EA000364B1 - Производные гуанина - Google Patents
Производные гуанина Download PDFInfo
- Publication number
- EA000364B1 EA000364B1 EA199700124A EA199700124A EA000364B1 EA 000364 B1 EA000364 B1 EA 000364B1 EA 199700124 A EA199700124 A EA 199700124A EA 199700124 A EA199700124 A EA 199700124A EA 000364 B1 EA000364 B1 EA 000364B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- valaciclovir
- hydrochloride
- valaciclovir hydrochloride
- crystalline
- ethanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Настоящее изобретение относится к специфической кристаллической форме антивирусного соединения гидрохлорида валацикловира и к способу ее получения.
Соединение 9-[(2-гидроксиэтокси)метил] гуанин, иначе известное как ацикловир, обладает сильной антивирусной активностью и широко применяется для лечения и профилактики вирусных инфекций человека, в особенности инфекций, вызываемых вирусами герпесной группы (Schaeffer et al. Nature, 272, 583-585, 1978, патент Великобритании № 1523865, патент США № 4 199 574). Однако при пероральном введении ацикловир плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и такая низкая биодоступность обусловливает необходимость введения многократных высоких доз орального лекарственного препарата, особенно при лечении менее чувствительных вирусов или инфекций, для достижения и поддержания эффективных противовирусных уровней в плазме.
Показано, что L-валиновый эфир ацикловира, (2-[2-амино-1,6-дигидро-6-оксопурин-9ил)метокси]этил-Ь-валинат (известный как валацикловир), сохраняя антивирусные свойства ацикловира, характеризуется значительно лучшей биодоступностью. Предпочтительной формой этого соединения является его соль - гидрохлорид, известная иначе как гидрохлорид валацикловира. Сложный эфир L-валината ацикловира и его соли, включая гидрохлорид, описаны (патент США № 4 957 924 (в частности см. пример 1В); Европейский патент № 0308065 (в частности см. пример 1В); Beauchamp et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157164, 1992 (см. в частности с. 162, кол. 1)).
Нами обнаружено, что гидрохлорид валацикловира может существовать в различных формах, и, более того, мы обнаружили форму гидрохлорида валацикловира, которая является безводной и кристаллической и которая, к удивлению, обладает очень хорошими фармацевтическими свойствами. Она наиболее стабильна и существенно негигроскопична. Партии этой кристаллической формы соответственно можно приготовить с высокой степенью чистоты кристаллической формы, а именно так, чтобы доля других аморфных и кристаллических форм гидрохлорида валацикловира была ограничена. Более того, эта безводная кристаллическая форма прекрасно хранится и легко может быть включена в состав фармацевтических композиций, таких как таблетки и капсулы.
В настоящем изобретении предлагается гидрохлорид валацикловира по существу в безводной кристаллической форме, включающей по существу кристаллическую решетку со следующими значениями расстояний d между кристаллографическими плоскостями (в ангстремах): 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ±
0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.
Далее под безводной кристаллической формой согласно изобретению мы подразумеваем кристаллическую форму, дающую по существу такую же картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, как показано на фиг.1 - 3, или имеющую по существу такие же значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями, как определено выше.
Любая отдельная кристаллическая форма молекулы будет иметь свое собственное единственное в своем роде распределение расстояний d между кристаллографическими плоскостями, которое можно определить из картины дифракции рентгеновских лучей на ее порошке, используя уравнение Брэгга ^ragg) πλ = 2 dsinO, где n обозначает порядок диффракции (обычно 1 ); λ обозначает длину волны излучения; d обозначает расстояние между соответствующими кристаллографическими плоскостями, d (ангстремы); и Θ обозначает угол отклонения излучения.
Следует иметь в виду, что измеренные расстояния между кристаллографическими плоскостями могут слегка меняться, например, в зависимости от степени уплотнения порошкового образца.
Изобретение относится к безводной кристаллической форме как в чистой форме, так и в смеси с другими формами гидрохлорида валацикловира, такими как гидратированные кристаллические формы данного соединения. Например, в любой партии, содержащей безводный кристаллический гидрохлорид валацикловира, могут также присутствовать гидратированные кристаллические формы соединения.
Предпочтительно чистота кристаллической формы в любой лекарственной партии гидрохлорида валацикловира составляет, по меньшей мере, 70 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 80 мас.%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 90 мас.%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95 % безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира (как описано ранее).
В альтернативном способе определения чистоты кристаллической формы, долю гидратных форм гидрохлорида валацикловира в любой партии соединения можно определить по общему содержанию гидратной воды каждой партии, поскольку безводная кристаллическая форма гидрохлорида валацикловера по существу свободна от гидратной воды.
В изобретении предлагается также гидрохлорид валацикловира, имеющий содержание гидратной воды не более 3 мас.% и дающий по существу картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленные на фиг. 1 - 3, или имеющий по существу такие же значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями, что и описанные ранее.
Более предпочтительно содержание гидратной воды составляет не более 2 мас.%, еще более предпочтительно не более 1,5 мас.%, и еще более предпочтительно не более 1 мас.%, и наиболее предпочтительно не более 0,5 мас.%.
Это содержание гидратной воды измеряют известным (the 1990 U.S. Pharmacopoeia, pp. 1619-1621, the European Pharmacopoeia, second edition, 1992, part 2, sixteenth fasciculate at v.
з. 5.6-1.) методом Карла Фишера (Karl Fischer).
В настоящем изобретении предлагается также способ получения гидрохлорида валацикловира в безводной кристаллической форме, который включает обработку гидрохлорида валацикловира солюбилизирующим растворителем, служащим для превращения определенного количества гидрохлорида валацикловира в указанную безводную кристаллическую форму, имеющую вышеуказанные значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями;
и, после этого, выделение указанной безводной кристаллической формы.
В настоящем изобретении также предлагается способ получения гидрохлорида валацикловира в безводной кристаллической форме, имеющей вышеуказанные значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями, причем указанный способ включает стадии:
а) образование валацикловира в растворе либо в форме свободного основания, либо в солевой форме;
б) превращение указанного свободного основания валацикловира или его соли (если эта соль не является гидрохлоридом) в гидрохлорид валацикловира;
в) выделение гидрохлорида валацикловира из раствора и, возможно, удаление несвязанного (влага, несольватированный) растворителя с получением гидрохлорида валацикловира по существу в сухой форме;
г) обработка гидрохлорида валацикловира солюбилизирующим растворителем, служащая для превращения определенного количества возможно сухого гидрохлорида валацикловира со стадии в) в указанную безводную кристаллическую форму; и
д) выделение указанной безводной кристаллической формы.
Валацикловир может быть получен любым способом, известным из уровня техники, но предпочтительно его получение упомянутыми ранее известными способами (патент США № 4 957 924, Европейский патент № 0308 065, Beauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 303, 157-164, 1992). Предпочтительно процесс получения начинается от валацикловира, синтез которого известен (Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585, 1978; патент Великобритании № 1 523 865; патент США № 4 199 574). Ацикловир сначала этерифицируют в его Lвалиновый сложный эфир (валацикловир), используя возможно защищенный L-валин, например карбобен-зилоксиШ-валин (CBZ-Lвалин) в таком растворителе, как пиридин или DMF (диметилформамид), в присутствии сочетающего реагента, например N,N'дициклогексилкарбодиимида, возможно в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, в качестве катализатора. Защитные группы могут быть удалены известным способом (например посредством обработки муравьиной кислотой в присутствии 5% палладия на угле) после реакции этерификации. Валацикловир в форме свободного основания или соли другой кислоты (например формата) может быть превращен в гидрохлорид традиционным способом, например посредством обработки хлористоводородной кислотой в растворителе.
Синтез гидрохлорида валацикловира обычно приводит к образованию соединения в растворе в реакционной смеси, из которой оно может быть выделено и очищено в виде твердого продукта. Затем гидрохлорид валацикловира может быть при желании обезвожен, например путем суспендирования в ацетоне с последующей сушкой. На кристаллическую форму твердого продукта влияет ряд факторов и, в соответствии с настоящим изобретением, условия выделения и/или последующей обработки отрегулированы для получения гидрохлорида валацикловира в виде безводной кристаллической формы. Например, гидратную форму гидрохлорида валацикловира можно превратить в безводную кристаллическую форму, применяя приемлемый растворитель в соответствующих условиях.
Такой приемлемый растворитель, который предпочтительно является водорастворимым органическим растворителем, должен быть достаточно солюбилизирующим и применяться в количестве, обеспечивающем частичную солюбилизацию для осуществления превращения и осаждения, например, из гидратной кристаллической формы в желаемую безводную кристаллическую форму гидрохлорида валацикловира. Растворитель в конечном итоге удобно удалять сушкой в вакууме. Предпочтительно органический растворитель является спиртом, лучше низшим спиртом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или низшим кетоном (содержащим от 3 до 6 углеродных атома ). Наиболее предпочтительно низший спирт является этанолом или растворителем, состоящим по существу из этанола, в форме, например, денатурированного спирта, такого как SVM, или технических метилированных спиртов. Наиболее предпочтительно низший кетон содержит воду, предпочтительно водный ацетон, например имеющий содержание воды от приблизительно 6% до приблизительно 12 мас.%. Предпочтительно лекарственное вещество суспендируют в низшем кетоне. Наши предварительные исследования также подтверждают тот факт, что метанол и изопропиловый спирт также должны быть приемлемыми низшими спиртами.
Согласно частному воплощению данного изобретения, гидрохлорид валацикловира образуется в растворе, например в смеси этанол/вода, при получении его, например, традиционным вышеупомянутым способом, и этот гидрохлорид валацикловира выделяют посредством частичного удаления указанного растворителя перегонкой с последующим осаждением, например посредством добавления ацетона. Гидрохлорид валацикловира (например, выделенный после вышеупомянутой стадии в) может быть отделен на этой стадии в нестабильной сольватированной форме посредством фильтрации. Этот продукт, который находится в нежелательной форме, затем может быть, по возможности, высушен и переработан в искомую безводную кристаллическую форму, как описано ниже.
Влажный гидрохлорид валацикловира после первого выделения (как на вышеупомянутой стадии в), предпочтительно сушат, например, путем суспендирования в ацетоне с последующей фильтрацией и сушкой влажного твердого вещества, например, при температуре от приблизительно 30°С до приблизительно 70°С с получением по существу сухого гидрохлорида валацикловира. В этот момент гидрохлорид валацикловера может содержать большую долю дигидратной формы, которая имеет теоретическое содержание гидратной воды примерно около 9,8%.
Согласно способу образования безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира, по существу сухой гидрохлорид валациклокловира (полученный ранее) смешивают с некоторым количеством низкомолекулярного спирта, такого как этанол или денатурированный спирт, предпочтительно в количестве приблизительно от 15 до 40 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 17 до 30 мас.%. Затем смесь нагревают, например, от приблизительно 50 до 70°С в течение нескольких часов. И, наконец, продукт сушат в вакууме для удаления остаточного растворителя, например, при температуре приблизительно от 50 до 70 °С.
В настоящем изобретении также предлагается безводная кристаллическая форма гидрохлорида валацикловира (в дальнейшем именуемая как активное соединение) для применения в медикаментозной терапии, например, для лечения заболеваний вирусной природы у животных, в частности млекопитающих, а именно человека. Указанное соединение является наиболее полезным при лечении заболеваний, вызванных различными ДНК-вирусами, например герпесными инфекциями, в частности, простым герпесом 1 и 2, вирусом ветряной оспы, цитомегаловирусом, Эпстайна-Барр вирусом (Epste-inBarr) или вирусом герпеса человека - 6 (HHV-6), равно как и заболеваний, вызванных вирусом гепатита В. Указанное активное соединение также может применяться для лечения инфекций вируса папилломы или бородавочного вируса и, кроме того, может вводиться в сочетании с другими терапевтическими агентами, например с зидовудином, для лечения ретровирусных сопутствующих инфекций, в частности ВИЧ-инфекций.
Помимо применения в лекарственной терапии человека активное соединение с целью лечения заболеваний вирусной природы может быть введено и другим животным, в частности млекопитающим.
В соответствии с настоящим изобретением также предлагается способ лечения вирусной инфекции, в частности герпесной вирусной инфекции, у животного, в частности млекопитающего, например человека, включающий введение животному эффективного антивирусного количества активного соединения.
В настоящем изобретении предлагается также применение активного соединения для приготовлении лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций.
Активное соединение может быть введено любым путем, соответствующим подлежащему лечению состоянию, но предпочтительным путем введения является пероральный. Однако следует иметь в виду, что предпочтительный путь введения может меняться, например, в зависимости от состояния реципиента.
Для каждого из указанных выше применений и показаний к применению требуемые количества активного ингредиента (определенного выше) будут зависеть от ряда факторов, включая тяжесть состояния, подлежащего лечению, и индивидуальность реципиента, и, в конечном счете, они выбираются по усмотрению лечащих врача или ветеринара. Однако обычно для каждого из этих применений и показаний к применению приемлемая эффективная доза будет лежать в интервале от 1 до 150 мг на килограмм веса тела реципиента в день, предпочтительно в интервале от 5 до 1 20 мг на килограмм веса тела в день (если не определено иначе, то все значения массы активного ингредиента вычисляют относительно валацикловира в форме свободного основания). Желаемую дозу предпочтительно представляют в виде одной, двух, трех или четырех, либо большего числа поддоз, вводимых через соответствующие интервалы в течение дня. Эти поддозы могут вводиться в единичных дозовых формах, например, содержащих приблизительно от 50 до 2000 мг, предпочтительно приблизительно 250, 500, 1000 или 2000 мг активного ингредиента на единичную дозовую форму.
В качестве рекомендуемых приводят следующие схемы приема:
лечение инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1 и 2 типа: общая дневная доза приблизительно 1 или 2 г, вводимая по 500 мг два раза в день или по 1 г два раза в день в течение от 5 до 10 дней; подавление инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса 1 и 2 типа: общая дневная доза приблизительно от 250 мг до 1 г в продолжение приблизительно от 1 до 10 лет (в зависимости от пациента);
лечение инфекций, вызываемых вирусом ветряной оспы (например опоясывающего лишая): дневная доза приблизительно 3 г, вводимая по 1 г три раза в день в течение семи дней; подавление цитомегаловирусных инфекций: общая дневная доза приблизительно 8 г, вводимая по 2 г 4 раза в день. Для перенесших трансплантацию пациентов эту дневную дозу вводят в течение трех-шести месяцев в период с повышенным риском, а для ВИЧ-положительных пациентов указанную дневную дозу вводят, как обычно рекомендуется, для повышения качества жизни, например, в течение двух или более лет.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что валацикловир может применяться для эффективного подавления рецидивирующего генитального герпеса в однократной дневной дозе от приблизительно 200 мг до приблизительно 1 000 мг в период эффективного лечения. Наиболее вероятные дневные дозы составляют 250 мг, 500 мг или 1000 мг.
Несмотря на то, что возможно вводить один активный ингредиент, предпочтительно представлять его в виде фармацевтического препарата. Такой препарат содержит вышеописанный активный ингредиент совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и, возможно, другими терапевтическими ингредиентами. Эксципиент(ы) должен быть приемлем в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата, не должен быть опасным для его реципиента.
К числу таких препаратов относятся препараты, пригодные для перорального введения, которые могут быть легко представлены в единичной дозовой форме, изготавливаемой любым из известных фармации способом. Такие способы включают стадию смешения активного ингредиента с носителем, который составляет один или больше дополнительных ингредиентов. Как правило, препараты готовят путем равномерного и однородного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, либо с обоими типами носителей, а затем, если необходимо, формуют продукт.
Препараты по изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные облатки, порошки из гранул или таблетки (например, таблетка для глотания, сосания или разжевывания), каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии вода-в-масле или масло-в-воде. Активный ингредиент может быть изготовлен в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, возможно с одним или несколькими добавочными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием на соответствующей установке активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанные со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием на соответствующей установке смеси порошкообразных соединений, смоченных инертным жидким разбавителем. Таблетки по возможности могут быть покрыты оболочкой или иметь бороздку, могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое выделение из них активного ингредиента.
Предпочтительными препаративными формами единичной дозы являются препаративные формы, содержащие дневную дозу или единичную дневную под-дозу (как уже отмечалось ранее), или ее соответствующую фракцию, активного ингредиента.
Следует иметь в виду, что в дополнение к вышеуказанным ингредиентам, препараты по изобретению могут содержать другие традиционные вещества, относящиеся к типу препарата, о котором идет речь, например, составы, пригодные для перорального введения, могут включать вкусовые вещества или маскирующие вкус вещества.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1 .
А. 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]-этил-Ы-[(бензилокси) карбонил l-L-валинат.
CBZ-L-валин (170 г) растворяли в диметилфорнамиде (DMF) (750 мл) и охлаждали. К нему добавляли охлажденный раствор N,Nдициклогексилкарбодиимида (DCC) (156,7 г) в DMF (266 мл) и перемешивали с охлаждением. Далее за один прием добавляли ацикловир (10,1 г) и затем, поддерживая охлаждение, 4(диметиламино)пиридин (9,4 г). Смесь перемешивали на холоду в течение ночи. Побочный продукт, выпавший в виде осадка белого цвета, удаляли фильтрованием. Объем фильтрата уменьшали с помощью вакуумной перегонки и концентрат обрабатывали водой (663 мл), после чего нагревали до 70°С. Суспензию охлаждали до 20°С, фильтровали и твердое вещество про9 мывали водой. Влажный неочищенный материал далее очищали перекристаллизацией из денатурированного спирта (1,2 л), получая поименованное в заголовке соединение в виде влажного твердого кристаллического вещества белого цвета (281,5 г).
Б. Гидрохлорид 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил-Б-валината.
2-[(2-Амино -1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин9-ил)метокси]этил-Ы-[(бенэилокси)карбонил]-Гвалинат (175 г) загружали в водный денатурированный спирт (335 мл/795 мл) и нагревали до начала флегмообразования. После этого раствор охлаждали до 40°С. Суспензию обрабатывали катализатором - 5 % палладием-на-угле (влажный вес 35 г, 50%-ная водная влажность), затем в течение одного часа добавляли муравьиную кислоту (30,6 мл, 90% (мас./мас.)). В течение следующего часа реакционную смесь перемешивали, после чего добавляли вторую порцию муравьиной кислоты (19,5 мл) и смесь фильтровали для удаления катализатора. Осадок на фильтре промывали денатурированным спиртом, объединенные фильтраты обрабатывали концентрированной соляной кислотой (33,7 мл) и полученную в результате смесь концентрировали с помощью вакуумной перегонки.
Затем в течение 15 мин к смеси добавляли ацетон (1295 мл) и суспензию перемешивали в течение 1 ч перед тем, как отфильтровать продукт. Твердое вещество после этого суспендировали в ацетоне (приблизительно 530 мл), повторно отфильтровывали и высушивали в вакууме при 60°С, получая поименованное в заголовке соединение (112,3 г; 81,6 %).
Образец этого материала весом 1 5 г смешивали с денатурированным спиртом (приблизительно 7 мл) до влажного состояния и нагревали при перемешивании при 60°С в течение ночи в закрытой колбе с целью избежать потери растворителя и поддержать влажность смеси. Затем смесь высушивали при 60°С в вакууме, получая продукт в желаемой структурной форме.
Физические данные: показатель Карла Фишера (Karl Fisher): 0,9 % (мас./мас.) воды.
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 1Б показаны на фиг.1 прилагаемых графических материалов. Значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями и другие данные по дифракции рентгеновских лучей приведены в таблице 1 .
Таблица 1
Номер пика | Угол (град.) | Пик (имп.) | Расстояния между кристаллографии. плоскостями, d (А) | Погрешность d (±А) | I/I max (%) |
1 | 3,56 | 680 | 24,8 | 0,5 | 24 |
2 | 8,62 | 1151 | 10,25 | 0,08 | 39 |
3 | 9,42 | 87 | 9,38 | 0,07 | 3 |
4 | 10,86 | 1438 | 8,14 | 0,06 | 49 |
5 | 12,10 | 835 | 7,31 | 0,06 | 28 |
6 | 13,22 | 198 | 6,69 | 0,05 | 6 |
7 | 14,49 | 2172 | 6,11 | 0,05 | 75 |
8 | 15,12 | 455 | 5,85 | 0,03 | 15 |
9 | 15,90 | 352 | 5,57 | 0,02 | 12 |
10 | 16,45 | 1969 | 5,38 | 0,02 | 68 |
11 | 16,90 | 744 | 5,24 | 0,02 | 25 |
12 | 17,33 | 119 | 5,11 | 0,02 | 4 |
13 | 18,12 | 1013 | 4,89 | 0,02 | 35 |
14 | 22,71 | 1429 | 4,43 | 0,02 | 49 |
15 | 20,55 | 256 | 4,32 | 0,02 | 8 |
16 | 21,21 | 370 | 4,19 | 0,02 | 12 |
17 | 21,83 | 753 | 4,07 | 0,02 | 26 |
18 | 22,71 | 95 | 3,91 | 0,02 | 3 |
19 | 23,95 | 2893 | 3,71 | 0,02 | 100 |
20 | 25,10 | 171 | 3,54 | 0,02 | 5 |
21 | 26,21 | 1784 | 3,40 | 0,02 | 61 |
22 | 26,89 | 428 | 3,31 | 0,02 | 14 |
23 | 27,08 | 373 | 3,29 | 0,02 | 12 |
24 | 28,02 | 158 | 3,18 | 0,02 | 5 |
25 | 28,27 | 161 | 3,15 | 0,02 | 5 |
26 | 28,91 | 391 | 3,09 | 0,02 | 13 |
27 | 29,68 | 191 | 3,01 | 0,02 | 6 |
28 | 30,55 | 502 | 2,92 | 0,02 | 17 |
29 | 31,34 | 110 | 2,85 | 0,02 | 3 |
30 | 31,58 | 98 | 2,83 | 0,02 | 3 |
31 | 32,13 | 597 | 2,78 | 0,02 | 20 |
32 | 32,96 | 260 | 2,72 | 0,02 | 8 |
33 | 33,99 | 344 | 2,64 | 0,02 | 11 |
34 | 34,38 | 374 | 2,61 | 0,02 | 12 |
35 | 35,12 | 141 | 2,55 | 0,02 | 4 |
36 | 36,78 | 408 | 2,44 | 0,02 | 14 |
37 | 38,71 | 101 | 2,32 | 0,02 | 3 |
I/I max = (высота пика/высота максимального пика) х 100
Порошковый образец, использованный для получения приведенных данных по дифракции рентгеновских лучей, получали так же, как и порошковый образец, использованный для получения данных по дифракции рентгеновских лучей из таблицы 2 (описывается далее ), за исключением следующих особенностей получения первого порошкового образца.
Образец готовили размалыванием в течение 5 мин 1 г образца в пластмассовой чашке, используя два акриловых полимерных шара, в Chemplex Spectromill. Затем образцы были вновь плотно утрамбованы в стеклянную щель на глубину 2 мм.
Обзорную дифрактограмму рентгеновских лучей получали с помощью Sintag PADV дифрактометра в режиме ступенчатого сканирования с шагом 0,02° и временем счета, равным 10 с на шаг. В процессе сканирования штатив с образцом вращался со скоростью 1 оборот в секунду. Дополнительные данные приведены ниже.
Генератор рентгеновского излучения: 45 кВ, 40 мА;
Излучение: Ка-излучение меди;
Фиксированная рассеивающая щель: 1 мм;
Щель рассеяния падающего излучения: 2 мм;
Щель рассеяния дифрагированного излучения: 0,5 мм;
Приемная щель: 0,3 мм;
Радиус гониометра: 235 мм;
Детектор: cцинтилляционный с графитным монохроматором.
Интенсивности пиков приведены в виде абсолютных значений числа импульсов в вершине пика. Единицы интенсивностей на графике дифракции рентгеновских лучей выражены как число импульсов/с Абсолютное число импульсов = (число импульсов/с) х время счета = (число импульсов/с) х 1 0 с. Значения интенсивностей пиков в таблице скорректированы с учетом фона и вклада длины волны Ка II рентгеновского излучения меди.
Предполагается наличие незначительных отклонений в величинах расстояний d между кристаллографическими плоскостями, обусловленных использованием определенного дифрактометра и техникой приготовления анализируемого образца. Большего отклонения следует ожидать для величин относительных интенсивностей пиков. Идентификация точной кристаллической формы лекарственного вещества следует в первую очередь базировать на наблюдаемых значениях расстояний d между кристаллографическими плоскостями, придавая меньше значения относительным интенсивностям пиков. Для идентификации безводной кристаллической формы гидрохлорида валацикловира достаточно характерными являются пятнадцать наиболее интенсивных дифракционных пика. Эти пики имеют место при 10,25 ± 0,08, 8,14 ± 0,06, 7,31 ± 0,06, 6,11 ± 0,05, 5,85 ± 0,03, 5,38 ± 0,02, 5,24 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,43 ± 0,02, 4,07 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,40 ± 0,02, 3,31 ± 0,02, 2,92 ± 0,02, и 2,78 ± 0,02 ангстремах. Ошибка в определении расстояний d между кристаллографическими плоскостями уменьшается с увеличением угла дифракционной развертки или уменьшением расстояний d между кристаллографическими плоскостями. Ошибка пика 10,25 ангстремов будет составлять приблизительно ± 0,08 ангстрема, а ошибка пика 2,78 ангстремов будет составлять приблизительно ± 0,01 ангстрема для достаточно настроенного дифрактометра и хорошо приготовленного образца.
Первый пик в серии, зарегистрированный при 3,56°, обусловлен гидратной кристаллической фазой гидрохлорида валацикловира, а не безводной кристаллической формой.
Для образца безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира были получены следующие значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями: 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32.
Пятнадцатью наиболее характерными пиками являются следующие : 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,05, 7,27 ± 0,04, 6,08 ± 0,03, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,01, 3,71 ± 0,01, 3,39 ± 0,01, 3,32 ± 0,01, 2,9 ± 0,01, и 2,77 ± 0,01.
Пример 2.
А. 2-[(2-Амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Нпурин-9-ил) метокси]-этил-Л-[(бензилокси) карбонил]-Е-валинат.
CBZ-L-валин (167 г) растворяли в диметилформамиде (DMF) (750 мл) и охлаждали. К нему добавляли охлажденный раствор N,Nдициклогексилкарбодиимида (DCC) (153,5 г) в DMF (266 ил) с последующим добавлением в один прием ацикловира (111,7 г). После этого к смеси добавляли 4-(диметиламино)пиридин (9,4 г) и смесь перемешивали на холоду в течение ночи. Побочный продукт, выпавший в виде осадка белого цвета, удаляли фильтрованием. Объем фильтрата уменьшали, как ранее, получая указанное в заголовке соединение (215,3 г).
Б. Гидрохлорид 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил-Е-валината.
2-[(2-Амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин9-ил)метокси] этил -Л-[(бензилокси)карбонил]L-валинат (200 г) загружали в водный денатурированный спирт (382 мл/908 мл) и нагревали до начала флегмообразования для растворения твердых веществ. Раствор охлаждали до 40°С. Суспензию обрабатывали катализатором - 5% палладием-на-угле в виде 50%-ной (маc./маc.) пасты с водой (40 г), затем в течение одного часа добавляли муравьиную кислоту (96% (мас./мас.); 32,8 мл). В течение следующего часа реакционную смесь перемешивали, после чего добавляли вторую порцию муравьиной кислоты (20,88 мл) и смесь фильтровали для удаления катализатора. Фильтрат обрабатывали концентрированной соляной кислотой (38,56 мл) и полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом.
Затем в течение 15 мин к смеси добавляли ацетон (1480 мл) и суспензию перемешивали в течение 1 ч перед тем, как отфильтровать продукт. Твердое вещество после этого суспендировали в ацетоне (приблизительно 500 мл), повторно отфильтровывали и высушивали в вакууме при 60°С, получая поименованное в заголовке соединение (137,75 г; 87,6 %).
Образец этого материала весом 10 г смешивали с денатурированным спиртом (3,5 мл), нагревали в течение нескольких часов при 60°С и растворитель удаляли под вакуумом, получая продукт в желаемой структурной форме.
Результат: гидрохлорид валацикловира в безводной кристаллической форме был получен по существу свободным от других форм гидрохлорида валацикловира (т.е. с чистотой более чем примерно 90 мас.% безводной кристаллической формы).
Физические данные.
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 1(Б) показаны на фиг. 2 и 3 прилагаемых графических материалов, на которых фиг. 2 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей в линейном масштабе; фиг.3 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей в масштабе квадратного корня.
Значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями и другие данные по дифракции рентгеновских лучей приведены в таблице 2.
Таблица 2
Номер пика | Угол (град.) | Пик (имп.) | Расстояния между кристаллографии. плоскостями, d (А) | I/I max (%) |
1 | 3,62 | 2673 | 24,40 | 35 |
2 | 7,21 | 119 | 12,26 | 2 |
3 | 8,64 | 1910 | 10,22 | 25 |
4 | 9,43 | 180 | 9,37 | 2 |
5 | 10,86 | 2652 | 8,14 | 35 |
6 | 12,12 | 734 | 7,30 | 10 |
7 | 13,24 | 615 | 6,68 | 8 |
8 | 13,77 | 106 | 6,42 | 1 |
9 | 14,50 | 2333 | 6,11 | 31 |
10 | 15,14 | 635 | 5,85 | 8 |
11 | 15,89 | 511 | 5,57 | 7 |
12 | 16,44 | 2652 | 5,39 | 35 |
13 | 16,90 | 1267 | 5,24 | 17 |
14 | 17,33 | 475 | 5,11 | 6 |
15 | 18,13 | 1648 | 4,89 | 22 |
16 | 20,05 | 2172 | 4,43 | 28 |
17 | 20,56 | 640 | 4,32 | 8 |
18 | 21,20 | 1096 | 4,19 | 14 |
19 | 21,78 | 2034 | 4,08 | 27 |
20 | 21,90 | 1384 | 4,06 | 18 |
21 | 22,66 | 729 | 3,92 | 10 |
22 | 23,94 | 7621 | 3,71 | 100 |
23 | 24,39 | 1624 | 3,65 | 21 |
24 | 25,11 | 967 | 3,54 | 13 |
25 | 25,86 | 2460 | 3,44 | 32 |
26 | 26,21 | 5127 | 3,40 | 67 |
27 | 26,82 | 1892 | 3,32 | 25 |
28 | 26,89 | 1927 | 3,31 | 25 |
29 | 27,19 | 1429 | 3,28 | 19 |
30 | 27,99 | 1156 | 3,18 | 15 |
31 | 28,35 | 1076 | 3,15 | 14 |
32 | 28,87 | 1722 | 3,09 | 23 |
33 | 28,94 | 1529 | 3,08 | 20 |
34 | 29,62 | 1274 | 3,01 | 17 |
35 | 30,56 | 1673 | 2,92 | 22 |
36 | 31,30 | 999 | 2,86 | 13 |
37 | 32,25 | 2570 | 2,77 | 34 |
38 | 33,04 | 1376 | 2,71 | 18 |
39 | 34,00 | 1806 | 2,63 | 24 |
40 | 34,45 | 1225 | 2,60 | 16 |
41 | 35,13 | 1149 | 2,55 | 15 |
42 | 36,77 | 1600 | 2,44 | 21 |
43 | 38,01 | 576 | 2,37 | 8 |
44 | 38,76 | 729 | 2,32 | 10 |
45 | 39,52 | 524 | 2,28 | 7 |
46 | 40,70 | 751 | 2,22 | 10 |
47 | 41,28 | 870 | 2,19 | 11 |
48 | 41,88 | 686 | 2,16 | 9 |
49 | 42,47 | 718 | 2,13 | 9 |
50 | 43,40 | 548 | 2,08 | 7 |
51 | 44,53 | 729 | 2,03 | 10 |
Дифрактограммы продукта из примера 2Б были получены на автоматическом рентгенодифрактометре для порошковых образцов Phillips PW1800, используя развертку от 2 до 45 2θ с шаговыми интервалами 0,02° и временем интегрирования 4 с на шаг.
Режим генератора: 40 кВ, 45 мА, Сна 1, 2 длины волн: 1,54060, 1,54439 А ; величина шага, время образца: 0,02°, 4,00 с, 0,005 градус/с; использование монохроматора: да; рассеивающая щель: автоматическая (длина облучаемого образца: 10,0 мм); угловой диапазон пиков: 2,00045,000°; диапазон расстояний между кристаллографическими плоскостями D: 44,1372-2,01289 А; критерий положения пика: максимум сглаженных данных; диапазон ширины крист. пика: 0,00- 2,00°; минимальное значение величины пика: 0,75 максимальной интенсивности: 7621 импульсов в секунду, 1905,3 импульсов в секунду.
Порошковый образец готовили следующим образом.
Порцию гидрохлорида валацикловира весом 1 г помещали в полистирольный контейнер емкостью 10 мл (Retsch, ref 31-762), содержащий 2 акриловых шарика (ref 26-253), и перетирали до очень тонкого порошка с помощью Retsch MM2 буровой мельницы в режиме 100 %-ной мощности в течение пяти минут. Измельченный порошок загружали в держатель образца PW1811/10 фирмы Philips, который был помещен в перевернутом состоянии на совер15 шенно гладкую поверхность (например, как у стеклянной пластинки или хорошо отполированного листа металла). После этого порошок упаковывали в держатель, добавляя его до тех пор, пока держатель не заполнится. Затем нижнюю пластину PW 1811 00 фирмы Philips прижимали к держателю и собранную целиком систему переворачивали перед тем, как удалить находящуюся теперь сверху стеклянную/ металлическую пластинку и открыть гладкую поверхность образца, которая была закрыта поверхностью держателя.
Как показано выше, кристаллические формы гидрохлорида валацикловира могут быть охарактеризованы их картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке. На фиг. 1-3 представлены дифрактограммы безводной кристаллической формы гидрохлорида валацикловира в виде линейного графика (фиг. 1 и 2) и графика в масштабе квадратного корня (фиг.3). В каждом случае дифрактограмма показывает число импульсов (интенсивность дифракционного пика) как функцию угла дифракции 29. Линейный график дает возможность легко нормировать интенсивности пиков, тогда как график в масштабе квадратного корня ослабляет небольшие пики, подчеркивая тем самым главные пики в дифрактограмме.
Пример 3. Измерения гигроскопичности и стабильности безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира.
Гигроскопичность: для измерения равновесных профилей сорбции воды применяли комплексную систему микровесов (Model MB300G,VTI Corp.), взвешивая около 20 мг гидрохлорида валацикловира и используя следующие условия.
Параметры сушки:
температура: 65°С; скорость нагревания: 10°С/мин; критерии равновесия: 5 мкг; образцовый интервал: 5 мин.
Параметры сорбции:
температура: 25 °С; критерии равновесия: 5 мкг; образцовый интервал : 5 мин.
Интервал сбора данных: 2 мин.
Сорбция/десорбция воды представляет собой изотермы, показанные на фиг.4.
Изотерма показывает, что абсорбируется только небольшое количество воды. Эта абсорбция в действительности обусловлена присутствием в образце гидратной кристаллической формы, что соответствует 0,9 мас.% воды, измеренной титрованием по Карлу Фишеру.
Действие небольшого количества этого гидрата можно видеть более ясно при сравнении с изотермой на фиг.5, которая получена для по существу 1 00%-ной безводной кристаллической формы.
Дифракция рентгеновских лучей на порошке: не выявлено никакого различия между исходным образцом порошка и образцами материала, хранившегося в течение 4 недель при
40°С, комнатной температуре/60%-ной ОВ (относительная влажность) и 40°С/75%-ной OВ.
% Воды
Исходный: | 0,9 |
40°С, 2 недели: | 0,8 |
40°С, 4 недели: | 0,8 |
Комнатная Т/60 % OВ, 2 недели: | 1,0 |
Комнатная Т/60 % OВ, 4 недели: | 0,9 |
40°С/75 % ОВ, 2 недели: | 1,1 |
40°С/75 % ОВ, 4 недели: | 1,1 |
Четырехнедельные данные по химической стабильности сыпучего материала:
Мас.% по безводному основанию
Исходная | 40°С | Комнатная T/ 60% OB | 40°С/ 75% OB | |
L-валин | НО(<0,1%) | НО | НО | НО |
Гидрохлорид 2гидроксиэтилвали- ната | НО(<0,1%) | НО | НО | НО |
Ацикловир | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
Гуанин | НО(<0,1%) | НО | НО | НО |
D-изомер: | ||||
Валацикловира | 1,1 | 1,2* | 1,1 | 1,2* |
Валацикловир НО | 97,3 | 97,8 | 98,2 | 97,5 |
НО - не определялся. Данные округлены до ближайшего 1,1 мас.%.
* - Нет никакого сколько-нибудь значительного увеличения в гидрохлориде 2-гидроксиэтилвалината; фактические величины между исходной и 4 недельной точками различаются в пределах 0,03 % друг от друга (что в пределах экспериментальной ошибки).
Пример 4.
Дальнейшие исследования гигроскопичности и стабильности были проведены по существу на 1 00%-ной безводной кристаллической форме при 30°С/75% ОВ (12 месяцев) и 40°С/75% ОВ (6 месяцев).
Образцы, хранившиеся при 30°С/75% ОВ и 40°С/75% ОВ в течение 12 месяцев и 6 месяцев, соответственно, не показали заметных изменений в содержании влаги (Карл Фишер) или кристалличности (согласно результатам дифракции рентгеновских лучей на порошке). Используя комплексную систему микровесов, обнаружено, что не более чем 0,5 мас.% воды поглощается при 25°С при относительной влажности вплоть до 90%. Более того, отдельный образец, хранившийся 2,5 месяца при 25°С и 75% ОВ, подтверждает содержание влаги, измеренное с помощью комплексной системы микровесов, то есть, около 0,3% влаги при 75% ОВ.
Эти результаты указывают, что безводная кристаллическая форма гидрохлорида валацикловира является химически и физически стабильной.
Эти характеристики придают безводной кристаллической форме хорошие препаративные свойства и свойства хранения, и обеспечивают получение с высокой воспроизводимостью партий кристаллической формы высокой чистоты.
Пример 5. Таблетированный препарат. Следующие препараты были приготовлены соответствующим образом, используя безводный кристаллический валацикловир.
Пример | 5 | ||
Ингредиенты | Мг/ таблетку | Мас.% | На партию (кг) |
Гидрохлорид валацикловира* | 615 | 65,74 | 5,289 |
Лактоза | 205 | 21,91 | 1,763 |
Микрокристаллическая целлюлоза(Avicel PH101) (внутригранулярная) | 75 | 8,02 | 0,6450 |
Повидон К30 | 18 | 1,92 | 0,1548 |
Кросповидон (внутригранулярный) | 18 | 1,92 | 0,1548 |
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) | 0,9 | 0,10 | 0,002598 |
Стеарат магния | 3,6 | 0,38 | 0,03096 |
Общий вес | 935,5 | 100 |
* - Объемная плотность 0,45 г/см после 50 постукиваний (безводная кристаллическая форма).
Пример 6. Приготовление таблеток. Следующие препараты были приготовлены соответствующим образом, используя безводный кристаллический валацикловир.
Пример | 6 | ||
Ингредиенты | Мг/ таблетку | Мас.% | На партию (кг) |
Г идрохлорид валацикловира* | 576,5 | 82,3 | 0,9973 |
Кросповидон (внутригранулярный | 14,0 | 2,0 | 0,02422 |
Повидон К90 (внутригранулярный) | 14,0 | 3,1 | 0,03806 |
Кросповидон (внегранулярный) | 14,0 | 2,0 | 0,11200 |
Микрокристаллическая целлюлоза(Avicel PH101) (внегранулярная | 70,0 | 10,0 | 0,05600 |
Коллоидный диоксид кремния (CAB-O-SIL M-5R) (внегранулярный) | 2,0 | 0,3 | 0,00160 |
Стеарат магния (внегранулярный) | 4,0 | 0,6 | 0,00320 |
Общий вес | 702,5 | 100,0 | 1,13158 |
*- Объемная плотность 0,60 г/см3 после 50 постукиваний (безводная кристаллическая форма); содержание воды по Карлу Фишеру = 0,4.
Приготовление таблеток для примера 5. Этап 1. Нижеследующие ингредиенты просеивали с помощью ручного сита:
Меш гидрохлорид валацикловира; лактоза;
микрокристаллическая целлюлоза;
повидон КЗ0;
кросповидон;
Меш стеарат магния;
коллоидный диоксид кремния (CSD).
Этап 2. Ингредиенты с этапа 1 за исключением повидона, просеянные через сито в 30 меш, смешивали в течение 1 0 мин в смесителе с V-оболочкой емкостью 1 кубический фут.
Этап 3. 1,540 кг SD3А-спирта (этанол, денатурированный 5% метанола) смешивали с 0,6600 кг очищенной воды и просеянный повидон (0,1548 кг) растворяли при ручном перемешивании в 0,6192 кг смешанных растворителей.
Этап 4. Смешанные порошки с этапа 2 гранулировали в Littleford Lodige смесителе емкостью 1 кубический фут путем добавления в ходе перемешивании растворенного повидона. Добавляли еще 1,315 кг смешанного растворителя и смесь собирали в общую массу в общей сложности в течение семи минут, для чего использовали: лопасти - 7 мин, вибраторы - 6,5 мин.
Этап 5. Гранулы с этапа 4 высушивали в Fluid Bed Dryer (Glatt GPCG5) с входной температурой воздуха 50°С до приемлемого значения влажности, составляющего приблизительно от 1,0 до 3,0 % L.O.D.
Этап 6. Гранулы с этапа 5 просеивали с помощью Fitz Mill Model M, снабженного ситом в 30 меш, с ножевой подачей, работающего на средней скорости.
Этап 7. К гранулам с этапа 6 добавляли просеянный стеарат магния с этапа 1 и перемешивали в течение 5 мин, используя смеситель с этапа 2.
Этап 8. Перемешанные со смазывающим веществом гранулы (с этапа 7) взвешивали (2,650 кг) и к ним добавляли просеянный CSD с этапа 1 , далее материал диспергировали вручную и перемешивали в течение 5 мин в смесителе с этапа 2. Смесь подвергали прессованию для формования таблеток на Manestry Beta Press, снабженном формирующим овальные капсулы оборудованием (19,1 мм х 10,2 мм) при значениях веса прессования приблизительно 935,5 мг.
Приготовление таблеток для примера 6.
Этап 1. Внутренние ингредиенты просеивали с помощью ручного сита (20 меш) и затем перемешивали в смесителе с V-оболочкой подходящих размеров в течение 1 0 мин.
Этап 2. Перемешанные порошки с этапа 1 гранулировали в 1 0-литровом сильнорежущем миксере (модель - SP1) путем добавления чистой воды во время смешивания. Затем добавляли воду в количестве приблизительно 11-1 4 % от массы внутренних ингредиентов и смесь собирали в общую массу в течение 3-4,5 мин.
Этап 3. Гранулы с этапа 2 высушивали в поддонной (примеры 5, 6 и 7) или вакуумной (примеры 3 и 4) сушилке (модель - SP1) при температуре 50°С до приемлемого содержания влаги, составляющего приблизительно 1,0-2,0 % L.O.D.
Этап 4. Остальные ингредиенты просеивали через сито (20 меш) и добавляли к внутренним ингредиентам с этапа 3, после чего смесь просеивали с помощью Comil Model 197 AS, снабженной 0,062-ситом.
Этап 5. Смесь перемешивали в смесителе с V-оболочкой подходящих размеров в течение 5 мин.
Этап 6. Перемешанные гранулы с этапа 5 прессовали на Маис^Пу Beta Press, снабженном формирующим капсулы оборудованием (18,25 мм х 7,14 мм) при значениях веса прессования приблизительно 700 мг и силы прессования приблизительно от 14,5 до 18 кН.
Этап 7. Таблетки могут быть дополнительно покрыты оболочкой с использованием стандартных методов, таких как применение концентрата белого цвета, метилгидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, полиэтиленгликоля и полисорбата.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Гидрохлорид валацикловира в безводной, по существу, кристаллической форме, имеющей следующие значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями (в ангстремах):10,20 ± 0,08; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± 0,06; 6,08 ± 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 0,02; 4,89 ± 0,02; 4,42 ± 0,02; 4,06 ± 0,02; 3,71 ± 0,02; 3,39 ± 0,02; 3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,02; 2,77 ± 0,02.
- 2. Кристаллический гидрохлорид валацикловира по п. 1, отличающийся тем, что содержание гидратной воды в нем не превышает 3 мас.%.
- 3. Кристаллический гидрохлорид валацикловира по п.2, отличающийся тем, что содержание гидратной воды в нем не превышает 2 мас.%.
- 4. Кристаллический гидрохлорид валацикловира по п.3, отличающийся тем, что содержание гидратной воды в нем не превышает 1 мас.%.
- 5. Кристаллический гидрохлорид валацикловира по пп.1 - 4, отличающийся тем, что он имеет такую же картину дифракции рентгеновских лучей, как представлено на фиг. 1 - 3.
- 6. Применение кристаллического гидрохлорида валацикловира в качестве лекарственного средства в медикаментозной терапии.
- 7. Способ лечения герпесной вирусной инфекции у человека, при котором на реципиента воздействуют эффективным против вируса герпеса количеством кристаллического гидрохлорида валацикловира по любому из пп. 1 - 5.
- 8. Способ получения гидрохлорида валацикловира в безводной кристаллической форме, имеющей значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями по п.1, при котором гидрохлорид валацикловира обрабатывают спиртом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или кетоном, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, в количестве от 15 до 40 λκκ.% для превращения партии указанного гидрохлорида валацикловира в указанную безводную кристаллическую форму; а затем выделяют указанную безводную кристаллическую форму.
- 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что перед указанной обработкой спиртом или кетоном получают валацикловир в растворе либо в форме свободного основания, либо в форме соли, превращают указанное свободное основание валацикловира или его соль в гидрохлорид валацикловира, выделяют гидрохлорид валацикловира из раствора и, по возможности, удаляют несвязанный растворитель, получая гидрохлорид валацикловира, по существу, в сухой форме.
- 1 0. Способ по пп.8 - 9, отличающийся тем, что гидрохлорид валацикловира обрабатывают этанолом или растворителем, по существу состоящим из этанола.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что этанол или растворитель, состоящий, по существу, из этанола, добавляют в количестве от приблизительно 1 7% до приблизительно 40% от массы, по существу, сухого валацикловира.Евразийский патент действует на территории всех Договаривающихся государств, кроме AM и MD.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9501178.9A GB9501178D0 (en) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Guanine derivative |
PCT/GB1996/000117 WO1996022291A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Guanine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199700124A1 EA199700124A1 (ru) | 1997-12-30 |
EA000364B1 true EA000364B1 (ru) | 1999-06-24 |
Family
ID=10768347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199700124A EA000364B1 (ru) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Производные гуанина |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6107302A (ru) |
EP (1) | EP0804436B1 (ru) |
JP (1) | JP3176633B2 (ru) |
KR (1) | KR100376074B1 (ru) |
CN (1) | CN1049893C (ru) |
AP (1) | AP662A (ru) |
AR (1) | AR002270A1 (ru) |
AT (1) | ATE302777T1 (ru) |
AU (1) | AU702794B2 (ru) |
BG (1) | BG63393B1 (ru) |
BR (1) | BR9606768A (ru) |
CA (1) | CA2210799C (ru) |
CY (1) | CY2531B1 (ru) |
CZ (1) | CZ297065B6 (ru) |
DE (1) | DE69635106T2 (ru) |
DK (1) | DK0804436T3 (ru) |
EA (1) | EA000364B1 (ru) |
EE (1) | EE03528B1 (ru) |
ES (1) | ES2248806T3 (ru) |
FI (1) | FI973063A (ru) |
GB (1) | GB9501178D0 (ru) |
GE (1) | GEP20001940B (ru) |
HR (1) | HRP960024B1 (ru) |
HU (1) | HU222993B1 (ru) |
IL (1) | IL116831A (ru) |
IN (1) | IN182468B (ru) |
IS (1) | IS2268B (ru) |
NO (1) | NO315558B1 (ru) |
NZ (1) | NZ298851A (ru) |
OA (1) | OA10499A (ru) |
PL (1) | PL182175B1 (ru) |
RO (1) | RO118693B1 (ru) |
RS (1) | RS49518B (ru) |
SI (1) | SI0804436T1 (ru) |
SK (1) | SK285329B6 (ru) |
TR (1) | TR199700656T1 (ru) |
UA (1) | UA46001C2 (ru) |
UY (1) | UY25779A1 (ru) |
WO (1) | WO1996022291A1 (ru) |
ZA (1) | ZA96449B (ru) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
DK0874631T3 (da) * | 1996-01-19 | 2004-03-22 | Glaxo Group Ltd | Anvendelse af valaciclovir til fremstilling af et medikament til behandling af genital herpes ved en enkelt daglig anvendelse |
IT1283447B1 (it) * | 1996-07-18 | 1998-04-21 | Ind Chimica Srl | Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi |
AU5495898A (en) * | 1997-01-17 | 1998-08-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel z-valacyclovir crystals |
GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
HU230382B1 (hu) * | 2001-02-24 | 2016-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként |
SK1592004A3 (sk) * | 2001-09-07 | 2005-03-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kryštalické formy valaciklovírus hydrochlóridu |
EP1453834A1 (en) * | 2001-11-05 | 2004-09-08 | Glaxo Group Limited | Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride |
MX242714B (es) * | 2001-11-14 | 2006-12-15 | Teva Pharma | Sintesis y purificacion de valaciclovir. |
WO2004000265A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US20050043329A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-02-24 | Shlomit Wizel | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
US20050059684A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-17 | Ben-Zion Dolitzky | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
ATE335743T1 (de) * | 2002-10-16 | 2006-09-15 | Teva Pharma | Verfahren zur verminderung von restalkoholen im kristallinen valacyclovir-hydrochlorid |
WO2004052892A1 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Texcontor Etablissement | Anhydrous crystalline form of valacyclovir hydrochloride |
US7786302B2 (en) * | 2003-05-30 | 2010-08-31 | Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
KR100871621B1 (ko) * | 2003-06-02 | 2008-12-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 발라시클로비르 히드로클로라이드의 신규한 결정질 형태 |
CA2552560A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
JP2008504255A (ja) * | 2004-06-30 | 2008-02-14 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶塩酸バラシクロビル中の残留アルコールを低減する方法 |
DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US20060178512A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Cheruthur Govindan | Method for preparing amino acid esters of nucleoside analogues |
WO2006127217A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Eli Lilly And Company | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir |
EP1746098A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20070112193A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Khunt Mayur D | Valacyclovir process |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
NZ619413A (en) | 2006-05-04 | 2015-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor |
CN1903854B (zh) * | 2006-08-09 | 2012-05-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种合成盐酸伐昔洛韦的方法 |
US20080167325A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Bs Praveen Kumar | Valacyclovir compositions |
US20080281099A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Mayur Devjibhai Khunt | Process for purifying valacyclovir hydrochloride and intermediates thereof |
GB0710277D0 (en) * | 2007-05-30 | 2007-07-11 | Univ Birmingham | Use of antivirals in the treatment of medical disorders |
ES2733348T3 (es) * | 2007-08-17 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP |
JPWO2009031576A1 (ja) * | 2007-09-03 | 2010-12-16 | 味の素株式会社 | バラシクロビル塩酸塩結晶の製造方法 |
US20090076039A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched valacyclovir |
AR071175A1 (es) * | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
CA2735562C (en) * | 2008-08-15 | 2017-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dpp-4 inhibitors for wound healing |
RU2011113823A (ru) | 2008-09-10 | 2012-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
JP2013512229A (ja) | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のddp−iv阻害薬による治療 |
BR112012028136A2 (pt) | 2010-05-05 | 2016-08-09 | Boehringer Ingelheim Int | terapia de combinaçao |
WO2011158252A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii |
EP3725325B1 (en) | 2010-06-24 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CN102584825B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-04-02 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种合成盐酸伐昔洛韦的方法 |
CN103781788B (zh) | 2011-07-15 | 2016-08-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途 |
WO2013076688A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Piramal Enterprises Limited | A process for the preparation of valacyclovir hydrochloride |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
MX2018015089A (es) | 2016-06-10 | 2019-05-13 | Boehringer Ingelheim Int | Combinacion de linagliptina y metformina. |
CN110437231B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-04-29 | 上药康丽(常州)药业有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦无水晶型ⅰ的制备方法 |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
ES2157259T3 (es) * | 1993-06-10 | 2001-08-16 | Rolabo Sl | Procedimiento para preparar esteres de aminoacidos y analogos de nucleosidos. |
GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
-
1995
- 1995-01-20 GB GBGB9501178.9A patent/GB9501178D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-19 RO RO97-01334A patent/RO118693B1/ro unknown
- 1996-01-19 NZ NZ298851A patent/NZ298851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 EP EP96900631A patent/EP0804436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 CZ CZ0229497A patent/CZ297065B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 PL PL96321326A patent/PL182175B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 US US08/875,173 patent/US6107302A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 AP APAP/P/1997/001058A patent/AP662A/en active
- 1996-01-19 IL IL11683196A patent/IL116831A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 HU HU9801836A patent/HU222993B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 CA CA002210799A patent/CA2210799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 HR HR960024A patent/HRP960024B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 BR BR9606768A patent/BR9606768A/pt active IP Right Grant
- 1996-01-19 AT AT96900631T patent/ATE302777T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 DK DK96900631T patent/DK0804436T3/da active
- 1996-01-19 UA UA97084268A patent/UA46001C2/uk unknown
- 1996-01-19 RS YU3396A patent/RS49518B/sr unknown
- 1996-01-19 WO PCT/GB1996/000117 patent/WO1996022291A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-19 GE GEAP19963845A patent/GEP20001940B/en unknown
- 1996-01-19 AR ARP960101082A patent/AR002270A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-19 EE EE9700175A patent/EE03528B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 IN IN102MA1996 patent/IN182468B/en unknown
- 1996-01-19 TR TR97/00656T patent/TR199700656T1/xx unknown
- 1996-01-19 SI SI9630717T patent/SI0804436T1/sl unknown
- 1996-01-19 JP JP52213196A patent/JP3176633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 DE DE69635106T patent/DE69635106T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 EA EA199700124A patent/EA000364B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 SK SK965-97A patent/SK285329B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 ES ES96900631T patent/ES2248806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 KR KR1019970704916A patent/KR100376074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 AU AU44539/96A patent/AU702794B2/en not_active Ceased
- 1996-01-19 CN CN96192662A patent/CN1049893C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 ZA ZA96449A patent/ZA96449B/xx unknown
-
1997
- 1997-07-15 IS IS4527A patent/IS2268B/is unknown
- 1997-07-16 OA OA70051A patent/OA10499A/en unknown
- 1997-07-18 NO NO19973326A patent/NO315558B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 FI FI973063A patent/FI973063A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 BG BG101833A patent/BG63393B1/bg unknown
-
1999
- 1999-10-29 UY UY25779A patent/UY25779A1/es not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-16 CY CY0500061A patent/CY2531B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA000364B1 (ru) | Производные гуанина | |
KR100412298B1 (ko) | 콜로이드이산화규소를함유하는발라시클로비르정제 | |
CA2243237C (en) | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application | |
PL194752B1 (pl) | Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(ß-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać i zastosowanie krystalicznej postaci | |
MXPA97005462A (en) | Derived from guan | |
MXPA97005459A (en) | Valaciclovir tablets containing silicon dioxide color |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM RU |