JP2024069192A - セピアプテリン血漿曝露を増加させるための方法 - Google Patents
セピアプテリン血漿曝露を増加させるための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024069192A JP2024069192A JP2024015822A JP2024015822A JP2024069192A JP 2024069192 A JP2024069192 A JP 2024069192A JP 2024015822 A JP2024015822 A JP 2024015822A JP 2024015822 A JP2024015822 A JP 2024015822A JP 2024069192 A JP2024069192 A JP 2024069192A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sepiapterin
- subject
- food
- pharma
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VPVOXUSPXFPWBN-UHFFFAOYSA-N L-sepiapterin Natural products N1=C(N)NC(=O)C2=C1NCC(C(=O)C(O)C)=N2 VPVOXUSPXFPWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 129
- VPVOXUSPXFPWBN-VKHMYHEASA-N sepiapterin Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1NCC(C(=O)[C@@H](O)C)=N2 VPVOXUSPXFPWBN-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims abstract description 129
- 229940126478 sepiapterin Drugs 0.000 title claims abstract description 129
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 30
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 26
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 17
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 38
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 22
- -1 but not limited to Proteins 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 16
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 102100028505 6-pyruvoyl tetrahydrobiopterin synthase Human genes 0.000 description 6
- 108010045523 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase Proteins 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 4
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 4
- 102000004222 Sepiapterin reductase Human genes 0.000 description 4
- 108020001302 Sepiapterin reductase Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000033996 Autosomal recessive dopa-responsive dystonia Diseases 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 102100034108 DnaJ homolog subfamily C member 12 Human genes 0.000 description 3
- 208000013036 Dopa-responsive dystonia due to sepiapterin reductase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000011370 GTP cyclohydrolase I deficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000011374 GTP cyclohydrolase I deficiency with hyperphenylalaninemia Diseases 0.000 description 3
- 101000870234 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 12 Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000009322 hypertrophic pyloric stenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 3
- 201000001195 sepiapterin reductase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015573 tyrosine hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031226 Alkylglycerol monooxygenase Human genes 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEMXZDUTFRTWPE-AWFVSMACSA-N D-erythro-7,8-dihydrobiopterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NCC([C@H](O)[C@H](O)C)=N2 FEMXZDUTFRTWPE-AWFVSMACSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 208000030644 Esophageal Motility disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N L-erythro-Biopterin Natural products N1=C(N)NC(=O)C2=NC(C(O)C(O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 108010069013 Phenylalanine Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100038223 Phenylalanine-4-hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical class CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 108010043705 glyceryl-ether monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMCGGGTJKNIMC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propyl-2h-furan-5-one Chemical compound CCCC1=CC(=O)OC1O KQMCGGGTJKNIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPVHFFRKWFPLX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-(4-oxo-3H-pteridin-2-yl)propanamide Chemical compound CC(O)C(=O)Nc1nc2nccnc2c(=O)[nH]1 VZPVHFFRKWFPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062018 Inborn error of metabolism Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQXMCWCWVCFPC-UHFFFAOYSA-N aluminum;potassium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[K+].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O SXQXMCWCWVCFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000404 calcium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012215 calcium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N calcium aluminosilicate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078583 calcium aluminosilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000279 calcium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 235000012251 calcium ferrocyanide Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JYIMWRSJCRRYNK-UHFFFAOYSA-N dialuminum;disodium;oxygen(2-);silicon(4+);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[Si+4] JYIMWRSJCRRYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 101150036331 pah gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 235000012249 potassium ferrocyanide Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004209 sapropterin dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N sapropterin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000264 sodium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- GTSHREYGKSITGK-UHFFFAOYSA-N sodium ferrocyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] GTSHREYGKSITGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012247 sodium ferrocyanide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940032158 sodium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019794 sodium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】CNS障害等のBH4関連疾患の治療方法を提供する。【解決手段】有効量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を食品を伴わずに前記対象に投与する工程を含む、方法とする。前記有効量が、投与1時間以内に対象の血漿中に少なくとも0.5 ng/mlの濃度を生成するのに十分な量であることが好ましい。【選択図】なし
Description
セピアプテリンは、重要な細胞内酵素(フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH) (Kaufman, 1958)、チロシンヒドロキシラーゼ(TH) (Nagatsu et al, 1964)、トリプトファンヒドロキシラーゼ(TPH) (Ichiyama et al, 1970)、ニトリックオキシドシンターゼ(NOS) (Kwon et al, 1989)、(Mayer et al, 1991)、及びアルキルグリセロールモノオキシゲナーゼ(AGMO) (Tietz et al, 1964)を含むがこれらに限定されない)の天然に存在する必須補因子であるテトラヒドロビオプテリン(BH4)の天然に存在する前駆体である。セピアプテリンのBH4への急速な変換は、BH4合成のためのサルベージ経路における2段階の還元を介して生じる(Sawabe, 2008)。BH 4の合成フォーム(例えば、サプロプテリンジヒドロクロリド)は、フェニルケトン尿症(PKU)等の高血漿フェニルアラニンに関連する疾患のための療法として使用される。PKUは、主にPAH遺伝子の変異によって引き起こされる先天性代謝異常である。BH4はまた、PKUに関連する種々の中枢神経症状及び他の疾患の治療法として試験されたが、おそらく効果的にBH4が血液脳関門を通過及び又は脳細胞へ入ることができないために効果は限られていた(Klaiman et al, 2013、Grant et al, 2015)。
最近の研究は、BH4と比較して、末梢投与されたセピアプテリンは膜を通過するより高い透過性を有し、その結果として、肝臓、腎臓、及び脳細胞により容易にアクセスできることを示唆している。セピアプテリンは細胞内で急速にBH4に変換され、それによって肝臓、腎臓、及び脳のBH4レベルが上昇することが報告されている(Sawabe, 2008年)。結果として、セピアプテリンは、低細胞内BH4レベル又は様々なBH 4依存性代謝経路の機能不全に関連する疾患のための有用な治療薬として役立ち得る。
本発明は、絶食状態の対象へのセピアプテリンの投与が、食品を伴う投与と比較して、対象のセピアプテリンの血漿Cmax及び濃度時間曲線下面積(AUC0-last)を用いて測定される曝露の増加をもたらすにもかかわらず、より低いBH4血漿(plasma)中最大濃度(Cmax)を予期せずにもたらすという発見に向けられている。理論に縛られないが、絶食状態でのセピアプテリン血漿曝露の増加は、急速な消化管吸収、肝細胞膜ベースの活性セピアプテリントランスポーター(例えば、hENT2)の飽和キネティクス、及び/又はセピアプテリンのBH4への還元に関与する細胞内セピアプテリン還元酵素及び/又はジヒドロ葉酸還元酵素の飽和に起因すると考えられる。さらに、セピアプテリン血漿Cmaxの増加は、脳細胞へのセピアプテリンの後の浸透を伴うCSF及び/又は脳の曝露の増加をもたらす。本発明は、セピアプテリン、その塩を含む組成物、及びBH4関連疾患の治療方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、この組成物及び方法は、セピアプテリンの血漿、CSF、及び/又は脳曝露の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、セピアプテリンの脳曝露の増加は、CSF中のモノアミン、例えば、ドーパミン及び/又はセロトニン(例えば、ホモバニリン酸又は5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA))の代謝物のレベルを測定することによって決定される。ここで、参照と比較した増加(例えば、少なくとも5%の増加、少なくとも10%の増加、少なくとも15%の増加、少なくとも25%の増加、少なくとも50%の増加、少なくとも75%の増加、又は少なくとも100%の増加)は、セピアプテリンの脳曝露の増加を示す。
当技術分野で知られているように、食品は化合物の吸収に影響を与え得る。吸収は遅延し得るが減少せず、又は吸収される薬物の総量は減少し得る。食品の影響は、胃又は前腸の滞留時間を遅くすること、吸収部位への化合物のアクセスを減少させること、化合物の溶解速度を変化させること、又は胃のpHを変化させることに起因し得る。この影響のため、食事とは別に又は食品と共に投与すべき薬物について、特定の投与スケジュールを確立することが重要である。
一つの態様において、本発明は、有効量のセピアプテリン又はその製薬学的に許容可能な塩を食品を伴わずに投与することによる、それを必要とする対象におけるBH4関連疾患の治療方法(例えば、セピアプテリンのBH4への末梢変換を減少させることによって)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、有効量のセピアプテリン又はその製薬学的に許容可能な塩を食品を伴わずに投与することによる、セピアプテリン治療を受けている対象においてセピアプテリン血漿曝露を増加させる方法(例えば、セピアプテリンのBH4への末梢変換を減少させることによって)を特徴とする。
さらなる態様において、本発明は、有効量のセピアプテリン又はその製薬学的に許容可能な塩を食品を伴わずに投与することによる、セピアプテリンの脳脊髄液(CSF)及び/又は脳曝露を増加させる方法(例えば、セピアプテリンのBH4への末梢変換を減少させることによって)を特徴とする。
別の局面では、本発明は、有効量のセピアプテリン又はその製薬学的に許容可能な塩を食品を伴わずに投与することによる、対象において経時的に血漿中に到達したセピアプテリンの濃度によって測定される、セピアプテリンの経口投与製剤の吸収速度を増加させ、及び/又はBH4への末梢変換を減少させる方法を特徴とする。
上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量は、食品を伴わない投与の1時間以内に対象の血漿中に少なくとも0.5ng/ml(例えば、少なくとも1ng/ml、少なくとも1.5ng/ml、少なくとも2.5ng/ml、又は少なくとも3.5ng/ml)のセピアプテリン血漿濃度を生成するのに十分な量であり、例えば、有効量は、食品と共にセピアプテリンを投与する1時間以内に対象の血漿中に少なくとも0.5ng/ml(例えば、少なくとも1ng/ml、少なくとも1.5ng/ml、少なくとも2.5ng/ml、又は少なくとも3.5ng/ml)の最大血漿濃度(Cmax)を生成するのに十分な量よりも少なくとも10%(例えば、少なくとも20%、少なくとも40%、少なくとも60%、少なくとも80%、少なくとも100%、又は少なくとも120%)未満の用量(例えば、1回の投与量あたり2.5mg/kg~100mg/kg)を含む。
上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与は、食品を摂取する30分超前、又は食品を摂取してから少なくとも2時間後(例えば、食品を摂取してから少なくとも4時間後、食品を摂取してから少なくとも8時間後、又は食品を摂取してから少なくとも12時間後)に行われる。上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は、高蛋白質食品を伴わずに投与される。上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は、高脂肪食品(例えば、カロリーの少なくとも25、30、40又は50%が脂肪からのものである)を伴わずに投与される。上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は、高蛋白質及び高脂肪食品を伴わずに投与される。いくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は、高カロリー食品(例えば、食品は、少なくとも100カロリー、例えば、少なくとも200カロリー、少なくとも300カロリー、少なくとも400カロリー、少なくとも500カロリー、例えば、500~1500又は800~1000カロリーを含む)を伴わずに投与される。上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は、食事(例えば、朝食、昼食、又は夕食)である食品を伴わずに投与される。
いくつかの実施形態では、投与(例えば、食品摂取の約30分超前又は食品摂取の少なくとも2時間後に行う)は、食品を伴う投与(例えば、食品摂取の30分未満前から食品摂取の2時間未満後に行う)と比較して、セピアプテリンの最大血漿中濃度、CSF濃度、及び/又は脳内濃度(Cmax)の増加(例えば、少なくとも10%(少なくとも20%、少なくとも40%、少なくとも60%、少なくとも80%、少なくとも100%、又は少なくとも120%))をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与(例えば、食品摂取の30分超前又は食品摂取の少なくとも2時間後に行う)は、食品を伴う投与(例えば、対象への投与を食品摂取の30分未満前から食品摂取の2時間未満後に行う)と比較して、セピアプテリンの吸収の程度(AUC0-last)の増加(例えば、少なくとも10%(少なくとも20%、少なくとも40%、少なくとも60%、少なくとも80%、少なくとも100%、又は少なくとも120%))をもたらす。
一態様において、本発明は、対象におけるホモバニリン酸及び/又は5-ヒドロキシインドール酢酸のレベルを増加させる方法を特徴とし、この方法は、有効量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を食品を伴わずに投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象の脳脊髄液(CSF)中のホモバニリン酸及び/又は5-ヒドロキシインドール酢酸のレベルが増加する。いくつかの実施形態では、対象(例えば、対象のCSF)のホモバニリン酸及び/又は5-ヒドロキシインドール酢酸のレベルは、投与前のレベルと比較して少なくとも5%増加する(例えば、投与前のレベルと比較して、例えば、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%レベルを増加させる)。
いくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩の投与前に、対象は平均的な対象のレベルの50%未満(例えば、40%未満、30%未満)のホモバニリン酸及び/又は5-ヒドロキシインドール酢酸のレベルを有する(例えば、対象は15ng/ml未満のホモバニリン酸のCSFレベルを有し、及び/又は5ng/ml未満の5-ヒドロキシインドール酢酸のCSFレベルを有する)。いくつかの実施形態では、対象はBH4関連疾患と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象はBH4関連疾患の症状を有していない。いくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩の投与後、対象におけるホモバニリン酸及び/又は5-ヒドロキシインドール酸のレベルは、平均的な対象のレベルの50%よりも大きい(例えば、対象は、15ng/mlより大きいホモバニリン酸のCSFレベルを有し、及び/又は5ng/mlより大きい5-ヒドロキシインドール酢酸のCSFレベルを有する)。
上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象はBH4関連疾患を罹患し、及び/又は診断されている。
上述の側面のいずれかのいくつかの実施形態では、BH4関連疾患は、プライマリーBH4欠損症、GTPCH欠損症、6-ピルボイル-テトラヒドロプテリン合成酵素(PTPS)欠損症、DHPR欠損症、セピアプテリン還元酵素欠損症、ドーパミン反応性ジストニア、瀬川症候群、チロシン水酸化酵素欠損症、フェニルケトン尿症、DNAJC12欠損症、パーキンソン病、パーキンソン病によるうつ病、パーキンソン病患者における衝動性、大うつ病、自閉症スペクトラム、ADHD、統合失調症、双極性障害、脳虚血、レストレスレッグシンドローム、強迫性障害、不安障害、アルツハイマー病における攻撃性、脳血管障害、くも膜下出血後の痙攣、心筋炎、コロナリーバソスパズム、心肥大、動脈硬化、高血圧、血栓症、感染症、エンドトキシンショック、肝硬変、肥厚性幽門狭窄症、胃粘膜損傷、肺高血圧症、腎機能障害、インポテンツ、又は低血糖症である。上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、BH4関連疾患は、フェニルケトン尿症、BH4欠損症(例えば、プライマリーBH4欠損症)、CNS障害(例えば、瀬川症候群、うつ病、統合失調症、自閉症、又はパーキンソン病)、又は消化管運動障害(例えば、胃不全まひ及びプライマリー及びセカンダリー食道運動障害)である。いくつかの実施形態では、BH4関連疾患は、BH4欠損症又はフェニルケトン尿症である。
定義
本出願において、文脈から他に明らかでない限り、(i)用語「a」は、「少なくとも1つ」を意味すると理解してもよく、(ii)用語「又は」は、「及び/又は」を意味すると理解してもよく、(iii)用語「含む」及び「包含する」という用語は、それ自体で提示されるか又は1つ以上の追加の構成要素もしくは工程と共に提示されるかにかかわらず、箇条書きされた構成要素又は工程を包含するものと理解してもよく、且つ(iv)「約」及び「およそ」という用語は、当業者によって理解されるように標準的な変形を可能にすると理解してもよく、且つ(v)範囲が提供されている場合は、終点が含まれる。
本出願において、文脈から他に明らかでない限り、(i)用語「a」は、「少なくとも1つ」を意味すると理解してもよく、(ii)用語「又は」は、「及び/又は」を意味すると理解してもよく、(iii)用語「含む」及び「包含する」という用語は、それ自体で提示されるか又は1つ以上の追加の構成要素もしくは工程と共に提示されるかにかかわらず、箇条書きされた構成要素又は工程を包含するものと理解してもよく、且つ(iv)「約」及び「およそ」という用語は、当業者によって理解されるように標準的な変形を可能にすると理解してもよく、且つ(v)範囲が提供されている場合は、終点が含まれる。
本明細書中で使用される用語「投与」は、対象への組成物の投与を指す。動物対象(例えば、ヒト)への投与は、任意の適切な経路によるものであってもよい。例えば、一実施形態では、投与は気管支(気管支点滴注入を含む)、口腔内、経腸、インターダーマル、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内(気管内点滴注入を含む)、経皮、膣内又は硝子体を含む。
化合物の「有効量」は、個々の病状、年齢、性別、及び体重、並びに所望の反応を誘発するための化合物の能力等の要因によって異なっていてもよい。治療上有効量は、治療上有益な効果が化合物の任意の毒性又は有害な効果を上回っている量を包含する。有効量はまた、利益、例えば、臨床的利益を与えるのに十分な量も包含する。
本明細書で使用される「食品」という用語は、胃で急速に溶解及び吸収されないような十分な嵩高さ及び脂肪含有量を有する固体食品を指す。例えば、朝食、昼食、又は夕食のような食事である。本明細書で使用される「食品と共に(with food)」という用語は、食(例えば、食事を食べる)前約30分から食後約2時間までの間に組成物を投与することを指す。用語「食品を伴わない(without food)」、「絶食」、又は「空腹」は、さらに食品を摂取するより約30分前までで、少なくとも約2時間の間、固体食品を摂取していない状態を指す。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された本明細書に記載の化合物を含む組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位製剤の経口投与用(例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、懸濁液、溶液、又はシロップ)、局所投与用(例えば、クリーム、ゲル、ローション、又は軟膏剤として)、静脈内投与用(例えば、粒状塞栓フリーで、静脈内使用に適した溶媒系の滅菌溶液として)、又は任意の他の薬学的に許容される製剤中で製剤化することができる。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、セピアプテリンの任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、セピアプテリンの薬学的に許容される塩は、妥当な医学的判断の範囲内にあるもの、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適したもの、及び合理的な利益/リスク比が釣り合うものが含まれる。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977、及びPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008に記載されている。塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離及び精製の間にin situで調製することができ、あるいはフリー塩基グループを適切な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。
多くの場合、化合物は、薬学的に許容される酸の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製又は使用される。適切な薬学的に許容される酸、並びに適切な塩の調製方法は当技術分野において周知である。塩は、無機及び有機の酸を含む薬学的に許容される無毒性の酸から調製されてもよい。
代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ベシレート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサウルフェート、エタンスルホネート、フマレート、ゲンチセート、グルコヘプトネート、グリセロフォスフェイト、グリコレート、ヘミサルフェート、ヘプトネート、ヘキサネート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロイオディド、2-ヒドロキシ-エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、パーサルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、サクシネート、サルフェート、ターレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、ウンデカノエート、及びバレラート塩を含む。
本明細書中で使用される用語「対象」又は「患者」は、例えば、実験、診断、予防、及び/又は治療目的のために、本発明に係る化合物又は組成物が投与され得る任意の生物をいう。典型的な対象は、任意の動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物)を含む。対象は、治療を必要としていてもよく、治療を受けていてもよく、将来治療を受けてもよく、又は特定の疾患又は状態について訓練を受けた専門家によってケアされているヒト又は動物であってもよい
本明細書で使用される「BH4関連疾患」という用語は、BH4のレベル又は活性の調節から治療上の利益を得ることができるあらゆる疾患又は障害を指す。BH4関連疾患は、限定されないが、プライマリーBH4欠損症、GTPCH欠損症、6-ピルボイル-テトラヒドロプテリン合成酵素(PTPS)欠損症、DHPR欠損症、セピアプテリン還元酵素欠損症、ドーパミン反応性ジストニア、瀬川症候群、チロシン水酸化酵素欠損症、フェニルケトン尿症、DNAJC12欠損症、パーキンソン病、パーキンソン病によるうつ病、パーキンソン病患者における衝動性、大うつ病、自閉症スペクトラム、ADHD、統合失調症、双極性障害、脳虚血、レストレスレッグシンドローム、強迫性障害、不安障害、アルツハイマー病における攻撃性、脳血管障害、くも膜下出血後の痙攣、心筋炎、コロナリーバソスパズム、心肥大、動脈硬化、高血圧、血栓症、感染症、エンドトキシンショック、肝硬変、肥厚性幽門狭窄症、胃粘膜損傷、肺高血圧症、腎機能障害、インポテンツ、又は低血糖症を含む。上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、BH4関連疾患は、フェニルケトン尿症、BH4欠損症(例えば、プライマリーBH4欠損症)、CNS障害(例えば、瀬川症候群、うつ病、統合失調症、自閉症、又はパーキンソン病)、又は消化管運動障害(例えば、胃不全まひ及びプライマリー及びセカンダリー食道運動障害)である。いくつかの実施形態では、BH4関連疾患は、BH4欠損症又はフェニルケトン尿症である。
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療された」、又は「治療すること」は、治療的処置及び予防又は抑制手段の両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害、又は疾患を抑制又は減速(軽減)すること、あるいは有益又は望ましい臨床結果を得ることである。有益又は望ましい臨床結果は、症状の軽減、状態、障害、又は疾患の程度の減少、状態、障害、又は疾患の安定した(即ち悪化していない)様子、状態、障害、又は疾患の進行の発症又は遅延、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、状態、障害、又は病状又は寛解(部分的又は全体的)の改善、患者によって識別できることが必須ではない、少なくとも1つの測定可能な物理的パラメータの改善、又は状態、障害、又は疾患の改善又は向上が含まれるが、これらに限定されない。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な反応を引き出すことを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予想生存期間と比較して生存期間を延長することを含む。
本発明者らは、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を食品を伴わずに投与すると、対象のセピアプテリンの血漿、CSF、及び/又は脳曝露が増加することを発見した。従って、本発明は、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物、及びセピアプテリンの血漿、CSF、及び/又は脳曝露をもたらすBH4関連疾患の治療方法を特徴とする。
セピアプテリン
セピアプテリンは細胞内へ通過し、セピアプテリン還元酵素によって7,8-ジヒドロビオプテリンに変換される。7,8-ジヒドロビオプテリンは、ジヒドロ葉酸還元酵素による還元を介してBH4に変換される。
セピアプテリンは細胞内へ通過し、セピアプテリン還元酵素によって7,8-ジヒドロビオプテリンに変換される。7,8-ジヒドロビオプテリンは、ジヒドロ葉酸還元酵素による還元を介してBH4に変換される。
理論に縛られないが、食品を伴わずにセピアプテリンを投与すると、セピアプテリンの吸収速度の増加により、セピアプテリンの血漿、CSF、及び/又は脳曝露がもたらされ得る。セピアプテリンは細胞膜を効率よく通過するため、投与されたセピアプテリンが素早く吸収されると(例えば、空腹時に投与されることにより)、細胞内のセピアプテリンの活性トランスポーター及び/又はセピアプテリン還元酵素が飽和し、その結果、投与されたセピアプテリンの少なくとも一部が細胞内に入らず、及び/又は7,8-ジヒドロビオプテリンに還元されずに細胞を離れ得る。血漿中のこの過剰なセピアプテリンは、その後、血液脳関門(BBB)を越え、BH4に変換される前に脳細胞内に入り、その結果、食品を伴う投与と比較して、脳(及び/又はCSF)中の高レベルのBH4がもたらされる。また、セピアプテリンの吸収速度を低下させ、セピアプテリントランスポーター及び細胞内セピアプテリン還元酵素の飽和をもたらさない可能性がある。このように、食品を伴わないセピアプテリンの投与は、食品を伴う投与と比較して、セピアプテリンの最大血漿、CSF、及び/又は脳内濃度(Cmax)及び/又は吸収の程度(AUC0-last)の増加を予期せずにもたらす。血漿、CSF、及び/又は脳におけるセピアプテリンのレベルの増加は、いくつかのBH4障害、例えば、BH4に関連するCNS障害の治療において有益であり得る。
セピアプテリンは下記の構造を有する。
セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中に配合できる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、セピアプテリン又はその塩を総重量に対して20~30%、例えば、20%、22%、25%、27%、又は30%含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、セピアプテリンを総重量に対して20%超、例えば、25%超、30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、又は90%超含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、セピアプテリンを総重量に対して20%未満、例えば、20%未満、15%未満、10%未満、又は5%未満含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、セピアプテリン又はその塩、及び総重量に対して10%未満(例えば、9%、7%、5%、3%、1%、0.5%、0.25%、又は0.1%)の抗酸化剤を含む医薬組成物を特徴とする。抗酸化剤は、アスコルビン酸であってもよい。いくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩と抗酸化剤との比率は、1:1、例えば、2:1、5:1、7:1、又は10:1である。医薬組成物は、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を総重量に対して20~30%、例えば、20%、22%、25%、27%、又は30%含んでもよい。医薬組成物は、分散剤、例えば、クロスカメロースナトリウムをさらに含んでもよい。医薬組成物は、分散剤を総重量に対して0.1~1.5%、例えば、0.1%、0.5%、1%又は1.5%含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つのアンチケーキング剤、例えば、コロイダル二酸化ケイ素又は微結晶セルロースを含む。医薬組成物は、アンチケーキング剤を総重量に対して65~75%、例えば、65%、67%、70%、73%、又は75%含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コロイダル二酸化ケイ素及び微結晶セルロースの両方を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して60~65%の微結晶セルロース、及び総重量に対して5~7%のコロイダル二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、セピアプテリン結晶形は、140μm未満(例えば、120μm、110μm、100μm、90μm、80μm、70μm、60μm、50μm、40μm、30μm、20μm、10μm、又は5μm)の粒子として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ラクトイルプテリンのような不純物を1%未満、例えば、0.9%未満、0.8%未満、0.7%未満、0.6%未満、0.5%未満、0.4%未満、0.3%未満、又は0.2%未満を含む。
いくつかの実施形態では、セピアプテリンは、セピアプテリンの塩、例えば、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マロン酸、酒石酸(例えば、L-酒石酸)、リン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グリコール酸、酢酸、又はニコチン酸との塩である。
いくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は、結晶形である。結晶性セピアプテリンフリー塩基又はセピアプテリンの塩の結晶形は、無水物(例えば、任意の結合水又は溶媒又は水和又は溶媒和を持たない)として、又は水和物、部分水和物(例えば、半水和物、セスキ水和物など)として、二水和物、三水和物などとして生じ得る。ここで、結晶形は、セピアプテリン結晶形又はその塩に関連する水和水又は溶媒分子を結合する。一実施形態では、結晶性セピアプテリンは、一水和物又は半水和物として生じる。
いくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は結晶形で存在する。いくつかの実施形態では、セピアプテリン結晶形は、少なくとも約9.7°、約10.2°、及び約11.3°の2θで表されるピークを有するCuKαX線の照射によって得られる粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、セピアプテリン結晶形は、少なくとも約9.7°、約10.2°、約11.3°、約14.0°、約14.6°、約19.9°、約22.2°、約25.3°、及び約32.4°の2θで表されるピークを有するCuKαX線の照射によって得られる粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
本発明は、薬学的に許容される賦形剤と、有効量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
薬学的に許容される賦形剤は、従来使用されてきたもののいずれであってもよく、溶解性や投与経路などの物理化学的な考慮事項によってのみ制限される。当業者であれば、以下に説明する医薬組成物に加えて、セピアプテリンは、シクロデキストリン包接複合体のような包接複合体、又はリポソームとして製剤化できることが理解されるであろう。
本明細書に記載の薬学的に許容される賦形剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤は、当業者にはよく知られており、容易に入手可能である。薬学的に許容される賦形剤は、セピアプテリンに対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有さないものであることが好ましい。
抗酸化剤
セピアプテリンは、空気にさらされると急速に酸化する傾向がある。従って、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤を含んでもよい。抗酸化剤は、セピアプテリンの酸化的分解を最小限に抑えてもよい。抗酸化剤の例としては、限定されないが、アスコルビン酸、トコフェロール、レチノール、アスコルビルパルミテート、N-アセチルシステイン、グルタチオン、エチレンジアミン四酢酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオウレア、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びビタミンEを含む。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤として、アスコルビン酸、トコフェロール、レチノール、アスコルビルパルミテート、N-アセチルシステイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシトルエン、及び/又はブチル化ヒドロキシアニソールを含む。
セピアプテリンは、空気にさらされると急速に酸化する傾向がある。従って、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤を含んでもよい。抗酸化剤は、セピアプテリンの酸化的分解を最小限に抑えてもよい。抗酸化剤の例としては、限定されないが、アスコルビン酸、トコフェロール、レチノール、アスコルビルパルミテート、N-アセチルシステイン、グルタチオン、エチレンジアミン四酢酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオウレア、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びビタミンEを含む。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤として、アスコルビン酸、トコフェロール、レチノール、アスコルビルパルミテート、N-アセチルシステイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシトルエン、及び/又はブチル化ヒドロキシアニソールを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤を10重量%未満、例えば、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、又は実質的に抗酸化剤を含まないものを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤を総重量に対して2~9%、例えば、2~4%、3~5%、4~6%、5~7%、6~8%、又は7~9%を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤のUSP最大1日投与量の5~100%を含み、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤のUSP最大1日投与量の5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%を含む。いくつかの実施形態では、セピアプテリンと抗酸化剤の比率は、少なくとも1:1、例えば、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、又は10:1である。
分散剤
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの分散剤を含む。分散剤は、製剤中の粒子を分離させてもよく、例えば、水分との接触でその薬効物質を放出させてもよい。分散剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース(例えば、クロスカルメロース塩、例えば、クロスカルメロースナトリウム)、澱粉(例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム)、又はアルギン酸を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の分散剤は、クロスカルメロースの薬学的に許容される塩のようなカルボキシメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して0.1~1.5%(例えば、0.1%、0.5%、1%、又は1.5%)の分散剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1.5%未満(例えば、1%未満、0.5%未満、又は0.1%未満)の分散剤を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの分散剤を含む。分散剤は、製剤中の粒子を分離させてもよく、例えば、水分との接触でその薬効物質を放出させてもよい。分散剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース(例えば、クロスカルメロース塩、例えば、クロスカルメロースナトリウム)、澱粉(例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム)、又はアルギン酸を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の分散剤は、クロスカルメロースの薬学的に許容される塩のようなカルボキシメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して0.1~1.5%(例えば、0.1%、0.5%、1%、又は1.5%)の分散剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1.5%未満(例えば、1%未満、0.5%未満、又は0.1%未満)の分散剤を含む。
アンチケーキング剤
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つのアンチケーキング剤を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも2つのアンチケーキング剤を含む。例示的なアンチケーキング剤には、コロイダル二酸化ケイ素、微結晶セルロース、リン酸三カルシウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、フェロシアン化カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、コロイダル二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルカムパウダー、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムカリウム、アルミノケイ酸カルシウム、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、及びポリジメチルシロキサンを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのアンチケーキング剤は、コロイダル二酸化ケイ素又は微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して65~75%(例えば、65%、67%、70%、73%、又は75%)のアンチケーキング剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コロイダル二酸化ケイ素及び微結晶セルロースの両方を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して60~65%の微結晶セルロース、及び総重量に対して5~7%のコロイダル二酸化ケイ素を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つのアンチケーキング剤を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも2つのアンチケーキング剤を含む。例示的なアンチケーキング剤には、コロイダル二酸化ケイ素、微結晶セルロース、リン酸三カルシウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、フェロシアン化カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、コロイダル二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルカムパウダー、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムカリウム、アルミノケイ酸カルシウム、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、及びポリジメチルシロキサンを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのアンチケーキング剤は、コロイダル二酸化ケイ素又は微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して65~75%(例えば、65%、67%、70%、73%、又は75%)のアンチケーキング剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コロイダル二酸化ケイ素及び微結晶セルロースの両方を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して60~65%の微結晶セルロース、及び総重量に対して5~7%のコロイダル二酸化ケイ素を含む。
投与ビヒクル
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与前に投与用ビヒクルと組み合わされる(例えば、約50~1750センチポイズ(cP)の粘度を有する投与ビヒクル)。使用することができる懸濁剤の1つのタイプは、水中のグリセリンとショ糖の組み合わせである(例えば、2.5%のグリセリン及び27%のショ糖を水中に含むMEDISCA(R) oral mix)。適切な量の組成物を投与ビヒクル混合物に添加し、投与直前に組成物を懸濁させるために撹拌できる。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与前に投与用ビヒクルと組み合わされる(例えば、約50~1750センチポイズ(cP)の粘度を有する投与ビヒクル)。使用することができる懸濁剤の1つのタイプは、水中のグリセリンとショ糖の組み合わせである(例えば、2.5%のグリセリン及び27%のショ糖を水中に含むMEDISCA(R) oral mix)。適切な量の組成物を投与ビヒクル混合物に添加し、投与直前に組成物を懸濁させるために撹拌できる。
また、他の懸濁剤を投与ビヒクルとして使用してもよい。例示的な懸濁剤としては、アガー、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、トラガカンス、キサンタンガム、又は当技術分野で知られている他の懸濁剤を含む。
用量
セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は、任意の適切な用量で使用できる。適切な用量及び用量レジメンは、従来技術の範囲で決定できる。一般に、治療は、最適な用量よりも小さい用量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、投与量を小刻みに増加させる。便宜上、1日の総投与量は、所望であれば、1日の間に分割して投与できる。適切な用量及び特定の化合物の適切な投与では、本発明は広い範囲の応答を提供する。典型的には、投与量は、治療される患者の約2.5~約500mg/kg体重/日の範囲である。例えば、実施形態では、セピアプテリン、又はその薬学的に許容される塩を、所望の治療効果を得るために、約20mg/kg~約150mg/kg、約40mg/kg~約100mg/kg、約100mg/kg~約150mg/kg、約60mg/kg~約120mg/kg、約80mg/kg~約100mg/kg、約40mg/kg~約60mg/kg、約2.5mg/kg~約20mg/kg、約2.5mg/kg~約10mg/kg、又は約2.5mg/kg~約5mg/kg対象体重/日で、1日に1回以上投与できる。
セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は、任意の適切な用量で使用できる。適切な用量及び用量レジメンは、従来技術の範囲で決定できる。一般に、治療は、最適な用量よりも小さい用量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、投与量を小刻みに増加させる。便宜上、1日の総投与量は、所望であれば、1日の間に分割して投与できる。適切な用量及び特定の化合物の適切な投与では、本発明は広い範囲の応答を提供する。典型的には、投与量は、治療される患者の約2.5~約500mg/kg体重/日の範囲である。例えば、実施形態では、セピアプテリン、又はその薬学的に許容される塩を、所望の治療効果を得るために、約20mg/kg~約150mg/kg、約40mg/kg~約100mg/kg、約100mg/kg~約150mg/kg、約60mg/kg~約120mg/kg、約80mg/kg~約100mg/kg、約40mg/kg~約60mg/kg、約2.5mg/kg~約20mg/kg、約2.5mg/kg~約10mg/kg、又は約2.5mg/kg~約5mg/kg対象体重/日で、1日に1回以上投与できる。
いくつかの実施形態では、投与量は、例えば、CSFで測定されるCNS(例えば、脳)においてBH4のレベルを生成するのに十分な量であり、及び/又は治療結果、例えば、CNSのセロトニン又はドーパミンの増加をもたらすのに十分な量である。いくつかの実施形態では、CNS中のBH4の増加は、CSF中のモノアミン、例えば、セロトニン及び/又はドーパミン(例えば、ホモバニリン酸又は5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA))の代謝物のレベルを決定することによって測定される。ここで、CSFにおける代謝物の増加は、CNS(例えば、脳)におけるBH4レベルの増加を示す。いくつかの実施形態では、投与量は、血漿又は対象の器官(例えば、対象の肝臓)で測定されるBH4のレベルを投与前のBH4のレベルの少なくとも2倍超に増加させるのに十分な量である。
いくつかの実施形態において、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は、粒子のような単位固形経口投与製剤として製剤化できる。これらの実施形態では、各単位固形経口投与製剤は、任意の適当な量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。例えば、各単位固形経口投与製剤は、約2. 5mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、又は約500mgを含み得る。
セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は、溶液、懸濁液又はエマルションの形態のような液体製剤の調製に使用できる。経口投与に適した製剤は、(a)カプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジ、及びトローチのような、それぞれが所定量の活性成分を含む、固形又は顆粒、(b)粉末、(c)水、生理食塩水、又はオレンジジュースのような希釈剤に溶解した有効量の化合物のような液剤、(d)適当な液体中の懸濁液、及び(e)適当なエマルションからなることができる。好ましくは、カプセル形態、錠剤形態、及び粉末形態のような固形経口製剤である。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、及び不活性充填剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、及びコーンスターチを含む、通常の硬い又は軟らかい殻状ゼラチンタイプのものであり得る。錠剤形態は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイダル二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料、及び薬理学的に適合する賦形剤のうちの1種以上を含むことができる。ロゼンジ形態は、活性成分に加えて、フレーバー(通常はショ糖及びアカシア又はトラガカンス)内に活性成分を含むことができ、同様にパスティールはゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア、エマルション、ゲル等の不活性基剤内に活性成分を含むことができ、そのような賦形剤は当技術分野で知られている。
経口及び/又は非経口投与に適した製剤は、水性及び非水性の等張性無菌注射液を含み、これらは抗酸化剤、緩衝剤、バクテリオスタッツ、及び製剤を対象のレシピエントの血液と等張性にする溶質、及び懸濁剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる。本発明の化合物は、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連する糖液、エタノール、ベンジルアルコール、又はヘキサデシルアルコール等のアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及びポリエチレンアルコール等のグリコール類、2,2-ジメチルl-1,3-ジオキソラン-4-メタノール等のグリセロールケタール類、ポリ(エチレングリコール)400等のエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はソープ又はデタージェント等の薬学的に許容される界面活性剤の添加又は無添加のアセチル化脂肪酸グリセリド、ペクチン等の懸濁化剤、カーボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース、又は乳化剤、及びその他の製薬アジュバントを含む無菌液体又は液体の混合物などの製薬用賦形剤中の生理学的に許容される希釈剤中で投与できる。
本発明は、治療上有効な量のセピアプテリン及び10%未満の抗酸化剤を含む、経口許容可能な処方の医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤に分散された顆粒製剤であり、例えば、組成物は、水に混合され、患者に摂取され得る(例えば、5分から10分の間に)。本発明で使用するための好適な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA 22nd ed., 2010に記載されている。任意の従来の賦形剤が活性成分と適合しない場合を除き、本発明の医薬組成物におけるその使用が企図される。さらに、動物(例えば、ヒト)投与のために、製剤は、FDAオフィスの生物学的基準によって要求されるように、無菌性、発熱性、一般的な安全性及び純度の基準を満たすべきであることが理解されるであろう。
非経口製剤に用いることができる油類としては、石油、動物、植物、合成油等が挙げられる。油の具体例としては、ピーナッツ、ダイズ、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、ペトロラタム、及びミネラルを含む。非経口製剤に使用するのに適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤で使用するための好適なソープ類には、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が含まれ、好適なデタージェント類には、(A)カチオン性デタージェント(例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド等)、(b)アニオン性デタージェント(例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドサルフェイト類、及びスルホスクシネート等)、(c)の非イオン性デタージェント(例えば、脂肪アミン酸化物類、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマー類等)、(d)両性デタージェント(例えば、アルキル-β-アミノプロピオネート類、及び2-アルキル-イミダゾピーク第4級アンモニウム塩類等)、及びそれらの混合物を含む。
非経口製剤は、典型的には約20重量%~約30重量%のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を溶液中に含み得る。適切な防腐剤及び緩衝剤は、そのような製剤で使用できる。注射部位での刺激を最小化又は排除するために、そのような組成物は、約12~約17の親水性-親油性バランス(HLB)を有する1つ以上の非イオン性界面活性剤を含んでもよい。そのような組成物中の界面活性剤の量は、約5重量%~約15重量%の範囲である。適切な界面活性剤には、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、及びプロピレンオキサイドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性塩基とエチレンオキサイドの高分子量付加物を含む。非経口製剤は、アンプル及びバイアルのような単位用量又は多用量の密封容器内に設置することができ、使用の直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを必要とする凍結乾燥(凍結乾燥)状態で保存できる。即席の注射液及び懸濁液は、前に記載された種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製できる。
本発明のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は、注射可能な製剤として製造できる。注射可能な組成物のための有効な医薬的賦形剤の要件は、当業者にはよく知られている。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2012)、及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 2006, Marcel Dekker, New Yorkを参照(これらは参照として本明細書に組み込まれる)。
経皮的薬物放出に有用なものを含む局所製剤は、当技術分野の当業者にはよく知られており、本発明の文脈においては皮膚への適用に適している。局所的に適用される組成物は、典型的には、液体、クリーム、ペースト、ローション及びゲルの形態である。局所投与は、口腔粘膜への適用を含み、これには口腔、口腔上皮、口蓋、歯肉、及び鼻粘膜を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、セピアプテリン、又はその薬学的に許容される塩、及び適切なビヒクル又は賦形剤を含む。それはまた、抗刺激剤などの他の成分を含んでもよい。賦形剤は、液体、固体又は半固体であり得る。実施形態において、組成物は水溶液である。代替的に、組成物は、様々な成分の分散体、エマルション、ゲル、ローション又はクリームビヒクルであり得る。一実施形態では、プライマリービヒクルは、水又は実質的に中性であるか、又は実質的に中性化された生体適合性溶媒である。液体ビヒクルは、所望のpH、不変性及び粘度を得るために、当技術分野で知られているような様々な乳化剤又は分散剤とともに、緩衝剤、アルコール、グリセリン、ミネラル油等の他の材料を含むことができる。組成物は、粉末又は顆粒のような固形物として製造できる。この固形物は、使用前に直接塗布するか、又は水又は生体適合性溶媒に溶解して、実質的に中性であるか、又は実質的に中性化された溶液を形成し、それを標的部位に塗布できる。本発明の実施形態では、皮膚への局所適用のためのビヒクルは、水、バッファー溶液、各種アルコール類、グリセリン等のグリコール類、脂肪酸等の脂質材料、ミネラル油、ホスホグリセリド、コラーゲン、ゼラチン、及びシリコーンベースの材料を含み得る。
セピアプテリン又はその塩は、単独で、又は他の適切な成分と組み合わせて、吸入を介して投与するためのエアロゾル製剤として製造できる。このエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧された許容される推進剤に設置することができる。また、それらは、ネブライザーやアトマイザーのような非加圧製剤用の医薬品として製剤化してもよい。
さらに、本発明のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩は、乳化性塩基又は水溶性塩基などの各種塩基と混合して坐薬として製造してもよい。膣投与に適した製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤として、有効成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られているような賦形剤を含む製剤として存在してもよい。
経口投与用固形製剤
経口使用のための製剤は、非毒性の薬剤学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む粒子を含み、そのような製剤は当業者に知られている(例えば、U.S. Patent Nos.: 5,817,307, 5,824,300, 5,830,456, 5,846,526, 5,882,640, 5,910,304, 6,036,949, 6,036,949, 6,372,218。これらは参照として本明細書に組み込まれる。)。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤(例えば、ショ糖、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶セルロース、ポテトスターチを含む澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム)、造粒・崩壊剤(例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ポテトスターチを含む澱粉、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート類又はアルギン酸)、結合剤(例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、澱粉、プレゼラチン化澱粉、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール)、及び潤滑剤、滑剤、付着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水添植物油、又はタルク)、及びアンチケーキング剤(例えば、コロイダル二酸化ケイ素、微結晶セルロース、リン酸三カルシウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、フェロシアン化カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、コロイダル二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルカムパウダー、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムカリウム、アルミノケイ酸カルシウム、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ポリジメチルシロキサン)であってもよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、腐植剤、及び緩衝剤であり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤(例えば、香料)は、組成物と共に包装される。いくつかの実施形態では、賦形剤(例えば、香料)は、組成物とは別に包装される(例えば、投与前に組成物と組み合わされる)。
経口使用のための製剤は、非毒性の薬剤学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む粒子を含み、そのような製剤は当業者に知られている(例えば、U.S. Patent Nos.: 5,817,307, 5,824,300, 5,830,456, 5,846,526, 5,882,640, 5,910,304, 6,036,949, 6,036,949, 6,372,218。これらは参照として本明細書に組み込まれる。)。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤(例えば、ショ糖、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶セルロース、ポテトスターチを含む澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム)、造粒・崩壊剤(例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ポテトスターチを含む澱粉、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート類又はアルギン酸)、結合剤(例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、澱粉、プレゼラチン化澱粉、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール)、及び潤滑剤、滑剤、付着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水添植物油、又はタルク)、及びアンチケーキング剤(例えば、コロイダル二酸化ケイ素、微結晶セルロース、リン酸三カルシウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、フェロシアン化カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、コロイダル二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルカムパウダー、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムカリウム、アルミノケイ酸カルシウム、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ポリジメチルシロキサン)であってもよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、腐植剤、及び緩衝剤であり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤(例えば、香料)は、組成物と共に包装される。いくつかの実施形態では、賦形剤(例えば、香料)は、組成物とは別に包装される(例えば、投与前に組成物と組み合わされる)。
本発明の固体組成物は、組成物を望ましくない化学変化(例えば、活性物質の放出前の化学的分解)から保護するように適合されたコーティングを含んでもよい。コーティングは、上記のEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されているのと同様の方法で固体投与形態に適用されてもよい。
上記成分を用いて、従来の方法で、例えば、ミキサー、流動層装置、溶融凝固装置、ローター造粒機、押出/球状化装置、又は噴霧乾燥装置等を用いて、粉体、顆粒を調製してもよい。
治療方法
セピアプテリンは、細胞内BH4レベルの低下に関連した疾患、又はプライマリーBH4欠損症、GTPCH欠損症、6-ピルボイル-テトラヒドロプテリン合成酵素(PTPS)欠損症、DHPR欠損症、セピアプテリン還元酵素欠損症、ドーパミン反応性ジストニア、瀬川症候群、チロシン水酸化酵素欠損症、フェニルケトン尿症、DNAJC12欠損症、パーキンソン病、パーキンソン病によるうつ病、パーキンソン病患者における衝動性、大うつ病、自閉症スペクトラム、ADHD、統合失調症、双極性障害、脳虚血、レストレスレッグシンドローム、強迫性障害、不安障害、アルツハイマー病における攻撃性、脳血管障害、くも膜下出血後の痙攣、心筋炎、コロナリーバソスパズム、心肥大、動脈硬化、高血圧、血栓症、感染症、エンドトキシンショック、肝硬変、肥厚性幽門狭窄症、胃粘膜損傷、肺高血圧症、腎機能障害、インポテンツ、及び低血糖症を含むがこれらに限定されない様々なBH4依存性代謝経路の機能不全に関連した疾患の治療に有用であり得る。そのため、本発明の様々な形態のセピアプテリン、又はその塩は、疾患、障害又は状態の治療又は改善を得るために、有効量で患者に投与できる。
セピアプテリンは、細胞内BH4レベルの低下に関連した疾患、又はプライマリーBH4欠損症、GTPCH欠損症、6-ピルボイル-テトラヒドロプテリン合成酵素(PTPS)欠損症、DHPR欠損症、セピアプテリン還元酵素欠損症、ドーパミン反応性ジストニア、瀬川症候群、チロシン水酸化酵素欠損症、フェニルケトン尿症、DNAJC12欠損症、パーキンソン病、パーキンソン病によるうつ病、パーキンソン病患者における衝動性、大うつ病、自閉症スペクトラム、ADHD、統合失調症、双極性障害、脳虚血、レストレスレッグシンドローム、強迫性障害、不安障害、アルツハイマー病における攻撃性、脳血管障害、くも膜下出血後の痙攣、心筋炎、コロナリーバソスパズム、心肥大、動脈硬化、高血圧、血栓症、感染症、エンドトキシンショック、肝硬変、肥厚性幽門狭窄症、胃粘膜損傷、肺高血圧症、腎機能障害、インポテンツ、及び低血糖症を含むがこれらに限定されない様々なBH4依存性代謝経路の機能不全に関連した疾患の治療に有用であり得る。そのため、本発明の様々な形態のセピアプテリン、又はその塩は、疾患、障害又は状態の治療又は改善を得るために、有効量で患者に投与できる。
セピアプテリン又はその塩は、食品を伴わずに投与される。上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は高蛋白質食品を伴わずに投与される。上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は高脂肪食品(例えば、カロリーの少なくとも25、30、40又は50%が脂肪からのものである)を伴わずに投与される。上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は高蛋白質及び高脂肪食品を伴わずに投与される。いくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は高カロリー食品(例えば、食品は、少なくとも100カロリー、例えば、少なくとも200カロリー、少なくとも300カロリー、少なくとも400カロリー、少なくとも500カロリー、例えば、500~1500又は800~1000カロリーを含む)を伴わずに投与される。上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、セピアプテリン又はその塩は食事(例えば、朝食、昼食、又は夕食)を伴わずに投与される。
患者に投与される本発明の組成物の実際の投与量は、体重、状態の重症度、治療される疾患の種類、以前の治療的介入又は同時治療的介入、患者のイディオパシー、及び投与経路等の物理的及び生理学的要因によって決定され得る。投与量及び投与経路に応じて、好ましい投与量及び/又は有効量の投与回数は、対象の反応に応じて変化し得る。投与の責任者は、いかなる場合でも、組成物中の有効成分の濃度及び個々の対象に対する適切な投与量を決定し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、2.5mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20mg/kg/日、40mg/kg/日、60mg/kg/日、又は80mg/kg/日を受ける。患者は、セピアプテリンを含む医薬組成物を、治療の間、1日1回、又は1日2回受けてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、BH4サプリメント(BH4を服用している場合)を除き、BH4関連疾患に対する他の現在の薬剤(例えば、処方されたL-ドパ/カルビドパ、5HTP、メラトニン、MAO阻害剤、及びドーパミン受容体アゴニスト)を継続する。患者は、葉酸合成を阻害することが知られている薬物(例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、トリメトレキサートなど)の服用を許可されてもよい。
いくつかの実施形態では、BH4を服用している患者は、BH4の投与を中止する(即ち、BH4ウォッシュアウト)。Phe濃度のための血液サンプルを、本発明の医薬組成物による治療の7日前、5日前、3日前、及び1日前のBH4ウォッシュアウト期間中に、又はBH4ウォッシュアウト中の任意の時点で血中Phe濃度が>360μmol/Lになるまで得てもよい。いくつかの実施形態では、投与前の血液サンプルは、セピアプテプリン、Phe、BH4、及びチロシン(Tyr)について試験される。
同等物及び範囲
当業者は、本明細書に記載の本発明に基づく特定の実施形態と同等のものを多く認識し、又はルーティン実験のみを使用して確認できる。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図したものではなく、むしろ、添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。
当業者は、本明細書に記載の本発明に基づく特定の実施形態と同等のものを多く認識し、又はルーティン実験のみを使用して確認できる。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図したものではなく、むしろ、添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。
さらに、先行技術に該当する本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のいずれか1つ以上から明示的に除外され得ることが理解される。そのような実施形態は、当該技術における当業者に知られているものとみなされるので、除外が本明細書に明示的に規定されていなくても、除外できる。本発明の組成物の任意の特定の実施形態(例えば、任意の化合物、任意の生産方法、任意の使用方法など)は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で、1つ以上の請求項から除外できる。
実施例1. セピアプテリン投与時の食品の影響の評価
方法:対象に絶食及び摂食状態で1週間に分けてセピアプテリン(10mg/kg)を2回経口投与した。8日目にセピアプテリンの2回目の経口投与を行う30分前から、標準的な高脂肪(食事の総カロリー量の約50パーセント)及び高カロリー(約800~1000カロリー)の食事を対象に与えた。
方法:対象に絶食及び摂食状態で1週間に分けてセピアプテリン(10mg/kg)を2回経口投与した。8日目にセピアプテリンの2回目の経口投与を行う30分前から、標準的な高脂肪(食事の総カロリー量の約50パーセント)及び高カロリー(約800~1000カロリー)の食事を対象に与えた。
PK分析のためのサンプリングを、1日目と8日目の投与前(投与前30分以内)、及び1日目と8日目の投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、24時間に行った。セピアプテリンとBH4の血中濃度はMNGラボで分析した。
選択した対象の脳脊髄液(CSF)を、1日目(投与前)と7日目(即ち、7日間の毎日の投与後)に、血液分析で決定した最大観察血漿中BH4濃度(Tmax)の時点から約30分後に腰椎穿刺によって収集する。
脳脊髄液(CSF)はMNGラボで分析した。1日目と7日目のサンプル結果の間の神経伝達物質代謝の変化を特徴づけるために記述統計が提供される。
結果:以下の表1及び2並びに図1に示されるように、驚くべきことに、血漿中のBH4のCmaxは、投与前に摂食した対象と比較して、投与前に絶食した対象の方が非常に低かった。
さらに、下記の表3及び4並びに図2に示すように、驚くべきことに、血漿中のセピアプテリンのCmaxは、投与前に摂食した対象と比較して、投与前に絶食した対象では非常に高かった。
さらに、表5に示すように、セピアプテリンを投与した絶食対象では、BH4を投与した対象に比べて、AUC0-24及びAUC0-infが非常に高かった。この処置を実施した各群において、6対象がセピアプテリンの投与を受け、3対象がBH4の投与を受けた。
その他の実施形態
本明細書は、詳細な説明と関連して記載されているが、上記説明は、例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲によって定義される本明細書の開示の範囲を限定するものではないことが理解されよう。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本明細書は、詳細な説明と関連して記載されているが、上記説明は、例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲によって定義される本明細書の開示の範囲を限定するものではないことが理解されよう。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (13)
- それを必要とする対象におけるBH4関連疾患の治療方法であって、有効量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を食品を伴わずに前記対象に投与する工程を含む、方法。
- セピアプテリン治療を受けている対象のセピアプテリン血漿曝露を増加させる方法であって、有効量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を食品を伴わずに前記対象に投与する工程を含む、方法。
- セピアプテリン治療を受けている対象のセピアプテリン脳脊髄液(CSF)及び/又は脳曝露を増加させる方法であって、有効量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を食品を伴わずに前記対象に投与する工程を含む、方法。
- それを必要とする対象において経時的に血漿中に到達したセピアプテリンの濃度によって測定される、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩の経口製剤の吸収速度を増加させる及び/又はBH4への末梢変換を減少させる方法であって、有効量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を食品を伴わずに前記対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記有効量が、投与1時間以内に対象の血漿中に少なくとも0.5 ng/mlの濃度を生成するのに十分な量である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量が、セピアプテプリン又はその薬学的に許容される塩を食品と共に投与後1時間以内に対象の血漿中に少なくとも0.5 ng/mlの最大血漿中濃度(Cmax)を生成するのに十分な量よりも少なくとも20%未満の投与量を含む、請求項5の方法。
- 前記有効量が、投与1回あたり2.5mg/kg~100mg/kgである、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象への投与が、食品を摂取する30分超前又は4時間超後に行われる、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量が、食品を伴う投与の場合と比較して、セピアプテリン又はその薬学的に許容される塩の最大血漿中、CSF中、及び/又は脳内濃度(Cmax)の増加をもたらす、請求項1~8のいずれか1項の方法。
- 前記BH4関連疾患がCNS障害である、請求項1~9のいずれかに記載の方法。
- 対象におけるホモバニリン酸及び/又は5-ヒドロキシインドール酢酸のレベルを増加させる方法であって、有効量のセピアプテリン又はその薬学的に許容される塩を食品を伴わずに投与する工程を含む、方法。
- 前記対象のCSF中のホモバニリン酸及び/又は5-ヒドロキシインドール酢酸のレベルが増加する、請求項11の方法。
- 前記対象のホモバニリン酸及び/又は5-ヒドロキシインドール酢酸のレベルが、投与前のレベルと比較して少なくとも100%増加する、請求項11又は12の方法。
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862677943P | 2018-05-30 | 2018-05-30 | |
US62/677,943 | 2018-05-30 | ||
US201862771398P | 2018-11-26 | 2018-11-26 | |
US62/771,398 | 2018-11-26 | ||
US201962822376P | 2019-03-22 | 2019-03-22 | |
US62/822,376 | 2019-03-22 | ||
GC2019-37663 | 2019-05-28 | ||
GC201937663 | 2019-05-28 | ||
JP2020566655A JP7502197B2 (ja) | 2018-05-30 | 2019-05-30 | セピアプテリン血漿曝露を増加させるための方法 |
PCT/US2019/034523 WO2019232130A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-05-30 | Methods for increasing sepiapterin plasma exposure |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566655A Division JP7502197B2 (ja) | 2018-05-30 | 2019-05-30 | セピアプテリン血漿曝露を増加させるための方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024069192A true JP2024069192A (ja) | 2024-05-21 |
Family
ID=68699037
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566655A Active JP7502197B2 (ja) | 2018-05-30 | 2019-05-30 | セピアプテリン血漿曝露を増加させるための方法 |
JP2024015822A Pending JP2024069192A (ja) | 2018-05-30 | 2024-02-05 | セピアプテリン血漿曝露を増加させるための方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566655A Active JP7502197B2 (ja) | 2018-05-30 | 2019-05-30 | セピアプテリン血漿曝露を増加させるための方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11617752B2 (ja) |
EP (1) | EP3801536B1 (ja) |
JP (2) | JP7502197B2 (ja) |
CN (1) | CN112703002A (ja) |
AU (1) | AU2019277382A1 (ja) |
CA (1) | CA3102106A1 (ja) |
MX (1) | MX2020012979A (ja) |
WO (1) | WO2019232130A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018102315A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Censa Pharmaceuticals Inc. | Polymoprhs of sepiapterin and salts thereof |
JP2020532535A (ja) | 2017-09-01 | 2020-11-12 | ピーティーシー セラピューティクス エムピー,インコーポレイテッド | セピアプテリンを含む医薬組成物及びその使用 |
AU2021209935A1 (en) * | 2020-01-24 | 2022-08-18 | Ptc Therapeutics Mp, Inc. | Methods for treating Parkinson's disease with sepiapterin |
WO2022173823A1 (en) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | Ptc Therapeutics Mp, Inc. | Methods for treating covid-19 with sepiapterin |
JP2024506336A (ja) * | 2021-02-09 | 2024-02-13 | ピーティーシー セラピューティクス エムピー,インコーポレイテッド | 膠芽腫の治療方法 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5925323A (ja) * | 1982-03-03 | 1984-02-09 | 鐘淵化学工業株式会社 | プテリン誘導体からなる脳内神経伝達物質の関わる疾病の治療剤 |
US5910304A (en) | 1982-12-13 | 1999-06-08 | Texas A&M University System | Low-dose oral administration of interferons |
CA1320905C (en) | 1986-11-06 | 1993-08-03 | Joseph M. Cummins | Treatment of immuno-resistant disease |
AU727445B2 (en) | 1995-08-18 | 2000-12-14 | Donald W Landry | Detection of organic compounds through regulation of antibody-catalyzed reactions |
US6036949A (en) | 1998-03-05 | 2000-03-14 | Amarillo Biosciences, Inc. | Treatment of fibromyalgia with low doses of interferon |
US8188043B2 (en) | 1999-07-28 | 2012-05-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis |
FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
US7906520B2 (en) * | 2003-11-13 | 2011-03-15 | The General Hospital Corporation | Methods for treating pain |
EP1776364A2 (en) | 2003-11-17 | 2007-04-25 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Processes for preparing tetrahydrobiopterin, and analogs of tetrahydrobiopterin |
EP3138566B1 (en) | 2003-11-17 | 2022-01-26 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Treatment of phenylketonuria with bh4 |
WO2005065018A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-07-21 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r) -l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
WO2006055511A2 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin |
CA2588994A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn |
PT1877370E (pt) | 2005-04-28 | 2009-06-02 | Asubio Pharma Co Ltd | Método para produzir derivados hidrazona |
US20080075666A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-03-27 | Dudley Samuel C Jr | Methods and compositions for treating diastolic dysfunction |
ES2851177T3 (es) | 2007-04-11 | 2021-09-03 | Biomarin Pharm Inc | Tetrahidrobiopterina para el tratamiento de afecciones asociadas con niveles elevados de fenilalanina |
ES2736730T3 (es) | 2008-08-12 | 2020-01-07 | Orpha Swiss Gmbh | Forma de administración farmacéutica que contiene tetrahidrobiopterina |
WO2011132435A1 (ja) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | 学校法人日本大学 | 脳機能障害予防・改善用の薬剤及び飲食物 |
US9884909B2 (en) | 2010-12-01 | 2018-02-06 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF compositions and use thereof |
EP2680848A4 (en) | 2011-03-01 | 2014-11-05 | Rubicon Res Private Ltd | STABLE TETRAHYDROBIOPTERINE COMPOSITIONS |
US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
CN104736539B (zh) | 2012-05-07 | 2017-09-01 | 白鸟制药株式会社 | 墨蝶呤和四氢乳酰蝶呤的制造法 |
WO2016069847A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Children's Medical Center Corporation | Methods and assays relating to sepiapterin reductase inhibition |
JP7148532B2 (ja) | 2016-11-29 | 2022-10-05 | ピーティーシー セラピューティクス エムピー,インコーポレイテッド | セピプテリンの多形 |
WO2018102315A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Censa Pharmaceuticals Inc. | Polymoprhs of sepiapterin and salts thereof |
JP2020532535A (ja) | 2017-09-01 | 2020-11-12 | ピーティーシー セラピューティクス エムピー,インコーポレイテッド | セピアプテリンを含む医薬組成物及びその使用 |
CN111328414B (zh) * | 2017-11-23 | 2022-09-23 | 株式会社半导体能源研究所 | 显示装置及电子设备 |
US20210161901A1 (en) | 2018-05-30 | 2021-06-03 | Ptc Therapeutics Mp, Inc. | Compositions and methods for increasing tetrahydrobiopterin plasma exposure |
MX2020012978A (es) | 2018-05-30 | 2021-04-28 | Ptc Therapeutics Mp Inc | Sales de sepiapterina farmacéuticamente aceptables. |
CA3146477A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Eleonora MEZZAROMA | Use of sepiapterin and metabolites thereof to treat radiation exposure |
CN114650825A (zh) | 2019-09-25 | 2022-06-21 | Ptc医疗Mp公司 | 治疗高苯丙氨酸血症的方法 |
-
2019
- 2019-05-30 MX MX2020012979A patent/MX2020012979A/es unknown
- 2019-05-30 US US17/059,719 patent/US11617752B2/en active Active
- 2019-05-30 EP EP19811888.7A patent/EP3801536B1/en active Active
- 2019-05-30 WO PCT/US2019/034523 patent/WO2019232130A1/en unknown
- 2019-05-30 CA CA3102106A patent/CA3102106A1/en active Pending
- 2019-05-30 AU AU2019277382A patent/AU2019277382A1/en active Pending
- 2019-05-30 CN CN201980050839.7A patent/CN112703002A/zh active Pending
- 2019-05-30 JP JP2020566655A patent/JP7502197B2/ja active Active
-
2023
- 2023-03-31 US US18/129,177 patent/US20230381181A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-05 JP JP2024015822A patent/JP2024069192A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11617752B2 (en) | 2023-04-04 |
EP3801536A1 (en) | 2021-04-14 |
CA3102106A1 (en) | 2019-12-05 |
EP3801536A4 (en) | 2022-03-23 |
CN112703002A (zh) | 2021-04-23 |
US20230381181A1 (en) | 2023-11-30 |
JP7502197B2 (ja) | 2024-06-18 |
EP3801536B1 (en) | 2024-07-17 |
JP2021525729A (ja) | 2021-09-27 |
MX2020012979A (es) | 2021-04-29 |
WO2019232130A1 (en) | 2019-12-05 |
US20210220363A1 (en) | 2021-07-22 |
AU2019277382A1 (en) | 2021-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7502197B2 (ja) | セピアプテリン血漿曝露を増加させるための方法 | |
US20240100054A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising sepiapterin and uses thereof | |
JP2024063143A (ja) | セピアプテリンの薬学的に許容される塩 | |
US20210161901A1 (en) | Compositions and methods for increasing tetrahydrobiopterin plasma exposure | |
WO2014041551A1 (en) | Formulation comprising imatinib as oral solution | |
BR112020024346A2 (pt) | métodos para aumentar a exposição de sepiapterina no plasma | |
US20240115572A1 (en) | Methods for treating glioblastomas with sepiapterin | |
US20240122931A1 (en) | Methods for treating covid-19 with sepiapterin | |
EA042976B1 (ru) | Фармацевтически приемлемые соли сепиаптерина |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240305 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240305 |