CN112703002A - 增加墨蝶呤血浆暴露的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的特点在于包含墨蝶呤或其药学上可接受的盐的组合物，以及用于治疗BH4相关病症的方法。在一些实施方案中，这些组合物和方法导致墨蝶呤的血浆、CSF和/或脑暴露的增加。

Description

增加墨蝶呤血浆暴露的方法
背景技术
墨蝶呤是四氢生物蝶呤(BH4)的天然存在的前体，BH4是关键细胞内酶(包括但不限于苯丙氨酸羟化酶(PAH)(Kaufman，1958)、络氨酸羟化酶(TH)(Nagatsu等人，1964)、色氨酸羟化酶(TPH)(Ichiyama等人，1970)、一氧化氮合酶(NOS)(Kwon等人，1989)、(Mayer等人，1991)和烷基甘油单加氧酶(AGMO)(Tietz等人，1964))的天然存在的必需辅因子。墨蝶呤快速转化成BH4在BH4合成的补救途径中经两步还原发生(Sawabe，2008)。BH4的合成形式(例如，二盐酸沙丙蝶呤)被用作与高血浆苯丙氨酸相关的疾病如苯丙酮尿症(PKU)的治疗剂。PKU是主要由PAH基因中的突变引起的新陈代谢先天性障碍。BH4还被作为与PKU和其他疾病相关的各种中枢神经症状的治疗剂测试，但展示有限的效果，大概是由于BH4不能有效地穿越血脑屏障和/或有效地进入脑细胞(Klaiman等人，2013；Grant等人，2015)。
近来研究已经表明：与BH4相比，外周施用的墨蝶呤具有更大的跨膜渗透性，并且因而能更容易地进入肝、肾和脑细胞。据报道：墨蝶呤在细胞内快速地转化成BH4，由此提高肝、肾和脑BH4水平(Sawabe，2008)。因此，墨蝶呤可用作与细胞内BH4水平低或与各种BH4依赖性代谢途径的功能异常相关的疾病的有用治疗剂。
发明内容
本发明涉及如下发现：当与在进食情况下给药相比时，向禁食状态下的受试者施用墨蝶呤出人意料地导致更低的BH4血浆最大浓度(Cmax)，尽管使用浓度时间曲线下面积(AUC0-last)测量的受试者的墨蝶呤血浆Cmax和暴露增加。不受理论束缚，禁食状态下的墨蝶呤血浆暴露的增加可能是由快速的胃肠吸收、基于肝细胞膜的活性墨蝶呤转运蛋白(例如hENT2)的饱和动力学和/或负责将墨蝶呤还原成BH4的细胞内墨蝶呤还原酶和/或二氢叶酸还原酶的饱和引起的。另外，墨蝶呤血浆Cmax的增加导致CSF和/或脑暴露的增加，随后墨蝶呤渗透到脑细胞中。本发明的特点在于包含墨蝶呤或其盐的组合物，以及用于治疗BH4相关病症的方法。在一些实施方案中，这些组合物和方法导致墨蝶呤的血浆、CSF和/或脑暴露的增加。在一些实施方案中，通过测量CSF中单胺如多巴胺和/或血清素(例如高香草酸或5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA))的代谢物的水平来确定墨蝶呤的脑暴露的增加，其中与参照相比增加(例如至少5%增加、至少10%增加、至少15%增加、至少25%增加、至少50%增加、至少75%增加或至少100%增加)指示墨蝶呤的脑暴露增加。
如本领域中已知，食物可以影响化合物的吸收。吸收可能被延迟，但不减少，或者吸收的药物总量可能减少。食物效应可能是由于减慢胃或前肠停留时间、减少化合物到达吸收部位、改变化合物的溶出速率或改变胃的pH。由于这些效应，重要的是为应该与膳食分开施用或在进食下施用的药物建立特定的剂量方案。
在一个方面，本发明的特点在于一种通过在不进食的情况下施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐来治疗有需要的受试者中的BH4相关病症(例如，通过降低墨蝶呤向BH4的外周转化率)的方法。
在另一方面，本发明的特点在于一种通过在不进食的情况下向接受墨蝶呤疗法的受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐来增加所述受试者中的墨蝶呤血浆暴露(例如，通过降低墨蝶呤向BH4的外周转化率)的方法。
在另一方面，本发明的特点在于一种通过在不进食的情况下向接受墨蝶呤疗法的受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐来增加所述受试者中的墨蝶呤脑脊液(CSF)和/或脑暴露(例如，通过降低墨蝶呤向BH4的外周转化率)的方法。
在另一方面，本发明的特点在于一种通过在不进食的情况下向受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐来增加所述受试者中墨蝶呤口服剂型的吸收速率和/或降低所述墨蝶呤口服剂型向BH4的外周转化率的方法，所述吸收速率和/或外周转化率通过随时间在血浆中获得的墨蝶呤浓度来测量。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述有效量是在不进食的情况下施用1小时内足以在受试者的血浆中产生至少0.5 ng/mL (例如，至少1 ng/mL，至少1.5 ng/mL，至少2.5 ng/mL，或至少3.5 ng/mL)的墨蝶呤血浆浓度的量(例如，每剂2.5 mg/kg至100 mg/kg)，例如，所述有效量包括比在进食的情况下施用墨蝶呤的1小时内足以在受试者的血浆中产生至少0.5 ng/mL (例如，至少1 ng/mL，至少1.5 ng/mL，至少2.5 ng/mL，或至少3.5ng/mL)的最大血浆浓度(Cmax)的剂量低至少10% (例如，至少20%，至少40%，至少60%，至少80%，至少100%，或至少120%)的剂量。
在任何前述方法的一些实施方案中，施用在食用食物之前大于30分钟或在食用食物之后至少2小时(例如，食用食物之后至少4小时，食用食物之后至少8小时，或食用食物之后至少12小时)发生。在任何前述方法的一些实施方案中，所述墨蝶呤或其盐在没有高蛋白食物的情况下施用。在任何前述方法的一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在没有高脂肪食物(例如，至少25%、30%、40%或50%的卡路里来自脂肪)的情况下施用。在任何前述方法的一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在没有高蛋白和高脂肪食物的情况下施用。在一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在没有高卡路里食物(例如，食物包含至少100卡路里，例如，至少200卡路里，至少300卡路里，至少400卡路里，至少500卡路里，例如，500-1500卡路里或800-1000卡路里)的情况下施用。在任何前述方法的一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在不进食(为例如早餐、午餐或晚餐的膳食)的情况下施用。
在一些实施方案中，该施用(例如，在食用食物之前大于约30分钟或在食用食物之后至少2小时发生)导致与在进食情况下施用(例如，在食用食物之前小于30分钟至食用食物之后2小时发生)相比，墨蝶呤的最大血浆、CSF和/或脑浓度(Cmax)增加(例如，至少10%、至少20%、至少40%、至少60%、至少80%、至少100%或至少120%)。
在一些实施方案中，该施用(例如，在食用食物之前大于30分钟或在食用食物之后至少2小时发生)导致与在进食情况下施用(例如，施用给受试者在食用食物之前小于30分钟至食用食物之后小于2小时发生)相比，墨蝶呤的吸收程度(AUC0-last)增加(例如，至少10%、至少20%、至少40%、至少60%、至少80%、至少100%或至少120%)。
一方面，本发明的特点在于一种增加受试者中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平的方法，所述方法包括在不进食的情况下施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，受试者的脑脊液(CSF)中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平增加。在一些实施方案中，受试者中(例如，受试者的CSF中)高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平与施用之前的水平相比增加至少5% (例如，所述水平与施用之前的水平相比增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少250%、至少300%)。
在一些实施方案中，在施用墨蝶呤或其药学上可接受的盐之前，所述受试者的高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平低于平均受试者的水平的50% (例如，低于40%、低于30%)(例如，所述受试者的高香草酸的CSF水平低于15 ng/ml和/或5-羟基吲哚乙酸的CSF水平低于5 ng/mL)。在一些实施方案中，所述受试者未被诊断为具有BH4相关病症。在一些实施方案中，所述受试者没有BH4相关病症的症状。在一些实施方案中，在施用墨蝶呤或其药学上可接受的盐之后，所述受试者的高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平大于平均受试者的水平的50% (例如，所述受试者的高香草酸的CSF水平大于15 ng/ml和/或5-羟基吲哚乙酸的CSF水平大于5 ng/mL)。
在任何前述方面的一些实施方案中，所述受试者患有和/或被诊断为具有BH4相关病症。
在任何前述方面的一些实施方案中，BH4相关病症为原发性BH4缺乏症、GTPCH缺乏症、6-丙酮酰-四氢蝶呤合酶(PTPS)缺乏症、DHPR缺乏症、墨蝶呤还原酶缺乏症、多巴胺反应性肌张力障碍、Segawa综合征、络氨酸羟化酶缺乏症、苯丙酮尿症、DNAJC12缺乏症、帕金森氏病、帕金森氏病导致的抑郁症、帕金森患者的冲动行为、重度抑郁症、孤独症谱系、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、精神分裂症、双相型障碍、脑缺血、不宁腿综合征、强迫症、焦虑症、阿尔茨海默病中的攻击行为、脑血管病、蛛网膜下出血后痉挛、心肌炎、冠状动脉痉挛、心脏肥大、动脉硬化、高血压、血栓症、感染、内毒素休克、肝硬化、肥厚性幽门狭窄、胃粘膜损伤、肺动脉高血压、肾功能障碍、阳痿或低血糖症。在任何前述方面的一些实施方案中，BH4相关病症为苯丙酮尿症、BH4缺乏症(例如，原发性BH4缺乏症)、CNS病症(例如，Segawa综合征、抑郁症、精神分裂症、孤独症或帕金森氏病)或胃肠动力障碍(例如胃轻瘫以及原发性和继发性食管动力障碍)。在一些实施方案中，BH4相关病症为BH4缺乏症或苯丙酮尿症。
定义
在本申请中，除非从上下文另外明确，否则(i)术语“一个/种”可以理解为意指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可以理解为意指“和/或”；(iii)术语“包含”和“包括”可以理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论它们是单独呈现还是与一个/种或多个/种另外的组分或步骤一起呈现；并且(iv)如本领域普通技术人员将理解的，术语“约”和“大约”可以理解为允许标准偏差；并且(v)在提供范围时，包括端点。
如本文所用，术语“施用”是指将组合物施用给受试者。可以通过任何合适的途径向动物受试者(例如，向人类)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、颊、肠内、皮间(interdermal)、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、口服、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、透皮、阴道或玻璃体施用。
化合物的“有效量”可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重的因素以及化合物诱导所期望反应的能力而变化。治疗有效量包括其中化合物的治疗有益效果胜过其任何毒性或有害效果的量。有效量还包括足以赋予益处、例如临床益处的量。
如本文所用，术语“食物”是指具有足够的体积和脂肪含量的固体食物，其在胃中不会快速溶解和吸收。例如，膳食，如早餐、午餐或晚餐。如本文所用，术语“在进食的情况下”是指在吃(例如，吃膳食)之前约30分钟到吃之后约2小时之间施用组合物。术语“不进食”、“禁食”或“空腹”是指在食用另外的食物之前至少约2小时至约30分钟没有食用固体食物的情况。
如本文所用，术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物的组合物。可以配制药物组合物，例如用于以单位剂型口服施用(例如，片剂、胶囊、囊片(caplet)、胶囊锭(gel cap)、悬浮液、溶液或糖浆)；用于局部施用(例如，作为乳膏剂、凝胶、洗剂或软膏)；用于静脉内施用(例如，作为不含颗粒栓并且在适合静脉内使用的溶剂体系中的无菌溶液)；或以任何其他药学上可接受的制剂的形式。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指墨蝶呤的任何药学上可接受的盐。例如，墨蝶呤的药学上可接受的盐包括在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、过敏反应且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中公知的。例如，药学上可接受的盐描述在：Berge等，J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977和Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use, (P.H.Stahl和C.G.Wermuth编), Wiley-VCH, 2008中。这些盐可以在本文所述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者单独地通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而制备。
通常，将化合物制备成或用作药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐作为药学上可接受的酸的加成产物而制备。合适的药学上可接受的酸和制备合适盐的方法是本领域中公知的。盐可以由药学上可接受的无毒酸制备，所述酸包括无机酸和有机酸。
代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指可以例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而施用根据本发明的化合物或组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可寻求或需要治疗、要求治疗、正接受治疗、将来接受治疗，或者可为受到针对特定疾病或病况的受过专业训练者照顾的人或动物。
如本文所用，术语“BH4相关病症”是指可从BH4的水平或活性的调节中获得治疗益处的任何疾病或病症。BH4相关病症包括但不限于原发性BH4缺乏症、GTPCH缺乏症、6-丙酮酰-四氢蝶呤合酶(PTPS)缺乏症、DHPR缺乏症、墨蝶呤还原酶缺乏症、多巴胺反应性肌张力障碍、Segawa综合征、络氨酸羟化酶缺乏症、苯丙酮尿症、DNAJC12缺乏症、帕金森氏病、帕金森氏病导致的抑郁症、帕金森患者的冲动行为、重度抑郁症、孤独症谱系、ADHD、精神分裂症、双相型障碍、脑缺血、不宁腿综合征、强迫症、焦虑症、阿尔茨海默病中的攻击行为、脑血管病、蛛网膜下出血后痉挛、心肌炎、冠状动脉痉挛、心脏肥大、动脉硬化、高血压、血栓症、感染、内毒素休克、肝硬化、肥厚性幽门狭窄、胃粘膜损伤、肺动脉高血压、肾功能障碍、阳痿或低血糖症。在任何前述方面的一些实施方案中，BH4相关病症为苯丙酮尿症、BH4缺乏症(例如，原发性BH4缺乏症)、CNS病症(例如，Segawa综合征、抑郁症、精神分裂症、孤独症或帕金森氏病)或胃肠动力障碍(例如胃轻瘫以及原发性和继发性食管动力障碍)。在一些实施方案中，BH4相关病症为BH4缺乏症或苯丙酮尿症。
如本文所用，术语“治疗(treat、treated或treating)”意指治疗性治疗和预防性(prophylactic或preventative)措施两者，其中目的是防止或减慢(减轻)不期望的生理病况、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；病况、病症或疾病程度的减小；病况、病症或疾病的稳定(即，不恶化)状态；病况、病症或疾病发作的延迟或进展的减慢；病况、病症或疾病状态的改善或缓解(不管部分还是全部)，不管可检测或不可检测的；至少一种可测量的物理参数的改善，不一定是患者可辨别的；或者病况、病症或疾病的增益或改善。治疗包括诱导临床上显著的反应而没有过量水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗的情况下的预期存活相比延长的存活。
附图说明
图1是说明在进食受试者和禁食受试者中随时间推移的BH4平均血浆浓度的图。
图2是说明在进食受试者和禁食受试者中随时间推移的墨蝶呤平均血浆浓度的图。
具体实施方式
本发明人已经发现，在不进食的情况下施用墨蝶呤或其药学上可接受的盐出乎意料地导致受试者的墨蝶呤血浆、CSF和/或脑暴露的增加。因此，本发明的特点在于包含墨蝶呤或其药学上可接受的盐的组合物，和用于治疗BH4相关病症的方法，所述病症可导致墨蝶呤的血浆、CSF和/或脑暴露的增加。
墨蝶呤
墨蝶呤进入细胞，并通过墨蝶呤还原酶转化成7,8-二氢生物蝶呤。然后经由通过二氢叶酸还原酶的还原将7,8-二氢生物蝶呤转化成BH4。
不受理论束缚，在不进食的情况下施用墨蝶呤可以通过增加墨蝶呤的吸收速率而导致墨蝶呤的血浆、CSF和/或脑暴露的增加。当墨蝶呤有效穿过细胞膜时，如果施用的墨蝶呤被快速吸收，例如通过空腹施用，则可以使细胞中墨蝶呤和/或墨蝶呤还原酶的活性转运蛋白饱和，导致至少一部分施用的墨蝶呤不进入细胞和/或离开细胞而不被还原成7,8-二氢生物蝶呤。血浆中的这种过量的墨蝶呤然后可以穿过血脑屏障(BBB)并进入脑细胞，然后转化成BH4，导致与在进食的情况下施用相比脑(和/或CSF)中更高水平的BH4，这降低了墨蝶呤的吸收速率，并且可能不会导致墨蝶呤转运蛋白和细胞内墨蝶呤还原酶的饱和。因此，与在进食的情况下施用相比，在不进食的情况下施用墨蝶呤出乎意料地导致墨蝶呤的最大血浆、CSF和/或脑浓度(Cmax)和/或吸收程度(AUC0-last)的增加。血浆、CSF和/或脑中的墨蝶呤的水平增加可能有益于治疗某些BH4病症，例如与BH4相关的CNS病症。
墨蝶呤具有以下结构：
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墨蝶呤。
墨蝶呤或其药学上可接受的盐可以配制成药物组合物。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含以总重量计20-30%，例如20%、22%、25%、27%或30%的墨蝶呤或其盐。在一些实施方案中，药物组合物包含以总重量计大于20%，例如大于25%、大于30%、大于40%、大于50%、大于60%、大于70%、大于80%或大于90%的墨蝶呤。在一些实施方案中，药物组合物包含以总重量计小于20%，例如小于20%、小于15%、小于10%或小于5%的墨蝶呤。
在一些实施方案中，本发明的特点在于一种药物组合物，其包含墨蝶呤或其盐，和以总体重计小于10%，例如9%、7%、5%、3%、1%、0.5%、0.25%或0.1%的抗氧化剂。所述抗氧化剂可以是抗坏血酸。在一些实施方案中，墨蝶呤或其药学上可接受的盐与抗氧化剂的比率为1:1，例如2:1、5:1、7:1或10:1。药物组合物可以包含以总重量计20-30%，例如20%、22%、25%、27%或30%的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。药物组合物还可以包含分散剂，例如交联羧甲基纤维素钠。药物组合物可以包含以总重量计0.1-1.5%，例如0.1%、0.5%、1%或1.5%的分散剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种抗结块剂，例如胶体二氧化硅或微晶纤维素。药物组合物可以包含以总重量计65-75%，例如65%、67%、70%、73%或75%的抗结块剂。在一些实施方案中，药物组合物包含胶体二氧化硅和微晶纤维素两者。在一些实施方案中，药物组合物包含以总重量计60-65%的微晶纤维素和以总重量计5-7%的胶体二氧化硅。在一些实施方案中，将墨蝶呤的结晶形式配制成粒度小于140 μm，例如120 μm、110 μm、100 μm、90 μm、80 μm、70 μm、60 μm、50 μm、40 μm、30 μm、20 μm、10 μm或5 μm的颗粒。在一些实施方案中，药物组合物包含小于1%的杂质，例如乳酰蝶呤(lactoylpterin)，例如，所述组合物包含小于0.9%、小于0.8%、小于0.7%、小于0.6%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%或小于0.2%的杂质。
在一些实施方案中，墨蝶呤是墨蝶呤的盐，例如与硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、丙二酸、酒石酸(例如，L-酒石酸)、磷酸、龙胆酸、富马酸、乙醇酸、乙酸或烟酸的盐。
在一些实施方案中，墨蝶呤或其药学上可接受的盐为结晶形式。结晶墨蝶呤游离碱或墨蝶呤的盐的结晶形式可以作为无水物(例如，不具有任何结合水或溶剂或水合或溶剂化)或作为水合物、部分水合物(例如，半水合物、倍半水合物等)、作为二水合物、三水合物等存在，其中所述结晶形式结合水合水或与墨蝶呤或其盐的结晶形式相关的溶剂分子。在一个实施方案中，结晶墨蝶呤以一水合物或半水合物的形式存在。
在一些实施方案中，墨蝶呤或其盐以结晶形式存在。在一些实施方案中，墨蝶呤的结晶形式的特征在于通过用Cu Kα X-射线照射获得的X-射线粉末衍射图具有至少在约9.7°、约10.2°和约11.3°处的表示为2θ的峰。在其他实施方案中，墨蝶呤的结晶形式的特征在于通过用Cu Kα X-射线照射获得的X-射线粉末衍射图具有至少在约9.7°、约10.2°、约11.3°、约14.0°、约14.6°、约19.9°、约22.2°、约25.3°和约32.4°处的表示为2θ的峰。
本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。
药学上可接受的赋形剂可以是任何常规使用的赋形剂，并且仅受化学-物理考虑因素(如溶解度)和受施用途径的限制。本领域技术人员将理解，除了下述药物组合物之外，墨蝶呤还可以被配制成包合复合物，例如环糊精包合复合物，或脂质体。
本文所述的药学上可接受的赋形剂(例如媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂)是本领域技术人员公知的并且容易为公众所获得。优选的是，药学上可接受的赋形剂是对墨蝶呤呈化学惰性的赋形剂，并且是在使用条件下没有有害的副作用或毒性的赋形剂。
抗氧化剂
墨蝶呤在暴露于空气时易于快速氧化。因此，本发明的药物组合物可以包含抗氧化剂。所述抗氧化剂可以使墨蝶呤的氧化降解最小化。抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸、生育酚、视黄醇、抗坏血酸棕榈酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺四乙酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫脲、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和维生素E。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含抗坏血酸、生育酚、视黄醇、抗坏血酸棕榈酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化羟基甲苯和/或丁基化羟基茴香醚作为抗氧化剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含以重量计小于10%，例如小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%的抗氧化剂，或基本上不含抗氧化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含以总重量计2-9%，例如2-4%、3-5%、4-6%、5-7%、6-8%或7-9%的抗氧化剂。在一些实施方案中，药物组合物包含5-100%的USP最大日剂量的抗氧化剂，例如，在一些实施方案中，药物组合物包含5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的USP最大日剂量的抗氧化剂。在一些实施方案中，墨蝶呤与抗氧化剂的比率为至少1:1，例如2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。
分散剂
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种分散剂。所述分散剂可以引起制剂中的颗粒分离，例如，在与水分接触时释放其药物物质。分散剂的实例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素盐，例如交联羧甲基纤维素钠)、淀粉(例如羟基乙酸淀粉钠)或海藻酸。在一些实施方案中，药物组合物中的分散剂是羧甲基纤维素，例如交联羧甲基纤维素的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物可以包含以总重量计0.1-1.5%，例如0.1%、0.5%、1%或1.5%的分散剂。在一些实施方案中，药物组合物包含小于1.5%，例如小于1%、小于0.5%或小于0.1%的分散剂。
防结块剂
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种抗结块剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少两种抗结块剂。示例性抗结块剂包括胶体二氧化硅、微晶纤维素、磷酸三钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、碳酸氢钠、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、亚铁氰化钙、磷酸钙、硅酸钠、胶体二氧化硅、硅酸钙、三硅酸镁、滑石粉、铝硅酸钠、硅酸铝钾、铝硅酸钙、膨润土、硅酸铝、硬脂酸和聚二甲基硅氧烷。在一些实施方案中，所述至少一种抗结块剂是胶体二氧化硅或微晶纤维素。在一些实施方案中，药物组合物可以包含以总重量计65-75%，例如65%、67%、70%、73%或75%的抗结块剂。在一些实施方案中，药物组合物包含胶体二氧化硅和微晶纤维素两者。在一些实施方案中，药物组合物包含以总重量计60-65%的微晶纤维素和以总重量计5-7%的胶体二氧化硅。
给药媒介物
在一些实施方案中，在施用之前将本发明的药物组合物与给药媒介物组合，例如粘度为大约50-1750厘泊(cP)的给药媒介物。可以使用的一种类型的悬浮剂是甘油和蔗糖在水中的组合(例如，在水中含有2.5%甘油和27%蔗糖的MEDISCA®口服混合物)。可以在将要施用之前将适量的组合物添加到给药媒介物混合物中，并搅拌以悬浮组合物。
其他悬浮剂也可以用作给药媒介物。示例性悬浮剂包括琼脂、海藻酸、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、黄蓍胶、黄原胶或本领域已知的其他悬浮剂。
剂量
墨蝶呤或其药学上可接受的盐可以以任何合适的剂量使用。合适的剂量和剂量方案可以通过常规的范围确定技术来确定。通常，治疗以小于最佳剂量的较小剂量开始。此后，以小增量增加剂量，直到达到在这样的情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，则总日剂量可以分开并且在一天内分部分施用。在适当的剂量下且在适当施用某些化合物时，本发明提供了宽范围的反应。通常，剂量范围为约2.5至约500 mg/kg正治疗的患者体重/天。例如，在实施方案中，墨蝶呤或其药学上可接受的盐可以每天一次或多次，施用约20mg/kg至约150 mg/kg、约40 mg/kg至约100 mg/kg、约100 mg/kg至约150 mg/kg、约60 mg/kg至约120 mg/kg、约80 mg/kg至约100 mg/kg、约40 mg/kg至约60 mg/kg、约2.5 mg/kg至约20 mg/kg、约2.5 mg/kg至约10 mg/kg或约2.5 mg/kg至约5 mg/kg的受试者体重/天，以获得期望的治疗效果。
在一些实施方案中，所述剂量是足以在CNS (例如脑)中产生BH4水平(例如，如在CSF中测量)和/或足以产生治疗结果(例如在CNS中血清素或多巴胺水平增加)的量。在一些实施方案中，通过测定CSF中单胺代谢物如血清素和/或多巴胺(例如高香草酸或5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA))的水平来测量在CNS中BH4的增加，其中CSF中代谢物的增加指示CNS (例如脑)中BH4水平的增加。在一些实施方案中，所述剂量是足以使BH4水平增加到相比施用之前的BH4水平为至少两倍的量，如在受试者的血浆或器官(例如肝)中所测量。
在一些实施方案中，墨蝶呤或其药学上可接受的盐可以配制成单位固体口服剂型，例如颗粒。在这些实施方案中，每个单位固体口服剂型可以包含任何合适量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。例如，每个固体口服剂型可以包含约2.5 mg、约5 mg、约10 mg、约20mg、约30 mg、约40 mg、约50 mg、约60 mg、约70 mg、约80 mg、约90 mg、约100 mg、约125 mg、约150 mg、约175 mg、约200 mg、约225 mg、约250 mg、约275 mg、约300 mg、约325 mg、约350mg、约375 mg、约400 mg、约425 mg、约450 mg、约475 mg或约500 mg。
墨蝶呤或其药学上可接受的盐可以用于制备液体制剂，例如以溶液、悬浮液或乳液的形式。适于口服施用的制剂可以包括：(a)胶囊、小袋、片剂、锭剂和糖锭，各自含有预定量的作为固体或颗粒的活性成分；(b)粉末；(c)液体溶液，例如溶解在稀释剂(例如水、盐水或橙汁)中的有效量的化合物；(d)在适当液体中的悬浮液；和(e)合适的乳液。优选固体口服剂型，例如胶囊形式、片剂形式和粉末形式。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型的胶囊形式，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包含乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸以及其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可以包含在调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分，如同包含在惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的含片、乳液、凝胶等，其除了活性成分之外，还包含本领域已知的那些赋形剂。
适合口服和/或肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液(其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质)以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。所述化合物可以在药物赋形剂中的生理学上可接受稀释剂中施用，如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、水性右旋糖和相关糖溶液、醇如乙醇、苄醇或十六醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇以及其他聚乙烯醇、甘油缩酮如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇、醚如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯、或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂如皂或洗涤剂、悬浮剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素、或乳化剂和其他药物佐剂。
本发明的特点在于口服耐受的配方的药物组合物，其含有治疗有效量的墨蝶呤和小于10%的抗氧化剂。在一些实施方案中，药物组合物是分散在药学上可接受的赋形剂中的颗粒制剂，例如，组合物可以混合到水中并由患者摄取(例如，在5至10分钟的过程中)。在本发明中使用的合适制剂在Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Philadelphia, PA, 第22版，2010中见到。任何常规的赋形剂除非与活性成分不相容，否则预期将其用于药物组合物中。此外，对于动物(例如人)施用，应当理解，制剂应当满足如FDA生物标准办公室所要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
可用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。用于肠胃外制剂的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。用于肠胃外制剂的合适的皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-imidazopeak季铵盐，及其混合物。
肠胃外制剂通常在溶液中含有约20重量%至约30重量%的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。合适的防腐剂和缓冲剂可以用于这类制剂中。为了使注射位置处的刺激最小化或消除注射位置处的刺激，这类组合物可以含有一种或更多种亲水-亲油平衡(HLB)为约12至约17的非离子表面活性剂。在这类制剂中表面活性剂的量为约5重量%至约15重量%。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。肠胃外制剂可以在单位剂量或多剂量密封容器如安瓿和小瓶中呈现，并可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅要求在即将使用之前添加注射用无菌液体赋形剂如水。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述种类的无菌粉末、颗粒、片剂制备。
本发明的墨蝶呤或其药学上可接受的盐可以制成可注射制剂。对于可注射组合物的有效药物赋形剂的要求是本领域普通技术人员公知的。参见Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，第22版，Lippincott Williams & Wilkins, (2012)；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J. Swarbrick和J. C. Boylan编，2006,Marcel Dekker，纽约，其各自通过引用并入本文。
局部制剂(包括那些可用于透皮药物释放的制剂)是本领域技术人员公知的，并且在本发明的背景中适于应用到皮肤。局部应用的组合物通常为液体、乳膏剂、糊剂、洗剂和凝胶的形式。局部施用包括应用到口腔粘膜，其包括口腔、口腔上皮、上腭、牙龈和鼻粘膜。在一些实施方案中，所述组合物包含墨蝶呤或其药学上可接受的盐以及合适的媒介物或赋形剂。其也可以含有其他组分，例如抗刺激剂。赋形剂可以是液体、固体或半固体。在实施方案中，所述组合物是水溶液。或者，所述组合物可以是用于各种组分的分散体、乳液、凝胶、洗剂或乳膏剂媒介物。在一个实施方案中，主要媒介物是水或基本上中性或已经变成基本上中性的生物相容性溶剂。液体媒介物可包括其他材料，例如缓冲剂、醇、甘油和矿物油，以及本领域已知的各种乳化剂或分散剂，以获得所需的pH、稠度和粘度。可以将组合物制成固体，例如粉末或颗粒。固体可以直接应用，或在使用之前溶解在水或生物相容性溶剂中以形成基本上中性的溶液或已经变成基本上中性的溶液，然后可以将其应用到靶部位。在本发明的实施方案中，局部应用到皮肤的媒介物可以包括水、缓冲溶液、各种醇、二醇如甘油、脂质材料如脂肪酸、矿物油、磷酸甘油酯、胶原、明胶和硅酮基材料。
墨蝶呤或其盐(单独或与其他合适的组分组合)可以制成气雾剂制剂，以通过吸入施用。可以将这些气雾剂制剂置于加压的可接受的推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。也可以将它们配制成用于例如在喷雾器或雾化器中的非加压制剂的药物。
另外，通过与各种基质如乳化基质或水溶性基质混合，可将墨蝶呤或其药学上可接受的盐制成栓剂。适合阴道施用的制剂可作为除了活性成分以外还含有如本领域中已知合适的赋形剂的阴道栓剂、止血塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配方呈现。
用于口服施用的固体剂型
口服使用的制剂包括含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的颗粒，并且这类制剂是本领域技术人员已知的(例如，美国专利号：5,817,307、5,824,300、5,830,456、5,846,526、5,882,640、5,910,304、6,036,949、6,036,949、6,372,218，其通过引用结合到本文中)。赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；成粒和崩解剂(例如，纤维素衍生物，包括微晶纤维素，淀粉，包括马铃薯淀粉，交联羧甲基纤维素钠，海藻酸盐，或海藻酸)；粘合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂、抗粘剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)和抗结块剂(例如胶体二氧化硅、微晶纤维素、磷酸三钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、碳酸氢钠、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、亚铁氰化钙、磷酸钙、硅酸钠、胶体二氧化硅、硅酸钙、三硅酸镁、滑石粉、铝硅酸钠、硅酸铝钾、铝硅酸钙、膨润土、硅酸铝、硬脂酸、聚二甲基硅氧烷)。其他药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂和缓冲剂。在一些实施方案中，赋形剂(例如，调味剂)与组合物一起包装。在一些实施方案中，赋形剂(例如，调味剂)与组合物分开包装(例如，在施用之前与组合物合并)。
本发明的固体组合物可以包括适于保护组合物免受不希望的化学变化(例如，在活性物质释放之前的化学降解)的包衣。可以以与上文的Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中所述的类似方式将包衣应用在固体剂型上。
粉末和颗粒可以使用上述成分以常规方式使用例如混合器、流化床设备、熔融凝固设备、转子造粒机、挤出/滚圆机或喷雾干燥设备制备。
治疗方法
墨蝶呤可用作与细胞内BH4水平低相关或与多种BH4依赖性代谢途径功能障碍相关的疾病的有用治疗剂，所述疾病包括但不限于原发性BH4缺乏症、GTPCH缺乏症、6-丙酮酰-四氢蝶呤合酶(PTPS)缺乏症、DHPR缺乏症、墨蝶呤还原酶缺乏症、多巴胺反应性肌张力障碍、Segawa综合征、络氨酸羟化酶缺乏症、苯丙酮尿症、DNAJC12缺乏症、帕金森氏病、帕金森氏病导致的抑郁症、帕金森患者的冲动行为、重度抑郁症、孤独症谱系、ADHD、精神分裂症、双相型障碍、脑缺血、不宁腿综合征、强迫症、焦虑症、阿尔茨海默病中的攻击行为、脑血管病、蛛网膜下出血后痉挛、心肌炎、冠状动脉痉挛、心脏肥大、动脉硬化、高血压、血栓症、感染、内毒素休克、肝硬化、肥厚性幽门狭窄、胃粘膜损伤、肺动脉高血压、肾功能障碍、阳痿和低血糖症。因此，根据本发明的各种形式的墨蝶呤或其盐可以以有效量施用给患者以获得对疾病、病症或病况的治疗或改善。
墨蝶呤或其盐在不进食的情况下施用。在任何前述方法的一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在没有高蛋白食物的情况下施用。在任何前述方法的一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在没有高脂肪食物(例如，至少25%、30%、40%或50%的卡路里来自脂肪)的情况下施用。在任何前述方法的一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在没有高蛋白和高脂肪食物的情况下施用。在一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在没有高卡路里食物的情况下施用(例如，食物包含至少100卡路里，例如，至少200卡路里，至少300卡路里，至少400卡路里，至少500卡路里，例如，500-1500卡路里或800-1000卡路里)。在任何前述方法的一些实施方案中，墨蝶呤或其盐在不进食即例如早餐、午餐或晚餐的膳食的情况下施用。
施用给患者的本发明组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素(例如体重、病况的严重程度、所治疗疾病的类型、先前或同时的治疗干预、患者的特发病)和施用途径来确定。根据剂量和施用途径，优选剂量和/或有效量的施用次数可以根据受试者的反应而变化。在任何情况下，负责施用的从业者将确定组合物中活性成分的浓度和用于个体受试者的适当剂量。
在一些实施方案中，患者接受2.5 mg/kg/天、5 mg/kg/天、10 mg/kg/天、20 mg/kg/天、40 mg/kg/天、60 mg/kg/天或80 mg/kg/天。在治疗期间，患者可以每天一次或每天两次接受包含墨蝶呤的药物组合物。在一些实施方案中，除了补充BH4(如果患者正在服用BH4)外，患者继续他们目前用于BH4相关病症的其他药物(例如，所开药的L-多巴/卡比多巴、5HTP、褪黑激素、MAO抑制剂和多巴胺受体激动剂)。患者可能不允许服用任何已知抑制叶酸合成的药物(例如甲氨蝶呤、培美曲塞或三甲曲沙)。
在一些实施方案中，服用BH4的患者中止BH4的施用(即，BH4洗脱)。可以在用本发明的药物组合物治疗之前的7、5、3和1天的BH4洗脱期间，或直到BH4洗脱期间的任何时间点处血液Phe水平＞360 µmol/L时，可以获得用于Phe浓度的血液样品。在一些实施方案中，测试给药前血液样品的墨蝶呤、Phe、BH4和酪氨酸(Tyr)。
等同物和范围
本领域技术人员将认识到或者能够使用不超过常规的实验确定根据本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物。本发明的范围并非旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书所阐述。
此外，应当理解，落入现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。由于这类实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此即使在此没有明确地阐述排除，也可以将它们排除。本发明的组合物的任何特定实施方案(例如，任何化合物；任何生产方法；任何使用方法；等)都可以出于任何原因而从任何一项或多项权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。
实施例
实施例1.食物对施用墨蝶呤的影响的评价
方法：受试者在禁食状态和进食状态下间隔1周接受2次口服剂量的墨蝶呤(10mg/kg)。在第8天接受其第二口服剂量的墨蝶呤之前30分钟开始，给受试者喂食标准的高脂肪(大约50%的膳食总热量)和高卡路里(大约800至1000卡路里)膳食。
PK分析的取样发生在第1天和第8天给药前(给药之前30分钟内)和在第1天和第8天给药之后0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时。通过MNG Labs分析墨蝶呤和BH4的血液浓度。
通过腰椎穿刺在第1天(给药之前)和第7天(即每日给药7天后)从如自血液分析所测定的最大观察血浆BH4浓度(Tmax)的时间起大约30分钟收集选择的受试者的脑脊液(CSF)。
通过MNG Labs分析脑脊液(CSF)。提供描述性统计学以表征在第1天样品结果和第7天样品结果之间神经递质代谢的任何变化。
结果：如下表1和2以及图1中所示，令人惊奇地，与施用之前进食的受试者相比，施用之前禁食时受试者血浆中的BH4的Cmax低得多。
表1.禁食受试者的血浆中BH4浓度的总结
Figure DEST_PATH_IMAGE004
表2.进食受试者的血浆中BH4浓度的总结
Figure DEST_PATH_IMAGE006
另外，如下表3、表4及图2中所示，令人惊讶地，与施用之前进食的受试者相比，施用之前禁食时受试者血浆中的墨蝶呤的Cmax高得多。
表3. 禁食受试者的血浆中墨蝶呤浓度的总结
Figure DEST_PATH_IMAGE008
表4.进食受试者血浆中的墨蝶呤浓度的总结
Figure DEST_PATH_IMAGE010
另外，如表5中所示，施用墨蝶呤的禁食受试者的AUC0-24和AUC0-inf比施用BH4的受试者高得多。施用此治疗的情况下，每组中六名受试者接受墨蝶呤，并且每组中三名受试者接受BH4。
表5. 在禁食受试者中施用单剂量的墨蝶呤或BH4之后BH4的药代动力学参数的总结
Figure DEST_PATH_IMAGE012
所示的值为在以所示的剂量施用之后BH4的血浆浓度的平均值。
其他实施方案
应当理解，虽然已经结合本公开的详述描述了本公开，但是前述描述旨在说明而不是限制本公开的范围，本公开的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和变更在所附权利要求的范围内。

Claims (13)

1.一种治疗有需要的受试者中的BH4相关病症的方法，所述方法包括在不进食的情况下向所述受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。
2.一种增加接受墨蝶呤疗法的受试者中的墨蝶呤血浆暴露的方法，其包括在不进食的情况下向所述受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。
3.一种增加接受墨蝶呤疗法的受试者中的墨蝶呤脑脊液(CSF)和/或脑暴露的方法，其包括在不进食的情况下向所述受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。
4.一种在有需要的受试者中增加墨蝶呤口服剂型的吸收速率和/或降低墨蝶呤口服剂型向BH4的外周转化率的方法，所述吸收速率和/或外周转化率通过随时间在血浆中获得的墨蝶呤浓度测量，所述方法包括在不进食的情况下向所述受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述有效量是在施用的1小时内足以在所述受试者的血浆中产生至少0.5 ng/mL的浓度的量。
6.权利要求5所述的方法，其中所述有效量包括比在进食的情况下在施用墨蝶呤或其药学上可接受的盐的1小时内足以在所述受试者中产生至少0.5 ng/mL的最大血浆浓度(Cmax)的剂量低至少20%的剂量。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述有效量为每剂2.5 mg/kg至100 mg/kg。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述向所述受试者施用在食用食物之前大于30分钟或在食用食物之后大于4小时发生。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中与在进食的情况下施用相比，所述有效量导致墨蝶呤或其药学上可接受的盐的最大血浆、CSF和/或脑浓度(Cmax)增加。
10.权利要求1至9所述的方法，其中所述BH4相关病症是CNS病症。
11.一种增加受试者中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平的方法，所述方法包括在不进食的情况下施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11所述的方法，其中所述受试者的CSF中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平增加。
13.权利要求11或12所述的方法，其中所述受试者中高香草酸和/或5-羟基吲哚乙酸的水平与施用之前的水平相比，增加至少100%。
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