CN112543758A - 墨蝶呤的药学上可接受的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及表现出改善的性质的墨蝶呤的新的药用盐和/或共晶。特别地，本发明涉及具有改善的稳定性的墨蝶呤的盐。本发明还涉及包含药学上有效量的墨蝶呤的一种或多种盐和/或共晶的药物组合物，以及治疗四氢生物蝶呤相关病症的方法，包括给予有此需要的受试者本发明的墨蝶呤的盐和/或共晶。

Description

墨蝶呤的药学上可接受的盐
发明背景
原发性四氢生物蝶呤缺乏(PBD)由GTP环化水解酶I (GTP-CH)、6-丙酮酰基-四氢蝶呤合酶(PTPS)或墨蝶呤还原酶(SR)的缺乏（损害四氢生物蝶呤(BH4)的生物合成）造成，或由BH4再循环中的缺陷(蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶(PCD)或二氢喋啶还原酶(DHPR)缺乏)造成。PBD占高苯丙氨酸血症(HPA)的所有病例的1-3%，而几乎所有的其余病例都是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏。
BH4是苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶、脂肪酸甘油醚加氧酶和一氧化氮(NO)合酶的必需辅因子。
在PBD中，受损的苯丙氨酸(Phe)到酪氨酸(Tyr)的羟基化导致HPA。减少的Tyr合成以及受损的Tyr和色氨酸羟化酶活性导致减少的神经递质形成，并随之导致神经运动缺陷。
在表现型上，BH4缺乏与HPA以及神经递质前体L-多巴和5-羟基色氨酸的缺乏一起存在，并因此可以通过测量Phe以检测苯丙氨酸羟化酶缺乏的筛查程序进行检测（例外是具有正常Phe浓度的SR缺乏的患者）。
当前对BH4缺乏的治疗由通过口服给药BH4 (在GTP-CH和PTPS缺乏中)和/或低Phe饮食(主要在DHPR缺乏中)来降低血液中的Phe浓度和给药神经递质前体L-多巴和5-羟基色氨酸(5HTP)组成。
具有BH4缺乏的患者的长期随访的报道是稀有的。治疗策略随治疗医师和诊所而不同，远远不是基于临床的证据，并且包括不具有对该适应症的上市许可的药剂。因此，存在对BH4缺乏的新疗法的需要。
发明内容
本发明的特征在于表现出改善的物理性质的新的墨蝶呤药用盐。特别地，本发明的特征在于具有改善的稳定性的墨蝶呤的盐，例如烟酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐或盐酸盐。本发明的特征还在于包含药学上有效量的一种或多种墨蝶呤盐的药物组合物，以及治疗四氢生物蝶呤相关病症的方法，包括向有此需要的受试者给予本发明的墨蝶呤盐。
在一个方面，本发明涉及墨蝶呤的盐和/或共晶。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是甲磺酸盐和/或共晶、烟酸盐和/或共晶、对甲苯磺酸盐和/或共晶、苯磺酸盐和/或共晶、磷酸盐和/或共晶(例如，1:1磷酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个磷酸盐分子)、丙二酸盐和/或共晶(例如，1:1丙二酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个丙二酸盐分子)、酒石酸盐和/或共晶(例如，1:1酒石酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个酒石酸盐分子)、龙胆酸盐和/或共晶(例如，2:1龙胆酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个龙胆酸盐分子)、延胡索酸盐和/或共晶(例如，2:1延胡索酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个延胡索酸盐分子)、乙醇酸盐和/或共晶(例如，3:1乙醇酸盐和/或共晶，即三个墨蝶呤分子对应一个乙醇酸盐分子)、乙酸盐和/或共晶、或硫酸盐和/或共晶(例如，2:1硫酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个硫酸盐分子)。在一些实施方案中，盐是与该酸的共晶。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶具有改善的性质，例如改善的稳定性、纯度、暴露和/或生物利用度。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是甲磺酸盐和/或共晶。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是烟酸盐和/或共晶。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是对甲苯磺酸盐和/或共晶。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是苯磺酸盐和/或共晶。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是磷酸盐和/或共晶，其中磷酸盐抗衡离子是H2PO4 -。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是磷酸盐和/或共晶，其中磷酸盐抗衡离子是HPO4 2-。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是磷酸盐和/或共晶，其中磷酸盐抗衡离子是PO4 3-。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是1:1磷酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个磷酸盐分子。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是2:1磷酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个磷酸盐分子。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是1:1丙二酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个丙二酸盐分子。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是2:1丙二酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个丙二酸盐分子。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是1:1酒石酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个酒石酸盐分子。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是2:1酒石酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个酒石酸盐分子。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是1:1龙胆酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个龙胆酸盐分子。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是2:1龙胆酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个龙胆酸盐分子。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是1:1延胡索酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个延胡索酸盐分子。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是2:1延胡索酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个延胡索酸盐分子。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是1:1乙醇酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个乙醇酸盐分子。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是2:1乙醇酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个乙醇酸盐分子。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是3:1乙醇酸盐和/或共晶，即三个墨蝶呤分子对应一个乙醇酸盐分子。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是硫酸盐和/或共晶，其中硫酸盐抗衡离子是HSO4 -。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是硫酸盐和/或共晶，其中硫酸盐抗衡离子是SO4 2-。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是1:1硫酸盐和/或共晶，即一个墨蝶呤分子对应一个硫酸盐分子。在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是2:1硫酸盐和/或共晶，即两个墨蝶呤分子对应一个硫酸盐分子。
在一些实施方案中，墨蝶呤的盐和/或共晶是乙酸盐和/或共晶。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐和/或共晶是结晶的。在一些实施方案中，药学上可接受的盐和/或共晶包括按重量计小于40% (例如，小于30%、小于20%、小于10%、小于5%、小于1%或在30-40%、25-35%、20-30%、15-25%、10-20%、5-15%或1-10%之间)的无定形化合物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐和/或共晶基本上不含有无定形化合物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐和/或共晶基本上不含有墨蝶呤的任意其它盐或晶体形式。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐和/或共晶是稳定的。例如，在一些实施方案中，在暴露于25°C和60％相对湿度和/或40°C和75％相对湿度下两周后，药学上可接受的盐和/或共晶保持至少90％的纯度（例如，至少95％的纯度，至少96％的纯度，至少97％的纯度，至少98％的纯度，至少99％的纯度）和/或不发生形式变化（例如盐和/或共晶保持基本上不含游离碱和/或没有盐和/或共晶和/或游离碱的多晶型形式的变化）。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐和/或共晶导致与墨蝶呤的其他盐和/或共晶和/或墨蝶呤游离碱相比增加的（例如增加至少5％，至少10％，至少15％，至少25％，至少50％，至少75％，至少95％，至少99％，至少100％）在受试者中的暴露（例如，根据受试者血浆、CSF和/或脑中BH4和/或墨蝶呤水平测量的增加的暴露）。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐和/或共晶导致与墨蝶呤的其他盐和/或共晶和/或墨蝶呤游离碱相比增加的（例如增加至少5％，至少10％，至少15％，至少25％，至少50％，至少75％，至少95％，至少99％，至少100％）在受试者中的生物利用度。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐和/或共晶与墨蝶呤的其他盐和/或共晶和/或墨蝶呤游离碱相比具有改善的结晶度。
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是盐酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，盐酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约218℃(例如，从216℃至220℃，诸如217℃至219℃)的吸热开始。在一些实施方案中，盐酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，盐酸盐和/或共晶具有至少一个在7.8±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，盐酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在7.8±0.5、12.9±0.5和/或26.2±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，盐酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表1中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，盐酸盐和/或共晶具有所有在表1中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表1. 墨蝶呤的盐酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
7.8 100.00
8.9 6.89
12.9 58.56
15.6 8.52
17.9 25.23
19.2 5.48
21.1 10.97
23.6 25.15
25.2 22.66
26.2 45.91
27.6 32.94
30.3 10.50
31.7 7.83
34.2 8.87
36.7 3.67
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是甲磺酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约182℃(例如，从180℃至184℃，诸如181℃至183℃)的吸热开始。在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶具有至少一个在23.5±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在7.9±0.5、23.5±0.5和/或29.0±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表2中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶具有所有在表2中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表2. 墨蝶呤的甲磺酸盐和/或共晶形式1的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
7.9 21.77
11.7 8.20
13.7 8.52
15.7 4.79
16.6 5.34
18.0 5.66
19.8 2.10
20.3 5.36
20.9 2.43
22.3 4.25
22.7 2.15
23.5 100.00
24.7 3.69
25.6 2.70
26.8 1.79
27.2 1.68
28.3 2.75
29.0 57.60
29.8 5.18
30.5 1.37
32.2 4.66
33.0 1.64
36.5 1.29
在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶具有至少一个在7.9±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在7.9±0.5、23.4±0.5和/或28.9±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表3中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲磺酸盐和/或共晶具有所有在表3中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表3. 墨蝶呤的甲磺酸盐和/或共晶形式2的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
7.9 100.00
11.0 21.32
12.1 22.02
13.5 79.87
15.7 11.87
17.8 9.81
19.7 10.93
21.3 26.79
23.4 96.13
24.1 24.88
24.3 22.10
25.5 9.45
26.0 11.27
27.6 7.63
28.9 95.64
31.2 4.39
36.1 6.65
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是烟酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，烟酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约220℃(例如，从218℃至222℃，诸如219℃至221℃)的吸热开始。在一些实施方案中，烟酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，烟酸盐和/或共晶具有至少一个在24.5±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，烟酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在9.9±0.5、23.2±0.5和/或24.5±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，烟酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表4中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，烟酸盐和/或共晶具有所有在表4中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表4. 墨蝶呤的烟酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
9.5 10.29
9.9 53.95
11.5 9.31
12.0 11.76
14.7 14.20
15.9 17.61
17.5 7.53
19.0 5.37
20.8 5.88
21.3 6.12
21.7 7.20
23.2 34.05
24.5 100.00
25.2 12.90
28.0 8.51
31.1 5.39
32.3 4.52
33.4 8.02
35.1 5.05
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，甲苯磺酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约190℃(例如，从188℃至192℃，诸如189℃至191℃)和/或263℃(例如，从261℃至265℃，诸如262℃至264℃)的吸热开始。在一些实施方案中，甲苯磺酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，甲苯磺酸盐和/或共晶具有至少一个在6.5±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲苯磺酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在6.5±0.5、15.1±0.5和/或23.4±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲苯磺酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表5中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，甲苯磺酸盐和/或共晶具有所有在表5中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表5. 墨蝶呤的甲苯磺酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
6.5 100.00
12.9 1.79
14.3 1.39
15.1 15.36
16.2 5.33
18.4 8.96
19.6 3.06
20.2 4.86
21.8 2.23
22.5 2.95
23.1 7.99
23.4 9.14
24.5 1.81
26.0 2.48
27.0 4.49
27.3 3.93
28.1 5.31
28.4 5.59
28.8 2.05
30.6 2.24
31.0 1.98
32.6 1.82
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是苯磺酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，苯磺酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约193℃(例如，从191℃至195℃，诸如192℃至194℃)和/或206℃(例如，从204℃至208℃，诸如205℃至207℃)的吸热开始。在一些实施方案中，苯磺酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，苯磺酸盐和/或共晶具有至少一个在6.5±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，苯磺酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在6.5±0.5、14.8±0.5和/或19.6±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，苯磺酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表6中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，苯磺酸盐和/或共晶具有所有在表6中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表6. 墨蝶呤的苯磺酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
4.9 5.90
6.5 100.00
14.8 16.73
17.8 4.23
19.6 7.98
21.5 2.49
23.7 3.46
24.5 3.84
26.1 3.29
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是硫酸盐。在一些实施方案中，硫酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约196℃(例如，从194℃至198℃，诸如195℃至197℃)的吸热开始。在一些实施方案中，硫酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，硫酸盐和/或共晶具有至少一个在5.1±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，硫酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在5.1±0.5、7.8±0.5和/或23.0±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，硫酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表7中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，硫酸盐和/或共晶具有所有在表7中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表7. 墨蝶呤的硫酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
5.1 100.00
6.8 3.33
7.8 43.48
10.2 15.92
15.7 18.13
17.2 8.33
18.7 6.49
19.8 5.19
21.3 5.52
23.0 19.05
23.5 8.29
24.2 5.59
24.8 17.44
25.7 4.97
26.7 10.38
28.7 11.49
30.4 2.88
31.0 3.67
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是磷酸盐。在一些实施方案中，磷酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约144℃(例如，从142℃至146℃，诸如143℃至145℃)和/或207℃(例如，从205℃至209℃，诸如206℃至208℃)的吸热开始。在一些实施方案中，磷酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于12% (例如，小于10%、小于5%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，磷酸盐和/或共晶具有至少一个在25.6±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，磷酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在16.6±0.5、22.2±0.5和/或25.6±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，磷酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表8中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，磷酸盐和/或共晶具有所有在表8中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表8. 墨蝶呤的磷酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
5.5 4.41
8.1 1.21
8.9 2.21
10.3 1.79
10.8 5.80
15.3 1.84
16.6 8.35
17.7 1.95
20.3 1.40
21.2 1.61
22.2 9.77
23.1 1.74
25.6 100.00
30.8 6.31
31.1 4.85
33.5 0.73
36.0 1.70
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是丙二酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，丙二酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约175℃(例如，从173℃至177℃，诸如174℃至176℃)的吸热开始。在一些实施方案中，丙二酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，丙二酸盐和/或共晶具有至少一个在6.9±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，丙二酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在6.9±0.5、23.8±0.5和/或25.5±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，丙二酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表9中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，丙二酸盐和/或共晶具有所有在表9中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表9. 墨蝶呤的丙二酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
6.9 100.00
8.4 13.11
10.6 7.62
16.4 5.63
17.8 9.73
19.3 8.96
20.1 9.99
22.2 10.50
22.7 20.52
23.8 34.02
24.5 5.82
25.5 24.50
26.6 4.00
27.3 6.96
29.8 5.38
33.1 12.08
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是酒石酸盐 (例如，L-酒石酸盐)。在一些实施方案中，酒石酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约156℃(例如，从154℃至158℃，诸如155℃至157℃)和/或175℃(例如，从173℃至177℃，诸如174℃至176℃)的吸热开始。在一些实施方案中，酒石酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，酒石酸盐和/或共晶具有至少一个在7.4±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，酒石酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在7.4±0.5、21.8±0.5和/或23.9±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，酒石酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表10中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，酒石酸盐和/或共晶具有所有在表10中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表10. 墨蝶呤的L-酒石酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
7.4 100.00
10.1 47.99
14.2 82.76
14.7 27.06
19.1 21.16
20.2 29.91
21.8 85.30
22.1 53.68
23.9 85.30
24.9 19.26
25.5 28.45
26.8 18.58
29.7 21.59
31.6 10.10
32.9 22.18
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是延胡索酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，延胡索酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约77℃(例如，从75℃至79℃，诸如76℃至78℃)、133℃(例如，从131℃至135℃，诸如132℃至134℃)和/或190℃(例如，从188℃至192℃，诸如189℃至191℃)的吸热开始。在一些实施方案中，延胡索酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于5% (例如，小于4%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，延胡索酸盐和/或共晶具有至少一个在24.0±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，延胡索酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在11.4±0.5、11.9±0.5和/或24.0±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，延胡索酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表11中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，延胡索酸盐和/或共晶具有所有在表11中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表11. 墨蝶呤的延胡索酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
6.1 6.43
7.7 5.40
11.4 53.62
11.9 33.37
14.2 8.03
16.5 6.70
18.3 13.86
19.0 6.68
20.7 10.02
21.3 7.02
22.8 24.68
24.0 100.00
28.3 33.26
32.7 6.35
36.0 3.28
38.5 6.02
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是龙胆酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，龙胆酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约83℃(例如，从81℃至85℃，诸如82℃至84℃)、134℃(例如，从132℃至136℃，诸如133℃至135℃)和/或149℃(例如，从147℃至151℃，诸如148℃至150℃)的吸热开始。在一些实施方案中，龙胆酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于7% (例如，小于5%、小于3%、小于2%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，龙胆酸盐和/或共晶具有至少一个在7.1±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，龙胆酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在7.1±0.5、8.7±0.5和/或26.7±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，龙胆酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表12中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，龙胆酸盐和/或共晶具有所有在表12中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表12. 墨蝶呤的龙胆酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 共晶
5.7 17.29
7.1 100.00
8.7 42.69
10.4 3.94
11.3 11.69
12.1 4.13
14.3 21.10
16.0 6.46
16.4 5.94
17.0 5.85
17.6 7.93
19.1 8.27
20.20 3.47
20.7 2.90
21.5 3.37
23.6 2.69
24.4 4.50
26.7 52.20
27.1 35.49
28.2 8.74
28.9 4.31
29.9 2.62
31.4 2.99
34.4 1.28
35.8 3.54
37.6 0.57
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶是乙醇酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，乙醇酸盐和/或共晶在差示扫描量热法(DSC)曲线中具有在约79℃(例如，从77℃至81℃，诸如78℃至80℃)、90℃(例如，从88℃至92℃，诸如89℃至91℃)、132℃(例如，从130℃至134℃，诸如131℃至133℃)和/或152℃(例如，从150℃至154℃，诸如151℃至153℃)的吸热开始。在一些实施方案中，乙醇酸盐和/或共晶从31℃至150℃具有小于21% (例如，小于15%、小于10%、小于5%或小于1%)的重量损失，如通过热重量分析所测量的。
在一些实施方案中，乙醇酸盐和/或共晶具有至少一个在7.6±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，乙醇酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在7.6±0.5、10.7±0.5和/或24.0±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，乙醇酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表13中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，乙醇酸盐和/或共晶具有所有在表13中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表13. 墨蝶呤的乙醇酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
4.8 6.23
7.6 100.00
10.3 68.06
10.7 70.69
15.3 36.51
18.2 24.25
18.7 27.26
19.9 2.66
21.2 17.11
24.0 96.62
24.4 18.44
28.8 47.57
30.3 7.43
32.5 4.42
33.3 7.49
34.3 5.21
36.3 7.37
在一些实施方案中，乙酸盐和/或共晶具有至少一个在6.2±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，乙酸盐和/或共晶进一步具有至少一个在6.2±0.5、12.0±0.5和/或18.1±0.5的衍射角2θ(°)的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，乙酸盐和/或共晶具有一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或多个、十二个或更多个、十三个或更多个、或十四个或更多个)在表14中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。在一些实施方案中，乙酸盐和/或共晶具有所有在表14中列出的峰，如通过X-射线粉末衍射学所测量的。
表14. 墨蝶呤的乙酸盐和/或共晶的XRPD峰的列表
2θ (°) 强度
6.2 100.00
10.2 23.29
12.0 71.59
18.1 31.27
21.1 20.29
24.2 14.92
25.2 23.03
27.3 13.30
29.1 12.95
在另一方面，本发明的特征在于组合物（例如固体组合物），其包括任何前述药学上可接受的盐和/或共晶和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该组合物在室温下稳定至少6个月。例如，当组合物在室温下保存6个月时，组合物中的墨蝶呤或其盐和/或共晶的水平降低小于5％（例如，小于4％，小于3％，小于2％，小于1％）和/或当组合物在室温下保存6个月时，组合物中乳酰蝶呤的水平增加小于5％（例如，小于4％，小于3％，小于2％或小于1％）。在一些实施方案中，药学上可接受的盐和/或共晶包含小于10％重量（例如，小于5％或小于1％）的无定形化合物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐和/或共晶基本上不含无定形化合物。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，所述组合物包含抗氧化剂（例如抗坏血酸），其中墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶与抗氧化剂的重量比例大于4：1（例如，大于5：1，大于6：1，大于7：1，大于8：1，大于9：1，大于10：1，大于15：1或大于20：1）（例如盐和/或共晶相对于抗氧化剂的重量）。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，该组合物包含抗氧化剂，其中该药物组合物包含按重量计比抗氧化剂更多的墨蝶呤药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶和抗氧化剂（例如抗坏血酸）以至少1：1（例如2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 或10:1）的重量比例存在。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，所述组合物包含抗氧化剂，其中所述组合物包含按总重量计小于10％（例如，小于9％，小于8％，小于7％，小于6％，小于5％，小于4％，小于3％，小于2％，或小于1％）抗氧化剂（例如抗坏血酸）。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含抗氧化剂。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，组合物包含按总重量计小于10％（例如，小于9％，小于8％，小于7％，小于6％，小于5％，小于4％，小于3％，小于2％，小于1％，小于0.9％，小于0.8％，小于0.7％，小于0.6％，小于0.5％，小于0.4％，小于0.3％，或小于0.2％）乳酰蝶呤。在一些实施方案中，药物组合物包含小于1.3％的乳酰蝶呤。在一些实施方案中，药物组合物还包含抗氧化剂（例如抗坏血酸）。 在其他实施方案中，药物组合物不包含抗氧化剂。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，将组合物配制用于悬浮液中。
在前述药物组合物中的任一种的一些实施方案中，抗氧化剂是4-氯-2,6-二叔丁基苯酚，生育酚，α-生育酚，烷基化二苯胺，抗坏血酸，肉豆蔻酸抗坏血酸酯，棕榈酸抗坏血酸酯，硬脂酸抗坏血酸酯，β -胡萝卜素，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基甲苯，柠檬酸，半胱氨酸，D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，去铁胺甲磺酸盐，没食子酸十二烷基酯、对羟基苯甲酸乙酯、叶酸、延胡索酸、没食子酸、谷胱甘肽、卵磷脂、苹果酸、对羟基苯甲酸甲酯、单硫代甘油、N-乙酰基半胱氨酸、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、对苯二胺、抗坏血酸钾、偏亚硫酸氢钾、山梨酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、视黄醇、山梨酸、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、低亚硫酸钠、异抗坏血酸钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、酒石酸、叔丁基氢醌、生育酚乙酸酯、维生素A、维生素B6、维生素B12或维生素E，或其组合。在前述药物组合物中的任一种的一些实施方案中，抗氧化剂是抗坏血酸、生育酚、视黄醇、抗坏血酸棕榈酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化的羟基甲苯和/或丁基化的羟基茴香醚。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，药物组合物包含按总重量计约20-95% (例如，约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%或约20-30%、约25-45%、约40-60%、约50-75%、约70-90%、约85-95%)的墨蝶呤或其药学上可接受的盐和/或共晶。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，药物组合物进一步包含分散剂(例如，羧甲基纤维素或其药学上可接受的盐和/或共晶，诸如交联羧甲基纤维素钠)。在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，药物组合物包含按总重量计0.1-1.5% (例如，0.1-0.3%、0.2-0.4%、0.3-0.5%、0.4-0.6%、0.5-0.7%、0.6-0.8%、0.7-0.9%、0.8-1%、0.9-1.1%、1-1.2%、1.1-1.3%、1.2-1.4%或1.3-1.5%)的分散剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，药物组合物包含至少一种抗结块剂或填充剂(例如，填充剂和抗结块剂)。在一些实施方案中，所述至少一种抗结块剂或填充剂是胶态二氧化硅或微晶纤维素。在一些实施方案中，药物组合物包含按总重量计60-80%(例如，约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、约75%、约76%、约77%、约78%、约79%或约80%)的抗结块剂和/或填充剂。在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，药物组合物包含胶态二氧化硅和微晶纤维素两者。在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，药物组合物包含按总重量计60-65% (约60%、约61%、约62%、约63%、约64%或约65%)的微晶纤维素和按总重量计2-15% (例如，约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%或约15%)的胶态二氧化硅。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，将墨蝶呤配制为在尺寸上小于200µm (例如，小于180 µm、小于160 µm、小于140 µm、小于120 µm、小于100 µm或小于80 µm)的颗粒。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，将药物组合物配制为颗粒(例如用于悬浮液中的颗粒)。在一些实施方案中，颗粒在尺寸上小于200 µm (例如，小于180 µm、小于160 µm、小于140 µm、小于120 µm、小于100 µm或小于80 µm)。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，按墨蝶呤或盐和乳酰蝶呤的组合量的重量计，药物组合物包含小于50% (例如，小于40%、小于30%、小于25%、小于20%、小于15%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.9%、小于0.8%、小于0.7%、小于0.6%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%或小于0.2%)的乳酰蝶呤。在一些实施方案中，药物组合物包含小于1.3%的乳酰蝶呤。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，药物组合物进一步包含给药媒介物(例如，具有约50-1750厘泊的粘度的给药媒介物)。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，当向受试者给药时，与包含等剂量的四氢生物蝶呤的药物组合物的给药所引起的值相比，药物组合物导致更高的四氢生物蝶呤的血浆或肝细胞水平(例如，至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、或至少4倍) (例如，如通过在给药后15分钟的血浆中的浓度或Tmax、Cmax、AUC所测量的)。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，当向受试者给药时，与包含等剂量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐和超过10%抗氧化剂的药物组合物的给药所引起的值相比，药物组合物导致更高的四氢生物蝶呤的血浆或肝细胞水平(例如，至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、或至少4倍) (例如，如通过在给药后15分钟的血浆中的浓度或Tmax、Cmax、AUC所测量的)。
在一个方面，本发明特点是生产包含墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶的药物组合物的方法。该方法包括：a) 混合微晶纤维素和胶态二氧化硅；b) 将墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶、分散剂和抗氧化剂添加到步骤a的混合物中；以及c)混合微晶纤维素、胶态二氧化硅、墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶、分散剂和抗氧化剂，由此生产包含墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶的药物组合物。
在一些实施方案中，在步骤b之前使微晶纤维素和胶态二氧化硅的混合物穿过具有小于200 µm (例如，小于180 µm、小于160 µm、小于140 µm、小于120 µm、小于100 µm或小于80 µm)的孔的过滤器。
在一些实施方案中，使微晶纤维素、胶态二氧化硅、墨蝶呤、分散剂和抗氧化剂的混合物穿过具有小于200 µm (例如，小于180 µm、小于160 µm、小于140 µm、小于120 µm、小于100 µm或小于80 µm)的孔的过滤器。
在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，测量干燥组合物(例如，在悬浮于液体（诸如水）中之前)的重量百分比。
在前述方法中的任一种的一些实施方案中，抗氧化剂是抗坏血酸。在前述方法中的任一种的一些实施方案中，分散剂是交联羧甲基纤维素钠。
在一个方面，本发明特点是在有此需要的受试者中治疗四氢生物蝶呤相关病症(例如，苯丙酮尿症或四氢生物蝶呤缺乏)的方法，所述方法包括给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在有此需要的受试者中增加四氢生物蝶呤水平的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在有此需要的受试者中降低苯丙氨酸水平的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在受试者中增加苯丙氨酸羟化酶的活性的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在有此需要的受试者中治疗苯丙酮尿症的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在有此需要的受试者中治疗胃轻瘫的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在有此需要的受试者中增加血清素水平的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在受试者中增加色氨酸羟化酶的活性的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在有此需要的受试者中增加多巴胺水平的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在受试者中增加酪氨酸羟化酶的活性的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在受试者中增加一氧化氮合酶的活性的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明特点是在受试者中增加烷基甘油单加氧酶的活性的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种。
在一个方面，本发明的特征在于增加受试者中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸水平的方法，所述方法包括给予有效量的任何前述药学上可接受的盐和/或共晶或或药物组合物。在一个实施方案中，药学上可接受的盐和/或共晶是甲磺酸盐和/或共晶，烟酸盐和/或共晶，甲苯磺酸盐和/或共晶，苯磺酸盐和/或共晶，硫酸盐和/或共晶，磷酸盐和/或共晶，丙二酸盐和/或共晶，酒石酸盐和/或共晶，延胡索酸盐和/或共晶，龙胆酸盐和/或共晶，或乙醇酸盐和/或共晶。在一些实施方案中，受试者的脑脊髓液（CSF）中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平增加。在一些实施方案中，与给药之前的水平相比，受试者中（例如，受试者的CSF中）的高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平增加至少5％（例如，该水平与给药之前的水平相比增加至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少100％，至少150％，至少200％，至少250％，至少300％）。
在一些实施方案中，在给予药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物之前，受试者的高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平小于平均受试者水平的50％（例如，小于40％，小于30％）（例如，受试者的高香草酸的CSF水平小于15ng/mL和/或5-羟基吲哚乙酸的CSF水平小于5ng/mL）。在一些实施方案中，尚未诊断出所述受试者患有BH4相关病症。在一些实施方案中，所述受试者没有BH4相关病症的症状。在一些实施方案中，在给予药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物之后，受试者中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平大于平均受试者水平的50％（例如，受试者的高香草酸CSF水平大于15 ng / mL，和/或5-羟基吲哚乙酸的CSF水平大于5 ng / mL）。
在前述方法中的任一种的一些实施方案中，前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种的有效量包括在给药后1小时足以使受试者的血浆中的四氢生物蝶呤水平与给药前的四氢生物蝶呤水平相比增加到至少2倍(例如，至少3、4、5、6、7、9或10倍)的量。
在在前述方法中的任一种的一些实施方案中，前述药学上可接受的盐和/或共晶或药物组合物中的任一种的有效量包括在给药后1小时足以使受试者的CSF和/或脑中的四氢生物蝶呤水平与给药前的四氢生物蝶呤水平相比增加到至少2倍(例如，至少3、4、5、6、7、9或10倍)的量。
在前述方法中的任一种的一些实施方案中，受试者是人。在前述方法中的任一种的一些实施方案中，方法包括在给药前将前述药学上可接受的盐或药物组合物中的任一种与给药媒介物组合。
定义
在本申请中，除非另外从上下文是明确的，否则（i）术语“一个”可理解为是指“至少一个”；（ii）术语“或”可理解为是指“和/或”；（iii）术语“包含”和“包括”可理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论它们是单独存在还是与一个或多个另外组分或步骤一起存在；以及（iv）术语“约”和“大约”可理解为允许标准偏差，如本领域普通技术人员将理解的那样；以及（v）在提供范围的情况下，包括端点。
本文所使用的术语“给药”是指将组合物给予受试者。向动物受试者（例如，向人）的给药可以是通过任何适当的途径。例如，在一些实施方案中，给药可以是支气管的(包括通过支气管滴注)、含服的、肠内的、皮间的、动脉内的、皮内的、胃内的、髓内的、肌肉内的、鼻内的、腹膜内的、鞘内的、静脉内的、心室内的、粘膜的、鼻的、口服的、直肠的、皮下的、舌下的、局部的、气管的(包括通过气管内滴注)、透皮的、阴道的或玻璃体的。
术语“抗结块剂”是指添加到粉状或粒状药物制剂中以防止结块形成的添加剂。示例性的抗结块剂包括胶态二氧化硅、微晶纤维素、磷酸三钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、碳酸氢钠、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、亚铁氰化钙、磷酸钙、硅酸钠、胶态二氧化硅、硅酸钙、三硅酸镁、滑石粉、铝硅酸钠、硅酸铝钾、铝硅酸钙、膨润土、硅酸铝、硬脂酸和聚二甲基硅氧烷。
术语“抗氧化剂”是指可以使活性药物成分的氧化降解最小化的试剂。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、生育酚、视黄醇、抗坏血酸棕榈酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺四乙酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫脲、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基茴香醚、维生素E、4-氯-2,6-二叔丁基苯酚、烷基化的二苯基胺、抗坏血酸豆蔻酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、β-胡萝卜素、柠檬酸、半胱氨酸、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、去铁胺甲磺酸盐、没食子酸十二烷基酯、对羟基苯甲酸乙酯、叶酸、延胡索酸、没食子酸、卵磷脂、苹果酸、对羟基苯甲酸甲酯、单硫代甘油、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、对苯二胺、抗坏血酸钾、偏亚硫酸氢钾、山梨酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、山梨酸、抗坏血酸钠、低亚硫酸钠、异抗坏血酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、酒石酸、叔丁基氢醌、生育酚乙酸酯、维生素A、维生素B6和维生素B12。
本文所使用的术语“BH4相关病症”或“四氢生物蝶呤相关病症”是指通过调节（例如增加）BH4的水平可以获得治疗益处的任何疾病或病症，例如，苯丙酮尿症。
用“确定化合物的水平”是指通过本领域已知的方法直接地或间接地检测化合物。“直接确定”是指进行过程（例如，对样品进行测定或测试，或者如本文所定义的术语“分析样品”）以获得物理实体或价值。“间接确定”是指从另一方或来源（例如，直接获取物理实体或价值的第三方实验室）接收物理实体或价值。测量化合物水平的方法通常包括、但不限于液相色谱法(LC)-质谱法。
术语“分散剂”是指在药物制剂中使用的试剂，其引起制剂中的颗粒分离，例如在与水分接触时释放它们的药物物质。实例包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素盐，例如交联羧甲基纤维素钠)、淀粉(例如，淀粉乙醇酸钠)或海藻酸。
化合物的“有效量”可以根据以下因素而变化：诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及化合物引起期望的反应的能力。治疗有效量涵盖其中治疗有益效果超过化合物的任何毒性或有害效果的量。治疗有效量还涵盖足以赋予益处（例如临床益处）的量。
用“增加”酶“的活性”是指增加与该酶(例如，苯丙氨酸羟化酶)有关的活性的水平，或相关的下游效果。增加酶活性的非限制性实例包括增加苯丙氨酸羟化酶的活性，导致苯丙氨酸水平的降低。使用本领域已知的任意方法可以测量酶的活性水平。
用“水平”是指与参照相比的化合物的水平。该参照可以是如本文所定义的任何有用的参照。用化合物的“降低的水平”或“增加的水平”是指与参照相比化合物水平的降低或增加(例如，降低或增加了约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约100%、约150%、约200%、约300%、约400%、约500%或更多；与参照相比超过约10%、约15%、约20%、约50%、约75%、约100%或约200%的降低或增加；降低或增加了小于约0.01倍、约0.02倍、约0.1倍、约0.3倍、约0.5倍、约0.8倍或更小；或增加到超过约1.2倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.8倍、约2.0倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.5倍、约5.0倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍、约1000倍或更多)。化合物的水平可以以质量/体积（例如，g/dL、mg/mL、µg/mL、ng/mL）或相对于样品中总化合物的百分比表示。
本文所使用的术语“药物组合物”是指含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物的组合物。作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，药物组合物可以是在政府管理机构的批准下制造或销售的药物组合物。可以将药物组合物配制成例如用于以单位剂型（例如，片剂、胶囊、囊片、凝胶帽、悬浮液、溶液或糖浆）口服给药；用于局部给药（例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏）；用于静脉内给药（例如，作为无微粒栓的无菌溶液并在适合静脉内使用的溶剂系统中）；或在任意其它药学上可接受的制剂中。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指墨蝶呤的任何药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括在固态中和/或在溶液中的墨蝶呤的离子对。药学上可接受的共晶包括在固态中的游离碱墨蝶呤和酸。盐形式和共晶形式的混合物可以存在于同一组合物中。例如，墨蝶呤的药学上可接受的盐包括这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，没有不适当的毒性、刺激、过敏反应且与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述在Remington(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (第22版) ed. L.V. Allen,Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA)中。可以在本文所述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备盐，或通过将游离碱基团与合适的有机酸反应而单独制备盐。
可以将墨蝶呤制备为药学上可接受的盐和/或共晶。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐。合适的药学上可接受的酸和合适的盐的制备方法是本领域众所周知的。
用“参照”是指用于对比化合物水平的任何有用的参照。参照可以是用于对比目的的任何样品、标准品、标准曲线或水平。参照可以是正常参照样品或参照标准或水平。“参照样品”可以是例如对照，例如预定的阴性对照值，诸如“正常对照”或取自同一受试者的先前样品；来自正常健康受试者的样品，诸如正常细胞或正常组织；来自没有疾病的受试者的样品（例如，细胞或组织）；来自被诊断患有疾病但尚未用本发明的化合物治疗的受试者的样品；来自已经用本发明的化合物治疗的受试者的样品；或在已知正常浓度的经纯化的化合物（例如，本文所述的任何）的样品。用“参照标准或水平”是指从参照样品衍生出的值或数字。“正常对照值”是指示非疾病状态的预定的值，例如，在健康对照受试者中预期的值。典型地，将正常对照值表示为范围（“在X和Y之间”）、高阈值（“不高于X”）或低阈值（“不低于X”）。对于特定生物标记物，具有在正常对照值内的测量值的受试者典型地被称作对于该生物标记物“在正常限度内”。正常参照标准或水平可以是从没有疾病或病症（例如，癌症）的正常受试者衍生出的值或数字；已经用本发明的化合物治疗的受试者。在优选的实施方案中，参照样品、标准或水平通过以下标准中的至少一项与样品受试者样品匹配：年龄、重量、性别、疾病阶段和总体健康。在正常参照范围内的经纯化的化合物（例如，本文所述的任何化合物）的水平的标准曲线也可以用作参照。
本文所使用的术语“受试者”或“患者”是指可以向其给予（例如，为了实验、诊断、预防和/或治疗目的）根据本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人类)。受试者可寻求或需要治疗，要求治疗，正在接受治疗，将来将接受治疗，或者是被受过训练的专业人员针对特定疾病或病况进行护理的人或动物。
本文所使用的术语“治疗”是指治疗性治疗和预防的或预防性的措施，其中目的是预防或减缓（减轻）不期望的生理学病况、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于：症状的减轻；病况、病症或疾病的程度的减轻；病况、病症或疾病的稳定的状态（即不恶化）；病况、病症或疾病进展的延迟开始或减慢；病况、病症或疾病状态的改善或缓解（部分的或完全的），不论是可检测的还是不可检测的；至少一种可测量的物理参数的改善，患者不一定可辨别；或病况、病症或疾病的改进或改善。治疗包括引起临床上显著的反应，而没有过度的副作用水平。治疗也包括与如果不接受治疗所预期的存活相比延长的存活。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。本文描述了用于本公开中的方法和材料；还可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅仅是说明性的，且无意成为限制性的。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用以其整体并入。在冲突的情况下，以本说明书（包括定义）为准。
在下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其它特点、目的和优点从描述和从权利要求书中将变得显而易见。
附图的简要说明
图1是墨蝶呤的游离碱的IR光谱。
图2是墨蝶呤的盐酸盐和/或共晶的IR光谱。
图3是墨蝶呤的甲磺酸盐和/或共晶的IR光谱。
图4是墨蝶呤的烟酸盐和/或共晶的IR光谱。
图5是墨蝶呤的甲苯磺酸盐和/或共晶的IR光谱。
图6是墨蝶呤的苯磺酸盐和/或共晶的IR光谱。
图7是墨蝶呤的硫酸盐和/或共晶的IR光谱。
图8是墨蝶呤的磷酸盐和/或共晶的IR光谱。
图9是墨蝶呤的L-酒石酸盐和/或共晶的IR光谱。
图10是墨蝶呤的乙醇酸盐和/或共晶的IR光谱。
图11是墨蝶呤的丙二酸盐和/或共晶的IR光谱。
图12是墨蝶呤的龙胆酸盐和/或共晶的IR光谱。
图13是墨蝶呤的延胡索酸盐和/或共晶的IR光谱。
详细描述
本发明特点是墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶，其组合物以及用这样的组合物治疗四氢生物蝶呤相关病症的方法。本发明人惊讶地发现，墨蝶呤的一些盐和/或共晶具有改善的性质，例如，改善的稳定性，纯度，暴露和/或生物利用度。
化合物
墨蝶呤
本发明的药物组合物包含墨蝶呤或其药学上可接受的盐和/或共晶。墨蝶呤具有结构：
Figure 708843DEST_PATH_IMAGE001
。
在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶以晶体形式存在于本发明的药物组合物中，如本文所述。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含按总重量计20-30%的墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶，例如，20%、22%、25%、27%或30%。在一些实施方案中，药物组合物包含按总重量计大于20%的墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶，例如，大于25%、大于30%、大于40%、大于50%、大于60%、大于70%、大于80%或大于90%。
四氢生物蝶呤
在给予受试者时，墨蝶呤转化成四氢生物蝶呤。四氢生物蝶呤具有结构：
Figure 157142DEST_PATH_IMAGE002
。
乳酰蝶呤
可能存在于墨蝶呤制剂中的杂质是乳酰蝶呤，这可能由于墨蝶呤的氧化。乳酰蝶呤具有结构：
Figure 343404DEST_PATH_IMAGE003
。
赋形剂
抗氧化剂
当暴露于空气时，墨蝶呤易于快速氧化。因此，本发明的药物组合物可包含抗氧化剂。抗氧化剂可以使墨蝶呤的氧化降解最小化。抗氧化剂的实例包括、但不限于4-氯-2,6-二叔丁基苯酚、生育酚、α-生育酚、烷基化的二苯基胺、抗坏血酸、抗坏血酸豆蔻酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、β-胡萝卜素、丁基化的羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯、柠檬酸、半胱氨酸、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、去铁胺甲磺酸盐、没食子酸十二烷基酯、对羟基苯甲酸乙酯、叶酸、延胡索酸、没食子酸、谷胱甘肽、卵磷脂、苹果酸、对羟基苯甲酸甲酯、单硫代甘油、N-乙酰基半胱氨酸、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、对苯二胺、抗坏血酸钾、偏亚硫酸氢钾、山梨酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、视黄醇、山梨酸、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、低亚硫酸钠、异抗坏血酸钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、酒石酸、叔丁基氢醌、生育酚乙酸酯、维生素A、维生素B6、维生素B12或维生素E。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含抗坏血酸、生育酚、视黄醇、抗坏血酸棕榈酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化的羟基甲苯和/或丁基化的羟基茴香醚作为抗氧化剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计小于10%的抗氧化剂，例如，小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%或小于1%。在一些实施方案中，药物组合物包含按总重量计2-9%的抗氧化剂，例如，2-4%、3-5%、4-6%、5-7%、6-8%或7-9%。在一些实施方案中，药物组合物包含USP最大每日剂量的5-100%的抗氧化剂，例如，在一些实施方案中，药物组合物包含USP最大每日剂量的5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的抗氧化剂。在一些实施方案中，墨蝶呤或其药学上可接受的盐和/或共晶与抗氧化剂的比例是至少为1:1，例如，2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1 wt/wt。在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，组合物包含抗氧化剂（例如抗坏血酸），其中墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶与抗氧化剂的重量比例大于4:1(例如，大于5:1、大于6:1、大于7:1、大于8:1、大于9:1、大于10:1、大于15:1或大于20:1)（例如盐比抗氧化剂的重量）。
由于先前的墨蝶呤制剂包含多达50％的抗氧化剂（例如抗坏血酸）或更多，惊人的是，包含小于10%的抗氧化剂或甚至不含抗氧化剂的组合物有效地稳定墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶。
分散剂
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种分散剂。分散剂可以造成制剂中的颗粒分离，例如，在与水分接触时释放它们的药物物质。分散剂的实例包括但不限于交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素盐，例如交联羧甲基纤维素钠)、淀粉(例如，淀粉乙醇酸钠)或海藻酸。在一些实施方案中，药物组合物中的分散剂是羧甲基纤维素诸如交联羧甲基纤维素的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物可包括按总重量计0.1-1.5%的分散剂，例如，0.1%、0.5%、1%或1.5%。在一些实施方案中，药物组合物包含小于1.5%的分散剂，例如，小于1%、小于0.5%或小于0.1%。
抗结块剂
已发现当将墨蝶呤添加到水溶液中时会结块。经常将抗结块剂添加到药物组合物中以防止团块的形成，例如在溶液中。因此，在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种抗结块剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少两种抗结块剂。示例性的抗结块剂包括胶态二氧化硅、微晶纤维素、磷酸三钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、碳酸氢钠、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、亚铁氰化钙、磷酸钙、硅酸钠、胶态二氧化硅、硅酸钙、三硅酸镁、滑石粉、铝硅酸钠、硅酸铝钾、铝硅酸钙、膨润土、硅酸铝、硬脂酸和聚二甲基硅氧烷。在一些实施方案中，至少一种抗结块剂是胶态二氧化硅或微晶纤维素。在一些实施方案中，药物组合物可包含按总重量计65-75%的抗结块剂，例如，65%、67%、70%、73%或75%。在一些实施方案中，药物组合物包含胶态二氧化硅和微晶纤维素两者。在一些实施方案中，药物组合物包含按总重量计60-65%的微晶纤维素和按总重量计5-7%的胶态二氧化硅。
给药媒介物
在一些实施方案中，在给药之前将本发明的药物组合物与给药媒介物组合。在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，可以在具有大约50-1750厘泊(cP)的粘度的给药媒介物中给予该组合物，例如以辅助药物组合物的悬浮和给药。可以使用的一种类型的助悬剂是在水中的甘油和蔗糖的组合（例如，在水中含有2.5%甘油和27%蔗糖的MEDISCA®oral mix）。可以在即将给药前将适量的组合物添加到给药媒介物混合物中并搅拌以悬浮该组合物。
其它助悬剂也可以用作给药媒介物。示例性的助悬剂包括琼脂、海藻酸、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、黄芪胶、黄原胶或本领域已知的其它助悬剂。
制剂
在一些实施方案中，本发明特点是药物组合物，其包含墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶，例如和按总重量计小于10%的抗氧化剂，例如，9%、7%、5%、3%、1%、0.5%、0.25%或0.1%。抗氧化剂可以是抗坏血酸。在一些实施方案中，墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶与抗氧化剂的比例是1:1，例如，2:1、5:1、7:1或10:1 wt/wt。在前述组合物中的任一种的一些实施方案中，组合物包含抗氧化剂（例如抗坏血酸），其中墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶与抗氧化剂的重量比例大于4:1(例如，大于5:1、大于6:1、大于7:1、大于8:1、大于9:1、大于10:1、大于15:1或大于20:1)（例如盐比抗氧化剂的重量）。药物组合物可包含按总重量计20-30%的墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶，例如，20%、22%、25%、27%或30%。药物组合物可进一步包含分散剂，例如，交联羧甲基纤维素钠。药物组合物可包含按总重量计0.1-1.5%的分散剂，例如，0.1%、0.5%、1%或1.5%。在一些实施方案中，药物制剂包含至少一种抗结块剂，例如，胶态二氧化硅或微晶纤维素。药物组合物可包含按总重量计65-75%的抗结块剂，例如，65%、67%、70%、73%或75%。在一些实施方案中，药物组合物包含胶态二氧化硅和微晶纤维素两者。在一些实施方案中，药物组合物包含按总重量计60-65%的微晶纤维素和按总重量计5-7%的胶态二氧化硅。在一些实施方案中，将墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶配制为在尺寸上小于140 µm的颗粒，例如，120 µm、110 µm、100 µm、90 µm、80 µm、70 µm、60 µm、50 µm、40 µm、30 µm、20 µm、10 µm或5 µm。在一些实施方案中，药物组合物包含小于1.3%，例如小于1%的杂质诸如乳酰蝶呤，例如，组合物包含小于0.9%、小于0.8%、小于0.7%、小于0.6%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%或小于0.2%。
墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶可充当与细胞内低BH4水平有关或与各种BH4依赖性代谢途径的功能障碍有关的疾病的有用治疗剂，所述疾病包括、但不限于原发性四氢生物蝶呤缺乏、GTPCH缺乏、6-丙酮酰基-四氢蝶呤合酶(PTPS)缺乏、DHPR缺乏、墨蝶呤还原酶缺乏、多巴胺反应性张力失常、Segawa综合征、酪氨酸羟化酶缺乏、苯丙酮尿症、DNAJC12缺乏、帕金森氏病、由帕金森氏病引起的抑郁症、在帕金森氏病患者中的冲动、重性抑郁、孤独症谱系、ADHD、精神分裂症、双相障碍、脑缺血、不安腿综合征、强迫症、焦虑、在阿尔茨海默氏病中的攻击性、脑血管病症、蛛网膜下出血后的痉挛、心肌炎、冠状血管痉挛、心脏肥大、动脉硬化、高血压、血栓症、感染、内毒素性休克、肝硬化、肥厚性幽门狭窄、胃粘膜损伤、肺性高血压、肾功能障碍、阳痿和低血糖症。因而，可以以有效量将根据本发明的各种形式的墨蝶呤给予患者，以得到疾病、病症或病况的治疗或改善。
在一些实施方案中，所述盐和/或共晶是墨蝶呤与硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸、酒石酸(例如，L-酒石酸)、磷酸、龙胆酸、延胡索酸、乙醇酸、乙酸或烟酸的盐和/或共晶。
在一些实施方案中，药物组合物包含墨蝶呤的结晶的盐和/或共晶。墨蝶呤的结晶的盐和/或共晶可以作为脱水物（例如，没有任何结合的水或溶剂或水合或溶剂化）存在，或作为水合物、部分水合物（例如，半水合物、倍半水合物）、作为二水合物、三水合物存在，其中晶体形式结合水合水或与墨蝶呤或其盐和/或共晶的晶体形式缔合的溶剂分子。在实施方案中，墨蝶呤的结晶的盐和/或共晶作为一水合物或作为半水合物存在。
本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量（例如，治疗有效量，其包括预防有效量）的墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶。
药学上可接受的载体可以是任何常规使用的载体，并且仅受限于化学物理考虑因素（诸如溶解性和与化合物的反应性的缺乏）以及给药途径。本领域技术人员将理解，除了以下描述的药物组合物之外，可以将墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶配制成包合复合物，诸如环糊精包合复合物或脂质体。
本文所述的药学上可接受的载体（例如，媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂）是本领域技术人员众所周知的，并且是公众容易得到的。优选的是，药学上可接受的载体是对活性化合物而言是化学惰性的载体，以及在使用条件下不具有有害副作用或毒性的载体。
剂量
可以以任何合适的剂量使用墨蝶呤的药学上可接受的盐。通过常规范围发现技术可以确定合适的剂量和剂量方案。通常，以小于最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量增加剂量，直到达到在环境下的最佳效果。为了方便，如果期望的话，可以将每日总剂量分开并在一天中分批给药。本发明为适当的剂量和适当地给予某些化合物提供了宽范围的反应。典型地，剂量范围为从每天约2.5至约150 mg/kg受治疗患者的体重。例如，在实施方案中，可以每天给予墨蝶呤的药学上可接受的盐从约20 mg/kg至约200 mg/kg、约40mg/kg至约150 mg/kg、约60 mg/kg至约120 mg/kg、约80 mg/kg至约100 mg/kg、约40 mg/kg至约60 mg/kg、约2.5 mg/kg至约20 mg/kg、约2.5 mg/kg至约10 mg/kg、约2.5 mg/kg至约5mg/kg受试者体重，每天一次或多次，以得到期望的治疗效果。
在一些实施方案中，剂量是足以在CNS中产生BH4水平（例如，如在CSF和/或脑中所测量的）的量，和/或足以产生治疗结果（例如，在CNS中增加的血清素或多巴胺水平）的量。在一些实施方案中，剂量是足以增加BH4的水平到给药前的BH4水平的至少两倍的量，如在受试者的血浆或器官（例如受试者的肝）中测量的。
在一些实施方案中，可以将墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶配制为单位固体口服剂型诸如颗粒。在这些实施方案中，每个单位固体口服剂型可包含任何合适量的墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶。例如，每个固体口服剂型可包含约2.5 mg、约5 mg、约10 mg、约20 mg、约30 mg、约40 mg、约50 mg、约60 mg、约70 mg、约80 mg、约90 mg、约100mg、约125 mg、约150 mg、约175 mg、约200 mg、约225 mg、约250 mg、约275 mg、约300 mg、约325 mg、约350 mg、约375 mg、约400 mg、约425 mg、约450 mg、约475 mg或约500 mg。
给药途径
载体的选择将部分地取决于特定活性剂以及用于给予组合物的特定方法。因此，本发明的药物组合物存在多种合适的制剂。用于口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、直肠和阴道给药的以下制剂仅仅是示例性的，并且绝不是限制性的。
药物组合物可以是液体制剂，诸如以溶液、悬浮液或乳剂的形式。适合用于口服给药的制剂可以由以下组成：(a)胶囊剂、小袋剂、片剂、锭剂和糖锭，其各自含有预定量的活性成分，以固体或颗粒的形式；(b)粉末；(c)液体溶液，诸如溶解在稀释剂（诸如水、盐水或橙汁）中的有效量的化合物；(d)在适当的液体中的悬浮液；和(e)合适的乳剂。优选的是固体口服剂型诸如胶囊形式、片剂形式和粉末形式。胶囊形式可以是普通硬或软壳明胶类型的胶囊形式，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包括下述的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的载体。锭剂形式可包含在香料（通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶）中的活性成分，以及包含在惰性基质（诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶）中的活性成分的软锭剂，乳剂，凝胶等，其除了含有活性成分外还含有如本领域已知的这样的载体。
适合用于口服和/或肠胃外给药的制剂包括水性的和非水性的、等渗的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、以及水性的和非水性的无菌悬浮液，其可包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可以在药物载体中在生理上可接受的稀释剂（诸如无菌的液体或液体混合物）中给药，所述接受的稀释剂包括水、盐水、水性的右旋糖和相关的糖溶液，醇（诸如乙醇、苯甲醇或十六烷醇），二醇（诸如丙二醇或聚乙二醇）和其它聚乙烯醇，甘油缩酮（诸如2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇），醚（诸如聚(乙二醇) 400），油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，诸如皂或去污剂、助悬剂（诸如果胶、卡波树脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素），或乳化剂和其它药物佐剂。
可以用在肠胃外制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成的油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。用于肠胃外制剂中的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。用于肠胃外制剂中的合适的皂包括脂肪碱金属、铵、和三乙醇胺盐，以及合适的去污剂包括(a) 阳离子去污剂，例如，二甲基二烷基铵卤化物和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子去污剂，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐，和磺基琥珀酸盐，(c) 非离子去污剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d) 两性去污剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐、和(3)它们的混合物。
肠胃外制剂典型地将在溶液中含有从约20至约30重量%的墨蝶呤或其药学上可接受的盐和/或共晶。在这样的制剂中可以使用合适的防腐剂和缓冲液。为了最小化或消除在注射部位处的刺激，这样的组合物可以含有一种或多种具有从约12至约17的亲水亲脂平衡(HLB)的非离子型表面活性剂。在这样的制剂中的表面活性剂的量在从约5至约15重量%范围内。合适的表面活性剂包括聚乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，诸如山梨聚糖单油酸酯，和环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物，其通过环氧丙烷与丙二醇的缩合而形成。肠胃外制剂可以存在于单位剂量或多次剂量密闭容器（诸如安瓿和小瓶）中，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在即将使用前添加用于注射的无菌液体载体（例如水）。可以从前面所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备即时注射溶液和悬浮液。
药物组合物可以是可注射的制剂。对可注射组合物的有效的药物载体的要求是本领域普通技术人员众所周知的。参见Remington: The Science and Practice ofPharmacy, (第22版) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press,Philadelphia, PA。
局部制剂，其包括对于透皮药物释放有用的那些，是本领域技术人员众所周知的且在本发明的上下文中适合于应用到皮肤。局部应用的组合物通常呈液体、乳膏、糊剂、洗剂和凝胶的形式。局部给药包括应用到口腔粘膜，其包括口腔、口腔上皮、上腭、齿龈和鼻粘膜。在一些实施方案中，组合物含有墨蝶呤和合适的媒介物或载体。它还可以含有其它组分，诸如抗刺激剂。载体可以是液体、固体或半固体。在实施方案中，组合物是水溶液。可替换地，组合物可以是用于各种组分的分散体、乳剂、凝胶、洗剂或乳膏媒介物。在一个实施方案中，主要媒介物是水或基本上中性的或已经被变成基本上中性的生物相容的溶剂。液体媒介物可包括其它材料，诸如缓冲液、醇、甘油和矿物油，其具有本领域已知的各种乳化剂或分散剂以获得期望的pH、稠度和粘度。可能的是，组合物可以制备成固体诸如粉末或颗粒。固体可以直接应用或在使用前溶解在水或生物相容的溶剂中以形成基本上中性的或已经被变成基本上中性的溶液，并且其随后可以被应用到目标部位。在本发明的实施方案中，用于局部应用到皮肤的媒介物可包括水、缓冲溶液、各种醇、二醇诸如甘油、脂类物质诸如脂肪酸、矿物油、磷酸甘油酯、胶原、明胶和基于有机硅的材料。
药物组合物可以是要通过吸入来给药的气雾剂制剂。这些气雾剂制剂可以置于增压的可接受的抛射剂（诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等）中。它们也可以配制为用于非加压的制剂的药物，诸如在喷雾器或雾化器中。
另外，药物组合物可以是栓剂。适合用于阴道给药的制剂可以作为子宫托、卫生栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配方存在，其除了含有活性成分外还含有如本领域已知的适当的这样的载体。
用于口服给药的固体剂型
用于口服使用的制剂包括含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的一种或多种活性成分的颗粒，并且这样的制剂是熟练的技术人员已知的(例如，美国专利号: 5,817,307、5,824,300、5,830,456、5,846,526、5,882,640、5,910,304、6,036,949、6,036,949、6,372,218，其通过引用并入本文)。赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉（包括马铃薯淀粉）、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物（包括微晶纤维素）、淀粉（包括马铃薯淀粉）、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂、抗粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅，氢化植物油或滑石)和抗结块剂(例如，胶态二氧化硅、微晶纤维素、磷酸三钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、碳酸氢钠、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、亚铁氰化钙、磷酸钙、硅酸钠、胶态二氧化硅、硅酸钙、三硅酸镁、滑石粉、铝硅酸钠、硅酸铝钾、铝硅酸钙、膨润土、硅酸铝、硬脂酸、聚二甲基硅氧烷)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、塑化剂、保湿剂和缓冲剂。在一些实施方案中，赋形剂(例如，调味剂)与组合物一起包装。在一些实施方案中，赋形剂（例如，调味剂）与组合物分开包装（例如在给药前与组合物组合）。
本发明的固体组合物可包括适于保护组合物免受不希望的化学变化（例如，在活性物质释放之前的化学降解）的包衣。可以如在Remington: The Science and Practiceof Pharmacy, (第22版) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press,Philadelphia, PA中描述的类似方式将包衣应用于固体剂型。
使用例如混合器、流化床设备、熔融凝固设备、转子制粒机、挤出/滚圆机或喷雾干燥仪器，可以以常规方式使用上述成分制备粉末和颗粒。
治疗方法
本发明特点是药物组合物，例如，以口服可耐受的配方，其含有治疗有效量的墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶，例如，和小于10%的抗氧化剂。在一些实施方案中，药物组合物是分散在药学上可接受的载体中的颗粒制剂，例如可以将组合物混入水中，并由患者摄取（例如，在5-10分钟的过程中）。用于本发明的合适的制剂参见Remington: TheScience and Practice of Pharmacy, (第22版) ed. L.V. Allen, Jr., 2013,Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于药物组合物中。此外，对于动物（例如人）给药，应当理解，制剂应满足如管理机构要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
通过物理和生理因素（诸如体重、病况的严重程度、正在治疗的疾病的类型、先前或同时的治疗干预、患者的特发病和给药途径）可以确定给予患者的本发明的组合物的实际剂量。取决于剂量和给药途径，优选的剂量和/或有效量的给药次数可以根据受试者的反应而变化。在任何情况下，负责给药的从业人员将决定在组合物中的一种或多种活性成分的浓度和个体受试者的合适一种或多种剂量。
在一些实施方案中，患者接受2.5 mg/kg/天、5 mg/kg/天、10 mg/kg/天、20 mg/kg/天、40 mg/kg/天、60 mg/kg/天或80 mg/kg/天的墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶。患者在治疗期间可以每天1次、每天2次或每天3次接受包含墨蝶呤的药物组合物。在一些实施方案中，患者继续他们的关于BH4相关病症的其它当前药物(例如，如处方的L-多巴/卡比多巴、5HTP、褪黑素、MAO抑制剂和多巴胺受体激动剂)，BH4补充除外（如果他们在摄入BH4）。可能不允许患者摄入任何已知会抑制叶酸合成的药物(例如，甲氨蝶呤、培美曲塞或三甲曲沙)。
在一些实施方案中，在进入研究之前接受BH4治疗的患者在给药本发明的药物组合物之前在筛选期间经历“清除”阶段。可指示患者维持就蛋白和苯丙氨酸(Phe)摄入而言一致的饮食。饮食记录可以由合格的营养学家进行审查。可以由营养学家计算以及记录在3天时间的总Phe浓度。
在一些实施方案中，正在摄入BH4的患者停止给予BH4 (即BH4清除)。在BH4清除阶段期间（在用本发明的药物组合物治疗之前的7、5、3和1天或直到在BH4清除期间的任何时间点血液Phe水平>360 µmol/L为止）可获取血液样品的Phe浓度。在一些实施方案中，测试给药前血液样品的墨蝶呤、Phe、BH4和酪氨酸(Tyr)。
生产制剂的方法
在一些实施方案中，通过将墨蝶呤或其药学上可接受的盐和/或共晶和抗氧化剂与一种或多种赋形剂（例如，分散剂和一种或多种抗结块剂）混合，可以生产本发明的药物组合物。在一些实施方案中，在混合之前，使组合物的每种组分穿过尺寸排阻过滤器(例如，具有200 µm或更小的孔的过滤器)。在一些实施方案中，在添加到组分(例如，墨蝶呤、分散剂和抗氧化剂)之前将抗结块剂混合在一起。
在一些实施方案中，通过以下生产药物组合物：
(a) 使至少一种抗结块剂穿过尺寸排阻过滤器(例如，具有小于200 µm的孔的过滤器)；
(b) 将墨蝶呤、抗氧化剂和任选的分散剂与至少一种抗结块剂组合(例如，通过在搅拌机中混合)；以及
(c) 使步骤b的组合穿过尺寸排阻过滤器(例如，具有小于150 µm的孔的过滤器)。
在一些实施方案中，步骤a的至少一种抗结块剂包括超过一种抗结块剂(例如，两种抗结块剂)，它们在穿过尺寸排阻过滤器之前已经混合在一起。
实施例
尽管在本文中已经说明和描述了本发明的某些特征，本领域普通技术人员现在将想到许多修改、替换、变化和等同方案。因此，应当理解，所附权利要求意图涵盖落入本发明的真实精神内的所有这样的修改和变化。这样，提供以下实施例以教导本发明的各个方面。这些实施例代表了本发明的方面的各个实施方案，并且本领域技术人员将认识到，可以产生另外的实施例以等同地教导本发明的方面。
实施例1.墨蝶呤的盐的制备
通过将墨蝶呤的游离碱和酸在丙酮/水(9/1，v/v)或甲醇中浆化2-17天，生产墨蝶呤和盐酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、烟酸、硫酸、磷酸、丙二酸、L-酒石酸、延胡索酸、龙胆酸和乙醇酸的盐和/或共晶。
通过DSC、TGA、HPLC、IR和XRPD来分析盐。结果总结在下表15中。IR波谱显示在图1-13中。
表15. 墨蝶呤盐和/或共晶分析的总结
Figure 269772DEST_PATH_IMAGE004
实施例2. 墨蝶呤的盐和/或共晶的稳定性分析
在25℃和60%相对湿度以及40℃和75%相对湿度下1和2周后，分析所制备的盐和/或共晶的稳定性。结果总结在下表16中。令人惊奇地，在所有测试的盐和/或共晶中，磷酸盐和/或共晶、酒石酸盐和/或共晶以及烟酸盐和/或共晶明显比其它更稳定。在稳定性测试期间，磷酸盐、酒石酸盐或烟酸盐和/或共晶都没有发生形式变化，并且它们中的每种在研究的两周内保持大于97%纯度。实际上，酒石酸盐和烟酸盐两者都保持大于99%纯度。
表16. 稳定性研究结果的总结
Figure 490669DEST_PATH_IMAGE006
Figure 250814DEST_PATH_IMAGE008
实施例3. 各种墨蝶呤盐和/或共晶的溶解度和歧化作用
在水和Medisca Oral Mix中评价了墨蝶呤的烟酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐和延胡索酸盐和/或共晶的动力学溶解度。对残留的固体进行X-射线粉末衍射(XRPD)以鉴定形式变化/歧化作用。以约7 mg/mL的目标浓度（按游离碱计算）将固体悬浮于介质中。将悬浮液在滚动培养箱上在25 rpm搅拌1、4和24小时。在每个时间点，将1 mL悬浮液移出用于在10000 rpm离心(2 min)，并穿过0.45 μm膜过滤以获得上清液用于HPLC溶解度和pH测试，通过XRPD分析残留的固体。溶解度结果总结在表17-20中。
表17. 烟酸盐和/或共晶的溶解度总结
Figure 49006DEST_PATH_IMAGE009
*: 使用游离碱计算。
#: 给予过量的盐样品用于溶解度测量，这可能导致上清液中的杂质富集，因此纯度数据仅供参考。
表18. 磷酸盐和/或共晶的溶解度总结
Figure 513485DEST_PATH_IMAGE010
*: 使用游离碱计算。
**: 低结晶度。
#: 给予过量的盐样品用于溶解度测量，这可能导致上清液中的杂质富集，因此纯度数据仅供参考。
表19. L-酒石酸盐和/或共晶的溶解度总结
Figure DEST_PATH_IMAGE011
*: 使用游离碱计算。
#: 给予过量的盐样品用于溶解度测量，这可能导致上清液中的杂质富集，因此纯度数据仅供参考。
表20. 延胡索酸盐和/或共晶的溶解度总结
Figure 198676DEST_PATH_IMAGE012
*: 使用游离碱计算。
**: 低结晶度。
#: 给予过量的盐样品用于溶解度测量，这可能导致上清液中的杂质富集，因此纯度数据仅供参考。
结果：对于烟酸盐、磷酸盐和L-酒石酸盐的盐和/或共晶，在1小时后，残留的固体在水和Medisca Oral Mix中转化为游离碱。对于延胡索酸盐盐和/或共晶，未观察到在水中的残留固体的形式变化，但在Medisca Oral Mix中1小时后残留固体的结晶度降低。令人惊讶地，在研究的十二种不同的盐和/或共晶形式中，延胡索酸盐和/或共晶是在实施例2的固体形式稳定性研究中发现具有高稳定性的仅有的盐和/或共晶，并在歧化作用研究中没有显示歧化作用的证据。
其它实施方案
尽管已经结合本发明的特定实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖本发明的任何变型、用途或修改，所述变型、用途或修改通常遵循本发明原理并包括与本公开的偏离，所述偏离是在本发明所属技术领域内的已知或惯用实践之内产生的并且可以应用于之前阐述的本文基本特征。

Claims (36)

1.墨蝶呤的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是甲磺酸盐和/或共晶，烟酸盐和/或共晶，甲苯磺酸盐和/或共晶，苯磺酸盐和/或共晶，硫酸盐和/或共晶，磷酸盐和/或共晶，丙二酸盐和/或共晶，酒石酸盐和/或共晶，延胡索酸盐和/或共晶，龙胆酸盐和/或共晶，或乙醇酸盐和/或共晶。
2.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是磷酸盐和/或共晶，酒石酸盐和/或共晶，乙醇酸盐和/或共晶，延胡索酸盐和/或共晶，龙胆酸盐和/或共晶，丙二酸盐和/或共晶，或烟酸盐和/或共晶。
3.权利要求1或2所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是烟酸盐，磷酸盐或酒石酸盐和/或共晶。
4.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是烟酸盐和/或共晶。
5.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是磷酸盐和/或共晶。
6.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是酒石酸盐和/或共晶。
7.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是甲磺酸盐和/或共晶。
8.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是甲苯磺酸盐和/或共晶。
9.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是苯磺酸盐和/或共晶。
10.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是硫酸盐和/或共晶。
11.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是丙二酸盐和/或共晶。
12.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是延胡索酸盐和/或共晶。
13.权利要求12所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述延胡索酸盐和/或共晶是2∶1的延胡索酸盐和/或共晶。
14.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是龙胆酸盐和/或共晶。
15.权利要求1所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述药学上可接受的盐和/或共晶是乙醇酸盐和/或共晶。
16.权利要求1至15中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其中所述盐和/或共晶是结晶的。
17.权利要求16所述的药学上可接受的盐和/或共晶，其包含少于40重量％的无定形化合物。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶和药学上可接受的赋形剂。
19.一种在有此需要的受试者中治疗四氢生物蝶呤相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
20.权利要求19所述的方法，其中所述四氢生物蝶呤相关病症是苯丙酮尿症或四氢生物蝶呤缺乏。
21.一种在有此需要的受试者中增加四氢生物蝶呤水平的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
22.一种在有此需要的受试者中降低苯丙氨酸水平的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
23.一种在受试者中增加苯丙氨酸羟化酶的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
24.一种在有此需要的受试者中治疗苯丙酮尿症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
25.一种在有此需要的受试者中增加血清素水平的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
26.一种在受试者中增加色氨酸羟化酶的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
27.一种在有此需要的受试者中增加多巴胺水平的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
28.一种在受试者中增加酪氨酸羟化酶的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
29.一种在受试者中增加一氧化氮合酶的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
30.一种在受试者中增加烷基甘油单加氧酶的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
31.权利要求19至30中任一项所述的方法，其中所述有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物包含足以使受试者的血浆中的四氢生物蝶呤水平与给药前的四氢生物蝶呤水平相比增加到至少2倍的量。
32.权利要求19至30中任一项所述的方法，其中所述有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物包含足以使受试者的CSF和/或脑中的四氢生物蝶呤水平与给药前的四氢生物蝶呤水平相比增加到至少2倍的量。
33.一种在受试者中增加高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸水平的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的药学上可接受的盐和/或共晶或权利要求18所述的药物组合物。
34.权利要求33所述的方法，其中所述受试者的CSF中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平增加。
35.权利要求33或34所述的方法，其中与给药之前的水平相比，所述受试者中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平增加至少100％。
36.权利要求19至35中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
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