NO315558B1

NO315558B1 - Vannfri krystallinsk form av valaciclovir-hydroklorid

Info

Publication number: NO315558B1
Application number: NO19973326A
Authority: NO
Inventors: Barry Howard Carter; Jane Muse Partin; Peter Gregory Varlashkin; Richard Augustus Winnike; Philip George Lake; David Michael Skinner; David James Whatrup; Gregory Alan Conway; Iii William Bayne Grubb
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 2003-09-22
Also published as: IN182468B; JP3176633B2; WO1996022291A1; SK96597A3; AP662A; YU3396A; CA2210799C; FI973063A; CZ297065B6; EP0804436B1; ES2248806T3; SK285329B6; DE69635106D1; HUP9801836A2; HU222993B1; IL116831A0; PL321326A1; BG63393B1; CN1049893C; CZ229497A3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk valaciclovir-hydroklorid, en fremgangsmåte for fremstilling av denne, farmasøytisk formulering inneholdende valaciclovir-hydroklorid samt fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske

.formuleringer inneholdende valaciclovir-hydroklorid.

Forbindelsen 9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]guanin, ellers kjent som acyklovir, har sterk antiviral virkning og utstrakt anvendelse ved behandling og forebyggelse av virusinfeksjoner hos mennesker, særlig infeksjoner forårsaket av herpesgruppen av virus (se for eksempel Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585 (1978), UK-patent

1.523.865 og US-patent 4.199.574). Acyklovir absorberes imidlertid dårlig fra gastro-intestinaltrakten etter peroral administrering, og den lave biotilgjengelighet innebærer at det kan være nødvendig å administrere flere høye perorale doser av medikament, spesielt ved behandling av mindre følsomme virus eller infeksjoner, for å oppnå og

opprettholde effektive antivirale nivåer i plasmaet.

L-valinesteren av acyklovir, det vil si (2-[{2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)metoksy]etyl-L-valinat, (ellers kjent som valaciclovir) har vist seg å ha betydelig forbedret biotilgjengelighet samtidig som den bibeholder acyklovirs antivirale egenskaper. En foretrukket form av denne forbindelse er dens hydrokloridsalt, som ellers er kjent som valaciclovir-hydroklorid. L-valinatesteren av acyklovir og dens salter, inklusivt hydrokloridsaltet, er beskrevet i US-patent 4.957.924 (se spesielt Eksempel IB), europeisk patent 0308.065 (se spesielt Eksempel IB) og Beauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 3(3), 157-164 (1992) (se særlig side 162, spalte 1).

Vi har nå oppdaget av valaciclovir-hydroklorid kan forekomme i forskjellige former, og vi har dessuten oppdaget en form av valaciclovir-hydroklorid som er vannfri og krystallinsk og som har vist seg å ha overraskende gunstige farmasøytiske egenskaper. Den er spesielt stabil og praktisk talt ikke-hygroskopisk. Produksjons-satser av denne krystallinske form kan fremstilles med konstant høy krystallrenhet, dvs. hvor andelen av andre amorfe og krystallinske fonner av valaciclovir-hydroklorid er begrenset. Denne vannfrie krystallinske form har dessuten gode lagringsegen-skaper og kan lett formuleres til farmasøytiske blandinger, så som tabletter og kapsler.

I henhold til et første aspekt av foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes valaciclovir-hydroklorid kjennetegnet ved at valaciclovir-hydroklorid er i vannfri krystallinsk form og har et hydratvanninnhold som ikke er mer enn 3 vekt-% og inkluderer i det vesentlige følgende d-avstandsmønster (i Ångstrøm): 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 + 0,02, 4,06 + 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02,

3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.

Alternativt tilveiebringer det første aspektet valaciclovir-hydroklorid kjennetegnet ved at valaciclovir-hydrokloridet er i vannfri krystallinsk form og har et hydratvanninnhold på maksimalt 3 vekt-% og inkluderer i det vesentlige de følgende d-avstandsmønster (i Ångstrøm):

Med en «vannfri krystallinsk form» i henhold til oppfinnelsen, mener vi i det følgende en krystallinsk form som har vesentlig samme røntgen-pulverdiffraksjons-mønster som i figurene 1 til 3, eller som har vesentlig samme d-avstandsmønster som definert ovenfor.

Enhver krystallinsk form av et molekyl vil ha sitt eget unike d-avstands-mønster som kan bestemmes fra dens røntgen-pulver diffraksjonsmønster ved å benytte Bragg-ligningen:

nJL = 2 dstne

hvor: n er diffraksjons-ordenen (vanligvis 1);

X er bølgelengden av strålingen;

d er d-avstanden (Ångstrøm); og

0 er bestrålingens avbøyningsvinkel.

Det vil være klart at den målte d-avstand kan variere litt, f.eks. avhengig av pakningsgraden av pulverprøven.

Oppfinnelsen vedrører den vannfrie krystallinske form både i ren form og i blanding med andre former av valaciclovir-hydroklorid, så som hydratiserte krystallinske former. For eksempel kan det i en hvilken som helst sats som inneholder det vannfrie krystallinske valaciklorvir-hydroklorid, også være hydratiserte krystallinske former av forbindelsen.

Fortrinnsvis er krystallform-renheten i en hvilken som helst medikamentsats av valaciclovir-hydroklorid minst 70 vekt%, særlig minst 80 vekt%, og særlig minst 90 vekt% og helst minst 95% av det vannfrie krystallinske valaciclovir-hydroklorid (som definert ovenfor).

I henhold til en alternativ metode for bestemmelse av krystallform-renhet, siden den vannfrie krystallinske form av valaciclovir-hydroklorid er tilnærmet fri for hydratvann, kan andelen av hydratformer av valaciclovir-hydroklorid i enhver produk-sjonssats av forbindelsen måles ut fra det totale innhold av hydratvann i hver sats.

Det tilveiebringes valaciclovir-hydroklorid som har et hydratvann-innhold på maksimalt 3 vekt% og som inkluderer i det vesentlige røntgen-pulverdiffraksjons-mønsteme i figurene 1 til 3 eller tilnærmet samme d-avstandsmønster som vist ovenfor.

Særlig foretrekkes hydratvann-innhold som ikke er mer enn 2 vekt%, fortrinnsvis ikke mer enn 1,5 vekt% og helst ikke mer enn 1 vekt% og aller helst ikke mer enn 0,5 vekt%. Dette hydratvann-innhold måles ved hjelp av den velkjente Karl Fischer-metoden og som er beskrevet i 1990 utgaven av U.S. Pharmacopoeia på sidene 1619-1621 og European Pharmacopoeia, 2. utg. (1992), del 2,16. hefte ved v. 3.5.6-1.

Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes krystallinsk valaciclovir-hydroklorid, kjennetegnet ved at det har i det vesentlige samme røntgen pulver diffraksjonsmønster som vist i Figurene 1 til 3, hvori krystallformrenheten i enhver legemiddelporsjon av valaciclovir hydroklorid er minst 70 vekt-% av det vannfrie valaciclovir hydroklorid som har i det vesentlige det samme røntgen pulver dif-fraksjonsmønster som vist i Figurene 1-3.

I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes valaciclovir hydroklorid kjennetegnet ved at valaciclovir-hydrokloridet er i vannfri krystallinsk form, tilnærmet fritt for andre former for valaciclovir hydroklorid (dvs. i mer enn 90 vekt-% vannfri krystallinsk form renhet), og som har røntgen pulver diffraksjonsmønstre som vist i Figurene 2 og 3.

I en utførelse av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes krystallinsk valaciclovir-hydroklorid for anvendelse ved medisinsk terapi. Denne medisinske terapi kan være fremstilling av et medikament til behandling av en herpesvirus-infeksjon.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av valaciclovir-hydroklorid kjennetegnet ved at valacidovir-hydrokloridet er i vannfri krystallinsk form, som i det vesentlige inkluderer tilnærmet de d-avstander som er definert tidligere hvori det produserte valaciclovir hydroklorid i vannfri krystallinsk form har et hydratvanninnhold på ikke mer enn 3 vekt-%, eller hvori krystallformrenheten i enhver legemiddelporsjon av det produserte valaciclovir hydroklorid er minst 70 vekt-% av det vannfrie krystalline valaciclovir hydroklorid som definert over, fremgangsmåten omfatter behandling av valaciclovir-hydroklorid med et solubitiserende løsningsmiddel, som er en lavere alkohol med 1 til 4 karbonatomer eller et lavere keton med 3 til 6 karbonatomer som tjener til å omdanne en viss mengde valaciclovir-hydroklorid i den nevnte vannfrie krystallinske form; og deretter isolere den nevnte vannfrie krystallinske form; hvori det solubiliserende løsningsmiddel er en lavere alkohol som har 1 til 4 karbonatomer eller et lavere keton inneholdende 3 til 6 karbonatomer.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av valaciclovir-hydroklorid i en vannfri krystallinsk form, som har vesentlig de ovenfor viste d-avstander, og som omfatter følgende trinn: a) dannelse av valaciclovir i løsning enten som fri base eller i saltform; b) omdannelse av valaciclovir som fri base eller som et salt derav (når dette ikke er hydrokloirdsaltet) til valaciclovir-hydroklorid; c) isolering av valaciclovir-hydroklorid fra løsningen og eventuelt fjerning av ubundet (fuktig, ikke-solvatisert) løsningsmiddel slik at valacidovir-hydrokloridet blir tilbake i tilnærmet tørr form; d) behandling av valaciclovir-hydroklorid med et solubiliserende løsningsmiddel, som er en lavere alkohol som har 1 til 4 karbonatomer eller et lavere keton

som inneholder 3 til 6 karbonatomer som tjener til å omdanne en viss mengde

av det eventuelt tørkede valaciclovir-hydroklorid fra trinn c) til den nevnte

vannfrie krystallinske form; og

e) isolering av nevnte vannfrie krystallinske form.

Valaciclovir kan fremstilles etter en hvilken som helst kjent metode, men

fortrinnsvis etter de metoder som er beskrevet i de ovenfor angitte referanser (US-patent 4.957.924, europeisk patent 0308.065 og Beauchamp et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 303,157-164 (1992), hvor beskrivelsen i US-patent 4.957.924 herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse. Fortrinnsvis starter prosessen med acyklovir, hvis syntese er beskrevet i Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585 (1978), UK-patent 1.523.865 og US-patent 4.199.574). Acyklovir forestres først til dets L-valinester (valaciclovir) ved å benytte et eventuelt beskyttet L-valin, for eksempel karbobenzyloksy-L-valin (CBZ-L-valin) i et løsnings-middel som f.eks. pyridin eller DMF, i nærvær av et koblingsmiddel som N.N'-dicykloheksylkarbodiimid, eventuelt i nærvær av en base, så som 4-dimetylamino-pyridin, som katalysator. Beskyttelsesgrupper kan fjernes på kjent måte (f.eks. ved behandling med maursyre i nærvær av 5% palladium på kull) etter fdrestringsreak-sjonen. Valaciclovir i form av den frie base eller et salt av en annen syre (f.eks. formiatet) kan omdannes til hydrokloirdsaltet på konvensjonell måte, for eksempel ved behandling med saltsyre i et løsningsmiddel.

Syntesen av valaciclovir-hydroklorid fører i alminnelighet til at forbindelsen dannes i løsning i reaksjonsblandingen, hvorfra det kan fraskilles og renses som et produkt i fast form. Valaciclovir-hydroklorid kan deretter eventuelt tørkes, f.eks. ved oppslemming i aceton og påfølgende tørking. En rekke faktorer virker inn på den krystallinske form av faststoff-produktet, og i henhold til foreliggende oppfinnelse justeres separasjonsbetingelsene og/eller påfølgende behandlingsbetingelser slik at det dannes valaciclovir-hydroklorid i den vannfrie krystallinske form. For eksempel kan en hydratform av valaciclovir-hydroklorid omdannes til den vannfrie krystallinske form ved å benytte et passende løsningsmiddel under egnede betingelser.

Et slikt passende løsningsmiddel som fortrinnsvis er et vannløselig organisk løsningsmiddel, bør være tilstrekkelig solubiliserende og bør benyttes i en mengde som tillater delvis solubilisering til å bevirke omdannelse og utfelling, for eksempel fra en hydratisert krystallinsk form til den ønskede vannfrie krystallinske form av valaciclovir-hydroklorid. Løsningsmidlet fjernes til slutt ved tørking under vakuum. Fortrinnsvis er det organiske løsningsmiddel en alkohol, gjerne en lavere alkohol som inneholder 1 til 4 karbonatomer eller et lavere keton (inneholdende 3 til 6 karbonatomer) for eksempel metanol, isopropylalkohol, etanot eller et løsningsmiddel som i det vesentlige består av etanol. Helst er den lavere alkohol etanol eller et løsningsmiddel som i det vesentlige utgjøres av etanol, for eksempel i form av denaturert alkohol, så som SVM eller metyl-denaturert sprit. Helst inneholder også det lavere keton vann, og er fortrinnsvis vandig aceton som har et vanninnhold på ca. 6-12 vekt%. Fortrinnsvis oppslemmes medikamentet i det lavere ketonet. Våre tidlige undersøkelser tydet også på at metanol og isopropylalkohol også skulle være egnede lavere alkoholer.

Det solubiliserende løsningsmiddel kan være etanol eller et løsningsmiddel som hovedsakelig består av etanol og det tilsettes i en mengde som kan utgjøre fra ca. 17 vekt% til ca. 40 vekt% av det tilnærmet tørre valaciclovir-hydroklorid.

Valaciclovir-hydroklorid kan dannes i løsning, for eksempel i etanol/vann, oppnådd for eksempel ved hjelp av den ovenfor omtalte generelle fremgangsmåte, hvoretter valaciclovir-hydroklorid isoleres ved partiell fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon, etterfulgt av utfelling, for eksempel ved tilsetning av aceton. Valacidovir-hydrokloridet (f.eks. det som er isolert etter trinn c, ovenfor) kan på dette trinn fraskilles i en ustabil solvatisert form ved filtrering. Dette produktet som er i en ikke-ønsket form, kan deretter eventuelt tørkes og behandles videre til den ønskede vannfrie, krystallinske form som beskrevet nedenfor.

Det fuktige valaciclovir-hydroklorid oppnådd etter den første isolering (som i trinn c, ovenfor) blir fortrinnsvis tørket; f.eks. ved å oppslemmes i aceton og deretter filtreres, hvorpå det fuktige faststoffet tørkes, for eksempel ved ca. 30° til ca. 70°C, for å tilveiebringe tilnærmet tørt valaciclovir-hydroklorid. På dette tidspunkt kan valacidovir-hydrokloridet inneholde en høy andel av dihydratformen som har et teoretisk innhold av hydratvann på ca. 9,8%.

I henhold til en fremgangsmåte for dannelse av vannfritt krystallinsk valaciclovir-hydroklorid blandes det tilnærmet tørre valaciclovir-hydroklorid (som oppnådd ovenfor) med en viss mengde lavere alkohol med 1 til 4 karbonatomer, så som etanol eller denaturert alkohol, fortrinnsvis i en mengde på ca. 15 til 40 vekt%, helst ca. 17 til 30 vekt%. Blandingen oppvarmes deretter, for eksempel fra ca. 50°C til 70°C i flere timer. Til slutt tørkes produktet under vakuum for å fjerne gjenværende løsningsmiddel, for eksempel ved ca. 50°C til 70°C.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk formulering som omfatter valaciclovir-hydroklorid sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, hvor valacidovir-hydrokloridet er som definert tidligere heri.

Den vannfrie krystallinske form av valaciclovir-hydroklorid (heretter omtalt som «virkestoffet») kan anvendes innen medisinsk terapi, f.eks. ved behandling av en virussykdom i et dyr, f.eks. et pattedyr så som mennesket. Forbindelsen er spesielt egnet for behandling av sykdommer forårsaket av forskjellige DNA-virus, så som herpes-infeksjoner, for eksempel herpes simplex 1 og 2, varicella zoster, cytomegalo-virus, Epstein Barr-virus eller humant herpes virus-6 (HHV-6) så vel som sykdommer forårsaket av hepatitt B. Virkestoffet kan også benyttes til behandling av papillom- eller vortevirus-infeksjoner, og kan dessuten administreres i kombinasjon med andre terapeutiske midler, som for eksempel med zidovudine, for å behandle retroviralt assosierte infeksjoner, særlig HIV-infeksjoner.

I tillegg til dets anvendelse innen humanmedisinsk terapi kan virkestoffet administreres til andre dyr for behandling av virussykdommer, f.eks. til andre pattedyr.

I et ytterligere aspekt omhandler foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk formulering presentert som diskrete enheter som er komprimerte tabletter hvori formuleringen er ifølge krav 23, fremgangsmåten omfatter å: blande valacidovir-hydrokloridet ifølge ethvert av kravene 1-6, som er i en frittflytende form, slik som pulver eller granulater, med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt eller dispergerende middel; og

komprimere blandingen i en passende maskin for å fremstille komprimerte

tabletter.

f en utførelse omhandler foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering som omfatter å fremstille valacidovir-hydrokloridet i vannfri krystallinsk form, ved en fremgangsmåte som beskrevet heri.

virkestoffet kan gis ved hjelp av en hvilken som helst hensiktsmessig administrasjonsmåle for den tilstand som skal behandles, men den foretrukne administra-

sjonsmåte er peroralt. Den foretrukne administrasjonsmåle kan imidlertid variere, for eksempel med mottagerens tilstand. De mengder virkestoff (som definert ovenfor) som fordres for hver av de ovenfor nevnte anvendelser og indikasjoner, vil avhenge av en rekke faktorer, inklusivt alvoret ved den tilstand som skai behandles og av den aktuelle mottager og vil i siste instans avgjøres av behandlende lege eller veterinær. For disse anvendelser og indikasjoner vil imidlertid en egnet effektiv dose generelt være i området 1 til 150 mg per kg legemsvekt per dag, fortrinnsvis i området 5 til 120 mg per kg legemsvekt per dag (om intet annet er angitt, er alle vektangivelser av virkestoff beregnet med hensyn til valaciclovir som fri base). Den ønskelige dose gis fortrinnsvis som én, to, tre eller fire elter flere avdelte doser som administreres i passende mellomrom i løpet av dagen. Disse avdelte dosene kan administreres i enhetsdoseform, som for eksempel inneholder ca. 50 til 2000 mg, fortrinnsvis ca. 250, 500,1000 eller 2000 mg virkestoff per enhetsdoseform.

Som rettesnor angis følgende doseringsregimer.

behandling av herpes simplex-virus type 1- og 2-infeksjon:- total døgndose på ca. 1 eller 2 g administrert som 500 mg to ganger per dag eller 1 g to ganger per dag i 5 til 10 dager; undertrykkelse av herpes simplex-virus type 1- og 2-infeksjoner:- total døgndose på ca. 250 til 1 g i ca. 1 til 10 år (avhengig av pasienten);

behandling av varicella zoster-virusinfeksjoner (for eksempel helvetesild):- total døgndose på ca. 3 g administrert som 1 g tre ganger per dag i 7 dager; undertrykkelse av cytomegalo-virusinfeksjoner:- total døgndose på ca. 8 g administrert som 2 g fire ganger per dag; for transplantat-pasienter administreres denne døgndose i tre til seks måneder under risikoperioden; og for HIV-positive pasienter administreres en døgndose som vanligvis anbefales for å forbedre livskvaliteten, for eksempel i 2 år eller lenger.

Resultatene hittil tyder på at valaciclovir kan benyttes for effektiv undertrykkelse av residiverende herpes genitalis i en daglig engangsdose på fra ca.

200 mg til ca. 1000 mg over en effektiv behandlingsperiode. De mest sannsynlige døgndoser er 250 mg, 500 mg eller 1000 mg.

Selv om det er mulig å administrere virkestoffet for seg, er det fordelaktig å presentere det som en farmasøytisk formulering. Formuleringen omfatter virkestoffet, som definert ovenfor, sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpe-stoffer for disse og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. Hjelpestoffene må være «akseptable» i den forstand at de er forlikelige med formuleringens øvrige ingredienser og ikke skadelige for mottageren.

Formuleringene inkluderer slike som er egnet for peroral administrering og kan tilberedes i enhetsdoseform, fremstillet etter velkjente fremgangsmåter innen farma-siområdet. Slike metoder inkluderer det trinn å bringe sammen virkestoffet med bær-eren som utgjøres av én eller flere hjelpeingredienser. Generelt fremstilles formuleringene ved jevnt og intimt å bringe virkestoffet sammen med flytende bærere eller findelte faste bærere, eller begge deler og deretter om nødvendig forme produktet.

Formuleringer som ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for peroral administrering, kan tilberedes som diskrete enheter og presenteres i enhetsdoseringsform, så som kapsler, pulverkapsler, puter av granuler eller tabletter (så som en svelgbar, dispergerbar eller tyggbar tablett) som hver inneholder en på forhånd be-stemt mengde av virkestoffet; som pulver eller granuler; som en løsning eller suspen-sjon i en vandig væske eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann emulsjon eller en flytende vann-i-olje emulsjon. Virkestoffet kan også tilberedes som bolus, latverge eller pasta.

En tablett kan fremstilles ved komprimering eller støping, eventuelt med ytterligere én eller flere hjelpe-ingredienser. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved i en passende maskin å komprimere virkestoffet i en frittstrømmende form, som f.eks. pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergerings-middel. Støpte tabletter kan fremstilles ved i en passende maskin å støpe en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt overtrekkes eller forsynes med deleskår og kan formuleres slik at det bevirkes langsom eller kontrollert frigjøring av virkestoffet.

Foretrukne enhetsdose-formuleringer er slike som inneholder en døgndose eller en enhet av en avdelt døgndose (som nevnt ovenfor) eller en passende del derav, av virkestoffet.

I tillegg til de ingredienser som er spesielt nevnt ovenfor, kan formuleringene ifølge oppfinnelsen inkludere andre konvensjonelle midler som har sammenheng med den aktuelle formuleirngstype. For eksempel kan de som er egnet for peroral administrering, inkludere aromastoffer eller smakmaskerende midler.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere gjennom de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

A. 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)metoksy]etyl-N-[(benzyloksy)karbonylj-L-valinat

CBZ-L-valin (170 g) ble løst i dimetylformamid (DMF) (750 mL) og avkjølt. En kald løsning av N.N-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (156,7 g) i DMF (266 mL) ble tilsatt og omrørt under avkjøling. Acyklovir (10,1 g) ble tilsatt i en enkelt porsjon hvoretter 4-(dimetylamino)pyridin (9,4 g) ble tilsatt under opprettholdelse av kjøl-ingen. Blandingen ble omrørt i kald tilstand over natten. Et hvitt bunnfall av biproduk-tet ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratvotumet ble redusert ved vakuum-desttlla-sjon og konsentratet behandlet med vann (663 mL) og deretter oppvarmet til 70°C. Suspensjonen ble avkjølt til 20°C og filtrert og faststoffet vasket med vann.

Det fuktige råmaterialet ble deretter renset ved omkrystallisasjon fra denaturert alkohol (1,2 L) for å oppå tittelforbindelsen som et fuktig hvitt krystallinsk faststoff (281,5 g).

B. 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-L-valinat-hydroklorid

2-[{2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-valinat (175 g) ble anbragt i vandig denaturert alkohol (335 mL/795 mL) og oppvarmet til kokepunktet. Løsningen ble deretter avkjølt til 40°C. Suspensjonen ble behandlet med 5% palladium på kull-katalysator (35 g våtvekt, 50% vanninnhold) hvorpå maursyre (30,6 mL) 90 vekt%) ble tilsatt i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter tilsatt en ny porsjon maursyre (19,5 mL), hvoretter blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren. Filterkaken ble vasket med denaturert alkohol og de kombinerte filtratene behandlet med konsentrert saltsyre (33,7 mL), hvoretter den resulterende blanding ble konsentrert ved vakuum-destillasjon.

Aceton (1295 mL) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter og suspensjonen omrørt i 1 time før frafiltrering av produktet. Faststoffet ble deretter oppslemmet med aceton (ca. 530 mL), filtrert på nytt og tørket i vakuum ved 60°C for å oppnå tittelforbindelsen (1123 g : 81,6%).

En 15 g prøve av dette materialet ble kombinert med denaturert alkohol (ca. 7 mL) til det var fuktig og under omrøring oppvarmet til 60°C over natten i en lukket kolbe for unngå tap av alkohol og opprettholde blandingens fuktighet. Blandingen ble deretter tørket ved 60°C i vakuum for å oppnå produktet i den ønskede morfologe form.

Fysikalske data:

Karl Fischer-verdi: 0,9 vekt% vann.

Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterne for produktet i Eksempel 1B er vist i

Figur 1 i de ledsagende tegninger.

d-avstandene og ytterligere røntgen-diffraksjonsdata er vist i Tabell 1.

Pulverprøven benyttet for å frembringe de ovenfor angitte røntgen-diffrak-sjonsdata ble frembragt etter en tilsvarende metode som den pulverprøve som ble benyttet for å frembringe røntgen-diffraksjonsdataene i Tabell 2 (beskrevet nedenfor) bortsett fra at den følgende fremstilling ble benyttet for å fremstille pulverprøven for de ovenfor angitte data.

Prøven ble fremstillet ved oppmaling av 1 g prøve i en plastkopp under bruk av to akryl-kuler i 5 minutter i en Chemplex Spectromill. Prøvene ble deretter pakket mot en glassplate til en dybde på 2 mm.

Røntgen-diffraksjonsopptaket ble gjort ved å benytte et Scintag PADV diffraktometer i trinnopptaksmodus ved 0,02° per trinn og en 10 sekunders telling per trinn. Prøveholderen ble rotert med 1 omdreining per sekund under opptaket. Ytterligere innstillinger som angitt nedenfor.

Intensiteten av toppene er angitt som absolutte tellinger av toppens øvre punkt. Intensitetsenhetene på røntgen-diffraksjonsplottet er tellinger/sekund. Den absolutte telling = tellinger/sek. x tellingstid = tellinger/sek. x 10 sek. Toppintensitet-ene i tabellen er her korrigert for bakgrunn og bidraget til kobber K alfa II røntgen-bølgelengden.

Små variasjoner i d-avstandene som følge av det bestemte diffraktometer som benyttes og av analytikerens prøveprepareringsteknikk, må forventes. Mer variasjon av de relative toppintensiteter er å forvente. Identifikasjon av den eksakte krystallform av et medikament bør primært baseres på observerte d-avstander med mindre vekt på relative toppintensiteter. For å identifisere anhydrat-krystallformen av valaciclovir-hydroklorid, er de femten mest intense diffraksjonstoppene relativt karakteristiske. Disse toppene inntrer ved 10,25 ± 0,08, 8,14 ± 0,06, 7,31 ± 0,06, 6,11 ± 0,05, 5,85 ± 0,03, 5,38 ± 0,02, 5,24 ± 0,02,4,89 ± 0,02,4,43 ± 0,02,

4,07 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,40 ± 0,02, 3,31 ± 0,0,2, 2,92 ± 0,02 og 2,78 ± 0,02

Ångstrøm. Feilen ved bestemmelse av d-avstander avtar med økende diffraksjons-skanderingsvinkel eller økende d-avstand. Feilen fortoppen ved 10,25 Ångstrøm vil for et riktig innstillet diffraktometer og riktig fremstillet prøve, være ca. ± 0,08 Ångstrøm og feilen for toppen på 2,78 Ångstrøm være ca. ±0,01 Ångstrøm.

Den første topp ved 3,56 grader i linje-listen skyldes en hydratisert krystallfase av valaciclovir-hydroklorid og ikke anhydrat-krystallformen.

I en annen prøve av vannfri krystallinsk valaciclovir-hydroklorid ble følgende d-avstander oppnådd: 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2.63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37,2,32.

De femten mest karakteristiske toppene er 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,05,

7,27 ± 0,04, 6,08 ± 0,03, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02,

4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,01, 3,71 ± 0,01, 3,39 ± 0,01, 3,32 ± 0,01, 2,9 ± 0,01 og 2,77 ±0,01.

Eksempel 2

A. 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-valinat

CBZ-L-valin (167 g) ble løst i dimetyrformamid (DMF) (750 mL) og avkjølt. En kald løsning av N,N-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (153,5 g) i DMF (266 mL) ble tilsatt etterfulgt av acyklovir (111,7 g) i én porsjon. 4-(dimetylamino)pyridin (9,4 g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i kald tilstand over natten. Et hvitt bunnfall av bi-produktet ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratvolumet ble redusert som tidligere for å gi tittelforbindelsen (215,3 g).

2-[(2-aminc^1,6-dihydrc-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-N-[(benzyioksy)karbonyl]-L-valinat (200 g) ble anbragt i vandig denaturert alkohol (382 mL/908 mL) og oppvarmet til kokepunktet for å løse opp faststoffet. Løsningen ble deretter avkjølt til 40°C. Suspensjonen ble behandlet med en 50 vekt% pasta av 5% palladium på kull-katalysator og vann (40 g) og deretter i løpet av 1 time, tilsatt maursyre (96 vekt%:32,8 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time hvoretter en ny porsjon maursyre (20,88 mL) ble tilsatt og blandingen filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble behandlet med konsentrert saltsyre (38,56 mL) og den resulterende blanding destillert og konsentrert under vakuum.

Aceton (1480 mL) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter og suspensjonen omrørt i 1 time før frafirtrering av produktet. Faststoffet ble deretter oppslemmet med aceton (ca. 500 mL), filtrert på nytt og tørket ved 60°C i vakuum for å gi tittelforbindelsen (137,75 g : 87,6%).

En 10 g prøve av dette materialet ble blandet med denaturert alkohol

(3,5 mL), oppvarmet til 60°C i flere timer og løsningsmidlet deretter fjernet i vakuum for å frembringe produktet i den ønskede morfologe form.

Resultat: valaciclovir-hydroklorid i vannfri krystallinsk form ble oppnådd tilnærmet fri for andre former av valaciclovir-hydroklorid (dvs. i mer enn ca. 90 vekt% vannfri krystallform-renhet).

Fysikalske data:

Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteme for produktet fra Eksempel 2B er vist i

Figurene 2 og 3 i de ledsagende tegninger, hvor:

Fig. 2 er et lineært innplottet røntgen-diffraktogram; og

Fig. 3 er et kvadratrot innplottet røntgen-diffraktogram.

d-avstander og ytterligere røntgen-diffraksjonsdata er vist i Tabell 2.

Diffraksjonsmønsterne for produktet fra Eksempel 2B ble frembragt på et Philips PW1800 automatisk røntgen-purverdiffraktometer ved å benytte en skander-ing på 2 til 45 26 med trinn-intervaller på 0,02 grader og en integrasjonstid på 4 sekunder per trinn.

Generator-innstillinger: 40 kV, 45 mA, Cu alfa 1, 2 bølgelengder: 1,54060, 1,54439 A; trinnavstand, prøvetid: 0,020 grader, 4,00 sek. 0,005 grad/sek.; monokromator benyttet: ja; spredningsåpning: automatisk (bestrålt prøvelengde: 10,0 mm); området for toppvinkel: 2,000-45,000 grader, området for D-avstand: 44,1372 - 2,01289 Å; topp-posisjonskriterium: topp av utjevnede data; cryst. Topp med området: 0,00 - 2,00 grad: minimums-topp-signifikans: 0,75, maksimums intensitet: 7621 ets., 1905,3 eps.

Pulverprøven ble fremstillet som følger:

En 1 gram porsjon valaciclovir-hydroklorid ble overført til en Retsch 10 mL polystyren-beholder, ref. 31-762, inneholdende 2 akryl-kuler, ref. 26-253 og deretter oppmalt til et meget fint pulver ved å benytte en Retsch MM2-mølle innstillet på 100% styrke i 5 minutter. Det oppmalte pulveret ble ført over i en Philips PW1811/10 prøveholder som var anbragt invertert på en perfekt glatt overflate (f.eks. som realisert av en glassplate eller en høyglanspolert metallflate). Pulveret ble deretter pakket i holderen og mer pulver tilsatt og pakket inntil holderen var full. En Philips PW1811 00-bunnplate ble deretter spent fast i holderen og hele montasjen vendt opp ned før glass/metall-platen ble tatt bort ved å løftes oppover for å få frem den glatte prøve-overflaten som fluktet med holderens.

Som illustrert ovenfor kan krystallinske former av valaciclovir-hydroklorid karakteriseres ved hjelp av deres røntgen-pulverdiffraksjonsmønster. Figur 1 og 3 viser diffraktogramrner av den vannfrie krystallinske form av valaciclovir-hydroklorid som et lineært plottdiagram (Figur 1 og 2) og som et kvadratrot-plottdiagram (Figur 3). I hvert tilfelle viser diffraktogrammet tellingshastighet (intensitet av den avbøyde topp) mot diffraksjonsvinkelen 26. Det lineære plottdiagram muliggjør lett «rationing» av topp-forsterkningene, mens kvadratrot-plottdiagrammet svekker små topper, hvorved hovedtoppene i diffraksjonsmønsteret fremheves.

Eksempel 3

Hygroskopisitets- og stablitets-målinger av vannfritt krystallinsk valaciclovir-hydroklorid

Hygroskopisitet: et integrert mikrobalanse-system ble benyttet for å måle vann-sorpsjons-Iikevektsprofiler (Modell MB300G, VTI Corp.), med en innveining på ca. 20 g valaciclovir-hydroklorid og ved å benytte følgende betingelser: Tørkeparametere: Temperatur: 65°C; oppvarmingshastighet: 10°C/min.; likevektskriterier 5 ug; prøveintervall: 5 min.

Sorpsjons-parametere:

Temperatur 25°C; likevektskriterier: 5 |ig; prøveintervall: 5 min.

Data-innsamlingsintervall: 2 min

Vann-sorpsjons/desorpsjonen var isotermer angitt i Figur 4.

Isotermene viser at det kun absorberes en liten mengde vann. Denne ab-sorpsjonen skyldes i virkeligheten at det i prøven forekommer hydratiserte krystall-former, hvilket stemmer overens med de 0,9 vekt% vann som ble mått ved Karl Fischer titreringen.

Virkningen av den lille mengde av dette hydrat fremgår tydeligere ved å sammenligne med isotermene i Figur 5 som ble frembragt med tilnærmet 100% vannfri krystallform.

Røntgen-pulverdiffraksjon: ingen endring av det initiale pulvermønster og mønsteme av materialer oppbevart i 4 uker ved 40°C, romtemp./60% RH (relativ fuktighet) og 40°C/75% RH.

Stabilitetsdata for fire uker kjemisk holdbarhet:

vekt% på vannfri basis

ND - ikke påvist

Data avrundet til nærmeste 1,1 vekt%

<*> Ingen signifikant økning av 2-hydroksyetyl-valinat-hydroklorid; de faktiske verdiene mellom inrtial-tidspunktet og 4 ukers tidspunktet ligger innenfor 0,03% fra hverandre (som er innenfor de eksperimentelle feil).

Eksempel 4

Ytterligere hygroskopisitets- og stabilitets-undersøkelser ble foretatt på tilnærmet 100% vannfri krystallform ved 30°C/75% RH (12 måneder) og 40°C/75% RH (6 måneder).

Prøver oppbevart ved 30°C/75% RH og 40°C/75% RH i henholdsvis 12 måneder og 6 måneder, oppviste ingen signifikant endring i fuktighetsinnhold (Karl

Fischer) eller krystallinitet (ifølge måling ved røntgen-pulverdiffraksjon). Ved å benytte det integrerte mikrobalansesystemet, ble det ikke målt mer enn 0,5 vekt% vann absorbert ved 25°C ved relative fuktigheter opp til 90%. En egen prøve oppbevart i 2,5 måneder ved 25°C og 75% RH bekreftet dessuten fuktighetsinnholdet målt ved hjelp av det integrerte mikrobalansesystemet, hvilket vil si ca. 0,3% fuktighet ved 75% RH.

Resultatene tyder på at den vannfrie krystallinske form av valaciclovir-hydroklorid er kjemisk og fysikalsk stabil.

Disse karakteristika gir den vannfrie krystallinske form gode formulerings- og lagrings-egenskaper og bidrar til på reproduserbar måte å oppnå produktsatser med høy krystallinsk renhet.

Tablettfremstilling for Eksempel 5:

Trinn 1. Ingrediensene angitt nedenfor ble siktet med en håndsikt som vist.

30 mesh

valaciclovir-hydroklorid

laktose

mikrokrystallinsk cellulose

povidon K30

crospovidone

60 mesh

magnesiumstearat

kolloidatt silisiumdioksyd (CSD)

Trinn 2. Ingrediensene siktet med 30-mesh sikten fra Trinn 1, ble med unntak

av povidon, blandet i en 28 titer V-blander i 10 minutter.

Trinn 3. 1,540 kg SD3A alkohol (etanol denaturert med 5% metanol) ble deretter blandet med 0,6600 kg renset vann, og det siktede povidon, 0,1548 kg, ble løst i 0,6192 kg av de blandede løsningsmidler ved manuell omrøring.

Trinn 4. De blandede pulverne fra Trinn 2 ble deretter granulert i en 28 liter Littleford Lodige mikser under tilsetning av det oppløste povidon under blandingen. Ytterligere 1,315 kg blandet løsningsmiddel ble tilsatt, og blandingen omvalset i totalt 7 minutter som vist nedenfor.

Røreverk 7 min Hakker 6,5 min.

Trinn 5. Granulatet fra Trinn 4 ble deretter tørket i en virvelskikt-tørker (Glatt GPCG5) med en luft-innløpstemperatur på 50°C til et akseptabelt fuktighetsinnhold på ca. 1,0 til 3,0% L.O.D.

Trinn 6. Materialet fra Trinn 5 ble deretter siktet ved å benytte en Fitz-mølle modell M forsynt med en 30 mesh sikt, med foroverrettede kniver, drevet med middels hastighet.

Trinn 7. Det siktede magnesiumstearat fra Trinn 1 ble tilsatt til materialet fra

Trinn 6 og blandet i 5 minutter ved å benytte blanderen fra Trinn 2.

Trinn 8. Glattemiddel-holdig granulat, 2,650 kg, (fra Trinn 7) ble veid og det siktede CSD, fra Trinn 1, tilsatt og deretter finfordelt manuelt, og blandingen blandet i 5 minutter i blanderen fra Trinn 2. Blandingen ble komprimert for å danne tabletter på en Manesty Beta Press forsynt med ovalt stanseverktøy, 19,1 mm x 10,2 mm, med en vekt av kompresjonslegemet på ca. 935,2 mg.

Tablettfremstilling for Eksempel 6:

Trinn 1. Ingrediensene for kjernen ble siktet med en 20 mesh håndsikt og

deretter blandet inn i en V-blander av passende størrelse i 10 minutter.

Trinn 2. Det blandede pulver fra Trinn 1 ble deretter granulert i en 10 liter høyskjær-blander (modell SP1) ved tilsetning av rent vann under blandingen. Ca. 11-14% vann, vekt/vekt av kjerne-ingrediensene, ble deretter tilsatt og blandingen omvalset i 3 til 4,5 minutter.

Trinn 3. Granuatet fra Trinn 2 ble tørket i en bakke- (Eksempel 5,6 og 7) eller vakuum- (Eksempel 3 og 4) tørker (modell SP1) ved en temperatur på 50°C, til et akseptabelt fuktighetsinnhold på ca. 1,0 til 2,0% L.O.D.

Trinn 4. De øvrige ingrediensene ble siktet gjennom en 20 mesh sikt og tilsatt til kjerne-ingrediensene fra Trinn 3 og blandingen deretter siktet ved å benytte en Comil modell 197 AS forsynt med en 1,6 mm sikt.

Trinn 5. Blandingen ble deretter blandet i en V-blander av passende størrelse i

5 minutter.

Trinn 6. Det blandede granulat fra Trinn 5 ble komprimert på en Manesty Beta Press forsynt med kapselformet verktøy, 18,25 mm x 7,14 mm, med en presslegemevekt på ca. 700 mg og en komprimeirngskraft på ca. 14,5 til 18 kN.

Trinn 7. Tabletten kan deretter eventuelt filmdrasjeres ved å benytte standard-metoder, som f.eks. under anvendelse av hvitt farvekonsentrat, metyl-hydroksypropylcellulose, titandioksyd, polyetylengfykol og polysorbat.

Claims

1. Valaciclovir-hydroklorid, karakterisert ved at valacidovir-hydrokloridet er i vannfri krystallinsk form og har et hydratvanninnhold på maksimalt 3 vekt-% og inkluderer i det vesentlige følgende d-avstandsmønster (i Ångstrøm):

10,20 ±0,08, 8,10 ±0,06, 7,27 ±0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ±0,03, 5,37 ±0,02, 5,23 ±0,02, 4,89 ±0,02, 4,42 ±0,02, 4,06 ±0,02, 3,71 ±0,02, 3,39 ±0,02, 3,32 ±0,02, 2,91 ±0,02, 2,77 ± 0,02.

2. Valaciclovir-hydroklorid karakterisert ved at valacidovir-hydrokloridet er i vannfri krystallinsk form og har et hydratvanninnhold på maksimalt 3 vekt-% og inkluderer i det vesentlige de følgende d-avstandsmønster (i Ångstrøm):

3. Krystallinsk valaciclovir-hydroklorid ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det har et hydratvann-innhold på maksimalt 2 vekt%.

4. Krystallinsk valaciclovir-hydroklorid ifølge krav 3, karakterisert ved at det har et hydratvann-innhold på maksimalt 1 vekt%.

5. Krystallinsk valaciclovir-hydroklorid, karakterisert ved at det har i det vesentlige samme røntgen pulver diffraksjonsmønster som vist i Figurene 1 til 3, hvori krystallformrenheten i enhver legemiddelporsjon av valaciclovir hydroklorid er minst 70 vekt-% av det vannfrie valaciclovir hydroklorid som har i det vesentlige det samme røntgen pulver diffraksjonsmønster som vist i Figurene 1-3.

6. Valaciclovir hydroklorid karakterisert ved at valacidovir-hydrokloridet er i vannfri krystallinsk form, tilnærmet fritt for andre former for valaciclovir hydroklorid (dvs. i mer enn 90 vekt-% vannfri krystallinsk form renhet), og som har røntgen pulver diffraksjonsmønstre som vist i Figurene 2 og 3.

7. Krystallinsk valaciclovir-hydroklorid ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, for anvendelse ved medisinsk terapi.

8. Anvendelse av valaciclovir-hydroklorid ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, for fremstilling av et medikament til behandling av en herpesvirus-infeksjon.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av valaciclovir-hydroklorid karakterisert ved at valacidovir-hydrokloridet er i vannfri krystallinsk form som i det vesentlige inkluderer tilnærmet de d-avstander som er definert i krav 1 eller 2, hvori det produserte valaciclovir hydroklorid i vannfri krystallinsk form har et hydratvanninnhold på ikke mer enn 3 vekt-%, eller hvori krystallformrenheten i enhver legemiddelporsjon av det produserte valaciclovir hydroklorid er minst 70 vekt-% av det vannfrie krystalline valaciclovir hydroklorid som definert over, fremgangsmåten omfatter å behandle valaciclovir-hydroklorid med en mengde av et solubiliserende løsningsmiddel, som tjener til å omdanne en viss mengde av nevnte valaciclovir-hydroklorid til den nevnte vannfrie krystallinske form, og at den vannfrie krystallinske form deretter isoleres; hvori det solubiliserende løsningsmiddel er en lavere alkohol som har 1 til 4 karbonatomer, eller et lavere keton, inneholdende 3 tit 6 karbonatomer.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, som omfatter trinnene: a) dannelse av valaciclovir i løsning enten som fri base eller i saltform; b) omdannelse av valaciclovir som fri base eller satt derav (når det ikke er hydrokloridsaltet) til valaciclovir-hydroklorid; c) isolering av valaciclovir-hydroklorid fra løsningen og eventuelt fjerning av ubundet (fuktig, ikke-solvatisert) løsningsmiddel slik at valacidovir-hydrokloridet blir tilbake i tilnærmet tørr form; d) behandling av valaciclovir-hydroklorid med et solubiliserende løsningsmiddel som tjener til å omdanne en viss mengde av det eventuelt tørkede valaciclovir-hydroklorid til den nevnte vannfrie krystallinske form, hvori det solubiliserende løsningsmiddel er en lavere alkohol som har 1 til 4 karbonatomer, eller et lavere keton, inneholdende 3 til 6 karbonatomer.og e) isolering av nevnte vannfrie krystallinske form.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at det solubiliserende løsningsmiddel er etanol eller et løsningsmiddel som hovedsakelig består av etanol.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det solubiliserende løsningsmiddel er etanol eller et løsningsmiddel som hovedsakelig består av etanol og at den tilsettes i en mengde som kan utgjøre fra ca. 17 vekt% til ca. 40 vekt% av det tilnærmet tørre valaciclovir-hydroklorid.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 10, krav 12 eller 11, avhengig av krav 10, hvori etter den første isoleringen i trinn c), det fuktige valaciclovir-hydroklorid blir tørket, ved å bli oppslemmet i aceton og deretter filtrert og det fuktige faststoff tørket, for å tilveiebringe vesentlig tørt valaciclovir-hydroklorid.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvori det fuktige valaciclovir-hydroklorid blir tørket ved å bli oppslemmet i aceton og deretter filtrert og det fuktige faststoff tørket ved omkring 30oC til omkring 70oC, for å tilveiebringe en vesentlig tørr valaciclovir-hydroklorid.

15. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 9 til 14, hvori det solubiliserende løsningsmiddel er en lavere alkohol som har 1 til 4 karbonatomer, fremgangsmåten omfatter: å blande vesentlig tørt valaciclovir-hydroklorid med omkring 15 til 40 vekt% av den lavere alkohol som har 1 til 4 karbonatomer; deretter varme opp blandingen; og deretter tørke produktet under vakuum for å fjerne restløsningsmiddel.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvori det vesentlig tørre valaciclovir-hydroklorid blir blandet med omkring 17 til 30 vekt% av den lavere alkohol som har 1 til 4 karbonatomer.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 15 eller 16, hvori blandingen av det vesentlige tørre valaciclovir-hydroklorid og den lavere alkoholen blir varmet til 50-70oC i flere timer.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 15,16 eller 17, hvori produktet blir tørket under vakuum ved omkring 50oC til 70oC for å fjerne rest-løsningsmiddel.

19. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 15 til 18, hvori den lavere alkohol som har 1 til 4 karbonatomer er metanol, isopropylalkohol, etanol eller et løsnings-middel som vesentlig består av etanol.

20. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 15 til 18, hvori den lavere alkoholen som har 1 til 4 karbonatomer er etanol eller et løsningsmiddel vesentlig bestående av etanol.

21. Farmasøytisk formulering som omfatter valaciclovir-hydroklorid, sammen med en eller flere farmasøytiske akseptable eksepienter karakterisert ved at valacidovir-hydrokloridet er som definert ifølge ethvert av kravene 1 til 6

22. Farmasøytisk formulering ifølge krav 21, som er passende for oral admi-nistrasjon.

23. Farmasøytisk formulering ifølge krav 22, presentert som diskrete enheter som er tabletter som alle inneholder en forutbestemt mengde av valacidovir-hydrokloridet ifølge ethvert av kravene 1-6.

24. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk formulering som presenteres i enhetsdoseringsform karakterisert ved at formuleringen er som definert i krav 22 eller 23, fremgangsmåten inkluderer trinnene av å bringe i assosiasjon valaciclovir-hydroklorid ifølge ethvert av kravene 1-6 med en bærer som utgjøres av en eller flere tilleggsingredienser.

25. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk formulering presentert som diskrete enheter som er komprimerte tabletter karakterisert ved at formuleringen er ifølge krav 23, fremgangsmåten omfatter å: blande valacidovir-hydrokloridet ifølge ethvert av kravene 1-6, som er i en frittflytende form, slik som pulver eller granulater, med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt eller dispergerende middel; og komprimere blandingen i en passende maskin for å fremstille komprimerte tabletter.

26. Fremgangsmåte for å fremstilling av en farmasøytisk formulering ifølge krav 24 eller 25, som omfatter å fremstille valacidovir-hydrokloridet i vannfri krystallinsk form, ved en fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 9 til 20.