PL182175B1

PL182175B1 - Chlorowodorek walacyklowiru i sposób wytwarzania chlorowodorku walacyklowiru PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL182175B1
Application number: PL96321326A
Authority: PL
Inventors: Barry H Carter; Jane M Partin; Peter G Varlashkin; Richard A Winnike; William B Grubb Iii; Gregory A Conway; Philip G Lake; David M Skinner; David J Whatrup
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2001-11-30
Also published as: IN182468B; JP3176633B2; WO1996022291A1; SK96597A3; AP662A; YU3396A; CA2210799C; FI973063A; CZ297065B6; EP0804436B1; ES2248806T3; SK285329B6; NO315558B1; DE69635106D1; HUP9801836A2; HU222993B1; IL116831A0; PL321326A1; BG63393B1; CN1049893C

Abstract

1. Chlorowodorek walacyklowiru, znamienny tym, ze jest w glównie bezwodnej krystalicznej postaci i ma zasadniczo widmo odleglosci d (w 10-1 0 m): 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest specyficzna krystaliczna postać przeciwwirusowego związku chlorowodorku walacyklowiru i sposób wytwarzania tej postaci chlorowodorku walacy kio wiru.

Związek 9-[(2-hydroksyetoksy)metylo]guanina, znany także pod nazwąacyklowir, ma silne działanie przeciwwirusowe i jest szeroko stosowany do leczenia i profilaktyki zakażeń wirusowych u ludzi, zwłaszcza zakażeń powodowanych przez grupę wirusów opryszczki (patrz np. Schaeffer et al, naturę, 272, 583 - 585 (1978), patent Zjednoczonego Królestwa (UK) nr 1,523,865 i patent USA nr 4,199,574). Acyklowir jest jednak słabo absorbowany z układu żołądkowo-jelitowego po podaniu doustnym i ta jego mała dostępność biologiczna powoduje, że wymagane jest stosowanie dużych dawek leku, zwłaszcza do leczenia mało wrażliwych wirusów lub zakażeń, w celu osiągnięcia i utrzymania w osoczu krwi skutecznego poziomu przeciwwirusowego.

Okazało się, że ester acyklowiru z L-walinąmianowicie L-walinian (2-[2-amino-l ,6-dihydro-6-okso-puryn-9-ylo)metoksyetylu (znany także pod nazwą walacyklowir) ma dużo większą dostępność biologiczną w czasie utrzymywania się właściwości przeciwwirusowych acyklowiru. Korzystną postacią tego związku jest jego sól, chlorowodorek, która jest znana pod nazwą chlorowodorek walacyklowiru. Ester acyklowiru z L-walinąi jego sole obejmujące także chlorowodorek są ujawnione w patencie USA nr 4,957,924 (patrz zwłaszcza przykład IB), w patencie europejskim nr 0,308,065 (patrz zwłaszcza przykład IB) i w Beauchamp et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157- 164 (1992) (patrz zwłaszcza strona 162, kolumna 1).

Stwierdziliśmy, że chlorowodorek walacyklowiru może istnieć w różnych postaciach a ponadto odkryliśmy postać chlorowodorku walacyklowiru, która jest bezwodna i krystaliczna i która niespodziewanie ma zwłaszcza dobre właściwości farmaceutyczne. Zwłaszcza jest ona trwała i zasadniczo niehigroskopijna. Partie tej postaci krystalicznej mogą być konsekwentnie przerobione na postać krystalicznąo dużej czystości to znaczy taką, w której proporcja innej bezpostaciowej formy do postaci krystalicznej chlorowodorku walacyklowiru jest ograniczona. Ponadto ta bezwodna krystaliczna postać ma dobre właściwości magazynowe i może być z łatwością przetwarzana na preparaty farmaceutyczne takie jak tabletki i kapsułki. Zgodnie z wynalazkiem chlorowodorek walacyklowiru jest w głównie bezwodnej krystalicznej postaci mający zasadniczo widmo odległości d (w 10’¹⁰ m):

10,20± 0,08,8,10± 0,06,7,27± 0,06,6,08 ± 0,05,5,83 ± 0,03,5,37± 0,02,5,23 ± 0,02,4,89 ± 0,02,4,42± 0,02,4,06± 0,02,3,71 ±0,02,3,39±0,02,3,32± 0,02,2,91 ±0,02,2,77± 0,02.

Korzystnie chlorowodorek walacyklowiru zawiera nie więcej niż 3% wagowych wody hydratacyjnej, jeszcze korzystnie, nie więcej niż 2% wagowych wody hydratacyjnej, a najkorzystniej nie więcej niż 1% wagowy wody hydratacyjnej.

Ponadto przedmiotem wynalazku jest krystaliczny chlorowodorek walacyklowiru mający zasadniczo takie samo widmo dyfrakcyjne rentgenowskie jako widmo pokazane na figurach 1 do 3.

Każda specyficzna postać cząsteczki ma własne jedyne w swoim rodzaju widmo odległości d, które może być wyznaczone z jej widma dyfrakcyjnego proszkowego rentgenowskiego przy użyciu wzoru Bragga ηλ = 2d sin© gdzie: n jest rzędem dyfrakcji (zwykle 1);

λ jest długością fali promieniowania;

d jest odległością d (w angstremach) ©jest kątem ugięcia promieniowania

Przyjmuje się, że zmierzone odległości d zmieniają się trochę, to znaczy zależą od stopnia upakowania proszku w próbce.

Wynalazek dotyczy bezwodnej krystalicznej postaci zarówno czystej jak i zmieszanej z innymi postaciami chlorowodorku walacyklowiru takimi jak np. uwodnione krystaliczne postacie. Np. w każdej partii bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru mogą być obecne także uwodnione krystaliczne postacie związku.

182 175

Korzystna czystość krystalicznej postaci każdej partii chlorowodorku walacyklowiru wynosi co najmniej 70% wagowych, korzystniejsza co najmniej 80% wagowych, jeszcze korzystniejsza co najmniej 90% wagowych a najkorzystniejsza co najmniej 95% bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru (zdefiniowanego powyżej).

W alternatywnej metodzie oznaczania czystości krystalicznej postaci, gdy bezwodna krystaliczna postać chlorowodorku walacyklowiru zasadniczo nie zawiera wody hydratacyjnej proporcję uwodnionej postaci chlorowodorku walacyklowiru w każdej partii związku można zmierzyć jako całkowitą zawartość wody hydratacyjnej w każdej partii.

Zawartość wody hydratacyjnej mierzy się metodą Karla Fischera, która jest dobrze znana i opisana w 1990 U.S. Pharmacopoeia na stronach 1619 -1621 iw European Pharmacopoeia, second edition (1992), part 2, sixteenth fascimile at v. 3.5.6-1.

Sposób wytwarzania chlorowodorku walacyklowiru w bezwodnej postaci krystalicznej, mającego zasadniczo widmo odległości d (w 10’¹⁰ m) jak podano wyżej obejmuje traktowanie chlorowodorku walacyklowiru ilością od 15% do 40% wagowych alkoholu zawierającego od 1 do 4 atomów węgla lub ketonu zawierającego od 3 do 6 atomów węgla w celu dokonania przemiany pewnej ilości wymienionego chlorowodorku walacyklowiru w jego wymienioną bezwodną krystaliczną postać i następnie wyodrębnianie wymienionej bezwodnej krystalicznej postaci.

Sposób wytwarzania chlorowodorku walacyklowiru w bezwodnej krystalicznej postaci, mającego zasadniczo widmo odległości d jak podano wyżej obejmuje następujące stadia:

a) formowanie walacyklowiru w roztworze w postaci wolnej zasady lub soli;

b) przekształcanie wymienionej wolnej zasady walacyklowiru lub jego soli w chlorowodorek walacyklowiru;

c) wyodrębnianie chlorowodorku walacyklowiru z roztworu i ewentualnie usuwanie resztek niezwiązanego rozpuszczalnika z chlorowodorku walacyklowiru w zasadniczo suchej postaci;

d) traktowanie chlorowodorku walacyklowiru od 15% do 40% wagowych alkoholu zawierającego od 1 do 4 atomów węgla lub ketonu zawierającego od 3 do 6 atomów węgla w celu dokonania przemiany pewnej ilości ewentualnie wysuszonego chlorowodorku walacyklowiru w wymienioną bezwodną krystaliczną postać; i

e) wyodrębnianie wymienionej bezwodnej krystalicznej postaci.

Korzystnie, jako alkohol stosuje się etanol lub rozpuszczalnik składający się głównie z etanolu.

Korzystnie etanol lub rozpuszczalnik składający się głównie z etanolu dodaje się w ilości od 17% wagowych do 40% wagowych do zasadniczo suchego chlorowodorku walacyklowiru.

Walacyklowir można wytwarzać każdym znanym sposobem lecz korzystnie sposobami opisanymi wwyżej wymienionej bibliografii (patentUSAnr 4,957,924,patent europejski nrO 308,065 i Beauchamp et al, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 303,157-164 (1992), ujawnienie patentu USA nr 4,957,924 włączonego tu w bibliografię). Korzystnie sposób rozpoczyna się od acyklowiru, którego jest opisana w Schaeffer et al, Naturę, 272,583-585 (1978), patencie Zjednoczonego Królestwa (UK) nr 1,523,865 i patencie USA nr 4,199,574). Acyklowir najpierw estryfikuje się do postaci jego estru z L-waliną (walacyklowiru) stosując ewentualnie zabezpieczonąL-walinę, np. karbobenzyloksy-L-walinę (CBZ-L-walinę), w takim rozpuszczalniku jak pirydyna lub DMF w obecności środka sprzęgającego takiego jak η,Ν'-dicykloheksylokarbodiimid, ewentualnie w obecności zasady takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna jako katalizatora. Grupy zabezpieczające można usunąć znaną metodą (taką jak traktowanie kwasem mrówkowym w obecności 5% palladu na węglu) i następnie przeprowadzić reakcję estryfikacji. Walacyklowir w postaci wolnej zasady lub soli innego kwasu (np. mrówczanu) można przekształcać w sól kwasu chlorowodorowego konwencjonalna metodą np. przez traktowanie kwasem chlorowodorowym w rozpuszczalniku.

Generalnie biorąc synteza chlorowodorku walacyklowiru sprowadza się do uformowania związku w roztworze w mieszaninie reakcyjnej, z której wyodrębnia się go i oczyszcza jako stały

182 175 produkt. Następnie chlorowodorek walacyklowiru można ewentualnie wysuszyć przez rozbełtanie w acetonie i po tym wysuszenie. Na krystaliczną postać stałego produktu wpływa szereg czynników i według niniejszego wynalazku warunki oddzielania i/lub późniejszej obróbki są rgulowane w celu otrzymania chlorowodorku walacyklowiru w bezwodnej krystalicznej postaci. Uwodnionąpostać (hydrat) chlorowodorku walacyklowiru można np. przekształcić w jego bezwodna krystaliczną postać przy użyciu odpowiedniego rozpuszczalnika we właściwych warunkach.

Taki odpowiedni rozpuszczalnik, którym jest korzystnie rozpuszczalny w wodzie rozpuszczalnik organiczny, powinien być dostatecznie rozpuszczalny i stosowany w ilości umożliwiającej częściowe rozpuszczanie w celu dokonania przemiany w wytrącenia z uwodninej krystalicznej postaci żądanej bezwodnej krystalicznej postaci chlorowodorku walacyklowiru. Korzystnie rozpuszczalnik ewentualnie usuwa się przez suszenie pod próżnią. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest alkohol, zwłaszcza niższy alkohol zawierający 1 do 4 atomów węgla lub niższy keton (zawierający 3 do 6 atomów węgla). Najkorzystniejszym niższym alkoholem jest etanol lub rozpuszczalnik składający się głównie z etanolu, np. w postaci skażonego alkoholu takiego jak SVM przemysłowego spirytusu metylowanego. Najkorzystniejszym ketonem jest niższy keton zawierający wodę, korzystnie aceton zawierający około 6% do około 12% wagowych wody. Korzystnie lek wprowadza się w stan zawiesiny w niższym ketonie. Nasze wcześniejsze badania sugeruj ątakże, że odpowiednimi niższymi alkoholami sątakże metanol i alkohol izopropylowy.

Według jednej z postaci wynalazku chlorowodorek walacyklowiru formuje się w roztworze, np. w etanolu/wodzie, otrzymanym np. wyżej opisaną ogólną metodą, i wyodrębnia chlorowodorek walacyklowiru przez częściowe usunięcie rozpuszczalnika na drodze destylacji i następnie przez wytrącanie, np. w wyniku dodania acetonu. Chlorowodorek walacyklowiru (taki jak wyodrębniony po stadium c powyżej) może być oddzielony w tym stadium przez filtrację w nietrwałej solwatowanej postaci. Ten produkt, który ma niepożądaną postać, można następnie ewentualnie wysuszyć i poddawać wyżej opisanemu procesowi w celu otrzymania żądanej bezwodnej krystalicznej postaci.

Wilgotny chlorowodorek walacyklowiru otrzymywany po pierwszym wyodrębnianiu (jak w stadium c powyżej) korzystnie suszy się; przeprowadza się w stan zawiesiny w acetonie, następnie filtruje i wilgotną substancję stałą suszy np. w temperaturze około 30 do około 70°C w celu otrzymania zasadniczo suchego chlorowodorku walacyklowiru. W tym momencie chlorowodorek walacyklowiru może zawierać dużąilość postaci dwuhydratowej, w której teoretyczna zawartość wody hydratacyjnej wynosi około 9,8%.

Według sposobu formowania bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru, zasadniczo suchy chlorowodorek walacyklowiru (taki jak otrzymany powyżej) miesza się z pewną ilością niższego alkoholu, takiego jak etanol lub skażony alkohol, korzystnie w ilości około 15% do 40% wagowych, korzystniej około 17% do 30% wagowych. Następnie ogrzewa się mieszaninę np. od temperatury około 50°C do 70°C przez kilka godzin. Na zakończenie produkt suszy się pod próżnią w celu usunięcia pozostałości rozpuszczalnika, np. w temperaturze około 50°C do 70°C.

Tę bezwodną krystaliczną postać chlorowodorku walacyklowiru (identyfikowaną poniżej jako „czynny związek”) stosuje się w terapii medycznej, np. do leczenia z chorób wirusowych zwierząt, np. ssaków takichjak człowiek. Związek jest użyteczny zwłaszcza do leczenia chorób powodowanych przez różne DNA wirusy, takichjak zakażenia opryszczkowe, np. herpes simplex 1 i 2, varicella zoster, cytomegalovirus, wirusy Epstein-Barra lub human herpes virus-6 (HHV-6) jak również chorób powodowanych przez hepatitis B. Związek czynny można używać także do leczenia zakażeń wirusami papilloma lub brodawek i ponadto może być podawany w kombinacji z innymi środkami leczniczymi, np. z zidovudine, do leczenia zakażeń powodowanych przez retrowirusy, zwłaszcza zakażeń HIV.

Niezależnie od stosowania czynnego związku w terapii medycznej człowieka, może on być także podawany innym zwierzętom w celu leczenia chorób wirusowych, np. innym ssakom.

182 175

Sposób leczenia chorób wirusowych, zwłaszcza choroby wirusowej opryszczki, u zwierząt, np. u ssaków takichjak człowiek, polega na podawaniu zwierzęciu działającej efektywnie przeciwwirusowo ilości czynnego związku.

Czynny związek można podawać na każdej drodze odpowiedniej dla stanu, który ma być leczony, lecz uprzywilejowaną drogą podawania jest droga doustna. Przyjmuje się jednak, że uprzywilejowana droga może ulec zmianie, np. w wyniku zmiany stanu biorcy.

Dla każdej z wyżej wymienionych użyteczności i wskazań wymagana ilość czynnego składnika (wyżej zdefiniowanego) zależy od pewnych czynników obejmujących ciężkość stanu, który ma być leczony, i tożsamość biorcy i ostatecznie będzie ustalona przez leczącego lekarza lub weterynarza w zależności od ich rozwagi. Jednakże ogólnie biorąc dla każdej z tych użyteczności i wskazań odpowiednia skuteczna dawka mieścić się będzie w przykładzie od 1 do 150 mg na kilogram ciężaru ciała biorcy na dobę (jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie ciężary czynnego składnika są obliczone odnośnie walacyklowiru jako wolnej zasady). Żądaną dawkę korzystnie ustala się w postaci jednej, dwóch, trzech, czterech lub więcej dawek podzielonych podawanych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu całej doby. Te dawki podzielone można podawać w postaci jednostek dawkowania, zawierających np. około 50 do 2000 mg, korzystnie około 250, 500,1000 lub 2000 mg czynnego składnika w jednostce postaci dawkowania.

Dla informacji podano poniżej następujące zasady dawkowania: leczenie zakażenia wirusem herpes simplex typu 1 i 2: - całkowita dawka dobowa około 1 lub 2 g podawana po 500 mg dwa razy na dobę lub po 1 g dwa razy na dobę przez 5 do 10 dni; zahamowanie zakażeń wirusem herpes simplex typu 1 i 2: - całkowita dawka dobowa około 250 mg do 1 g przez około jeden rok do dziesięciu lat (zależnie od pacjenta); leczenie zakażeń wirusem varicella zoster (np. półpaśca): całkowita dawka dobowa około 3 g podawana po 1 g trzy razy na dobę przez siedem dni; zahamowanie zakażenia cytomegalowirusem: - całkowita dawka dobowa około 8 g podawana po 2 g cztery razy na dobę; pacjentom z przeszczepami dawkę dobowąpodaje się przez trzy do sześciu miesięcy w okresie ryzyka; a pacjentom dodatnim na HIV dawkę dobowąpodaje się zwykle jako wskazaną dla polepszenia jakości życia, np. przez dwa lata lub dłużej.

Ostatnie wyniki badań wskazują na to, że walacyklowir można stosować do skutecznego hamowania nawrotowej opryszczki genitaliów podając jedną dawkę dobową od około 200 mg do około 1000 mg przez okres skutecznego leczenia. Najodpowiedniejsze dawki dobowe wynoszą 250 mg, 500 mg lub 1000 mg.

Gdy potrzeba podawać jeden czynny składnik, wówczas korzystne jest stosowanie preparatu farmaceutycznego. Preparat zawiera wtedy wyżej zdefiniowany czynny składnik, razem z jednym lub więcej akceptowalnymi farmaceutycznie jego rozczynnikami i ewentualnie innymi składnikami leczniczymi. Rozczynnik(i) musząbyć akceptowalne w tym sensie, aby były zdolne do jednorodnego mieszania się z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwe dla ich biorcy.

Preparaty można wykonywać jako odpowiednie do podawania doustnego w postaci dawek jednostkowych wytwarzanych każdąz dobrze znanych metod farmaceutycznych. Te metody polegają na łączeniu czynnego składnika z nośnikiem, który składa się z jednego lub więcej substancji dodatkowych. Ogólnie biorąc preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokładne mieszanie czynnego składnika z ciekłymi nośnikami lub bardzo drobnymi stałymi nośnikami albo z obydwoma ich rodzajami i po tym, jeżeli potrzeba, formowanie produktu.

Preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogąbyć wytwarzane w postaci dawek jednostkowych takichjak kapsułki, opłatki, saszetki z granulkami lub tabletki (takie jak tabletki do połykania, rozpadające się lub do żucia), z których każda zawiera określoną ilość czynnego składnika; jak proszek lub granulki; jak roztwór lub zawiesina w cieczy wodnej lub cieczy bezwodnej ; lub jako emulsja w cieczy typu olej w wodzie lub w cieczy typu woda w oleju. Składnik czynny może być także stosowany w postaci dużej pigułki, powidła lub pasty.

Tabletki można wytwarzać przez prasowanie lub wytłaczanie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikami dodatkowymi. Tabletki prasowane można otrzymywać przez prasowanie w odpowiedniej maszynie w formie o swobodnym przepływie czynnego składnika takiego jak proszek lub granulat, ewentualnie zmieszany ze spoiwem, środkiem poślizgowym, obojętnym

182 175 rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem po wierzchni owo-czynnym lub dyspergatorem. Tabletki wytłaczane można otrzymywać przez wytłaczanie w odpowiedniej maszynie mieszaniny sproszkowanego związku nawilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogąbyć ewentualnie powlekane lub nacinane i formowane tak, aby osiągnąć powolne lub kontrolowane wydzielanie się z nich czynnego składnika.

Korzystnymi jednostkami dawkowania preparatów są jednostki zawierające dawkę dobową lub jednostkową dobową dawkę podzieloną (taką jak wyżej podane) czynnego składnika lub odpowiednią)ej część.

Należy zwrócić uwagę, że oprócz składników zwłaszcza wymienionych powyżej preparaty według wynalazku mogą także zawierać inne standardowe środki, np. preparaty do podawania doustnego mogą zawierać środki zapachowe lub smakowe.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład 1

A. N-[(benzoloksy)karbonylo]-L-walinian 2-[(2-amino-l ,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo))metoksy]etylu

CBZ-L-walinę (170 g) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (DMF) (750 ml) i ochłodzono. Dodano zimny roztwór Ν,Ν-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (156,7 g) w DMF (266 ml) i mieszano chłodząc. Dodano acyklowir (10,1 g) w postaci jednej porcji a następnie dodano 4-(dimetyloamino)-pirydynę (9,4 g) stosując nadal chłodzenie. Mieszaninę mieszano na zimno przez noc. Następnie usunięto przez filtracje osad produktu ubocznego. Objętość filtratu zmniejszono przez destylację pod próżnią a koncentrat potraktowano wodą (663 ml) po czym ogrzano do temperatury 70°C. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 20°C, przefiltrowano i osad przemyto wodą.

Następnie wilgotny, surowy materiał oczyszczono przez przekrystalizowanie ze skażonego alkoholu (1,2 litra) otrzymując tytułowy związek w postaci krystralicznej substancji o barwie białek (281,5 g).

B. Chlorowodorek L-walinianu 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksy] etylu

N-[(benzyloksy)karbonylo]-L-walinian 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksy] etylu (175 g) dodano do roztworu wodnego skażonego alkoholu (335 ml/795 ml) i ogrzano pod chłodnicą zwrotną. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury 40°C. Do zawiesiny wprowadzono 5% pallad na węglu jako katalizator (35 g, ciężar na mokro, 50% wody jako wilgoci) a następnie dodano w ciągu 1 godziny kwas mrówkowy (30,6 ml 90% wagowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w dalszym ciągu przez 1 godzinę po czym dodano drugą szarżę kwasu mrówkowego (19,5 ml) i mieszaninę przefiltrowano w celu usunięcia katalizatora. Placek filtracyjny przemyto skażonym alkoholem i połączone filtraty zadano stężonym kwasem chlorowodorowym (33,7 ml) a powstałą mieszaninę zatężono przez destylację pod próżnią. Następnie dodano aceton (1295 ml) w ciągu 15 minut i zawiesinę mieszano przez 1 godzinę przed odfiltrowaniem produktu. Po tym przeprowadzono osad w stan zawiesiny w acetonie (około 530 ml), ponownie przefiltrowano i wysuszono w temperaturze 60°C pod próżnią otrzymując tytułowy związek (1123 g: 81,6%).

Do 15-gramowej próbki tego materiału dodano w celu zwilżenia skażony alkohol (około 7 ml) i ogrzano przez noc w temperaturze 60°C stosując mieszanie w zamkniętej kolbie w celu uniknięcia straty alkoholu i utrzymania wilgotności mieszaniny. Następnie mieszaninę wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C otrzymując produkt w żądanej postaci morfologicznej.

Dane fizyczne:

Wartość według Karla Fischera: 0,9% wagowych wody.

Widmo dyfrakcyjne proszkowe rentgenowskie produktu z przykładu IB jest pokazane na figurze 1 załączonych rysunków.

Odległości d i dane uzupełniające dotyczące dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego pokazano w tabeli 1.

182 175

Tabela 1

Nr pików	Kąty (stopnie)	Piki (impulsy)	Widmo ocjHegłości d	Błąd w d (±1O¹⁰ m)	I/Imaks (%)
1	2	3	4	5	________6________
1	3.56	680	24,8	0,5	24
2	8,62	1151	10,25	0,08	39
3	9,42	87	9,38	0,07	3
4	10,86	1438	8,14	0,06	49
5	12,10	835	7,31	0,06	28
6	13,22	198	6,69	0,05	6
7	14,49	2172	6,11	0,05	75
8	15,12	455	5,85	0,03	15
9	15,90	352	5,57	0,02	12
10	16,45	1969	5,38	0,02	68
11	16,90	744	5,24	0,02	25
12	17,33	119	5,11	0,02	4
13	18,12	1013	4,89	0,02	35
14	22,71	1429	4,43	0,02	49
15	20,55	256	4,32	0,02	8
16	21,21	370	4,19	0,02	12
17	21,83	753	4,07	0,02	26
18	22,71	95	3,91	0,02	3
19	23,95	2893	3,71	0,02	100
20	25,10	171	3,54	0,02	5
21	26,21	1784	3,40	0,02	61
22	26,89	428	3,31	0,02	14
23	27,08	373	3,29	0,02	12
24	28,02	158	3,18	0,02	5
25	28,27	161	3,15	0,02	5
26	28,91	391	3,09	0,02	13
27	29,68	191	3,01	0,02	6
28	30,55	502	2,92	0,02	17
29	31,34	110	2,85	0,02	3
30	31,58	98	2,83	0,02	3
31	32,13	597	2,78	0,02	20
32	32,96	260	2,72	0,02	8
33	33,99	344	2,64	0,02	11
34	34,38	374	2,61	0,02	12
35	35,12	141	2,55	0,02	4
36	36,78	408	2,44	0,02	14
37	38,71	101	2,32	0,02	3

1/Imaks = (wysokość piku/maks. wysokość piku) x 100

182 175

Próbkę proszku użytego do otrzymania powyższych danych dotyczących dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego przygotowano metodą równoważną metodzie użytej do otrzymania danych dotyczących dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego zawartych w tabeli 2 (opisanej poniżej) prócz tego, że do przygotowania próbki proszku dla powyższych danych użyto następujący preparat.

Próbkę otrzymano przez zmielenie 1 g próbki w kubku z tworzywa sztucznego przy użyciu dwóch kul akrylowych w ciągu 5 minut za pomocąmłyna Chemplex Spectromill. Próbki zostały następnie umieszczone w tyle w stosunku do suwaka szklanego do głębokości 2 mm.

Skanowanie dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego wykonano przy użyciu dyfraktometru Scintag PADV w trybie skanowania taktowego przy 0,02° na takt i czasie liczenia wynoszącym 10 sekund na takt. Podstawka dla próbki była puszczona w ruch obrotowy z prędkością 1 obrotu na sekundę podczas skanowania. Dodatkowe wartości nastawione podano poniżej

Generator promieniowania rentgenowskiego:	45 kV, 40 mA
Promieniowanie:	promieniowanie miedzi K alfa
Szczelina rozbieżna stała:	1 mm
Szczelina rozpraszająca dla promienia padającego:	2 mm
Szczelina rozpraszająca uginająca:	0,5 mm
Szczelina odbiorcza:	0,3 mm
Promień goniometru:	235 mm
Detektor: scyntylacj a za pomocą monochromatora

grafitowego

Natężenia pików są podane jako impulsy absolutne szczytów pików. Jednostkami natężenia na wykresie dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego są impulsy/sek. Impulsy absolutne = impulsy/sek. x czas impulsowania = impulsy/sek. x 10 sek. Natężenia pików w tablicy zostały skorygowane w stosunku do tła i udziału długości fali promieniowania rentgenowskiego miedzi K alfa II.

Drobne zmiany odległości d sąoczekiwane w wyniku specyfiki działania stosowanego dyfraktometru i techniki przygotowywania próbki przez analityka. Większe zmiany sąoczekiwane dla względnych natężeń pików. Identyfikacja dokładnej postaci krystalicznej leku powinna być bazowana głównie na stwierdzonych odległościach d z mniej szymi zmianami występuj ącymi dla względnych natężeń pików. Dla identyfikacji bezwodnej krystalicznej postaci chlorowodorku walacyklowiru jest wystarczająco charakterystyczne piętnaście pików dyfrakcyjnych o największym natężeniu. Te piki wy stępują przy 10,25 ±0,08,8,14 ±0,06,7,31 ± 0,06,6,11 ± 0,05,5,85 ± 0,03,5,38 ± 0,02,5,24 ± 0,02,4,89± 0,02,4,43 ± 0,02,4,07 ± 0,02,3,71 ± 0,02,3,40± 0,02,3,31 ± 0,02, 2,92 ± 0,02 oraz 2,78 ± 0,02 10'¹⁰ m. Błąd oznaczania odległości d maleje ze wzrostem kąta skanowania dyfrakcji lub zmniejszaniem się odległości d. Błąd dla piku 10,25 10'¹⁰ m powinien wynosić w przybliżeniu ± 0,08 10’¹⁰ m a błąd dla piku 2,78 angstrema powinien wynosić w przybliżeniu ± 0,01 10'¹⁰ m dla właściwie ustawionego dyfraktometru i odpowiednio przygotowanej próbki.

Pierwszy pik na linii wydruku przy 3,56 stopnia jest spowodowany uwodnioną krystaliczną fazą chlorowodorku walacyklowiru a nie jego bezwodną krystaliczną postacią.

W dalszej próbce bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru otrzymano następujące odległości d: 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31,4,18,4,06, 3,91, 3,71,3,64, 3,54,3,39,3,35, 3,32,3,28, 3,22,3,18, 3,14, 3,08, 3,00,2,97, 2,91,2,85,2,77,2,70,2,63,2,60,2,55,2,44,2,42,2,37,2,32.

Piętnastoma najbardziej charakterystycznymi pikami są 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,05, 7,27 ± 0,04,6,08 ± 0,03,5,83 ± 0,03,5,37 ± 0,02,5,23 ± 0,02,4,89 ± 0,02,4,42 ± 0,02,4,06 ± 0,01,3,71 ± 0,01, 3,39 ± 0,01, 3,32 ± 0,01, 2,9 ± 0,01, i 2,77 ± 0,01.

182 175

Przykład 2

A. N-[(benzyloksy)karbonylo]-L-walinian 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksyetylu

CBZ-L-walinę (167 g) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (DMF) (750 ml) i ochłodzono. Dodano zimny roztwór Ν,Ν-dicyklokarbodiimidu (DCC) (153,5 g) a następnie acyklowir (111,7 g) w postaci pojedynczej porcji. Następnie dodano 4-(dimetyloamino)pirydynę (9,4 g) i mieszaninę mieszano na zimno przez noc. Po tym usunięto przez filtrację osad produktu ubocznego o barwie białej. Objętość przesączu zmniejszono takjak poprzednio i otrzymano tytułowy związek (215,3 g).

B. Chlorowodorek L-walinianu 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksy] etylu

N-[(benzyloksy)karbonylo]-L-walinian 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksy]etylu (200 g) dodano do roztworu wodnego skażonego alkoholu (382 ml/908 ml) i ogrzano pod chłodnicą zwrotną w celu rozpuszczenia substancji stałej. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury 40°C. Do zawiesiny wprowadzono 50% wagowych pastę 5% palladu na węglu jako katalizator i wodę (40 g) a następnie dodano w ciągu 1 godziny kwas mrówkowy (96% wagowych: 32,8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w dalszym ciągu przez 1 godzinę po czym dodano drugą szarżę kwasu mrówkowego (20,88 ml) i mieszaninę przefiltrowano w celu usunięcia katalizatora.

Filtrat zadano stężonym kwasem chlorowodorowym (38,56 ml) a otrzymaną mieszaninę zatężono przez destylację pod próżnią.

Następnie dodano aceton (1480 ml) w ciągu 15 minut i zawiesinę mieszano przez 1 godzinę przed odfiltrowaniem produktu. Po tym przeprowadzono osad w stan zawiesiny w acetonie (około 500 ml), ponownie przefiltrowano i wysuszono w temperaturze 60°C pod próżnią otrzymując tytułowy związek (137,75 g: 87,6%).

10-gramowąpróbkę tego materiału zmieszano ze skażonym alkoholem (3,5 ml), ogrzewano w temperaturze 60°C przez kilka godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik pod próżnią w celu nadania produkcji żądanej postaci morfologicznej.

Wynik: otrzymano chlorowodorek walacyklowiru w bezwodnej krystalicznej postaci zasadniczo nie zawierający innych postaci chlorowodorku walacyklowiru (to znaczy o czystości bezwodnej krystalicznej postaci powyżej około 90% wagowych).

Dane fizyczne:

Widmo dyfrakcyjne proszkowe rentgenowskie produktu z przykładu 2B jest pokazane na figurach 2 i 3 załączonych rysunków, na których: - fig. 2 przedstawia wykres liniowy dyfraktogramu promieniowania rentgenowskiego; oraz fig. 3 - wykres pierwiastkowy drugiego stopnia dyfraktogramu promieniowania rentgenowskiego.

Odległości d i dane uzupełniające dotyczące dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego pokazano w tabeli 2.

Tabela 2

Nr piku	Kąty (stopnie)	Piki (impulsy)	Widmo odległości d (10 m)	I/Imaks (%)
1	2	3	4	5
______________________1______________________	3,62	2673	24,40	35
2	7,21	119	12,26	2
3	8,64	1910	10,22	25
4	9,43	180	9,37	2
5	10,86	2652	8,14	35
6	12,12	734	7,30	10
7	13,24	615	6,68	8

182 175

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5
8	13,77	106	6,42	1
9	14,50	2333	6,11	31
10	15,14	635	5,85	____________8___________
11	15,89	511	5,57	7
12	16,44	2652	5,39	35
13	16,90	1267	5,24	17
14	17,33	475	5,11	6
15	18,13	1648	4,89	22
16	20,05	2172	4,43	28
17	20,56	640	4,32	8
18	21,20	1096	4,19	14
19	21,78	2034	4,08	27
20	21,90	1384	4,06	18
21	22,66	729	3,92	10
22	23,94	7621	3,71	__100_________
23	24,39	1624	3,65	21
24	25,11	967	3,54	13
25	25,86	2460	3,44	32
26	26,21	5127	3,40	67
27	26,82	1892	3,32	25
28	26,89	1927	3,31	25
29	27,19	1429	3,28	19
30	27,99	1156	3,18	15
31	28,35	1076	3,15	14
32	28,87	1722	3,09	23
33	28,94	1529	3,08	20
34	29,62	1274	3,01	17
35	30,56	1673	2,92	22
36	31,30	999	2,86	13
37	32,25	2570	2,77	34
38	33,04	1376	2,71	18
39	34,00	1806	2,63	24
40	34,45	1225	2,60	16
41	35,13	1149	2,55	15
42	36,77	1600	2,44	21
43	38,01	576	2,37	8
44	38,76	729	2,32	10
45	39,52	524	2,28	7
46	40,70	751	2,22	10
47	41,28	870	2,19	11
48	41,88	686	2,16	9

182 175

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5
49	42,47	718	2,13	9
50	43,40	548	2,08	7
51	44,53	729	2,03	10

Widmo dyfrakcyjne próbki produktu 2B wytworzono w automatycznym dyfraktometrze proszkowym promieniowania rentgenowskiego typu Philips PW1800 stosując skanowanie 2 do 45 2Θ z przedziałami taktowania 0,02 stopnia i czasem całkowania wynoszącym 4 sekundy na takt.

Wartości nastawione generatora: 40 kV, 45 mA, Cu alfa 1,2 długości fal: 1,5460,1,54439 10¹⁰ m; wielkość taktu, czas próbkowania: 0,020 stopnia, 4,00 s, 0,005 stopnia/s;

czy był używany monochromator: tak; szczelina rozbieżna: automatyczna (długość napromienianej próbki: 10,0 mm); zakres kąta piku: 2,000 - 45,000 stopni; zakres odległości d: 44,1372 - 2,01289 10'^I0m; kryterium położenia piku: wartość szczytowa wygładzonej danej; szerokość zakresu piku kryst.: 0,00 - 2,00 stopnie; minimum wartości znaczącej piku: 0,75 maksimum natężenia: 7621 cts, 1905,3 cps.

Próbkę proszku przygotowano następująco:

Porcję 1 g chlorowodorku walacyklowiru umieszczono w pojemniku polistyrenowym Retscha o pojemności 10 ml ref 31-762 zawierającym 2 kule akrylowe ref 26-253 i następnie zmielono na bardzo drobny proszek przy użyciu młynka Retscha MM2 (miser mili) i wykorzystaniu 100% mocy w ciągu pięciu minut. Zmielony proszek załadowano z tyłu do podstawki typu Philips PW1811 przeznaczonej dla 10 próbek, która została umieszczona odwrotnie na doskonale gładkiej powierzchni (jakąstanowi np. płytka szklana lub silnie wypolerowany arkusz blachy metalowej). Proszek umieszczono następnie w podstawce w takiej ilości, aż podstawka została napełniona. Po tym wciśnięto w podstawkę płytkę denną typu Philips PW 181100 i odwrócono cały zespół przed usunięciem szklanej/metalowej płytki w kierunku ku górze w celu odsłonięcia gładkiej powierzchni próbkowej, która była w jednej płaszczyźnie z powierzchnią podstawki.

Jak to przedstawiono powyżej krystaliczne postacie chlorowodorku walacyklowiru mogą być charakteryzowane za pomocą ich widma dyfrakcyjnego proszkowego promieniowania rentgenowskiego. Figury 1 do 3 pokazują dyfraktogramy bezwodnych krystalicznych postaci chlorowodorku walacyklowiru jako wykresy liniowe (figury 1 i 2) i jako wykres pierwiastkowy drugiego stopnia (figura 3). W każdym przypadku dyfraktogram przedstawia wielkość impulsu (natężenie piku dyfrakcyjnego) w zależności od kąta dyfrakcji 2Θ. Wykres liniowy umożliwia łatwe ustalanie natężeń pików podczas gdy wykres pierwiastkowy drugiego stopnia osłabia małe piki uwydatniając skutkiem tego główne piki w widmie dyfrakcyjnym.

Przykład 3

Pomiary higroskopijności i stabilności bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru

Higroskopijność: użyto zintegrowany układ mikrowagowy do mierzenia profilu równowagi sorpcji wody (model MB300G, VTI Corp.), odważając około 20 mg chlorowodorku walacyklowiru, i stosując następujące warunki:

Parametry suszenia: Temperatura: 65°C; prędkość ogrzewania: 10°C/min;

kryteria równowagi: 5 pg; odstęp między próbami: 5 min

Parametry sorpcji: Temperatura: 25°C; kryteria równowagi: 5 pg; odstęp między próbami: 5 min.

Odstęp między odczytami danych: 2 min.

Izotermy sorpcji/desorpcji wody przedstawiono na figurze 4.

182 175

Izoterma pokazuje, że jest absorbowana tylko mała ilość wody. Ta absorpcja jest w rzeczywistości spowodowana obecnością uwodnionej krystalicznej postaci w próbce, która jest zgodna z zawartością 0,9% wagowego wody zmierzoną metodą miareczkowania Karla Fischera.

Skutek zawartości małej ilości tego hydratu jest widoczny wyraźniej, gdy porówna się ją z izotermą na figurze 5, którą otrzymano z zasadniczo 100% bezwodną postacią krystaliczną.

Dyfrakcja proszkowa promieniowania rentgenowskiego: nie ma różnicy między początkowym widmem proszkowym i widmem materiału magazynowanego przez 4 tygodnie w temperaturze 40°C, w temperaturze otoczenia/60% RH (wilgotności względnej) i w temperaturze

40°C/75% RH.

Zawartość % wody początkowa:0,9 w temperaturze 40°C, 2 tygodnie:0,8 w temperaturze 40°C, 4 tygodnie:0,8 w temperaturze otoczenia/60% RH, 2 tygodnie:1,0 w temperaturze otoczenia/60% RH, 4 tygodnie:0,9 w temperaturze 40°C/75% RH, 2 tygodnie:1,1 w temperaturze 40°C/75% RH, 4 tygodnie:1,1

Dane o stabilności chemicznej produktu luzem po 4 tygodniach:

% wagowe w stosunku do bezwodnego produktu podstawowego

	Początkowa	w temperaturze 40°C	w temperaturze otoczenia/60% RH	w temperaturze otoczenia/75% RH
L-walina:	ND(<0,l%)	ND	ND	ND
chlorowodorek walinianu 2-hydroksyetylu:	ND(<0,l%)	ND	ND	ND
acyklowir:	0,9	0,9	0,9	0,9
guanina:	ND(<0,l%)	ND	ND	ND
D-izomr walacy kio wiru:	1,1	1,2*	1,1	1,2*
chlorowodorek walacyklowiru:	97,3	97,8	98,2	97,5

ND = nie wykryto dane zaokrąglono do 1,1% wagowego * Brak znaczącego wzrostu w przypadku chlorowodorku walinianu 2-hydroksyetylu; faktyczne wartości w przedziale między punktem początkowym i po upływie 4 tygodni wynoszą0,03% każda (co mieści się w granicach błędu doświadczenia).

Przykład 4

Dalsze badania higroskopijności i stabilności wykonywano na zasadniczo 100% bezwodnej krystalicznej postaci w temperaturze 30°C/75% RH (12 miesięcy) i w temperaturze 40°C/75% RH (6 miesięcy).

Próbki magazynowane, odpowiednio, w temperaturze 30°C/75% RH i 40°C/75% RH przez 12 miesięcy i 6 miesięcy nie wykazały znaczącej zmiany zawartości wilgoci (Karl Fischer) lub krystaliczności (mierzonej za pomocą dyfrakcji proszkowej promieniowania rentgenowskiego. Używając zintegrowany układ mikrowagowy stwierdzono, że nie więcej niż 0,5% wagowego wody jest absorbowane w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej do 90%. Ponadto, oddzielna próbka magazynowana przez 2,5 miesiąca w temperaturze 25 °C i przy 75% RH potwierdziła zawartość wilgoci zmierzoną za pomocą zintergowanego układu mikrowagowego, wynoszącą około 0,3% wilgoci przy 75% RH.

Uzyskane wyniki wskazują na to, że bezwodna krystaliczna postać chlorowodorku walacyklowiru jest chemicznie i fizycznie stabilna.

182 175

Te charakterystyki świadczą o dobrych właściwościach bezwodnej krystalicznej postaci produktu w przetwórstwie na formy użytkowe i w magazynowaniu i pozwalająna otrzymywanie w bardzo powtarzalny sposób partii krystalicznej postaci o wysokiej czystości.

Przykład 5: wytwarzanie tabletek

Otrzymano następujący zestaw przy użyciu bezwodnego krystalicznego walacyklowiru

Przykład	5	Na partię produktu (kg)
Składniki	mg/tabletkę	wag
chlorowodorek walacyklowiru*	615	65,74	5,289
laktoza	205	21,91	1,763
mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PHI01) (wewnątrzkrystaliczna)	75	8,02	0,6450
povidone k30	18	1,92	0,1548
crospovidone (wewnątrzkrystaliczny)	18	1,92	0,1548
koloidalny dwutlenek krzemu (Aerosil 200)	0,9	0,10	0,002598
stearynian magnezu	3,6	0,38	0,03096
Ciężar całkowity	935,5	100

♦gęstość nasypowa 0,45 g/cm³ po 50 pobraniach (bezwodna krystaliczna postać)

Przykład 6: wytwarzanie tabletek

Przykład	6	Na partię produktu (kg)
Składniki	mg/tabletkę	wag
chlorowodorek walacyklowiru*	576,5	82,3	0,9973
crospovidone (wewnątrzkrystaliczny)	14,0	2,0	0,02422
povidone k90 (wewnątrzkrystaliczny)	14,0	3,1	0,03806
crospovidone (ekstrakrystaliczny)	14,0	2,0	0,11200
mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PHI01) (ekstrakty staliczna)	70,0	10,0	0,05600
koloidalny dwutlenek krzemu (CAB-O-SIL M-5® (ekstrakrystaliczny)	2,0	0,3	0,00160
stearynian magnezu (ekstrakrystaliczny)	4,0	0,6	0,00320
Ciężar całkowity	702,5	100,0	1,13158

♦gęstość nasypowa 0,60 g/cm³ po 50 pobraniach (bezwodna krystaliczna postać); zawartość wody według Karla Fischera = 0,4.

Wytwarzanie tabletek dla przykłądu 5:

Stadium 1. Następujące składniki przesiano za pomocą sita ręcznego w podany sposób 30 mesh chlorowodorek walacyklowiru laktoza mikrokrystaliczna celuloza povidone k30 crospovidone 60 mesh stearynian magnezu

182 175 koloidalny dwutlenek krzemu (CSD)

Stadium 2. Składniki ze stadium 1 przesiane przy 30 mesh mieszano przez 10 minut z wyjątkiem povidonu, w mieszarce V-shell o pojemności 28,3 litra (1 stopy sześciennej).

Stadium 3. 1,540 kg alkoholu SD3A (etanolu skażonego dodatkiem 5% metanolu) zmieszano następnie z 0,6600 kg oczyszczonej wody a 0,1548 kg przesianego povidonu rozpuszczono w 0,6192 kg zmieszanych rozpuszczalników stosując mieszanie ręczne.

Stadium 4. Zmieszane proszki ze stadium 2 zgranulowano następnie w mieszarce Littleford Lodige o pojemności 28,3 litra (1 stopy sześciennej) dodając rozpuszczony povidon podczas mieszania. Dodano 1,315 kg bardziej wymię szanego rozpuszczalnika i całość wymieszano dokładnie w ciągu siedmiu minut jak podano niżej.

Zgarniacze 7 min Rębaki 6,5 min

Stadium 5. Granulat ze stadium 4 wysuszono w suszarce fluidalnej (Glatt GPCG5) przy temperaturze powietrza wewnątrz suszarki 50°C do akceptowalnej zawartości wilgoci około 1,0 do 3,0% L.O.D.

Stadium 6. Materiał ze stadium 6 przesiano następnie w urządzeniu Fitz Mili Model M wyposażonym w sito 30 mesh, z nożami przednimi, pracującymi ze średnią prędkością.

Stadium 7. Przesiany stearynian magnezu ze stadium 1 dodano do materiału ze stadium 6 i wymieszano w ciągu 5 minut używając mieszarki ze stadium 2.

Stadium 8. Śliski granulat w ilości 2,650 kg (ze stadium 7) zważono i dodano do niego przesiany CSD oraz zdyspergowano ręcznie i mieszaninę mieszano przez 5 minut w mieszarce ze stadium 2. Z mieszaniny wyprasowano tabletki w prasie Manesty Beta Press wyposażonej w owalne oprzyrządowanie 19,1 mm x 10,2 mm; przybliżony ciężar 1 tabletki w stanie sprasowanym wynosił 935,5 mg.

Wytwarzanie tabletek dla przykładu 6

Stadium 1. Składniki rdzenia przesiano w sicie ręcznym 20 mesh a następnie zmieszano w ciągu 10 minut w mieszarce V-shell o odpowiedniej wielkości.

Stadium 2. Zmieszane proszki ze stadium 1 zgranulowano następnie w 10-litrowym mieszalniku z szybkotnącymi elementami (model SP1) dodając czystej wody podczas mieszania. Po tym dodano około 11-14% wody, wagowo w stosunku do składników rdzenia, i mieszano całość przez 3 do 4 minut.

Stadium 3. Granulat ze stadium 2 wysuszono na tacy (przykłady 5,6 i 7) lub pod próżnią (przykłady 3 i 4) w suszarce (model SP1) w temperaturze 50°C do akceptowalnej zawartości wilgoci około 1,0 do 2% L.O.D.

Stadium 4. Pozostałe składniki przesiano przez sito 20 mesh i dodano do składników rdzenia ze stadium 3, i następnie mieszaninę przesiano używając Comil Model 197AS wyposażony w sito 0,062.

Stadium 5. Mieszaninę wymieszano następnie w mieszarce V-shell o odpowiedniej wielkości w ciągu 5 minut.

Stadium 6. Wymieszany granulat ze stadium 5 poddano prasowaniu w prasie Manesty Beta Press wyposażonej w oprzyrządowanie do kształtowania kapsułek, 18,25 mm x 7,14 mm, o ciężarze w stanie sprasowanym około 700 mg i sile prasowania około 14,5 do 18 kN.

Stadium 7. Tabletki można ewentualnie powlekać filmem stosując standardowe metody takie jak użycie koncentratu o białej barwie, metylohydroksypropylocelulozy, dwutlenku tytanu, glikolu polietylenowego i polisorbinianu.

182 175

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Chlorowodorek walacyklowiru, znamienny tym, że jest w głównie bezwodnej krystalicznej postaci i ma zasadniczo widmo odległości d (w 10'¹⁰ m):

10,20 ± 0,08,8,10 ± 0,06,7,27 ± 0,06,6,08 ± 0,05,5,83 ± 0,03,5,37 ± 0,02,5,23 ± 0,02,4,89 ± 0,02,4,42 ± 0,02,4,06 ± 0,02,3,71 ± 0,02,3,39 ± 0,02,3,32 ± 0,02,2,91 ± 0,02,2,77 ± 0,02.
2. Krystaliczny chlorowodorek walacyklowiru według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera nie więcej niż 3% wagowych wody hydratacyjnej.
3. Krystaliczny chlorowodorek walacyklowiru według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera nie więcej niż 2% wagowych wody hydratacyjnej.
4. Krystaliczny chlorowodorek walacyklowiru według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera nie więcej niż 1% wagowy wody hydratacyjnej.
5. Krystaliczny chlorowodorek wlacyklowiru, znamienny tym, że ma zasadniczo takie samo widmo, widmo dyfrakcyjne rentgenowskie jak widmo pokazane na figurach 1 do 3.
6. Sposób wytwarzania chlorowodorku walacyklowiru w bezwodnej postaci krystalicznej, mającego zasadniczo widmo odległości d (w 10¹⁰ m):

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02,4,42 ± 0,02,4,06 ± 0,02,3,71 ± 0,02,3,39 ± 0,02,3,32 ± 0,02,2,91 ± 0,02,2,77 ± 0,02, znamienny tym, że obejmuje traktowanie chlorowodorku walacyklowiru ilością od 15% do 40% wagowych alkoholu zawierającego od 1 do 4 atomów węgla lub ketonu zawierającego od 3 do 6 atomów węgla w celu dokonania przemiany pewnej ilości wymienionego chlorowodorku walacyklowiru w jego wymienioną bezwodną krystaliczną postać i następnie wyodrębnianie wymienionej bezwodnej krystalicznej postaci.
7. Sposób wytwarzania chlorowodorku walacyklowiru w bezwodnej krystalicznej postaci, mającego zasadniczo widmo odległości d (w 10'¹⁰ m):

10,20 ± 0,08,8,10 ± 0,06,7,27 ± 0,06,6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03,5,37 ± 0,02,5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02,4,42 ± 0,02,4,06 ± 0,02,3,71 ± 0,02,3,39 ± 0,02,3,32 ± 0,02,2,91 ± 0,02,2,77 ± 0,02, znamienny tym, że obejmuje następujące stadia:

a) formowanie walacyklowiru w roztworze w postaci wolnej zasady lub soli;

b) przekształcanie wymienionej wolnej zasady walacyklowiru lub jego soli w chlorowodorek walacyklowiru;

c) wyodrębnianie chlorowodorku walacyklowiru z roztworu i ewentualnie usuwanie resztek niezwiązanego rozpuszczalnika z chlorowodorku walacyklowiru w zasadniczo suchej postaci;

d) traktowanie chlorowodorku walacyklowiru od 15% do 40% wagowych alkoholu zawierającego od 1 do 4 atomów węgla lub ketonu zawierającego od 3 do 6 atomów węgla w celu dokonania przemiany pewnej ilości ewentualnie wysuszonego chlorowodorku walacyklowiru w wymienioną bezwodną krystaliczną postać; i

e) wyodrębnienie wymienionej bezwodnej krystalicznej postaci.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się etanol lub rozpuszczalnik składający się głownie z etanolu.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że etanol lub rozpuszczalnik składający się głównie z etanolu dodaje się w ilości od 17% wagowych do 40% wagowych do zasadniczo suchego chlorowodorku walacyklowiru.

182 175