EA022310B1 - Солевые формы органического соединения - Google Patents

Солевые формы органического соединения Download PDF

Info

Publication number
EA022310B1
EA022310B1 EA201100969A EA201100969A EA022310B1 EA 022310 B1 EA022310 B1 EA 022310B1 EA 201100969 A EA201100969 A EA 201100969A EA 201100969 A EA201100969 A EA 201100969A EA 022310 B1 EA022310 B1 EA 022310B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
salt
methyl
xanthine
methylquinazolin
Prior art date
Application number
EA201100969A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100969A1 (ru
Inventor
Петер Зигер
Вальдемар Пфренгле
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42044748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022310(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201100969A1 publication Critical patent/EA201100969A1/ru
Publication of EA022310B1 publication Critical patent/EA022310B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/06—Glycolic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C07C65/10—Salicylic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые солевые формы ингибитора DPP-4 - 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их применение в фармацевтических композициях, пригодных для лечения диабета типа 2, а также их получение.

Description

Настоящее изобретение относится к определенным солевым формам производного ксантина, а именно к определенным солевым формам фармацевтически активного соединения - 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 ил)ксантина, включая его аморфную и кристаллические формы (включая сольватные и гидратные формы), к способам их получения, а также к их применению в фармацевтических композициях. Также предложены способы лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с ферментом дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ-4), таких как метаболические заболевания, в частности диабет (особенно сахарный диабет типа 2) и связанные с ним заболевания, с использованием данных соединений, необязательно, в комбинации с одним или несколькими другими активными соединениями.
В основном соли, сольваты, гидраты, полиморфы, кристаллические и аморфная формы данного соединения зачастую отличаются строением кристаллов и/или свойствами кристаллического твердого состояния, и, таким образом, они могут обладать различными физическими и фармацевтическими свойствами, такими как форма, плотность, твердость, способность к деформации, стабильность, чистота, гигроскопичность, сыпучесть, слеживаемость, растворимость и/или разложение и т.п., которые могут оказывать влияние, например, на их получение, пригодность для переработки, фармакокинетический профиль (например, биодоступность), стабильность лекарственного средства (срок хранения), способность к введению и/или к образованию составов и т.п., как, например, их пригодность в виде твердой, полутвердой или жидкой фармацевтической лекарственной формы, например, в виде таблеток, капсул, суспензий, растворов, суппозиториев или других фармацевтических лекарственных форм (включая составы с замедленным высвобождением или комбинацию составов, включающих другой активный ингредиент).
Ряд производных ксантина в качестве ингибиторов ΌΡΡ-4 известен из уровня техники.
Фермент ΌΡΡ-4 (дипептидилпептидазы IV), также известный как ΟΌ26, представляет собой серинпротеазу, способствующую отщеплению дипептида от Ν-терминального конца ряда белков, содержащих на Ν-терминальных концах пролиновый или аланиновый остаток. Благодаря данному свойству ингибиторы ΌΡΡ-4 влияют на уровень плазмы биоактивных пептидов, включая пептид ΟΤΡ-1, и могут быть рассмотрены в качестве перспективных лекарственных средств для лечения сахарного диабета.
Например, ингибиторы ΌΡΡ-4 и их применение, в частности их применение в метаболических (особенно диабетических) заболеваниях, раскрыты в АО 2002/068420, АО 2004/018467, АО 2004/018468, АО 2004/018469, АО 2004/041820, АО 2004/046148, АО 2005/051950, АО 2005/082906,
АО 2005/063750, АО 2005/085246, АО 2006/027204, АО 2006/029769, АО 2007/014886,
АО 2004/050658, АО 2004/111051, АО 2005/058901, АО 2005/097798, АО 2006/068163,
АО 2007/071738, АО 2008/017670, АО 2007/128721 или АО 2007/128761.
1-[(4-Метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 ил)ксантин является орально активным ингибитором ΌΡΡ-4, терапевтически значимым для лечения сахарного диабета типа 2, ожирения и родственных заболеваний.
В настоящее время обнаружено, что определенные соли 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина обладают неожиданными и полезными свойствами.
Так, настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой кислотноаддитивные соли 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин1- ил)ксантина, в частности фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям с органическими или неорганическими кислотами. Особо следует отметить физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, обычно используемыми в фармацевтике, такими как, например, упомянутые далее неорганические и органические кислоты. Соли включают водонерастворимые и особенно водорастворимые соли.
Неорганические кислоты, обычно используемые для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают, в качестве примера и без ограничения, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и т.п.
Органические кислоты, обычно используемые для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают, в качестве примера и без ограничения, уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту (Ό- или Ь-форму, особенно Ь-форму), аспартановую кислоту (Ό- или Ь-форму, особенно Ь-форму), бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, камфорную кислоту ((+)- или (-)-форму, особенно (+)-форму), камфор-10-сульфоновую кислоту ((+)- или (-)-форму, особенно (+)-форму), каприновую кислоту (декановую кислоту), капроновую кислоту (гексановую кислоту), каприловую кислоту (октановую кислоту), угольную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту,
2- гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глукогептановую кислоту (Ό- или Ь-форму, особенно Ό-форму), глуконовую кислоту (Ό- или Ь-форму, особенно Ό-форму), глукуроновую кислоту (Ό- или Ь-форму, особенно Ό-форму), глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, изомасляную кислоту, молочную кислоту (Ό- или
- 1 022310
Ь-форму), лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту (Ό- или Ь-форму), малоновую кислоту, манделовую кислоту (Ό- или Ь-форму), метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафталиновую кислоту, никотиновую кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, оксалиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту (эмбоновую кислоту), пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту (Ό- или Ь-форму, особенно Ь-форму), салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту (Ό- или Ь-форму), тиоциановую кислоту, толуолсульфоновую кислоту (в частности, н-изомер), ундециленовую кислоту и т.п.
Класс упомянутых выше органических кислот включает карбоновые кислоты и их производные. Другой класс упомянутых выше органических кислот включает сульфоновые кислоты и их производные.
Кислоты могут быть одноосновными или полиосновными, примерами полиосновных кислот являются двухосновные или трехосновные кислоты. Полиосновные кислоты могут быть в зависимости от природы, по существу, один, два и три раза депротонированы, обычно один раз депротонированы.
Например, в солях карбоновых кислот кислоты могут быть моно- или поликарбоновыми кислотами, имеющими одну или, соответственно, две или более карбоксильных группы. В первом подклассе солей поликарбоновых кислот поликарбоновые кислоты могут быть, по существу, один раз депротонированы, как, например, в случае соли дикарбоновой кислоты, имеющей стехиометрическое соотношение свободного соединения и дикарбоновой кислоты 1:1. Во втором подклассе солей поликарбоновых кислот стехиометрическое соотношение полиосновной карбоновой кислоты и свободного соединения может, по существу, составлять 1:1, независимо от количества карбоксильных групп в кислоте.
Подгруппа вышеупомянутых неорганических или органических кислот включает, в качестве примера и без ограничения, уксусную, адипиновую, Ь-аскорбиновую, капроновую, угольную, лимонную, фумаровую, галактаровую, Ό-глукогептановую, Ό-глуконовую, Ό-глукуроновую, глутаминовую, глицерофосфорную, гиппуровую, соляную, Ό- или Ь-молочную, лауриновую, малеиновую, (-)-Ь-яблочную, фосфорную, себациновую, янтарную, серную, (+)-Ь-винную и тиоциановую кислоту.
Другая подгруппа вышеупомянутых неорганических или органических кислот включает, в качестве примера и без ограничения, альгининовую, бензолсульфоновую, (+)-камфорную, каприловую, цикламиновую, додецилсерную, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, гентизиновую, 2-оксоглутаровую, изомасляную, лактобионовую, малоновую, метансульфоновую, нафталин1,5-дисульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, олеиновую, оротовую, памовую, пропионовую, (-)-Ь-пироглутаминовую и п-толуолсульфоновую кислоту.
Кислоты используются для получения солей в зависимости, являются ли они моно- или полиосновными, и от вида требуемой соли, в эквимолярном количественном отношении или отличаться от него на единицу.
Таким образом, в кислотно-аддитивных солях настоящего изобретения кислота и свободное соединение могут находиться в стехиометрическом соотношении, составляющем, по существу, 1:1 или отличаться от него на единицу, например от около 1:2 до около 2:1. Также возможны дробные стехиометрические соотношения, такие как, например, 1:1,5 или 1,5:1.
Определенная подгруппа кислотно-аддитивных кислот неорганических или органических кислот включает, в качестве примера и без ограничения, гидрохлорид, мезилат, гидробромид, ацетат, фумарат, сульфат, сукцинат, цитрат, фосфат, малеат, тартрат, лактат, бензоат и карбонат.
Другая определенная подгруппа кислотно-аддитивных кислот неорганических или органических кислот включает, в качестве примера и без ограничения, гидрохлорид, сульфат, тартрат, малеат, цитрат, фосфат, ацетат, лактат и фумарат.
Изобретение также включает смеси солей.
Кроме того, любая указанная в настоящем описании соль включает все таутомеры, гидраты, сольваты, кристаллические, аморфные и полиморфные формы, а также их смеси.
Специалист в данной области может предположить, какое органическое соединение может быть выделено совместно с молекулами растворителя или может образовать комплексы с растворителями, в которых они вступают в реакции или в которых они выпадают в осадок, из которых кристаллизуются или выделяются. В соответствии со знаниями эксперта некоторые соли настоящего изобретения могут содержать, например, в случае выделения в твердой форме переменное или фиксированное количество растворителей (включая водные и/или неводные растворители). В объем настоящего изобретения также включены сольваты (включая гидраты, органические сольваты и смешанные гидраты/органические сольваты) солей настоящего изобретения. Сольваты солевых форм настоящего изобретения включают стехиометрические и нестехиометрические сольваты. Предпочтительно используемым(и) растворителем(ями) является(ются) фармацевтически приемлемый(ые) растворитель(и), например вода и/или этанол и т.п. Настоящее изобретение охватывает как несольватированные, так и все сольватированные формы. Также настоящее изобретение охватывает все гидратные, безводные, гигроскопичные и/или негигроскопичные формы.
- 2 022310
Другой объект настоящего изобретения относится к соединениям, представляющим собой сольваты солей данного изобретения или в простой, как, например, сольваты, включающие один органический растворитель или только воду, или в смесевой форме, как, например, смешанные сольваты, включающие по меньшей мере один органический растворитель, такой как, например, низкомолекулярный алифатический спирт, с водой (например, смешанные гидраты/сольваты) или смешанные сольваты, включающие по меньшей мере два разных органических растворителя, с или без воды, в любом смесевом соотношении, включая гомосольваты (сольваты, в которых исключительно один тип растворителя) или гетеросольваты (сольваты, содержащие два или более различных типа растворителей).
В качестве более конкретного примера сольваты солей настоящего изобретения включают гидраты и алкоголяты (сольваты со спиртом, например, таким как этанол), а также их смеси (включая смешанные гидраты/алкоголяты).
Один или несколько растворителей могут присутствовать в нестехиометрическом или стехиометрическом количестве, таком как, например, молярное соотношение 0,5:1, 1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1 или 4:1, исходя из количества несольватированной соли. В том случае, если кристаллические формы сольватированы, они могут содержать, например, до четырех молекул растворителя, чаще до двух или трех молекул, например одну молекулу растворителя или две молекулы растворителей. Также могут быть получены нестехиометрические сольваты, в которых количество молекул растворителя составляет меньше одного или даже не целое число. Так, например, если присутствует менее одной молекулы растворителя, то может быть, например, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9 молекул растворителя на молекулу соединения. Например, сольваты или гидраты солей настоящего изобретения включают, без ограничения, полу-, моно-, сескви-, ди-, три- и тетрасольваты или гидраты соответственно. Стехиометрические и нестехиометрические смешанные сольваты таких гидратов с одним или несколькими органическими растворителями (например, со спиртом, в частности этанолом) в любой смеси также рассматриваются в настоящем изобретении.
В конкретном варианте настоящее изобретение относится к гидратам, сольватам с этанолом (этанолатам) и смешанным гидратам/этанолатам солей изобретения.
В сольватах настоящего изобретения молекулы растворителя могут быть включены в твердую структуру (например, они могут удерживаться в кристаллах после выделения) или нет (например, они могут удерживаться на поверхности кристаллов). Когда растворитель или вода являются прочно связанными, данный комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, независимо от влажности. Однако, когда растворитель или вода являются слабо связанными, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрические количества будут нормой.
Фармацевтически неприемлемые соли (включая их сольваты и гидраты), которые могут быть получены, например, в качестве продуктов процесса при производстве в промышленном масштабе, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли (включая их сольваты и гидраты), с использованием хорошо известных специалисту из уровня техники методов, например, посредством обмена или замены соли и/или растворителя, или через свободное от соли и/или растворителя соединение (без или с выделением).
Соли (включая сольваты, гидраты и/или другие формы), которые не пригодны для фармацевтических применений, но могут быть использованы, например, для выделения свободного 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантина или его фармацевтически приемлемых солей (включая сольваты, гидраты и/или другие формы), также входят в настоящее изобретение.
Конкретный вариант осуществления изобретения относится к кислотно-аддитивной соли 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантина, выбранной из безилата, гидробромида, бензоата, эзилата, фумарата, мезилата, салицилата, тозилата, гидрохлорида, гликолята, малоната и гентизата, также как к ее сольватам, в частности органическим сольватам, гидратам и смешанным органическим сольватам/гидратам.
Соли (включая их сольваты, гидраты и/или иные формы) настоящего изобретения могут быть получены хорошо известными специалисту методами для получения кислотно-аддитивных солей. Так, данные соли могут быть получены (например, ίη кйи) в результате заключительной реакции, удаления защитной группы, выделения, очистки и/или другой переработки свободного соединения (или пролекарства, прекурсора или соединений, содержащих защитную группу) или посредством взаимодействия свободного соединения с необходимой кислотой или подходящим анионообменным реагентом, например посредством способа, включающего одну или более стадий, описанных в настоящем документе. Обычно свободное соединение объединяют с необходимой кислотой, например, посредством растворения, диспергирования или суспендирования свободного соединения в подходящем растворителе или смеси растворителей, содержащем(ей) необходимую кислоту, или необходимую кислоту (необязательно растворенную в подходящем растворителе или смеси растворителей) добавляют после, или наоборот, с или без нагревания. Так, растворение, смешение и/или взаимодействие могут быть осуществлены при температуре окружающей среды или при повышенной температуре (например, от 30 до 70°С или от 40 до 60°С)
- 3 022310 или при температуре кипения используемого(ых) растворителя(ей). Так, для получения растворов могут быть использованы температуры вплоть до 100°С. Соли могут быть выделены фильтрованием, кристаллизацией, осаждением, например перекристаллизацией из подходящего растворителя для перекристаллизации или смеси растворителей, с использованием общепринятой методики (например, методики, аналогичной или подобной описанной ранее) и/или, при необходимости, способ может дополнительно включать на соответствующем этапе удаление и отделение любого нежелательного материала или нежелательных примесей, и в заключение, необязательно, соли промывают и/или сушат.
В основном растворители, которые могут быть рассмотрены специалистом в данном изобретении, могут включать, без ограничения, органические, неводные или водные, протонные или апротонные, полярные или неполярные растворители, такие как кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилпропилкетон, метилтрет- или изобутилкетон и т.п., лактоны, например валеролактон, простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., углеводороды, например толуол, гексан и т.п., хлорированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ и т.п., низкомолекулярные алифатические спирты, например метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, бутанол и т.п., сложные эфиры, например низшие алкиловые эфиры уксусной кислоты (например, этилацетат) и т.п., амиды или лактамы, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Νметил-2-пирролидон и т.п., нитрилы, например ацетонитрил и т.п., или сульфоксиды, например ДМСО и т.п., или их смеси.
Подходящие растворители или нерастворители могут быть определены посредством теста на растворимость в различных растворителях.
В данном изобретении в качестве конкретных растворителей могут быть отмечены органические растворители, полностью или частично смешивающиеся с водой. Так, например, подходящим растворителем для образования соли и/или кристаллизации является низкомолекулярный алифатический спирт, например этанол, необязательно, в комбинации с водой.
Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения соли изобретения, в частности, в кристаллической форме, включающему одну или несколько из следующих стадий:
ί) получают раствор, содержащий 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин и кислоту, такую как любая из описанных в настоящем документе фармацевтически приемлемых кислот, в частности кислоту, используемую в приведенных далее примерах;
ϊϊ) инициируют кристаллизацию соли, например, из раствора;
ίίί) выделяют кристаллическую соль 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантина.
В варианте осуществления данного способа 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин и кислота имеют стехиометрическое соотношение 1:1.
В другом варианте осуществления данного способа взаимодействие и/или (пере)кристаллизация могут быть осуществлены в спирте (в частности, этаноле), необязательно, в присутствии воды.
Полученные соли могут быть превращены в другие соли, например, посредством реакции с соответствующей кислотой или при помощи подходящего ионообменника. Подобным образом полученные соли могут быть превращены в свободные соединения (например, через нейтрализацию подходящим основанием, с или без выделения свободного основания, например экстракцией), которые в свою очередь могут быть превращены в соли посредством добавления кислоты. Данным образом физиологически неприемлемые соли могут быть превращены в физиологически приемлемые соли.
Еще один объект настоящего изобретения относится к солям изобретения (включая их сольваты и гидраты) в твердой форме, включая аморфные, полуаморфные, полиморфные, полукристаллические и кристаллические формы, а также их смеси.
Для более детального примера изобретение относится к солям (включая их сольваты и гидраты, смешанные или нет) изобретения, в частично кристаллической форме (например, в которых содержание кристаллического вещества составляет от около 5 до 20%), также как и, по существу, в кристаллической форме (например, в которых содержание кристаллического вещества составляет более чем приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 95%).
Наличие кристаллических форм и степень (%) кристалличности могут быть определены специалистом посредством порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΌ). Также могут быть использованы другие методы, такие как ЯМР твердого тела, Фурье-ИК-спектроскопия, рамановская спектроскопия, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и микрокалориметрия.
Кристаллические формы и полиморфы солей настоящего изобретения могут быть охарактеризованы температурой плавления (полученной, например, методом ДСК) или соответствующими данными или порошковой рентгенограммой, включающей основные пики (например, с относительной интенсивностью более чем или равной примерно 10, 20 или 25% или т.п.), как показано далее в примерах. В качестве примера кристаллическая форма гидрохлорида настоящего изобретения имеет такую порошковую рентгенограмму, как, по существу, определена в табл. 10 и/или, по существу, представлена на фиг. 9.
- 4 022310
Кристаллические формы и полиморфы могут быть получены посредством кристаллизации соединения настоящего изобретения. Могут быть использованы различные методики кристаллизации для получения и выделения кристаллических соединений и полиморфов, например методики, описанные в настоящем документе, такие как кристаллизация или осаждение из подходящего растворителя или смеси растворителей, перемешивание суспензии (фазовое равновесие), суспендирование, выпаривание растворителя, самопроизвольное или принудительное охлаждение до необходимой температуры для инициирования кристаллизации, применение подходящих режимов регулирования охлаждением от очень быстрой до очень медленной скорости охлаждения при кристаллизации, воздействие подходящим давлением, применение затравочных кристаллов, перекристаллизация, фильтрование, промывка (например, в кристаллизационном растворе) и/или сушка (например, при пониженном давлении и/или при повышенной температуре).
Кристаллические формы также могут быть получены нагреванием или плавлением полученных форм, с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Данным образом одна полиморфная или одна кристаллическая форма может быть превращена в другую.
Другой объект изобретения относится к солям изобретения (включая их сольваты, гидраты, полиморфы, кристаллические и аморфные формы), по существу, в чистой форме (например, по существу, свободной от примесей и/или других форм), например, при степени чистоты соответствующей формы примерно >80, >85, >90, >95, >98 или >99%.
Еще один объект настоящего изобретения относится к солям изобретения (включая их сольваты, гидраты, полиморфы, кристаллические и аморфные формы), по существу, в чистой форме, что означает, например, что соответствующая форма включает менее чем 20%, менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 3% или менее чем 1 мас.% любых примесей или других физических форм.
Также настоящее изобретение относится к соли, описанной в настоящем документе, для применения для лечения и/или предотвращения метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета типа 2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соли, описанной в настоящем документе, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета типа 2.
Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения для лечения и/или предотвращения метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета типа 2, при этом данная фармацевтическая композиция содержит соль, описанную в настоящем документе, и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фиксированной или нефиксированной комбинации, включающей набор частей для применения для лечения и/или предотвращения метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета типа 2, при этом данная комбинация содержит соль, описанную в настоящем документе, и необязательно одно или несколько других активных соединений, например любых из описанных в настоящем документе.
Также настоящее изобретение относится к применению соли, описанной в настоящем документе, в комбинации с одним или несколькими иными активными соединениями, такими как, например, любые из упомянутых в данном описании, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета типа 2.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения для лечения и/или предотвращения метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета типа 2, при этом данная фармацевтическая композиция содержит соль, описанную в настоящем документе, и необязательно одно или несколько других активных соединений, например любых из описанных в настоящем документе.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета типа 2, при этом данный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту (в частности, человеку) эффективного количества соли, описанной в настоящем документе, необязательно раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически с эффективным количеством одного или нескольких других активных соединений, например любых из перечисленных в данном описании.
Соли, описанные в настоящем документе, также могут быть пригодны для одного или нескольких следующих методов:
для предотвращения, медленного развития, замедления или лечения метаболического заболевания; для улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы плазмы натощак или после приема пищи и/или гликогемоглобина НЬЛ1с;
для предотвращения, медленного, замедленного или обратимого развития от нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2;
для предотвращения, медленного развития, замедления или лечения состояния или расстройства, выбранного из осложнений сахарного диабета;
- 5 022310 для снижения или предотвращения увеличения массы или для содействия снижению массы;
для предотвращения или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы, и/или для улучшения, и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы, и/или стимуляции, и/или восстановления функциональности секреции инсулина поджелудочной железой и/или для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или для лечения или предотвращения гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину.
Примеры указанных метаболических заболеваний или расстройств, подлещах лечению согласно данному изобретению, могут включать, без ограничения, диабет типа 1, диабет типа 2, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, метаболический синдром X, ожирение, гипертензию, хроническое системное воспаление, ретинопатию, невропатию, нефропатию, атеросклероз, эндотелиальную дисфункцию и остеопороз.
1-[(4-Метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1ил)ксантин (согласно примеру 2(142) ШО 2004/018468), который также известен как ΒΙ 1356, имеет следующую формулу:
Специалисту известны способы синтеза 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина. Преимущественно 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантин получают посредством синтетического способа, описанного в литературе. Например, он может быть получен так, как описано в заявках ШО 2004/068420, ШО 2004/018468 и ШО 2006/048427, описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Для фармацевтического применения для теплокровных позвоночных, в частности для человека, может быть использована дозировка активного соединения, обычно составляющая от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,1-15 мг/мг, в каждом случае от 1 до 4 раз в день. Для данной цели соединения, необязательно, в комбинации с другими активными веществами, могут быть введены вместе с одним или несколькими традиционными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирными веществами, такими как твердый жир, или с их подходящими смесями, в виде традиционных галеновых препаратов, таких как обычные таблетки или таблетки с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Обычно жидкие или твердые материалы носителя являются не только неорганическими, но также и органическими. Так, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут быть использованы в качестве материала носителя для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Типичными материалами носителя для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы (в зависимости от природы активного ингредиента данные носители могут и не использоваться, однако они необходимы в случае мягких желатиновых капсул). Обычными материалами носителя для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и т.п. Типичные материалы носителя растворов для инъекций представляют собой, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Типичными материалами носителя для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие соли, описанные в данном патенте, соответствующего типа, например, необходимого состава или типа введения, могут быть получены специалистом с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов для составов, описанных в уровне технике, например, упомянутых ранее или перечисленных далее в настоящем описании. Количество активного(ых) соединения(ий) предпочтительно составляет от 0,1 до 95 мас.% (массовые проценты в конечной дозированной форме), в частности от 1 до 60 мас.%. Посредством выбора эксципиента возможно получение фармацевтической формы для введения, адаптированной к активному(ым) ингредиенту(ам) и/или к желаемому началу и/или продолжительности действия. Примеры таких эксципиентов включают, без ограничения, эксципиенты, широко используемые для твердых фармацевтических форм (например, таблеток), такие как разбавители, наполнители, связующие вещества, носители, смазочные материалы, дезинтеграторы, активаторы текучести, глиданты и/или агенты для покрытия, эксципиенты, широко используемые для жидких фармацевтических форм (например, сиропов или эликсиров), такие как гелеобразователи, увлажнители, противовспениватели, красители, адсорбенты, загустители,
- 6 022310 отдушки и/или подсластители, эксципиенты, широко используемые для растворов для инъекции или инфузии, такие как диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, буферные вещества и/или изотонические регуляторы, и другие вспомогательные эксципиенты, такие как стабилизаторы и/или растворители.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к дозированным формам для орального введения соединений изобретения. Таблетки, таблетки с покрытием, драже, пилюли, крахмальные капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, растворы, эмульсии и суспензии пригодны для орального введения. Особенно следует отметить такие твердые дозированные формы для орального введения, как капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы.
При необходимости указанные составы также могут быть адаптированы для нахождения, например, в энтеральной форме, форме с немедленным высвобождением, в форме с замедленным высвобождением, в форме с повторяющимся высвобождением доз, в форме с пролонгированным высвобождением или в форме с непрерывным высвобождением. Данные формы могут быть получены, например, посредством нанесения покрытия на таблетки, матричным методом, разделением таблеток (например, их ядер и/или покрытия) в различные отсеки, которые могут быть разделены послойной дезинтеграцией в различных условиях (например, условия рН) или сопряжением соединения изобретения с биоразлагаемым полимером.
В конкретном варианте осуществления соединение изобретения предпочтительно находится в форме таблетки. Обычно такие таблетки содержат активный(ые) ингредиент(ы) с одним или несколькими разбавителями, наполнителями и/или носителями и, необязательно, с одним или несколькими связующими веществами, одним или несколькими смазочными материалами, одним или несколькими дезинтеграторами и/или одним или несколькими глидантами, также как, при необходимости, пленочным покрытием.
Данные таблетки могут быть получены, например, смешением активного(ых) ингредиента(ов) с известными эксципиентами, например, выбранными из перечисленных в настоящем описании.
Таблетки с покрытием могут быть получены нанесением на ядра (которые могут быть получены также как таблетки) соединений, обычно используемых для покрытия таблеток (например, пленкообразующих агентов, пластификаторов, глидантов и/или пигментов).
Таблетка (включая ее ядро и покрытие) также может содержать различные слои (например, моно-, двойной или тройной слой), например, для обеспечения замедленного высвобождения или предотвращения несовместимости.
Обычно в качестве разбавителей/наполнителей могут быть рассмотрены одно или несколько из следующих веществ: маннит, лактоза, сахароза, мальтодекстрин, сорбит, ксилит, измельченная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, крахмал, натрий гликолят крахмала, прежелатинизированный крахмал, фосфат кальция, карбонат металла, оксид металла или алюмосиликат металла.
Обычно в качестве связующих могут быть рассмотрены одно или несколько из следующих веществ: поливинилпирролидон, коповидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сшитая поли(акриловая кислота), гуммиарабик, сенегальская камедь, трагакантовая камедь, лецитин, казеин, поливиниловый спирт, желатин, каолин, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, окремненная микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, мальтодекстрин, декстрины, микрокристаллическая целлюлоза или сорбит.
В основном в качестве дезинтеграторов могут быть рассмотрены одно или несколько из следующих веществ: кроскармеллоза натрия, кармелоза кальция, кросповидон, альгиновая кислота, альгинат натрия, альгинат калия, альгинат кальция, ионообменная смола, шипучая система на основе пищевых кислот и карбоната щелочного металла, глина, тальк, крахмал, прежелатинизированный крахмал, натрий гликолят крахмала, целлюлозный флокулянт, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, силикат кальция, карбонат металла, бикарбонат натрия, цитрат кальция или фосфат кальция.
В основном в качестве смазывающих материалов могут быть рассмотрены одно или несколько из следующих веществ: стеариновая кислота, стеарат металла, натрия стеарилфумарат, жирные кислоты, жирные спирты, эфиры жирных кислот, глицерил бегенат, минеральное масло, растительное масло, парафин, лейцин, диоксид кремния, силиконовая кислота, тальк, эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полиалкиленгликоль или хлорид натрия.
При необходимости может быть реализовано прямое сжатие или гранулирование смеси и/или компонентов, которые могут быть осуществлены традиционными методами гранулирования, известными специалисту в данной области. Например, метод сухого гранулирования включает, но не ограничивается этим, сжатие смешанного порошка при высоком давлении или посредством вальцевания или комкования на сверхмощном таблеточном прессе. Метод влажного гранулирования включает, но не ограничивается этим, гранулирование с большим усилием сдвига, однореакторную обработку, гранулирование с
- 7 022310 распылением сверху, гранулирование с распылением снизу, гранулирование с распылением в псевдоожиженном слое, экструзию/сферонизацию и роторное гранулирование.
Примеры подходящих разбавителей для соединений настоящего изобретения могут включать измельченную целлюлозу, гидрофосфат кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, маннит, прежелатинизированный крахмал и ксилит.
Примеры подходящих смазочных материалов для соединений настоящего изобретения могут включать тальк, полиэтилегликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло и стеарат магния.
Примеры подходящих связующих веществ для соединений настоящего изобретения могут включать коповидон (сополимеризаты винилпирролидона с другими винилпроизводными), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон), прежелатинизированный крахмал и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-ГПЦ).
Примеры подходящих дезинтеграторов для соединений настоящего изобретения могут включать кукурузный крахмал и кросповидон.
Подходящими методами получения фармацевтических составов соединений настоящего изобретения могут быть следующие:
непосредственное таблетирование активного вещества в порошковых смесях с подходящими эксципиентами для таблеток;
гранулирование с подходящими эксципиентами с последующим смешением с подходящими эксципиентами и таблетированием, а также покрытием пленкой;
упаковка порошковых смесей или гранул в капсулы.
Подходящими методами гранулирования являются следующие:
влажное гранулирование в высокопроизводительном смесителе, с последующей сушкой в псевдоожиженном слое;
гранулирование в одном реакторе; гранулирование в псевдоожиженном слое или сухое гранулирование (например, вальцеванием) с подходящими эксципиентами и последующее таблетирование или упаковка в капсулы.
Конкретные составы и их получение описаны в патентной заявке \УО 2007/128724, содержание которой включено в описание настоящего изобретения для всех целей в полном объеме.
В данном изобретении доза активного ингредиента, обычно необходимая для внутривенного введения, составляет от 0,1 до 10 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг, а при оральном введении - от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 50 мг, более предпочтительно от 1 до 5 мг, в каждом случае от 1 до 4 раз в день. Так, дозировка 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)аминопиперидин-1-ил)ксантина при оральном введении составляет от 0,5 до 10 мг на пациента в день, предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг на пациента в день.
Дозированная форма, полученная с фармацевтической композицией, содержащей соль, упомянутую в данном описании, содержит активный ингредиент в дозировке 0,1-100 мг. Так, конкретные дозировки 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантина составляют 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг.
Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к оральному введению ингибиторов ΌΡΡ-4, терапевтически эффективных в небольших дозах, например при дозировке <100 или <70 мг на пациента в день, предпочтительно <50 мг, более предпочтительно <30 или <20 мг, еще более предпочтительно от 1 до 10 мг, в частности от 1 до 5 мг (более конкретно 5 мг) активного ингредиента на пациента в день, преимущественно при оральном введении раз в день, более предпочтительно - при введении в любое время суток, с или без приема пищи.
Более подробно для дозированных форм, составов и типов введения активных веществ, в частности, упомянутых в настоящем описании, даны ссылки на соответствующую научную литературу и/или опубликованные патентные документы, в частности, процитированные в настоящем документе.
Поскольку различные метаболические функциональные расстройства зачастую протекают одновременно, зачастую имеются показания к комбинированию ряда различных активных начал друг с другом. Так, в зависимости от диагностированного функционального расстройства более качественные результаты лечения могут быть получены в случае комбинирования ингибитора ΌΡΡ-4 с традиционными активными веществами для соответствующего расстройства, например с одним или несколькими активными вещества, выбранными среди иных антидиабетических веществ, в частности активных веществ, снижающих уровень сахара или уровень липидов в крови, повышающих уровень НОТ в крови, снижающих кровяное давление или показанных для лечения атеросклероза или ожирения.
Соединения настоящего изобретения, кроме их применения в монотерапии, также могут быть использованы совместно с другими активными веществами, что приводит к получению улучшенных результатов лечения. Такое комбинированное лечение может быть назначено в виде свободной комбинации веществ или в виде фиксированной комбинации, например в виде таблетки или капсулы. Необходимые для этой цели фармацевтические составы комбинации веществ могут быть получены в промышлен- 8 022310 ном масштабе в виде фармацевтических композиций или могут быть составлены специалистом с использованием традиционных методов. Активные вещества, которые могут быть получены в промышленном масштабе в виде фармацевтических композиций, неоднократно описаны в уровне техники, например в списке лекарственных средств (Ро1е ЫЧе®). ежегодно выпускаемом федеральной ассоциацией фармацевтической промышленности, или в ежегодно обновляемом списке информации производителей о рекомендованных лекарственных средствах, известном как РйузЮапз' Эе^к РеГегепсе.
Примерами антидиабетических веществ, входящих в комбинацию, являются метформин; сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, толбутамид, глимепирид, гликвидон, глиборнурид и гликлазид; натеглинид; репаглинид; тиазолидиндионы, такие как розиглитазон и пиоглитазон; РРАР-гамма модуляторы, такие как метаглидазы; РРАР-гамма агонисты, такие как 01 262570; РРАР-гамма антагонисты; РРАР-гамма/альфа модуляторы, такие как тезаглитазар, мураглитазар и КРР297; РРАР-гамма/альфа/дельта модуляторы; АМРК-активаторы, такие как А1САР; ингибиторы ацетил-СоА карбоксилазы (АСС1 и АСС2); ингибиторы диацилглицерол-ацетилтрансферазы (Э0ЛТ); агонисты бетаклеток поджелудочной железы 0СРР, такие как агонисты рецептора 8МТ3 и 0РР119; ΙΙβ-ΗδΌ-ингибиторы; агонисты Р0Р19 или аналоги; блокаторы альфа-глюкозадазы, такие как акарбоза, воглибоза и миглитол; альфа2-антагонисты; инсулин и аналоги инсулина, такие как инсулин человека, лизпроинсулин, инсулин глулизин, т-ОЫА-инсулин аспарт, МРН-инсулин, инсулин детемир, инсулин цинк суспензия и инсулин гларгин; гастроингибирующий пептид (01Р); пирамлинтид; амилин или 0ЬР-1 и аналоги 0ЬР-1, такие как ЕхепФп-4; 8ОЬТ2-ингибиторы, такие как К0Т-1251; ингибиторы протеин тирозин фосфатазы; ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы; модуляторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы; модуляторы гликоген-фосфорилазы; антагонисты рецептора глюкагона; ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК); ингибиторы пируватдегидрогеназы (РОК); ингибиторы тирозинкиназ (50-600 мг), такие как киназа РЭОР-рецептора (см. ЕР-А-564409, νϋ 98/35958, И8 5093330, νϋ 2004/005281 и \νϋ 2006/041976); модуляторы глюкокиназы/регуляторного белка, включая активаторы глюкокиназы; ингибиторы гликогенсинтазкиназы; ингибиторы 8Н-2-доменсодержащей инозитол 5-фосфатазы типа 2; ингибиторы 1КК, такие как высокодозированный салицилат; ингибиторы ΙΝΙ<1; ингибиторы протеинкиназы С-тета; агонисты бета 3, такие как ритобегрон, ΥΜ 178, солабегрон, талибегрон, N-5984, ОРС-1087, рафабегрон, РМР825; ингибиторы альдосередуктазы, такие как А8 3201, зенарестат, фидарестат, эпалрестат, ранирестат, ΝΖ-314, СР-744809 и СТ-112; ингибиторы 8ОЬТ-1 или 8ОЬТ-2; ингибиторы КУ1.3-каналов; модуляторы ОРР40; ингибиторы 8СЭ-1; антагонисты ССР-2 и другие ингибиторы ЭРР IV.
Метформин обычно назначают в дозировке, варьирующейся от около 500 до 2000 мг и вплоть до 2500 мг в день с использованием различных режимов дозировки от около 100 до 500 мг, или от 200 до 850 мг (1-3 раза в день), или от около 300 до 100 мг один или два раза в день, а дозировка метформина замедленного высвобождения составляет от около 100 до 1000 мг, или предпочтительно от 500 до 1000 мг один или два раза в день или от около 500 до 2000 мг один раз в день. Конкретные дозировки гидрохлорида метформина могут составлять 250, 500, 625, 750, 850 и 1000 мг.
Дозировка пиоглитазона обычно составляет около 1-10, 15, 30 или 45 мг один раз в день, например, при использовании в виде гидрохлорида.
Глибенкламид (глибурид) обычно назначают в дозировке от 2,5 до 20 мг один (или два) раз в день (стандартная дозировка составляет 1,25, 2,5 и 5 мг), а микронизированный глибенкламид в дозировке от 0,75 до 12 мг один раз в день (стандартная дозировка составляет 1,5, 3, 4,5 и 6 мг).
Глипизид обычно назначают в дозировке от 2,5 до 40 мг один (или два) раз в день, стандартная дозировка составляет 5 и 10 мг), а глибенкламид пролонгированного действия в дозировке от 5 до 20 мг один раз в день (стандартная дозировка составляет 2,5, 5 и 10 мг).
Глимепирид обычно назначают в дозировке от 1 до 8 мг один раз в день (стандартная дозировка составляет 1, 2 и 4 мг).
Двойную комбинацию глибенкламид/метформин обычно назначают в дозировке от 1,25/250 один раз в день до 10/1000 мг два раза в день.
Двойную комбинацию глипизид/метформин обычно назначают в дозировке от 2,5/250 до 10/1000 мг дважды в день.
Двойную комбинацию глимепирид/метформин обычно назначают в дозировке от 1/250 до 4/1000 мг дважды в день.
Двойную комбинацию розиглитазон/глимепирид обычно назначают в дозировке от 4/1 один раз в день до 4/2 мг дважды в день.
Двойную комбинацию пиоглитазон/глимепирид обычно назначают в дозировке от 30/2 до 30/4 мг один раз в день.
Двойную комбинацию розиглитазон/метформин обычно назначают в дозировке от 1/500 до 4/1000 мг два раза в день.
Двойную комбинацию пиоглитазон/метформин обычно назначают в дозировке от 15/500 один или два раза в день до 15/850 мг три раза в день.
- 9 022310
Несульфонилмочевинный секретогог натеглинид обычно назначают в дозировке от 60 до 120 мг при приеме пищи; репаглинид обычно назначают в дозировке от 0,5 до 4 мг при приеме пищи.
Акарбозу и миглитол обычно назначают в дозировке от 25 до 100 мг при приеме пищи.
Примерами веществ, снижающих уровень липидов в крови, входящих в комбинацию, являются ингибиторы НМО-СоА-редуктазы, такие как симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флювастатин, правастатин и розувастатин; фибраты, такие как безафибрат, фенофибрат, клофибрат, гемифибролиз, этофибрат и этофиллинклофибрат; никотиновая кислота и ее производные, такие как аципимокс; агонисты РРАК-альфа; агонисты РРАК-дельта; ингибиторы ацилкоэнзим А: холестеролтрансфераза (АСАТ; ЕС 2.3.1.26), такие как авасимиб; ингибиторы резорбции холестерина, такие как эзетиниб; вещества, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин, колестипол и колесевелам; ингибиторы транспортировки желчных кислот; активные вещества, модулирующие НОЬ, такие как Ό4Ρ, обратный Ό4Ρ, активные вещества, моделирующие ЬХК и РХК; ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб, Л”Г или соединение 12, известное из АО 2007/005572; модуляторы рецептора ЬВЬ и антисмысловая РНК, кодирующая АроВ100.
Дозировка аторвастатина обычно составляет от 1 до 40 мг или от 10 до 80 мг один раз в день.
Примерами веществ, снижающих кровяное давление, входящих в комбинацию, являются бетаблокаторы, такие как атенолол, бисопролол, целипролол, метопролол и карведилол; диуретики, такие как гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид, фуросемид, пиретамид, торасемид, спиронолактон, эплеренон, амилорид и триамтерен; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин, нитрендипин, низолдипин, никардипин, фелодипин, дацидипин, лерканипидин, манидипин, израдипин, нилвадипин, верапамил, галлопамил и дилтиазем; ингибиторы АСЕ, такие как рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, хинаприл, каптоприл, эналаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и трандораприл, также как блокаторы рецептора антиотензина II (АКВ), такие как телмисартан, кандесартан, валсартан, лосартан, ирбесартан, олмесартан и эпросартан.
Как правило, дозировка телмисартана составляет от 20 до 320 мг или от 40 до 160 мг/день.
Примерами веществ, повышающих уровень ΗΌΕ в крови, входящих в комбинацию, являются ингибиторы транспортного белка холестериновых эфиров (СЕРТ); ингибиторы эндотелиальной липазы; регуляторы АВС1;
антагонисты ЬХК-альфа; агонисты ЬХК-бета; агонисты РРАК-дельта; регуляторы ЬХК-альфа/бета и вещества, увеличивающие экспрессию и/или концентрацию в плазме аполипопротеина А-1.
Примерами веществ для лечения ожирения, входящих в комбинацию, являются сибутрамин; тетрагидролипстатин (орлистат); ализим; дексфенфлурамин; аксокайн; антагонисты каннабиноидного рецептора 1, такие как СВ1-антагонист римонобанта; антагонисты рецептора МСН-1; агонисты рецептора МС4; антагонисты ΝΓΥ5 и ΝΓΥ2; агонисты бетаЗ-АК, такие как 8В-418790 и АО-9677; агонисты рецептора 5НТ2с, такие как АРЭ 356; ингибиторы миостатина; Асгр30 и адипопектин; ингибиторы стероилСоА-десатуразы (8СЭ1); ингибиторы жирнокислотной синтазы (РА8); агонисты рецептора ССК; модуляторы рецептора грелина; Руу 3-36; антагонисты рецептора орексина и тезофензин.
Примерами веществ для лечения атеросклероза, входящих в комбинацию, являются ингибиторы фосфолипазы А2; ингибиторы тирозинкиназы (от 50 до 600 мг), такие как РООР-рецепторная киназа (см. ЕР-А-564409, АО 98/35958, И8 5093330, АО 2004/005281, АО 2006/041976); антитела о.х1.1)1. и вакцины охРОК ароА-1 Мйапо; А8А и ингибиторы УСАМ-1.
Следует понимать, что другие активные вещества, упомянутые в данном описании в качестве соучастников комбинации солей настоящего изобретения, также включают их фармацевтически приемлемые соли, а также их гидраты, сольваты и полиморфные формы.
Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления, представленными в настоящем описании. Различные модификации изобретения в дополнение к представленным могут быть очевидны специалисту в данной области из описания настоящего изобретения. Такие модификации также входят в объем представленной формулы изобретения.
Для устранения любых сомнений описание каждого из упомянутых документов и патентных заявок специальным образом полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Дополнительные варианты осуществления, особенности и преимущества настоящего изобретения следуют из примеров, приведенных далее. Данные примеры служат для иллюстрации принципов настоящего изобретения, без его ограничения.
- 10 022310
Примеры
Синтез/Получение.
0,5 г свободного основания ΒΙ 1356 суспендируют при комнатной температуре в 4 мл ЕЮН. Полученную суспензию нагревают при кипении до получения прозрачного раствора, который обычно образуется в течение нескольких минут. После этого к горячему раствору ΒΙ 1356 добавляют 1 моль эквивалента соответствующей кислоты (см. табл. 1), растворенной либо в ЕЮН, либо в воде. Затем нагревание прекращают, раствор медленно охлаждают и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. В том случае если наблюдается выпадение осадка, полученные кристаллы удаляют фильтрованием и затем сушат в течение ночи в условиях окружающей среды. В том случае если осадок не образуется, раствор частично выпаривают (приблизительно на 50%), а затем выдерживают еще ночь в рефрижераторе (4°С). Выпавшие кристаллы также удаляют фильтрованием, а затем сушат в течение ночи в условиях окружающей среды. Полученные кристаллы исследуют микроскопией в поляризованном свете, порошковой рентгеновской дифракцией и термическим анализом.
Оборудование, используемое для проведения порошковой рентгеновской дифракции.
Порошковый дифрактометр 8ТОЕ 81а01 Р с позиционно-чувствительным детектором, работающим в режиме передачи, и изогнутым германиевым (111) первичным монохроматором; используемая длина волны: СиКа1 шй λ= 1,540598 А; режим работы рентгеновской трубки: 40 кВ, 40 мА; интервал 2Θ: 3-40°.
Для градуировки порошковых рентгенограмм, из которых следуют данные о монокристаллической структуре, используют программу ТКЕОК, которая является частью программного обеспечения 8ТОЕ 8ίαόι Р. В табл. 2-13 представлены характеристические рентгеновские пики, включая нормализованные интенсивности, до 30° в 2Θ. Соответствующие порошковые рентгенограммы представлены на фиг. 1-12 в приложении.
Оборудование, используемое для проведения термоанализа.
Используют прибор И8С 822 от Ра. Мей1ег ТоШео. Применяют следующие стандартные параметры: скорость нагрева: 10 К/мин; тип тигля: алюминиевый тигель с микроотверстием; атмосфера: Ν2, скорость потока: 80 мл/мин; обычная масса навески: 3-10 мг.
Используют анализатор ТОА/8РТА 851 от Мей1ег ТоШео, снабженный спектрометром №со1е! РТΙΚ 4700 (для анализа летучих веществ). Применяют следующие стандартные параметры: скорость нагрева: 10 К/мин; тип тигля: открытый алюмооксидный тигель; атмосфера: Ν2, скорость потока: 20 мл/мин; обычная масса навески: 15-25 мг.
Температуры плавления (= Т&8), измеренные посредством ДСК, приведены в табл. 1.
Таблица 1
Полученные соли ΒΙ 1356
Солевая форма (используемая кислота) Стехиометрия основание: кислота Термический анализ (т. пл.) Данные ΧΚ,Ρϋ
безилат (бензолсульфоновая кислота) 1 : 1 Ци8: около 175°С см. таблицу 2 и фиг. 1
бромид (бромистоводородная кислота) 1 : 1 Тси5: около 175°С см. таблицу 3 и фиг. 2
бензоат (бензойная кислота) 1 : 1 Т£и5: около 155°С см.таблицу 4 и фиг. 3
эзилат (этансульфоновая кислота) 1 : 1 ТГи8: около 190°С см. таблицу 5 и фиг. 4
фумарат (фумаровая кислота) 1 : 1 Тц,5: около 225°С см.таблицу 6 и фиг. 5
мезилат (метансульфоновая кислота) 1 : 1 Тц,8: около 160°С см.таблицу 7 и фиг. 6
салицилат (салициловая кислота) 1 : 1 Тц,8: около 165°С см.таблицу 8 и фиг. 7
тозилат (и-толуолсульфоновая кислота) 1 : 1 ТГи8: около 160°С см.таблицу 9 и фиг. 8
хлорид (соляная кислота) 1 : 1 Тц,8: около 175°С см. таблицу 10 и фиг. 9
гликолят гликолевая кислота) 1 : 1 Т{ц8: около 165°С см. таблицу 11 и фиг. 10
- 11 022310
Солевая форма Стехиометрия Термический Данные ΧΚ,Ρϋ
(используемая основание: анализ (т. пл.)
кислота) кислота
малонат 1 : 1 Тги5: около 100°С см. таблицу 12 и
(малоновая кислота) фиг. 11
гентизат 1 : 1 Три5: около 170°С см. таблицу 13 и
(2,5- фиг. 12
дигидроксибензойная
кислота)
Таблица 2
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2 Θ), включая нормализованные интенсивности, безилата ВТ 1356
- 12 022310
Таблица 3
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, бромида ΒΣ 1356
2 Θ <3ьк1 1/1о
[°] [А]
4,14 21,31 29
8,31 10,63 36
9,53 9,27 100
10,43 8,48 31
11,62 7,61 49
11,83 7,47 32
12,58 7,03 58
13,31 6,64 9
14,45 6,13 24
15,03 5,89 42
15,67 5,65 23
16,66 5,32 41
17,23 5,14 34
19,17 4,63 41
19,57 4,53 23
19,80 4,48 88
20,84 4,26 27
21,43 4,14 20
21,82 4,07 83
22,19 4,00 56
22,75 3,91 48
23,57 3,77 33
23,84 3,73 27
24,10 3,69 19
24,67 3,61 17
25,32 3,51 84
27,51 3,24 23
27,78 3,21 29
29,17 3,06 26
- 13 022310
Таблица 4
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, бензоата ВТ 1356
2 Θ [°] 4ьк1 [А] 1/1о
3,91 22,56 88
7,82 11,30 6
9,75 9,06 100
10,84 8,16 11
11,38 7,77 19
11,76 7,52 59
12,26 7,22 22
13,04 6,78 6
14,76 6,00 11
15,29 5,79 12
15,94 5,56 25
16,35 5,42 25
16,95 5,23 28
18,17 4,88 25
18,86 4,70 71
19,28 4,60 7
19,60 4,53 8
20,32 4,37 12
21,49 4,13 19
21,76 4,08 11
22,07 4,02 6
22,40 3,97 23
23,23 3,83 8
23,76 3,74 47
24,34 3,65 10
24,64 3,61 21
25,22 2,53 3
25,90 3,44 15
26,07 3,42 13
26,85 3,32 6
27,43 3,25 14
28,02 3,18 5
28,52 3,13 10
28,87 3,09 4
29,84 2,99 8
- 14 022310
Таблица 5
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, эзилата ΒΙ 1356
2 Θ Г] <1ьк1 [А] 1/1о
4,06 21,75 46
8,12 10,87 30
9,70 9,11 100
10,74 8,23 24
11,51 7,68 40
11,83 7,48 69
12,35 7,16 10
12,59 7,03 8
14,52 6,09 17
15,17 5,83 46
16,07 5,51 15
16,32 5,43 44
16,79 5,28 26
18,15 4,88 18
18,47 4,80 23
18,78 4,72 21
19,56 4,53 60
20,37 4,36 23
21,45 4,14 32
21,64 4,10 28
22,41 3,96 53
23,35 3,81 10
21,19 3,68 9
24,76 3,59 24
24,98 3,56 25
25,30 3,52 8
25,99 3,43 5
26,83 3,32 17
27,08 3,29 12
28,10 3,17 10
29,32 3,04 5
- 15 022310
Таблица 6
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, фумарата ВТ 1356
2 Θ [°] <3ьк1 [А] 1/1о
4,23 20,86 36
6,06 14,58 15
8,24 10,72 100
9,92 8,91 34
10,82 8,17 21
11,69 7,56 28
12,26 7,22 70
12,43 7,12 39
12,89 6,86 43
13,70 6,46 36
13,87 6,38 15
14,50 6,10 13
15,19 5,83 17
15,98 5,54 39
16,67 5,31 25
18,75 4,73 37
20,16 4,40 13
20,30 4,37 20
20,58 4,31 32
20,93 4,24 24
21,25 4,18 20
21,93 4,05 40
22,57 3,94 24
23,47 3,79 21
23,71 3,75 30
24,09 3,69 28
24,42 3,64 46
25,04 3,55 22
25,67 3,47 19
25,90 3,44 7
26,62 3,35 14
26,94 3,31 16
27,22 3,27 25
27,50 3,24 25
29,19 3,06 7
- 16 022310
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, мезилата ΒΙ 1356
Таблица 7
2 Θ [°] <1ьк1 [А] 1/1о
4,15 21,29 71
8,29 10,66 83
9,59 9,22 93
10,59 8,35 12
11,56 7,65 66
11,80 7,49 70
12,42 7,12 39
12,57 7,03 56
14,45 6,12 17
14,91 5,94 25
15,16 5,84 31
15,40 5,75 72
16,05 5,52 26
16,47 5,38 80
17,03 5,20 35
17,32 5,12 19
18,02 4,92 15
18,38 4,82 15
18,83 4,71 27
19,58 4,53 98
19,87 4,46 27
20,14 4,41 14
20,61 4,31 46
21,61 4,11 75
22,15 4,01 20
22,51 3,95 100
23,38 3,80 22
23,72 3,75 15
23,96 3,71 20
24,16 3,68 14
25,02 3,56 93
25,29 3,52 25
26,6 3,35 27
27,01 3,30 17
27,60 3,23 16
28,15 3,17 20
29,20 3,06 11
- 17 022310
Таблица 8
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, салицилата ΒΙ 1356
2Θ 1°] 4ьк1 [А] 1/1о
3,91 22,61 100
7,79 11,33 6
9,85 8,97 69
11,15 7,93 12
11,74 7,53 59
12,12 7,30 12
12,86 6,88 7
14,77 5,99 8
15,08 5,87 11
15,32 5,78 14
15,69 5,64 23
15,98 5,54 12
16,42 5,39 16
17,05 5,20 10
18,27 4,85 20
18,74 4,73 23
18,92 4,69 34
19,95 4,45 18
20,32 4,37 7
21,41 4,15 12
21,96 4,04 9
22,46 3,96 8
23,10 3,85 8
23,52 3,78 62
24,34 3,65 11
25,16 3,54 6
25,87 3,44 9
26,69 3,34 7
27,50 3,24 10
28,85 3,09 4
29,69 3,01 3
30,28 2,95 10
- 18 022310
Таблица 9
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, тозилата ΒΙ 1356
2 Θ [°] с!ьк1 [А] 1/1о
3,79 23,32 25
7,58 11,66 10
7,74 11,42 14
10,05 8,79 18
11,20 7,89 27
11,96 7,39 100
12,42 7,12 33
12,79 6,92 16
13,34 6,63 7
14,34 6,17 39
15,47 5,72 16
15,99 5,54 23
16,46 5,38 13
17,55 5,05 8
18,47 4,80 12
18,85 4,70 20
20,05 4,42 50
21,22 4,18 43
21,61 4,11 19
22,14 4,01 59
22,79 3,90 10
23,42 3,80 10
24,03 3,70 29
24,55 3,62 24
26,62 3,35 16
27,62 3,23 15
- 19 022310
Таблица 10
Индексированные пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, тетрагидрата гидрохлорида ΒΙ 1356
2 Θ Фтк1 1/1о ь Индексы 1 2 ®набл —
[°] [А] к 2 ©вычисл гот
13,83 6,40 - —.—.-г 58 2 ---р 0 -г 2 ! -0,007
15,04 5,89 56 -2 1 1 0,005
15,43 5,74 41 2 1 1 -0,006
16,78 5,28 6 -2 1 2 -0,009
17,50 5,06 42 2 1 2 -0,006
18,28 4,85 6 1 1 3 0,028
19,08 4,65 47 3 1 1 -0,008
19,47 4,56 17 -3 0 3 0,036
20,00 4,44 27 -3 1 2 0,029
20,61 4,31 8 4 0 1 -0,002
20,90 4,25 16 3 1 2 0,017
21,44 4,14 29 0 2 0 -0,003
22,01 4,04 49 1 2 0 -0,003
22,37 3,97 96 4 0 2 0,013
22,78 3,90 16 -2 1 4 -0,002
23,44 3,79 35 3 1 3 -0,010
23,95 3,71 12 -2 2 1 -0,010
24,22 3,67 10 2 2 1 <0,001
24,82 3,58 61 5 0 0 0,017
25,12 3,54 78 -2 2 2 0,004
25,64 3,47 27 2 2 2 0,033
26,13 3,41 7 1 2 3 0,004
26,38 3,38 18 -3 0 5 0,040
27,38 3,25 20 -3 2 2 0,001
27,75 3,21 25 5 1 1 < 0,001
28,47 3,13 22 -1 2 4 0,036
29,14 3,06 16 5 1 2 -0,006
29,49 3,03 20 -4 2 1 0,008
- 20 022310
Индексирование проведено для моноклинной элементарной ячейки, пространственной группы Р21, со следующими параметрами решетки: а = 17,974(4) А, Ь = 8,282(3) А, с = 19,607(6), β = 93,9(2)°, V = 2912(2) А3. Все 35 пиков могут быть индексированы с показателем качества 42,1.
Таблица 11
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, гликолята ΒΙ 1356
2 Θ [°] <4ьк1 [А] 1/10
3,16 27,94 18
5,54 15,95 4
6,35 13,90 100
8,41 10,51 31
9,55 9,25 15
11,05 8,00 5
11,48 7,70 26
13,88 6,37 13
15,94 5,56 14
17,81 4,98 2
18,11 4,90 2
18,96 4,68 4
19,45 4,56 4
19,95 4,45 10
21,01 4,22 29
21,97 4,04 3
22,67 3,92 26
23,12 3,84 14
24,01 3,70 2
24,63 3,61 2
25,27 3,52 7
26,49 3,36 8
26,88 3,31 13
27,65 3,22 7
28,75 3,10 1
29,44 3,03 2
30,21 2,96 1
- 21 022310
Таблица 12
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, малоната ΒΙ 1356
2 Θ [°] <3нк1 [А] 1/1о
4,14 21,34 62
7,96 11,10 11
8,30 10,65 40
9,67 9,14 51
10,14 8,72 5
10,39 8,50 10
11,48 7,70 39
11,76 7,52 35
11,97 7,39 15
12,52 7,06 100
13,54 6,53 5
14,45 6,12 11
14,97 5,91 19
15,10 5,86 16
15,52 5,71 35
16,07 5,51 4
16,50 5,37 54
17,01 5,21 14
17,28 5,13 19
18,07 4,91 17
18,44 4,81 31
18,67 4,75 13
18,95 4,68 11
19,32 4,59 20
19,70 4,50 60
19,98 4,44 13
20,55 4,32 23
20,86 4,25 14
21,50 4,13 33
21,73 4,09 38
22,37 3,97 33
22,75 3,91 71
23,51 3,78 31
24,00 3,70 21
25,19 3,53 57
25,89 3,44 10
26,45 3,37 8
26,87 3,32 17
27,53 3,24 16
28,14 3,17 13
28,75 3,10 4
29,22 3,05 11
29,46 3,03 11
- 22 022310
Таблица 13
Пики рентгеновской дифракции (до 30° 2Θ), включая нормализованные интенсивности, гентизата ΒΙ 1356
2 Θ [°] <1ьк1 [А] 1/1о
4,14 21,34 62
7,96 11,10 11
8,30 10,65 40
9,67 9,14 51
10,14 8,72 5
10,39 8,50 10
11,48 7,70 39
11,76 7,52 35
11,97 7,39 15
12,52 7,06 100
13,54 6,53 5
14,45 6,12 11
14,97 5,91 19
15,10 5,86 16
15,52 5,71 35
16,07 5,51 4
16,50 5,37 54
17,01 5,21 14
17,28 5,13 19
18,07 4,91 17
18,44 4,81 31
18,67 4,75 13
18,95 4,68 11
19,32 4,59 20
19,70 4,50 60
19,98 4,44 13
20,55 4,32 23
20,86 4,25 14
21,50 4,13 33
21,73 4,09 38
22,37 3,97 33
22,75 3,91 71
23,51 3,78 31
24,00 3,70 21
25,19 3,53 57
25,89 3,44 10
26,45 3,37 8
26,87 3,32 17
27,53 3,24 16
28,14 3,17 13
28,75 3,10 4
29,22 3,05 11
29,46 3,03 11

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая соль 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)аминопиперидин-1-ил)ксантина и фармацевтически приемлемой кислоты в стехиометрии 1:1, в форме сольвата, органического сольвата, гидрата или смешанного гидрата/органического сольвата.
  2. 2. Твердая кислотно-аддитивная соль 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина с кислотой, выбранной из бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, 2,2-дихлоруксусной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты (Ό- или Ь-формы), аспартановой кислоты (Ό- или Ьформы), бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, 4-ацетамидобензойной кислоты, камфорной кислоты ((+)- или (-)-формы), камфор-10-сульфоновой кислоты ((+)- или (-)-формы), каприновой кислоты (декановой кислоты), капроновой кислоты (гексановой кислоты), каприловой кислоты (октановой кислоты), угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламиновой кислоты, додецилсерной кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2гидроксиэтансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, глюкогептановой кислоты (Ό- или Ь-формы), глуконовой кислоты (Ό- или Ьформы), глукуроновой кислоты (Ό- или Ь-формы), глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, 2оксоглутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, гликолевой кислоты, гиппуровой кислоты, изомасляной кислоты, молочной кислоты (Ό- или Ь-формы), лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты (Ό- или Ь-формы), малоновой кислоты, манделовой кислоты (Όили Ь-формы), метансульфоновой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2сульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафталиновой кислоты, никотиновой кислоты, олеиновой кислоты, оротовой кислоты, оксалиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты (эмбоновой кислоты), пропионовой кислоты, пироглутаминовой кислоты (Ό- или Ь-формы), салициловой кислоты, 4аминосалициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты (Ό- или Ь-формы), тиоциановой кислоты, толуолсульфоновой кислоты и ундециленовой кислоты, в форме ее сольвата, органического сольвата, гидрата или смешанного гидрата/органического сольвата.
  3. 3. Соль по п.1 или 2, выбранная из группы, состоящей из безилата, гидробромида, бензоата, эзилата, фумарата, мезилата, салицилата, тозилата, гидрохлорида, гликолята, малоната и гентизата, в форме ее сольвата, органического сольвата, гидрата или смешанного гидрата/органического сольвата, или в каждом случае её кристаллические формы.
  4. 4. Соль по одному из пп.1-3 в форме сольвата.
  5. 5. Соль по одному из пп.1-4 в форме органического сольвата.
  6. 6. Соль по одному из пп.1-4 в форме этанолата.
  7. 7. Соль по одному из пп.1-4 в форме гидрата.
  8. 8. Соль по одному из пп.1-6 в форме смешанного гидрата/органического сольвата.
  9. 9. Соль по одному из пп.1-6 в форме смешанного гидрата/этанолата.
  10. 10. Соединение по одному из пп.1-9 в кристаллической, частично кристаллической, аморфной или полиморфной форме.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по одному из пп.1-10, необязательно вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая одно или несколько других активных веществ.
  13. 13. Способ получения фармацевтической композиции смешением соединения по одному из пп.1-10 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и, необязательно, с одним или несколькими другими активными веществами.
  14. 14. Применение соединения по одному из пп.1-10 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения и/или предотвращения заболевания, расстройства или патологического состояния, опосредованного ферментом ΌΡΡ-4, в частности сахарного диабета типа 2, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по одному из пп.1-10 в терапевтически эффективном количестве, необязательно, в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными агентами.
  15. 15. Способ получения кислотно-аддитивной соли по одному из пп.1-10, включающий одну или несколько из следующих стадий:
    ί) получение раствора, содержащего 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин и кислоту;
    ϊϊ) инициирование кристаллизации соли и ίίί) выделение кристаллической соли 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантина.
  16. 16. Органический раствор соли по одному из пп.1-10.
  17. 17. Раствор по п.16, в котором, раствор представляет собой спиртовой раствор, а растворителем яв- 24 022310 ляется этанол, необязательно содержащий воду.
  18. 18. Раствор по п.16 или 17, который дополнительно содержит воду.
  19. 19. Способ по п.15, в котором раствор представляет собой спиртовой раствор, а растворителем является этанол, необязательно содержащий воду.
  20. 20. Твердая соль 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)аминопиперидин-1-ил)ксантина и фармацевтически приемлемой кислоты в стехиометрии 1:1, в которой кислота выбрана из бензойной кислоты, салициловой кислоты, фумаровой кислоты, гликолевой кислоты и 2,5-дигидроксибензойной кислоты.
  21. 21. Твердая кислотно-аддитивная соль 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина с кислотой, выбранной из бензойной кислоты, гентизиновой кислоты, гликолевой кислоты, салициловой кислоты или их смесей.
  22. 22. Соль по п.20 или 21, выбранная из группы, состоящей из бензоата, салицилата, гликолята и гентизата, или в каждом случае её кристаллической формы.
  23. 23. Соединение по одному из пп.20-22 в кристаллической, частично кристаллической, аморфной или полиморфной форме.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по одному из пп.20-23, необязательно, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно содержащая одно или несколько других активных веществ.
  26. 26. Способ получения фармацевтической композиции смешением соединения по одному из пп.2023 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и, необязательно, с одним или несколькими другими активными веществами.
  27. 27. Применение соединения по одному из пп.20-23 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения и/или предотвращения заболевания, расстройства или патологического состояния, опосредованного ферментом ΌΡΡ-4, в частности сахарного диабета типа 2, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по одному из пп.20-23 в терапевтически эффективном количестве, необязательно, в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными агентами.
  28. 28. Способ получения кислотно-аддитивной соли по одному из пп.20-23, включающий одну или несколько из следующих стадий:
    ΐ) получение раствора, содержащего 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин и кислоту;
    ϊϊ) инициирование кристаллизации соли и ΐΐΐ) выделение кристаллической соли 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил)ксантина.
  29. 29. Органический раствор, например спиртовой раствор, соли по одному из пп.20-23, где данный раствор необязательно дополнительно содержит воду.
  30. 30. Раствор п.29, в котором растворителем является этанол, необязательно содержащий воду.
  31. 31. Соль по п.22, которая представляет собой бензоат.
  32. 32. Соль по п.22, которая представляет собой салицилат.
  33. 33. Соль по п.22, которая представляет собой гликолят.
  34. 34. Соль по п.22, которая представляет собой гентизат.
    ΧΡΡΌ - рентгенограмма безилата ΒΙ 1356
EA201100969A 2008-12-23 2009-12-22 Солевые формы органического соединения EA022310B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08172785 2008-12-23
PCT/EP2009/067772 WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2009-12-22 Salt forms of organic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100969A1 EA201100969A1 (ru) 2012-01-30
EA022310B1 true EA022310B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=42044748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100969A EA022310B1 (ru) 2008-12-23 2009-12-22 Солевые формы органического соединения

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8865729B2 (ru)
EP (1) EP2382216A1 (ru)
JP (2) JP2012512848A (ru)
KR (1) KR20110103968A (ru)
CN (2) CN107011345A (ru)
AR (1) AR074879A1 (ru)
AU (1) AU2009331471B2 (ru)
BR (1) BRPI0923121A2 (ru)
CA (1) CA2745037C (ru)
CL (1) CL2011001182A1 (ru)
EA (1) EA022310B1 (ru)
IL (1) IL212604A0 (ru)
MX (1) MX2011006713A (ru)
NZ (1) NZ592924A (ru)
TW (1) TWI508965B (ru)
WO (1) WO2010072776A1 (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP5066756B2 (ja) 2010-04-22 2012-11-07 学校法人日本大学 脳機能障害予防・改善用の薬剤及び飲食物
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2407469A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-18 Chemo Ibérica, S.A. Salt of sitagliptin
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6028016B2 (ja) * 2011-05-10 2016-11-16 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト リナグリプチンベンゾエートの多形体
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
WO2013074817A1 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin
US9056112B2 (en) 2011-12-28 2015-06-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of pure linagliptin
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EA027274B1 (ru) 2012-08-13 2017-07-31 Сандоз Аг Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[(4-метил-2-хиназолинил)метил]-1н-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль
WO2014033746A2 (en) * 2012-08-17 2014-03-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
WO2014083554A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Ranbaxy Laboratories Limited Stable amorphous form of linagliptin
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
KR102309654B1 (ko) 2013-04-18 2021-10-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN105712995B (zh) * 2014-12-05 2017-11-03 浙江京新药业股份有限公司 一种利格列汀的纯化方法
EP3275866B1 (en) * 2015-03-27 2019-12-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. P-toluenesulfonate for mek kinase inhibitor, and crystal form thereof and preparation method therefor
WO2016186844A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating peripheral artery disease
KR102442536B1 (ko) * 2015-09-17 2022-09-13 한미정밀화학주식회사 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
AU2016335082A1 (en) 2015-10-09 2018-04-12 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2017142002A1 (ja) * 2016-02-17 2017-08-24 大正製薬株式会社 Ｃ－４"位置換マクロライド化合物フリー体及び塩の結晶形並びにそれらの製造方法
CN107216340B (zh) * 2016-03-22 2021-05-04 中国科学院上海药物研究所 一种dppiv抑制剂的盐型及其制备方法
CN107216339B (zh) * 2016-03-22 2021-05-04 中国科学院上海药物研究所 一种dppiv抑制剂马来酸盐的多晶型及其制备方法
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN106543180B (zh) * 2016-10-28 2018-03-30 南京正大天晴制药有限公司 苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法
JP7148533B2 (ja) 2016-11-29 2022-10-05 ピーティーシー セラピューティクス エムピー，インコーポレイテッド セピプテリン及びその塩の多形
CA3070055A1 (en) * 2017-07-24 2019-01-31 Achieve Pharma Uk Limited Cytisine salts
WO2019046849A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Censa Pharmaceuticals Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SEPAPTERINE AND USES THEREOF
KR102208009B1 (ko) 2018-04-26 2021-01-28 주식회사 경보제약 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴
IT201800005383A1 (it) 2018-05-15 2019-11-15 Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali
CN112543758A (zh) * 2018-05-30 2021-03-23 Ptc医疗Mp公司 墨蝶呤的药学上可接受的盐
CN113292511B (zh) * 2021-06-01 2022-11-25 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2006048427A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2007014886A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrochloride und hydrate von 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2007128721A1 (de) * 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim Internationalgmbh Polymorphe

Family Cites Families (357)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ru) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
GB2084580B (en) 1980-10-01 1984-07-04 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DE69104453T2 (de) 1990-09-13 1995-03-16 Akzo Nv Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ES2115725T3 (es) 1992-07-31 1998-07-01 Shionogi & Co Hidrocloruro de triazoliltiometiltiocefalosporina, su hidrato cristalino y la preparacion de este.
TW252044B (ru) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
ATE248153T1 (de) 1994-10-12 2003-09-15 Euro Celtique Sa Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
EP0825993A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000502684A (ja) 1995-12-26 2000-03-07 アルテオン インコーポレイテッド Ｎ―アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
ID21924A (id) 1996-09-23 1999-08-12 Lilly Co Eli Olanzapin dihidrat d
AU4699697A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
ES2224290T5 (es) 1996-12-24 2012-03-12 Biogen Idec Ma Inc. Formulaciones l�?quidas estables de interferón.
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
KR100563764B1 (ko) 1997-03-13 2006-03-24 헥살 아게 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
IL136499A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
CA2315736A1 (en) 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
CN1293661A (zh) 1998-03-31 2001-05-02 日产化学工业株式会社 盐酸哒嗪酮化合物及其制备方法
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1248869A2 (en) 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
BRPI0107715B8 (pt) 2000-01-21 2021-05-25 Novartis Ag produto farmacêutico compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-iv e metformina, bem como usos do dito produto farmacêutico e do inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
IL145756A0 (en) 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
EP2266665B1 (en) 2000-03-31 2016-05-11 Royalty Pharma Collection Trust Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1295873A4 (en) 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
AU6895801A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU7775401A (en) 2000-08-10 2002-02-25 Welfide Corp Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
WO2004081006A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE353900T1 (de) 2001-02-24 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
CN1723196A (zh) 2001-06-27 2006-01-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
WO2003034944A1 (de) 2001-10-15 2003-05-01 Hemoteq Gmbh Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
WO2003053929A1 (fr) 2001-12-21 2003-07-03 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1496877B1 (en) 2002-01-11 2008-10-01 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
EP1469829B1 (en) 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
AU2003226051A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
JP4424203B2 (ja) 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AR040232A1 (es) 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Proceso para preparar inhibidores de la xantina fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos
RU2297418C9 (ru) 2002-06-06 2009-01-27 Эйсай Ко., Лтд. Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
AU2003262059A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
BR0314356A (pt) 2002-09-16 2005-07-19 Wyeth Corp Formulações de liberação retardada para administração oral de um agente terapêutico polipetìdeo e métodos utilizando as mesmas
BR0314655A (pt) 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN100348189C (zh) 2002-12-10 2007-11-14 诺瓦提斯公司 DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
EP2174663A1 (en) 2003-01-08 2010-04-14 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (TFPI) or tissue factor pathway inhibitor variant
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2005000846A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as dpp-iv inhibitors
CN100374439C (zh) 2003-06-20 2008-03-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为dpp-iv抑制剂的吡啶并‘2,1-a-异喹啉衍生物
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2004261667A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
CA2535889A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1671649B1 (en) 2003-10-03 2011-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for treating diabetic patients with sulfonylurea secondary failure
MXPA06005518A (es) 2003-11-17 2006-08-17 Novartis Ag Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1894239A (zh) 2003-12-18 2007-01-10 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶－氨基－苯并咪唑类衍生物
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101154830B1 (ko) 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
EP2119717B1 (de) 2004-02-18 2018-01-17 Boehringer Ingelheim International GmbH 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als DPP IV Hemmer
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ550464A (en) 2004-03-16 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
EP1753748B1 (en) 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005117948A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006005613A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20070259927A1 (en) 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
WO2006041976A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR20070073887A (ko) 2004-10-12 2007-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정
RU2007119320A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинация ингибитора dpp-iv, антидиабетического агента ppar и метформина
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AU2005320134B2 (en) 2004-12-24 2011-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
RU2007143161A (ru) 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
CA2612475C (en) 2005-06-20 2015-07-28 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the tcf7l2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
CA2612142A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
EP1904531B1 (en) 2005-07-08 2010-10-06 Pfizer Limited Madcam antibodies
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
CA2617715A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
WO2007035355A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2622579C (en) 2005-09-20 2013-12-31 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
JP2009515005A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 エルエス ケーブル リミテッド 水酸化マグネシウムポリマーハイブリッド粒子の製造方法
CN101365432B (zh) 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
RU2008129873A (ru) 2005-12-23 2010-01-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов дпп-iv
US20090054512A1 (en) 2006-01-06 2009-02-26 Foley James E Use of organic compounds
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
SI2020996T1 (sl) 2006-05-16 2012-03-30 Gilead Sciences Inc Postopek in sestavki za zdravljenje hematološkihmalignosti
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
WO2007137107A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
MX2009001763A (es) 2006-08-17 2009-02-25 Wellstat Therapeutics Corp Tratamiento combinado para trastornos metabolicos.
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
UA97817C2 (ru) 2006-12-06 2012-03-26 Глаксосмиткляйн Ллк Гетероциклические производные 4-(метилсульфонил)фенила и их применение
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
TW200836774A (en) 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
UA95828C2 (ru) 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
JP5616630B2 (ja) 2007-04-03 2014-10-29 田辺三菱製薬株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
AU2008242981B2 (en) 2007-04-16 2014-06-12 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US7910583B2 (en) 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
WO2007135196A2 (en) 2007-07-09 2007-11-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at phs at or below 7.0
EP2185138B1 (en) 2007-07-19 2016-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
NZ600126A (en) 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
PL2209800T3 (pl) 2007-11-16 2013-12-31 Novo Nordisk As Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
US20100330177A1 (en) 2008-02-05 2010-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US8436043B2 (en) 2008-03-05 2013-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
CA2719507C (en) 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AU2009281122C1 (en) 2008-08-15 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2012520868A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ファイザー・インク ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
CA2764438A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
KR101665968B1 (ko) 2009-07-21 2016-10-13 케릭스 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 구연산철 투여형태
ES2942185T3 (es) 2009-10-02 2023-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
CA2795105A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Peter Schneider Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
MX2013002146A (es) 2010-09-03 2013-04-03 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que utilizan antioxidantes solubles en agua.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN103442697A (zh) 2011-02-01 2013-12-11 百时美施贵宝公司 包含胺化合物的药物制剂
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6028016B2 (ja) 2011-05-10 2016-11-16 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト リナグリプチンベンゾエートの多形体
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN106968050B (zh) 2012-01-04 2019-08-27 宝洁公司 具有多个区域的含活性物质纤维结构
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2006048427A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2007014886A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrochloride und hydrate von 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2007128721A1 (de) * 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim Internationalgmbh Polymorphe

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ECKHARDT M. ET AL.: "8-(3-(R)-aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-yny 1-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione (BI 1356), a highly potent, selective, long-acting, and orally bioavailable DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes", 27 December 2007 (2007-12-27), JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 20071227, US, VOL. 50, NR. 26, PAGE(S) 6450-6453, XP002576167, ISSN: 0022-2623, compound 1, Scheme 2 and supporting information *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ592924A (en) 2014-05-30
AU2009331471A1 (en) 2010-07-01
CN102256976A (zh) 2011-11-23
US9212183B2 (en) 2015-12-15
CN107011345A (zh) 2017-08-04
JP6169524B2 (ja) 2017-07-26
EA201100969A1 (ru) 2012-01-30
IL212604A0 (en) 2011-07-31
KR20110103968A (ko) 2011-09-21
TWI508965B (zh) 2015-11-21
BRPI0923121A2 (pt) 2015-08-11
CL2011001182A1 (es) 2011-09-30
CA2745037A1 (en) 2010-07-01
AR074879A1 (es) 2011-02-16
MX2011006713A (es) 2011-07-13
JP2014167007A (ja) 2014-09-11
US8865729B2 (en) 2014-10-21
JP2012512848A (ja) 2012-06-07
TW201033208A (en) 2010-09-16
US20120129874A1 (en) 2012-05-24
AU2009331471B2 (en) 2015-09-03
EP2382216A1 (en) 2011-11-02
US20140303194A1 (en) 2014-10-09
CA2745037C (en) 2020-06-23
WO2010072776A1 (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022310B1 (ru) Солевые формы органического соединения
TWI393720B (zh) ８-（３-胺基-哌啶-１-基）-黃嘌呤，其製備及作為藥物之用途
EP2909191B1 (en) Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers
KR20080031936A (ko) 빌다글립틴의 염
NO315558B1 (no) Vannfri krystallinsk form av valaciclovir-hydroklorid
JP7301209B2 (ja) ２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド酢酸塩の調製
JP2008521929A (ja) 抗核形成剤を含有する医薬組成物
CA2813736C (en) Crystalline forms of the sodium salt of (4-{4-[5-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid
JP2015134774A (ja) 医薬化合物の結晶化
EP3274332B1 (en) Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride
KR102170422B1 (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP6421873B2 (ja) テノホビルジソプロキシルの新規塩
WO2015149270A1 (zh) 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物
JP7517705B2 (ja) フロピリミジン化合物の塩および結晶形ならびにその医薬用途
KR101120120B1 (ko) 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
WO2024063143A1 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物
EP4103560A1 (en) Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof
CN118290383A (zh) 二氢杨梅素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途
CN115245487A (zh) 美沙拉嗪与马来酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
WO2016177625A1 (en) Amorphous simeprevir potassium

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM