÍno)xanthin, l-(2-kyanobenzyl}-3-methyl-7-{2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexyIamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyI)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyi)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthÍn, l-(2-feny lethy l)-3-methyl-7-<2-chlorbenzyl)-8-<2-aminocykIohexylamino)xanthin, 142-chlorbenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-842-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyÍ-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocykIohexylamino)xanthin a I-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexyIamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli.
Karboxyskupiny uvedené pří definici výše uvedených zbytků mohou být nahrazeny skupinou převeditelnou in-vivo na skupinu karboxy nebo za fyziologických podmínek záporně nabitou skupinou, dále mohou být skupiny amino a imino uvedené při definici výše uvedených zbytků substituované in-vivo odštěpitelným zbytkem. Tyto skupiny jsou popsány například v WO 98/46576 a N. M. Nielsen et al. v International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Skupinou převeditelnou in-vivo na skupinu karboxy se například rozumí skupina hydroxymethyl, skupina karboxy esterifikovaná alkoholem, kde alkoholovou částí může být výhodně skupina C|_ó-alkano1, fenyl-Ci—alkanol, C3_9~cykloalkanol, přičemž C5 .«-cykloalkanol může být navíc substituovaný jednou nebo dvěma skupinami C|_3-alkyl, C5_8-cykloalkanol, kde je methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou imino případ50 ně substituovanou skupinou Ct_3-alkyl, fenyl-Ci_3-alkyl, fenyl-C^-alky loxy karbonyl nebo
-8CZ 301487 B6
C2-6-aIkanoyl a Část cykloalkanol může být navíc substituovaná jednou nebo dvčma skupinami Ci_3-alkyl, C4 r-cykloalkenol, C^-alkenol, fenyl-C3_5_alkenol, C3_5-alkynol nebo fenyl-C35alkynol s podmínkou, že vazba na atom kyslíku vychází z atomu uhlíku, který nese dvojnou nebo trojnou vazbu, C3_8-cykloalkyUC|_3-alkanol, bicykloalkanol celkem s 8 až 10 atomy uhlíku, který může být v bicykloalkylové části navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami CItalky 1, l,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzofuranol nebo alkohol vzorce
Rp - CO - O - (RqCRf) - OH, to kde znamená
Rp skupinu C(_8-alkyl, C5 ^cykloalkyl, Ci_«-alkyloxy, C5_7-cykloalkyloxy, fenyl nebo fenyl-Ci.r-alkyl,
Rq atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl, C5_?-cykloalkyl nebo fenyl a Rr atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alky 1, za fyziologických podmínek se záporně nabitou skupinou rozumí skupina tetrazol-5-yl, fenyl20 karbonylaminokarbonyl, trifluormethylkarbonylaminokarbonyl, Ci^-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, benzy Isulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino, Cj ó-alkylsulfonylaminokarbonyl, fenylsulfonylaminokarbonyl, benzylsulfonylaminokarbonyl, benzylsulfonylaminokarbonyl nebo perfluor~Cj_6-alkylsulfonylaminokarbonyl a zbytkem odštěpitelným in-vivo od skupiny imino nebo amino se například rozumí skupina hydroxy, acyl, jako je skupina fenyl25 karbonyl případně mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci_3—alkyl nebo Ct_3-alkyloxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, skupina pyridinoyl nebo C( )6-alkanoyl, jako je skupina formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, skupina 3,3,3-trichlorpropionyl nebo allyloxykarbonyl, skupina Ci_i6-alkyloxykarbonyl nebo C^-alkyIkarbonyloxy, kde mohou být atomy vodíku zcela nebo částečně jo nahrazeny atomy fluoru nebo chloru, jako je skupina methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, tórc-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexoxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyi, undecyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl, hexadecyloxykarbonyl, methylkarbonyloxy, ethy Ikarbony loxy, 2,2,2-trichlorethylkarbonyloxy, propylkarbonyloxy, isopropyl35 karbonyloxy, butylkarbonyloxy, terc-butylkarbonyloxy, pentylkarbonyloxy, hexy Ikarbony loxy, oktylkarbonyloxy, nonylkarbonyloxy, decylkarbonyloxy, undecylkarbonyloxy, dodecylkarbonyloxy nebo hexadecylkarbonyloxy, skupina fenyl-C^-alkyloxykarbonyl, jako je skupina benzyloxy karbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl, skupina 3-aminopropionyl, kde může být aminová skupina mono- nebo disubstituovaná skupinou C|_6-alkyl nebo C3_r-cyklo40 alkyl a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, skupina C i _3-aI ky 1 su Ifony l-C?4-alky loxy karbonyl, Ci -3-alkyloxy-C2 4-alkyloxy-Cj^-alkyloxykarbony 1, Rp-CO-Ó-(KiCRr)-O-CO,
C^-alkyl-CO-NH-CRsCRfýO-CO nebo C,^-alkyl-<O-CHR5CRtHRsCRt)-O-CO, kde zbytky Rp až Rr jsou definovány způsobem uvedeným výše,
Rs a Rt, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atomy vodíku nebo skupiny Ci_3—alky 1.
Dále zahrnují nasycené části alkyl a alkyloxy uvedené v předcházejících a následných definicích, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, pokud nebylo uvedeno jinak, také své rozvětvené ísomery, jako například skupinu isopropyl, terč-butyl, isobutyl atd.
Pro R1 a R2 přichází například v úvahu význam atomu vodíku, skupiny methyl, ethyl, propyl,
2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2-propen-l-yl, 2-propyn-l-yl, cyklopropylmethyl, benzyl, 2-fenylethyl, fenylkarbonylmethyl, 3-fenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl,
2-ethoxyethyl, 2-{dimethylamino)ethyl, 2-(diethylamino)ethyl, 2-(pyrrolidino)ethyl,
2-(piperidino)ethyl, 2-(morfolino)ethyl, 2-(piperazino)ethyl, 2-{4-methylpiperazÍno)ethyl,
-9CZ 301487 B6
3-hydroxypropyl, 3-methoxypropyI, 3-ethoxypropyl, 3-(dimethylamino)propyl, 3-{diethylamino)propyl, 3-(pyrrolidino)propyl, 3-(piperidino)propyI, 3-{morfolÍno)propyl, 3-(morfolino)propyl, 3-(piperazino)propyl, 3-{4~methylpiperazino)propyl, karboxymethyl, (methoxykarbonyl)methyl, (ethoxykarbonyl)methyl, 2-karboxyethyl, 2-( methoxykarbony l)ethyl,
2-(ethoxykarbonyl)ethyl, 3-karboxypropyl, 3-(methoxykarbonyl)propyl, 3-(ethoxy kar bonyl )propyl, (aminokarbonyl)methyl, (methylaminokarbonyl)methyl, (dimethylaminokarbonyl)methyl, (pyrrolidinokarbonyl)ethyl, (píperidinokarbonyl)methyl, (morfolinokarbonyl)methyl,
2-(aminokarbonyl)ethyl, 2-(methylaminokarbonyl)ethyl, 2-(dimethylaminokarbonyl)ethyl, 2-(pyrrolidinokarbonyl)ethyl, 24piperidinokarbonyl)ethyl, 2-{morfolinokarbonyl)ethyl, kyanoi o methyl nebo 2-kyanoethy 1.
Pro R3 přichází v úvahu například význam skupiny 2-methyIpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-d i methy Ipropyl, cyklopropyl methyl, (l-methylcyklopropyl)methyl, (2-methy lcyklopropyl)methyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-(cyklopropyl)ethyl,
2-propen-l-yl, 2-methyl-2-propen-1-yl, 3-fenyl-2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl, 4,4,4-trifluor-2-buten-l-yl, 3—buten—1—yk 2-chIor-2-buten-l-yl, 2-brom-2-buten-l-yl, 3-chlor-2buten-l-yl, 3-brom-2-buten-l-yl, 2~methyl-2-buten-l-yl, 3-methyl-2-buten-l-yl, 2,3-dimethyl-2-buten-l-yl, 3-trifluormethyl-2-buten-l-yl, 3-methyl-3-buten-l-yl,
1- cyklopenten-l-ylmethyl, (2-methyl-l-cyklopenten-l-yI)methyl, 1-cyklohexen-I-ylmethyl,
2- (l-cyklopenten-l-yl)ethyl, 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl, 3-butyn-l-yl, fenyl, methylfenyl, benzy 1, fluorbenzyl, chlorbenzyl, brombenzyl, methy lbenzyl, methoxybenzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2-furanyImethyl, 3-furanylmethyl, 2-thienylmethyl nebo
3-thienylmethyl.
Pro R4 přichází v úvahu například skupina 3-aminopyrrolidin-l-yl, 3-aminopiperidin-l-yl,
3-(methy1amino)piperidin-l-yl, 3-(ethylamino)piperidin-l-yl, 34dimethylamino)piperidin-lyl, 3-(diethylamino)piperidin-I-yl, 3-[(2-hydroxyethyl)amino]piperidin-l-yl, 3-(N-methyl30 N-(2-hydroxyethyl)amino]piperidin-l-yl, 3-[(3-hydroxypropyl)amino]piperidin-l-yl, 3-[Nmethy l-N-(3-hydroxypropyI)amino]piperidin-I-yl, 3-[(karboxymethyl)amino]piperidin-l-yl,
3-[(methoxykarbonyImethyl)amino]piperidin-l-yl, 3-[(ethoxykarbonylmethyl)amino]piperidin1 -yl, 3-[N-methyl-N-(methoxykarbonylmethyl)amino]piperÍdin-l-yl, 3-[N-methyl-N(ethoxykarbonylmethyl)amino]piperidin-l-yl, 3-[(2-karboxyethyl)amino]piperidin-l-yl,
3-{[2-(methoxykarbonyl)ethyl]amino}piperidin-l-yl, 3-{[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]amino}piperidin—1—yl, 3-{N-methyl-N-[24methoxykarbonyl)ethyl]amino}piperidin-l-yl, 3-{Nmethyl-N-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]amino} piperidin-1-yl, 3-[(aminokarbonylmethyl)amino]piperidin-1-yl, 3-[(methyIaminokarbonylmethyl)amino]piperidin-l-yl, 3-[(dimethylaminokaiboiiyliiieuiyl)aiiúno]piperidin-Í-yi, 3-[(eThyienaminokarbonyimethyÍ)aminojpiperidin-Í-yÍ,
3-[(diethylaminokarbonylmethyl)amino]piperidÍn-l-yI, 3-[(pyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)amino] piperidin-1-yl, 3-[(2-kyanopyrrolidin-l-ylkarbonyImethyl)amino]piperidin-l-yl, 3-[(4kyanothiazolidin-3-ylkarbonylmethyl)amino]piperidin-l-yl, 3-[(2-aminokarbonylpyrrolidin-lylkarbonyl methy l)amino]piperidin-l-yl, 3-[(2~karboxy pyrrol idin-l-y 1-karbonylmethyl )amino]piperidin-l-yl, 3-[(2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)amino]piperidin45 1-yl, 3-[(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)amino]piperÍdin-l-yl, 3—[(piperidin— l-ylkarbonylmethyl)amino]piperidin~l-yl, 3-[(morfolÍn-4-ylkarbonylmethyl)amino]piperidin1—yl, 3-amino-2-methylpiperidin-l-yl, 3-amin0“3-methylpiperidin-l-yl, 3-amino-4-methylpiperidín— 1-yl, 3-amino-5-methylpiperidin-l-yl, 3-amino-6-methylpiperidin-l-yl, 2-amino8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl, ó-amino-2-azabicyklo[2,2.2]okt-2-yl, 4-aminopiperidin-l-yl, 350 aminohexahydroazepin-1-yl, 4-aminohexahydroazepin-l-yl, piperazin-l-yl, [l,4]diazepan-lyl, 3-aminocyklopentyl, 3-aminocyklohexyl, 3-(methylamino)cyklohexyl, 3-(ethylamino)cyklohexyl, 3-(dimethylamino)cyklohexyl, 3-(diethylamino)cykIohexyl, 4-aminocyklohexyl, (2-aminocyklopropyl)amino, (2-aminocyklobutyl)amino, (3-aminocyklobutyl)amino, (2aminocyklopentyl)amino, (3-aminocyklopentyl)amino, (2-aminocyklohexyl)amino nebo (355 aminocyklohexyl)amino.
- 10CZ 301487 B6
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 znamená atom vodíku, skupinu Cj^-alkyl, skupinu C3 6-alkenyl, skupinu C-M-alkenyt, která je substituovaná skupinou Ci_2-alkyloxykarbonyl, skupinu C3 6-alkynyl, skupinu C3^-cykloaíky 1—C i_3—alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trífluormethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyI-Ci -4-alkyI, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 a R12, přičemž
R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C,alkyl, trífluormethyl, hydroxymethyl, C3_6-cykloalkyl, ethynyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, C|^-aikyioxy, difiuormetnoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-íriřiuoreinoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-Ci2-alkyloxy, C(_2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, kar boxy-Ci_3-alky loxy, C i_3_alkyloxy karbony 1-C i_3-alkyloxy, amínokarbony 1-C i_3-alky loxy, Ci_2-alkylaminokarbonyl-Ct_3~alkyloxy, di(Ci_2-alkyl)aminokarbonylC, _3-alky loxy, pyrrol idin-1 -y Ikarbony 1-C i_3-alky loxy, piperidin-1 -y Ikarbony 1-C i _3-alky loxy, morfolin-^k-y Ikarbony 1-C |.3-alky loxy, methyl sulfanylmethoxy, methy lsulflnylmethoxy, methyl30 sulfonylmethoxy, C3^-cykloalkyloxy nebo C3_6-cykloalkyl-C|_r-alkyloxy, skupinu karboxy, C13-alkyloxykarbony 1, karboxy-C)_3-alkyl, Ci_3-alkyloxykarbonyl^Ct_3-alkyl, aminokarbonyl, Ci-2-alkylaminokarbonyl, di(C1_2-alkyl)aminokarbonyl? morfol i n-4-y Ikarbony 1 nebo kyano, skupinu nitro, amino, Ci_2_alky lamino, di(C|_2-alkyl)amino, kyano-C^-alkylamino, [N-<kyano-Ci-2-alkyl)-N-Ci_2-alky lamino], Ci_2-alky loxy karbony 1-C i.2-alky lamino,
Ci-2-alkylkarbonylamÍno, Ci_2-alky loxy karbony lamí no, Ci_3-alkylsulfony lamino, bis(C|_2alkylsulfonyl)amino, aminosulfonylamino, Ci_2-alkylaminosulfonylamino, di(C|_2-alkyl)aminosulfonylamino, tnorfolin-4-ylsulfonylamino, (Ci_2-alkylamino)thiokarbonylamino, (Ci_2—alkyloxykarbonylamino)karbonylamino, aminokarbony lamino, Ci_2-alkylaminokarbonylamino, di(Ci _ 2-alkyl)aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxoimidazolidin-l40 yl, 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3~methyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl, 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,5-dioxoimidazolidín-l-yl, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methyl-2-oxohexahydropyrimidin-t-yl nebo skupinu Ci_2-alkylsulfanyl, Ct_2—alkylsulfínyi, Ci_2-alkylsulfonyl, aminosuIfony 1, C|2-alkyl45 aminosulfonyl nebo dí(Ci_2-alkyl)aminosulfonyl, a
R1’ a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano, trífluormethyl nebo methoxy, nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy 1,3-propy len nebo 1,4-butylen,
- 11 CZ 301487 B6 skupinu feny 1-C j_3-alky 1, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, Ci_2-alkytoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci„2-alkylaminokarbonyl nebo di(C) 2-alkyl)aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2_3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyl4CH2)nr-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami Ri0 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a io A znamená skupinu karbony 1, hydroxy iminomethy len nebo
C] 2-alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstky -ΟΓΟ-ΝΗ-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH- -N=CHO- nebo -O-CH2-CO-NH20 přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12, m a n jsou jak definované způsobem uvedeným výše, a
B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci_2-alkyloxy, a která je případně navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl je substituovaná vždy skupinami Ri0 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [l,4]naftochinon-2-yl, chromen-4-on-3-yl nebo l-oxoindan-2-yl, skupinu heteroarylC]_3-alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí skupina pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyí, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-l//-benzim idazo lyl, indazolyl, benzo35 furanyl, 2,3-dibydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, dihydro-2-oxobenzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chinolinyl, l,2-dihydro-2-oxochinolinyl, isochinolinyl, 1,2-dihydro-l-oxoisochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, l,2-dihydro-2-oxochinazolinyl, 1,2-dihydro-l-oxoftalazÍn^l-yl, kumarinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2//-benzo[l,4Jnvavmvl ‘i přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být na atomech uhlíku substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyano, aminokarbonyl, am inosu I fonyl, methyl sul fonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a skupiny imino výše uvedených heteroarylových skupin mohou být substituované skupinou methyl nebo ethyl, skupinu furanyl-A-CH2, thienyl-A-CFh, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridy 1-A-CH2, přičemž A je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu furanyl-B-Cíf, thienyl-B-CH2, thiazolyÍ-B-CH2 nebo pyridy l-B-CH2, přičemž B je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu CM-alkyl-A-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
- 12CZ 301487 B6 skupinu C3 6-cykloalkyl4CH2)m-BHGH2)rt, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu R2I-A4CH2)n, kde R21 znamená skupinu C].2~alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C^5 alkylaminokarbonyl, di(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin^V-ylkarbony 1 a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-D-Ci_3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, io skupinu sulfínyl nebo sulfonyl, skupinu Cialkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž
Ra znamená skupinu kyano, karboxy, Ci_3-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkyl15 aminokarbonyl, di(C|-2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolÍn-4-ylkarbonyl, skupinu C2^-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
Rb znamená skupinu hydroxy, Ci_3-alkyloxy, amino, Ci_3-alkylamíno, di(Ci_3—alkyl)amino, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1-yl, morfolin^l-yl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin1-yl nebo 4-ethylpiperazin-l-yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry, nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 znamená atom vodíku, skupinu C alkyl, skupinu C24-alkenyl, skupinu C3^-alkynyl, skupinu C3^-cykloalkyl, skupinu C3^-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran^J-yh tetrahydrofuranyl40 methyl nebo tetrahydropyranylmethyl, skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluonnethoxy, skupinu fenyl-Ci_4-aIkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethyiamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinou fenyl-C2_3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonyl-C|.2-aIkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy,
- 13CZ 301487 B6 skupinu heteroaryl-Ci_5-alkyl, přičemž je pojem heteroaryl definován způsobem uvedeným výše, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonyl methyl, skupinu Cj 4-alkylkarbonyl-C,_2-alkyl, skupinu C3^-eykloalkylkarbonyl-Ci_2-alkyl, ío skupinu fenyl—D—C i„3—alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a D je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu CM-alkyl substituovanou skupinou R3, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C2alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná způsobem uvedeným výše a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
R3 znamená skupinu C^-alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
Rc znamená skupinu C3„r-cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Cj-3-alkyl, skupinu C5_7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C13—alkyl nebo skupinu aryl nebo skupinu furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, ísothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C]_3-alky 1 nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou tifluormethyl, kyano nebo C|i-alkyloxy, skupinu C3-r-alkenyl, skupinu C3 6-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormpthvl
-------j skupinu C3-s-alky nyl, skupinu aryl nebo skupinu aryl-C2_4-alkenyl a
R4 skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin—1—yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C i_3-alky I, přičemž
Re znamená atom vodíku nebo skupinu C|_3-alkyl a
Rd znamená atom vodíku nebo skupinu C i_3—alkyl,
-14CZ 301487 Bó skupinu piperidin-1—yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1-3-alkyl, přičemž Rt a jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-aminopiperidin-l-yI, kde je část piperidin-1—yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C ^-alkylaminokarbonyl, di(Cu2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin- 1-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolín-4-ylkarbonyl, io skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-1—yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-1-y 1 nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje l až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin- 1-yl, pyrrol idin-1—yl» piperidin-1-y 1 nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, C^-alkylamino-Cis-alkyl nebo skupinou di(C,_3-alkyl)amino-C13-alkyl, skupinu 3-iminopiperazin-l-yl, 3-imino[l,4]diazepan-l-yl nebo 5-imíno[l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C|_3-alky 1, skupinu [l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3 ^-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci-3-alkyl)amino, skupinu C3_7-cykloaIkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ci-3-alkyl, C|_3-alkylamino40 C|_3-alkyl nebo skupinou di-Ci_3-alkyl)amino-Ci_3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl-Ci_2-alkyl, kde je Část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cj3-al kýlami no nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu C3_7_cykloalkyl-Ci_2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3alkyl, C|_3-alkylaminoM3i_3-alkyl nebo di(Ci_3-alkyl)amino-C)_3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3_7-cykloalkyl)-N-{C| 3-alkyl)arnino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ct_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku,
- 15CZ 301487 B6 skupinu C5_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C|3-alkyl, C, 3-alkylamino-C!3-aJkyl nebo skupinou di(Ci_3-alkyl)amino-C μ3-alky I, skupinu N4C3--7-cykIoalkyl)-N-(Ci-3-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupí5 nou amino-C] 3—alkyl, C|_3-alkylamino-€i_3-alkyl nebo skupinou di(C|_3-alkyl)amino-Ci_3alkyl, skupinu Cvr-cykloalkyl-Ci-2-alkylamino. kde je Část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alky lamino nebo di(Ct-3-alkyl)amino, skupinu N-(C3^7-cykloalkyl-C|_2-alkyl)-N4C|_2-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cr3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu C3_r-cykIoalkyl-Ci_2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou 15 amino-C 13-alkyl, C|_3-alkylamino-C|3-alkyl nebo di(C|^-alkyl)amino^Ci_3-alkyl, skupinu N-<C3_7-cykloalkyl-Ci 2-alkyl)-N-(C1.2-aIkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C].3-alkyl, Ct-3-alkylamino-Ci^-alkyl nebo skupinou di(C,.3-alkyl·)amino-C|_3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu C|_3-alky 1 a
R16 skupinu Rl7-C2 3-alkyl, přičemž část C23-alkyl má přímý řetézec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami C]_3-alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di(Ct_2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolidin-3ylkarbonyl, (4-kyanothiazoíidin-3-yl)karbonyl, piperidin- 1-ylkarbonyl nebo morfoIin-430 ylkarbonyl, a
R17 skupinu amino, C]3-alkylamino nebo di(Ci 3-alkyl)amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetídin-3-ylmethyl, pyrrol id i n3—yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrroIidin-3-ylmethyl, piperidin—3—yl, piperidin—4—yl, piperidin-2-ylmethyl, pÍperidin-3-yImethyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pře R mebeu byt vždy substítuovanc jcdíiou nebo uvčuia ^kupuiaini vi_3—ainyi, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C13—alkyl, skupinu Rl9-C34-alky 1, kde část C3^-alky 1 má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž R15 je definovaná způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, C|_3—alky lamino nebo dÍ(C|_3-alkyl)amino, skupinu 3-amino-2-oxoptperidin~5-yl nebo 3-amino-2-oxo-I-methylpiperidÍn-5-yl,
-16CZ 301487 B6 skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino Ci-3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-C|_2-alkyl, azetidin-3-yl-C) 2-alkyl, pyrrolidin—2—yl—Ci_2—alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-C1-2-alkyl, piperidin—2—yl—Ci_2—alkyl, piperidin—3—yl, piperidin- 3-yl—Ci_2—alkyl, piperidin—4—yl nebo piperidin-4-yl-Ci_2-alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ct_3-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytku uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Cj -3—alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, Ci 3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
1,3-dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yI)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrrolidin-l-yl)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopyrrolÍdin-l-yl)xanthin, Í,3-dimethyÍ-7-4)enzyi-8-<3-aminohexahydroazepÍn-l-yl)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8“(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin,
1,3-dimethyl-7-(2-brombenzyl)-8-(3”aminopyrrolidm-l-yl)xanthin,
1.3- diethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]xanthin, l,3’diethyl-7-(4-hydroxybenzyI)-8-[(piperidin-4-yl)amino]xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-ammocykIohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-methyl-742-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamÍno)30 xanthin,
3-methyl-7_(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthm,
3-methyl-7-(2-chlorbenzyl}-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l,7-bis(2-chlorbenzyl)-3-methyl“8-(2-amino-cyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-arninocyklohexylamino)xanthin,
H2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyI)-8-(2-amin0cyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-chlorbenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-<2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-{2-aminocyklohexylamino)xanthin a l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
zvláště však sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1, R2 a R? jsou definované způsobem uvedeným výše a
-17CZ 301487 B6
R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou RcNRd a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cj_3-alkyl, přičemž
Rc znamená atom vodíku nebo skupinu Cj_3-alky t a Rd znamená atom vodíku nebo skupinu C i_3-alkyl, skupinu piperidin-1—yl nebo hexahydroazepin-l-yl, kteráje v poloze 3 nebo v poloze 4 substi10 tuovaná skupinou R«NRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cialkyl, přičemž R* a R^ jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-amÍnopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-1—yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C|_2-alkylaminokarbonyl, di(C]_2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-y Ikarbonyl, (215 kyanopyrrol idin-1-y I)karbonyl, thiazol idin—3—ylkarbonyl, (4~kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-y Ikarbonyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino,
Ci_3—alky lamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, kde v každém případě jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-C1_3~alkyl, C)„3-alkylamino~C|_3-alkyl nebo di(Ci_3-alkyl)amíno-C|_3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, C]_3-alkylamino nebo Aur .
LiíiYjiyuuilllU, skupinu C37-cykloalkyl, kteráje substituovaná skupinou amino-C|3-alkyl, Ct_3-alkylaminoC]_3—alkyl nebo skupinou di(Ci_3-alkyl)amino-Ci..3-alkyl, skupinu C3_T-cykloalkyI-Ci-2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino,
C|3-alkylamÍno nebo di(C]_3-alkyl)amino, skupinu Cs r-cykloalkyl-Ci _2—alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ct_3alkyl, Ci_3-aIkylamino-C,_3-alkyl nebo di(Ci_3-alkyl)amino-C]_3-aIkyl, skupinu C3_7-cykIoalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C(„3-alkylamino nebo di(Ci„3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na Části cykloalkyl jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku,
- 18CZ 301487 B6 skupinu N-(C3_7-cykloalkyl)-N-(Cr3-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci-3-alkylamino nebo di(C]_3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na části cykloafkyl jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinou C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3alkyl, C1„3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo skupinou di(Ci-3-alkyl)amino-Ci.3-alkyl, skupinu N-(C3_7-cykloalkyl)-N-(C|-3-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci3-alkyl, Ci_3—alkylamino-Ci_3—alkyl nebo skupinou di(Ci-3-alkyl)amino-C1310 alkyl, skupinu C3_7~cykloalkyl^Ct_2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinu amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_j-alkyl)amino, skupinu N-(Cs r-cykloalkyl-€|_2-alkyl)-N-(Ci-2-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu C3 7-cykIoalkyl-Ci-2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou aminoCt_3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci_3—alkyl nebo skupinou di(Ci_3-alkyl)amino-C|-3-alkyl, skupinu N“{C3 .r-cykloalkyl-Ci_2-alkyl)-N-(C)-2- alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C|_3-alkyl, Cl_3-alkylamino~Ci_3-alkyl nebo skupinou di(C| 3—alkyl)amino-Ci-3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R1S skupinu Ci i-alkyl a
R16 skupinu R!7-C2_j-alkyl, přičemž Část C2_3-alkyl má přímý řetězec a může být substituo30 vana jednou až čtyřmi skupinami C1-3-alky 1, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinami aminokarbonyl, C]_2-alkylaminokarbony 1, di(C] 2alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolidín-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3~yl)karbonyl, piperid in-l-ylkarbonyl nebo morfolin-A-ylkarbonyl, a 35
R17 skupinu amino, Ci_3-alkylamino nebo di(C1_3-alkyl)amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin3—yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperid in—3—yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperid i n-3-ylmethyl nebo piperidin-4-yl methyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C13—alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami .alkyl, skupinu R19-C3^t-alkyl, kde část C3^-alky 1 má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C|_3-alkyl, přičemž R15 je definovaná způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, C|_3-alkylamino nebo di(C 13-alky l)amino, skupinu 3-amino-2-oxopiperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin—5—yl,
-19CZ 301487 B6 skupinu pyrrolidin—3-yl, piperidin—3—yl, piperidin^t-yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino Cr—alky lam ino nebo di(C| — alkyl)amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-C1_2-alkyl, av.etidín—3—yl—Ct.2—alkyl, pyrrolidin-2-yl-Ci 2—alkyl, pyrrol idin—3—yl, pyrrolidin—3—y i—C| r~ alkyl, piperidin—2—yl—C 1 ?-alkyl, piperidin—3—yl, piperidin- 3-yl-Ci_2~alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin-4-yl—C(2^alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C i_3-alkyl, s podmínkou, že sloučeniny
1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopÍperidin-l-yl)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrrolidin-1 -y l)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3“aminopyrrolidin-l-yl)xanthin,
1,3-dimethyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-]-yl)xanthÍrt,
1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopiperidÍn-l-yl)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-brombenzyT)-8-(3-aminopyrrolidin-l-yl)xanth in,
1.3- d i ethy l-7-(4-methoxy benzy I )-8-[( p iperid i n-4-y 1 )am ino] xanthin,
1.3- diethyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2“hydroxyethyl)-3-methyl-7-(2-chÍorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2“aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-amÍnocykIohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-chÍorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexy1amino)xanthin, l,7-bis(2-chlorbenzyl)-3-methyÍ-8-(2-amino-cyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzylHH2-aminocyklohexylamino)xanthin,
1-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-chlorbenzylý-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocykIohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2~ammocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyI-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylammo)xanthin a l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2“brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomeiy, diastereomery, jejich směsi ajejich soli.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu Ci.ralky I, skupinu C3/)-alkenyi, skupinu 2-propen-l-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3_5-aIkynyl, skupinu fenyl-C alky 1, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 a R12, přičemž
-20CZ 301487 B6
R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, ethyl, trifluormethyl nebo ethynyl, skupinu hydroxy, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-Ct_2-alkyloxy, Ci_2-alkylsulfonyloxy, fenylsu Ifony loxy, karboxy~Ci_3-alkyloxy, Ci_3-alkyloxykarbonylC i 3-alkyloxy, aminokarbony 1-C i _3-alky loxy, C i _r-alkylaminokarbony 1-C 13—alkyloxy, di(C|2-alkyl)aminokarbonyl-Ci3-alkyloxy, pynolidin-l-ylkarbonyl-C^-alkyloxy, piperidin-l-ylkarbony 1-C 1 2-alky loxy, morfolin-J-ylkarbcnyl-C^-alkyloxy, skupinu karboxy, Cj^-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di(C|_2-alkyl)aminokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, Ci_2-alkylamino, di(Ci_2-alkyl)amino, kyano-JZi_2-alkylamino, [N4kyano-Ci_2-alkyl)-N-Ci_2-alky lamino], Ci-2-alky loxy karbony l-C|_2-alky lamino,
Ci _2-aIkyIkarbony lamino, Ci_2-alky loxykarbony lamino, Ci_2-alkylsulfonylamino, bis(Ci_2— alkylsulfonyl)amino, aminosulfonylamino, Ci_2-alkylaminosulfonylamino, dí(Cl2-alkyl)aminosulfonylamino, morfol i n-4-y Isulfony lamino, (Ci_r-alkylamino)thiokarbonylamino, (Cj-2-alky loxykarbony lamino)karbonylamino, aminokarbony lamino, Ci_2-alkylaminokarbonylamino, di(Ci_2-alkyl)aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxoimidazolidin-l-yl, 3-inethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazoiidin-i-yi, 3-meinyÍ-2,4-díoxoimidazohdÍn-’-y!, 2,5 dioxoimidazolidin-l-y!,
3-methyl-2,5-dioxoimidazoltdin-l-yl, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methy!-2oxohexahydropyrimidin-l-yl nebo skupinu Ci_2“alkylsulfanyl, Ci_2-alkylsulfinyt, Ct_2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_2alkylaminosulfonyl nebo di(C|_2-alkyl)aminosulfonyl, a
R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano nebo methoxy, nebo
R11 společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, skupinu fenylmethyl, kde je část methyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, hydroxyimino nebo methoxyimino, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, hydroxyimino nebo methoxyimino, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy a skupinou methyl, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 az R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu l-(fenylkarbonyl)ethyl nebo 2-(fenylkarbonyl)ethyl,
-21 CZ 301487 B6 skupinu 2-fenylethenyl, skupinu feny Isulfanyl methyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu 2-(fenyloxy)ethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl může být vždy substituovaná skupinou methyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, kyano, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu [l,4]naftochinon-2-y1, chromen-4~on-3-yl nebo l-oxoindan-2-yl, skupinu oxazolylmethyl, i soxazolyl methyl, thiazolyl methyl, pyridylmethyl, benzofuranylmethyl, 2,3~dihydrobenzofurany Imethy 1, benzo[d]isoxazoly Imethy I, benzo[d]isothiazoly Imethy I, (1H~indazol-3-yl)methyl, chinolylmethyl, (l,2-dihydro-2-oxochinolin^k-yl)methyl, isochinolylmethyl, (l,2-dihydro-l-oxoisochinolin-4~yl)methyl, cinnolinylmethyl, chinazolinylmethyl, (l,2-dihydro-2-oxochinazolin-4-yl)methyl, (l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yl)methyl nebo kumarinyl methyl, přičemž heterocyklická část může být v každém případě substituovaná skupinou methyl, skupinu chinolylmethyl nebo isochinolylmethyl, přičemž je heterocyklická část vždy substituovaná skupinou kyano, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu pyrroly lethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridy lethyl, přičemž heterocyklická Část může být v každé případě substituovaná skupinou methyl, skupinu furanylkarbony Imethy l, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 znamená atom vodíku, skupinu C| ¢-alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu C^-cykloalkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranyl55 methyl nebo tetrahydropyranylmethyl,
-22CZ 301487 B6 skupinu fenyl, skupinu feny 1-CM-alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou methyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl, přičemž Část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu 2-fenylethenyl, io skupinu 2-(fenyloxy)ethyl, skupinu pyridylmethyl nebo pyridylethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou C3^-cykloalky 1, kyano, karboxy nebo methoxy15 karbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou C3_6-cykloalkyl. kyano, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou C3_6-cykloalkyl, kyano, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
R3 znamená skupinu C^-alkenyl, skupinu 1-cyklopenten-l-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-l-y Imethy 1, skupinu 1-cyklopenten-l-ylmethyl, kde je část 1-cyklopenten-l-yl substituovaná skupinou methyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyl-1—yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyano, methyl, methoxy nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou methyl, methoxy, kyano, nitro nebo amino, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl, skupinu cyklopropylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl, kde je část cyklopropyl substituovaná skupinou methyl,
R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-1—yl navíc substituovaná skupinou amino50 karbonyl, methylaminokarbonyl, dimethy lam inokarbonyl, pyrrolidin-l-yíkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin—1 —ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy,
-23CZ 301487 B6 skupinu 3~amínopiperidin-1-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společné s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem-CHj-CH:-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxopiperidÍn-5-yl nebo
3-ammo-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, io skupinu [ 1,4]diazepan- l-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-aminocyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky Ri5 a R16, kde znamená
R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl}“843-aminopiperidin-l-yl)xanthin,
1,3-dimethyl-7-benzyl-8-(3-amÍnohexahydroazepin-l-yl)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yI)xanthin, l-(2-fenyI-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylammo)xanthin, l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthÍn, 3-methyl-7-(2-brombenzyl}-8“(2-aminocyklohexylamino)xanthin, 3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l,7-bis(2-chlorbenzyl)-3-methyl-8-(2-amino-cyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl}-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-feny 1-2-oxoethy l)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)“8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
1(2'feny lethy l)-3-methyl-742-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, H2-chlorbenzyl)~3-methyl-742-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthÍn, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-742-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl>-8-(2-aminocyklohexylamÍno)xanthin a
1-{2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)~8~(2-amÍnocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli;
zvláště však takové sloučeniny obecného vzorce l, ve kterých
-24CZ 301487 B6
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
R4 znamená piperidin—1—y 1, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin—1 —yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-1—yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolÍdin-3-yl)karbonyl, piperidin- 1 -ylkarbonyl nebo morfolin—4-y Ikarbony 1, skupinu 3-aminopÍperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-í-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem-CHr-CHr-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxopiperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin—5—yl, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-aminocyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-1-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
1.3- dimethyI-7-(2-kyanobenzyI)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)xanthin,
1.3- dimethyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin- l-yl)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopÍperidÍn-l-yl)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2“aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylatnino)xanthm,
3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-amínocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l,7-bis(2-chlorbenzyl)-3-methyl-8-(2-amino-cyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-chíorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
H2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-742-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-{2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-{2-chlorbenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-<2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)“3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8“{2-amínocyklohexylamino)xanthin,
-25CZ 301487 B6
1- (2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methy 1-7-( 2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexy lam ino)xanthin a M2-fenylethyl)-3-rnethyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aniinocyklohexylamÍno)xanthín.
jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli.
Zcela zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1 uvedeného výše, kde
R1 znamená atom vodíku, io skupinu CM-alkyl, skupinu C3_6-alkenyl, skupinu 2-propen-l-yl, která je substituovaná skupinou methoxy karbonyl, skupinu C3_5-alkynyl, skupinu fenyl-CM-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, am i nosu Ifony 1, kyano, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyioxy,
2- propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyanomethoxy, (methoxykarbonyl)methoxy, (aminokarbonyl)methoxy, (methylaminokarbonyl)methoxy, (dimethylaminokarbonyl)methoxy, methyl30 sulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, nitro, amino, (methoxykarbonyl)methylamino, acetylamino, methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis(methylsulfonyl)amino, aminokarbonylamino, dimethylaminokarbonylamino, (methylamino)thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylamino)karbonylamino nebo kyanomethy lamino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamino, skupinu 2-(fenylkarbonyl)ethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenoxy)ethyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfínylmethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, skupinu ísoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridyl methyl, benzo[d]isoxazolylmethyl, benzofd]isothiazolylmethyl, (lH-indazol-3-yl)methyl, chinolylmethyl nebo isochinolylmethyl, přičemž so heterocyklická část může být vždy substituovaná skupinou methyl, skupinu isochinolylmethyl, kde je část isochinolyl substituovaná skupinou nitro nebo amino, skupinu (1,2-dihydro-2-oxochinolin-4_yl)methyl,
-26CZ 301487 B6 skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocy klícka část může být vždy substituovaná skupinou methyl, skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, i o skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethy lamino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylarnino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
R2 znamená atom vodíku, skupinu Ci^-alkyl, skupinu ethenyi, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-CM-alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonyímethyl, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyano, hydroxy, methoxy nebo dimethylarnino,
R3 znamená skupinu C^-alkenyl, skupinu l-cyklopenten-l-ylmethyl nebo 1-cyklohexen-l-ylmethyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-penty 1-1-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyano, methyl nebo trífluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem jodu nebo skupinou kyano, nitro nebo amino,
-27CZ 301487 B6 skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl nebo skupinu cyklopropylmethyl a
R4 znamená skupinu piperidin-1 -yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-aminopiperidin-i-yl, kde je část piperidin-1-yl navíc substituovaná skupinou io pyrrolidin-l-ylkarbonyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, is skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem-Clf-CI-l·skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu [l,4]diazepan-l-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-aminocyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn,
1.3- dimethyl-7-benzyI-8-{3-amÍnohexahydroazepin~l-yl)xanthin,
1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, l-(2-fenyI-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-amÍnocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli;
zvláště však takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1, R2 a R3 jsou definované výše a
R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl,
-28CZ 301487 Bó skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-l-ylkarbonyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupi5 nou hydroxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CHt-CH2-, jo skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-aminocyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu methyl nebo ethyl a
R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alky! a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn,
1.3- diinethyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l -yl)xanthin,
1,3-dimethyl-7-(2-jodbenzy !)-8-(3~aminopÍperidÍn-l-yl)xanthÍn, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-{2-aminocyklohexylamino)xanthin, a
3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
Jako příklady lze uvést následující výhodné sloučeniny:
(1) l,3-dimethyl-7-benzyl-8-(3-amÍnopyrrolidin-l-yl)xanthin, (2) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2_buten-l-yl)-8-{3-aminopyiTolidin-l-yl)xanthin, (3) l,3-dimethyl-7-benzyI~8-(3-aminopiperidÍn-l-yl)xanthin, (4) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(/rans-2-aminocyklohexyl)amino]xanthin, (5) l,3-dimethyl-7-<3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amínopiperidin-l-yl)xanthin, (6) 1,3-dimethyl-7-(3-methyk2-buten-l-yl)-8-(4-aminopiperidin- l-yl)xanthin, (7) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(c«-2-aminocyklohexyl)amino]xanthin, (8) l,3-dimethyl-7-(2-butyn-l~yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (9) l,3-dimethyl-7-[(l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yt)xanthin, (10) l,3-dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (11)1,3-dimethyl-7-(3-fluorbenzy l)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)xanthin, (12) 1,3-dimethy l-7-(2-fluorbenzyl)-8-{3-aminopiperidin-l -yl)xanthin,
-29CZ 301487 B6 (13) 1,3~dimethyl-7-(4~fluorbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (14) l,3-dimethyl-7-(2-buten-l-yl>-8-{3-aminopiperidÍn-l-yl)xanthin, (15) 1,3-bis-(cyklopropylmethyl}-7-benzyI-8-(3-aminopiperidin-l_yl)xanthin, (16) (A)-l ,3-dímethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (17) (S)-i ,3-dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-am i nopiperidin-l-yl)xanthÍn, (18) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3“aminohexahydroazepin-l-yl)xanthin, (19) 1,3-dimethyl 7 -(3~methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(4-aminohexahydroazepin-1 -yl)xanthin, (20) l,3-dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(ťú’-3-aminocyklohexyl)xanthin-hydrochlorid, io (21)1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-methy1aminopiperidin-l-yl)xanthin, (22) l-{2—feny Iethy l)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopiperidÍn- 1-y 1)xanthin, (23) l,3-dirnethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[N-( 2-am inoethyl)methylamino]xanthin, (24) l-[2-(thiofen-2-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-rnethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l15 yl)xanthin, (25) 1 ~[2-(thiofen-3-y l)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin, (26) l-[2-(2-methylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidÍnl-yl)xanthin, (27) l-[2-(3-methylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-]-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin, (28) 1 -[2-(3-methoxyfenyl)ethylJ-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin— 1- yl)xanthin, (29) l-((E)-2-fenylvÍnyI)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)25 xanthin, (30) l-{2-fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((1S)-3-aminopÍperidin-l-yl)xanthin, (31) M2-fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{(/?)-3“arninopiperidin-l-yl)xanthin, (32) l-[2-(2-methoxyfenyl}-2-oxoethyI]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l -y 1)-8-(3-aminopiperidin-1 -y I)xanthin, (33) 1 -[2-(thiofen-3-yl)-2-oxoethy l]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin, (34) 1 -(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-((.V)-3-amÍnopiperidin35 l~yl)xanthin, (35) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-inethy 1-2-buten-1-yl )-8-(( A)-3-aminopiperidinl-yl)xanthin, (36) l-[(isochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-I-yl)-8-((/ř)-3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (37) l-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-niethy 1-2-buten-1-yl)-8-((*y)-3-aminopiperidÍn-l-yl)xanthin a (38) 1 -[(1 -nafty l)methy l]-3-methyl-7-(3-niethy 1-2-buten- 1-y l)-8™(3-aminopiperidin- 1-y 1)xanthin ajejich soli.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I získají podle známých způsobů, například následujícím způsobem:
-30CZ 301487 B6
a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1, kde R4 je zbytek definovaný výše vázaný atomem dusíku na xanthinovou kostru, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce III,
R2 kde
R1 až R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
Z1 představuje odštčpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, substituovanou skupinu hydroxy, merkapto, sulfinyl, sulfonyl nebo sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina io methansulfonyl nebo methansulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce IV,
H-R4 (IV), kde
R4 představuje zbytek uvedený výše pro R4, který je vázán atomem dusíku na xanthinovou kostru obecného vzorce I.
Reakce se podle potřeby provede v rozpouštědle, jako je isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu drasel25 ného, terciární organické báze, například triethylaminu, nebo za přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu (Híinigova báze), přičemž tyto organické báze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, a případně za přítomnosti urychlovače reakce, jako je halogenid alkalických kovů, nebo katalyzátoru na bázi palladia při teplotách -20 až 180QC, výhodně však při teplotách -10 až 120 °C. Reakce se však také může provést bez rozpouštědla nebo v přebytku použité sloučeniny obecného vzorce IV.
b) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 podle výše uvedené definice obsahuje skupinu amino nebo skupinu alkylamino, případně substituovanou v části alkyl, se provede odstranění ochrany sloučeniny obecného vzorce V,
kde
R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše a
-31CZ 301487 B6
R4 obsahuje skupinu N-Zerc-butyloxykarbonylamino nebo N-Zerc-butyloxykarbonyl-N-alkylamino, přičemž může být část alkyl skupiny N-Zerc-butyloxykarbonyl-N-alkylamino substituovaná způsobem uvedeným výše.
Odštěpení zbytku Zerc-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo působením bromtrimethylsilanu nebo jodtrimethylsílánu případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, ethylacetát, dioxan, methanol nebo diethylether při teplotách 0 až 80 °C.
io c) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje podle výše uvedené definice atom vodíku, se provede odstranění ochrany sloučeniny obecného vzorce VI,
kde R', R3 a R4 jsou definované způsobem uvedeným výše a R2 představuje chránící skupinu, jako je skupina methoxymethyl, benzy loxy methyl, methoxyethoxymethyl nebo 2-(trimethyl15 silyl)ethyloxymethyl.
Odštěpení chránícího zbytku probíhá například pomocí kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselého iontoměniče v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, methanol, ethanol nebo isopropanol nebo jejich směsí, přičemž se skupina 2-(trimethylsilyl)ethyloxymethyl může odštěpit také pomocí kyseliny fluorovodíkové nebo soli kyseliny fluorovodíkové, jako je tetrabutylamoniumfluorid.
Jestliže se podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alky lamino nebo imino, může se tato sloučenina převést acylaci nebo sulfonylací na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninou obecného vzorce I;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alky lamino nebo imino, může se tato sloučenina převést alkylací nebo reduktivní alkylací na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu nitro, může se tato sloučenina převést redukcí na odpovídající aminosloučeninu;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu imino, může se tato 35 sloučenina převést nitrosací a následnou redukcí na odpovídající N-aminoiminosloučeninu;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu C|_3-alkyloxykarbonyl, může se tato sloučenina převést štěpením esteru na odpovídající karboxylovou sloučeninu;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R1 obsahuje skupinu karbonyl, může se tato sloučenina převést například reakcí s hydroxylaminem na odpovídající oxim obecného vzorce I;
jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy, může se tato sloučenina převést esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce I; nebo
-32CZ 301487 Bó jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo ester, může se tato sloučenina převést reakcí s aminem na odpovídající amid obecného vzorce I.
Pozdější esterifikace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan nebo zvláště výhodně v odpovídajícím alkoholu případně za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosfori10 tého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4dimethylaminopyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiÍmidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby pri teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
Pozdější tvorba esteru může také probíhat reakcí sloučeniny, která obsahuje skupinu karboxy, s odpovídajícím alkyl halogen idem.
Pozdější acylace nebo sulfonylace se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, s odpovídajícím acylovým nebo sulfonylovým derivátem případně za přítomnosti terciární organické báze nebo za přítomnosti anorganické báze nebo za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfónové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N’-uicyklohexylkarbo25 diimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N,N-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
Pozdější alkylace se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, alkylačním činidlem, jako je odpovídající halogenid nebo ester kyseliny sulfonové, například methyljodidem, ethylbromidem, dimethy Isulfátem nebo benzylchloridem, případně za přítomnosti terciární organické báze nebo za přítomnosti anorganické báze podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 100 °C.
Pozdější reduktivní alkylace se provede odpovídající karbonylovou skupinou, jako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, aceton nebo butyraldehyd za přítomnosti komplexního hydridu kovu, jako je tetrahydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan lithný, triacetoxyhydrido40 boritan sodný nebo trihydridokyanoboritan sodný podle potřeby při hodnotě pH 6 až 7 a při pokojové teplotě nebo z přítomností hydrogenačního katalyzátoru, například vodíkem za přítomnosti palladium/aktivní uhlí, pri tlaku vodíku 0,1 az 0,5 MPa (1 až 5 bar). Methylace může také probíhat za přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla pri zvýšených teplotách, například pri teplotách 60 až 120 °C.
Pozdější redukce nitroskupiny probíhá například vodíkem a katalyzátorem, jako je palladium na aktivním uhlí, oxid platičitý na Raney-níklu, nebo pomocí jiného redukčního činidla, jako je železo nebo zinek za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová.
Pozdější nitrosace skupiny imino s následnou redukcí na N-aminoiminosloučeninu probíhá například tak, že se iminosloučenina nítrosuje alkylnitritem, jako je isoamylnitrit, a vzniklá N-nitrosoiminosloučenina se následně přímo redukuje na N-aminoiminosloučeninu, k čemuž je například vhodný zinek za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová.
-33CZ 301487 B6
Pozdější štěpení skupiny C]_3-alkyloxykarbonyl na skupinu karboxy probíhá například hydrolyticky kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo hydroxidem alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Pozdější tvorba amidu se provede reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem případně v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž použitý amin může současně sloužit jako rozpouštědlo, případně za přítomnosti terciární organické báze nebo za přítomnosti anorganické báze nebo s odpoví10 dající karboxylovou kyselinou za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi Ν,Ν'-dicykIohexylkarbodiitnid/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle potřeby při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
U výše uvedených reakcí mohou být přítomné reaktivní skupiny, jako je skupina hydroxy, karboxy, amino, alkylamino nebo imino, během reakce chráněné obvyklými chránícími skupinami, které se po reakci opět odštěpí.
Jako chránící skupiny pro skupinu hydroxy přicházejí například v úvahu skupiny trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, /erc-butyl, trityI, benzy! nebo tetrahydropyranyl, jako chránící skupiny pro skupinu karboxy přicházejí v úvahu skupiny trimethylsilyl, methyl, ethyl, fórc-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako chránící skupiny pro skupiny amino, alkylamino nebo imino přicházejí v úvahu skupiny formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, /erc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro skupinu amino navíc skupina ftalyl.
Případně následné odštěpení použitého chránícího zbytku probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo aproticky, například za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách 0 až 120 °C, výhodně při teplotách 10 az 100 °C.
Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl probíhá však například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium/aktivní uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát a ledová kyselina octová, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně však při teplotách 20 až 60 °C, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Odštěpení zbytku 2,4-dimethoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti ani sólu.
Odštěpení zbytku terč- butyl nebo terc-buty loxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo působením jodtrimethylsilanu případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Odštěpení zbytku trifluoracetyl probíhá výhodně působením kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je kyselina octová, při teplotách 50 až 120 °C nebo působením hydroxidu sodného případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotách 0 až 50 °C.
-34CZ 301487 B6
Odštěpení zbytku ftalyl probíhá výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, směs toluen/voda nebo dioxan při teplotách 20 až 50 °C.
Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce 1, jak již bylo uvedeno výše, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se například rozdělí směsi cis/trans na své isomery cis a trans a sloučeniny alespoň s jedním opticky aktivním atomem uhlíku se rozdělí na své enantíomery.
io Tak se mohou dělit získané směsi cis/trans například chromatograficky na své izomery cis a trans, získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, se mohou dělit podle známých způsobů (viz Allinger N, L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, svazek 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I alespoň se dvěma asymetrickými atomy uhlíku se mohou dělit známými způsoby na základě svých fyzikál15 ně-chemických rozdílů, například chromatograficky a/nebo frakění krystalizaci, na své diastereomery, které se, pokud vznikají v racemické formě, následně mohou dělit na enantiomery, jak bylo uvedeno výše.
Dělení enantiomerů probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která s racemickou sloučeninou tvoří solí nebo deriváty, jako jsou například estery nebo amidy, zvláště s kyselinami a jejich aktivovanými deriváty nebo alkoholy, a dělením tímto způsobem získané diastereomemí směsi solí nebo derivátu, například na základě rozdílných rozpustností, přičemž se z čistých diastereomemíen solí nebo derivátů mohou působením vhodných prostředků uvolňovat volné antipody. Zvláště výhodné, opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoyl vinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-methanol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-methyloxykarbonyl.
Dále se mohou získané sloučeniny vzorce I převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přitom přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu karboxy, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přitom přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce III až VI použité jako výchozí látky jsou buď známé z literatury, nebo se získají způsoby, které jsou známé z literatury (viz příklad I až XXXI).
Výchozí sloučenina obecného vzorce III se například získá reakcí theofylinového derivátu halogenovaného v poloze 8 s odpovídajícím substituovaným alkylhalogenidem.
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich fyziolo50 gicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na enzym DPP-IV. Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zkoumány následujícím způsobem:
Schopnost látek a jejich odpovídajících solí inhibovat aktivitu DPP-IV lze ukázat na pokusu, při kterém se použil extrakt buněčné linie karcinomu tračníku Caco-2 jako zdroj DPP-IV. Tato
-35CZ 301487 B6 buněčná linie byla získána z American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Diferenciace buněk, aby se indukovala exprese DPP-IV, byla provedena podle popisu od Reiher et al. v článku s názvem „Increased expression of intestinal cell line Caco-2“, vydaném v proč. Nati. Acad. Sci. Svazek 90, strany 5757-5771 (1993). Buněčný extrakt byl získán centrifugací buněk solubilizo5 váných v pufru (10 mM Tris HCl; 0,15 M NaCl; 0,04 t.i.u. Aprotinin; 0,5 % Nonidet-P40; pH 8,0) při 35,000 g během 30 minut při teplotě 4 °C (pro odstranění buněčných zbytků).
Test DPP-IV byl proveden následujícím způsobem:
ío Do černé mikrotitrační destičky se předložilo 50 μΙ roztoku substrátu (AFC; AFC je amido-4-trifluormethylkumarin), konečná koncentrace 100 μΜ. Připipetovalo se 20 μΙ pufru testu (konečná koncentrace 50 mM Tris HCl; pH 7,8; 50 mM NaCl, 1 % DMSO). Reakce se nastartovala přídavkem 30 μΐ solubilízovaného proteinu Caco-2 (konečná koncentrace 0,14μg proteinu na jamku). Přidaly se zkoumané testované látky obvykle předředěné ve 20 μΙ, přičemž se potom odpovídajícím způsobem snížil objem pufru testu. Reakce probíhala při pokojové teplotě, inkubační doba činila 60 minut. Potom se měřila fluorescence na přístroji Victor 1420 Multilabel Counter, přičemž aktivační vlnová délka byla 405 nm a emisní vlnová délka byla 535 nm. Prázdné hodnoty (odpovídající 0% aktivitě) se získaly ve vzorcích bez proteinu Caco-2 (objemy nahrazeny pufrem testu), kontrolní hodnoty (odpovídající 100% aktivitě) se získaly ve vzorcích bez přídavku látky. Síla účinku testovaných látek, vyjádřená jako hodnota 1C5O, se vypočítala z křivek dávka-účinek, které sestávaly z 11 bodů měření. Přitom se získaly následující výsledky:
-36CZ 301487 B6
Sloučenina (příklad č.) Inhiblc· DPP-IV [nM] ICw
1(2) 82
1(6) 230
1(15) 624
1(16) 78
1(19) 2770
1(21) 124
1(25) 56
1(27) 125
1(28) 166
1(30) 2050
1(34) 205
1(35) 95
1(55) 142
1(60) 57
1(62) 167
1(70) 32
1(97) 212
1(121) 10
2(1) 22
2(22) 66
2(28) 5
2(56) 64
2(77) 22
2(85) 17
2(88) 6
2(113) 20
2(119) 2
2(127) 22
2(131) 127
2(136) 3
6 55
-37CZ 301487 B6
Sloučeniny vyrobené podle vynálezu jsou dobře přijatelné, protože se například po orálních dávce 30 mg/kg sloučeniny příkladu 1(2) nepozorovaly u kiys žádné toxické vedlejší účinky.
S ohledem na schopnost inhibovat aktivitu DPP-IV jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné soli vhodné pro ovlivnění všech stavů nebo onemocnění, které lze ovlivnit inhibici aktivity DPP-IV. Lze proto očekávat, že jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro prevenci nebo léčbu onemocnění nebo stavů, jako jsou cukrovka typu I a typu II, diabetická komplikace, metabolické acidózy nebo ketózy, inzulínová rezistence, dislipidemie nejrůznější geneze, arthritida, atheroskleróza a příbuzná onemocnění, io adipozita (otylost), alotransplantát (Allograft Transplantation) a osteoporóza způsoben kalcitoninem. Z toho vyplývá, že jsou vhodné ty látky, které zabraňují degeneraci buněk D, jako je například apoptóza nebo nekróza pankreatických buněk B. Látky jsou dále vhodné pro zlepšení funkce pankreatických buněk nebo pro jejich opětnou tvorbu, vedle toho pro zvýšení počtu a velikosti pankreatických buněk B. Navíc a na základě role peptidu glucagon-like, jako je napříi5 klad GLP-1 a GLP-2 ajejich spojení s inhibici DPP-IV, se očekává, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné mezi jiným pro dosažení uklidňujícího nebo strachu zbavujícího účinku, a podle toho pro příznivé ovlivnění katabolních stavů po operacích nebo hormonálních stresových reakcí nebo mohou snížit úmrtnost a nemocnost po infarktu myokardu. Podle toho jsou sloučeniny vhodné pro léčbu všech stavů, které souvisejí s výše uvedenými účinky a jsou způsobeny GLP-1 nebo GLP-2. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako diuretika nebo antihypertenzíva a jsou vhodné pro prevenci a léčbu akutního selhání ledvin. Rovněž jsou vhodné pro prevenci a terapii chronických zánětíivých onemocnění cév. Podle toho se očekává, že se inhibitory DP-IV a tím také sloučeniny podle vynálezu mohou použít pro léčbu neplodnosti nebo pro zlepšení plodnosti u lidí nebo v organizmu savců, zejména tehdy, když neplodnost souvisí s inzulínovou rezistencí nebo s polycystickým syndromem vaječníku. Dále jsou látky vhodné pro ovlivnění nedostatků růstového hormonu, které souvisejí s malým vzrůstem.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít také v kombinaci s jinými účinnými látkami. K těmto terapeutikům, vhodným pro takovou kombinaci, patří například antidiabetika, jako je metformin, sulfonylmočovína (například glibenclamid, tolbutamind, glimepiridy) neteglinidy, repaglinidy, thiazol idindiony (například rosiglitazony, pioglitazony), PPAR-gama-agonisté (například GI 262570), inhibitory alfa-glukozidázy (například acarbosa, voglibosa), alfa2antagonisté, inzulín a inzulínová analoga, GLP-I a analoga GLP1 (například exendin-4) nebo amylin. Vedle toho inhibitory proteintyrosinfosfatázy 1, látky, které ovlivňují deregulovanou pro35 dukci glukózy v játrech, jako například inhibitory glukózy-6-fosfatázy, nebo fruktózy-l,6_bisfosfatázy, glykogen-fosforylázy, agonisté receptoru glukagonu a inhibitory fosfoenolpyruvatkarboxykinázy, glykogensyntházy kinázy nebo pyruvát-dehydrokinázy, látky pro snížení lipidu, jako je inhibitor HMG-CoA-reduktázy (hydroxymethylglutaryl CoA reduktáza) (např. Simvastin, atorvastin), fibrázy (například bezafibrát, fenofibrát), kyselina nikotinová a její deriváty, inhibitory resorpce cholesterolu, jako jsou například ezetimibe, látky, které váží kyselinu žlučovou, jako je například colestyramain, sloučeniny zvyšující HDL (lipoprotein o vysoké hustotě), jako jsou například inhibitory CETP (cholesteryl ester transfer protein, protein přenášející cholesterylester) nebo regulátory ABC1 nebo účinné látky pro léčbu obezity, jako je sibutramin nebo tetrahydrolipstatin, nebo β3-agonisté, jako je SB-418790 nebo AD-9677.
Vedle toho jsou vhodné kombinace s léky pro ovlivnění vysokého krevního tlaku, jako jsou například agonisté AII nebo inhibitory ACE (angiotensin converting enzyme, enzym konvertuj ící angiotensin), diuretika, β-blokátory a jiné, nebo jejich kombinace.
so Dávkování požadované pro dosažení odpovídajícího účinku činí podle účelu při intravenózní dávce 1 až 100 mg, výhodně 1 až 30 mg, a při orální dávce 1 až 1000 mg, výhodně 1 až 100 mg, 1 až 4x denně. Přitom lze sloučeniny vzorce I vyrobené podle vynálezu, případně v kombinaci sjinými účinnými látkami, zapracovat společně sjedním nebo více obvyklými nosiči a/nebo ředidly, například s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vin-38CZ 301487 Bó nou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo látkami s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo jejich vhodné směsi do obvyklých galenických přípravků, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit.
Příklady provedení vynálezu 10 (zkratka El u hmotnostního spektra znamená ionizaci elektrony, ESI ionizaci elektrosprejem)
Příklad I 15
Směs 20 g 8-chlortheofylinu, 150 ml dimethylformamidu, 10,2 ml benzylbromidu a 15,5 ml N-ethyldiisopropylaminu se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se nalije na 600 ml vody. Pevná látka se odsaje, promyje vodou a suší.
Výtěžek: 14,6 g (51 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 155 °C
Hodnota Rf: 0,84 (siiikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Analogicky k příkladu ϊ se získají následujíc: sloučeniny:
(1) l ,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Teplota tání: 104 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 282,284 [M]+ (2) I,3-Dimethyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-chlorxanthin
Teplota tání: 105 až 108 °C
Hodnota Rf: 0,55 (siiikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (3) 1,3-Dimethyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 ~yl)methyl ]-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,50 (siiikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (4) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-chlorxanthÍn Hodnota Rf: 0,3 5 (siiikagel, methylenchlorid/methanol = 50:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 310, 312 [M]+ (5) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (siiikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (6) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-chlorxanthin
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 322, 324 [M]+ (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy l-2-buten-1 -yl)-8-(cw-3-/m>butyloxykarbonylaminocyklohexyl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z - 446 [M+H]+ (8) 1,3-Dimethyl-7-(4-fIuorbenzyI)-8-chlorxanthirt
Hodnota Rf: 0,60 (siiikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) (9) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1 -y l)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,70 (siiikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
-39CZ 301487 B6 (10) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Teplota tání: 226 až 228 °C
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol -9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 269, 271 [M+H]+ (11) 3-Methyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 313,314 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol - 10:1) ίο (12) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y l)-8-[3-(^c-buty loxy karbony lamino)propyljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 406 [M+H]+ (13) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten- 1-yI)—8—[ l-(Zero-butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl]15 xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 60 °C. Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 432 [M+Hf (14) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[/rarM'-24^“-buty loxy karbony lamino)20 cyklohexyl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 446 [M+H]+ (15) 1,3-Dimethyl-7-(2-pentyn-l-yl)-8-chlorxanthÍn Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 281, 283 [M+H]+ (16) 3-Methyl-7-benzyl-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 291,293 [M+Hf (17) 3-Methyl~7-cyklopropylmethyl-8-chlorxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 254, 256 [M+H]+ (18) 3-Methy]-7-(2-butyn-l -yl)-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 253,255 [M+H]+ (19) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 327, 329 [M+H]+ (20) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[/erc-butyloxykarbonylamino)cyklohexyl]xanthin (směs cis/trans)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 446 [M+H]+ (21) 1,3-DÍmethyl-7~[(thiofen-3-yl)methyl]-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (22) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-2-yl)methyl]-8-chlorxanthin 'H-NMR (300 MHz, CDC13): charakteristické signály při 3,40 a 3,52 ppm (s, 3H), 5,70 ppm (s, 2H), 6,95 ppm (m, IH) a 7,25 ppm (m, 2H) (23) 1,3-DÍmethyl-7-[(furan-3-yl)methyl]-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (24) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-2-yI)methyll-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (25) l,3-Dimethyl-7 (2-propyn-l-ylf-8- chlorxanthín
-40CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (26) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-l-yl>-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát/hexan = 1:1) (27) 1,3-Dimethyl-7-((E)^2-methyl-2-buten-l-y l)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,57 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (28) 1,3-Dimethyl-7-[(cyklohexan-l-yl)-methyl]-8-chlorxanthin i o Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (29) 1,3“Dimethyl-7-[(cyklopenten-l-yl)methyl]-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, ethylacetát/hexan =1:1) (30) 1,3”DÍmethyl-7~{(Z)-2-methyl-2-buten_l-yl)-8-(pÍperazÍn-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát =1:1) (31) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[ 1 -(/erc-buty loxykarbony l)piperidin-3-y I] xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 432 [M+H]+ (32) 1,3-Dimethyl-7-[(2-naftyl)methyl]-8-chlorxanthin Provedení za přítomností uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (33) 1,3-Dimethyl-7-[( l-naftyl)methyl]-8-chlorxanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 355,357 [M+H]+ (34) 1,3-Dimethy 1-7-( 2-kyanobenzyl)-8-chlorxanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 330, 332 [M+H]+ (35) l,3-Dimethyl-7-{3-kyanobenzyl)-8-chlorxanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 330, 332 [M+H]+ (36) l ,3-Dimethy 1-7-(3,5-difluorbenzyl)-8-chlorxanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 340, 342 [M+H]+ (37) 1,3-Dimethy 1-7-( 4-kyanobenzyl)-8-chlorxan thin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z - 329, 332 [M+H]+ (38) 1,3-Dimethy I-7-(3-nitrobenzyl}-8-chlorxanthÍn Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 350, 352 [M+H]+
-41 CZ 301487 B6 (39) 1,3-DÍmethy 1-7-(4-nitrobenzyl)-8-chIorxanthin Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (40) 3-Methyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-chlorxanthÍn
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 316,318 [M+H]+ ío (41)1,3-Dimethyl-7-(2-nitrobenzyl>-8-chlorxanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (42) 1,3-Dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-chlorxanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 431,433 [M+H]+
Příklad II (R)-l ,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten“l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidinl-yl]xanthin
Směs lg l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y!-8-chlorxanthinu, 1,32 g (R)-3-íerc-butyl25 oxykarbonylaminopiperidinu, 1 ml triethylaminu a 10 ml dimethylformamidu se míchá dva a půl dne při teplotě 50 °C. Reakční směs se zředí 100 ml vody a následně extrahuje ethylacetátem.
Organická fáze se suší, zkoncentruje a zbytek se smíchá s diethyletherem. Pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek: 1,0 g (63 % teoretického výtěžku)
Teplota taní: 164°C
Hodnota Rf: 0,36 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát “1:1)
Analogicky k příkladu II se získají následující sloučeniny:
(1) (S}-1,3-DimethyI-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yljxanthin
Teplota tání: 164°C
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 445 [M+H]“ (2) 1,3-Dimethy I-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)hexahydfoazepin-I-yl]xanthin
Teplota tání: 154 °C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 459 [M+H]“ (3) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(/erc-buty!oxykarbonylamino)hexahydro~ azepin-l-yljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESI-): m/z = 459 [M+H]“
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, ethylacetát) (4) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l~yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamÍno)“4_ methylpiperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 461 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel, ethylacetát/methanol = 5:1)
-42CZ 301487 B6 (5) l-Methyl-344-methoxybenzyl)-7-benzyl-8-[(5)-3-(/ert>-butyloxykarbonylamino)piperidin— 1-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 575 [M+H]*
Hodnota Rf-: 0,74 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (6) l,3-Dimethyl~7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-{N-[2-(/É’rc-butyloxy karbony lamino)ethvl]N-ethy lamino} xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 435 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel, ethylacetát/methanol = 5:1) io (7) 1 -methy 1-3-hexy 1-7-benzy l-8-[(5)-3-(/erc-buty loxykarbony lamino)piperidin-l-yl]xanthin
Teplou tání: 152 až 159 °C
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 539 [M+H]+ (8) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanyloxymethyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Provedení uhličitanem draselným při teplotě 120 °C.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 485 [M+H]* (9) 1 -methyl-342-hydroxyethyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(fórc-butyloxykarbony lamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení uhličitanem draselným při teplotě 110 °C.
Hodnou Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 499 [M+H]* (10) 1 -(2-Feny lethyl)-3-niethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[(5)-3-(terc-buty loxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthín
Provedení Hiinigovou bází pri teplotě 100 °C.
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 537 [M+H]* (11) l-{2-Fenylethyl)-3-niethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(/ř}-3-(/m?-butyloxykarbony lam ino)p iperid in-1-yl] xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 537 [M+H]* (12) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{2-[(/erc-butyloxykarbonylamino}methyl]piperidin-l-yl}xanthin
Provedení uhličiUnetn draselným ajodidem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 120 °C. Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 461 [M+H]* (13) l,3-Dimelhyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{l-[(/erc-butyloxykarbonyl)pyrrolidin-3yl]amino}xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu pri teplotě 130 °C.
Hodnou Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 433 [M+H]* (14) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8- {Ν—[ 1 -(terc-buty loxykarbony l)pyrrolidin3-yl]-N-methylamino}xanthin
Provedení Hiinigovou bází, 4-dimethylaminopyridinern a uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 ĎC.
Hodnou Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 461 [M+H]*
-43CZ 301487 B6 (15) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[((S)-3-(/cz'c-butyloxykarbonylamino)piperidin1—yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 433 [M+Hf (16) 1,3-Dimethy 1-7-( 3-methyl--2-buten-l -y l)-8-{ [ 1 -(/erc-buty loxy karbony I)piperidin-4-yl]amínojxanthin
Provedení Híinigovou bází a 4-dimethylaminopyridinem v dimethylsulfoxidu při teplotě 100°C.
ío Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (17) 1,3-Dimethy 1-7-( 3-methy 1-2-buten-1 -y !)-&-{ [ l-(ten?-buty loxykarbony l)piperidin-3-y 1]amino} xanthin
Provedení Híinigovou bází a 4-dimethylaminopyridinem v dimethylsulfoxidu při teplotě
100 °C.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát/hexan = 7:3) (18) 3-Methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[3-(^c-buty loxykarbony lamino)piperidin-l20 yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 433 [M+H]+ (19) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-{N-[ 1-(terc-butyl oxy karbony I )py rro lid in25 3-yl]-N-methy lamino} xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu při teplotě 160 °C.
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 447 [M+Hf (20) 1 -[2-(2-N itrofenyl)ethy l]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-[3-{terc-buty loxykarbony Iamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 582 [M+H]+ (21) 1 -(2-(3,5-Difluorfeny l)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3~( Zcrc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, petro lether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 573 [M+H]+ (22) 1 ~[2-(2,6-DÍfluorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, petro lether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 573 [M+H]+ (23) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(/?)-3-(terC' butyloxykarbonylamino)piperidinl~yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 433 [M+Hf (24) l-[2-(3,5-Dimethylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y I)-8-[3-(terc-buty 1oxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 565 [M+H]+ (25) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-[c/s-2-(/é?rc-buty loxykarbony lamino)cyklo55 propylaminojxanthin
-44CZ 301487 Bó
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (26) 3-Methyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-[3-(^rc-buty loxy karbony lamino)piperidin- l-yl] xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESI-): m/z - 478 [M+H]' (27) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-meihyl-2-buten-1 —y 1)—8—[4—(Zť?rc-butyloxykarbonyl)piperazin-l-yl]xanthin io Provedení uhličitanem draselným při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 537 [M+H]+ (2 8) l -[2-(3-Nitrofeny l)-2-oxoethy I]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —y 1)—8—[3—(Žere— buty loxy karbony lam ino)piperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 596 [M+H]+ (29) 1 -(2-Feny 1-2-oxoethy l)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 —yl)—8—[4—(Žere—buty loxykarbonyl )homopiperazin- l-yl jxanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (30) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten~l”yl)-8-{4-[(terc-butyloxykarbonylamino)methyl]piperidin-l-yljxanthin
Provedení v 1 methyl-2-pyrrolídonu při teplotě 135 °C.
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 461 [M+H]+ (31) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-{ 3-[(zerc-buty loxy karbony lam ino)methyl]piperidin-l-yl}xanthin
Provedení v methyl-2-pynOlidonu při teplotě 135 °C.
Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z - 461 [M+H]+ (32) l,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[(/7ms-2-(terc-butyloxykarbonylamino)35 cyklobutylamino]xanthin
Provedení za přítomnosti Hunigovy báze v 1-methy 1-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C. Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESF): m/z = 433 [M+H]+ (33) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{N-[(5,)-2-(/ďrc-butyloxykarbonylamino)1 -methy lethy l]-N-methy lam i no} xanthin Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 435 [M+H]+ (34) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8_{N-[(A)-2-(/erc-biity loxy karbony iamino)l-methylethyl]-N-methylamino}xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf 0,32 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 435 [M+Hf (35) 1,3-Di methy l-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[c/5-2-(tózc-buty loxy karbony lamino)cyklohexylamino]xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,3 5 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
-45CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 461 [M+H]* (36) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[6-(rerc-butyloxykarbony !amino)-[ 1,4]diazepan-1-yl]xanthin
Provedení uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (37) 1 “[(Pyridin-2-yl)methy]]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-[3-( terc-buty loxykarbony laminojpiperidin-1 -y I ] xanth i n io Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 524 [M+H]* (38) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[/rťm-2-(terc-butyloxykarbonylamino)is cyklopentylaminojxanthin
Provedení za přítomnosti Hiinigovy báze v l-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C.
Teplota tání: 177 až 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 447 [M+H]* (39) 1,3-Dimethyl-7-{3-methyl-2-buten-l“yl)-8-[3-(/cř'c-buty loxykarbony Iamino)cyklohexylamino]xanthin (směs cis/trans)
Provedení za přítomnosti HUnigovy báze v l-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C. Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, ethylacetát/petrolether =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI-): m/z = 459 [M-H]- (40) 1,3-Dimethy 1-7-( 3-methy 1-2-buten- l-yl )-8-[c/.v-2-(zerc-buty loxykarbony lam ino)cyklopentylamino]xanthin
Teplota tání: 175ažl78°C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 445 [M-H]~ (41) l-[(Isochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3“methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidín-l-yl]xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (42) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[cf5-3-( terc-buty loxykarbony lam i no)cyklopentylaminojxanthin
Provedení za přítomnosti Hiinigovy báze v l-methyl-2-pyrrolidonu při teplotě 135 °C. Hodnota Rf; 0,23 (silikagel, ethylacetát/petrolether =1:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 447 [M+H]* (43) l-[(Pyridin-3~yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 524 [M+H]* (44) I-[(Pyridin-4-yl)methyl]-3~methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(férc-butyloxykarbony lamino)piperidin-1-y l]xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 524 [M+H]* (45) 1—[(Isochinolin— 1-y l)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —yl)—8—(Zerc— butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
-46CZ 301487 B6
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 574 [M+H]+ (46) 1 -[(lsochinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[(5)-3-(fercbuty loxy karbony lamino)piperidin-l-yl]xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 574 [M+H]+ io (47) 1-(2-Feny l-2-oxoethyl )-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl j-S-fS-ízerc-buty loxykarbony lam ino)-3-meíhyl piperidin-1-yl J xanthin
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol - 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 565 [M+H]+ (48) 1,3-Dimethy l-7-{3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-buty loxy karbony lam ino)-3methylpiperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 460 [M]+ (49) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 —y 1)—8— {N-[2-(^rc-buty loxykarbony lam i no )-3-d i methylamino-3-oxopropyl]-N-methylamino}xanthin
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf ): m/z = 492 [Ívi+H]+ (50) 1,3-DÍmethy l-7”(3-methy l-2-buten-1 -y l)-8-{N-[2-(zerc-buty loxykarbony lam ino)-3amino-3-oxopropyl]-N-methy lamino} xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 463 [M+H]+ (51) l-[(2-Nitrofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3_(Zezz,-butyloxykarbony lamino)piperid in-1 -y Ijxanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 596 [M+H]+ (52) l-[(Isochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Ze?r-butytoxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 574 [M+H]+ (53) 1-[(1-Methyl-1 H-indazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(zerc-buty loxykarbony lamino)piperidin-1 -yljxanthin
Provedení s uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 577 [M+H]+ (54) 1,3-Dimethy 1-7-( 3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-{N-[2-(/erc-buty loxy karbony lamino)-3oxo-3-<pyrrolidÍn-l -yl)propyl]-N-methylamino} xanthin
Provedení s Hiinigovou bází v N-methylpyrrolidonu.
Teplota tání: 173 až 175 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 518 [M+H]+ (55) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-{ N-[24z^-bu ty loxy karbony lamin o)-3methylamino-3-oxopropyl]-N-methylamino}xanthin
Provedení s Hiinigovou bází v N-methylpyrrolidonu.
-47CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 478 [M+Hf (56) 1 -[2-(2-hydroxyfeny l)-2-oxoethyl]-3-methy l-7-<3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-3-(/^butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 567 [M+Hf (5 7) 1 -Methy l-3-[2-(4-methoxyfeny l)ethy l]-7-(2 - kyanobenzy l)-8-[3-(/erc~buty ioxykarbonylaminojpiperídin-1 -y Ijxanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu. io Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methy lenchloridu/methanol 9: l)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 614 [M+H]* (58) 1-Methy l-3-(2-feny lethy l)-7-(2-kyanobenzyl)-8-[3-(/ďn;-buty loxykarbony lamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 584 [M+Hf (59) l-[(Chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-[34terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 574 [M+Hf (60) 1,3-DÍmethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl )-8-[ewdo-6-(terc-buty loxy karbony lamino)-225 azabicyklo[2.2,2]okt-2-yl]xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného a Hunigovy báze v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, cykiohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 473 [M+Hf (61)1 -[(Chmolin-8-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten- l-yl)-8-[3-(/ťrc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 574 [M+Hf (62) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[^ř7-6-(/erc-butyloxykarbonylamino)-2azabicyk!o[2.2.2]okt-2-yl]xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu draselného a Hunigovy báze v dimethylsulfoxidu. Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, cykiohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 473 [M+Hf (63) 1 -[2-(3-Kyanofeny l)f-2-oxoethy l]-3-methyí-7-(3-methy 1-2-buten-l -y 1)—8—[3—(Zerc— butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, cykiohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 576 [M+Hf (64) l-[2-(3-Ammosulfonyl))-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, cykiohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI-): m/z = 628 [M-Hf (65) 1 -[2-(3-Am inokarbony lfeny l))-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten~ 1—yl)—8—[3— (terc-buty loxy karbony lamino)pipertdin-l-y Ijxanthin
-48CZ 301487 B6
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu, Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 594 [M+H]+
Příklad III
3Hterc-Butyloxykarbonylamino)hexahydroazepin io Za přítomnosti 200 mg palladia na aktivním uhlí (10% Pd) se při pokojové teplotě a tlaku vodíku 0,3 MPa (3 bar) hydrogenují 2 g l-benzyl-3-(řerc-butyloxykarbonylamino)hexahydroazepinu ve 20 ml methanolu po dobu 24 hodin. Potom se filtrát odsaje z katalyzátoru a zkoncentruje na sušinu.
Výtěžek: 1,3 g (90 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 78 °C
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 215 [M+Hf Analogicky k příkladu III se získají následující sloučeniny:
(1) (5)-3-(rerc-Buty loxykarbonylamino)piperidin Teplota tání: 122 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 201 [M+Hf (2) (7?)-3-(/É’rc-Butyloxykarbonylamino)piperidin
Výchozí materiál (/ř)-l-benzyl-3-(rerc-butyloxykarbonylamÍno)piperÍdin byl vyroben analogicky k (Sf-enantiomeru známého z literatury (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth. Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926)
Teplota tání: 119°C
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 210 [M+Hf (3) 4-(/erc-Buty loxy karbony lamino)hexahydroazepin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 215 [M+Hf Hodnota Rf: 0,02 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (4) 3-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-4-inethylpiperidin
Surový produkt se dále přímo převede na sloučeninu příkladu II (4).
(5) &-(férc-Butyloxykarbonylamino)-[l ,4]diazepan
Výchozí materiál l,4-dibenzyl-6-(/erc-butyloxykarbonylamino)-[l,4]diazepan byl vyroben analogicky podle 7 HeterocycL Chem. 1995, 32, 637-642.
Surový produkt se dále převede přímo na sloučeninu příkladu II (36).
(6) Dimethylarnid kyseliny 2-(řerc-butyloxykarbonylamino)-3-methylamÍnopropionové
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 246 [M+Hf (7) Amid kyseliny 2-(fórc-butyloxykarbonylamino)-3-methylaminopropionové
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 218 [M+Hf (8) 2-(fórc~Buty loxy karbony lamino)-3-methy lamino-1 -(pyrrolidin-1 -yl)propan-1 -on Jako katalyzátor se použije hydroxid palladnatý.
-49CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 272 [M+H]+ (9) 2-(/erc-Buty loxykarbony lamino)-1,3-bis-(methylamino)propan-l-on Jako katalyzátor se použije hydroxid palladnatý.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 232 [M+Hf (10) (Zerc-Buty loxykarbony IamÍno)-2-azabicyklo[2.2.2]oktan
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1 io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 227 [M+Hf (11) exO“6-(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-azabicyklo[2.2.2]oktan
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1 (12) l-(terc-Butyloxykarbonylamino)-3-amino-4—hydroxypiperidin
Hodnota Rf: 0,17 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku
-90:10:1
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 217 [M+H]+
Příklad IV
1-Benzy l-3“(/erc-buty loxy karbony lam i no)hexahydroazepin
Provede se reakce l-benzyl-3-aminohexahydroazepinu s di-férc-butylesterem kyseliny pyrouhličité.
Teplota tání: 48 až 50 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 305 [M+Hf
Analogicky k příkladu IV se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -Benzyl-4-(terc-buty loxykarbony lamino)hexahydroazepin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 305 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,79 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (2) 3-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-4-methylpyridin
Provedení se směsí bis(trímethylsilyl)amid sodný/di-terc-buty tester kyseliny pyrouhličité 40 v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát) (3) l-(/erc-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]pyrrolidin Provedení s triethy lami nem v tetrahydrofuranu,
Hodnota Rf: 0,77 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 281 [M+Hf (4) /ronj-2-Amino-1 -(/mr-buty loxykarbony lami no)cyklobutan
Provedení s di-/erc-buty testerem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti IN hydroxidu sodného v methanolu při teplotě 0 °C.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z= 187 [M+Hf 55
-50CZ 301487 B6 (5) <S)-/^(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-inethylaminopropan
Provedení s di-terc-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Híinigovy báze v methanolu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 189 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (6) (X/-/-(terc-Butyloxykarbonylamino)-2-methylaminopropan
Provedení $ di-Zerc-butylesterem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Híinigovy báze io v methanolu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 189 [M+H]+ (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-[2-(/erc-buty loxykarbony lamino)-2methy Ipropy lam ino]xanth in
Provedení s di-fórc-buty testerem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti Híinigovy báze v methanolu.
Hodnota Rf: 0,82 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (8) cw-3-Amino-l-(/erc-butyloxykarbonylamino)cyklopentan
Provedení s di-fórc-buty testerem kyseliny pyrouhličité za přítomnosti IN hydroxidu sodného v methanolu.
Hodnota Rf: 0,63 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 40:10: í)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 201 [M+H]+ (9) e«í/o-6-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktan Hodnota Rf: 0,53 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 317 [M+Hf (10) m>-6-(fórc-Buty loxy karbony lamí no)-2-benzy l-2-azabicyklo[2.2.2]oktan Hodnota Rf: 0,3 7 (oxid hlinitý, cyklohexan/ethylacetát = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 317 [M+Hf
Příklad V l,3-Dimethyl-8-(cK-3-/erC'-butyloxykarbonylaminocyklohexyl)xanthin
Vyrobeno ze sloučeniny příkladu VI působením 4N hydroxidu sodného v methanolu při teplotě 100 °C v tlakové trubce.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 378 [M+H]+ (1)1,3-Dimethy l-8-[3-(/ťrc-butyloxykarbonylamino)propy ljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 338 [M+H]+ (2) 1,3-Dimethyl-8-[ l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin~4--yl]xanthin (3)1,3-Dimethyl-8-[rraw.?-2-(rerc-butyloxykarbonylamino)cyklohexyl]xanhtin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 378 [M+H]+ (4) 1,3-DimethyI-8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)cykIohexyl]xanhtin (směs cis/trans) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 378 [M+H]+
-51CZ 301487 B6 (5) 1,3-Dimethyl-8-[ l-( zerc-buty loxy karbony l)piperidin-3-yl]xanhtin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 364 [M+Hf
Příklad VI l,3-Dimethyl-5-[(c«-3-terc-butyloxykarbonylaminocyklohexyl)karbonylamino]-6-aminouráčil io Vyrobeno z 5,6-diarnino-l,3-dimethyluracilu a cte-3-terc-butyloxykarbonylaminocyklohexankarboxylové kyseliny za přítomnosti 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfátu a N-ethyldiisopropylaminu v dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 396 [M+Hf
Analogicky k příkladu VI se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethyl-5-{[3-(terc-butyloxykarbonylamino)propyl]karbonylamino}-6-aminouracil (2) l,3-Dimethyl-5-{[l-(terc-buty loxykarbony l)piperidin-4-yl]karbony lamino }-6-aminouráčil
Provedení s 0~(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',NMetramethyluron iumtetrafluoroborátem a N-hydroxybenzotriazolem.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 382 [M+Hf (3) l,3-Dimethyl-5-{[/rans-2-[(fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)amino]cyklohexyl}karbonylamino)-ó-aminouracil
Provedení s 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N\N -tetramethyluroniumtetrafluoroborátem. Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 518 [M+Hf (4) 1,3-D imethy 1-5- {[3-(terc-buty loxykarbony lam ino)cyklohexyl] karbony lam i no} -ó-aminouracil (směs cis/trans)
Provedení s O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem. Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 396 [M+Hf (5) l,3-Dimethyl-5-{[l-(terc-buty loxykarbony l)piperidin-3-yl]karbony lamino }-6-aminouráčil
Provedení sO-(benzotri azo 1-1 ·ν 1 )-N. N.N\Nř-tetram et hy I uroň i um tet raíluoro borátem. Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 382 [M+Hf (6) Dimethylamid kyseliny 2-(terc-buty loxykarbony lam ino)-3-(N-benzyl-N-methy lamino)propionové
Provedení s dimethyl aminem za přítomnosti 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,80 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 336 [M+Hf (7) Amid kyseliny 2-{terc-butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methylamino)propionové
Provedení s uhličitanem amonným za přítomnosti 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N\N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,75 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 308 [M+Hf
-52CZ 301487 B6 (8) 2-(terc_Butyloxykarbony lamino)-3-(N-benzy 1-N-methy lamino)-l -(pyrro lid in-1 -y lf propan-I-on
Provedení s pyrrolidinem za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl5 uroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 362 [M+H]+ (9) 2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzy 1-N-methylamino)-1-dimethy laminoio propan-1-on
Provedení s methy taminem (40% vodný roztok) za přítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuranu. Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 322 [M+H]+ (10) 2-(tórc-Butyloxykarbonyl)-3-{[(9//-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino}-3-(pynOlidin-1-ylkarbonyl)piperidin
Provedení s pyrrolidinem za přítomnosti 0-(benzotnazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu, hydroxybenzotriazolu a Hiinigovy báze v dimethylformamidu,
Výchozí materiál l-(/erc-butyloxykarbonyl)-3-{[(9íř“fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino}piperidin-3-ylkarboxylová kyselina je dostupná u firmy Pharmacore, lne. (USA). Hodnota Rf: 0,52 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 9:1))
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 520 [M+H]+
Příklad VII l,3-Bis(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-chlorxanthin
Vyrobeno ze sloučeniny příkladu VIII reakcí s N-chlorsukcinimidem v 1,2-dichlorethanu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESf ).* m/z = 407,409 [M+Na]+
Analogicky k příkladu VII se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -Methyl-3-(cyklopropylmethyl)_7-benzy 1-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 345, 347 [M+H]+ (2) l,3“Dimethyl-7-benzy 1-8-chlorxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 355, 357 [M+Naf (3) 1-Methy i-3-ethyl-7-benzy 1-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 341,343 [M+Na]+ (4) 1-Methy l-3-(4-methoxybenzyl)-7-benzy 1-8-chlorxanthin Teplota tání: 172 až 175 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 411,413 [M+H]+ (5) 1-methy 1-3,7-dibenzy 1-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 381, 383 [M+H]+ (6) 1-Methy l-3-[(methoxykarbonyl)methyl]-7-benzy 1-8-chlorxanthin
-53CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,83 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 363, 365 [M+H]+ (7) l-Methyl-3-isopropyl-7-benzyl-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 332, 334 [M]+ io (8) 1-methy I-3-hexyf-7-benzyl-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 375, 377 [M+H]+ (9) l-Methy1-3-{2“trimethylsi1anylethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 421,423 [M+H]+ (10) 1 -Methy l-3-(2-methoxyethy l]-7-benzy 1-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 8:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 349, 351 [M+H]+ (11)1 -Methyl-3-kyanomethyl-7-benzyl-8-chlorxanthin
Hodnota Rfi 0,90 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 352 [M+H]+ (12) l-Methyl-3-(2-hydroxyethyI)-7-benzyl-8-chIorxanthin
Hodnota Rfi 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 335, 337 [M+H]+ (13) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 421,423 [M+H]+ (14) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)“7-(2-kyanobenzyl)-8-chlorxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 468, 470 [M+Na]*
Příklad VIII
1,3-Bis-(cyk1opropylmethyl)-7-benzylxanthin
Vyrobeno ze 7-benzylxanthinu reakcí s cyklopropyl methyl bromidem v dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu česného.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 351 [M+H]+
Analogicky k příkladu VIII se získají následující sloučeniny:
(1) 3-(Cyklopropylmethyl)-7-benzylxanthin 55 Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 297 [M+H]+
-54CZ 301487 B6 (2) í,3-Diethyl-7-benzylxanthin Provedení s uhličitanem draselným Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 321 [M+Naf (3) 3-Ethyl-7-benzylxanthin Provedení s uhličitanem draselným.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 293 [M+Naf io (4) 3-(4-MethoxybenzyI)-7-benzylxanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 363 [M+Hf (5) 3,7-Dibenzylxanthín
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Teplota tání: 184 až 187 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (6) 3-[(Methoxykarbonyl)-methyl]“7-benzylxanthin
Provedení s 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 315 [M+Hf (7) 3-Isopropyl-7-benzylxanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Teplota tání: 215 až 218 °C
Hmotnostní spektrum (ESf ): m/z = 285 [M+Hf (8) 3-Hexyl-7-benzylxanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 327 [M+Hf (9) 3-{2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-7-benzylxanthÍn Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 373 [M+Hf (10) 3-(2’Methoxy-ethy l)-7-benzylxanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 301 [M+Hf 45 (11) 3~Kyanomethyl-7-benzylxanthin
Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 280 [M-H] (12) 3-(2-Hydroxyethy I)-7-benzylxanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 55 =9:1:0,1)
-55CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 287 [M+Hf (13) 3-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-7-benzylxanthin Provedení s l,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-enem.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 373 [M+Hf (14) 34(Methoxykarbonyl)methylj-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ten7~butyioxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin ío Provedení s l,8-diazabicyklo[5,4]undec-7-enem.
Hodnota Rf. 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 491 [M+Hf (15) 3-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-7-(2-kyanobenzyl)xanthÍn
Provedení za přítomnosti l,8-diazabicykIo[5.4]undec-7-enem.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 420 [M+Na]+
2o Příklad IX
-Ethy l-3-methyl-7-(3-methyl“2-buten-1 -y l)-8-bromxanthin
Vyrobeno z 3-methyl-7-{3-methyI-2-buten~l-yl)-8-bromxanthinu reakcí s ethylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 70 °C,
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 341, 343 [M+Hf
Retenční doba: 1,48 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetontril)
Analogicky k příkladu IX se získají následující sloučeniny:
(1) 1-Propy l-3-methyl~7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) 1-B uty l-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yi)-8-bromxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 369,271 [M+H]+ (3) 1 -(2-propy lf-3~methyl-7~(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-bromxanthin
Retenční doba: 2,11 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (4) l~(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-<3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin Retenční doba: 2,46 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (5) l-(2-Propen-1 -yl)-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin
Retenční doba: 1,55 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z - 353, 355 [M+H]+ (6) l-(2-Propyn_l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin
Retenční doba: 1,20 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 351, 353 [M+H]+ (7) 1 -(Cyklopropylmethyl)-3-methyl-7~{3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin Retenční doba: 2,19 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 367, 369 [M+Hf
-56CZ 301487 B6 (8) 1 -Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Retenční doba: 2,40 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 403,405 [M+Hf (9) 1-(2-Feny lethyl)-3-methyl-7-(3-íriethy 1-2-buten-1 -y l)-8-bromxanthin Retenční doba: 3,29 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (10) 1 -{3-Feny lpropy l)-3-methv |-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-bromxanthin io Retenční doba: 2,95 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% acetonitril) (11) 1 -(2-Hy droxyet hy I )-3 -methy 1-7-( 3-methy 1-2-buten-1-y l}-8_bromxanthin Retenční doba: 2,35 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitril) (12) 1 -(2-Methoxyethyl>-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-bromxanthin
Retenční doba: 2,54 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 30% acetonitril) (13) l-(3-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin Retenční doba: 2,52 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% acetonitril) (14) l-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin Retenční doba: 2,73 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitril) (15) I ~(3hB i methy lam ino)propy i ]-3-metný 1-74 3-nicthyl-2-biitcn-1-y!) 8 bromxanthín
Retenční doba: 2,79 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% acetonitril) (16) 1 -Methy l-3-(cyklopropylmethyl}-7-benzylxanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 311 [M+Hf (17) l-Me thy 1-3-ethyl-7-ben zvi xanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
(18) 1-Methy l-3-(4_methoxybenzyl)-7-benzylxanthin
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 377 [M+Hf (19) 1-Methy 1-3,7-dibenzylxanthin
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+Hf (20) 1 -Methy l-3-[(methoxykarbonyl)-methy l]-7-benzy lxanthin
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Teplota tání: 182 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 329 [M+Hf (21) l-Methyl-3-isopropyl-7-benzylxanthin
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 299 [M+Hf 55 (22) 1-Methy l-3-hexyl-7-benzy lxanthin
-57CZ 301487 B6
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,77 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 341 [M+H]+ (23) 1-Methy l-3-(2-trimethylsi lany lethoxymethyl)-7-benzylxanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
(24) 1 -Methyl-3-(2-methoxyethyl)-7-benzylxanthin io Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 315 [M+H]+ μ (25) l-Methyl-3-kyanomethyl-7-benzylxanthin
Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
nuónoia Rf; ύ,74 (siiikagei, metnyiencmona/methanoi/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 296 [M+H]+ (26) 1 -Methyl-3-{2-hydroxyethyl>-7-benzylxanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 301 [M+H]+ (27) l-Methyl-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-7-benzylxanthin Provedení s methyljodidem při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 387 [M+H]+ (28) 1 -(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-chíorxanthin Provedení s 2-fenylethylbromidem při teplotě 60 °C.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 395, 397 [M+H]+ (29) M2-Fenylethyl}-3-methyl-7-cyklopropylmethyl-8-ehÍorxanthin Provedení s 2-fenylethylbromidem při teplotě 60 °C.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 359, 361 [M+Hf (30) l~(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-'Chlorxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 357,359 [M+H]+ (31) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 395, 397 [M+H]+ (32) 1 -[(Methoxykarbony l)methyl]-3-methyl-7-(3“methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-[(5}-3-(ζ?Γσbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení s methylesterem kyseliny bromoctové při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 143 až 145 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 505 [M+H]+
-58CZ 301487 Bó (33) 1 -[(Methoxykarbony I)propy l]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-[(5)-3-(^rcbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení s methylesterern kyseliny 4-brommásetné při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 130 až 131 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 533 [M+H]+ (34) l-{2-[4-(Ethoxykarbonyl)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y1)-8-[(S)-3(fórc-buty loxy karbony lam i no)piperidin-l-yl]xanthin
Provedení s ethylesterem kyseliny 4-(2-bromethyl)benzoové pri teplotě 50 °C. i o Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 609 [M+Hf (35) l-[2-(Methoxykarbonyl)ethyl]-3-methyl“7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-{Zercbutyloxykarbonylamino)piperidin-I-yl]xanthín
Provedení s methylesterern kyseliny 3-brompropionové při teplotě 50 °C.
Hodnota Rf: 0,3 5 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 519 [M+Hf (36) l-Kyanomethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,58 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 6:3,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 352, 254 [M+Hf (3 7) 1 -(2-Feny !-2-oxyethy l)~3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-1 -yl)-8-[3-(fórc-buty loxykarbony iamino)piperiditt“l-yijxanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 551 [M+Hf (3 8) 1 -[2-(2-Methoxyfeny l)-2-oxyethy l]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)—8—[3—(zerc— butyloxykarbonylamino)piperídin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 581 [M+Hf (39) l-[2-(Thiofen-3-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-[3-(terčbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 557 [M+Hf (40) l-[2-(4-Methoxyfenyl)-2-oxoethyI]-3-niethyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)“8-[3-(fércbuty loxykarbony lamino)piperídin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 581 [M+Hf (41) l-(2-Fenyl-2-oxoethyI)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(5>-3-(fó^-butyloxy karbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin (42) 1 -{2-Feny 1-2-oxoethy l)-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten- l-yI)-8-[(Á)_3-(/erc-biity loxy karbonylamino)piperiďin-í-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 551 [M+Hf (43) l-{Fenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/m?-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf.' 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 555 [M+Hf (44) l-[2-{3-Methoxyfenyl)-2-oxyethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórcbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
-59C2 301487 B6 (45) 1 -[2-(4~Methy Ifeny lf-2-oxyethyl]-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-1 —y I)—8—[3—(/erc— butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 565 [M+Hf (46) 142-Methoxykarbony l-2-propen-1 -y l)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -y l)-8-[3(terc-buty loxy karbony lam i no)piperid i η— 1 -y I jxanth in
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 531 [M+H]+ (47) 1 -fPOxo-3-feny 1 propyl )-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-1 -y 1 )-8-( 3-(Zerc-buty loxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 565 [M+Hf (49) l-(2^Oxopropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[3-(^o-buty loxy karbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
IlodfiCta Rf 0,1 v (aiíika^vl, ytúvícUici/CUiy lilLCLU 171lIClí 14! 1OI — ÓlSZ I J Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 489 [M+Hf (50) 1 -(2-Feny 1-2-oxoethy lf 3-methy l-7-(2-kyanobenzy l)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperídin-l-yl]xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 598 [M+Hf (51) 1 -(2-Fenylethyl)-3-niethyl-7-(2-kyanobenzy1)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylaminof piperidin-1 -y ljxanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 584 [M+Hf (52) 1 -(2-Methoxy karbonyl-2-propen-1 -y l)-3-methy l-7-{3-methy 1-2-biiten-1 —y 1 )—8—[ 3— (terc-butyloxykarbonylamÍno)pÍperidin-l -yljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 531 [M+Hf (53) l-[2-(2,5-DimethoxyfenyI)-2-oxoethyl)-3-methyl-743-methyl-2-buten-l~y 1)-8-(3(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 6:3:1) (54) l-[2-(4_Fluorfenyl)-2-oxoethyl]-3-methy 1-7-(3-methy l-2-buten-l-yl)_8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthm
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, petro lether/ ethy lacetát/methanol = 6:3:1) (55) í-[2-<3-Hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl“7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin (Reakcí z příkladu II (18) s 2-brom-l-[3-(zerc-butyl-d imethy lsi lany loxy )fenyl]ethanonu za přítomnosti Zerc-butan o latu draselného v dimethylformamidu při pokojovéteplotě
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z =567 [M+Hf (56) í-(3-Methoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-methyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) so Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 600 [M+Hf (57) l-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbony 1amino)piperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z= 571 [M+Hf
-60CZ 301487 B6 (58) 1 -(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-[(methoxykarbonyl)methyl]~7-{3-methyl-2-buten-l -y l}-8[3-(terc-buty loxykarbony lamino)piperidin-1 -yljxanthin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methy lenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 609 [M+H]+ (59) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, cyklohexan/ethy lacetát/methanol = 6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 379, 389 [M+H]* io (60) 1 -[2-(3-Allyloxykarbony laminofeny l)-2-oxoethyl]-3-methvl-7-(3-methy 1-2-buten-1 yI)-8-[3-(/crc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethy lacetát/methanol =6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 650 [M+H]+ (61) 1 -[2-(3-N itrofeny l)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y lý-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 432,434 [M+H]* (62) l-[2-(2-Brom-5-dimethylaminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l20 yl)-8-[3-( terc-buty loxykarbony lamino)piperidin-l -yl]xanthin (63) l-[(Thiazoi-2-yl)methyl]-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchloriďmethano! = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 530 [M+H]* (64) l-[(Benzo[dlisothiazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 580 [M+H]* (65) l-[(Isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbony lamino)piperidin-1-y l]xanthin
Hodnota Rf! 0,20 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z =514 [M+H]* (66) 1 -[(1 -Naftyl)methyl]-3-methyI-7-(3-methyI-2-buten-1 -y l)-8-[3-(zcrc-buty loxykarbony lamí no)piperidin- l-yl Jxanth i n
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*); m/z = 595 [M+Na]* (67) 1 -[(Benzo[J]Isoxazol-3-y l)methyl]-3-methy 1-7-( 3-methy 1-2-buten-1 -y 1)- 8- [3-{tercbutyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z= 564 [M+H]* (68) l-Kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-[3-(lcrc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l -yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 541 [M+Na]* (69) l-[2-(2-Nitroťenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl~7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethy lacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 432, 434 [M+Na]*
-61 CZ 301487 B6 (70) 1 -[(6-Methylpyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)- 8-[3-(tercbuty loxykarbony lamino)piperidin-1 -y 1 Jxanthin
Provedení za přítomnosti jodidu sodného.
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 538 [M+Hf (71) l-kyanomethyl-3-methyl-7-{2-kyanobenzyl)-8-[3-(/m?-butyloxykarbonylamino)p i perid i η— 1 —y l]xanth in
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (72) 1 -[2-(2-M ethoxyfenyl)-(2~oxoethyl]-3-methyl-7-{3-methy 1-2-buten-1 —y 1)—8—ch lorxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 417,419 [M+Hf (73) 1-Methy l-3-methyl-(2-trimethyIsi lany lethoxy methy l)-7-(2-kyanobenzyl jxanthin
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z ~ 412 [M+Hf (74) l-[(3_Methylpyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-[3-(/ercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 538 [M+Hf (75) 1 -[(5-Methy lpyridin-2-y l)methyl]-3-methyl-7-<3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-(^butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin 25 Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 538 [M+Hf (76) l -[(4-Methylpyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3-(tercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 538 [M+Hf (77) 1—[(5—Nitroisochinolin—1 -yl)methy l]-3-methy I-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-[3-(/ercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (78) l-[(2-Oxo-l,2-dihydrochÍnolin^Í-yl)methyt]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8[3{terc-buty loxy karbony lamí no)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 590 [M+Hf (79) 1 -[(2-(3~kyanofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 434,436 [M+Naf (80) 1 -[2-(3-Aminosulfonylfenyl)-2-oxoethyl]-3-methy]-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) ·
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 466,468 [M+Hf (81) l-[2-(3~Aminokarbonylfenyl)~2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —yI)—8— chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 430,432 [M+Hf
-62CZ 301487 B6 (82) 1 -(2-FenoxyethyI}-3-methy l-743-methy 1-2-buten- l-yl )-8-(3 -(/erc-biity loxy karbonylamino)piperidin-l-yl]xanthín
Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:4)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 553 [M+H]+
Příklad X
1-Benzy 1-34^^-butyloxy karbony lamino)-4-methylpíperidm
Vyrobeno katalytickou hydrogenací l-benzyl-3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-4-methylpyridi· nium-bromidu v methanolu za přítomnosti oxidu platič itého a tlaku vodíku 0,4 MPa (4 bar).
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 304 [Mf
Příklad XI l-Benzyl-34tere-butyloxykarbonylamino)-4-nnethylpyridiniurn-bromid
Vyrobeno reakcí 3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-4-methylpyridinu s benzyl bromidem v tolue nu.
Teplota tání: 200 až 201 °C
Příklad XII l-(242,,4,6-Trímethylfeny l)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Vyrobeno reakcí 3-methyl-743-methy 1-2-buten-l-yl)-8-bromxanthinu s 242,4,6-trimethylfenyl)ethanolem za přítomnosti trifenylfosfinu a diisopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methy lenchlorid/ethylacetát = 15:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 459, 461 [M+H]+
Analogicky k příkladu XII se získají následující sloučeniny:
(1) l-[242,4-Dichlorfenyl)ethyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát =15:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z - 484,486, 488 [M]+ (2) l-(24Thiofen-2-yl)ethyl]-3-methyl-743-methy 1-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát =15:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 422,424 [Mf (3) l-(24Thiofen-3-yl)ethyl]-3-methyl-743-methyI-2~buten-l-yl)-8-bromxanthin
Teplota tání: 173,8 až 174,5 ŮC
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 445, 447 [M+Naf (4) l-[244-rerc-Butylfenyl)ethyl]-3-methy1-743-methy 1-2-buten-l-yl)_8-bromxanthm Hodnota Rf: 0,85 (si likagel, methylenchlorid/methanol = 30:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 473, 475 [M+Hf
-63CZ 301487 B6 (5) 1-(2-( 4-Fluorfenyl)ethylJ-3-methyl-7-(3-ínethyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 15:1) 5 (6) 1 -[2~<4-Methoxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hodnota R^ 0,70 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 15:1) (7) l-[2-(2“Fluorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-{3~methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf 0,75 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1) io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 391, 393 [M+Hf (8) l-[2-(2-Methylfenyl)ethyl]-3~methyl-7-(3-methy!-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20; I)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 387,389 [M+Hf (9) l-[2-(3-Methylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin i η . n on ____i - i-1. i / i < '. τη n • 1VUHVVU ivp u,uu ^Jinnu^vi, IIIVIIIJ IVIIVIIIVI IU/ VLIlJf laUbLai — Z. V. 1 )
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 386,388 [Mf (10) 1 —[2—(1 -Nafty l)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 423,425 [M+Hf (11) l-[2-(2-Naftyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 423,425 [M+Hf (12) l~(4-Fenylbutyl}“-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthÍn Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 401,403 [M+Hf (13) 1 -[2-(3-Trifluormethylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 463,465 [M+Naf (14) l-[2-(Pyridin-2-yI)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 417, 419 [M+Hf (15) 1 ~[2-(Pyrrol-l -y l)ethy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 75:20:5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 384, 386 [M+Naf (16) 1 —[2—([ 1,2,3]Triazol-l-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)“8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, petro lether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 364, 366 [M+Hf (17) l-[2-(Pyridin-4-yl)ethy]]-3-methyl-7-(3~methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, petro lether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 374, 376 [M+Hf (18) 1 -(3-Butyn-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2~buten-l-yl)-8-brotnxanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 387, 389 [M+Naf (19) 1 -(3-Buten-l -yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -y l)-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
-64CZ 301487 Bó
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 389, 391 [M+Na]+ (20) 1 -(4-Pentyn-l -yl)-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-€hlorxanthin Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, petro lether/ethylacetát/methanol = 80:15:5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 368, 380 [M] (21) 1 -(4-Pentyn-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 381,383 [M+H]+ io (22) l-{2-[4~(fóř-c-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)“8_[(S)-3-/m>-buty loxykarbony lamino)piperidin-1 -y IJxanthin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 3:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 667 [M+HJ+ (23) l-{2-[3-{terc-Butyldimethylsilanyl0xy)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl>-8-[(S)-3-/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-ylJxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 667 [M+HJ+ (24) 1 -[2-(Pyridin-3-y l)ethy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-bromxanthin Hodnota Rf: 0,17 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:2:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 418,420 [M+Hf 25 (25) l-[2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 438,440 [M+H]+ (26) l-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-3-methyÍ-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-bromxanthin
Hodnota Rť 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 447, 449 [M+H]+ (27) 1 -[2-(3-Bromfenyl)ethyl]-3-methyl-7“(3-methyl-2-buten-l -ylf-8-bromxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petro lether/ethylacetát/methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 494,496,498 [M]+ (28) 1 -[2-(3-Ch lorfeny l)ethy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 _y l)-8-bromxanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 450,452,454 [M]+ (29) l-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl“2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota R^ 0,65 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 407, 409, 411 [M+H]+ (30) l-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]-3-methyI-7-(3-methyl'-2-buten-l-yl)-8-ch{orxanthin Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2,5:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 403,405 [M+H]+ (31) l-[242-Trifluormethylfenyl)ethyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-8-bromxanthin
Hodnota Rf 0,55 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 485, 487 [M+H]+ (32) l-[2-(2-Bromfenyl)ethyl]~3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 8:2)
-65CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451,453,455 [M+H]+ (33) l-[2-(3-Fluorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 391,393 [M+H]+ (34) l-[2-(3-Nitrofenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-niethyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf; 0,45 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 440,442 [M+Na]+ io (35) l-[2-(4-Methylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 378,389 [M+Hf (36) l-[2-(2-Nitrofenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,85 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 6:3:1) ΐ 'iíiÓLiiuauii 3pvk.i1 um (ESI ). m/z — 4ΐβ, 420 [ivi-t-Hj (37) l-[2-(3,5-Difluorfenyl)ethyl]-3-methyl“7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8“Chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 408,410 [M]+ (38) l-[2-(2,6-Difluorfenyl)ethyl]-3-methyI-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 409, 411 [M+H]+ (39) l-[2-(3,5-Dimethylfenyl)ethyl]-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8“chlorxanthin Hodnota Rf: 0,58 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 7:3)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 401,403 [M+H]+ (40) 1 -(2-Feny Ipropy l)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 387, 389 [M+H]+ (41)1 -(2-Methoxy-2-feny lethyl)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 425,427 [M+Na]+ (42) 1 -[(Pyridin-2-yl)methyI]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 360,362 [M+H]+ (43) l-[(Isochinolín-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethy lacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (F.SfY m/z = 410,412 [M+H] (44) 1 -[(Pyridin-3-y l)methy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-chlorxanthin Hodnota Rf. 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 360, 362 [M+H]+ (45) 1-[(Pyridin—4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-ylf-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 360,362 [M+H]+ (46) l-[(lsochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-<hlorxanthin
-66CZ 301487 B6
Hodnota Rf 0,28 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 410,412 [M+H]* (47) 1 -[(1 -Methyl-1 //-indazol-3-y I)methy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -yO-8-chlor5 xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 413, 415 [M+H]* (48) l-[(Chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl>-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, ethylacetát) io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 410,412 [M+H]* (49) l-[(Chinolin-8-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl>-8-ehlorxanthin Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 410, 412 [M+H]*
Příklad XIII
1,3-D imethy 1-5- {[zrans-2-(Zerc-buty loxy karbony lamino)cyk lohexyl]karbony lam ino} -620 aminouracil
Vyrobeno působením 1,3-dimethy!-5-({íraz/5-2-[(fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)amino]cyklohexy 1} karbony lamino)—6-aminouracilu s piperidinem v dimethylformamidu a následnou reakcí s di-zerc-butyiesterem kyseliny pyrouhiivité,
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 396 [M+H]*
Příklad XIV
1,3-Methyl-5-(2-propyn- l-yl)-7-benzyl-8-chlorxanthin
Vyrobeno reakcí l-methyl-7-benzyl-8-chlorxanthinu s propargylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 169 až 172 °C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 328,330 [Mf
Analogicky k příkladu XIV se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -Methyl-3-(2-propen-1 -y l)-7-benzyl-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,83 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 330,332 [M]* (2) l-Methyl-3-(2-fenylethyl)-7-benzyl-8-ehlorxanthin Teplota tání: 174 až 179°C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 395, 397 [M+H]* (3) 1 -Fenyl~3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-[(3-/erc~buty loxykarbony lamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,66 (oxid hlinitý, ethylacetát/petrolether = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 509 [M+H]*
-67CZ 301487 B6 (4) 1 -Methyl-342-dimethylaminoethyl)-7-benzyl-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku -9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 362, 364 [M+Hf (5) 1,3-Bis(2-fenylethyl)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-[3-(/crc-buty loxykarbony lamino)piperidin-1-yljxanthin
Hodnota Rf: 0,79 (silikagel, petrolether/ethylacetát - 4:6)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 627 [M+H]+ (6) l-(2-Fenylethyl)-3”kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)pÍperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 562 [M+H]+ (7) l-(2-FenyIethyl)-3-[(methoxykarbonyl)methyl]-743-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3-(^^uiúyuMykoi buiiy íaiiiiiiu)pi|K:rtuin-í-yijxanimn
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 595 [M+Hf (8) 142~Fenylethyl)-3-(2-dimethylaminoethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/c/,cbuty loxykarbonylamino)piperidin-1 -yljxanthin
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku (90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 594 [M+H]+ (9) 1 -(2-Feny Iethy l)-3-(2-propyn- 1-y 1)-7-( 3-methy 1-2-buten-]-yl)-8-[3-(/erc~butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,77 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 561 [M+Hf (10) 1 -Methy l-3-(2-fenyl-2-oxoethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-[3“( Arc-buty loxykarbonylamino)piperidÍn-l-yl]xanthÍn
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 35 =95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 551 [M+Hf (11) l-Methyl-3-kyanomethyl”7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(^rc-butyloxykarbonyl“ amino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 472 [M+Hf (12) 1 -Methy l-3~(2-feny Iethy l)-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y 1)—8—[3-<Ztjrc—buty loxykarbonyl45 amino)niperidin-l-yljxanthin
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 537 [M+Hf (13)1 -Methy l-3-(2-dimethyIaminoethyl)-7“(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-</erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 504 [M+Hf
-68CZ 301487 B6 (14) 1 -Methyl-3-isopropyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-{zerc-butyloxykarbony lamino)piper id in— 1 -y ljxanthin
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1) (15)1 -Methy 1-3-(2-kyanoethy l)~7-{3-methyl-2~buten-1 -yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,59 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku = 90:10:1) io (16)1 -Methyl-3-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxy karbony lam ino)piperidin-t-y ljxanthin
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 567 [M+H]+ (17) 1-methy l-3-[2-(3-rnethoxyfeny l)ethyl]-7-(3-rnethy 1-2-buten-l-yl)-8-|/erc-buty loxykarbony lamino)piperidin-l-y ljxanthin
Hodnota Rp 0,76 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (18) l-Methyl-3-[2-(2-methoxyfenyl)ethylJ-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-y ljxanthin
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (19) 1 -Methy l-3-[2-{3-methy Ifeny I)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8“[3-(/m:-butyloxy karbonylamino)piperidin-l-yljxanthin
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI)+: m/z = 551 [M+H]+ (20) 1-methy l-3-[2-(4-methy Ifeny l)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-[-yl)-8-[3-(íerc-buty loxykarbonylamino)piperidin-l-y ljxanthin
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1) (21) 1 -Methyl-3-[2-(2-methy Ifeny l)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-[3-(n?rc-buty loxy· karbonylamino)piperidin-1 -y ljxanthin
Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1) (22) l-Methyl_3-[2-(2-methoxyfenyl)ethylj-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,89 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 45 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 555 [M+HJ+ (23) 1 -Methy l-3-{4-feny lbutyl)-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-[3-<^-buty loxy karbonylamino)piperidin-l-yljxanthin
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 565 [M+H]+ (24) l-Methyl-3-(3-fenylpropyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[34^^butyloxykarbonyl55 amino)piperidin-l-yl]xanthin
-69CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 551 [M+Hf (25) l-Methyl-3-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]~7-(3-methyl-2-buten-l--yl)-8-[3-(terc~butyloxykarbony lamino)piperidín-1 -y l]xanthin
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 98:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 555 [M+Hf (26) 1 -Methy l-3-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,82 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 555 [M+Hf (27) I mvííij' 1—3-(2—ícn^y Ivilij'!)-?—(2-k_y<iuuóciizyif-o—ciiiurxanniin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 420,422 [M+Hf
Příklad XV
-Methyl-7-benzyl-8-chlorxanthin
Vyrobeno působením l~methyl-342-trimethylsilanylethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlorxanthÍnu s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hodnou Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 98:2)
Analogicky k příkladu XV se získá následující sloučenina:
(1) l-Methyl-7-(2-kyanobenzyl}-8-chlorxanthm
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 338, 340 [M+Naf
Příklad XVI t ,3-Dimethyl-7-(3-methylfenyl)-8-chlorxanthm
Vyrobeno reakcí 8-chlortheofylinu s kyselinou 3-methylfenylboronovou za přítomnosti bez vodého ocUnu měďnatého, pyridinu a mol. síta 0,4 nm v methylenchloridu při pokojové teplotě. Hmotnostní spektrum (ESIf: m/z = 305, 307 [M+Hf
Analogicky k příkladu XVT se získají následující sloučeniny:
(1) 1,3-Dimethy 1—7—((Ε)— 1 -hexen-1 -y l)-8-chlorxanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 297, 299 [M+Hf (2) l,3-Dimethyl-7-((E)-l-fenylvinyl)-8-chlorxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 317, 319 [M+Hf (3) 1,3-Dimethyl-7-(2-naftyl)-8-chlorxanthín
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, cykiohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 341, 343 [M+Hf
-70CZ 301487 Bó (4) 1,3-Dimethyl-7-fenyl-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 291,293 [M+Hf (5) 1,3-Dimethy 1-743,5-dimethylfenyl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,60 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 319, 307 [M+Hf io (6) l,3-Dimethyl-7-(4-methylfenyl)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 305, 307 [M+Hf (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluonnethy Ifeny l)-8-chlorxanthin
Hodnota Rf: 0,60 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 381, 383 [M+Naf (8) 1,3-Dimethy l-7-(3-kyanofenyl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,50 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 338, 340 [M+Naf (9) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorfenyl)-8-chlorxanthin Hodnota Rf: 0,50 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1)
Hmotnostní spektrum (El); m/z = 308, 310 [Mf
Příklad XVII cZs-N-Methylcyklohexan-í ,2-diamin 30
Vyrobeno působením cw-N4terc-buty 1 oxykarbonyl)cyklohexan-l,2-diaminu s tetrahydridohlinitanem lithným v tetrahydrofuranu pod zpětným tokem.
Hodnota Rf: 0,10 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 129 [M+Hf
Příklad XVIII 40 l-(tere-Butyloxykarbonyl)-3-methylaminopiperidin
Vyrobeno působením 1 -(terc-butyloxykarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trífluoracetyl)-N-methylamino]piperidinu s 2N hydroxidem sodným v methanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,40 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 215 [M+Hf
Analogicky k příkladu XVIII se získají následující sloučeniny:
(I) l -(/erc-Buty loxykarbony l)-3-methy laminopyrrol id in
Hodnota Rf: 0,42 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 201 [M+Hf
-71 CZ 301487 B6 (2) 1 -[3-(/erc-Buty loxykarbony l)piperidin-l -yl]-3-benzyl-4-ethoxykarbony 1-5-methy Iamino-3tf-imidazol
Provedení s methanoíátem sodným v ethanolu.
Hodnota Rf 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Příklad XIX to 14/erc-Buty loxykarbony l)-3-[N-(2,2,2-trifluoracetyl)-N-methy lam ino]piperidin
Vyrobeno reakcí l-(/crc-butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]píperidinu shydri dem sodným a methyljodidem v tetrahydrofuranu při pokojové teploté.
Hodnota Rf 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Λ řinlrtrtirtlrn -------oV t, «síbl-J.. viv---:.1..:: -i. r » piimuuu ..... JV <_.urtuj i IIUJIVUUJ IV1 OIVUW11 lll^y .
(1) 1 -(/erc-Buty loxykarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoracety l)-N-methy1amino]pyrrolidin (2) l-[34terc-Butyloxykarbonyl)piperidin-l-yI]-3-benzyl-4-ethoxykarbonyl-5-[N-(2,2,2trifluoroacetyl)-N~methylamÍno]-3//~Ímidazol
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hodnota Rf 0,60 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Příklad XX
1-(terc-Buty loxykarbony 1)-3-((2,2,2-trifluoracetyl)amino]piperidin 30
Vyrobeno reakcí 3-amino-l-(/erc-buty loxykarbony l)piperidínu s methylesterem kyseliny trifluoroctové v methanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10.1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 295 [M-H]~
Analogicky k příkladu XX se získá následující sloučenina:
(1) 1 -(3-(/^-13 utyf oxy karbony lamin o)pi per id i η-1 -yl]~3-benzyM-ethoxy karbony 1-5-((2,2,2-trtfluoroacetyl)amino]-3//-imidazol
Provedení sanhydridem kyseliny trifluoroctové za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf 0,70 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Příklad XXI (S)-2-Amino-l-methylammopropan-dihydrochlorid
Vyrobeno působením (S)-alaninmethylamid-hydrochloridu s tetrahydridohlinitanem lithným v tetrahydrofuranu pod zpětným tokem a srážením produktu získaného po zpracování jako dihydrochlorid.
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku ~ 90:10:1)
-72CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z= 159, 161, 163 [M+HC1+C1]“
Analogicky k příkladu XXI se získá následující sloučenina:
(1) (A)-2-Amino-1 -methylaminopropan-dihydrochlorid Hmotnostní spektrum (El): m/z = 88 [Mf io Příklad XXII
-Feny l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-(te/r-butyloxykarbony lamino)piperidin-1 —y 1 ] xanthin
Vyrobeno působením 2-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-methyl-2-butenl-ylf4-ethoxykarbonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)amino]-3H-imidazol sterc. butanolátem dra selným v ethanolu pod zpětným tokem.
Hodnota Rf: 0,75 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 495 [M+Hf Analogicky k příkladu XXII se získají následující sloučeniny:
(1)1 ~(2-Fenylethyl)-7-(3-methyl-2_buten-l-yl)-8-[3-(terc“butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, ethylacetát Hmotnostní spektrum (ESf ): m/z = 523 [M+Hf (2) 1 -Methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylarnino)piperidin-1yljxanthin
Provedení s methanolátem sodným v ethanolu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 182 až 185 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 433 [M+Hf (3) 1 -Amino-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)piperÍdin-1 yljxanthin (Znečištěn 1 -amino-7-(3-methy lbutyl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 yl]xanthinem)
Provedení s methanolátem sodným v ethanolu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 434 [M+Hf (4) 7-(3-Methyl-2-buten-l-yl)-8-[3H>^-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 419 [M+Hf (5) {3-Methyl-7-benzyl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1-yljxanthin)-2thiolát draselný
Provedení v n-butanolu při teplotě 105 °C,
Hodnota Rf: 0,90 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol =10:1)
-73CZ 301487 B6
Příklad XXIII
2-[34^+c’-Butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-(3-methyI“2-buten-I-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)amino]-3Z/-Ímidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(/črc-butyloxykarbony lamino)piperidin-1 -yl]-3-(3-methy 1-2-buten-1 yl)-4-ethoxy karbony 1-5-am i no-3H-i mi dazolu s fenylisokyanátem v 1,2-dimethoxyethanu pod zpětným tokem.
io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 541 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXIII se získají následující sloučeniny:
(1) 2-[3-(terc-ButyIoxykarbonylamino)pipendin-l-yl]-3~{3-methyl-2-buten-l-yl)-415 ethoxykarbonyl-5-{ [(2-feny lethy l)am inokarbony l]amino}-3 Zř-imidazol
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, ethylacetát)
Umntnnrtní rnabtnim ZDCI+\· /·» —
---------------“I----------L1T* **J (2) 2-[3-(/erc-Buty1oxykarbonylamino)-piperÍdin-l-yl]-3-(3-methyl-2-buten-l-yl)-420 ethoxykarbonyl-5-[(methylaminokarbonyl)amino]-3//-imidazol
Provedení při teplotě 130 °C v Rothově bombě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 479 [M+H]+ (3) 2-[3-(tezc'-Butyloxykarbonylamino)piperidin-l-ylJ-3-(3-niethy 1-2-buten-l-yl)-425 ethoxy karbony 1-5-{[(ethoxykarbony lam i no)karbonyl] amino}-3//-i midazol
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 537 [M+H]+ (4) 1—[2—(3—{[(Ethoxykarbonylamino)karbonyljamino} fenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3“ methy 1-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylammo)piperÍdin-l-yl]xanthin Provedení za přítomnosti triethylaminu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:2) (5) 2-[3-(fórc-Butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-benzyM-ethoxykarbony 1-5-{N[(ethoxykarbonylamino)thiokarbonyl]-N-methylamino}-3//-imidazol Provedení s ethoxykarbonylisothiokyanátem v tetrahydrofuranu pod zpětným tokem. Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Příklad XXIV
2-[3-(rerc-Butylkarbonylamino)piperídin-l-ylJ--343-methyl-2-buten-l-yl>4-cthoxy45 karbonyl-5-amino-3//-imidazol
Vyrobeno reakcí kyanimino-[N-(3-methyl-2-buten-l-y l)-N-{ethoxykarbonyImethyl)amino][34^rc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]methanu se sodíkem v ethanolu pod zpětným tokem.
Hodnota Rf: 0,26 (oxid hlinitý, ethylacetát/petrolether = 8:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 422 [M+Hf Analogicky k příkladu XXIV se získá následující sloučenina:
-74CZ 301487 B6 (1) 2-[3-(/erc-Butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-3-benzy 1-4-ethoxykarbony 1-5amino-3//-imidazol
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 4:1)
Příklad XXV
Kyanimino-[N-(3-methyl-2-buten-l-yl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amino]-[3-(Zerc-butyl' oxykarbony Iamino)piperidin-1 -y Ijmethan io
Vyrobeno reakcí kyan im i no-[(ethoxykarbony Imethy l)amino]-[3-(/erc-buty loxy karbony lamino)piperidin-I-yl]methanu s 1 -brom-3-methy 1-2-butenem za přítomnosti uhličitanu draselného v acetonu při pokojové teplotě,
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 422 [M+Hf
Analogicky k příkladu XXV se získá následující sloučenina:
(1) Kyanimino-[N-benzyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)ainÍno]-[3-(/erc-butyloxykarbonyl20 amino)piperidin-l-yl]methan
Provedení s ethylesterem kyseliny bromoctové za přítomnosti uhličitanu v dimethylformamidu.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 4:1)
Příklad XXVI
Kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)amino]-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]methan
Vyrobeno reakcí kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)amino]fenyloxymethanu s 3-(terč-butyloxykarbonylamino)piperidinem v isopropanolu pri teplotě 70 °C.
Hodnota Rf: 0,45 (oxid hlinitý, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 354 [M+Hf
Analogicky k příkladu XXVI se získá následující sloučenina:
(i) Kyanimino-benzylamino-[3-(/erď-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]methan
Provedení v dimethylformamidu při teplotě 80 °C.
Hodnota Rf: 0,56 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 40:1)
Příklad XXVII
Kyanimino-[(ethoxykarbonylmethyl)amino]fenyloxymethan
Vyrobeno reakcí difenylkyanokarbonimidátu s hydrochloridem ethylesteru kyselina aminooctové za přítomnosti triethylaminu v isopropanolu pri pokojové teplotě (analogicky R. Besse et al.,
Tetrahydron 1990, 46, 7803-7812).
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 248 [M+Hf Analogicky k příkladu XXVII se získá následující sloučenina:
-75CZ 301487 B6 (1) Kyaniminobenzylaminofenyloxymethan
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 3:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 252 [M+Hf
Příklad XXVIII l-((E)-2-Feny lviny l)-3-methy 1-7-( 3-methyl-2-buten“l-yl)“8“bromxanthin io Vyrobeno reakcí 3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8“bromxanthÍnu s (E)-2-fenyl vinyl· boronovou kyselinou za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého a pyridinu v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, petrolether/methanol =6:3:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 415,417 [M+Hf
Příklad XXIX
2o 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-hexen-l-yl}-8-chlorxanthin
Vyrobeno reakcí 8-chIortheoťylinu s (E)-2-hexen-l-olem za přítomnosti trifenylfosfmu a diisopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 296,298 [Mf
Příklad XXX
1-(Fenylsulfíny lmethy l)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[34terc-buty loxy karbonylammo)piperidm-l-yl]xanthin
Vyrobeno oxidací l-(fenylsulfanyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyl· oxykarbonylamino)piperidÍn-l-yl]xanthinu peroxidem vodíku v hexafluoroisopropanolu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol =6,5:2:1,5)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 571 [M+Hf
Příklad XXXI l,3-DÍmethyl-7-(3-methyl-2-buten_l-y 1)-8-( I -nitrosopiperidin^4-yl)xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidin^4-yl)xanthinu 45 s isoamylnitritem v tetrahydrofuranu pri teplotě 60 °C.
Surový produkt ihned dále reaguje (viz příklad 8).
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y 1)-8-( l-nitrosopiperidm-3-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 361 [M+Hf
-76CZ 301487 B6
Příklad XXXII
1,3-Dimethy 1-7-(( E)_l-buten-l-ylf-8-chlorxanthin
Vyrobeno působením l,3-dimethyl-7-(2-methansulfbnyloxybutyi)-8-chlorxanthinu s 1,8-di azabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v dioxanu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 269, 271 [M+Hf
Příklad XXXIII l,3-Dimethyl-7-(2-methansulfonyloxybutyl)-8-chíúrxanhtin
Vyrobeno reakcí l,3-dimethyl-7-(2-hydroxybutyl)-8-chlorxanthinu s chloridem kyseliny methansulfonové za přítomnosti triethylaminu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 365,367 [M+Hf
Analogicky k příkladu XXXIII se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -[2-(3-MethansulfdnyÍoxy feny l)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —yl)—8— [3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthm
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z 645 [M+Hf (2) l-(2-[3-{Bis(methansulfonyl)amino]fenyl}-2-oxoethyl)-3-ínethyl-7-(3-methyl-2-butenl-yl)-8-[3-(íerc-buty loxy karbony lamino)piperidin-l-yl]xanthin (3) l-[2-(3-Methansulfonylaminofenyl)-2-oxoethy1]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)30 8-[3-(terc-buty loxy karbony lamino)piperidin- l-yl]xanth i n
Provedení s pyridinem jako pomocnou bází.
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z 664 [M+Hf (4) l-[2-(2-Methansulfonyloxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-835 [3-(n?rc-buty loxy karbony lam ino)piperidin-l~yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 645 [M+Hf (5) 1-{2-{2-[Bis(methansulfonyl)amino]fenyl}-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-butenl-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperÍdin-l-yI]xanthin
Provedení v dichlorethanu s dvěma ekvivalenty chloridu kyseliny methansulfonové.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 722 [M+Hf
Příklad XXXIV l,3-Dimethyl-7-(2-hydroxybutyl)-8-chlorxanthin
Vyrobeno reakcí 8-chlortheoíýlinu sethyloxidem v dimethylformamidu za přítomnosti Hiinigovy báze při teplotě 65 °C.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 287, 289 [M+Hf
-77CZ 301487 B6
Příklad XXXV
1—(2—Fenylethyl)—3—vinyl—7—(3—methyl—2—buten—1—yl)—8—[3—(terc-buty loxykarbony lamino)piperidin-1-yljxanthin
V 5 ml methylenchloridu se suspenduje 135 mg l-{2-fenylethyl)-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinu, 84 μΙ vinyltrimethoxysilanu, 53 mg bezvodého octanu měďnatého a 0.53 ml ÍM roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu a smíchá s 200 mg molekulárního síta 0,4 nm. Potom se přidá 43 μΐ pyridinu a tyrkysové io zelená reakční směs se míchá tři dny při pokojové teplotě. Následně se směs zředí methylenchloridem a odsaje přes mastek. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a surový produkt se čistí chromatograficky silikagelovou kolonou směsí cyklohexan/ethylacetát (8:2 na 1:1) jako mobilní fáze.
Výtěžek: 32 mg (23 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,50 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2:1)
Hmomosmi spektrum (ti): m/z = 548 [ivijx
Příklad XXXVI ]-(2-Fenylethyl)-3-((E)-2-feny I viny l)-7-(3-methyl-2-buten“l-yl)-8-[3-(terc-buty loxykarbony lam ino)piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno reakcí 142-fenylethy 1)-7-( 3-methy 1-2-buten-l~yl)-8-[3-{terc-buty loxy karbony 1amino)piperidin-l-yl]xanthinu s (E)-2-fenylvinylboronovou kyselinou v methylenchloridu za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého, pyridinu a molekulového síta 0,4 nm při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,71 (siiikagel, petrolether/ethylacetat - 6:4)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 625 [M+H]+
Analogicky k příkladu XXXVI se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -Methy 1-3-feny l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-[3-(terc-buty loxykarbony lam i no)pi peridin-1 -yljxanthin
Hodnota Rf.· 0,86 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 509 [M+H]+ (2) 1-methy l-3-((E)-2-fenyl viny l)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(terc-buty loxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin Teplota tání: 201 až 202,5 °C Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 535 [M+H]*
Příklad XXXVII
142-Hydroxy-2-feny lethyl)-3-methy I-743-methyl™2-buten-1-y l)-8-[3-(terc-buty loxy50 karbonylamino)piperídin-l-yl]xanthin
Vyrobeno působením 1 -(2-fenyl-2oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinu s tetrahydridoboritanem sodným v methanolu pri pokojové teplotě.
-78CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, petrolether/ethylacetát/methanol = 60:35:5)
Příklad XXXVIII l-Fenylkarbonylamino-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-Í-yl]xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -amino-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-(Zé'rc-butyloxykarbonylamino)io piperidin-1-yí]xanthinu (znečištěný l_amino-7-(3-methylbutyl)-8-[3-(terc-butyIoxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinem) s benzoylchloridem za přítomnosti pyridinu v methylenchloridu při pokojové teplotě, Získaný produkt je znečištěn 1 -fenyl karbony lam ino-7-(3 -methy 1butyl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinem.
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 538 [M+H]*
Příklad XXXIX
2-[3-{teTc-Buty loxykarbony lamino)piperidin-1 -yl]-3-(3-methyl“2-buten-l-yl)-4-ethoxykarbonyl-5-hydrazinokarbonylamino-3/ř-imidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(fóre-but>loxykarbonylamino)piperidin Ϊ yl]-3-(3-methy 1-2-buten-!25 yl)-4-ethoxykarbonyl-5-ethoxykarbonytamino-3H-imidazolu s hydrazinhydrátem v xylenu při teplotě 150 °C. Získaný produkt je znečištěn 2-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-lyl]-3-(3-methylbutyl)--4-ethoxykarbonyl-5~hydrazinokarbonyIamino-3H-imidazolem.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Příklad XL
2-[3H7ďrc-Butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-(3-methyl-2-buten-l-yl)-4-ethoxy35 karbonyl-5-ethoxykarbonylamino-3//-imidazol
Vyrobeno reakcí 2-[3-(/crc-Butyloxykarbonylamino)piperidin- 1-yl]-3-(3-methy 1-2-buten-1 yl)-4-ethoxykarbonyl-5-amino-3H-imidazoíu s ethylesterem kyseliny chlormravenčí za přítomnosti 0,5 N hydroxidu sodného v methylenchloridu při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 129 až 131 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 494 [M+H]*
Příklad XLI l-[2~(3-Allyloxyfenyl}-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-niethyl“2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-{3-hydroxyfenyl>-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl>8-[3-(/€TC-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthÍn s allylbromidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 607 [M+H]*
-79CZ 301487 B6
Analogicky k příkladu XLI se získají následující sloučeniny:
(1) l-{2-Oxo-2-[3-(2-propyn-l-yloxy)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)S-^-rierc-buty loxy karbony lam i no)p i per idin-l-yljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 627 [M+Na]+ (2) 1 —(2—{3-[(Methoxykarbony l)methoxy]feny I }-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3“methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 639 [M+H]+ (3) l-[2~(3-Kyanomethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 606 [M+H]+ (4) l-[2-(3-Benzyloxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zm:butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin Kinuinosuu spekirum (ESf): m/z 657 j7ví-rHj+ (5) l-[2-(3-Fenylsulfonyloxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-820 [3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 707 [M+HJ+ (6) 1 -(2-{2“[(Methoxykarbonyl)methoxy]fenyl }“2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-metbyl“2buten-l-yl)-8-[3-(řez'c-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 639 [M+H]+ (7) l~[2-{2-Kyanomethoxyfenyl)-2-oxoethylj-3-methyl-7-(3-niethyl-2-buten-l-yl)-8-[3(fé/r-buty loxykarbonylamino)piperidin-1 -yljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 606 [M+H]+ (8) l-(2-{3-[(DimethylamÍnokarbonyl)methoxyJfenyI}-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3^methyl2--buten-l-yl)-8-[3-(/e/x'-buty loxy karbony lamino)piper idin-l-yljxanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 652 [M+H]+ (9) l-(2-{3-[(Methylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-I-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yljxanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 638 [M+H]+ (10) l-(2-{3~[(Aminokarbonyl)methoxy]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl“7-(3“methyl-2-butenl-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperÍdin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 5:4:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 624 [M+HJ+
Příklad XLH l-[2-(3-Feny loxy feny l)-2~oxoethyl]-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-l-y l)-8-[3</erc-butyl50 oxykarbonylamino)piperidin-l-yljxanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl~7-(3“methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinu s kyselinou fenylboronovou v methylenchloridu za přítomnosti bezvodého octanu měďnatého, pyridinu a molekulového síta
0,4 nm při pokojové teplotě.
-80CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 643 [M+Hf
Příklad XLIII l-[2-(3-Aminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/crc-butyloxykarbony lam ino)piperid i n-1 -yljxanthin io Vyrobeno působením 1 -[2-(3-allyloxy karbony laminofenyI)-2-oxoethyl]-3-methy 1-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-[3--(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthinu s tetrakis(trifenylfosfm)palladium a 5,5-dimethyl-l,3-cyklohexandionem v tetrahydrofúranu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, cyklohexan/ethylaeetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 60:30:10:1)
Příklad XLIV l-{3-Allyloxykarbonylaminofenyl)-2-bromethan-l-on a l-(3-allyloxykarbonylaminofenyl)-2chlorethan-l-on
Vyrobeno reakcí l-(3-aminofeny1)-24)romethan-l-on-hydrochloridu s a! ly '.esterem kyseliny chlormravenčí v methylenchloridu za přítomnosti Hunigovy báze. Získá se směs sloučenin chloru a bromu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 6:3:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 252,254, [M 1-Hf; 296, 298 [M2-H]~
Příklad XLV
-[2-(3-Aminofeny l)-2-oxoethy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-(rerc-butyl35 oxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno působením 1 -[2-(3-nitrofeny l)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yI)8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xanthinu s práškovým železem ve směsi ethanolu, vody a ledové kyseliny octové(80:25:10) při teplotě 100 °C.
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, cyklohexan/ethy lacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 50:30:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 566 [M+Hf 45 Analogicky k příkladu XLV se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -[2-( Aminofenyl )-2-Oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl>-8-[3-(^rc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yi]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 566 [M+Hf (2) 1 -[(5-Aminoisochinol in-1 -yl)methyl]-3-methyI-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)- 8- [3-{tercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 589 [M+Hf
-81 CZ 301487 B6
Příklad XLVI
2-Brom-1 -(3-dimethylaminofenyl)ethan- 1-on a 2-brom-1 -(2-brom-5-dimethy laminofeny 1)s ethan-1-on
Vyrobeno působením ]-(3-dimethylaminofenyl)ethan-1-onu s bromem za přítomnosti kyseliny octové v ethylacetátu pod zpětným tokem. Získá se směs mono- a d i brom sloučen iny.
ío Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 242,244 [Ml+Hf; 320,322,324 [M2+Hf
Příklad XLVII
1 -[2-{3-Methoxykarbony laminofeny l)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —yl)—8— [3—(Z^rc-buty loxykarbony lam ino)piperidin- 1-y l]xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyI-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8[3-{terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1-yl]xanthinu s methylesterem kyseliny chlor20 mravenčí za přítomnosti triethylaminu ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu (3:1) při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 624 [M+Hf
Analogicky k příkladu XLVII se získá následující sloučenina:
(1) l-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)amino]fenyl}-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)pÍperidin-t-yl]xanthin Reakce probíhá s dimethylkarbamoylchloridem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 75 °C.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 6:4:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z 636 [Mf
Příklad XLVIII
1-[2-(3-Acety laminofeny lf-2-oxoethyl]~-3--methyI-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl)-8-[3-(tercbutyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoethyll-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinu s acety[chloridem za přítomnosti pyridinu ve směsí methylenchloridu a dimethylformamidu (3:1) při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESI1): m/z = 608 [M+H]+
Analogicky k příkladu XLVIII se získá následující sloučenina:
(1) l-[2-(2-Acetylaminofenyl)-2-oxoethyl]“3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESC): m/z 608 [M+Hf
-82CZ 301487 B6
Příklad XLIX l-[2-(3-Kyanomethy lamínofeny l)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- i-yl)-8-[3(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno reakcí 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinu s bromacetonitrilem za přítomnosti Híinigovy báze v dimethylformamidu při teplotě 70 °C.
i o Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:2)
Příklad L
1,3-I)imethy!-743-methy 1-2-buten-l-yl)-8-{í’M-N-[2-(tere-butyloxykarbonylamino)cyklohexylJ-N-methylamino} xanthin
Vyrobeno působením 1,3-dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y lf-8-[c/s-2-(ferc-buty loxy karbonylamino)cyklohexylamino]xanthinu s hydridem sodným v dimethylformamidu při teplotě
0 °C a následnou reakcí s methyljodidem při teplotě 0 °C až při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Analogicky k příkladu L se získá následující sloučenina:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-{N-[2-(Zerc-butyloxykarbony lamino)-2methylpropyl]-N-methylamino}xanthin Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z 449 [M+Hf
Příklad LI
2-(/£rc-Butyloxykarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methylarnmo)propionová kyselina 35
Vyrobeno reakcí 3-(/erc-butyloxykarbonyIamino)oxethan-2-onu s N-benzyl-N-methylaminem v acetonitrilu při pokojové teplotě.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 3009 [M+Hf
Příklad Lil l-~(2-{3-[(Methylamino)thiokarbonylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-niethyl-2buten-l-yl)-8-[3-(/erí'-butyloxykarbonylatnino)piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinu s methylisothiokyanátem v dimethyl50 formamidu při teplotě 90 °C.
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methanol = 7:2:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 639 [M+Hf
Analogicky k příkladu Lil se získá následující sloučenina:
-83CZ 301487 B6 (1) l-{2-{3~[(Aminokarbonyl)amÍno]fenyl}-2-oxoethyl)-3-inethyI-7-(3-methyl~2-buten-]yl)-8-[3-(/erc-butyIoxykarbonylamÍno)pÍperidin-l-yl]xanthin Reakce probíhá s trimethylsilylisokyanátem.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 609 [M+H]+
Příklad Lili to 1 -(2-{ 3-[(Methoxykarbonyl)methy lamino] fenyl }-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2buten-l-yl)-8-[3-{/erc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(3-amínofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2~buten-l--yl)-8[3-(íerc-butyloxykarbonylamÍno)piperidin-l-yl]xanthinu s methylesterem kyseliny bromoctové za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 80 °C.
o . Λ7θ/-:ι:ι----1 -------.. t.
Iiuunuu. i\t, γ.311ΐηα&ν·, UJMVIlVAall/VUlJiaVGUU — J. f J
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 638 [M+Hf
Příklad LIV l-[2-{2“Hydroxyfeny l)-2-oxoethyI]-3-methyl-7-(3-methy l-2-buten-1 -y I)-8-chlorxanthin
Vyrobeno působením l-[2-(2-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-tnethyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-chlorxanthinu s bromidem boritým v methylenchloridu. Žádaný produkt je znečištěn ca. 20 % l-[2-(2-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-brom-3“methylbutyl)-8-chIorxanthinu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 403, 405 [M+Hf
Příklad LV
I-methy l-3-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-7-(2-kyanobenzyl)-8~chlorxanthin
Vyrobeno reakcí 1 -methy 1-7-(2-kyanobenzyl)-8-chlorxanthinu s 2-(4-methoxy fenyl )ethanolem za přítomnosti trifenylfosfínu a diethylesteru kyseliny azokarboxylové v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 450 [M+Hf
Příklad LVI 45
7-(2-Kyanobenzyl)xanthin
Vyrobeno působením 16,68 g 2-amino-7-(2-kyanobenzyl)-l,7-dihydropurin-6-onu se 17,00 g dusitanu sodného ve směsi 375 ml konc. kyseliny octové, 84 ml vody a 5,2 ml konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 8,46 g (50 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 268 [M+Hf
-84CZ 301487 B6
Příklad LVU
2-Amino-7-(2-kyanobenzy 1)-1,7-dihydropurin-6-on
Vyrobeno reakcí 20,00g hydrátu guanosinu s 22,54 g 2-kyanobenzoylbromidu v dimethylsulfoxidu při teplotě 60 °C a následným působením 57 ml konc. kyseliny chlorovodíkové.
Výtěžek: 18,0ég (97 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 267 [M+Hf
Příklad L VIII
-(4-Oxo-4f/-chromen-3-yl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-[(3-(férc-butyloxy15 karbonylamino)piperidin-l-yl jxanthin
Vyrobeno reakcí l-[2-(2-hydroxyfenyl>-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)8-[3-(Zez,c-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinu s dimethylacetalem dimethylformamidu za přítomnosti pyridinu v toluenu pod zpětným tokem.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z ~ 577 [M+H]+
Příklad LiX čWťfo-6-Amino-2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktan a exo-ó-amino-2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktan
Vyrobeno reakcí 2-benzyl-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-6-onu (R. F. Bome et al., J. Het Chem. 30 1973, 10, 241) s octanem amonným za přítomnosti ledové kyseliny octové a molekulového síta
0,4 nm v methanolu a následným působením trihydridokyanoboritanem sodným při pokojové teplotě. Získá se směs endo a exosloučeniny, která se po reakci s di-Zerc-butylesterem kyseliny pyrouhličité chromatograficky rozdělí (viz příklad IV(9)).
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 217 [M+Hf
Příklad LX
3-Amino-3-(pynOlidin~l -ylkarbonyl)piperidin x kyselina trifluoroctová
Vyrobeno působením I-(terc-butyIoxykarbonyl)-3-amino-3-{pynOlidin-l-ylkarbonyl)pÍperidinu s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Analogicky k příkladu LX se získá následující sloučenina:
(1) 3-Amino-4-hydroxypiperidin x kyselina trifluoroctová Hmotnostní spektrum (El): m/z = 116 [M]+
Příklad LXI
1-(/erc-Buty loxykarbony l)-3-am ino-3-(pyrrolidin-1-y lkarbonyOpiperidin
-85CZ 301487 B6
Vyrobeno působením H/erc-butyloxykarbonyl)-3-{ [9//-fluoren-9-ylmethoxy)karbonylJamino}-3-(pyrrolidin- 1-y 1 karbonyl)piperidin s diethylaminem v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 108,5 °C
Příklad LXH io I-(terc-Butytoxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxypiperidin a M^rc-butyloxykarbonyl)4-benzylamino-3-hydroxypiperidin
Vyrobeno reakcí 3,10 g 3-(íerc-butyloxykarbonyl)-7-oxa-3-azabicyklo[4.1.0]heptanu s 1,7 ml benzylaminu v 30 ml ethanolu pod zpětným tokem. Vzniklé regioizomery se mohou chromato15 graficky dělit na silikagelové koloně směsí ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku (90:10:1) jako mobilní fáze.
l-(/erc-Buty loxy karbony lf4-benzylamino-3-hydroxypiperidin
Výtěžek: 0,68 g (14 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+Hf
1-(terc-Buty loxy karbony l)-3-benzylamino-3-hydt vxy piperidin
Výtěžek: 1,13 g (24 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,56 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 307 [M+Hf
Příklad LXIII
1,3-Dimethy 1-2-thioxo-7-benzyl-8-[3-(terc-butyloxykarbony lam inof-piperidin-l-y ljxanthin
Vyrobeno reakcí {3-methyl-7-benzyl-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)pÍperidin-l-yl]xanthin}-2-thÍolátu draselného s di methyl sulfátem ve směsi vody a dimethylformamidu. Žádaný produkt se chromatograficky oddělí od současně vzniklého 2-methylsulfanyl-3-methyl-7benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍnu.
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 484 [M+J Výroba konečných produktů
Příklad 1 l,3-Dimethyl-7-benzyl~8-(3-aminopyrrolídÍn-l-yl)xanthin
Směs 200mg l,3-dimethyl-7-benzyl~8-chlorxanthinu, 420 mg 3-aminopyrrolidin-dihydrochloridu, 0,92 ml triethylaminu a 2 ml dimethylformamidu se míchá dva dny při teplotě 50 °C.
Reakční směs se zředí 20 ml vody a dvakrát extrahuje po 10 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší a zkoncentruje. Zbytek se krystalizuje směsí diethylether/diisopropylether (1:1). Pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek: 92 mg (40 % teoretického výtěžku)
-86CZ 301487 B6
Teplota tání: 150 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 355 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku - 9:1:0,l) «
Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny (1) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopyrrolidin-l-yl)xantin Teplota tání: 119°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ ío Hodnota Rf 0,07 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1 ;0,1) (2) 1, 3-Dimethy 1-7-benzy 1-8-( amÍnopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 369 [M+Hf
Hodnota Rf 0,06(silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (3) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-[(/ran.s-2-aminocyklohexyl)amino]xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (4) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-biiten-l-yl)-8-(3-aminopyridin-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+Hf (5) 1,3-Dimethy 1-7-(3-methy 1-2-buten-l -y 1)-8-( 4-aminop iperidin-1 -yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+Hf (6) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yÍ)-8[(c/s-2-aminocyklohexyl)amino]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (7) 1,3-Dimethyl-7-(2-butyn-l-yl)-8-(3-aminopiperidín-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 331 [M+Hf
Hodnota Rf 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (8) 1,3-Dimethyl-7-[(3-cyklopenten-l-yl)methyl]-8-(3-aminopyrrolidin-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 359 [M+Hf
Hodnota Rf 0,09 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) 35 (9) l,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-aminopiperidÍn-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 375 [M+H]+
Hodnota Rf 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,!) (10) 1,3-Dimethy l-7-(3-fluorbenzy l)-8-(3-aminopiperidin-1 -y Qxantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 387 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,08 (sil ikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (11) l,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 387 [M+Hf
Hodnota Rf 0,08 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (12) l,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 387[M+Hf (13) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-l-yÍ)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (14) l,3-Bis(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-aminopÍperidin-l-yl)xantin
-87CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 449 [M+Hf (15) 3-Methyí-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidÍn-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (16) l-Ethy|-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 361 [M+Hf (17) 1 -propy 1-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidÍn-l -y l)xantin io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 375 [M+Hf (18) l-ButyI-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 389 [M+Hf t5 (19) 1 -{2-PropyI)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-aminopiperidin-1 -yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 375 [M+Hf (20) 1 “(2-Methylpropyl-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 389 [M+Hf (21) l-(2-Propen-l-yl)-3-methyl”7-(3-methyl-2-buten-t-yl)“8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 373 [M+Hf (22) 1 —(2—Propyl—1 -ylf-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 371 [M+Hf (23) 1 -(Cyklopropylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopiperidin-1yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 387 [M+Hf (24) 1 -Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 423 [M+Hf (25) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 437 [M+Hf (26) I-(3-Fenyl propyl )-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl )-8-(3-aminop i per idin-1-yl )xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (27) 1 -(2-hydroxyethyl)-3-methyl~7-(3-methyl-2-buten-t-yl)-8~(3-aminopiperidin-l -yl)45 xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 377 [M+Hf (28) l-(2-Methoxyethyl)-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidín-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 391 [M+Hf (29) l-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopÍperidÍn-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 391 [M+Hf
-88QZ 301487 B6 (30) l-[2-Dimethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-niethyl~2-buten-l-yl)_8-(3-aminopiperidinl-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 404 [M+Hf (31) 1 -[3-(Dimethylamino)propy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -ylf8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 418 [M+Hf io (32) 1-Methy l-3-(cyklopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 409 [M+Hf (33) 1,3-Diethyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 397 [M+Hf (34) l-Methyl-3-ethyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 383 [M+Hf (35) l,3-Dimethyl-7-(3-rnethyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amÍnomethyl)methylamino]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 321 [M+Hf (36) 1-[2-(2,4,6-Trimethyl feny l)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminoninerid in-1 -y I )xantin
Teplota tání: 153 až 154,6 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 479 [M+Hf (37) l-[2-(2,4-Dichlorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminop iperidi η— 1 -y l)xantin
Teplota tání: 130 až 132 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 505, 507, 509 [M+Hf (38) l-[2-(Thiofen-2-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidml-yl)xantin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol/kon. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 443 [M+Hf (39) l-[2-(Thiofen-3-yl)ethyl]-3-rnethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-(3-aminopiperidinl-yl)xantin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol/kon. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 443 [M+Hf (40) l-[2-(4-/íVC.-Butylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-(3-aminopiperidin“ l-yl)xantin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol/kon. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 493 [M+Hf (41) l-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-aminopiperidÍn-l yl)xantin
Hodnota Rf: 0,20 (si likagel, ethylacetát/methanol/kon. vodný roztok čpavku = 5:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 455 [M+Hf (42) l-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-3-methyfo7“(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperídin-l-yl)xantin
-89CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol/kon. vodný roztok Čpavku -5:1:0,1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z ~ 467 [M+H]+ (43) l-Methyl-3,7-dibenzyl-8-(3-aminopiperidín-l-yl)xantin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 445 [M+H]+ (44) l-Methyl-3-[(methoxykarbonyl)methyl]-7-benzyl-8-(3-ammopiperidin-l-yl)xantin Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/kon. vodný roztok čpavku :
9:1:0,1) io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 427 [M+Hf (45) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-[N-(2-methylaminoethyl)-N-methylamino] xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 335 [M+H]+ (46) l,3-Dimethyl-7-í3-methyl-2-buten-l-vl)-8-rN-(2“methylaminoethyl)-N-methylaminol xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 349 [M+H]+ (47) 1 -methyl-3-isopropyl-7-benzyf-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 397 [M+Hf (48) l,3-Dimethyl-7-(2-pentyl-l-yl)“8-(3-aminopíperidín“l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 345 [M+Hf (49) 1-Methy l-3-(2-methoxyethyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok Čpavku ; 30 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 413 [M+Hf (50) l-Methyl-3-kyanomethyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperÍdin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok Čpavku : 35 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 394 [M+Hf (51) l-[2-(2-Fluorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2“buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l yl)xanthín
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 10:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 455 [M+Hf (52) l-[2-{2-Methylfenyl)ethyI]3~methyl-7-(3-niethy 1-2-buten-l-yl}~8-(3-aminopiperidÍn45 l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku : 10:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (53) l-MethyI-3-(2-propyl-l-yl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yi)xanthin
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku :
9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 393 [M+Hf
-90CZ 301487 B6 (54) l-methyl-3-(2-propen-l-yl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku : 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 395 [M+Hf (55) l-[2-(3-Methylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc, vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 461 [M+Hf (5 6) 1 -[2-( 1 -Nafty l)ethy l]-3-methy 1-7-( 3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopíperÍdin-1 -y 1) xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok Čpavku = 15:1:0,1) is Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 487 [M+Hf (57) l-[2-(2-Naftyl)ethyI]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8»(3“aminopiperidin-l-yl) xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 487 [M+H]+ (58) l^HFenylbutyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidÍn-l-y 1)xanthin
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 465 [M+H]+ (59) l-[243-Trifluormethylfenyl)ethyl] -3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 505 [M+Hf (60) l-[2-(Pyrídin-2-yl)ethyl]-3-methyt-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperÍdin-l yl)xanthin
Teplota tání: 117 až 120 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 438 [M+Hf (61) 1 -[2-(Pyrrol-1 -yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten_ 1 -y!)-8-(3-aminopiperidin-1 yl)xanthin
Teplou tání: 136 až 138,6 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 426 [M+Hf (62) l,3-Dimethyl-7-(3-methyIfenyl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 369 [M+Hf (63) 1—[2—([ 1,2,3]Triazol-l-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 428 [M+H]+ (64) I-[2-(PyTÍdin-4-yl)ethyl]-3 methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l~yl)-8-(3-aminopiperidin-l yl)xanthin
-91 CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,12 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 438 [M+H]* (65) 1 -(3-Butyn- 1-y l)-3-methy 1-7-( 3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopiperidin- 1-y 1)xanthin
Teplota tání: 150 až 152 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 385 [M+H]* i o (66) 1 -(3-Buten-l -y l)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin
Teplota tání: 11 lažl 12,6 °C
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 387 [M+H]* (67) 1 -<4-Penten-l-yl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin
Hodnota Kf: 0,12 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 8:2:0,1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 399 [M+H]* (68) l-(2-Fenylethyl)~3-methyl-7-benzyl-8-(3-atnÍnopiperidin-l -yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 459 [M+H]* (69) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-cyklopropylmethyI-8-{3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 423 [M+H]* (70) 1 -Methyl-3-(2-fenylethyl)-7-benzyl-8-(3-aminopÍperidin-l -yl)xanthin Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 459 [M+H]* (71) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(2-butyl-l-yl)~8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 421 [M+H]* (72) 1 -{4-Penten-l-yl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin- l-y|)35 xanthin
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok Čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 401 [M+H]* (73) 13Dimethyl-7-benzyl-8-(homopiperazin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 369 [M+H]* (74) l,3-DÍmethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-{[(piperidin-2-yl)methyl]amino}xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+H]* (75) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{(/?)-[2-(amínomethyl)pyrolidin-l-yl]}xanthin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 347 [M+H]*
-92CZ 301487 B6 (76) 1.3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -y 1)-8- {(.S)-[2aminomethyl)pyrol td in— l -yl]} xanthin
Teplota tání: 112 až 115 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+H]+ (77) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[cú’-(2-methylaminocyklohexy l)amino]xanthin
Teplota tání: 172,5 až 175 ŮC io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 375 [M+Hf (78) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-( homopiperazin-1 -yl)xanthin Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methy lenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+H]+ (79) l,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[N-((S)-2-aminopropyl)-N-rnethylamino]xanthin
Provedení s uhličitanem sodným s Hiinigovou bází v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 °C v Rothově bombě.
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 335 [M+Hf (80) l ,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-1 -yl)xanthin
Hodnota Rf 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (81) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —y 1>—8—[N— {(7?)-2-(am inopropy lf-N-methy lamino] 30 xanthin
Provedení s uhličitanem sodným a Hiinigovou bází v dimethylsulfoxidu při teplotě 150 °C v Rothově bombě.
Teplota tání: 101 až 104,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 335 [M+Hf (82) l-[2-(Pyridin-3-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 438 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc, vodný roztok čpavku =7:3:0,1) (83) l-[2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8”(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 458 [M+Hf
Hodnota Rfi 0,14 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok Čpavku = 7:3:0,1) (84) l-Methyl-3-(2-dimethylaminoethyl)-7-benzyl-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 426 [M+Hf (85) l-kyanomethyl-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten l-yl)-8-{3-aminopiperidÍn-l- yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 372 [M+Hf
-93CZ 301487 Bó (86) l-[2-(3-M ethoxyfeny l)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Teplota tání: 118,5 až 119,5 °C 5 Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 467 [M+Hf (87) l-[243-Bromfenyl)ethyl]-3-methyl~7~(3-methyl-2-buten-t-yl)-8-(3-amÍnopiperÍdÍnl-yl)xanthin
Teplota tání: 116,5 až 117,5 °C io Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+Hf (86) 1-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]-3“methyl-7-(3-methyl-2~buten-l-yl)-8-(3_aminopiperidinl-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,21 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 471 473 [M+Hf (89) l,3-Dimethyl-7-((E)-l-hexen-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (90) l-((E)-2-Fenylvinyl)-3-methyl-7-(3-methyl“2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl) xanthin
Hodnota Rf: 0,11 (siiikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 435 [M+Hf (91) l-[2-(2-Chlorfenyl)ethylJ-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-aminopiperidinHodnota Rf: 0,25 (siiikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z ~ 471,473 [M+H]' (92) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-fenylvinyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 381 [M+Hf (93) 1 -[2-(2-Methoxyfeny l)ethy l]-3-methyl-7-(3“-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (siiikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 467 [M+Hf (94) 1—[242-Trifluormethylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rt: 0,16 (siiikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok Čpavku = 7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 505 [M+Hf (95) l-[2-(2-Bromfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten“l-yl)-8-(3-aminopiperidml-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (siiikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku -7:3:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 515, 517 [M+Hf (96) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8~{piperazin-l-y])xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 515, 517 [M+Hf (97) I-(2-Fenylethyl)-3-methyl-743-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(homopiperazin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 437 [M+Hf (98) l~[2-(3-Fluorfenyl)ethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin
-94CZ 301487 B6
Teplou tání: 126,8 až 127,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 455 [M+Hf (99) l-[2-(3-Nitrofenyl)ethyl-7-(3-methyl“2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Teplota tání: 120,8 až 122 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 482 [M+Hf (100) l-[2-(4-Methylfenyl)ethyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin io Teplota tání: 129 až 130,2 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (101) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -y 1)-8-( 3-aminomethy lpyrrol idin-1 -y l)xanthin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku : is 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+Hf (102) 1,3-Dimethyl-7-[(thiofen-3-yl)methyl]-8-(piperazin-l-yl)xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (103) 1.3-Dimethv l-7-[(thiofen-2-y Dmethy 1 f8-(pÍperazin- 1-y l)xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 361 [M+Hf (104) 1,3-D imethy l-7-[(furan-3-yl)methyl])-84piperazin-l-yl)xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rft 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 345 [M+Hf (105) 1,3-Dimethy l-7-[(furan-2-yl)methyl])-8-(piperazin-l-yl)xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 345 [M+Hf (106) 1,3-Dimethyl-7-(2-propyl-l -yl)-8-(piperazin-l-yl)xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 303 [M+Hf (107) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+Hf (108) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2 -methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(piperazin-1 -yl)xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (109) 1,3-Dimethyl-7-[( l-cyklohexen-l-yl)methyl])-8-(piperazin-l-yl)xanthin (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
-95CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,17 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 359 [M+Hf (110) 1,3-Dimethy I-7-[(1-cyklopenten-l-yl)methyl])-8-(piperazin-l-yI)xanthm (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 345 [M+Hf (111) 1,3-Dimethy l-7-((Z}-2~methy 1-2-buten-l-y 1)-8-( P i perazin-l-yl)xanthin ío (Provedení v tetrahydrofuranu při teplotě 60 °C.)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (112) 1,3-Dimethyl-74(E)-2-hexen-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (i i 3) i ,J-Uimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-2-aminomethylazetidin-l~yl)xanthin Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (114) 1,3—Dimethyl—7—((E)-Í—buten—1—yl)—8—(3—aminopiperidin—1—yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (115)1,3,7-Trimethyl-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Teplota tání: 147 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 293 [M+Hf (116) 1,3-Dimethy l-7-(2-naftyl)-8-(3-aminopiperidin-I-yl)xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 405 [M+Hf (117) l,3~Dimethyl-7-fenyl-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthÍn
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 355 [M+Hf (118) 1,3-Dimethy 1-7-(3,5-dimethyl feny l)-8-(3-amÍnopiperidin-l~yl)xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 383 [M+Hf (119) 1,3-Dimethy I-7-[(2-naftyl)methyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 419 [M+Hf (120) 1,3-Dimethyl-7-[( 1 -naftyl)methyl]-8-(3-aminopiperidin~l-yl)xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 419 [M+Hf (121)1,3-Dimethy l-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 369 [M+Hf (122) 1,3-Dimethyl-7-fenyl-8-(3-aminopiperidin-I-yl)xanthin
-96CZ 301487 B6
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 369 [M+H]+ (123) 1,3-Dimethy l-7-(3-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperídin-1 -yl)xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 394 [M+Hf (124) 1,3-Dimethy 1-7-(3,5-difluorbenzyl>-8-(3-aminopiperidin- 1-y l)xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
ío Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 405 [M+Hf (125) 1,3-Dimethyl-7-(4-kyanobenzyl )-8-(3 -aminop i peridin—1—yl )xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 394 [M+Hf (126) l,3-Dimethyl-7-{3-nitrobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 414 [M+Hf (127) 1,3-Dimethyl-7-(4-nitrobenzyl)-8-(3-aminopiperidÍn-l-yl)xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 414 [M+Hf (128) 1,3-Dimethy l-7-(2-nitrobenzyl)-8-(3-arninopiperidin- l-yi)xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 414 [M+Hf (129) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluonnethylfenyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu,
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 423 [M+Hf (130) 1,3-Dimethy l-7-(3-kyanofenyl)-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 380 [M+Hf (131) 1 -(2-Fenylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yIf xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (132) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorfenyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hodnota Rf; 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku -9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 373 [M+Hf (133) l-(2-Methoxy-2-fenyl))-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Hodnota Rf'. 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 8:2) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 467 [M+Hf (134) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-(2-amino-2-methy lpropylamino)xanthin
-97CZ 301487 B6
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Teplota tání: 140,5 až 143 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 335 [M+Hf (135) 1,3-Dimethyl-743-methyl-2-buten-1-yl)-8-((/?)-2-aminopropylamino)xanthin
Provedení s uhličitanem draselným v dimethylformamidu.
Teplota tání: 141 až 144 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 321 [M+Hf ίο (136) 1,3-Dimethy l~7-(3“methyl-2-buten-1-y l)-8-((*S>-2-aminopropylamino)xanthin
Provedení s zcrc.-butanolátem draselným a uhličitanem sodným v dimethylsulfoxidu. Teplota tání: 142 až 145 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 321 [M+Hf (137) 1,3-Dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(homopiperazin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 394 [M+Hf Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (138) 1,3-D i methy I-7-(2-jodbenzyl )-8-( 3-aminopiperid i n-1-yljxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z ~ 495 [M+Hf (139) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[3-amino-3-pynOlidÍn-l-yl“karbonyl)piperidin—1—yljxanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Teplota tání: 159 až 160 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 444 [M+Hf (140) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl)-8-(3-amincF4-hydroxypíperidin-l-yl)xanthin
Provedení za přítomnosti uhličitanu sodného v dimethylsulfoxidu.
Hodnota Rf: 0,64 (reverzní fáze DC-destičky (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová-50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 363 [M+Hf
Příklad 2 (/?)-!,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperÍdÍn-l -yljxanthin
9 80 mg (/?)—! ,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-[3-(Zm?-butyloxy karbony lam ino)piperidin-1-yljxanthinu ve 12 ml methylenchloridu se smíchá s 3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se zředí methylenchloridem a alkalicky nastaví 1M hydroxidem sodným. Organická fáze se oddělí, suší a zkoncentruje na sušinu.
Výtěžek: 680 mg (89 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektru (ESf): m/z 347 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,20 (oxid hlinitý, ethylacetát/methanol = 9:1)
Analogicky k příkladu 2 se získají následující sloučeniny:
(1) (S)-l,3-DÍmethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-843-aminopiperidin-l~yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+Hf (2) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l~y l)-8-(3-aminohexahydroazepin-l -yljxanthin
-98CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (3) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(4-amÍnohexahydroazepin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (4) 1,3-Dimethyl-743-methyl-2-buten- l_yl)-8-(cŇ-3-amÍnocyklohexy l)xanth in-hydrochlorid
Reakce se provedla s kyselinou chlorovodíkovou.
'H-NMR (400 MHz, 6 mg v 0,5 ml DMSO-dó, 30 °C): charakteristické signály při io 3,03 ppm (IH, m, H-l) a 3,15 ppm (IH, m, H-3) (5) 1,3-Dimethy l-7-{3-methyl-2-buten-l -yl>-8-{3-aminopropyl)xanthin Reakce se provedla s kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 306 [M+Hf 15 (6) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8~(3-amino-4-methy lpiperidin-1 -yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 361 [M+Hf (7) 1 -Methyl-3- (4-methoxybenzyl)-7-benzy l-8-((S)-3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
2o Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 475 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1) (8) 1,3-DÍmethy 1-7-(3methyl2-buten- 1-y l)-8-[N-(2-am inoethyíf-N-ethy lamino jxanťnin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 335 [M+Hf (9) 1,3-Dimethyl-7“(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidÍn-4-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 332 [M+Hf (10) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-(frww-2-aminocyklohexyl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 346 [M+Hf (11) 1 -Methy l-3-hexyl-7-benzyl-8-((5)-3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, methylenchlorid/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 439 [M+Hf (12) 1 -Methy l-3-(2-hydroxyethyl)-7-benzyl-8-((S)-3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, methylenchlorid/konc. vodný roztok čpavku = 9: l :0,1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 399 [M+Hf (13) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-aminopiperidin-lxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 437 [M+Hf (14) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((/?)-3-aminopiperidin-1xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 437 [M+Hf (15) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-I-yl)-8-[2-(aminomethyl)piperidin-l-yl]xanthin 50 Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok Čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf
-99CZ 301487 B6 (16) 1,3-Dimethyl-7-<3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-[(pyrrolidin-3-yl)amino]xanthin Provedení s kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) s Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 333 [M+Hf (17) 1,3’Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l~yl)-8-[N-(piperidin-3-yl)-N-methy lamino] xanthin
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (18) l-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yI)-8-((5)-3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení ve směsi tetrahydrofuran/voda při teplotě 50 až 80 °C.
Hodnota Rf: 0,58 (reverzní fáze DC-destičky (E. Merck.), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová —50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 453 [M+Hf (19) 1 -[(Methoxykarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)~8((5)-3-amino20 p i peridi η-1 -y 1 )xanth in
Teplota tání: 102 až 105 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 405 [M+Hf (20) l-[3-(Methoxykarbonyl)propyl]-3-methyl“7-(3-methyI-2-buten-1 -yl )-8-((5)-3-amino25 piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 433 [M+Hf (21) l-{2-[4~(Ethoxykarbonyl)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyI~2-buten-l~yl)-8-((S)-330 aminopiperidin-l-yl)xanthin
Teplota tání 142 až 144 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 509 [M+Hf (22) l~[2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino35 píperidin-1-yl)xanthin
Provedení ve směsi tetrahydrofuran/voda při teplotě 80 °C.
Teplota tání: 168 až 179 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 453 [M+Hf (23) 1-[2-(Methoxykarbonyl)ethyl]~3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-((S)-3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 419 [M+Hf (24) 1,3-DÍmethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8_[(piperidin-4-yl)amino]xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
9:1:0,1) (25) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-[(piperidin-3-yl)amino]xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1 (26) l-Fenyl-7-(3-methy|-2-buten-l-yl}-843-amin0piperidin-l-yl)xanthÍn Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 395 [M+Hf
- 100CZ 301487 B6 (27) 1 -Feny I-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin Hodnota Rf: 0,70 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 404 [M+H]+ (28) l~(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku 7:3:0,1) Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z - 451 [M+H]' (29) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-[N-(pyrrolidin-3-y l)-N-methylamino]xanthin
Hodnota Rf: 0,43 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+H]+ (3 0) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -y l)-8-(3-aminocyklohexyl)xanthin (Podle NMR-spektra směs cis/trans = 65:35)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 346 [M+H]+ (31) 1,3-Bis-(2-feny lethyl)-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku =
90:10.1)
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 527 [M+Hf 25 (32) 1-(2-Fenylethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 423 [M+Hf (33) l-(2-FenylethyI)-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten—yl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)30 xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku = 90:10:1
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 461 [M+Hf (34) l-(2-fenylethyl)-3-[(methoxykarbonyl)methyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 495 [M+Hf (35) l-[2-(2-(Nitrofenyl)ethyI]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l“yl)-8-(3-aminopiperidin40 l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku = 90:10:1
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 482 [M+Hf (36) 1 -[2-(3,5-Difluorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminop iperid in-1 -vl)xanthin Teplota tání: 162 až 163,5 °C Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 473 [M+Hf (37) 1 -[2-(2-Methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2~buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-ylfxanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 481 [M+Hf
-101CZ 301487 B6 (3 8) 1 -[2-(Thiofeny-3-yl)-2-oxoethyl]-3--methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl>-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xathin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 457 [M+H]+ (39) 1 -[2-(2,6-Difluorfeny l)ethy l]-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin—1 -yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 473 [M+H]+ io (40) l-[2-(4-Methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+Hf (41)1 -(2-Feny l-2-oxoethy l)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-((S}-3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z ~ 451 [M+Hf (42) 1 -(2-Feny l-2-oxoethyl)-3-methyl-7~(3-methy 1-2-buten-l -yl-8-((7?)-3-aminopiperidin20 l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (43) l-[2-(3,5-Dimethy lfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y I )xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 465 [M+Hf (44) l-(Fenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l30 yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 455 [M+Hf (45) l-~(fenylsulfinylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3“aminopiperidin-lyl)xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 471 [M+Hf (46) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(cj5-2-aminocyklopropylamino)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 319 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1 (47) 1 -[2-(3-Methoxyfenyl)~2-oxoethyl]-3~methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 481 [M+Hf (48) l-[2-(4-Methy lfeny l)-2-oxoethy l]-3-methyí-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
- 102CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 465 [M+Hf (49) M2-Methoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)—8-(3aminopiperidin-1 -y l)xanth in
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 431 [M+Hf (50) H2-Fenylethyl)-3-(2-dimethylaminoethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yI)-8-(3-aminoio piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 494 [M+Hf (51)1 -(2-Fenylethyl)-3-(2-propyl-l-yl)-7-(3-methyl-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin
Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 461 [M+Hf (52) l-(2-Fenylethyl)-3-((E)-2-fenylvinyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:Í0:í)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 525 [M+Hf (53) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-84piperid in-3-vl)xanth i n Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 332 [M+Hf (54) l-(2-Fenylethyl}-3“VÍnyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl-xanthin
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 449 [M+Hf (55) 1 -(3-Oxo-3-fenylpropyl)-3-(methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 465 [M+Hf (56) 1-Methy l-3-(2-fenyl-2-oxoethyl)-7-( 3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopÍ per idin-140 yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (57) I-Methy l-3-kyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yt)_8-(3-aminopiperídin-l-yl)xanthÍn
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 472 [M+Hf (58) l-Methyl-3—(2-fenylethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yt)-8-(3-aminopiperídín-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 437 [M+Hf
-103'
CZ 301487 Bó (59) 1-Methy l-3-(2-dimethylaminoethy l)-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin1-yl)xanthin
Hodnota Rp 0,14 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 5 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 404 [M+H]+ (60) 1 -Methyl-3-isopropy !-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopÍperídin-l -yl)xanthin Teplota tání: 15 až 117 °C io Hmotnostní spektrum (ESf): m/u = 375 [M+Hf (61) 1 -(2-Hodnoxy-2-feny Iethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 15 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 453 [M+H]+ (62) 1 -Methyl-3-( 2-kyanoethyl )-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopiperidin- 1-yl)xanthin
Teplota tání: 146 až 149 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 386 [M+Hf (63) 1 -Methy l-3-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 467 [M+Hf (64) 1 -Methy l-3-fenyl-7-(3“methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 409 [M+Hf (65) l-Methyl-3-[2~(3-methoxyfenyl)ethyl]-7-(3“methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino35 piperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 467 [M+Hf (66) 1 -Methy l-3-[2-(2-methoxy fenyl )ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-am i nopiperidin-1-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok Čpavku 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 467 [M+Hf 45 (67) I—Methyl—3-[2-(3—methylfenyl)ethyl]—7—(3—methyl—2—buten—1—yl)—8—(3—aminopiperidin 1-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf
-104CZ 301487 Bó (68) 1-Methy t-3-[2-(4-methylfeny l)ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-l-y l)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+H]* (69) 1 -Methy l-3-[2-{2-methy Ifeny lethy l]-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopíperidinl-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku = io 95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 451 [M+H]* (70) 1 -Methy l-3-[2-(2-fluorfenyl)ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-am inopiperidin-1 yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 455 [M+H]* (71) 1 -(Oxopropyl}-3-methyl-7-(3-tnethyl-2-buten-l -y l)-843-aminopiperidin“ 1 -yl)xanthin kyselina trifluoroctová (Produkt se izoluje jako trifluoracetát)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 389 [M+H]* (72) 1-Methy i-3-(4-feriylbuty l>“7-(3-mcthylbuten 1 yl) 8 -(3-aminopÍperidin-l-y!)xanthin
Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = (90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 465 [M+H]* (73) ]-Methyl-3~{3-fenylpropyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-ylf xanthin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = (90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+H]* (74) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 498 [M+H]* (75) l-(2-FenylethyI)-3-methyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 484 [M+H]* (76) 1 -(3-Methoxykarbony 1-2-propen-1 -y l)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidín-1 -y l)xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 431 [M+H]* (77) 1 -Methy l-3-[2-(4-fluorfenyl]-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-am inopiperidin-1 yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, methylchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 50 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 455 [M+H]* (78) l-Methyl-3-[2-(3-fluorfenyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
-105CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 455 [M+Hf 5 (79) l-[2-(2,5-Dimethoxyfenylf2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-i'nethyl-2-buten-l-ylf8-(3aminopiperidin-l-yl)xantbin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 70:30:1) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 511 [M+Hf io (80) 1-[2-{4-Fluorfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin—1 —y l)xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 469 [M+Hf (81) l-Fenylkarbonylamino-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (Znečištěno l-fenylkarbonylamino-7-(3-methylbutyl)-8-{3~aminopiperidin-l-yl)xanthinem.)
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylchlorid/methanol/konc, vodný roztok Čpavku =
80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+); m/z = 438 [M+Hf (82) l-Amino-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (Znečištěno l“amino-7-(3-methylbutyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthinem.)
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, methylchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 334 [M+Hf (83) l-[2-(3-MethansuIfonyíoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-830 (3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 545 [M+Hf (84) l-[2“(3-Ally loxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-{3-methy 1-2-buten-l -y 1)-8-( 3-am i nopiperidín-1 -y l)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 507 [M+Hf (85) l-{2-Oxo-2-[3-(2-propyn-2-yloxy)fenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 505 [M+Hf 40 (86) 1 -(3-Methoxy karbony 1-2-propen- l-yl)-3-methy l-7-(2-kyanobenzy 1 )-8-(3-am inopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 478 [M+Hf (87) 1-(2-{3-[(Methoxy karbony l)methoxy] fenyl }-2-oxoethyl)-3-methy l-7-(3-methy 1-2buten-l-yl)-8-{3-aminopipertdin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 539 [M+Hf (88) l-[2-{3-Kyanomethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl~7-(3-methy 1-2-buten-l-y 1)-8-(350 aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 506 [M+Hf (89) 1-[2-(3-Benzy loxy feny l)-2-oxoethylf3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-y 1)-8-(3aminopiperidin-1 -y l)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 557 [M+Hf
- 106CZ 301487 B6 (90) I -[2-(3-Feny Isulfony loxyfeny lj-2-oxoethyl j-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —yI)—8— (3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 607 [M+Hf 5 (91) 1-[2-{ 3-Hydroxy feny lý-2-oxoethy l]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1-y 1)-8-( 3-am i nop iperidin-1 -y l)xanth in
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 467 [M+Hf ío (92) l-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyI-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 471 [M+Hf 15 (93) l-[2~(3-Fenyloxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 5543 [M+Hf (94) 1 -(2-Fenyl~2-oxoethy l)-3-[(methoxykarbony l)methy l]-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8(3-aminopiperidÍn-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 509 [M+Hf 25 (95) 1 -(2-Feny l-2-oxoethyl)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl )-8-( 3-amÍnopiperí din-1yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol ~ 90:10)
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 437 [M+Hf (96) 1 -[2-(3-Aminofenyl)-2-oxoethyl]-3_methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8”{3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 466 [M+Hf (97) I-(2-{3-[Bis(methansulfonyl)amino]fenyl)-2-oxoethyl)-3-methyl)-7-(3-methy 1-2buten- 1 -y 1)-8-( 3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 622 [M+Hf (98) 1 -[2-(2-Brom-5-dimethylaminofenyl)-2-oxoethy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 y l)-8-(3-aminopiperidm-l -y l)xanth in
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 572, 574 [M+Hf (99) 1-[2-(3-N itrofeny l)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-{3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(3-aniinopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 496 [M+Hf (100) 1 -[2-(3-Methoxykarbonylaminofenyl)-2~oxoethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 yl}-8-(3-aminopÍperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 524 [M+Hf
-107CZ 301487 B6 (101) 1 -[2-(3-Acety lam inofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- t-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 508 [M+Hf (102) 1 —[2—(3—{[(Ethoxykarbony lamino)karbonyl]am ino} feny l)-2-oxoethyl]-3-methy 1-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 581 [M+Hf (103) l-(2-Feny 1-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-1 -yl)-8-(homopiperazin-1 io yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 90:10)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 451 [M+Hf (104) 1 ~[2-(3-KyanomethylamÍnofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l -ylf15 8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok Čpavku = 80:20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 505 [M+Hf (105) 1,3-Dimethyl“7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminomethyIpiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Teplota tání: 110 až 112 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (106) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminomethylpiperÍdÍn-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+Hf (107) 1,3-DÍmethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(/ra«5-2-aminocyklobutylamÍno)xanthin Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 333 [M+H+] (108) 1,3-Dimethy i-743-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-[N-((5)-2-amino-l -methy lethy 1)—N— methylamino]xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 109,5 až 113 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 335 [M+H+] (109) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-((/?)-2-amino-l-methylethyl)-Nmethylamino]xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf; 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 335 [M+FT] (110) 1,3-Dimethyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[cís-N-(2-aminocyklohexyl)-N-methy]aminojxanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:0,1)
-108CZ 301487 B6
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 375 [M+ťf] (111) l,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-t-yl)-8-(6-amino[l,4]diazepan-l-yljxanthin Provedení s ísopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 362 [M+H*] (112) 1,3-Dímethy l-7-(3-methy I-2-buten-1 -y lj-8-[;V-(amino-2-methy Ipropy l)-N-methy 1ío aminojxanthin
Provedení s Ísopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 156,6 až 159,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 349 [M+H+] is (113)1 -[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-843-aminopiperidin1-yljxanthin
Provedení s ísopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání 136 az 139,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 424 [M+H*] (114) 1 -[(Thiazol-2-yl)methy l]-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-1 -yl)-8-(aminopiperidin— 1 yljxanthin
Provedení s ísopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Teplota tání: 124 až 127 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 430 [M+H] (115) l,3-DimethyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(Zrúfnr-2-aminocyklopentylamino)xanthin Provedení s Ísopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-óM) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
95:5:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 347 [M+H+] (116) l ,3-Dimethy 1-7-( 3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(^o«í-3-aminocyklohexy lam ino)xanth i n (znečištěno ca 25 % sloučeninou cis)
Provedení s Ísopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 359 [M+H+] (117) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(c/5-3-aminocyklohexylamino)xanthin (znečištěno ca. 21 % sloučeninou trans)
Provedení s ísopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 359 [M+H+] (118) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(cz5-2-aminocyklopentylamino)xanthin Provedení s ísopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku so 95:5:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 347 [M+H*] (119) 1 -[(Isochinolin-1 -yljmethy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl}-843-ammopiperidin-l-yl)xanthin
-109CZ 301487 B6
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 146 až 149 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 474 [M+H4] (120) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(c/5-3-aminocyklopentylamino)xanthin (znečištěno ca. 21 % sloučeninou trans)
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-óM) v methylenchloridu.
Teplota tání: 146 až 148 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 347 [M+H4] io (121) l-[(Benzo[d]isothiazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Teplota tání: 129 až 131 °C i s Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 480 [M+H4] (122) 1 -[(PyridÍn-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10.1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 424 [M+H'] (123) 1-[(Pyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7“(3-niethy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopiperidin25 l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 424 [M+H4] (124) l-[(Isoxazol-3-yl)methyl]-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-( 3-aminopiperid inl-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Teplota tání: 124 až 127,5 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 414 [M+H*] (125) l-[(Isochinolin-l -yl)methyl]-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-((/0-3-aminopiperidin— 1 -yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 474 [M+H4] (126) 1 -[(lsochinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-amino45 piperidin-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 474 [M+H4] (127) l-[(l-Naftyl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl~2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidÍn-l50 yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 473 [M+H4]
-110CZ 301487 B6 (128) l-[(Benzo[d]isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten“l-yl)-843-aminopiperidin-1 -y l)xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 5 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 464 [M+H4] (129) I -(2“Fenyl-2-oxoethyl>-3-methyl-7“(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-3-methy 1piperidin-l-yl)xanthin i o Hodnota Rf: 0,18 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 465 [M+H4] (130) 1,3-D i methy 1-74 3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-methyl piperidin-1 -yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,41 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol - 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 361 [M+H4] (131) 1,3-Dimethyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-8“[N42-amino-3-dimethylamino—3-oxopropyl4M-methylamino]xanthín x kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,31 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 392 [M+H4] (132) 1,3-Dimethy I-743-methyl-2-buten-l-yí)-8-[N42»3’<liamino-3-OXOpropyt)-N-methyl25 aminojxanthin x kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,28 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 40:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 364 [M+H4] (133) l-[(Aminokarbonyl)methyl]-3-methyl-742-kyanobenzyl)-843-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin
Vyrobeno z t-kyanomethyl-3-methyl-742-kyanobenzyl)-8-[terc.butyl-oxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xanthinu. Působením kyseliny trifluoroctové se odštěpí jako chránící skupina, tak se také hydrolyzuje skupina kyano na amid.
Hodnota Rf: 0,10 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 437 [M+H4] (134) 14243-Methansulfonylaminofeny l)-2-oxoethy l]-3-methyl-743-methy 1-2-buten-1 40 yl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthm
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 544 [M+H+]
Hodnota Rf: 0,45 (siiikagel, methylenchlorid/methanol/triethylamin = 90:10:0,1) (135) l-[242-NitrofenyI)-2-oxoethyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-843-amino45 piperidin-1 -y l)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 496 [M+H4] (13 6) 1 -[242-Aminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-743-methy 1-2-buten-1 -y l)-843-aminopiperidin-1 -y l)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 466 [M+H4] (137) i-[2-{3“[MethyIamino)thíokarbonylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-743 methyl2-buten-l-yl)~843-aminopiperidÍn-l-yl)xanthÍn
- 111 CZ 301487 B6
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 593 [M+H+] (138)1 -[2-(2-Acety laminoťeny l)-2-oxoethy l]-3-methy l-7~(3-methy l-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 508 [M+H*] (139)1 -[(6-MethylpÍperidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten- l-yl}-8-(3io aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 127,5 až 130 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 438 [M+H+] (140) l-[(Isochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3“methyl-2-buteii-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanol ickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 474 [M+H+] (141) 1 -[(1 -Methyl-1 H-indazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 477 [M+H+] (142) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten- I-ylf-8-{N-[2-am i no-3-oxo-3-(pynO I idin-l-yl) propyl]-N-methylamino}xanthin
Teplota tání: 138 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 418 [M+H+] (143) 1,3-Dimethy l-7-(3-rnethyl-2-buten-l -y l)-8-[N-(2-amino-3-oxo~3-(oxopropyl)-N35 methylamino]xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 378 [M+H+] (144) 1 -{2-{ 3-[(Methoxykarbony l)methy laminojfenyl }-2-oxoethy 1 )-3-methy l-7-(3-methy 12-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopÍperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 538 [M+H+] (145) l-Kyanomethyl-3-methyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:2)
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z = 419 [M+H+] (146) l-[2-(2-Hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin x kyselina trifluoroctová
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 467 [M+H*]
- 112CZ 301487 B6 (147) 1 -[242-Methansulfonyloxyfenyl)-2-oxoethy I]-3-methy1-743-methy 1-2-buten-1 -y 1)843-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 545 [M+řf ] (148) 142-{24Methoxykarbonyl)methoxy]fenyl}-2-oxoethyI)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1-y l)-8-(3-amÍnopiperítlin-1-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 539 [M+H+] (149) 1 -[242-Kyanomethoxyfeny l)-2-oxoethyl]-3-methy l-7-(3-niethy l-2-buten-1 -y 1)-8-(310 aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 506 [M+H+] (150) l-(2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. Vodný roztok čpavku 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z= 552 [M+H+] (151) l-(2-{3-[(Methylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}-2-oxoethy1)-3-methyl-7-(3-methyl20 2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rť. 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. Vodný roztok čpavku = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z — 538 [M+Ef] (152) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)methoxy]fenyI}-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1 -y J)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 524 [M+Pf] (153) 1-(2-(2-[(Bis(methy Isulfony l)amino]fenyl}-2-oxoethy!)-3-methyl-7-(3-methyl-230 buten-1 -yl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 622 [M+H+] (154) l-Methyl-3-[244-methoxyfenyl)ethyI]-742-kyanobenzyl)-843~aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 514 [M+H+] (155) l-Methyl-342-fenylethyl)-742-kyanobenzyl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 484 [M+H+] (156) 142-{3-[(Aminokarbonyl)amino]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-743“methyl-2-butenl-yl)-843-aminopiperidin-t-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 509 [M+H+] (157) 142-{3-[(DimethylaminokarbonyI)amino]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-743-methyl-2buten-l-yI)-843-aminopiperÍdÍn-l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 537 [M+H+] (158) l-Methyl-34(Ef-2-fenylvinyl)-743-methyl-24-buten-l-yl)-843-aminopiperidin—150 yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, methy lech lorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z ~ 435 [M+Ef]
-113CZ 301487 B6 (159) 1 -(4-Oxo-4H-chromen-3-y l)-3-methy 1-7-( 3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopíperidín-l-yl)xanthin kyselina trifluoroctová
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 477 [M+H*] (160) l-[(3-MethylpyridÍn-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidín-1 -y l)xanthín
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 438 [M+H*] (161) 1 -[(5-Methylpyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthín
Provedení s isopropanol ickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf. 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 438 [M+H*] (162) l-[(4-Methylpyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-amino20 piperidin-l-yl)xanthín
Provedení s isopropanol ickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 438 [M+H*] (163) 1-[(Chinol in-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin
Provedení s isopropanol ickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 474 [M+H*] (164) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(end0-6-amino-2-azabicykk>[2.2.2]okt-2yl)xanthin
Provedení s isopropanolíckou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 174 až 179 °C Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 373 [M+H*] (165) 1-[(Chinol in-8-yl)methy l]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(3-amÍnopiperidin40 l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolíckou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Teplota tání: 175 až 177 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 474 [M+H*] (166) l-[(5-Nitroisochinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolíckou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 519 [M+H*] (167) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(exo-6-amino-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2yl)xanthin
Provedení s isopropanolíckou kyselinou chlorovodíkovou (5-óM) v methylenchloridu.
-114CZ 301487 Bó
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
95:5:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 373 [M+H+] (168) 1 -[(2-Οχο-Ί ,2-dihydrochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Provedení s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu. Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok Čpavku =
90:10:1) io Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 490 [M+H+] (169) 1-[(5-Am ino i sochinolin-l-yl)methyl]-3-methy 1-7-( 3-methy 1-2-buten-l-v 1)-8-( 3aminopiperidin-1 -yljxanthin
Provedení s isopropanol ickou kyselinou chlorovodíkovou (5-6M) v methylenchloridu.
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 489 [M+H+] (170) l-{2-(3-Kyanofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino20 piperidin-1-yljxanthin
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc, vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 476 [M+H+] (171)1 -[2-(3-Aminosulfony Ifeny l)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 494 [M+H+] (172) l-[2-(3-Aminokarbonylfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 35 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 494 [M+H+] (173) l-[2-Fenoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2_buten-l-yl)“8-(3-aminopiperidín-l -yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 453 [M+H+] (174) l,3-Dimethyl-2-thÍoxy-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthm kyselina trifluoroctová
Hodnota Rf: 0,50 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol/ = 20:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 385 [M+Ff]
Příklad 3
1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-methylaminopiperidin-l -yljxanthin
154 mg l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthinu a 0,032 ml vodného roztoku formaldehydu (37 % hmotn.) v 0,5 ml methanolu se smíchá s 24 mg tetrahydridoboritanu sodného a směs se míchá při pokojové teplotě.
-115CZ 301487 B6
Přidá se ještě dvakrát po 0,01 ml roztoku formaldehydu a 10 mg tetrahybridoboritanu sodného a směs se dále míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se smíchá s IM hydroxidem sodným a několikrát extrahuje ethylacetát. Organické fáze se spojí, suší a zkoncentrují. Zbytek se čistí chromatograficky přes kolonu s oxidem hlinitým směsí ethylacetát/methanol.
Výtěžek: 160 mg (25 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 361 [M+H]+
Hodnota Rf 0,80 (oxid hlinitý, ethylacetát/methanol = 4:1) io Analogicky k příkladu 3 se získá následující sloučenina;
(1) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-dimethylamÍnopiperidin—l-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 375 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,65 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol ~ 100:1)
Příklad 4 (5>1,3-Dimethyl-7-(3-rnethyI-2-buten-1 -y l)-8-{3-[(2-kyanopyrrolidin-1 -ylkarbonylmethyl)amino]piperidin-I -yl} xanthin
Vyrobeno reakcí sloučeniny příkladu 1(4) s (S)-HBromacetyl)-2-kyanopyrrolidinem v tetrahydrofuranu za přítomnosti triethylaminu při pokojové teplotě.
Teplota tání: 67 až 68 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 505 [M+Naf
Příklad 5
-Methy l-7-benzyl-8-(3-aniinopíperidin-1 -yl)xanthin
Vyrobeno působením l-methyl-3-(2“trimethylsilanylethoxymethyl)-7-benzyl-8-(3-amino30 piperidin-l-yl)xanthinu s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 355 [M+H]+
Příklad 6
1 -Methyl-3-karboxymethyl~7-benzyl-8-(3’aminopiperidin“l -y ljxanthin
Vyrobeno působením 1 -methyl-3-[(methoxykarbonyl)methyl]-7-benzyl-8-(3-aminopÍperidinl-yl)xanthinu s IN hydroxidem sodným v methanolu.
Teplota tání: 212 až 215 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 413 [M+H]+
Analogicky k příkladu 6 se získají následující sloučeniny:
(1) l-Karboxymethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,54 (reverzní fáze DC-destiČky (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 391 [M+H]+
-116CZ 301487 B6 (2) t-(3-Karboxypropyl)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -y l)-8-((5)-3-aminopiperidin-1 yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (reverzní fáze DC-destičky (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 419 [M+H]+ (3) l-[2-(4-Karboxyfeny l)ethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-((S)_3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,42 (reverzní fáze DC-destičky (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluorio octová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 481 [M+H]+ (4) 1 -(2-Karboxyethy l)-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-((iS)-3-aminopiperidin-1 yl)xanthin
Hodnota Rp 0,42 (reverzní fáze DC-destičky (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina
Teplota tání: 226 až 228 Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 405 [M+Hf (5) l-(2-Fenylethyl)-3-karboxymethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l20 yl)xanthin
Teplota tání: 228 až 235 °C
Hmotnostní spektrum (ESf); m/z 481 [M+Hf
Příklad 7 l-[2-(3-Aminofenyl)ethyI]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin
Vyrobeno redukcí l-[2-(3-nitrofenyl)ethyl]-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-I-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthinu železem ve směsi ethanolu, vody a ledové kyseliny octové (10:5:1).
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok Čpavku - 9: l :0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 452 [M+Hf
Analogicky k příkladu 7 se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -[2-(2-Aminofenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y l)-8-(3-aminopiperidin40 l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 452 [M+Hf (2) l,3-Dimethyí-7-(3~aminobenzyl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 384 [M+Hf (3)1,3-Dimethyl~7-(2-amirtobenzyI)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 384 [M+Hf
- 117CZ 301487 B6
Příklad 8
1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(l-aminopiperidin-4-yl)xanthin
Vyrobeno působením l,3-dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-y 1)-8-( 1 ~nitrosopiperÍdin-4-y 1)xanthinu se zinkem ve směsi kyseliny octové a vody (1:1,5) při teplotě 80 °C.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 347 [M+Hf io Analogicky k přikladu 8 se získá následující sloučenina:
(1) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(l-aminopiperidin-3-yl)xanthin Hmotnostní spektrum (ESf): m/z 347 [M+Hf
Příklad 9
H2-Hydroxyirnino-2-fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((72)-3-aminopiperidin- I-yl)xanthin
V yrobeno reakcí 1 -(2-feny l-2-oxoethy lf-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)-8-((72)-3amÍnopiperidin-l-yl)xanthinu s hydroxy lamin-hydrochloridern za přítomnosti uhličitanu draselného v ethanolu při teplotě 85 °C.
Hodnota Rf: 0,54 (reverzní fáze DC-destiČky (E-Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 10:10:0,2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 466 [M+Hf
Příklad 10 l-[2-(2-Methansulfonylaminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Vyrobeno působením l-{2-{2-[Bis(methansulfonyl)ammo]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-7-{3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidÍn-l“yl)xanthÍnu s 5N hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě.
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 544 [M+Hf
Analogicky k výše uvedeným příkladům a způsobům známých z literatury se mohou také získat následující sloučeniny:
(1) 7-(3-Methyl-2-buten-l-yl)l-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (2) l-Methyl-7-(3“methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin~l-yl)xanthin (3) 3-Methyl~7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidÍn-1 -yI)xanthin (4) 1-Ethy |-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin“l-yl)xanthin (5) l-Propyl“3-methyl~7-(3-methyl-2-buten-l-yI)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (6) 1 -(2-Propy l)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopÍperidin- l-yl)xanthin (7) 1 -Buty l-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (8) l~(2-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l~yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthm (9) 1 -(2-Methylpropyl)-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
- 118CZ 301487 B6 (10) l-(2-Propen-“l-yI)_3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yI)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (11) 1-(2-Propy η-1-y 1 )-3-methy l-7-(3-m ethy 1-2-buten-1-y l)-8-(3-aminopiper idin-l-yl)xanthin (12) l^Cyklopropylmethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (13) 1 -Benzy l-3-methyI-7-(3_methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin (14) l-(2-Fenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-i-ylísán th i n io (15) 1 -(2-Hydroxyethy l)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-ani inopiperidin- 1-y 1)xanthin (16) 1 -(2-Methoxyethyl)-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-l -yl )-8-{3-am inopiperidin-1 -y l> xanthin (17) 1 -(2-Ethoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopÍperidin-l-yl)15 xanthin (18) 1 -[2-(Dimethy lamino)ethy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (19) 1-[2-(Diethylarnino)ethylJ-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (20) 1 -[2-(Pyrrolidin-1 -y l)ethyl]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-am inopiperidin- l-yl)xanthin (21) l-[2-(Piperidin-l -yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopipertdinl-yl)xanthin (22) l-[2-(Morfolin-4-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin25 l-yl)xanthin (23) l-[2-(Piperazin-l-yl)ethyl]~3-niethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopÍperidinl-yl)xanthin (24) l-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (25) l-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (26) 1 -{3-Methoxypropy l)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -y 1)xanthin (27) l-(3-Ethoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl~2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)35 xanthin (28) l-[3-{Dimethylamino)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (29) l-[3-{Diethylamino)propyt]-3-methyI-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-aminopiperÍdÍnl-yl)xanthin (30) l-[3-(PyíTolidin- 1-yl)propyl]-3-methy 1-7-( 3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-{3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (31) l-[3-(Piperidin-l-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin (32) l-[3-(Morfolin-4_yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten“l-yl)-8-{3-amino45 piperidin- l-yl)xanthin (33) l-[3-<Piperazin-l-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-{3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (34) l-[3-(4-MethylpÍperazin-l-yl)propyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin
-119CZ 301487 B6 (35) l-(Karboxymethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-am inopiperidin-l-y 1)xanthin (36) l-(Methoxykarboxymethyl)-3”niethyl~7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidÍn· l-yl)xanthin (37) l-(Ethoxykarboxymethyl)-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (38) l~(2-Karboxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3~aminopiperidin-l-yl)xanthin (39) 1 -[2-(Methoxykarbony l)ethyl]-3-methyl-7-(3-niethy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminoio piperidin-l-yl)xanthin (40) l-[2-(Ethoxykarbonyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (41) l4Aminokarbonylmethyl)-3-niethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3^aminopiperidinl-yl)xanthin (42) 1-(Methylaminokarbony Imethy l)-3-methyl-7-(3-inethy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (43) l-(Dimethylaminokarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperídin-l-yl)xanthin (44) 1 -(Pyrrolidin-1 -yl)karbony lmethyl)-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino20 piperídin- l-yl)xanthin (45) 1 -(Piperídin-1 -yl karbonyl methy l)-3-methyI-7-(3-methy l-2-buten-l-y l>-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (46) 1 -(Morfolin-4-ylkarbonylmethyl>-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)xanthin (47) l-(Kyanomethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y1)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (48) l-(2-kyanoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperídin-l-yl)xanthin (49) l-Methyl-3-ethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthín (50) 1 -Methyl-3-propyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (51) 1 -Methy l-3-(2-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanth in (52) l-Methyl-3-butyl-7-(3“methyl~2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (53) 1 -Methy l-3-(2-butyl)~7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (54) 1-Methy 1-3-( 2-methyIpropyl)-743-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(3-aminopiperidin-I-yl)35 xanthin (55) 1 -Methyl-3-(2-propen-l yl)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)xanthin (56) 1 -Methyl-3-(2-propyn-l -y l)-7-<3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (57) 1-Methy 1-3-cyklopropy Imethy 1-743-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl) xanthin (58) l-Methyl-3-benzyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperÍdin-l-yl)xanthin (59) 1-Methy l-3-(2-fenylethyl)-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-am inopiperidin-l-y I)xanthin (60) l-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (61) l-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperÍdin-l-yl)xanthin
-120CZ 301487 Bó (62) 1 -Methy l-3-(2-ethoxyethy l)-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y 1)xanthin (63) l-Methyl-3-[2-(ditnethylamino)ethyl]-7-(3-methyl-2~buten-l-yí)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (64) 1 -Methy l-3-[2-(diethylamino)ethyl]-7-(3-methyl_2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidÍnl-yl)xanthin (65) l-Methyl-3-[24pyrrolidin-l-yl)ethyl]_7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-arninopiperidin- 1-y l)xanthin (66) l-Methyl-3-[2-(piperidin-l-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinio l-yl)xanthin (67) l-Methyl-3-[2-(inorfolin-4-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (68) 1-Methy l-3-[2-(piperazÍn-1-y l)ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-1-y I)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (69) l-Methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amínopiperidin-I-yl)xanthin (70) l-Methyl-3-(3“hydroxypropyl)~7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amínopiperidin-l-yl)xanthin (71) 1 -Methy l-3-{3-methoxypropyl)-7“(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperídin-1 -y I)20 xanthin (72) 1 -Methy l-3-(3-ethoxypropyl)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-{3-aminopiperidÍn-1 -yl)xanthin (73) 1—Methyl—3—[3—(dimethylamino)propyl]—7—(3—methyl—2—buten—I—yl)—8—(3—aminopiperidin-l-yl)xanthin (74) l-Methyl-3-[3-(diethylamino)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidinl-yl)xanthin (75) 1-Methy 1-3-(3-( pyrrol idin-1-y l)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-y l)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (76) l-Methyl-3-[3-(piperidin-l-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino30 piperidin~l-yl)xanthin (77) l-Methyl-3-[34morfoIin-4-yl)propyl]-7-(3-rnethyl-2-buten-l-yl)-8-{3^atnÍnopiperidin-l-yl)xanthin (78) 1 -Methyl-3-[3-(piperazin-l-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin (79) 1 -Methyl~3-[3-(4-methylpíperazin-l-yl)propyI]-7-(3-methyÍ-2-buten-l-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (80) 1 -Methy l-3-(karboxy methy 1)-7-( 3 -methy 1-2-buten- 1-y 1 )-8-(3-aminop i per idin- 1-y 1)xanthin (81) 1 -Methyl-3-(methoxykarbony Imethy l)-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino40 piperidin-1-y l)xanthin (82) 1-Methy I-3-(ethoxy karbony Imethy l)-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-( 3-am i nopiperid i nl-yl)xanthin (83) l-Methyl-3-(2-karboxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin (84) 1 -Methy l-3-[2-(methoxykarbony l)ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (85)1 -Methyl-3-[2-(ethoxykarbony l)ethy l]-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin— 1 -yl)xanthin
- 121 CZ 301487 B6 (86) l-Methyl-3—(aminokarbonylmethy 1)-7-(3-methy 1—2—buten—1-y 1 )—8—(3—aminopiperidin— 1-yljxanthin (87) 1-Methy l-34methylaminokarbonyImethyl)-7-{3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin— 1 -yljxanthin (88) l-Methyl-3-(dÍmethy]amÍnokarbonylmethyl)-7-{3“methyl-2-buten-l-yl)-843~aminopiperidin-1-yljxanthin (89) l-Methyl-34pyrrolidin-í-ylkarbonylmethyl)-743-methyl-2-buten-l-yl)-843-aminopiperidin—1—yljxanthin (90) 1 -Methy 1—3—(piperidin—1—y Ikarbony lmethyl)-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y Ij-843-amino10 piperidin-1-yljxanthin (91) 1-Methy l-3-(morfolin-4-y Ikarbony lmethyl)-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(3-aminopiperidin—1—yljxanthin (92) l-Methyl-3-(kyanomethyl)-743-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-I-yl)xanthin (93) l-Methyl-3-(2“kyanoethyl)-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-y 1)xanthin (94) 1,3,7-Trimethyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (95) l,3-Dimethyl-7-ethyl-8-(3-aminopiperidin-l-yljxanthin (96) 1,3-Dimethyl-7-propyl-8-{3-aminopiperidÍn-l -yljxanthin (97) 1,3-Dimethy l-7-(2-propyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yljxanthin (98) 1,3-Dimethyl-7-butyl-8-(3-amÍnopiperidin-l-yljxanthin (99) 1,3-Dimethyl-7-(2-butyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (100) 1,3-Dimethyl-7-(2-methylpropyl)-8-{3-aminopiperidin-l -yljxanthin (101) 1,3-Dimethy l-7-pentyl-8-(3-aminopiperidin-l -yljxanthin (102) 1,3-Dimethyl-7-(2-methylbutyl)-8-{3-aminopiperÍdin-l-yl)xanthin (103) l,3-Dimethyl-7-(3-methylbutyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yljxanthin (104) 1,3-Dimethy 1-7-(2,2-dimethylpropyl)-843-aminopiperidin-l-yI)xanthin (105) 1,3-Dimethy1-7-cyklopropylmethyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (106) 1,3-Dimethy I-7-[( l-methylcyklopropyl)methyl]-8-(3-aminopiperidin-l -yljxanthin (107) 1,3-Dimethyl-7-[(2-methylcyklopropyl)methy l]-8-(3-aminopiperidin-l -yljxanthin (108) 1,3-Dimethyl-7-cyklobutylmethyl-8-{3-aminopiperidin-l -yljxanthin (109) 1,3-Dimethy l-7-cyklopentylmethyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn (110) 1,3-Dimethyl-7-cyklohexylmethyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn (111) l,3-Dimethyl-7-[2-(cyklopropyl)ethyl]-8~(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (112) 1,3-Dimethyl-7-(2-propen-l-yl)-8-(3-aininopiperidin-l-yl)xanthin (113) 1,3-DÍtnethyl-7~(2-methyI-2-propen-l-yl)-8-(3-aminopiperÍdin-l -yljxanthin (114) 1,3-Dimethyl-7-(3-fenyl-2-propen-l-yl)-8-{3-amÍnopiperidin-l -yljxanthin (115) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-l-yl)-8(3“aminopiperidÍn-l-yl)xanthin (116) 1,3-Dimethy 1^7-(4,4,4-trifluor-2-buten-1-y l)-8-(3-aminopiperidin-l -yljxanthin (117) 1,3-Dimethyl-743-buten-l-yl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin (118) l,3-Dimethyl-742-chlor-2-buten~l-y!)-843~aminopiperidin-l-yljxanthin (119) 1,3-Dimethy l-742-brom-2-buten- 1-y l)-843-amÍnopiperidin- 1-y Ijxanthin (120) l,3-Dimethyl-743-chlor-2-buten-l-yl)-843-aminopiperidÍn- 1-y Ijxanthin (121) 1,3-Dimethyl-743-brom-2-buten-l-yí)-843-aminopÍperidin-l-yl)xanthin (122) l,3-DÍmethyl-742-methyl-2-buten-l-yl)~843-aminopiperidin-l-yl)xanthin (123) 1,3-Dimethy1-742,3-dimethyl-2-buten-1-y lj-843-aminopiperidin- 1-y Ijxanthin
-122CZ 301487 B6 (124) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin (125) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-3-buten-l-yl)-8-(3-amirtOpiperidin-I -yl)xanthin (126) 1,3-Dimethyl-7-[(2-methyl-l -cyklopenten- 1-y l)methylJ-8-(3-aminopiperidin- 1-y 1)xanthin (127) 1,3-Dimethy 1-7-( 1 -cyklohexen-1 -ylethy l)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin (128) 1,3-Dimethy l-7-[2-( 1 -cyklopenten- 1-y l)ethyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (129) l,3-Dimethyl-7-(2-propyn-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (130) 1,3-Dimethyl-7-(3-butyn-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (131) 1,3-DÍmethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l -y l)xanthin ίο (132) 1,3-Dimethyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(3-aminopiperÍdin-l-yl)xanthin (133) l,3-Dimethyl-7-(3-chlorbenzyl)-8-(3-aminopiperidÍn-l-yl)xanthin (134) l,3-Dimethyl-7-(4-chlorbenzyl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthín (135) 1,3-Dimethyl-7-(2-brombenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (136) 1,3-Dimethyl-7-(3-brombenzy l)-8-(3-aminopí peridin-1-y I)xanthin (137) 1,3-Dimethyl-7-(4_brombenzyl)-&-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (138) l,3-Dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin (139) 1,3-Dimethy l-7-(3-methylbenzyl)-8-(3-amÍnopiperidin-1 -y l)xanthin (140) 1,3-Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (141) 1,3-Dimethy l-7-(2-methoxybenzy 1)-8-( 3-aminopi peridin-1 -yl)xanthin
2o (142) 1,3-Dimethyl-7-(3-methoxybenzyÍ)-8-(3-aminopiperidin-l-y!)xanťhin (143) 1,3-Dimethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-y l)xanthin (144) 1,3-Dimethyl-7-(2-fenylethyl)-8~(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (145) 1,3-Dimethyl-7-(3-fenylpropyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (146) 1,3-Dimethyl-7-(2-furanylmethyí)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (147) 1,3-Dimethyl-7-(3-furany lmethyl)-8-(3-aminopiperidÍn-l -yl)xanthin (148) l,3-Dimethyl-7-(3-thienylmethyl)-8-(3~aminopiperidm-l-yl)xanthin (149) 1,3-Dimethyí-743-methyl_2-buten-l-yl)-843-methylaminopÍperidin-l-yl)xanthÍn (150) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -y l)-8~(3-ethy laminopiperidin- l-yl)xanthin (151) 1,3-Dimethy l-743-methy I-2-buten- 1-y l)-8-{3-dimethy laminopiperidin-1 -y l)xanthin (152) 1,3-Dimethyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-diethylaminopiperidin-l-yl)xanthin (153) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8- {3-[(2-hydroxyethy l)amino]piperidin-1 yl}xanthin (154) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y I)-8-{3-[N-methy l-(2-hydroxyethyl)amino]piperidin-1 -y I} xanthin (155) l,3-Dimethyl-7~(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]piperidinyl} xanthin (156) l,3-Dimethyl-7-(3-methyk2-buten-l-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyI)amino]piperidin-l-yl}xanthin (157) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y])_8-{3-[(karboxymethyl)amino]piperidin-l40 yl} xanthin (158) 1,3-Dimethyí-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8- {3-[(methoxykarbony Imethy l)amino]piperidin-1 -y 1} xanthin (159) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(ethoxykarbonylmethyl)amino]piperidin-l-yl} xanthin (160) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[N-(methyl-N-(methoxykarbonylmethyl)amino]piperidin-l -yl} xanthin
- 123 CZ 301487 B6 (161) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-{3-[N-(methy l-N-(ethoxykarbony 1methyl)amino]piperidin-l-yl}xanthin (162) ],3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-karboxyethyl)amino]piperidin-ly ljxanthin s (163) l,3-Dimethy1-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-{[2-(methoxykarbonyl)ethyl]amino}piperidin- l_yl)xanthin (164) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-{[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]amino}piperidin—1 —yl)xanthin (165) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-{N-methy l-N-[2-(methoxykarbony 1)i o ethyljamino J piperidin-1 -y l)xanthin (166) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-1 ~y l)-8-(3-{N-methyl-N-[2Hethoxykarbony 1)ethyl]amino}piperidin-l-yl)xanthin (167) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-l —y 1)—8—{3-[(aminokarbonylmethyl)ammo]piperidin-1 -yljxanthin (168) 1,3-Dimethyl-7-(3”methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(methylaminokarbonylmethyl)amino]p iper id in— t —y 1} xanthin (169) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-{3-[(d imethy laminokarbony Imethy 1)amino]piperidin-l-ylj xanthin (170) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(ethyIaminokarbonylmethyl)amino]“ piperidin—1 -yljxanthin (171) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(diethy laminokarbony lmethyljamino]piperidin—1—yljxanthin (172) l,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —yl)—8—{3—[(pyrrolidin— 1 -ylkarbonylmethyl)aminojpiperidin-l-yljxanthin (173) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-kyanopyrrolidin-l-ylkarbonylmethyl)amino]piperidin-l-y 1} xanthin (174) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(4-kyanothiazoIidin-3-ylkarbonylmethy l)amino] piperidin-1 -y IJ xantb in (175) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-aminokarbonylpyrrolidin-l -y 130 karbonylmethyl)amino]piperidin-l-yl}xanthin (176) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-karboxypynOlidin-l-ylkarbonylmethyl)amino]piperidin-l-yljxanthin (177) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(2-methoxykarbonylpyrrolidin- 1-ylkarbonylmethyl)amino]pÍperidin-l-yl}xanthin (178) l,3~Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)~8-{3-[(pÍperidin-l-ylkarbonylmethyl)aminojpiperidin-l-yljxanthin (179) lJ-Dimethyl-V-Q-methyl^ buten-!-yl)-8-{3-[(morfolÍrM-ylkarbonylmethyl)aminoJ piperidin-1 -y 1} xanthin (180) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-(2-methyl-3-aminopiperidin-l-yljxanthin (181)1,3-DÍmethy l-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-methyl-3-aminopiperidin- 1-y ljxanthin (182) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -v l)~8-(4-methy l-3-aminopiperidin-1 -yljxanthin (183) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-(5-methy 1-3-aminopiperÍdin-1-y ljxanthin (184) 1,3—Dimethyl-7—(3-methyl—2-buten—l—y 1)-8-( 6—methy l--3-aminopiperidin-l-yljxanthin (185) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(2-amÍno-8-azabicyklo[3,2.1 Jokt- 8-yl)45 xanthin (186) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten~l-yl)-8-(6-amino-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)xanthin (187) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)»8-(3-amÍnocyklopentyl)xanthin
-124CZ 301487 B6 (188) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-methylaminoeyklohexyl)xanthin (189) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8-(3-ethylaminocyklohexyl)xanthin (190) l,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)“8-(3-dimethylaminocyklohexyl)xanthÍn (191) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-(3-diethylamÍnocyklohexyl)xanthin (192) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(4-aminocyklohexyl)xanthin (193) t,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[(3-aminocyklohexyl)amino]xanthin (194) l ,3-Dimethy 1-743-methy 1-2-buten-1-y l)-8-[(2-aminocyklopentyl)amino] xanthin (195) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-[(3-aminocyklopentyl)amino Jxanthin (196) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-’[(2-aminocyklobutyl)amino]xanthin ίο (197) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-aminocyklobutyl)amino]xanthin (198) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2_buten-l-yl)-8-[(2-aminocyklopropyl)amino]xanthin (199) l-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin (200) 1-[2-(3-Fluor-4-hydroxyfenyl)ethyl]-3-ethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-aminoi5 piperidin- l-yl)xanthin (201) 1 -[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin (202) 1-[2-(4-Ethoxy feny l)ethy!]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(3~aminopiperidin-1 -y l)xanth in (203) !-(2-{4_[(Karboxymethyl)oxy]fenyl}ethyl)-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yÍ)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (204) l-(2-{4-[(Methoxykarbonyl)methoxy]fenyl}ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-ly l)-8-(3-aminopiperidÍn-1 -y t)xanthin (205) l-[2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino25 piperidin-1-y l)xanthin (206) l-[2-(2-Fluor-5-hydroxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3aminopiperidin-1-y l)xanth i n (207) 1 -[2-(3-Methoxyfeny l)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (208) l-{2-[2-(Karboxymethyloxy)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (209) 1 -(2-{3-[(Ethoxykarbony l)methyloxy]feny 1} ethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l yl)-8-(3-amÍnopiperidin-1-yl)xanthin (210) 1 -[2-(2-Hydroxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino35 piperidin-l-yl)xanthin (211) 1 -[2~(2-Methoxy feny l)ethy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten~ 1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (212) l-{2-[2-(Karboxymethyloxyfenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (213) 1-(2-{ 2-[(Methoxykarbony l)methyloxy] fenyl }ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-aminopiperidÍn-l-yl)xanthin (214) 1 -[2-(4-Methy lfeny l)ethyl]_3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 ~yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (215) 1 -[2-(4-Hydroxymethy lfenyl)ethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-am ino45 piperidin-l-yl)xanthin (216) l-[2-(4-Karboxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopi per idin-1 -y l)xanth in
- 125CZ 301487 B6 (217) l-{2-[4—(MethoxykarbonyI)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3amínopiperidin-l-yl)xanthÍn (218) 1—{2—[4—(Karboxy methy l)fenyl]ethyl }-3-methy 1-7-( 3-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3aminopiperidin-t-yl)xanthin (219) 1 -(2-{4-[( Methoxy karbony l)methyl]fenyl} ethyl }-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yI)xanthin (220) 1 -{2-[4-(2-Karboxyethy l)feny I ] ethy 1 }-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (221) 1 —(2—{4—[2—< Methoxykarbony l)ethy l]feny I} ethy l}-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1i o y l)-8-(3-aminopÍperidin-1 -y l)xanthin (222) 1 -[2-(3-Methylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8“(3-aminopiperidin-1- yl)xanthin (223) l-[2-(3-Karboxyfenyl)ethyl]—3-methy 1-7—(3-methy 1-2-buten-1-y I )-8-(3—am i nopiperidín—1—yl)xanthin (224) l-{2-[3-(Ethoxykarbonyl)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-niethyl-2-buten-l-yl)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthín (225) l-{2-[3-(Karboxymethyl)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl>-8—(3— aminopiperidin-l-yl)xanthin (226) l-(2-{3-[(Methoxykarbonyl)methyl]fenyl}ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl>20 8-(3~aminopiperÍdin-l-yl)xanthÍn (227) l-{2-[3-(2-Karboxyethyl)fenyl]ethyl}-3-methy l-7-(3-inethy 1-2-buten-1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (228) M2-{3-[2-(Methoxykarbonyl)ethyl]fenyl}ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-aminopiperidin-I-y!)xanthin (229) 1 -[2-(2-Methylťenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-] -y 1)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin (230) l-[2-(2-Karboxyfeny!)ethyl]-3-methyl-7“(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)xanthin (231) 1 -{2-[2-(Methoxykarbonyl)fenyl]ethyl}-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(330 aminopÍperidin-l-yl)xanthin (232) 1-[2-(4-Fluorfeny I)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (233) 1—[2—(4—<2h lorfenyl)ethyl]-3-methy I-7-(3-methy 1-2-buten- I-yl)-8~(3-am inopiperidinl-yl)xanthin (234) l-[2-(4-BromfenyI)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-aminopiperidín1-yl)xanthin (235) l-[2-(4-Kyanofenyl)ethyl]-3--methy 17-(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (236) !-[2-(4-TrifIuormethoxyfenyl)ethy]]-3-methyI-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-(340 aminopiperidin-l-yl)xanthin (237) l-[2-(4—Methylsu)fanylfěnyl)ethylj-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aininopiperidin-1-y l)xanthin (238) l-[2-{4-Methylsulfinylfenyl)ethyl]-3-methyl-7~(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-aminopiperidin-l—yl)xanthin (239) 1-[2-(4-Methylsulfonyl)fenyl)ethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (240) 1 -[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
- 126CZ 301487 Bó (241) l~[2-(4-Aminofenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (242) 1-(2-{4-[(Methylkarbony l)amino]feny 1} ethy l)-3-methyl-7-{3-methy 1-2-buten-l -yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (243) H2-{4-[(Methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (244) 1—[2—(3—N itrofeny l)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y l)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (245) l-{2-[4-(Aminokarbonyl)fenyl]ethyI}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y 1)-8-(310 aminopiperidin-1 -yl)xanthin (246) l-{2-[4-(Methylaminokarbonyl)feny!]ethy 1}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 —y 1)—8— (3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (247) l-{2-[4-(Dimethylaminokarbonyl)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-biiten-l-yl)8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (248) 1-{2-[44Aminosulfonyl)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-rnethy 1-2-buten-l-yl)-8-{3_ aminopiperidin-1 -yl)xanthin (249) 1-{2-[4-(Methylaminosulfonyl)fenyl]ethyl}-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten~l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (250) 1 -{2-[4-(Dimethylaminosulfony l)fenyl]ethyl}-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l —yl)—8— (3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (251) l-(3-Karboxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidÍn-lyl)xanthin (252) 1 -[3-(Methoxykarbony l)propy l]-3-methy l-7-(3_methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (253) l-[3-(Ethoxykarbonyl)propyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (254) 1-(2-(3,4-Dimethy Ifeny l)ethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin (255) 1 -[2-(2-Fluor-5-chlorfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino30 piperidin-l-yl)xanthin (256) l-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy1-2~buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidin-1 -y l)xanthin (257) l-[2-(Naftalen-2-yí)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (258) l-[2-(Pyridin-3-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (259) 1 -[4-Fenylbuty l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl> xanthin (260) 1—Methyl—3—(3—fenylpropyl)—7—(3—methyl—2—buten—1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)40 xanthin (261) 1 -Methy l-3-(3-karboxypropyl)-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin“ 1 yl)xanthín (262) 1-Methy 1-3-(3-( methoxy karbony l)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (263) 1 -Methyl-3-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (264) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-(3-amino-l-methylprop~l-yl)xanthin (265) 1,3-Dimethyl-7-(3-niethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-l, l-dimethylprop- l-yl)xanthin (266) !,3-Dimethyl-7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍno-l-methylbut-l-yl)xanthÍn
- 127CZ 301487 B6 (267) 1,3—Dimethy ϊ—7—(3—methy 1—2—buten— 1 —y 1>—8—[ 1 —(2—amínoethy IXyklopropy ljxanth in (268) 1,3-D i methy l-7-(3-methy l-2-buten-1-y I )-8-[ 14am i nomethyl)cy klopen tyl methyl]xanthin (269) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(aminomethyl)cyklopropyl]xanthin (270) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-biiten-l-yl)-8-[2-(aminomethyl)cyklopentyl]xanthÍn (271) l,3-Dimethyl-7~(3-methy]-2-buten-l-yl)-8-(2-aminocyklopropylmethyl)xanthin (272) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-I-yl)-8-[(piperidin-3-yl)methyl]xanthin (273) 1,3-Dimethyl-7-(3-methy1-2-buten-l -yl)-8-[24pynOlidin-2-yl)ethyl]xanthin (274) l,3-Ditnethyk7-(3-tnethyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amÍnoethyl)-N-ethylamino]xanthin (275) 1,3-Dimethyl-7-(3-niethy 1-2-buten-l-yl)-S-[N-(2-aminoethyl)-N-isopropylamino]xanthin (276) !,3-DÍmethyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amÍnoethyl)-N-cyklopropylamino]xanthin (277) 1,3-Dimethy l-7-(3-methyl-2-buten- l-yI)-8-[N-(2-aminoethy l>-N-cyklopropy Imethyl15 amino]xanthin (278) l,3-Dimethy]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N42-aminoethyl)-N-fenylamino]xanthin (279) 1.3-Dimethyl~743-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N42-aminoethyl}-N-benzy lamino]xanthin (280) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-{2-amino-l-methylethyl)-N-methyl20 amino]xanthin (281) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amÍnoprOp-l-yl)-N-methy lamino]xanthin (282) 1,3-Dimethyl-743’-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-amino-1-methy lprop-1 -yl)-Nmethy lamino] xanthin (283) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N42-amino-2-methy1prop-l-yl)-Nmethylamino]xanthin (284) 1,3-DÍmethyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N“( l-aminocyk!opropylmethyl)-Nmethylamino]xanthin (285) l,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[N42-aminocyklopropyl>-N-methyl30 aminojxanthin (286) l,3-Dimethyl-7-(3-methy1-2-buten-l-yl)-8-[N-(2-arninocyklobutyl)-N-methylamino]xanthin (287) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-[N-(2-aminocyklopentyl)-N-methylaminojxanthin (288) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l~y l)-8-[N-(2-amÍnocy klohexyl)-N-methyIaminojxanthin (289) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-l —yl)—8— {N—[(pyrrolidin—2—yl)methyl]-N-methylamino]xanthin (290) 1,3-Dimethy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -y l)-8-[N4pyiTolidin-3-yl)methy I]-N-methy I40 aminojxanthin (291) 1,3-DÍmethyl-743-methyl-2-buten~l-yI)“8-[N4piperidin-3-yl)-N-methylamino]xanthin (292) l-(2-Fenyl0xyethy!)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8~(3-aminopiperidin-l-ylf xanthin (293) H2-Fenylsulfanylethyl)-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopÍperidinl~yl)xanthin (294) l-(2-Fenylsulfínylethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl>~8-(3~aminoptperidin-1yl)xanthin
-128CZ 301487 B6 (295) l-<2-Fenylsulfonylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8~(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (296) l-Methyl-3-(2-oxo-2-fenylethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl>“8-{3~aminopiperidin-lyl)xanthin (297) l-Methyl-3-{2-oxopropyl)-7-{3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidin-1 -y I)xanthin (298) 1-Methy 1-3-feny l-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-( 3-aminopiper idin-l-yl)xanthin (299) l -Methyl-3-cyklopropyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopÍperidin-1 -yl)xanthin (300) 1-[2-(3“Fluorfeny l)-2-oxoethy l]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminoi o piperidin- 1-y l)xanthin (301) l-[2-(3-ChIorfenyl)-2-oxoethyl]-3-methy t-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (302) l-[2-(3-Bromfeny!)-2-Oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-{3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn (3 03) 1 -[2-(3-Methy Ifeny l)-2-oxoethy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin (304) l—[2—(3—(TrifluormethyIfenyl)-2~oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1—yl)—8—(3— aminopiperidin-1 -y l)xanthin (305) 1 -[2-(2-Methylfenyl}-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-amino20 piperidin-l-yl)xanthin (306) 1 [2-(3-Methoxyfeny!)-2-oxoethyn-3-methyÍ-7-(3-methyl-2-buten-1 —yl)—8—<3— aminopiperidin-1 -y l)xanthin (307) 1 -[2-(3-Difluormethoxyfeny l)-2-oxoethy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —y 1)—8— (3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (308) l-[2-(3-Trifluormethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyÍ-2-buten-1 -yl)-8(3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin (309) l-[2-(3-Ethoxyfenyl)_2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-y l)xanthin (310) 1 -[2-(3-Isopropyloxyfenyl)-2-oxoethy l]-3_methy l-7-{3-niethyl-2-buten-1 —y 1)—8—<3— aminopiperidin-l-yl)xanthin (311) l-[2-(3-Cyklopropylfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (312) l-[2-(3-Cyklopentyloxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8“ (3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (313) 1 -[2-(3~Cyklopropy lmethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y 1)8-(3-ammopiperidin-1-y l)xanthin (314) 1 -{2-(3-(2,2,2-Tri fluorethoxy)fenyl]-2-oxoethy 1 }-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (315) l-[2-(4-Hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-(340 aminopiperidin-l-yl)xanthin (316) l-[2-(3“Nitrofenyl>-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-metbyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (317) l-[2-{3-Aminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (318) l-{2-[3-(MethylkarbonylamÍno)fenyl]-2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methyi-2-buten-l yl)-8-(3-aminopÍperidin-l-yl)xanthin (319) 1 -{2-[3-(Aminokarbony lamino)fenylJ-2-oxoethyl}-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
-129CZ 301487 B6 (320) l-{2-[3-(Methylaminokarbonylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -yljxanthin (321) I-{2-[3-(Dimethylaminokarbonylamino)fenyl]“2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2' buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yljxanthin (322) !-{2-[3-(MethylsulfonylamÍno)fenyl]-2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (323) l-{2-[3-(AminosulfonyI)fenyl]-2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (324) l-{2-[3-<Methylaminosulfony ljfeny l]-2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1io yl)—8-(3-aminopiperidin-l-yljxanthin (325) l-{2-[3-(Dimethylaminosulfonyl)fenyl]-2-oxoethyI}-3“methyl-7-(3-methyl-2-buten1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yljxanthin (326) l-[2-<3-Ethynylfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminoptperidin—1—yljxanthin (327) 1 -[2-(3-Kyanofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yljxanthin (328) 1 -{2-[3-(Aminokarbony l)fenyl}-2-oxoethyl} -3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (329) l-{2-[3-(Methylenaminokarbonyl)fenyl]-2“Oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2“buten20 l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yljxanthin (330) 1-{2-[3-(Dimethylam inokarbonyl)fenyl]-2-oxoethy 1}-3-methy l-7-(3-methyl-2-butenl~yl)-8-(3-amÍnopÍperidin-l-yl)xanthin (331) l-{2-[3-(Methylsulfanyl)fenyl]-2-oxoethyl}-3-methyl-7-{3-methy 1-2-buten-l —yI)—8— (3-aminopiperidin-l-yljxanthin (332) 1 -{2-[3-(Methy1sulfiny ljfeny l]-2-oxoethy I}-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (333) 1 -{2-[3-(Methy Isulfony ljfeny l]-2-oxoethyl }-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —y 1)—8— (3-aminopiperidin-1 -yljxanthin (334) l-[2-(3,5-Dimethylfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-1-y 1)-8-(330 aminopiperidin-1 -yljxanthin (335) 1 -[2-(3,5-Dimethoxyfeny l)-2-oxoethy l]-3-methyl-7-( 3-methy l-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yljxanthin (336) l-[2-(3-Fluor-5-methylfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (337) l-[24Pyridin-3-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten~l-yl)-843-aminopiperidin-l-yljxanthin (338) l-[2-(Furan-2-yl)~2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-biiten-l-yl)-8-(3~aminopiperidin-1-yljxanthin (339) l-[2 ~(Thiofen-2-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-{3-amino40 piperidin-1-yljxanthin (340) l-[2-(Thiazo 1-2-yl)-2- oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-amÍnopiperidin-1-yljxanthin (341) 1 ~[2-(ThiazoI-5-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-y l)-8-(3aminopiperidín—1—yljxanthin (342) l-[24Thia7,oI-4-yl>-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3-aminopiperidin-1 -yljxanthin (343) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthtn (344) l~(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyI-7-[( 1-cyklopenten-l-yl)methyl]-8-(3-aminopiperidin—1—yljxanthin
- 130CZ 301487 B6 (345) 1 -(2-Feny l-2-oxoethy l)-3-methy l-7-[(2-methy 1-1 -cyklopenten- 1-y l)methy l]-8-(3aminopiperidín-l-yl)xanthin (346) l-[(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-butyn-l-yl)methyl]-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin (347) H2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl)-8-(3-aminocyklohexy 1)xanthin (348) 1 -(2-Feny l-2-oxoethyl)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 ~yl)-8-[N-{2-aminoethy l)N-methylamino]xanthin (349) 1-{2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(piperazin-1 -yl>
io xanthin (350) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-~(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-(homopÍperazin-lyl)xanthin (351) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(4~aminoinethylpiperidin-1 -y !)xanthin (352) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminomethylpÍperidin-l-yl)xanthin (353) 1 -(2-Feny 1-2-oxoethy l)-3-methy l-7~{3-methyl-2-buten-1 -y í)-8-(2-aminocyklohexy 1amino)xanthin (3 54) 1 -(2-Fenyl—2-oxoethyl)-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}-8-(3-amino--3-methy I20 piperidin-l-yl)xanthin (355) l-(2-Fenyl-2-hydroxyiminoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (3 56) 1 -(2-Fenyl-2-tnethoxyiminoethy l)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (357) l-(2-Oxopropyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-t-yl)-8-(3-amÍnopiperidin- 1-yl)xanthín (358) l-{2-Oxobutyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (359) l-(3-Methyl-2-oxobutyl)-3-niethyl-7-(3-niethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin30 l~yl)xanthin (360) 1-(2-Cyklopropy l-2-oxoethyl)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin (361) 1 -(2-Cyklohexyl-2-oxoethy l)-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-l -y l)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin (362) l-(3-D imethy lamino-2,3-dioxopropyl)-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten-1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (363) l-[3-(Piperidin-l-yl)-2)3-dioxopropyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3aminopiperidín-l-yl)xanthin (364) 1 -<2-Feny 1-2-hydroxethy l)-3-methy l-7-(3-methy l-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino40 píperidin-l-yl)xanthin (365) l-(2-Fenyl~2-hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methy'l-2-buten-l-yl)-8-(3-amínopiperidin-l-yl)xanthin (366) l-(2-Fenyl-2-methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)xanth in (367) l-[(Isochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3niethyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (368) l-[(Chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin
- 131 CZ 301487 B6 (369) 1-[(Pyridin—2—yljmethyl]—3—methyl—7—(3—methyl—2—buten—1—yl)—8—(3—aminopiperidin— I—yljxanthin (370) l-[(5-Methy!isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl>-8-(3-aminopiperidin—1—yljxanthin s (371) l-[(Oxazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-aminopiperidÍn1—yljxanthin (372) 1 -[(Thiaz0l-2-yl)methyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin1-yljxanthin (373) 1 -[(l/f-Indazol-3-y l)methyl]-3-methyl-7-{3-methy 1-2-buten- 1-y I )-8-(3-aminoi o piperidin-1 -yljxanthin (374) 1 -[(Methy I-1 //-índazol-3-y l)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (375) 1 -[(Benzo[č/]isoxazol-3-yl)methy l]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amÍnO' piperidin—1—yljxanthin (376) l-[(Benzo[ď]isothiazol-3-yl)methyl]-3™methyl-7-(3-methyl-2-buten“l-yl)-8-(3aminopiperidin-l-yljxanthin (377) l-[(5-Fluorbenzo(í/]isothiazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin (378) l-[(5-Fluorbenzo[í/]Ísoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl“7-(3-methyl-2-buten-l-yl)~8-(320 aminopiperidin-1 -yljxanthin (379) l-[(5-Methylbenzo[J]isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (380) l-[(5-Methylbenzo[<7]Ísoxazol-3-yl)methyl]-3“methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn (381) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-iminopiperazin-lyljxanthin (382) l~(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino[ 1,4]diazepan-l-yl)xanthin (3 83) 1 -(2-Cyklohexy lethy l)-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 30 yljxanthin (384) l-[2-(2-Difluormethoxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (385) l-[2-(2-DifluormethoxyfenyÍ)-2-oxoethyi]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (386) l-[2-(2-Trifluormethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyt-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (387) 1-[2^(Indan-4-yl)-2~oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyÍ-2-buten-l-ylT8(3 -aminopiperidin- 1 -yljxanthin (3 88) 1 -[2-(Benzo[ 1,3]dioxoM-y l)-2-oxoethyl]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(340 aminopiperidin-l-yljxanthin (389) l-[2-(2,2-Difluor[ l .3 Jdioxol^4-yl)-2-oxoethyl]-3-methy 1-7(3 -methy 1-2-buten-l--yl)8-(3-aminopiperidin-1 -yljxanthin (390) l-[2-(Naft-l -yl)-2-oxoethyl]-3-methyI-7-(3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-ammopiperidin—l—yljxanthin (391) l-[2-(2-Isopropylfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten“l -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yljxanthin (392) 1 -[2-(2-Cyklopropy lfenyl)-2~oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l —y 1)-8-( 3— aminopiperidin-l-yljxanthin
- 132CZ 301487 B6 (393) 1 ~[2-(2-Cyklopentylfenyl)-2-oxoethyl]-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (394) l-[242-Fenylfenyl)-2-oxoethyl]-3-rnethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopíperídin-l-yl)xanthin (395) 1 -[2-(2-Cyklopenty Imethoxyfeny lj-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy1-2-buten-1 -yl)8-(3-aminopiperidin-l -y l)xanthin (396) 1-(3-Feny l-2-oxopropyl)-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl )-8-( 3-aminopiperidínl-yl)xanthin (397) 1 -(3-Fenyl”3-oxopropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -y l)-8-(3-aminopiperidín10 l-yl)xanthin (398) 1 -Methyl-3-eyklopentyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperídin-1 -y Ijxanthin (399) l~Methyl-3-cyklohexyl-7-{3“methyl-2-buten-t-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yI)xanthin (400) 1 -Methy l-3-(2-cyklopropy lethy l)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l yl)xanthin (401) 1 -Methy l-3-<2-cyklohexylethyl)-7-(3-methyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amínopiperidin-1 yl)xanthin (402) 1-Methy l-3-(4—fluorfeny I)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y I)-8-(3-aminopiperÍdin-1 —y I)xanthin (403) 1 -Methy l-3-(4-methy lfeny l)-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl>
xanthin (404) l-Methy!-3-(4-trifluormethylfenyl)-7-(3-methvl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopíperidinl-yl)xanthin (405) i-Methyl-3-(3~methoxyfenyl)-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 —y 1)xanthin (406) 1 -Methy l-3-(3-difluormethoxyfeny))-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (407) 1 -Methyl-3-[2~(3-fluorfenyl)ethyl]-7-{3-methyl-2-buten- l-yl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin (408) 1-Methy l-3-[2-(3-methy lfeny l)ethyl]-7-(3”methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3~amino30 piperidin-l-yl)xanthin (409) l-Methyl-3-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin—l—yl)xanthin (410) 1 -Methy l-3-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)ethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-{3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (411)1 -Methy l-3-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-(3-methy 1-2-buten- l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (412) 1 -Methy l-3-[2-(4-methoxyfeny lj-2-oxoethy l]-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (413) 1 -Methy I-3-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(340 aminopiperidin-1-y Ijxanthin (414) l-Methyl-3-[2-(3-chlorfenyl)-2-oxoethyl]-7-(3-methyl”2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-y Ijxanthin (415) 1-Methy l-3~[2-(pyridin-3-yl)-2-oxoethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -y Ijxanthin (416) l-Methyl-3-[2-(thiofen-2-yl)-2-oxoethyl]-7-(3-methy 1-2-buten-1-y!>-8-{3-aminopiperidin-1-y Ijxanthin (417) l-Methyl-3-[3-methyl-2-oxobutyl]-7-(3-methyl-2-buten-l-vl)-8-(3-aminopiperidinl-yl)xanthin
- 133CZ 301487 B6 (418) 1 -Methy l-3-(2-cyklopenty 1-2-oxoethy l)-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8~{3-aniinopiperidin-1-yl)xanthin (419) l-Methyl-3-(2-fenyloxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin (420) l-(2-Feny 1-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(4-fluorfenyl)-8-(3-amÍnopiperidin~l-yl)xanthin (421) l-(2-Feny 1-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-trifluortnethylfenyl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin (422) 1 -ý2-Feny 1-2-oxoethy l)-3-methyl-7-(3-methoxyfenyl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin io (423) l-(2-FenyI-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-difluomiethoxyfenyl)-8-(3™aminopiperidin-lyl)xanthin (424) l-(2-Feny 1-2-oxoethyl)-3-methYl-7-(3-trifluormethoxyfenyl)-8-(3-amÍnopiperidin-l“ yl)xanthin (425) 1 -(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yI)-8-(4-amino-2-azabi“ eyklo[3.2.1 ]okt-2-y l)xanthin (426) H2-(2-Methylaminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl~7-(3-methyI-2-buten-l-yl)-8-(3aminopiperidin-1 -yl)xanthin (427) I-{2-[2~(N-Kyanomethyl-N-methylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidÍn-1 -yl)xanth in (428) l-[2-(2-Kyanomethylaminofenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- l—yl)—
8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin (429) I -(2-{2-[(Methoxykarbonyl)methylamino]fenyl }-2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-l-yl)-8-(3~aminopiperidÍn-l-yl)xanthin (430) l-[2~(2-Methylsulfonylaminofenyl}~2“Oxoethyl]-3-methyI-7-(3-methyl-2-buten-l25 y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)xanthin (431) l~(2-{3-[(Methoxykarbonyl)methylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-1 -y l)-8-(3-amÍnopiperidin-1 -yl)xanthin (432) !-[2-(3-MethyIaminofenyl)-2-oxoethyI]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (433) l-{2-[3-(N-Kyanomethyl-N-methylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (434) !-(2~{3-[(Dimethylamino)su]fonylamÍno]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-7~<3-niethyl-2buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (435) !-(2-{3-[(MorfolÍn-4~yl)sulfonylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-235 buten-l-yí)-8~(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (436) 1 -[2-(3-Aminosulfonylaminofenyl)-2-oxoethy |]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)8-{3-aniinopiperidin-l-yl)xanthÍn (437) l-[2-(3-Ethylsulfonylaminofenyl)-2-oxoethy1]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l~yl)8-(3-amÍnopipendin-l-yl)xanthin (43 8) l-[2~(3-ísopropylsulfonylaminofenyl>-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (439) l-{2-[3-(2~OxoinridazolÍdin-l-yl)fenyl]-2-0xoethyl}-3-methyl-7-(3-methy 1-2-butenl-yl)-8“(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthÍn (440) l~{2-[3-(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)feny]]-2-oxoethyI}-3-methyl-7~{345 methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperÍdin-l-yl)xanthin (441) I-{2-[3-(3-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)fenyl]~2-oxoethyl}-3-methyl-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (442) 1—{2—[3—(3—Methy 1-2,4-dioxoimídazoiidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyI}-3-methy 1-7-(3methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidín-l-yl)xanthin
- 134CZ 301487 B6 (443) l-[(2-Oxo-l,2-dihydrochÍnolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl>-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (444) 1—[(l—Methyl—2—oxo—1,2-dihydrochÍnolÍn-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (445) l-[(2-Oxo-l,2-dihydrochinazolin—4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-]-yl)8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn (446) l-[( l-Methyl-2-oxo-l ,2-dihydrochinazolin-fi-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-{3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (447) 1 -[(2-Kyanonaftalen-1 -yl)methy l]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-l -y 1 )-8-(3-am i noto piperidin-1-y l)xanthin (448) l-[(6-KyanonaftaIen-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3~methyl-2-buten-l-yl)~8-(3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin (449) l-[(5-Kyanonaftalen-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-y l)xanthin (450) l-[(8-Methylisochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y 1)-8-(3aminopiperidín-1-y l)xanthin (451) l-[(5-KyanoÍsochinolin-l -yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (452) l-[(5-Aminokarbonylisochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)20 843-aminopiperidin-l-yl)xanthin (453) l-[(5-Aminosulfonylisochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (454) l-[(5-Methytsulfonylisochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (455) l-[(5-Methylsulfonylaminoisochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-lyl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)xanthin (456) l-[(5-Methoxy isochinolin-l-yl)methyI]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-t-y 1)-8-(3aminopiperidín-l-yl)xanthin (457) I-[(6-MethoxyisochÍnolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-(330 aminopiperidín-l-yl)xanthin (458) l-[(7-Methylsulfonylaminoisochinolin-1-yl)methyI]-3-methyl-7-(3-niethy 1-2-buten-1yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (459) l-[(7-Kyanoisochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (460) l-[(7-Aminokarbonylisochinolin-l-yI)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-Ι-yl)8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin (461) l-[2-(2-Hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3_methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (462) 1-[2-(2-Kyanoniethoxyfeny l)-2-oxoethy l]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-1 -y 1)- 8-(340 aminopiperidin-l-yl)xanthin (463) 1_(2-{2-[(Methoxykarbony I)methoxy] feny i }-2-oxoethy l)-3-methy l-7-(3-methy 1-2buten- l -y l)-8-(3-aminopiperidin-1 -y l)xanthin (464) l-[2-(2-AIlyloxyfenyl)-2-oxoethyI]-3-methyI-7-(3-methy 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (465) l-(2-{3-[(AminokarbonyI)methoxy]fenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2buten-1 -y I)-8-(3-am inopiperidin-1 -y l)xanth in (466) 1-(2-(3-[(MethylaminokarbonyI)methoxy]fenyl}-2-oxoethyI)-3-methyl-7-(3-methyl2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthín
- 135CZ 301487 B6 (467) H2-{3-[(Dimethylaminokarbonyl)methoxy]fenyl}-2-oxoethy[}-3-methyl-7 -(3-methyl2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopÍperidin-1 -yljxanthin (468) l-[243-{[(Morfolin-4-yl)karbonyl]methoxy}fenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-743methyl-2~buten-l-yl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthm (469) I ~[2-(3-Karboxymethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 —y 1)—8— (3-aminopiperidin-l-yljxanthin (470) 1-[243-Methy Isulfany (methoxy feny l)-2-oxoethy]]-3--rnethyl-7-(3-rnethy 1-2-buten-ly lj-8-(3-amÍnopiperidin-1-yljxanthin (471) l-[2-(3-Methylsulfinylmethoxyfenyl)-2“Oxoethyt]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-lio yl)-8-(3-aminopiperidin“l-yl)xanthÍn (472) 1 -[2-(3-Methy Isulfony lmethoxyfenyl)-2-oxoethyl ]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (473) 1-[242-Oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-^l-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy1-2buten~l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (474) 1 -[242-Oxo-2,3-177-benzoimidazoM-y l)-2-oxoethy ť|-3-methy l-7-(3-methy 1-2buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidÍn- 1-y Ijxanthin (475) 1 -[2-( 1 -Methy l-2-oxo-2,3-dihydro-l 7/-benzoimidazoM-y l)-2-oxoethy I]-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (476) 1-(2-( 1,3-DÍmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-l 7/-benzoimidazoM-yl)-2-oxoethyl]-320 methy l-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperídin-l -yljxanthin (477) I -[2-( 1 tf-Benzoimidazol-4~ylj-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-yI)-8(3-aminopiperidin-l-yljxanthin (478) l-[2-(2-Methyl-I7/-benzoimidazol-4-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-butenI -y l)-8-(3-aminopiperidÍn-l -yljxanthin (479) 1 -[2-( Benzooxazol-4-y l)-2_oxoethy l]-3-methy l-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (480) l-[2~(2-MethylbenzooxazoM-yl)-2-oxoethyl]-3-methy l-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)843-amÍnopiperidin-l-yljxanthin (481) 1-[243-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-5-y 1 )-2-oxoethyl]-3-methy1-74330 methyl-2-buten-l-ylj-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin (482) l-[24Benzo[l,3]dioxoM-ylj-2-oxoethyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-843aminopiperidin-l-yl)xanthin (483) 142-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methy1-743-methy 1-2-buten-1-y l)-843-am inokarbonylpiperidin-1-yljxanthin (484) 142-Feny l~2-oxoethyl)-3-methyl-743-methy 1-2-buten-1-y l)-843-amino-4—aminokarbony Ipiperidin- 1-y Ijxanthin (485) 142-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-743-methy 1-2-buten-l-y l)-843-amino-3-methy 1aminokarbonylpiperidin~l-yl)xanthin (486) 142-Feny 1-2-oxoethyl)-3-methy1-743-methy 1-2-buten-l-v l)-843~am i no-3-di40 methylaminokarbonylpiperidin-l-yljxanthin (487) 142-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3[(pyrrolidin—1—yl)karbony(]piperidin—1—yljxanthin (488) 142-Fenyl-2-oxoethyI}-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(2kyanopyrrolidin-l-y])karbonyl]piperidin-l-yl}xanthin (489) 142-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-743-methyI-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3[(thiazolidin-3-yl)karbonyl]piperidin-l-yl)xanthin (490) 142-Feny 1-2-oxoethyl)-3-methyj-743-methy 1-2-buten-l —y 1)—8— {3-amino~3-[(4kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl]piperidin-l-yl} xanthin
-136CZ 301487 B6 (491) l 42-Feny 1-2-oxoethyl)-3-methy1-743-methy 1-2-buten-1 -y1)-845-amino-6-oxopiperidin-3-yl)xanthin (492) 142-Feny l-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(5-amino-1 -methy 16-oxopiperidin-3-yl)xanthin (493) 1 -(2-Fenyl-2-oxoethy l)-3-methyl--7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-4-hydroxy piperidin-1 -yl)xanthin (494) 1-(2-Feny 1-2-oxoethy l)-3-methy 1-743-methy 1-2-buten-1 -y l)-8~(3-amino-4methoxyp i peridin-1 -yl)xanthin (495) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-5-hydroxy piperidin-1-y l)xanthin (496) l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(5-amino-2-oxopiperidin-1 -y l)xanthin (497) 1-(2-Feny l-2-oxoethy l)-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-1 -y l)-843-amino-2-oxopiperidin-1 -y l)xanthin (498) 141 -Methoxykarbonyl-1 -feny Imethy l)-3-methyl-743-methy 1-2-buten-1 -y l)-84 3 aminopiperidin-l-yl)xanthin (499) 141-Karboxy-1 -feny Imethy l)-3-methyl-743-methy 1-2-buten-1 -y l)-843-aminopiperidin-1 -y l)xanthin (500) 141 -Aminokarbonyl- 1-feny Imethy l)-3-methy1-743-methy 1-2-buten-1 -y1)-84320 aminopiperidin-l-yl)xanthin (501) 14 l-Methoxykarbonyl-2-fenylethyl)-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-843am inopiperidin-1 -y l)xanthin (502) 141-Karboxy-2-fenylethy l)-3-methy l-743-methy Ι-2-buten-I -y l)-843-aminopiperidin-1 -yl)xanthin (503) 14 l-Aminokarbonyl-2-fenylethyl)-3-methyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-843-aminO’ piperidin-1-y l)xanthin (504) l-[(Benzofuran-2-yl)methyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-í~yl)-843-aminopiperidin-1 -y l)xanthin (505) 14(2,3-Dihydrobenzofiiran-2-yl)methyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-Í-yI)-84330 aminopiperidin-l-yl)xanthin (506) 1 -[242-Amino-3-kyanofeny l)-2-oxoethyl]-3-methyl-743-methyl-2-buten-1 -y 1)- 8(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (507) l-[242-Amino-3-fluorfenyl)-2-<)xoethyl]-3-methyl-743-niethyl-2-buten-l-yl)-843· aminopiperidin-l-yl)xanthin (508) 142-Fenyl-2-oxoethyl)-34tetrahydrofuran-3-y l)-743-methyl-2-buten-l -yl)-843aminopiperidin-1 -y l)xanthin (509) 142-Feny l-2-oxoethyl)-34tetrahydrofuran-4-y l)-743-methy 1-2-buten-1 -y1)-843aminopiperidin-1 -y l)xanthin (510) 142-Fenyl-2-oxoethyl)-3-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-743-methyl-2-buten-l40 yl)-843-aminopÍperidin-l-yl)xanthin (511) 142-Fenyl-2-oxoethyl)-34(tetrahydropyran-4-yI)-methyl]-743-methyl-2-buten-lyl)-843-aminopiperidin-l-yl)xanthin (512) 1-Methy l-3-[244-dimethylaminofenyl)ethy l]-742-kyanobenzyl)-843-aminopiperidÍnl-yl)xanthin (513)1,3-Dimethy1-743-methy 1-1-buten-l-y1)-843-am inopiperidin-1 -yl)xanthin (514) 141,4-Dioxo-l ,4-dihydronaftalen-2-y l)-3-methv1-743-methy 1-2-buten-1 -yl)~843aminopiperidin-l-yl)xanthin (515) 144-Oxo-4H-chromen-3-yl)-3-inethyl-743-methyl-2-buten-l-yl)-843-aminopiperidin-1-y l)xanthin
-137CZ 301487 B6 (516) l-(l-Oxoindan-2-yl)-3-methyl-7-T3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopÍperidÍn-lyl)xanthín (517) l-( 1-Methy l-2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y l)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (518)1 -[2-Oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxa2Ín-8-yl)ethyl]-3-methy 1-7-(3methy 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-aminopiperidin-l -yl)xanthin (519) l-[2-Oxo-2-(4-methyl-3-oxo-3,4-dÍhydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-8-yl)ethyl]-3methy1-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopipertdÍn-l-yl)xanthin (520) l-[(Chinnolin-4-yl)methy|]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-yl)-8-(3-aminoio píperidin-l-yl)xanthin (521) 1 -[(2-Oxo-2H-chromen-4-yI)methyI]-3-methyl-7~(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3aminopiperidin-l-yl)xanthin (522) l-[(l43xo-l,2-dihydroisochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl}8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (523) l-[(2-Methyl-l-oxo-l,2-dihydroisochinolin-4-yl)methyl]-3~methyl-7-(3-methyl-2buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-I-yÍ)xanthin (524) 1—[(4—Oxo—3,4-^dihydroftalazin—1—yl)methyl]—3—methyl—7—(3—methyl—2—buten—1—yl)—8— (3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (525) 1 —[(3—M ethy I—4—oxo-3,4-dihydroftalazin-1 -yl)methy l]-3-methyl-7-(3-methy l-2-buten20 l-yl)-8-{3-aminopÍperidin-l-yl)xanthÍn (526) l-[(( 1,5]Naftyridin^4-yl)methyl]-3-rnethyl-7-(3-rnethy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)xanthin (527) l-[([l,7]Naftyridin-8-yl)methylj-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3~aminopiperidin-l-yl)xanthin (528) l—[(Chinolin—2—yl)methyl]-3~methyl—7—(3—methyl—2—buten—l-yl)-8-(3—aminopiperidin— l-yl)xanthin (529) l-[(Isochinolin-3-yl)methyl]~3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin (530) l-{2-Oxo-[3-(2-oxotetrahydropyrimidin- 1-yl)fenyl]ethyl}-3-methy 1-7-( 3-methy 1-230 buten-1 -yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)xanthin (531) 1 -{2-Oxo-2-[3-(3-methyl-2-oxotetrahydropyrimÍdín-l ~yl)fenyl]ethyl }-3-methyl-7(3-methyl-2-buten-í-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin
Příklad 11
Dražé $ obsahem 75 mg účinné látky Jedno jádro dražé obsahuje:
Účinnou látku
Fosforečnan vápenatý Kukuřičný škrob Polyvinylpyrrolidon Hydroxypropylmethylcelulózu Stearan hořečnatý
75,0 mg 93,0 mg
35.5 mg 10,0 mg 15,0 mg
1.5 mg
230,0 mg
- 138CZ 301487 B6
Výroba:
Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a s polovinou uvedeného množství stearanu hořečnatého.
Na tabletovacím strojí se vyrobí výlisky o průměru ca. 13 mm, které se protlačí na vhodném zařízení sítem o velikosti ok 1,5 mm a smíchají se zbývajícím množství stearanu hořečnatého. Vzniklý granulát se lisuje na tabletovacím stroji na tablety požadovaného tvaru.
Hmotnost jádra: 230 mg io Raznice: 9 mm, vypouklá
Takto vyrobená jádra dražé se potáhnou vrstvou, která se v podstatě skládá z hydroxypropylmethycelulózy. Povrchově upravená dražé se leští včelím voskem,
Hmotnost dražé: 245 mg
Příklad 12
Tablety s obsahem 100 mg účinné látky
Složení:
Jedna tabieia obsahuje:
Účinnou látku Mléčný cukr Kukuřičný škrob Polyvinylpyrrolidon Stearan hořečnatý
100,0 mg 80,0 mg 34,0 mg 4,0 mg 2,0 mg 220,0 mg
Způsob výroby:
Účinná látka, mléčný cukr a škrob se smíchají a stejnosměrně zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu, Po prosetí vlhké hmoty (velikost ok = 2,0 mm) a sušení v sušárně pri teplotě 50 °C se opět prošije (velikost ok = 1,5 mm) a přimíchá mazadlo. Lisovací směs se zpracuje na tablety.
Hmotnost tablet: 220 mg
Průměr: 10 mm, biplan s oboustrannou fasetou a drážkou na jedné straně
Příklad 13
Tablety s obsahem 150 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
Účinnou látku
Mléčný cukr
Kukuřičný škrob Koloidní kyselinu křemičitou
150,0 mg
89,0 mg 40,0 mg 10,0 mg
-139CZ 301487 B6
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
300,0 mg
Výroba:
Účinná látka smíchaná s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a kyselinou křemičitou se zvlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm.
io Granulát sušený při teplotě 45 °C se ještě jednou protlačí stejným sítem a smíchá s uvedeným množstvím stearanu hořeěnatého. Ze směsi se lisují tablety.
Hmotnost tablet: 300 mg
Raznice 10 mm, plochá
Příklad 14
Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné látky
Jedna tableta obsahuje:
Účinnou látku 150,0 mg
Kukuřičný škrob ca. 180,0 mg
Mléčný cukr, prášek ca. 87,0 mg
Stearan hořečnatý 3,0 ms ca. 420,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smíchá s pomocnou látkou, projde sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogenizuje mícháním ve vhodném zařízení. Konečná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.
Náplň kapsle: ca. 320 mg
Obal kapsle: kapsle z tvrdé želatiny velikosti 1
Příklad 15
Čípky s obsahem 150 mg účinné látky Jeden čípek obsahuje:
Účinnou látku 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitan-monostearát 840,9 mg
2000,0 mg
Výroba:
Po roztavení čípkové hmoty se účinná látka homogenně rozdělí a tavenina se nalije do předcházených forem.
- 140CZ 301487 B6
Příklad 16
Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky Suspenze 100 ml obsahuje:
Účinnou látku 1,00 mg
Karboxymethylcelulózu-sodnou sůl 0,10 mg
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g
Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 g
Surový cukr 10,00 g
Glycerol 5,00 g
Sorbitový roztok 70% 20,00 g
Chuťovou látku (aroma) 0,30 g
Vodu, dest. ad 100 ml
Výroba:
Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 °C. Za míchání se rozpustí methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové a glycerol a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a za míchání se přidává účinná látka a homogenně disperguje. Po přidání a rozpuštění cukru, sorbitového roztoku a chuťové látky (aroma) se suspenze za míchání odvzdušní ve vakuu.
Suspenze 5 ml obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad 17
Ampuíe s obsahem 10 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 10,0 mg
Kyselina chlorovodíková s.q. 0,01n
Voda bidest. ad 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01n HCl, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilizuje a naplní do ampulí 2 ml.
Příklad 18
Ampule s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 50,0 mg
Kyselina chlorovodíková s.q. 0,01 n
Voda bidest. ad 10,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01n HCl, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilizuje a naplní do ampulí 10 ml.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde znamená
    10 R1 atom vodíku, skupinu Ci_6—alkyl, skupinu C3-6-alkenyl, skupinu Cj^-alkenyl, která je substituovaná skupinou Ci_2~alkyloxykarbony|, skupinu C3 ^-alkynyl,
    20 skupinu C^-cykloalkyl-Ct-3-alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy nebo methoxy,
    25 skupinu fenyl-C| 4—alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 a R12, přičemž R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C, 4—alkyh trifluormethyl, hydroxymethyl, C3 ^-cykloalkyl, ethynyl nebo fenyl, skupinu hydroxy, C|..4-a Iky loxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2—tr i fluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-C]_2-alkyloxy, Ct-r-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-Ci^-alkyloxy, Cui-alkyloxykarbonylCj_3-alkyloxy, aminokarbonyl-C|-3-alkyloxy, Ci_2-alkylaminokarbonyl-Ci_3~alkyloxy,
    35 dí(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl-C|_3-alkyloxy, pyrrolidin-l-ylkarbonyl-Ci_3-alkyloxy, piperidin-1-ylkarbony 1-C 1.3-alky loxy, morfolin-Vylkarbonyl-C|„3-alkyloxy, methylsulfanylmethoxy, methyl sulfinyl methoxy, methylsulfonylmethoxy, C3_6-cykloalkyloxy nebo C^-cy kloalky 1-C ,_2-alky loxy,
    40 skupinu karboxy, Ci_3-alkyloxykarbonyl, karboxy-C, alkyl, Ct_3-alkyloxykarbonyl-Ci_3alkyl, aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl, morfolirM-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, Ct-2-alkylamino, di(C(_2-alkyl)amÍno, kyano-Ci ?-al kýlami no, [N45 (kyano-<1_2-alkyl)-N-C1_2-alkylamino], C)_2-alkyloxykarbonyl-Ci_2-alkylamino, Ct2-alkylkarbonylamino, Ci^alkyloxykarbonylamino, Ci_3-alkylsulfonylamino, bis(Ci_2-al ky 1 sul fony 1)amino, aminosulfonylamino, C|_2-alkylaminosulfony lamino, dí(Cj_2-alkyI)aminosulfony lamino,
    - 142 CZ 301487 B6 morfolin-4-ylsulfonylamino, (Ci-2-alkylamino)thiokarbonylamino, (C i_2-alky loxy karbony 1amino)karbonylamino, aminokarbonylamino, Ci-7-alky lam inokarbony lamino, di(Ci.2—alkyl)aminokarbonylamino nebo morfolin^t-yl karbony lamino,
    5 skupinu 2-oxoimidazolidin- 1-yl, 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-lyl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,5-dioxoÍmidazolidin-1-yl, 2-oxohexahydropyrimidin- 1-yl nebo 3-methyl-2-oxohexahydropyrimidin1—yl nebo 3-methyl-2-oxohexahydropyrimídin-l-yl to nebo skupinu Ci_2-alkylsulfanyl, Ct_2-alkylsulfinyl, C[_2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_2—alkylaminosulfonyl nebo di(C|_2-alkyl)aminosulfonyl, a is R]l a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
    20 Rn společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methy lendioxy, difluormethylendioxy 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-Cj_3-alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, C[_2-alkyloxykarbonyi, aminokarbonyl, C [^-alkylaminokarbonyl nebo di(C[_2 alkyl)aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2-3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyl-<CH2)rT1-A-(CH2)rb kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž
    30 Rl° až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo
    C|_2-alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je Část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R'2 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl,
    40 skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstkem -O-CO-NH- -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- nebo -CpCH2-€O-NH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu fenyl-(CH2)m-B-(CH2)fl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž
    45 R10 až R12, man jsou jak definované výše, a
    B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo C[_2-alkyloxy, a která je případně navíc substituovaná skupinou methyl,
    50 skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [l,4]naftochinon-2-yt, chromen-4-on-3-yl nebo l-oxoindan-2-yl,
    55 skupinu heteroaryl-C|,3-alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí
    - 143CZ 301487 B6 skupina pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, indoly), benzofuranyl, benzothienyl, chinoiyl nebo isochinolyl,
    5 nebo skupina pyrrolyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, kde jsou jedna nebo dvě skupiny methyn nahrazeny atomy dusíku, nebo skupina indolyl, benzofuraly, benzothienyl, chinoiyl nebo isochinolyl, kde jsou jedna nebo dvě skupiny methyn nahrazeny atomy dusíku, nebo skupina 1,2-dihydro-2-oxopyridyl, 1,4-dihydro-4-oxopyridyl, 2,3-dihydro-3oxopyridazinyl, 1,2,3,6-tetrahydro-3,ó-dioxopyridazinyl, 1,2-dihydro-2-oxopyrimidinyl, 3,4-díhydro-4-oxopyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidinyI, 1,2-dihydro-2oxopyrazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxopyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxoindolyl,
    15 2,3-díhydrobenzofurany 1, 2,3-dihydro-2-oxo-l tf-benzimidazoly 1, 2,3-dihydro-2-oxobenzoxazolyl, l,2-dihydro-2-oxochinolyl, l,4-dihydro-4-oxochinolyl, 1,2-dihydro-1oxoisochinolyl, l,4-dihydro-4™oxocinnolinyl, l,2-dihydro-2-oxochinazolinyl, 1,4-dihydro-4-oxochinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolinyl, l,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl, l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinyl, 1,2-dihydro-l-oxoftalazÍnyl,
    20 I,2,3,4-tetrahydro-l,4-dioxoftalazinyl, chromanyl, kumarinyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl nebo 3,4-dihydro-3-oxo-2Ťf-benzo[l,4]oxazinyl, přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být substituované skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou, jak definováno výše, skupinu furyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-Clf nebo pyridyl-A-CH2, přičemž A je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu furyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazoly1-B-CH2 nebo pyridyl-B-CH2, přičemž B je
    30 definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu C| 4—alKyl—A—(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3_6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem
    35 uvedeným výše, skupinu C3-í-cykIoalkyKCH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
    40 skupinu R2l~A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu Ci_2-alky loxykarbony 1, aminokarbonyl, C|_2—alky laminokarbony 1, di(Ci_2-aIkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin—1— ylkarbonyl nebo morfolín-4-ylkarbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-O-{C|_3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru
    45 nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfínyl nebo sulfonyl, skupinu C i 4-alky 1 substituovanou skupinou Ra, přičemž
    50 Ra znamená skupinu kyano, karboxy, C| 3-alkv loxy karbony 1, aminokarbonyl, C^j-alkylaminokarbonyl, di(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperidin—1—ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl,
    - 144CZ 301487 B6 skupinu C2-4-aIkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb znamená skupinu hydroxy, C,_3-alkyloxy, amino, C,.3-alky lamino, di(C,_3-alkyl)amino, pyrrolidin— 1-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin5 1—yl nebo 4-ethylpiperazin-l-yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze l xanthínové kostiy, nebo skupinu amino nebo benzoylamino, io R2 je atom vodíku, skupinu C i_6—alkyl, skupinu C2^-alkenyl, skupinu C3_4-alkynyl, skupinu C3_6-cykloalkyl,
    20 skupinu C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranylmethyl,
    25 skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu feny l-C ι^-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy so nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-C2-3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy,
    35 skupinu fenylkarbonyl-Cj^-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-C13-alkyl, přičemž je pojem heteroaryl definován způsobem uvedeným výše, skupinu ťuranylkarbony Imethy 1, thieny Ikarbony 1 methyl, thiazoly Ikarbony Imethy 1 nebo pyridylkarbonylmethyl, skupinu C).4-alky Ikarbony l-C (-2-alkyl, skupinu C36-cy kloalky Ikarbony l-C i _2-alky 1, skupinu fenyl-D-Ci_3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluor50 methoxy a D je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C| 4-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo
    - 145CZ 301487 B6 skupinu C24-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž Rb je definovaná způsobem uvedeným výše a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
    5 R3 znamená skupinu Ci_3-alkyl substituovanou skupinou Rc, přičemž
    Rc znamená skupinu C3_r-cykloalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C)3-alkyl,
    10 skupinu Cj.T-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami
    C|_3-alkyl nebo skupinu aryl nebo
    15 skupinu furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, ísothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami CVralkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou tifluormethyl, kyano nebo Ci_3-alkyloxy,
    20 skupinu C3_r-alkenyl, skupinu C36-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl,
    25 skupinu C3_g-alkynyl, skupinu aryl nebo skupinu arykC2 4-alkenyl a
    R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-1—yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRd a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cu3-alkyl, přičemž
    35 Rc znamená atom vodíku nebo skupinu C|_3-alkyl a Rd znamená atom vodíku nebo skupinu Cj^-alkyl, skupinu piperidin-1—yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substi40 tuovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-aminopiperidin-l-yI, kde je část piperidin-1—yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, C|_2—alky laminokarbony 1, di(C|_2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl,
    45 (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazol idín-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-1—yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena skupinou karbonyl, skupinu piperidin-1—yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino,
    55 Ci-3-alkylamino nebo di(C13-alkyl)amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře
    -146CZ 301487 B6 skupiny piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku
    5 nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma atomy, skupinu azetidin-1—yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1—yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je io substituovaná skupinou amino-C^-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo skupinou dt(C ] _3-alkyl)amino-C] 3-alky 1, skupinu 3-iminopiperazin-l-yl, 3-imino[l,4]diazepan-l-yl nebo 5-imino[l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami C^-alkyl, skupinu [l,4]diazepan-l-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Cs_3—alkyl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, Ct-3-alkylamino nebo
    20 di(Ci-3-alkyl)amino, skupinu C3_r-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, Ci-3-alkylaminoCj_3-alkyl nebo skupinou d i-C !3-alkyl)am ίηο-C j_3-alkyl,
    25 skupinu C3_7-cykloalkyl-C1_2-aIkylJ kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(C|,3-alkyl)amino, skupinu Cj r-cykioalkyl-Ci j-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C^alkyl, C i_3-alky lam ίηο-C ^-alkyl nebo di(Ct_3-alkyl)amino-C|_3-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(C1_3-alkyl)amino, přičemž dva atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku,
    35 skupinu N-(C3_7-cykIoalkyl)-N-(Ci_3-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci-3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na cykloalkylové časti jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3_r-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-<T_3-alkyl,
    40 C|.3-alkylamino-C| _3-alkyl nebo skupinou diíCi^-alkyOamino-C^-alkyl, skupinu N-(C3 7-cykloalkyl)-N-(Ci-3-alkyl)amÍno, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkylamino-C(_3-alkyl nebo skupinou di(C 1-3-alky l)am ino-C 13alkyl, skupinu C3-T-cykloalkyl-C)_2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci-3-alkylamino nebo di(C ^3-alky l)amino, skupinu N-(C3_7-cykloalkyl-<i_2-alkyl)-N-(C|_2-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituo50 váná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(C|_3-alkyl)amino, skupinu C3_r-cykloalkyl-Ci_2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, CT 3-alky lam ino-C j.3-alky 1 nebo di(C|^-alkyl)amino-Ci_3-alkyl,
    -147CZ 301487 B6 skupinu N-(C3 r-cykloalkyl-C| 2-alkyl)~N-(C| 2-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amíno-C|„3-alkyl, C1-3—alkylamino-C].3-aIkyl nebo skupinou di(Ci_3-alkyl)amino-C! 3—alkyl,
    5 skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R13 skupinu Cj_3-alky 1 a
    R16 skupinu RI7-C2_3-alkyI, přičemž část C23-alkyl má přímý řetězec a může být substituo10 váná jednou až čtyřmi skupinami C]_3-alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl, Cr2-alkylaminokarbonyl, di(C|_2— alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yI)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfol i n-4-y I karbonyl, a
    R17 skupinu amino, C|_3-alkylamino nebo di(C|_3-alkyl)amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
    20 R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin3—yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin—3—yl, piperidin—4—yl, piperidin—2—yl methyl, piperid i n-3-yl methyl nebo piperidin-4-ylmethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C|_3-alkyl,
    25 skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
    R1S a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C |_3-alkyl,
    30 skupinu R19-CM~alkyl, kde část C^-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R13 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C|_3-alkyl, přičemž R15 je definovaná způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, C|„3-alkylamino nebo dí(Ci_3-alkyl)amino,
    35 skupinu 3-amino-2-oxopiperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, skupinu pyrrolidin—3—yl, piperidin—3—yl, piperidin—4—yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, nebo skupinu azetidin-2-yi-C, 2-alkyl, azetidin-3-yl—C1-2—alkyl, pyrrolidin-2-yl—Ci_2—alkyl, pyrrol idin—3—yl, pyrrolidin-3-yl—C|_2—alkyl, piperidin-2-yl—Ci_2—alkyl, piperidin—3—yl, pi perid i n—3—y I—C i _2—alky I, piperid i n-4-yl nebo piperidin-4-y 1-C, .j-al ky I, přičemž výše uvedené skupiny mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C i_3-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupiny fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, C]_3-alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl,
    50 hydroxy, C|_3-alkyloxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a přičemž, pokud není uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec,
    55 s podmínkou, že sloučeniny
    -148CZ 301487 B6
    1.3- dimethyl-7-{2-kyanobenzyl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-y Ijxanthin,
    1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-amÍnopyrrolidin-l-yl)xanthin,
    1. 3-dimethyl-7-(2-jodbenzyl )-8-(3-aminopy rrolid i η-1 -y Ijxanthin,
    1.3- dimethyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin- 1-y Ijxanthin,
    5 1,3-dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-y Ijxanthin,
    1.3- dimethyl-7-(2-brornbenzyl)-8-(3-ammopyrrol idin-l-y Ijxanthin,
    1.3- diethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]xanthin,
    1.3- diethyl-7-(4-hydroxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, i o 1 -(2-feny 1-2-hydroxyethy l)-3-methy l-7-(2-chlorbenzy l)-8-(2-aminocyklohexy lamínojxanthin,
    3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-ý2-aminocyklohexy laminojxanthin,
    3-methy l-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, 3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2“-aminocyklohexylamino)xanthin,
    15 1,7-bis(2-chlorbenzyl)-3-methyl-8-(2-amino-cyklohexylamino)xanthm, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    1 -(2-feny 1-2-oxoethy l)—3 -methy 1—7—(2—ch lorbenzy l)-8-(2-aminocy klohexy lam i nojxanth in, l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-chlorbenzyI)-3-methyl-7-(2-brombenzyl>-8-{2-aminocyklohexyIamino)xanthin,
    20 1 -{2-kyanobenzy l)-3-methyl-7~{2-brombenzyÍ )-8-(2-amÍnocykiohexy laminojxanthin,
    1 -(2-feny 1-2-oxoethy l)-3-methyl-7-(2-brombenzyI)-8-(2-am inocyklohexy laminojxanthin a l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny,
    25 jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
  2. 2. Xanthinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde
    R1 znamená atom vodíku, skupinu C|6-alkyl, skupinu C3^-alkenyl,
    35 skupinu C3 4-alkenyl, která je substituovaná skupinou C|_2~alkyloxykarbonyl, skupinu Csf-alkynyl, skupinu C36-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trífluormethyl, hydroxy nebo methoxy, skupinu fenyl-CM-alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami Rt0 a R12, přičemž
    RIĎ znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu CM-alkyI, trífluormethyl, hydroxymethyl, C3_6-cykloalkyl, ethynyl nebo fenyl,
    -149 CZ 301487 B6 skupinu hydroxy, Ci^-alkyloxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-Ci„2-alkyloxy, C|2—alky lsulfony loxy, fenyl sulfony loxy, karboxy-C|_3-alkyloxy, C, d-alky loxykarbony ΙΟ |_3-alkyloxy, aminokarbony l-C j _3-alkyloxy, Ci 2-alkylaminokarbonyl-C,_3-alkyloxy,
    5 di(C, 2-alkyl)am inokarbony l-C ,3-alky loxy, pyrrolidin-1 -y Ikarbony l-C 1-3-alky loxy, piperidin-l-ylkarbonyl-Ci-3-alky loxy, morfolin-4-ylkarbonyl-Ci_3-alkytoxy, methy 1sulfanylmethoxy, methylsulfinylmethoxy, methylsulfonylmethoxy, C3^-cykloalkyloxy nebo C3-6-cykloalky l-C i_2-alky loxy, to skupinu karboxy, Ci3-alky loxy karbonyl, karboxy-C|_3-alkyl, C ]3—alky loxy karbony 1—Cj _3alkyl, aminokarbonyl, Cl_2-alkylaminokarbonyl, di(C|_2-alkyl)aminokarbonyl, morfolin—4ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, Ci r-alkylamino, di(Ci_r-alkyl)amino, kyano-Ci_2-alkylamino,
    15 [N-(kyano-Ci_2-alkyl}-N-C|_2-alky lamino], Ci_2-alkyloxykarbonyl-Cj_2-alkylamÍno,
    Ci-r-alkylkarbonylamino, Ct_2-alky loxykarbony lamino, C|_3-alky Isulfonylamino, bisfCj-ralkylsulfonyl)amino, aminosulfonylamino, C|_2-alkylaminosulfonylamino, di(Ci_2-alkyl)aminosulfonylamino, morfolin-4-y lsulfony lam i no, (C|_2-alkylamino)thiokarbonylamino, (C^T-alkyloxykarbonylaminojkarbonylamino, aminokarbony lamino, C i_2-alkylamino20 karbonylamino, dÍ(Ci_2-alkyl)aminokarbonylamino nebo morfolin-4-ylkarbonylamino, skupinu 2-oxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyI2,5-dioxoímidazolidin-l-yl, 2-oxohexahydropyrimidín-l-yl nebo 3-methy 1-2-oxo25 hexahydropyrimidin-l-yl nebo skupinu Ci_2-alkylsulfanyl, Ci_2-alkylsulfmyl, Ci2-alky lsulfony 1, aminosul fonyl,
    Cj_2-alkylaminosulfonyl nebo di(C| 2-alkyl)aminosuIfony 1, a
    30 Ru a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano, trifluormethyl nebo methoxy, nebo
    35 R1’ společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, difluormethylendioxy 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, skupinu fenyl-C|_3-alkyl, kde je část alkyl substituovaná skupinou karboxy, Ci_r-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C]_2-alky(aminokarbonyl nebo di(C| 2-alkyl)aminokarbonyl, skupinu fenyl-C2_3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy, skupinu fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž
    45 R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a
    A znamená skupinu karbonyl, hydroxyiminomethylen nebo
    C[_2-alkyloxyiminomethylen, m je číslo 0 nebo 1 a n je číslo 1 nebo 2, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, a část methyl je substituovaná skupinou methyl nebo ethyl,
    -150CZ 301487 Bó skupinu fenylkarbonylmethyl, kde jsou dva sousední atomy vodíku fenylové části nahrazeny můstky -O-CCKNH- -NH-CO-NH-, -N=CH-NH- -N=CH-O- nebo -O-CHt-CONH-, přičemž výše uvedené můstky mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl,
    5 skupinu fenyl-(CH2)in-B-(CH2)n, kde je část fenyl vždy substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12, m a n jsou jak definované způsobem uvedeným výše, a
    B znamená skupinu methylen, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci_2—alkyloxy, a která je případně navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu [l,4]naftochinon-2-yl, chromen-4~on_3-yl nebo l-oxo-indan-2-yl, skupinu heteroaryl-C)_3-alkyl, přičemž se pod pojmem heteroaryl rozumí skupiny pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isithiazolyl,pyridyl, pyridazinyl, pirimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-l//-benzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, 1,2-dihydro-2-oxo20 benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothienyl, benzothiazoly 1, benzoisothiazolyl, chinolinyl, 1,2dihydro-2-oxochinolinyl, isochinolinyl, 1,2-dihydro-l-oxoisochinolinyl, cinolinyl, chinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxochinazolinyl, 1,2-d (hydro-l-oxoftalazin-4-yl, kumarinyl nebo 3,4dihydro-3-oxo-2H-benzo[ 1,4]oxaziny 1,
    25 přičemž výše uvedené heteroarylové skupiny mohou být na atomech uhlíku substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, kyano, aminokarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, methoxy, difluormethoxy nebo trifluor methoxy, a skupiny imino výše uvedených heteroarylových skupin mohou být substituované skupinou methyl nebo ethyl, skupinu furanyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 nebo pyridyl-A-CH2, přičemž A je definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu furanyl-B-+2H2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 nebo pyridyl-B~CH2, přičemž B je
    35 definovaná způsobem uvedeným výše, skupinu Ci 4-alkyl-A-(CH2)n, přičemž A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu C3^-cykloalkyl-(CH2)ni-A-(CH2)n, přičemž A, m a n jsou definované způsobem uvede40 ným výše, skupinu C3^-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n, přičemž B, m a n jsou definované způsobem uvedeným výše,
    45 skupinu R21-A-(CH2)n, kde R21 znamená skupinu Ci_r-alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_2-alkylaminokarbonyI, di(C|_2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-í-ylkarbonyl, piperidin—1— ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl a A a n jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu fenyl-D-(Ci-3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru
    50 nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl nebo methoxy a D znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu C) _4-alkyi substituovanou skupinou Ra, přičemž
    -151CZ 301487 B6
    Ra znamená skupinu kyano, karboxy, C|3-alky loxy karbony I, aminokarbonyl, Cj.?-alkylaminokarbonyl, di(C|_2-alkyl)aminokarbonyk pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidin-l yl· karbonyl nebo morfolin-4—yIkarbony 1,
    5 skupinu C24-alkyl substituovanou skupinou Rb, přičemž
    Rb znamená skupinu hydroxy, Ci-3-aIkyloxy, amino, Ci_3-alky lamino, di(C i„3-alkyI)amino, pyrrolidin—1—yl, piperidin- 1-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazinl--yl nebo 4-ethylpiperazin- 1-yl a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu
    10 dusíku kruhu v poloze 1 xanthinové kostry, nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
    R2 je atom vodíku, skupinu C|_6-alkyl, skupinu C2^-alkenyl,
    20 skupinu CM-alkynyl, skupinu C3^-cykloalkyl, skupinu C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran^f-yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyrany lmethy 1, skupinu fenyl, která je případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou 30 methyl, trífluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu fenyl-Ci_4-alkyl, kde je část fenyl případné substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trífluormethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu feny 1-C 2-3-alkenyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou methyl, trífluormethyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonyl-C]_2-alkyI, kde je Část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, 40 chloru nebo bromu, skupinou methyl, trífluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy, skupinu heteroaryl-C]_3-alkyl, přičemž je pojem heteroaryl definován způsobem uvedeným výše,
    45 skupinu furanylkarbony 1 methyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonyl methyl, skupinu C 14-alky Ikarbony 1-C i_2-alkyl7
    50 skupinu C3 ó-cy kloalky Ikarbony 1-C ι-2-alkyl, skupinu fenyl-D-C|-3-alkyl, kde je část fenyl případně substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trífluormethyl, hydroxy, methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a D je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo
    - 152 CZ 301487 Bó skupinu Ci4-alkyl substituovanou skupinou Ra, přičemž Ra je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo skupinu C2_4—alkyl substituovanou skupinou R]„ přičemž je definovaná způsobem uvedeným 5 výše a je izolovaná alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu dusíku kruhu v poloze 3 xanthinové kostry,
    R3 znamená skupinu Ct_3—alkyl substituovanou skupinou R^, přičemž
    10 R< znamená skupinu C3_7-cykIoalkyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C|_3-alkyl, skupinu Cs_7-cykloalkenyl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami Ci_3—alkyl nebo skupinu aryl nebo skupinu furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, přičemž výše uvedené heterocyklické zbytky mohou být
    20 substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou tifluormethyl, kyano nebo Ci_3-alkyloxy, skupinu C3-g-alkenyl,
    25 skupinu C3_6-alkenyl substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou trifluormethyl, skupinu C3_s-alkynyl,
    30 skupinu aryl nebo skupinu aryl-C2^-alkenyl a
    R4 znamená skupinu azetidin-1-yl nebo pyrrolidin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná 35 skupinou RcNRj a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci-3-alkyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu C t_3—aIky 1 a
    40 Rj znamená atom vodíku nebo skupinu C1-3-alkyl, skupinu piperidin-1—yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou ReNRd, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž Re a Rd jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-aminopiperidin-l-yI, kde je část piperidin—1 —yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, Ci_2-alkylaminokarbonyl, di(C^2-alkyl)am i nokarbony 1, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolid»n-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-1-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, skupinu 3-amínopiperidin-l-yl, kde je část piperidin—l—yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena
    55 skupinou karbonyl,
    -153Cl 301487 Bó skupinu piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, C|_3-alkylamino nebo di(C]_3-alkyl)amino, kde jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-1-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alky lenovým můstkem s přímým
    5 řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny dvěma io atomy, skupinu azetidin- 1-yl, pyrrolidin- 1-yl, piperidin- 1-yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-C)_3-alkyl, Ci3-alkylarnino-C|_3-alkyl nebo skupinou di(C|_3-alkyI)amino~<i_3-alkyl, skupinu 3-iminopiperazin-í-yl, 3-imino[l,4]diazepan-l-yl nebo 5-imino[l,4]diazepan-l-yf případně substituovanou na uhlíkové kostře jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, skupinu [t,4]diazepan-l-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C]3-alkyl,
    20 která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu C3_7-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, Ci_3-alky lamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino,
    25 skupinu C3r-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, C r3-al kýlami noCt-3-alkyl nebo skupinou di-Ci_3-alkyl)amino-Ci_3-alkyl, skupinu C3-7-cykloalkyI-Ci_r-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C]_3-alkylamino nebo dÍ(Ci_3-alky Ijamino, skupinu C3_7-cykloalkyi-C,_r-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci^,alkyl, C1_3-alkylamino-Ci.3-alkyl nebo di(Ci_3-alkyl)amino-C|_3-alkyl, skupinu Cvr-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino,
    35 Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, přičemž dva atomy dusíku na cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-{C3 7-cykloalkyl)-N-(Ci i-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci 3-alkylamino nebo di(C]_3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na
    40 cykloalkylové části jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, C] 3-alkylamino-Ci3-alkyl nebo skupinou di(C|_3-alkyl)amino-C|.3-alkyl,
    45 skupinu N-(C3_7-cykloalkyl)-N-(Ct_3-alkyIjamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Cj alkyl, Ci_3-alkylamino~C]_3-alkyl nebo skupinou di(Ci-3-alkyl)amino-Ci.3alkyl, skupinu C3-7-cykloalkyfCi-2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino,
    50 C i_3—alky lamino nebo di(C] .3-alky Ijamino, skupinu N4C3_7-cykloalkyl-C]_2-alkyl)-N4Ci-2-alkyIjamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3—alky lamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino,
    - 154CZ 301487 B6 skupinu C3_7-cykloalkyl-Ci_2-alkylamino, kde je Část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, Ci-3-alkylamin0“Ci_3-alkyl nebo di(C i_3-alkyl)amino—C i_3—alkyl, skupinu N4C3-_7-cykloalkyl-Ci_2-alkyI)-N-(Ci-2-alkyl)amÍno) kde je část cykloalkyl substituo5 váná skupinou amino-C]_3—alkyl, C^-alkylamino-C^-alkyl nebo skupinou di(Ci_3-alkyl)amino-Ct3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    10 Rls skupinu C1-3-alkyl a
    R16 skupinu Rl7-C2_3-alkyl, přičemž část C2_3-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami C13—alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinou aminokarbonyl, C| 2-alkylaminokarbony 1, di(C!_215 alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-i-yl)karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolin-4-ylkarbonyl, a
    R17 skupinu amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
    R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetid in-2-y Imethy 1, azetidin-3-yl methyl, pyrrolidin— 3-yi, pyrrolidin-2-y imethy i, pyrrolidin-3-ylmethyí, piperidin-3-y I, piperidin-4-y!, piperi25 din-2-ylmethyl, piperidin-3-y Imethy 1 nebo piperidin-4-yImethy 1, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
    30 R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, skupinu R,9-C3_4-alkyl, kde část C34-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci-3-alkyl, přičemž R15 je
    35 definovaná způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, C! 3-alkylamino nebo dÍ(Ci_3-alkyl)amino, skupinu 3-amino-2-oxopiperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-rnethylpiperidin-5-yl,
    40 skupinu pyrrolidin-3-yl, piperidin—3—yl, piperidin—4—yl, hexahydroazepin-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino Ci-3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyI)amíno, nebo skupinu azetidin-2-yl-Cj_2-alkyl, azetidin-3-yl-Cj_2-alkyl, pyrrolidin—2—yl—C^—alkyl,
    45 pyrrolidin—3—yl, pyrrolidin-3-y 1-C l 2-alkyl, piperidin-2-yl—Ci_2—alkyl, piperidin—3—yl, piperidin-3-yl-Cj-r-alkyl, piperidin^!-yl nebo piperidin—4—yl—Ct-2—alkyl, přičemž výše uvedené skupiny mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, přičemž se při definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými skupinami rozumí skupina
    50 fenyl nebo naftyl, které mohou být nezávisle na sobě mono- nebo disubstituované skupinou Rh, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a Rh znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci^—alkyl, cyklopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, CI3-a Iky loxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy a
    -155CZ 301487 B6 přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
    5 l, 3-d imethy 1-7-( 2-kyanobenzyl)-8-(3-ammopiperidin-l-yljxanthin,
    I,3~dimethyi-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrrolidin-l-yl)xanthin,
    1.3- dímethy l-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopyrrolidin-1 -yljxanthin,
    1.3- d imethy 1-7-benzy l-8-(3-aminohexahydroazepm-1 -y Ijxanth in,
    1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyI)-8-{3-aminopiperidin-l-yljxanthin, ίο 1,3-dímethyl-7-{2-brombenzyl)-8-(3-aminopynOlidin-l-yl)xanthin,
    1.3- díethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]xanthin,
    1.3- diethyl-7-(4-hydroxybenzyl)~8-[(piperidin-^-yl)amino]xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methy 1-7-benzy l-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3--methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamÍno)15 xanthin,
  3. 3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    3-methyl-7-(2-brombenzy|)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    1,7-bi s(2-ch Iorbenzy l)-3-methy l-8-(2-amino-<yklohexylamino)xanth in,
    20 l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthÍn, ]-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-chIorbenzyl)-8-{2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexy!amino)xanthin, l-(2-ch!orbenzyl}-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexyIamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    25 l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-{2-aminocyklohexyIamino)xanthin a l-(2-fenylethyl)-3-methyI-7-(2-brombenzyl)-842-aminocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli.
    3. Xanthinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku,
    35 skupinu CM-alkyl, skupinu C3_5-alkenyl, skupinu 2-propen-l-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3_5-alkynyl, skupinu fenyl—C| 4—alkyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 a R12, přičemž
    45 R10 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, ethyl, trifluormethyl nebo ethynyl, skupinu hydroxy, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy,
    50 fenoxy, benzyioxy, 2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyano-C] .-alkyloxy,
    -156CZ 301487 B6
    C].2-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy-Ci_3-alkyloxy, Ci_3—alky loxykarbony IC|_3-alkyloxy, aminokarbony 1-C i_3-alky loxy, Ci?-alky lami nokarbonyM2|_3-al kyl oxy, dí(C i_2-alkyl)aminokarbony 1-C !_3-alky loxy, pyrrolidin-1 -y Ikarbony 1-C i ^-alkyloxy, piperidin-l-ylkarbonyl-Ci_3-alkyloxy, morfolin^-ylkarbonyl-C]_3-alkyloxy, skupinu karboxy, Cj^-alky loxy karbonyl, aminokarbonyl, Cir-alkylaminokarbonyl, di(Ci_2-aIkyl)aminokarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl nebo kyano, skupinu nitro, amino, C|_2-alkylamino, di(Ct_2-alkyl)amino, kyano-Ci_?-alkylamino, io [N-(kyano-Ci_2-alkyl)-N-Ci_2-alkylamino], Ci_2-alkyloxykarbony 1-C (_2-alky lamino,
    Ci_2-alkylkarbonylamino, Ci-2-aIky loxy karbony lamino, C]_2-alkylsulfonylamino, bis(Ct_2alkyl$ulfonyl)amino, aminosul fony lamino, Ci_r-alkylaminosulfony lamino, di(Ci_2-alkyl)aminosulfonylamino, morfolin-4-ylsulfonylamino, (C1_2-alkylamino)thiokarbonylamino, (Ci_2-alky loxykarbony lam ino)karbony lamino, aminokarbony lamino, C|.2-alkylamino15 karbony lamino, di(Ci_2-alkyl)aminokarbony lamino nebo morfolin-4-y Ikarbony lamino, skupinu 2-oxoimidazolidin-l-yI, 3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl, 2,4-dioxoímidazolidin-l-yl, 3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-l-yl, 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl, 3-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl, 2-oxohexahydropyrimidin-l-yl nebo 3-methyl-2-oxohexa20 hydropyrimidin-l-yl nebo skupinu C12-alky Isulfanyl, C]_2-alkylsulfinyl, Ci-2-alkylsulfonyl, aminosulfonyl,
    Ci_2-alkylaminosulfonyl nebo di(Ci„2-alkyl)aminosulfonyl, a
    25 R11 a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methyl, kyano nebo methoxy, nebo
    30 R1’společně s R12, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, také znamenají skupinu methylendioxy, skupinu fenylmethyl, kde je část methyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl nebo aminokarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy,
    40 hydroxyimino nebo methoxyimino, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy a skupinou methyl,
    45 skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná skupinami R10 až R12, přičemž R10 až R12 jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu l-( fenyl karbony l)ethyl nebo 24 fenyl karbonyl )ethyl, so skupinu 2-fenylethenyl, skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu 24fenyloxy)ethyl,
    - 157CZ 301487 B6 skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, přičemž část naftyl může být vždy substituovaná skupinou methyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, kyano, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl,
    5 skupinu [1,4]naftochinon-2-yl, chromen^l-on-3-yl nebo l-oxoindan-2-yl, skupinu oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzofuranylmethyl,
    2,3-dihydrobenzofuranylmethyl, benzo[d] isoxazolylmethyl, benzo[d]isothiazolylmethyl, (1 H-indazol-3-yl)methyl, chinolylmethyl, (l,2-dihydro-2-oxochinolin-4-yl)methyl, isoio chinolylmethyl, (l,2-dihydro-l-oxoisochinolin-4-yl)methyl, cinnolinylmethyl, chinazolinylmethyl, (l,2-dihydro-2-oxochinazolin-4-yl)methyl, (l,2-dihydro-l-oxoftalazin-4-yl)methyl nebo kumarinylmethyl, přičemž heterocykl ická část může být v každém případě substituovaná skupinou methyl,
    15 skupinu chinolylmethyl nebo isochinolylmethyl, přičemž je heterocyklická část vždy substituovaná skupinou kyano, nitro, amino, acetylamino, methylsulfonylamino, aminokarbonyl nebo aminosulfonyl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyl, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž
    20 heterocyklická část může být v každé případě substituovaná skupinou methyl, skupinu furanylkarbonylmethyl, thienylkarbonylmethyl, thiazolylkarbonylmethyl nebo pyridylkarbonylmethyl,
    25 skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl, skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylarnino, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylarnino, karboxy nebo methoxykarbonyl, skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
    R2 znamená atom vodíku,
    40 skupinu C[_6-alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu C3^-cykloalky!, skupinu tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4~yl, tetrahydrofuranylmethyl nebo tetrahydropyranyl methyl, skupinu fenyl, skupinu fenyl-CM-alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou methyl, dimethylarnino, hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy,
    - 158CZ 301487 B6 skupinu fenylkarbonylmethyl, přičemž Část fenyl může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, skupinou hydroxy, methoxy nebo trifluormethoxy, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-{fenyloxy)ethyl, skupinu pyridylmethyl nebo pyridylethyl, ΐΰ skupinu methyl, která je substituovaná skupinou C\ 6-cykloalky 1, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou C3_6-cykloalkyl, kyano, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou C.^-cykloalkyl, kyano, karboxy, methoxykarbonyl, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
    R3 znamená skupinu C4 6-alkenyl, skupinu 1-cy klopen ten-1 -y Imethy 1 nebo l-cyklohexen-1-yl methyl, skupinu 1-cyklopenten- 1-yl methyl, kde je část l-cyklopenten-l-yl substituovaná skupinou methyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyl-l-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyano, methyl, methoxy nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být ěást fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem chloru, bromu nebo jodu nebo skupinou methyl, methoxy, kyano, nitro nebo amino, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl, skupinu cyklopropylmethyl nebo
    40 skupinu cyklopropylmethyl, kde je Část cyklopropyl substituovaná skupinou methyl,
    R4 znamená skupinu piperidin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl,
    45 skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je ěást piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, d imethy laminokarbony 1, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazoIidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin—1—ylkarbonyl nebo morfolin^ť-ylkarbonyl,
    50 skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je Část piperidin-1-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem-CFf-Cfh-,
    -159CZ 301487 B6 skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxopiperidin-5_yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpÍperidin-5-yl,
    5 skupinu [ 1,4]diazepan-l-yl, která je v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyí, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 2-aminocyklohexyIamino nebo io skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu methyl nebo ethyl a is R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methy lam i nokarbony 1, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo
    20 rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
    1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin,
    1.3- dimethyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yljxanthin,
    25 1,3-dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-amÍnopiperidin-l-yljxanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-amínocyklohexy laminojxanthin, l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-amÍnocyklohexylamino)xanthin,
    3-methyI-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocykIohexylamino)xanthÍn,
    3o 3~methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-amÍnocyklohexylamino)xanthin,
    3 -methy I—7—(2—ch lorbenzy I j-8-(2-am i nocy klohexy lam inojxanth i n, l,7-bis(2-chlorbenzylj-3-methyl-8-(2-amino-cyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-inethyl-7-(2-chlorbenzyl)“8~(2-aininocyklohexylamino)xanthin,
    1 -(2-feny l-2-oxoethyl)-3-methyl-7-{2-ch lorbenzy l)-8-(2-am i nocyklohexy lam inojxanth i n,
    35 l-(2“fenylethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-<2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-chlorbenzyl)-3~methyl~7-(2-brombenzyl)-8-(2-amÍnocyklohexylamino)xanthm, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    1 -(2-feny i-2-oxoethy 1 )-3-methy l-7-(2-brombenzy 1 )-8-(2-am inocy klohexy lam i nojxanth i n a l-(2-feny lethy l)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocy klohexy laminojxanthin,
    40 jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
  4. 4. Xanthinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    R1 znamená atom vodíku, skupinu CM- alkyl,
    50 skupinu Cv5-alkenyl,
    - 160CZ 301487 B6 skupinu 2-propen-l-yl, která je substituovaná skupinou methoxykarbonyl, skupinu C3_s-alkynyl,
  5. 5 skupinu fenyl-CM-alkyl, kde může být Část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem bromu, jednou až třemi skupinami methyl, skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy, nitro, amino, karboxy nebo ethoxykarbonyl, skupinu 2-fenylethyl, kde je část ethyl v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy io nebo hydroxyimino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde může být část fenyl substituovaná atomem fluoru nebo skupinou methyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, kyano, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy,
    2-propen-l-yloxy, 2-propyn-l-yloxy, kyanomethoxy, (methoxykarbonyl)methoxy, (amino15 karbonyl)methoxy, (methylaminokarbonyl)methoxy, (dimethylaminokarbonyl)methoxy, methylsulfonyloxy, fenylsu Ifony loxy, nitro, amino, (methoxykarbonyl )methy lamino, acetylamino, methoxykarbonylamino, methylsulfonylamino, bis(methylsulfonyl)amino, aminokarbonylamino, dirnethylaminokarbonylamino, (methylamino)thiokarbonylamino, (ethoxykarbonylamino)karbonylamino nebo kyanomethyl amino, skupinu fenylkarbonylmethyl, kde je část fenyl substituovaná dvěma skupinami methoxy nebo atomem bromu a skupinou dimethylamíno, skupinu 2-(fenyíkarbonyi)ethyi, skupinu 2-fenylethenyl, skupinu 2-(fenoxy)ethyl,
    30 skupinu fenylsulfanylmethyl nebo fenylsulfinylmethyl, skupinu naftylmethyl nebo naftylethyl, skupinu isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylmethyl, benzo[d]isoxazolylmethyl, benzofd]35 isothíazolylmethyl, (lH-Índazol-Š-yl)methyl, chinolylmethyl nebo isochinolyImethy 1, přičemž heterocyklická část může být vždy substituovaná skupinou methyl, skupinu isochinolylmethyl, kde je část isochinolyl substituovaná skupinou nitro nebo amino,
    40 skupinu (1,2-dihydro-2-oxochinolin-4-yl)methyl, skupinu pyrrolylethyl, triazolylethyí, thienylethyl, thiazolylethyl nebo pyridylethyl, přičemž heterocyklická část může být vždy substituovaná skupinou methyl,
    45 skupinu thienylkarbonylmethyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl nebo methoxykarbonyl,
    50 skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou hydroxy, methoxy, dimethylamíno, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo skupinu propyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, dimethylamíno, karboxy nebo methoxykarbonyl,
    -161 CZ 301487 B6 skupinu 2-oxopropyl nebo skupinu amino nebo benzoylamino,
    5 R2 znamená atom vodíku, skupinu C μ-alkyl, skupinu ethenyl, skupinu 2-propen-l-yl nebo 2-propyn-l-yl, skupinu fenyl,
    15 skupinu feny 1-C M-alkyl, přičemž část fenyl může být substituovaná atomem fluoru, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu fenylkarbonylmethyl,
    20 skupinu 2-feny lethenyl, skupinu methyl, která je substituovaná skupinou cyklopropyl, kyano, karboxy nebo methoxykarbonyl, nebo
    25 skupinu ethyl, která je v poloze 2 substituovaná skupinou kyano, hydroxy, methoxy nebo dimethylamino,
    R3 znamená skupinu C^-alkenyl,
    30 skupinu 1 -cyklopenten- 1-y lmethy 1 nebo 1-cyklohexen-l-ylmethyl, skupinu 2-propyn-l-yl, 2-butyn-l-yl nebo 2-pentyl- 1-yl, skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru nebo skupinou kyano, methyl nebo
    35 trífluormethyl, skupinu fenyl, která je substituovaná dvěma skupinami methyl, skupinu benzyl, kde může být část fenyl substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, atomem
    40 jodu nebo skupinou kyano, nitro nebo amino, skupinu furanylmethyl nebo thienylmethyl nebo skupinu cyklopropyl methyl a
    R4 znamená skupinu piperidin-1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž Část piperidin-1-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-aminopiperidin- 1-yl, kde je část piperidin-1-yl navíc substituovaná skupinou
    50 pyrrolidin-l-ylkarbonyl, skupinu 3-aminopiperidin-1-yl, kde je část piperidin-1-yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy,
    - 162CZ 301487 B6 skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem-CHr-CH2-, skupinu hexahydroazepin-l-yl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu [l,4]diazepan-l-yl, kteráje v poloze 6 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou amino, io skupinu 2-aminocyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu methyl nebo ethyl a
    R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethy laminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl,
    20 přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
    1,3 dimethy 1-7 (2 kyanobenzyl)-8-(3-aminopiperidin-1-y!)xanthm,
    25 1,3-dimethyl-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)xanthin, l,3-dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl}-3-methyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi a jejich soli.
    5. Xanthinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    35 R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1 nebo 2 a
    R4 znamená skupinu azetidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl, kteráje v poloze 3 substituovaná skupinou ReNRj a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1-3—alkyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alky 1 a
    R^ znamená atom vodíku nebo skupinu C^3-atkyl,
    45 skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-t-yl, která je v poloze 3 nebo v poloze 4 substituovaná skupinou R^NRj, a která může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1-3-alkyl, přičemž R^ a Rj jsou definované způsobem uvedeným výše, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-l-yl navíc substituovaná skupinou amino50 karbonyl, Ct 2-alky lam inokarbonyl, di(Ct_2-alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfolín-4-yIkarbonyl,
    -163CZ 301487 B6 skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-1—yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je skupina methylen v poloze 2 nebo v poloze 6 nahrazena
    5 skupinou karbonyl, skupinu piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl substituovanou v poloze 3 skupinou amino, Ci3—alky lamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, kde v každém případě jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře skupiny piperidin-l-yl nebo hexahydroazepin-l-yl nahrazeny alkylenovým
    10 můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku, pokud se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny jedním atomem, nebo obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, pokud se dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny
    15 dvěma atomy, skupinu azetidin-l-yl, pyrrolidin-1—yl, piperidin-1—yl nebo hexahydroazepin-l-yl, která je substituovaná skupinou amino-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ct_3-alkyl nebo di(C|_3-alkyl)amino-C)_3-alkyl, skupinu C3_7~cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu C3_r-cykloalkyl, která je substituovaná skupinou amíno-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkylamino25 C]_3-alky 1 nebo skupinou di(Ct3-alkyI)amino-C|_3-alkyl, skupinu C3 7-cykloalkyl-C]_2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino,
    30 skupinu C3_7-cykloalkyl-Ci_2-alkyl, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci 3alkyl, C]„3-alkylamin<b-Ci_3-alkyl nebo di(C|_3-alkyl)amino-C13-alkyl, skupinu C3_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, C] 3—alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na části cykloalkyl jsou od sebe
    35 odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinu N-(C3_7-cykloalkyl)-N4Ci_3-alkyl)arnino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, přičemž oba atomy dusíku na Části cykloalkyl jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku, skupinou Ci_7-cykloalkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-Ci_3alkyl, C|_3-alkylamino-C]_3-alkyl nebo skupinou di(C|_3-alkyl)amino-Ct-3-alkyl, skupinu N-(C3_r-cykloalkyl)”-N-(C| _3-alkyl)amíno, kde je část cykloalkyl substituovaná skupi45 nou amino-Ci_3-alkyl, C13-alkylamino-C|_3-alkyl nebo skupinou di(CV3-alkyl)amino-C| 3alkyl, skupinu C3.r-cykloalkyl-C, 2-alkyIamino. kde je Část cykloalkyl substituovaná skupinu amino, C |..3—alky lamino nebo di(C13-a!kyl)amino, skupinu N-(C3_7-cykloalkyl-C) -2-alkyl)-N-(Ci-2-alkyl)amino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino, Cl 3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu C3-r-cykloalkyl-Ci_2-alkylamino, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou
    55 amino-Ci_3-alkyl, C| 3-alkylamino-C, 3-alkyl nebo skupinou di(Ci_3-alkyl)amino-Ct_3-alkyl,
    - 164CZ 301487 B6 skupinu N-(C3_r-cykIoalkyl-Ci_2-alkyl)-N-(Ci-2-alkyl)amíno, kde je část cykloalkyl substituovaná skupinou amino-C1_3-alkyl, C|_3-alkylamino-Ci_3-alkyl nebo skupinou di(Ci_3-alkyl)amino-Ci_3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená R15 skupinu C13—alkyl a
    10 R16 skupinu R,7^C2_3-alkyl, přičemž část C2_3-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná jednou až čtyřmi skupinami C] 3—alkyl, které mohou být stejné nebo rozdílné, nebo může být substituovaná skupinami aminokarbonyl, Ci ^-alkylamínokarbonyl, di(C|_2alkyl)aminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyanopyrrolidín-l-yl)karbonyI, thiazolidin-3-ylkarbonyl, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo
    15 morfei i twl-y Ikarbonyl, a
    R17 skupinu amino, C,_3-alky lamino nebo di(Ci_3-aíkyl)amino, skupinu amino substituovanou zbytkem R20, kde
    R20 znamená skupinu azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-y Imethy 1, pyrrolidin3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin—3—yl methyl, piperidin—3—yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-yImethy 1, piperidin-3-yImethy 1 nebo piperidin-4-yImethyl, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl, skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R20, kde
    R15 a R20 jsou definované způsobem uvedeným výše, přičemž zbytky uvedené pro R20 mohou být vždy substituované jednou nebo dvěma skupinami C|_3-alkyl, skupinu Rl9-C3^-alkyl, kde část C3^-alkyl má přímý řetězec a může být substituovaná zbytkem R15 a navíc může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ct_3-alkyl, přičemž R15 je definovaná způsobem uvedeným výše a R19 znamená skupinu amino, Ci_3-alkylamino nebo di(Ci_3-alkyl)amino, skupinu 3-amino-2-oxopiperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo-l-methylpiperidin-5-yl, skupinu pyrrol idin—3—yl, piperidin—3—yl, piperidin—4—yl, hexahydroazeptn-3-yl nebo hexahydroazepin-4-yl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou amino C i_3—alky lamino nebo
    40 di(Ci_3-alkyl)amino, nebo skupinu azetidin-2-yl-Ci_2-alkyl, azetidin-3-yl-Ci-2-alkyl, pyrrolidin—2—yl—C,_2—alkyl, pyrrolidin—3—yl, pyrrolidin—3—yl—Ci_2—alkyl, piperidin—2—yl—Ci 2—alkyl, piperidin—3—yl, piperidín—3—yl—Ct 2—alkyl, piperidin-4-yl nebo piperidin—4—yl—Ci_2—alkyl, přičemž výše uvedené
    45 skupiny mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami C( 3-alky 1, s podmínkou, že sloučeniny
    1.3- dimethyl-7-(2-kyanoben2yl)-8_(3-amÍnopiperidm-l-yl)xanthin,
    1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyl)-8-(3-aminopyrrol idin-1-yl)xanthin,
    50 l,3-dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopyrrolidin-l-yl)xanthin,
    1.3- dimethyl-7-benzyI-8-(3-aminohexahydroazepin-l-yl)xanthin,
    1.3- dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin,
    1.3- dirnethyl-7-(2-bromben2yl)-8-(3-aminopyrrolidin-l —y l)xanthin,
    -165CZ 301487 B6
    1.3- diethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-[(piperidÍn-4-yl)amino]xanthin,
    1.3- diethyl-744-hydroxybenzylHH(piperidin-4-yl)amino]xanthin, l~(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamÍno)xanthin, l-(2-fenyI-2-hydroxyethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)5 xanthin,
    3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    3-methyl-7-(2-brombenzyl}-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    3-methy l-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l,7-bis(2-chlorbenzyl)-3-methyl-8-(2-amino-cykIohexylamino)xanthin,
    10 l-(2-kyanobenzyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7-{2-chlorbenzyI)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, !-(2-chlorbenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-amÍnocyklohexylamino)xanthÍn, l-(2-kyanobenzyI)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    15 1 -(2-feny 1-2-oxoethy l)-3-methyI-7-(2_brombenzyl}-8-(2-aminocyklohexy lam ino)xanthin a l-(2-fenylethyl)-3-methyl-7“(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli,
  6. 6. Xanthinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce 1, kde
    R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 3 a
    25 R4 znamená piperidin- 1-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž část piperidin-1-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin- 1-yl navíc substituovaná skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (2-kyano30 pyrrolidin-l-yl)karbonyl, thiazolidin-3-y Ikarbony 1, (4-kyanothiazolidin-3-yl)karbonyl, piperidin-l-ylkarbonyl nebo morfol i n-4-yl karbony I, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-1-yl v poloze 4 nebo v poloze 5 navíc substituovaná skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem-CHr-CH?skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu 3-amino-2-oxopiperidin-5-yl nebo 3-amino-2-oxo~l-methylpiperidin-5-yl, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino,
    45 skupinu 2-aminocyklohexylamino nebo skupinu amino substituovanou zbytky R15 a R16, kde znamená
    R15 skupinu methyl nebo ethyl a
    -166CZ 301487 B6
    R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl.
    5 přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
    Í,3-dimethyl-
  7. 7-(2-kyanobenzyl)“8-(3-amÍnopiperidin-l-yl)xanthin,
    10 1,3-dimethyl-7-benzy l-8-(3-aminohexahydroazepin-l -yl)xanthin, l,3-dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yI)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-{2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    15 3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexy lamino)xanthin, 3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, 3-methyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l,7-bis(2-chlorbenzyl)-3-methyl-8-(2_amino-cyklohexylamÍno)xanthin, l-(2-kyanobenzyl)-3-methyÍ-7-(2-chlorbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin,
    20 l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-chlorbenzyI)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyiethyÍ)-3-metnyi-7-(2-cliloibenzyl)-8-(2-aíriinocyklohcxylamino)xanthin, l-(2-chlorbenzyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-kyanobenzy!)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin a
    25 l-(2-fenylethyI)-3-methyl-7-(2-brombenzyl)-8-(2-aminocykíohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli.
    30 7. Xanthinové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde
    R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 4 a
    R4 znamená skupinu piperídin—l—yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, přičemž
    35 část piperídin-l-yl může být navíc substituovaná skupinou methyl, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je část piperidin-t-yl navíc substituovaná skupinou pyrrolidin-l-ylkarbonyl,
    40 skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je Část piperídin—l—yl v poloze 4 navíc substituovaná skupinou hydroxy, skupinu 3-aminopiperidin-l-yl, kde je atom vodíku v poloze 2 společně s atomem vodíku v poloze 5 nahrazen můstkem -CH2-CH245 skupinu hexahydroazepin-l-yl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino, skupinu cyklohexyl, která je v poloze 3 substituovaná skupinou amino,
    50 skupinu 2-aminocyklohexylamino nebo
    -167CZ 301487 B6 skupinu amino substituovanou zbytky R1S a R16, kde znamená R15 skupinu methyl nebo ethyl a
    5 R16 skupinu 2-aminoethyl, přičemž část ethyl může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo skupinou aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, dimethy lam inokarbonyl nebo pyrrolidin-l-ylkarbonyl, přičemž, pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené skupiny alkyl a alkenyl mohou mít přímý
    10 nebo rozvětvený řetězec, s podmínkou, že sloučeniny
    1.3- dimethyl-7-(2-kyanobenzyI)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin,
    1.3- dimethyI-7-benzyl-8-(3-aminohexahydroazepin-l -yl)xanthin,
    15 1,3-dimethyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(3-aminopÍperidin-l-yl)xanthin, l-(2-fenyl-2-Oxoethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, a
    3-methyl-7-(2-jodbenzyl)-8-(2-aminocyklohexylamino)xanthin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, enantiomery, diastereomery, jejich směsi ajejich soli.
  8. 8. Následující xanthinové deriváty podle nároku l obecného vzorce I:
    (I) 1,3-dimethy 1-7-benzy l-8-(3-aminopynolÍdÍn-l -yl)xanthin,
    25 (2) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopyrrolidin-l-yl)xanthin, (3) 1,3-d imethy l-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (4) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l -yl)-8-[(/ranj-2-aminocyklohexyl)amino]xanthin, (5) l,3-dimethyI-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopÍperidin-l-yl)xanthin, (6) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l“yl)-8-(4-amÍnopiperidÍn-l“yl)xanthin,
    30 (7) 1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-[(c«-2-aminocykiohexyl)amino]xanthin, (8) l,3-dimethyl-7~(2-butyn-l-yl)~8-{3-aminopiperidin-l-yl)xanthÍn, (9) 1,3-dimethyl-7-[( l-cyklopenten-l-yl)-methyl]-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (10) 1,3-dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (II) l,3-dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthin,
    35 (12) l,3~dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3~aminopiperidin-l-yl)xanthin, (13) l,3-dimethyl-7-(4~fIuorbenzyl)-8-(3-aminopiperídin-l-yl)xanthin, (14) 1,3-dimethy l-7-(2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xanthín, (15) 1,3-bis-(cyklopropy Imethy l)-7-benzy 1-8-( 3-ami no piperidin- 1-y l)xanthin, (16) (Λ)-1,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8~{3-aminopiperidin-l-yl)xanthin,
    40 (17) (S)-l,3-dimethyI-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidm-l-yl)xanthin, (18) 1,3-dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminohexahydroazepin-l -yl)xanthin, (19) 1,3-dimethyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-(4-aminohexahydroazepin-l -yl)xanthin, (20) l,3-dimethyl-7-(3~methyl-2-buten-l-yl)-8-(t7s-3-aminocyklohexyl)xanthin-hydrochlorid,
    45 (21) l,3-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-methylaminopiperidin-l-yl)xanthÍn, (22) l-(2-fenylethyl)-3-n-iethy 1--7-( 3-methy 1-2-buten- 1-yl)-8-(3-aminopiperídin- 1-yI)xanthin, (23) 1,3-dimethy l-7-(3-methyl-2-buten-l -y l)-8-[N-(2-amÍnoethy l)methy lamino] xanthin,
    -168CZ 301487 B6 (24) l-[2-(thiofen-2-yl)ethyl]-3-rnethyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin, (25) I-[2-{thiofen-3-yl)ethyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten“l-yI)-8-(3-aminopiperidin-lyl)xanthin,
    5 (26) l-[2-(2-methylfenyI)ethyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1-y I )-8-(3-aminopiperid inl-yl)xanthin, (27) l-[2-(3-methylfenyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8“(3-amÍnopiperidinl-yl)xanthin, (28) l-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{3-aminoío piperidin-l-yl)xanthin, (29) l-((E)-2-fenylvinyl)-3-methyl-7-{3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin_lyl)xanthin, (30) 1 -(2-feny lethyl)-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-8-((S)-3-aminopÍperidin-1 yl)xanthin,
    15 (31)1 -(2-feny lethy l)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l -y l)-8-((7?)-3-aminopiperidin-1 yl)xanthin, (32) l-[2-(2-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammopiperidin-l-yl)xanthin, (33) l-[2-(thiofen-3-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-7-(3-inethyl-2-buten”l-yl)-8-(3-amino20 piperidin-l-yl)xanthin, (34) I-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methy 1-7-(3-methy 1-2-buten-1 -yl)-&-(($)-3-aminopiperidinl-yl)xanthin, (35) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-((/ř)-3-aminopiperidÍn1-yl)xanthin,
    25 (36) l-[(isochinolín-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-l-yl)-8-{(^)-3-aminopiperidin-l-yl)xanthin, (37) l-[(isochinolin-l-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l-yl)-8-{(S)-3-aminopiperidin-l-yl)xanthin a (38) 1-[(1 -naftyl)methyl]-3_methyl-7-(3-methy 1-2-buten-l -yl)-8-(3-aminopiperidin- 1-y 1)30 xanthin ajejich soli.
  9. 9. Fyziologicky přijatelné soli xanthinových derivátů podle alespoň některého z nároků 1 až 8 obecného vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
  10. 10. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují xanthinový derivát podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 9 případně spolu s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředidly.
    40
  11. 11. Použití xanthinového derivátu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 9 obecného vzorce I pro výrobu léčiva, které je vhodné pro léčbu diabetes mellitus typu I a typu II, artritidy, obezity, transplantace alograftů a osteoporózy způsobené kalcitoninem.
  12. 12. Použití xanthinového derivátu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 9 obecného vzorce I pro
    45 výrobu léčiva, které je vhodné pro léčbu diabetes mellitus typu II nebo obezity.
  13. 13. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že se xanthinový derivát podle alespoň některého z nároků 1 až 9 obecného vzorce I nechemickou cestou zapracuje do jednoho nebo více nosičů a/nebo ředidel.
    -169CZ 301487 B6
  14. 14. Způsob výroby xanthinových derivátů podle nároků 1 až 9 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že
    a) pro výrobu xanthinových derivátů obecného vzorce I, kde R4 je některý ze zbytků uve5 děných v nároku 1, který je vázán přes atom dusíku na xanthinovou kostru, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce III
    Rz kde io
    R1 až R3 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 9 a
    Z1 znamená odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, substituovaná skupina hydroxy, merkapto, sulfinyl, sulfonyl nebo sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina methan15 sulfonyl nebo methan sulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce IV
    H-R4' (IV), kde
    R4 znamená některý ze zbytků definovaných pro R4 v nárocích I až 9, který je přes atom dusíku vázán na xanthinovou kostru obecného vzorce I, nebo
    b) pro výrobu xanthinových derivátů obecného vzorce I, kde R4 podle definice podle nároku 1 obsahuje skupinu amino nebo skupinu alkylamino případně substituovanou v části alkyl, se sloučenina obecného vzorce V kde
    R1, R2 a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 az 9 a
    35 R4 obsahuje skupinu N-terc-butyloxykarbonylamino nebo skupinu N-te rc-buty loxy karbony 1N-alkylamino, přičemž část alkyl skupiny N-terc-butyloxykarbonyl-N-alkylamino může být substituovaná způsobem uvedeným v nárocích 1 až 9, zbaví chránící skupiny nebo
    - 170CZ 301487 B6
    c) pro výrobu xanthinového derivátu obecného vzorce I, kde R2 jak definováno v nároku 1 znamená atom vodíku,
    5 se sloučenina obecného vzorce VI kde
    R!, R3 a R4 jsou definované v nárocích 1 až 9 a R2 znamená chránící skupinu, jako je skupina io methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl nebo 2-(trimethylsiIyl)ethyloxymethyl, zbaví chránící skupiny;
    !5 přičemž se takto se získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může acylaci nebo sulfonylací převést na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu obecného vzorce I, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může alkylaci nebo reduktivní alkylaci převést na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I,
    25 takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu nitro, může redukcí převést na odpovídající aminosloučeninu, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu imino, může nitrosací a následnou redukcí převést na odpovídající N-aminoiminosloučeninu, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu C|_3-alkyloxykarbonyl, může esterovým štěpením převést na odpovídající karboxysloučeninu, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, kde R* obsahuje skupinu karbonyl, může 35 reakcí s hydroxylaminem převést na odpovídající oxim obecného vzorce I, takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu karboxy, může esterifikací převést na odpovídající ester obecného vzorce I nebo se
    40 takto získaný xanthinový derivát obecného vzorce I, který obsahuje skupinu karboxy nebo esterovou skupinu, může reakcí s aminem převést na odpovídající amid obecného vzorce I.
    45 Konec dokumentu
CZ20032296A 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo CZ301487B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001109021 DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2001-02-24 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2001117803 DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A DE10140345A1 (de) 2001-08-17 2001-08-17 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2002103486 DE10203486A1 (de) 2002-01-30 2002-01-30 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032296A3 CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
CZ301487B6 true CZ301487B6 (cs) 2010-03-17

Family

ID=27437939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2009-490A CZ305402B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii
CZ20032296A CZ301487B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2009-490A CZ305402B6 (cs) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití v kombinační terapii

Country Status (35)

Country Link
US (15) US20040077645A1 (cs)
EP (4) EP2298769B1 (cs)
JP (3) JP4395304B2 (cs)
KR (2) KR100883277B1 (cs)
CN (2) CN100408579C (cs)
AR (2) AR038168A1 (cs)
AT (2) ATE353900T1 (cs)
AU (2) AU2002234640B8 (cs)
BG (1) BG66318B1 (cs)
BR (1) BRPI0207767B8 (cs)
CA (1) CA2435730C (cs)
CY (4) CY1108010T1 (cs)
CZ (2) CZ305402B6 (cs)
DE (2) DE50213536D1 (cs)
DK (4) DK2298769T3 (cs)
EA (1) EA007485B1 (cs)
EE (2) EE05643B1 (cs)
ES (4) ES2390061T4 (cs)
HK (2) HK1064090A1 (cs)
HR (2) HRP20030665B1 (cs)
HU (2) HU230384B1 (cs)
IL (3) IL157471A0 (cs)
ME (1) MEP59808A (cs)
MX (1) MXPA03007349A (cs)
MY (1) MY133479A (cs)
NO (2) NO329413B1 (cs)
NZ (1) NZ528216A (cs)
PL (1) PL223161B1 (cs)
PT (4) PT1953162E (cs)
RS (2) RS50955B (cs)
SI (4) SI1368349T1 (cs)
SK (2) SK288003B6 (cs)
TW (1) TWI241300B (cs)
UY (1) UY27181A1 (cs)
WO (1) WO2002068420A1 (cs)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014861D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
HUP0301622A3 (en) * 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
EE05643B1 (et) * 2001-02-24 2013-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ksantiini derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
CA2460512A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Thiazolidine derivatives and medicinal use thereof
JP2005509603A (ja) * 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
EP1487471A4 (en) * 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
ATE336494T1 (de) * 2002-05-31 2006-09-15 Schering Corp Verfahren zur herstellung von xanthin phosphodiesterase v inhibitoren und deren vorstufen
JP3675813B2 (ja) 2002-06-06 2005-07-27 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
WO2004009091A1 (en) 2002-06-17 2004-01-29 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
AU2013202252B2 (en) * 2002-08-21 2016-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
RS52142B (sr) * 2002-08-21 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. 8-[3-amino-piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0314655A (pt) * 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
AU2003280680A1 (en) * 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1608317B1 (en) * 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1784220B (zh) 2003-05-05 2011-08-03 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
CN101837127A (zh) 2003-05-05 2010-09-22 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE602004010206T2 (de) * 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2005021550A1 (ja) * 2003-08-29 2006-10-26 大日本住友製薬株式会社 二環性ピラゾール誘導体
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
NZ546322A (en) 2003-10-15 2008-11-28 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
CA2544573A1 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1686994A2 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Novartis AG Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
KR101100601B1 (ko) 2004-02-14 2011-12-29 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
RS50982B (sr) * 2004-02-18 2010-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh. 8-[3-amino piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao dpp-iv inhibitora
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CA2559302C (en) * 2004-03-15 2012-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005097798A1 (de) * 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
DE102004038268A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038270A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039507A1 (de) 2004-08-14 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006030847A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2006068163A1 (ja) 2004-12-24 2008-06-12 大日本住友製薬株式会社 二環性ピロール誘導体
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
EP1888562B1 (en) * 2005-04-22 2014-06-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2272848B1 (en) * 2005-08-10 2012-12-26 Glaxosmithkline LLC Xanthine derivatives as selective HM74A agonists
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070060529A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007033350A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007035629A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2632021A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Gaba-b receptor modulators
WO2007104034A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
KR102062824B1 (ko) * 2006-09-13 2020-01-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 2-［6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2ｈ-피리미딘-1-일메틸］-4-플루오로-벤조니트릴의 용도
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP2010503709A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド シクロアルキルメチルアミンの合成、使用方法および組成物
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
CA2665225C (en) 2006-10-03 2015-06-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid containing formulations
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CA2696579C (en) * 2007-08-17 2017-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
GB2465132B (en) * 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
JP5603248B2 (ja) * 2007-12-21 2014-10-08 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト
US20100331546A1 (en) * 2008-02-27 2010-12-30 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for optical resolution of alkyl piperidin-3-yl carbamate and intermediate therefor
JP2009256337A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
US8318728B2 (en) 2008-05-14 2012-11-27 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2326326B1 (en) * 2008-08-15 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
EA022349B1 (ru) 2009-02-13 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение
WO2010132838A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to trpa1
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
JP5662453B2 (ja) 2009-10-02 2015-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物の治療上の使用
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
CN102276627B (zh) * 2010-04-29 2013-07-31 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
PT2566469T (pt) 2010-05-05 2023-01-10 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinação
KR20130069615A (ko) 2010-05-05 2013-06-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피오글리타존 및 리나글립틴을 포함하는 약제학적 제형
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
EP2616470B1 (en) * 2010-09-13 2016-10-12 Advinus Therapeutics Limited Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
JP2014521714A (ja) 2011-08-12 2014-08-28 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネコ科動物の心不全を治療および予防する方法において使用するための奇異性電流（Ｉｆ）阻害薬
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
KR20140110014A (ko) 2011-12-30 2014-09-16 레비바 파마슈티칼스, 아이엔씨. 페닐시클로알킬메틸아민 유도체의 조성물, 합성, 및 사용 방법
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015518843A (ja) 2012-05-25 2015-07-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 創傷、例えば、糖尿病性創傷の処置における、ｄｐｐ−４阻害剤と組み合わせてもよい生物活性物質としてのケラチン生成細胞の使用
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN106008507B (zh) * 2013-01-23 2017-11-28 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
SG11201506479TA (en) * 2013-03-15 2015-09-29 Hydra Biosciences Inc Substituted xanthines and methods of use thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4000608A1 (en) 2013-04-18 2022-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
MX362290B (es) 2013-12-09 2019-01-10 Unichem Lab Ltd Un proceso mejorado para la preparacion de (3r,4r)-(1-bencilo-4-me tilpiperidina-3-il)-metilamina.
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105646492B (zh) * 2014-11-14 2019-04-09 中国医学科学院药物研究所 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
MX2017011586A (es) 2015-03-09 2017-10-26 Intekrin Therapeutics Inc Metodos para el tratamiento de enfermedad de higado graso no alcoholico y/o lipodistrofia.
JP6511692B2 (ja) * 2015-05-20 2019-05-15 グアンドン レイノベント バイオテック カンパニー リミテッド ヒドロキシプリン類化合物及びその応用
US10618898B2 (en) 2015-05-20 2020-04-14 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Hydroxyl purine compounds and use thereof
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US11285180B2 (en) 2016-12-06 2022-03-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
MX2019011867A (es) 2017-04-03 2020-01-09 Coherus Biosciences Inc Agonista de ppary para el tratamiento de la paralisis supranuclear progresiva.
BR112019025611A2 (pt) * 2017-07-11 2020-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de xantina substituídos
CA3078540A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Arrakis Therapeutics, Inc. Nucleic acid-binding photoprobes and uses thereof
EP4034101A1 (en) * 2019-09-25 2022-08-03 Goldfinch Bio, Inc. Xanthine cb1 inhibitors
CN112898303A (zh) * 2019-12-04 2021-06-04 江苏正大清江制药有限公司 一种利格列汀氯代中间体的合成方法
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
WO2023023867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Mcmaster University Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151826A1 (en) * 1984-01-09 1985-08-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-[(Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
WO1994002150A1 (en) * 1992-07-23 1994-02-03 Smithkline Beecham Plc Use of 1,3-dicyclopropymethyl-8-amino-xanthine for the treatment and prevention of type ii diabetes mellitus and obesity
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
EP1054012A1 (en) * 1998-01-05 2000-11-22 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2223499A (en) * 1936-08-20 1940-12-03 Crown Cork & Seal Co Method of coating metal
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1914999A1 (de) * 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5512435B2 (cs) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
DE69318077T2 (de) * 1992-07-31 1998-10-29 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin-Hydrochlorid, sein kristallines Hydrat und seine Herstellung
TW252044B (cs) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
WO1999029695A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5735635A (en) 1996-01-04 1998-04-07 Northern Tier Gardens Corporation Gravity feed watering system for plants
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
EP1731511B1 (de) * 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU782878B2 (en) * 2000-02-05 2005-09-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6512523B1 (en) * 2000-03-27 2003-01-28 Intel Corporation Accurate averaging of elements using integer averaging
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
ES2311534T3 (es) * 2000-08-10 2009-02-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y su uso como farmacos.
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
WO2002051836A1 (fr) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
EE05643B1 (et) * 2001-02-24 2013-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ksantiini derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
JP2005513165A (ja) * 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
EP1469829B1 (en) * 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
ATE336494T1 (de) * 2002-05-31 2006-09-15 Schering Corp Verfahren zur herstellung von xanthin phosphodiesterase v inhibitoren und deren vorstufen
JP3675813B2 (ja) * 2002-06-06 2005-07-27 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004024184A1 (ja) * 2002-09-11 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 徐放性製剤
EP1545474A1 (en) * 2002-09-16 2005-06-29 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
BR0314655A (pt) * 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2548654C (en) * 2003-12-18 2012-08-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Piperidine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
PL1753748T3 (pl) * 2004-05-12 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Pochodne proliny i ich zastosowanie jako inhibitorów peptydazy dipeptylowej IV
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6980431B1 (en) * 2004-06-30 2005-12-27 Shuttle Inc. Controlling device for controlling slot shutter
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151826A1 (en) * 1984-01-09 1985-08-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-[(Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
WO1994002150A1 (en) * 1992-07-23 1994-02-03 Smithkline Beecham Plc Use of 1,3-dicyclopropymethyl-8-amino-xanthine for the treatment and prevention of type ii diabetes mellitus and obesity
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
EP1054012A1 (en) * 1998-01-05 2000-11-22 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1953162B9 (de) 2012-10-31
US20100173916A1 (en) 2010-07-08
DK1953162T3 (da) 2012-09-10
KR100883277B1 (ko) 2009-02-12
AU2009217435B2 (en) 2012-11-29
SI1368349T1 (sl) 2007-06-30
IL157471A (en) 2016-04-21
PL362737A1 (en) 2004-11-02
HU230384B1 (hu) 2016-03-29
AU2002234640B8 (en) 2009-11-05
PL223161B1 (pl) 2016-10-31
BRPI0207767B8 (pt) 2021-05-25
RS50955B (sr) 2010-08-31
UY27181A1 (es) 2002-09-30
EE05735B1 (et) 2015-01-15
PT2298769E (pt) 2013-11-29
US20120252783A1 (en) 2012-10-04
JP4395304B2 (ja) 2010-01-06
EP1953162B1 (de) 2012-06-20
YU65803A (sh) 2006-05-25
DE50209483D1 (de) 2007-03-29
CA2435730C (en) 2011-03-29
ATE353900T1 (de) 2007-03-15
HUP0303614A3 (en) 2008-12-29
US20120040982A1 (en) 2012-02-16
HU230382B1 (hu) 2016-03-29
HRP20030665B1 (en) 2012-01-31
RS20100100A (en) 2010-12-31
JP2008247911A (ja) 2008-10-16
IL191790A0 (en) 2008-12-29
AU2009217435A1 (en) 2009-10-15
SK286975B6 (sk) 2009-08-06
BG108093A (bg) 2004-08-31
US20020198205A1 (en) 2002-12-26
US20140057901A1 (en) 2014-02-27
EE201300011A (et) 2013-06-17
HRP20030665A2 (en) 2005-10-31
DK2298769T3 (da) 2014-01-20
NZ528216A (en) 2006-12-22
PT1368349E (pt) 2007-04-30
EA007485B1 (ru) 2006-10-27
CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
US20120035158A1 (en) 2012-02-09
EP1757606A8 (de) 2008-07-09
EP1953162A1 (de) 2008-08-06
US20060247226A1 (en) 2006-11-02
US20100204250A1 (en) 2010-08-12
NO329413B1 (no) 2010-10-18
WO2002068420A1 (de) 2002-09-06
CN101293888B (zh) 2013-09-25
EP2298769A1 (de) 2011-03-23
EP1368349A1 (de) 2003-12-10
JP2012121908A (ja) 2012-06-28
US20120252782A1 (en) 2012-10-04
CN101293888A (zh) 2008-10-29
EP1757606B1 (de) 2009-05-06
ES2390061T4 (es) 2013-04-03
NO335779B1 (no) 2015-02-16
NO20033726D0 (no) 2003-08-21
JP2004522786A (ja) 2004-07-29
MEP59808A (en) 2011-05-10
ES2390061T3 (es) 2012-11-06
CY1113105T1 (el) 2016-04-13
HK1064090A1 (en) 2005-01-21
EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
AU2002234640B2 (en) 2009-10-08
KR20030077650A (ko) 2003-10-01
NO20033726L (no) 2003-08-21
NO20100784L (no) 2003-08-21
DK1368349T3 (da) 2007-05-21
SI1757606T1 (sl) 2009-10-31
MY133479A (en) 2007-11-30
US20040087587A1 (en) 2004-05-06
IL157471A0 (en) 2004-03-28
EP2298769B1 (de) 2013-10-30
CZ305402B6 (cs) 2015-09-02
CY1109271T1 (el) 2014-07-02
PT1757606E (pt) 2009-05-26
ATE430749T1 (de) 2009-05-15
CY1108010T1 (el) 2013-09-04
EE05643B1 (et) 2013-04-15
SI2298769T1 (sl) 2014-02-28
EE200300409A (et) 2003-12-15
HK1123806A1 (en) 2009-06-26
SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
DE50213536D1 (de) 2009-06-18
TWI241300B (en) 2005-10-11
KR100926247B1 (ko) 2009-11-12
CN100408579C (zh) 2008-08-06
ES2282386T3 (es) 2007-10-16
US20060205711A1 (en) 2006-09-14
CA2435730A1 (en) 2002-09-06
AR082415A2 (es) 2012-12-05
HRP20110926A2 (hr) 2012-01-31
CY1114761T1 (el) 2016-12-14
EP1368349B1 (de) 2007-02-14
CN1492870A (zh) 2004-04-28
US20040077645A1 (en) 2004-04-22
DK1757606T3 (da) 2009-09-07
MXPA03007349A (es) 2003-12-04
US20130165428A1 (en) 2013-06-27
RS55023B1 (sr) 2016-11-30
US20110144095A1 (en) 2011-06-16
ES2326911T3 (es) 2009-10-21
JP5189883B2 (ja) 2013-04-24
US20110144083A1 (en) 2011-06-16
PT1953162E (pt) 2012-07-13
IL191790B (en) 2018-04-30
HUP0303614A2 (hu) 2004-03-01
HRPK20110926B3 (hr) 2013-05-31
AR038168A1 (es) 2005-01-05
SK288003B6 (sk) 2012-10-02
KR20080077021A (ko) 2008-08-20
EP1757606A1 (de) 2007-02-28
BG66318B1 (bg) 2013-04-30
ES2444772T3 (es) 2014-02-26
BR0207767A (pt) 2004-03-30
SI1953162T1 (sl) 2012-09-28
BRPI0207767B1 (pt) 2018-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301487B6 (cs) Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo
US7560450B2 (en) Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2555050C (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine derivatives, the production thereof and the use in the form of a dpp-iv inhibitor
JP2006502144A (ja) 新規なプリン誘導体、その製造方法および医薬組成物としての使用
CA2559444A1 (en) Imidazopyridazine diones, the production thereof, and the use of the same as a medicament
AU2012244386B2 (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
DE10203486A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220221