SK285329B6

SK285329B6 - Kryštalický hydrochlorid valacyklovíru, spôsob jeho výroby a jeho použitie

Info

Publication number: SK285329B6
Application number: SK965-97A
Authority: SK
Inventors: Barry Howard Carter; Jane Muse Partin; Peter Gregory Varlashkin; Richard Augustus Winnike; Philip George Lake; David Michael Skinner; David James Whatrup; Gregory Alan Conway; William Bayne Grubb Iii
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2006-11-03
Also published as: UY25779A1; FI973063A0; NZ298851A; ES2248806T3; IS4527A; IL116831A; CZ297065B6; NO973326D0; RS49518B; CA2210799C; RO118693B1; SK96597A3; GB9501178D0; CA2210799A1; EE9700175A; KR100376074B1; DE69635106T2; IN182468B; CN1049893C; JPH11503718A

Abstract

Kryštalická forma (2-[2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9- yl)metoxy]etyl L-valinátu hydrochloridu (známeho ako hydrochlorid valacykloviru), spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahoma jeho použitie.

Description

Oblasť techniky

Súčasný vynález sa týka špecifickej kryštalickej formy antivirusovej zlúčeniny hydrochlorídu valacykloviru a procesu jeho prípravy.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina 9-[(2-hydroxyetoxy)metyl]guanín, ináč známa ako acyklovir, má silnú antivírusovú aktivitu a je vo veľkej miere používaný pri liečení a profylaxii vírusových infekcií ľudí, obzvlášť infekcií spôsobených herpesovými skupinami vírusov (pozri, napríklad, Schaeffer et al, Náture, 272, 583 - 585 (1978), UK patent No. 1 523 865 a US patent No. 4 199 574). Acyklovir je však pri orálnom užití slabo absorbovaný z gastrointestinálneho traktu a táto nízka bioschopnosť znamená, že sa môžu užívať viacnásobné vysoké dávky lieku, najmä pri liečení menej senzitívnych vírusov alebo infekcií s cieľom dosiahnuť alebo zachovať efektívne antivírusové úrovne v plazme.

Ukázalo sa, že L-valínový ester acykloviru, menom (2-[2-amino-l ,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)metoxyletyl L-valinát (ináč známy ako valacyklovir) má značne vylepšenú bioschopnosť, pričom si ale zachováva antivírusové vlastnosti acykloviru. Preferovaná forma tejto zlúčeniny je jej hydrochloridová soľ, ináč známa ako hydrochlorid valacykloviru. L-valinátový ester acykloviru a jeho soli vrátane hydrochloridovej soli sú opísané v US patent No. 4 957 924 (pozri príklad IB), European patent No. 0308 065 (pozri príklad 1B) a Beauchamp et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 3 (3), 157 - 164 (1992) (pozri stranu 162 stĺpec 1).

Podstata vynálezu

Teraz sme zistili, že hydrochlorid valacykloviru môže existovať v rôznych formách a navyše sme objavili formu hydrochlorídu valacykloviru, ktorá je bezvodá a kryštalická a ktorá má hlavne prekvapivo dobré farmaceutické vlastnosti. Forma je obzvlášť stabilná a v podstate nehygroskopická. Šarže tejto kryštalickej formy môžu byť sústavne tvorené až do vysoko-čistej kryštálovej formy, teda keď je proporcia ostatných amorfných a kryštalických foriem hydrochloridu valacycloviru limitovaná. Ďalej má táto bezvodá kryštalická forma dobré uskladňovacie vlastnosti a môže byť bez ťažkostí sformovaná do farmaceutických zmesí ako tabletky alebo kapsuly.

Preto je v prvom uskutočnení vynálezu obsiahnutý hydrochlorid valacykloviru v bezvodej kryštalickej forme zahrnujúci nie viac ako 3 % hmotn. hydratačnej vody a zahrnujúci v podstate nasledujúce medzirovinné vzdialenosti d (v angstromoch):

10,20 ±0,08, 8,10 ±0,06, 7,27 +0,06, 6,08 ±0,05, 5,83 ±0,03, 5,37 ±0,02, 5,23 ±0,02, 4,89 ±0,02, 4,42 ±0,02, 4,06 ±0,02, 3,71 ±0,02, 3,39 ±0,02, 3,32 ±0,02, 2,91 +0,02, 2,77 ±0,02.

Alternatívne, toto prvé uskutočnenie poskytuje hydrochlorid valacykloviru v bezvodej kryštalickej forme zahrnujúci nie viac ako 3 % hmotn. hydratačnej vody a zahrnujúci v podstate nasledujúce medzirovinné vzdialenosti d (v angstromoch):

10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32.

Odteraz budeme podľa vynálezu rozumieť pod pojmom „bezvodá kryštalická forma“ kryštalickú formu s v podstate rovnakým práškovým rontgenogramom, ako je ukázané na obrázkoch 1 až 3, alebo s v podstate rovnakými medzirovinnými vzdialenosťami d, ktoré boli definované.

Hociktorá osobitná kryštalická forma molekuly bude mať svoje vlastné jedinečné medzirovinné vzdialenosti d, ktoré môžu byť určené z jej práškového rôntgenogramu podľa Braggovej rovnice:

ηλ = 2 dsinO kde: n je stupeň difrakcie (zvyčajne 1) λ je vlnová dĺžka radiácie d sú medzirovinné vzdialenosti d (angstrômy); a θ je uhol vychýlenia radiácie

Je zrejmé, že sa namerané medzirovinné vzdialenosti d budú jemne líšiť, napríklad v závislosti od stupňa stlačenia vzorky prášku.

Vynález sa týka bezvodej kryštalickej formy v zároveň čistej forme a v zmesi s ostatnými formami hydrochlorídu valacykloviru, ako napríklad hydratovaných kryštalických foriem. Napríklad v hociktorej šarži, obsahujúcej bezvodý kryštalický hydrochlorid valacykloviru môžu byť taktiež hydratované kryštalické formy zlúčeniny.

Čistá kryštalická forma v hociktorej šarži liekov hydrochloridu valacykloviru je výhodne aspoň 70 % hmotn., výhodnejšie aspoň 80 % hmotn., ešte výhodnejšie aspoň 90 % hmotn. a najvýhodnejšie 95 % hmotn. bezvodného kryštalického hydrochlorídu valacykloviru (ako je definované).

Keďže bezvodá kryštalická forma hydrochlorídu valacykloviru je v podstate bez hydratačnej vody, v alternatívnej metóde determinácie čistej kryštalickej formy môže byť proporcia hydratovaných foriem hydrochlorídu valacykloviru v hociktorej dávke zlúčeniny meraná celkovým obsahom hydratačnej vody v každej dávke.

Podľa druhého aspektu vynálezu sa používa hydrochlorid valacykloviru s obsahom hydratačnej vody nie väčším než 3 % hmotn. a ktorý zahrnuje práškové rontgenogramy obrázkov 1 až 3, alebo v podstate rovnaké znázornené medzirovinné vzdialenosti d.

Obsah hydratačnej vody je výhodne nie viac než 2 % hmotn., výhodnejšie nie viac než 1,5 % hmotn., ešte výhodnejšie nie viac než 1 % hmotn. a najvýhodnejšie nie viac než 0,5 % hmotn.

Tento obsah hydratačnej vody je meraný dobre známou Karí Fisherovou metódou, ktorá je opísaná v 1990 U. S. Pharmacopoeia na stranách 1619 až 1621 a Euoropean Pharmacopoeia, druhé vydanie (1992), časť 2, šestnásty fascikel vo v. 3.5.6-1.

Podľa ďalšieho aspektu poskytuje tento vynález proces výroby hydrochlorídu valacykloviru v bezvodej kryštalickej forme, ktorý zahrnuje spracúvanie hydrochlorídu valacykloviru s rozpúšťadlom, ktorým je nižší alkohol majúci 1 až 4 atómy uhlíka alebo nižší ketón obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, slúžiacim na premenu daného množstva hydrochloridu valacykloviru na uvedenú bezvodú kryštalickú formu v podstate s medzirovinnými vzdialenosťami d vyššie uvedenými v prvom aspekte vynálezu; a potom izolovanie uvedenej bezvodej kryštalickej formy.

Vynález taktiež poskytuje proces výroby hydrochlorídu valacykloviru v bezvodej kryštalickej forme v podstate s uvedeným d rozostupovým vzorom; uvedený proces zahŕňa nasledujúce kroky:

a) tvorba valacykloviru v roztoku buď vo forme zásady alebo vo forme soli;

b) premena uvedenej voľnej bázy valacikloviru alebo jeho soli (ak nie soli hydrochloridu) na hydrochlorid valacikloviru;

c) izolovanie hydrochloridu valacykloviru z roztoku a prípadné odstránenie neviazaného (nesolvatovaného) rozpúšťadla, nechajúc tak hydrochlorid valacykloviru vo vlastne suchej forme;

d) spracúvanie hydrochloridu valacykloviru s rozpúšťadlom, ktorým je nižší alkohol majúci 1 až 4 atómy uhlíka alebo nižší ketón obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, slúžiacim na premenu daného množstva prípadne suchého hydrochloridu valacykloviru z bodu c) na bezvodú kryštalickú formu;

a

e) izolovanie uvedenej bezvodej kryštalickej formy.

Valacyklovir môže byť pripravený hociktorou dobre známou metódou, ale výhodne metódami opísanými v uvedených referenciách (US patent No. 4 957 924, European patent No. 0308,065 a Beauchamp et al, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 303, 157 až 164 (1992), odkrytie US patent no. 4 957 924 je zahrnuté v referencii). Proces výhodne začína z acykloviru, ktorého syntéza je opísaná v Schaeffer et al, Náture, 272, 583 až 585 (1978), UK patent no. 1 523 865 a US patent no. 4 199 574). Acyklovir je najprv esterifikovaný na jeho L-valínový ester (valacyklovir) za prípadného použitia chráneného L-valínu, napríklad karbobenzyloxy-L-valínu (KBZ-L-valín) v rozpúšťadle, napr. pyridíne alebo DMF za prítomnosti väzbových činidiel, napr. N.N’-dicyklohexylkarbodiimidu, prípadne za prítomnosti bázy, napr. 4-dimetylaminopyridínu ako katalyzátora. Ochranné skupiny môžu byť odstránené známym spôsobom (napr. použitím kyseliny mravčej za prítomnosti 5 % paládia na uhlík) podľa reakcie esterifikácie. Valacyklovir vo forme zásady alebo soli ďalšej kyseliny (napr. mravčej) môže byť konvertovaný na hydrochloridovú soľ konvenčným spôsobom, napríklad použitím kyseliny chlorovodíkovej v rozpúšťadle.

Syntéza hydrochloridu valacykloviru zväčša vedie k tvorbe zlúčeniny v roztoku v reakčnej zmesi, z ktorej sa môže oddeliť a číriť ako tuhý produkt. Hydrochlorid valacykloviru sa potom prípadne môže sušiť, napr. pretrepaním v acetóne a nasledovným sušením. Kryštalická forma tuhého produktu je ovplyvnená množstvom faktorov a v súlade s týmto vynálezom sa podmienky separácie a/alebo nasledovného procesu upravujú tak, aby sa vyrobil hydrochlorid valacykloviru v bezvodej kryštalickej forme. Napríklad, hydratovaná forma hydrochloridu valacykloviru môže byť konvertovaná na bezvodú kryštalickú formu s použitím vhodného rozpúšťadla pri primeraných podmienkach.

Takéto vhodné rozpúšťadlo, ktoré je výhodne vo vode rozpustné organické rozpúšťadlo, by malo byť dostatočne rozpustné a malo by byť použité v množstve umožňujúcom čiastočnú rozpustnosť, aby umožnilo konverziu a precipitáciu napr. z hydratovanej kryštalickej formy na želanú bezvodú kryštalickú formu hydrochloridu valacykloviru. Je výhodné, ak sa rozpúšťadlo eventuálne odstráni sušením vo vákuu. Organické rozpúšťadlo je výhodne alkohol, lepšie nízky alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka alebo nízky ketón (obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka). Najlepšie je, ak nízky alkohol je etanol alebo rozpúšťadlo zložené hlavne z etanolu, napr. vo forme denaturovaného alkoholu ako napr. SVM alebo priemyselný etylalkohol. Taktiež je najlepšie, ak nízky ketón obsahuje vodu, výhodne vodný acetón s obsahom vody od okolo 6 % hmotn. do približne 12 % hmotn. Liek je výhodne dispergovaný v nízkom ketóne. Naše prvotné prieskumy ukazujú, že metanol alebo izopropylalkohol by tiež mohli byť vhodnými nízkymi alkoholmi.

Podľa jedného osobitného znaku vynálezu je hydrochlorid valacykloviru tvorený v roztoku, napríklad v etanole/vode získaným napr. uvedenou všeobecnou metódou a hydrochlorid valacykloviru je izolovaný čiastočným odstránením rozpúšťadla destiláciou a nasledovnou precipitáciou, napr. pridaním acetónu. Hydrochlorid valacykloviru (ako napr. hydrochlorid valacykloviru izolovaný po uvedenom kroku c) môže byť v tomto štádiu oddelený v nestabilnej rozpustenej forme filtráciou. Tento produkt, ktorý je v neželanej forme, môže potom byť prípadne vysušený a spracovaný do potrebnej opísanej bezvodej kryštalickej formy.

Vlhký hydrochlorid valacykloviru podrobený prvej izolácii (ako v uvedenom bode c) je výhodne vysušený; napríklad pretrepaním v acetóne, potom filtrovaním a vysušovaním vlhkej tuhej látky v teplote približne 30 °C až približne 70 °C tak, aby sa dosiahol dostatočne suchý hydrochlorid valacykloviru. V tomto bode môže hydrochlorid valacykloviru obsahovať vysoký pomer dihydrátovej formy, ktorá má teoretický obsah hydratačnej vody 9,8 %.

Podľa procesu tvorby bezvodého kryštalického hydrochloridu valacykloviru je v podstate suchý hydrochlorid valacykloviru (získaný uvedeným spôsobom) zmiešaný s daným množstvom nízkeho alkoholu, výhodne v množstve okolo 15 % hmotn. až 40 % hmotn., výhodnejšie 17 % hmotn. až 30 % hmotn. Zmes je potom počas niekoľkých hodín zahrievaná v teplote napríklad od 50 °C do 70 °C. Aby sa odstránilo reziduálne rozpúšťadlo, produkt je nakoniec sušený vo vákuu pri teplote napr. približne 50 °C až 70 °C.

Tento vynález taktiež poskytuje bezvodú kryštalickú formu hydrochloridu valacykloviru (ďalej nazývaného ako „aktívna zlúčenina“) na použitie v liečebnej terapii, napr. pri liečení vírusových ochorení zvierat, napr. cicavcov, t. j. aj človeka. Zlúčenina je špeciálne užitočná pri liečení chorôb spôsobených rôznymi DNA vírusmi, ako napr. herpesové infekcie, napríklad herpes simplex 1 a 2, varicella zoster, cytomegalovirus, Epstein-Barrove vírusy alebo ľudské herpesové výrusy-6 (HHV-6), rovnako ako aj choroby spôsobené hepatitídou B. Aktívna zlúčenina môže byť tiež použitá pri liečení papilloma alebo wart vírusových infekcií a môže sa ďalej použiť v kombinácii s ďalšími terapeutickými činidlami, napríklad so zidovudínom pri liečbe retrovírusových asociovaných infekcií, predovšetkým HIV infekcií.

Okrem použitia v ľudskej liečebnej terapii môže byť aktívna zlúčenina užívaná ostatnými zvieratami, napr. ostatnými cicavcami, pri liečbe vírusových ochorení.

Tento vynález tiež poskytuje metódu na liečenie vírusovej infekcie, hlavne herpesovej vírusovej choroby, pre zvieratá, napr. cicavcov ako aj človeka a ktorý zahŕňa poskytnutie efektívneho antivírusového množstva aktívnej zlúčeniny zvieraťu.

Tento vynález tiež poskytuje použitie aktívnej zlúčeniny pri príprave lieku na liečenie vírusovej infekcie.

Aktívna zlúčenina sa môže užívať hociktorým spôsobom vhodným k liečenému stavu, no preferovaný spôsob užitia je orálny. Je však prijateľné, ak sa napríklad preferovaný spôsob bude meniť so stavom príjemcu.

Pre každú z uvedených použití a indikácií, množstvo požadovanej aktívnej zložky (ako bolo definované) závisí od množstva faktorov vrátane závažnosti liečeného stavu a identity príjemcu a v konečnom dôsledku bude ponechané na vlastnom uvážení lekára alebo veterinára. Vo všeobecnosti je však pre každú z týchto použití a indikácií vhodná dávka v rozmedzí 1 až 150 mg na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu za deň, výhodne v rozmedzí 5 až 120 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň (pokiaľ nie je inak indikované, všetky hmotnosti aktívnej zložky sú počítané vzhľadom na zásaditú formu valacykloviru). Požadovaná dávka je výhodne prezentovaná ako jedna, dve, tri, štyri alebo viac čiastkových dávok užívaných vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto čiastkové dávky sa môžu užívať v jednotkových dávkovacích formách, napríklad obsahujúcich okolo 50 až 2000 mg, výhodne okolo 250, 500, 1000 alebo 2000 mg aktívnej zložky na jednotkovú dávkovaciu formu.

Na orientáciu sú uvedené nasledujúce dávkovacie režimy:

- Liečenie infekcie herpes simplex vírusmi typu 1 a 2: celková denná dávka okolo 1 alebo 2 g použitá v 500 mg dvakrát za deň alebo 1 g dvakrát za deň počas 5 až 10 dní; potlačenie infekcií herpes simplex vírusmi typu 1 a 2: celková denná dávka okolo 250 až 1 g počas jedného až desiatich rokov (v závislosti od pacienta);

- Liečenie infekcií vírusmi varicella zoster (napríklad shingles): celková denná dávka okolo 3 g užitá v 1 g trikrát denne počas siedmich dní; potlačenie cytomegolvirus infekcií: celková denná dávka približne 8 g použitá v 2 g 4-krát za deň; pre pacientov podrobených transplantácii je táto denná dávka používaná počas troch až šiestich mesiacov na vlastné riziko; a pre HIV pozitívnych pacientov sa užíva denná dávka tak, ako je zvyčajne indikované, na zlepšenie kvality života, napríklad na dva roky alebo viac.

Prvotné výsledky teraz indikujú, že valacyklovir sa môže používať na efektívne potlačenie rekurentného genitálneho herpesu v jednej dennej dávke od okolo 200 mg do okolo 1000 mg počas efektívneho liečebného obdobia. Najvhodnejšie denné dávky sú 250 mg, 500 mg alebo 1000 mg.

Zatiaľ, čo je možné, aby sa aktívna zložka užívala samostatne, je lepšie ju prezentovať ako farmaceutickú formuláciu. Formulácia preto zahŕňa definovanú aktívnu zložku spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický akceptovateľnými excipientmi a prípadnými ďalšími terapeutickými ingredienciami. Excipient(y) musí byť „akceptovateľný“ v tom zmysle, že musí byť kompatibilný s ďalšími ingredienciami formulácie a nesmie byť príjemcovi škodlivý.

Formulácie zahrnujú tie zložky, ktoré sú vhodné na orálne použitie a môžu byť pohodlne prezentované v jednotkovej dávkovacej forme pripravenej hociktorou z dobre známych metód vo farmácii. Takéto metódy obsahujú krok, keď sa aktívna zložka spája s nosičom, ktorý tvorí jednu alebo viac doplnkových ingrediencií. Vo všeobecnosti sú formulácie pripravené rovnomerným a dôsledným združením aktívnej zložky s tekutými nosičmi alebo finálne rozdelenými tuhými nosičmi alebo oboma a potom sa v prípade potreby produkt vytvaruje.

Formulácie tohto vynálezu vhodné na orálne užitie sa môžu dodávať v oddelených jednotkách, ako napr. kapsulách, granulách alebo tabletkách (napr. prehltacie, disperzné alebo žuvacie tabletky), pričom každá obsahuje predurčené množstvo aktívnej zložky; vo forme prášku alebo granúl; roztoku alebo suspenzie vo vodnej tekutine alebo v nevodnej tekutine; alebo ako tekutej emulzii oleja vo vode alebo tekutej emulzii vody v oleji. Aktívna zložka sa taktiež môže dodávať ako bolus, electuary alebo pasta.

Tabletka sa môže vyrobiť lisovaním alebo odlievaním a môže prípadne obsahovať jednu alebo viacero doplnkových ingrediencií. Lisované tabletky sa môžu pripraviť vo vhodnom prístroji stláčaním aktívnej zložky vo fluidnej forme, napr. prášku alebo granúl, prípadne zmiešanými so spojivom, lubrikantom, inertným riedidlom, konzervačnou látkou, povrchovo aktívnym alebo dispergačným činidlom.

Odlievané tabletky môžu byť vyrobené vo vhodnom prístroji odlievaním zmesi práškovej zlúčeniny navlhčenej inertným tekutým riedidlom. Tabletky môžu byť prípadne obalené alebo vrúbkované a môžu byť formulované tak, aby poskytovali pomalé alebo kontrolované uvoľňovanie aktívnej zložky.

Preferované jednotkové dávkovacie formulácie sú tie, ktoré obsahujú dennú dávku alebo jednotkovú dennú čiastkovú dávku (ako bolo vysvetlené) alebo jej vhodnú čiastku aktívnej zložky.

Je nutné pochopiť, že okrem uvedených ingrediencií môžu formulácie tohto vynálezu obsahovať iné konvenčné používané činidlá berúce ohľad na danú formuláciu, napr. formulácie vhodné na orálne užitie môžu zahŕňať aromatizujúce látky alebo chuťové maskovacie látky.

Vynález je objasnený nasledujúcimi príkladmi:

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 sú znázornené práškové rontgenogramy produktu z príkladu 1B.

Obr. 2 je graf rôntgenogramu fitovaného lineárnou závislosťou.

Obr. 3 je graf rôntgenogramu fitovaného odmocninovou závislosťou.

Na obr. 4 a 5 sú znázornené izotermy sorpcie/desorpcie vody.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

A. 2-[(2-Amino-l ,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)metoxy]etyl-N-[(benzyloxy)-karbonyl]-L-valinát

CBZ-L-valin (170 g) bol rozpustený v dimetylformamide (DMF) (750 ml) a chladil sa. Pridal sa ochladený roztok Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu (DCK) (156,7 g) v DMF (266 ml) a miešal sa za chladenia. Pridal sa jednorazovo acyklovir (10,1 g) a pri zachovaní chladenia sa potom pridal 4-(dimetylamino)pyridín (9,4 g). Na noc sa zmes za chladenia miešala, potom sa filtráciou odstránila biela zrazenina vedľajšieho produktu. Filtrát vákuovou destiláciou zmenšil objem a koncentrát pretrepaný vodou (663 ml) sa potom zahrial na 70 °C. Suspenzia sa ochladila na 20 °C, prefiltrovala sa a tuhá látka sa premyla vodou.

Vlhký surový materiál sa potom vyčistil rekryštalizáciou z denaturovaného alkoholu (1,2 litra), aby sa získala uvedená zlúčenina vo forme vlhká tuhej kryštalickej látky (281,5 g).

B. Hydrochlorid 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)metoxy]etyl-L-valinátu

2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)metoxy]etyl-N-(benzyloxy)-karbonyl]-L-valinát (175 g) sa dal do vodného denaturovaného alkoholu (335 ml/795 ml) a zahrieval sa pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil na 40 °C. Suspenzia bola agitovaná s uhlíkovým katalyzátorom s obsahom 5 % paládia (35 g s obsahom 50 % vody), potom sa vyše hodiny pridávala kyselina mravčia (30,6 ml 90 % hmotn.). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu I hodinu a potom sa pridala druhá dávka kyseliny mravčej (19,5 ml) a zmes sa prefiltrovala kvôli odstráneniu katalyzátora. Filtračný koláč sa premyl denaturovaným alkoholom, spojené filtráty sa okyslili koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (33,7 ml) a výsledná zmes bola skoncentrovaná vákuovou destiláciou.

SK 285329 Β6

Vyše 15 minút sa potom pridával acetón (1295 ml) a pred prefiltrovanim produktu sa suspenzia 1 hodinu miešala. Tuhá látka bola potom pretrepaná acetónom (približne 530 ml), refiltrovaná a sušená pri teplote 60 °C vo vákuu, aby vznikla uvedená zlúčenina (1123 g: 81,6 %).

Kvôli zvlhčeniu sa 15 g vzorka tohto materiálu preliala s denaturovaným alkoholom (približne 7 ml) a (za stáleho miešania) sa počas noci zahriala na 60 °C v uzatvorenej banke, aby sa zabránilo strate alkoholu a uchovala sa vlh kosť zmesi. Zmes sa potom sušila pri teplote 60 °C vo vákuu, čím sa umožnilo vytvoriť želanú formu produktu.

Fyzikálne údaje:

Karí Fisherova hodnota: 0.9 % hmotn. vody

Práškové rôntgenogramy produktu z príkladu 1B sú znázornené na obr. 1 priložených nákresov.

Medzirovinné vzdialenosti d a ďalšie rôntgenové difrakčné dáta sú vyznačené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Číslo výchylky	Uhol (stupne)	Výchylka (intenzita)	Medzirovinné vzdial. d (A)	Chyba v d (±A)	I/Imax (%)
1	3,56	680	24,8	0,5	24
2	8,62	1151	10,25	0,08	39
3	9,42	87	9,38	0,07	3
4	10,86	1438	8,14	0,06	49
5	12,10	835	7,31	0,06	28
6	13,22	198	6,69	0,05	6
7	14,49	2172	6,11	0,05	75
8	15,12	455	5,85	0,03	15
9	15,90	352	5,57	0,02	12
10	16,45	1969	5,38	0,02	68
11	16,90	744	5,24	0,02	25
12	17,33	119	5,11	0,02	4
13	18,12	1013	4,89	0,02	35
14	22,71	1429	4,43	0,02	49
15	20,55	256	4,32	0,02	8
16	21,21	370	4,19	0,02	12
17	21,83	753	4,07	0,02	26
18	22,71	95	3,91	0,02	3
19	23,95	2893	3,71	0,02	100
20	25,10	171	3,54	0,02	5
21	26,21	1784	3,40	0,02	61
22	26,89	428	3,31	0,02	14
23	27,08	373	3,29	0,02	12
24	28,02	158	3,18	0,02	5
25	28,27	161	3,15	0,02	5
26	28,91	391	3,09	0,02	13
27	29,68	191	3,01	0,02	6
28	30,55	502	2,92	0,02	17
29	31,34	110	2,85	0,02	3
30	31,58	98	2,83	0,02	3
31	32,13	597	2,78	0,02	20
32	32,96	260	2,72	0,02	8
33	33,99	344	2,64	0,02	11
34	34,38	374	2,61	0,02	12
35	35,12	141	2,55	0,02	4
36	36,78	408	2,44	0,02	14
37	38,71	101	2,32	0,02	3

I/Imax. = (výška výchylky / max. výška výchylky) x 100

Vzorka prášku použitá pri získaní uvedených rôntgenových difrakčných dát sa pripravila rovnakou metódou ako vzorka prášku použitá pri získaní rôntgenových difrakčných údajov v tab. 2 (neskôr opísanej) s tým rozdielom, že pre uvedené údaje sa použil nasledujúci postup prípravy vzorky prášku.

Vzorka v množstve 1 g sa počas 5 minút mlela pomocou 2 akrylátových guľôčok v plastickom boxe použitím prístroja Chenplex Spectromill. Vzorky sa potom natlačili do jamky šablóny s hĺbkou 2 mm.

Rôntgenogramy sa získali Scintag PADV difraktometrom v krokovom skenovacom móde 0,02° na krok a 10 sekundového impulzu na krok. Držiak vzorky sa počas ske novania otáčal rýchlosťou 1 rotácia za sekundu. Ďalšie nastavenie je uvedené:

Rôntgenový generátor:	45 kV, 40 mA
Radiácia:	meď K alfa radiácia
Fixná divergentná štrbina:	1 mm
Incidentná rozptylová štrbina:	2 mm
Difrakčná rozptylová štrbina:	0,5 mm
Prijímacia štrbina:	0,3 mm
Goniometrický rádius:	235 mm
Detektor:	Scintilácia s grafitovým

monochromátorom.

Intenzity difrakčných línii sú uvedené ako absolútne počty impulzov. Jednotky intenzity na rontgenograme sú počty/sekunda. Absolútne počty = počty/sekunda x difrakčný čas = počty/sekunda x 10 sekúnd. Difrakčné intenzity v tabuľke boli skorigované pre základné žiarenie a kontribúciu vlnovej dĺžky meď K alfa II rôntgenu.

V medzirovinných vzdialenostiach d sa očakávajú isté slabé výchylky spôsobené použitím špecifického difŕaktometra a technikou prípravný vzorky analytikom. Väčšie výchylky sa očakávajú pri relatívnych difrakčných intenzitách. Identifikácia exaktnej kryštalickej formy lieku by mala byť založená hlavne na nameraných medzirovinných vzdialenostiach d s menšou dôležitosťou umiestnených na relatívnych difrakčných intenzitách. Pre identifikáciu bezvodej kryštalickej formy hydrochloridu valacikloviru je charakteristických pätnásť najintenzívnejších difrakčných línií. Tieto difrakčné línie sa vyskytujú v 10,25 +0,08, 8,14 ±0,06, 7,31 ±0,06, 6,11 ±0,05, 5,85 ±0,03, 5,38 ±0,02, 5,24 +0,02, 4,89 ±0,02, 4,43 ±0,02, 4,07 ±0,02, 3,71 ±0,02, 3,40 +0,02, 3,31 ±0,02, 2,92 ±0,02 a 2,78 ±0,02 angstrômov. Chyba v určovaní medzirovinných vzdialeností d sa zmenšuje so vzrastajúcim difrakčným skenovacím uhlom alebo so znižovaním medzirovinných vzdialeností d. Chyba pri difrakčnej línii 10,25 angstrômov by bola približne ±0,08 angstrôma a chyba pri difrakčnej línii 2,78 angstrômov by bola približne ±0,01 angstrôma pre primerane vyrovnaný difraktometer a pre primerane pripravenú vzorku.

Prvá výchylka na výpise má hodnotu 3,56 stupňov kvôli hydratovanej kryštalickej fáze hydrochloridu valcykloviru a nie kvôli bezvodej kryštalickej forme.

Pri ďalšej vzorke bezvodého kryštalického hydrochloridu valacykloviru sa získali nasledujúce medzirovinné vzdialenosti d:

Pätnásť najcharakteristickejších difrakčných línií je:

10,20 ±0,08, 8,10 ±0,05, 7,27 ±0,04, 6,08 ±0,03, 5,83 +0,03, 5,37 ±0,02, 5,23 +0,02, 4,89 ±0,02,4,42 ±0,02, 4,06 ±0,01,3,71 ±0,01,3,39 ±0,01,3,32 ±0,01,2,9 ±0,01 a 2,77 ±0,01.

Príklad 2

A. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)metoxy]et yl -N-(ben zylox yjkarbonyl] - L-val i n át

CBZ-L-valín (167 g) bol rozpustený v dimetylformamide (DMF) (750 ml) a chladil sa. Pridal sa ochladený roztok Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (153,5 g) v DMF (266 ml), ďalej nasledoval jeden diel acykloviru (111,7 g) a napokon sa pridal 4-(dimetylamino)pyridín (9,4 g). Na noc sa zmes za chladu miešala, potom sa filtráciou odstránila biela zrazenina vedľajšieho produktu. Filtrát vákuovou destiláciou zmenšil objem ako v predchádzajúcom príklade, aby sa vytvorila hlavná zlúčenina (215,3 g).

2-[(2- Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)metoxy]etyl-N-[(bcnzyloxy) -karbonyl]-L-valinát (200 g) sa dal do vodného denaturovaného alkoholu (382 ml/908 ml) a zahrieval sa pod spätným chladičom, aby rozpustil tuhé látky. Roztok sa potom ochladil na 40 °C. Suspenzia bola agitovaná s uhlíkovým katalyzátorom s obsahom 5 % paládia (40 g s obsahom 50 % vody), potom sa vyše hodiny pridávala kyselina mravčia (96 % hmotn.: 32,8 ml). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1 hodinu a potom sa pridala druhá dávka kyseliny mravčej (20,88 ml) a zmes sa prefiltrovala kvôli odstráneniu katalyzátora. Filtrát sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (38,56 ml) a výsledná zmes bola skoncentrovaná vákuovou destiláciou.

Vyše 15 minút sa potom pridával acetón (1480 ml) a pred prefiltrovaním produktu sa suspenzia 1 hodinu miešala. Tuhá látka bola potom pretrepaná acetónom (cirka 500 ml), refiltrovaná a sušená pri 60 °C vo vákuu, aby vznikla uvedená zlúčenina (137,75 g:87,6 %).

g vzorka tohto materiálu sa skombinovala s denaturovaným alkoholom (3,5 ml), na niekoľko hodín sa zahrievala na 60 °C a vo vákuu sa odstránilo rozpúšťadlo, aby produkt dostal želanú formu.

Výsledok: Hydrochlorid valacykloviru v bezvodej kryštalickej forme sa získal v podstate voľný od ostatných foriem hydrochloridu valacykloviru (t. j. vo viac než okolo 90 % hmotn. čistej bezvodej kryštalickej formy).

Fyzikálne údaje:

Práškové rôntgenogramy produktu z príkladu 2B sú znázornené na obr. 2 a 3 priložených nákresov, kde obr. 2 je graf rôntgenogramu fítovaného lineárnou závislosťou; a obr. 3 je graf rôntgenogramu fítovaného odmocninovou závislosťou.

Medzirovinné vzdialenosti d a ďalšie rontgenové difrakčné dáta sú vyznačené v tabuľke 2

Tabuľka 2

Číslo výchylky	Uhol (stupne)	Výchylka (intenzita)	Medzirovinné vzdial. d (A)	I/Imax (%)
1	3,62	2673	24,40	35
2	7,21	119	12,26	2
3	8,64	1910	10,22	25
4	9,43	180	9,37	2
5	10,86	2652	8,14	35
6	12,12	734	7,30	10
7	13,24	615	6,68	8
8	13,77	106	6,42	1
9	14,50	2333	6,11	31
10	15,14	635	5,85	8
11	15,89	511	5,57	7
12	16,44	2652	5,39	35
13	16,90	1267	5,24	17
14	17,33	475	5,11	6
15	18,13	1648	4,89	22

Číslo výchylky	Uhol (stupne)	Výchylka (intenzita)	Medzirovinné vzdial. d (A)	I/Imax (%)
16	20,05	2172	4,43	28
17	20,56	640	4,32	8
18	21,20	1096	4,19	14
19	21,78	2034	4,08	27
20	21,90	1384	4,06	18
21	22,66	729	3,92	10
22	23,94	7621	3,71	100
23	24,39	1624	3,65	21
24	25,11	967	3,54	13
25	25,86	2460	3,44	32
26	26,21	5127	3,40	67
27	26,82	1892	3,32	25
28	26,89	1927	3,31	25
29	27,19	1429	3,28	19
30	27,99	1156	3,18	15
31	28,35	1076	3,15	14
32	28,87	1722	3,09	23
33	28,94	1529	3,08	20
34	29,62	1274	3,01	17
35	30,56	1673	2,92	22
36	31,30	999	2,86	13
37	32,25	2570	2,77	34
38	33,04	1376	2,71	18
39	34,00	1806	2,63	24
40	34,45	1225	2,60	16
41	35,13	1149	2,55	15
42	36,77	1600	2,44	21
43	38,01	576	2,37	8
44	38,76	729	2,32	10
45	39,52	524	2,28	7
46	40,70	751	2,22	10
47	41,28	870	2,19	11
48	41,88	686	2,16	9
49	42,47	718	2,13	9
50	43,40	548	2,08	7
51	44,53	729	2,03	10

Difrakčné záznamy produktu z príkladu 2B boli generované na Philips PW1800 Automatic X-ray Powder Diffractometer pri rozklade od 2 do 45 2Θ s krokom 0,02 stupňa a integračným časom 4 sekundy na krok.

Nastavenie generátora: 40 KV, 45mA, Cu alfa 1,2 vlnových dĺžok: 1,54060, 1,54439 A; veľkosť kroku, vzorkový čas: 0,020 stupňa, 4,00s, 0,005 stupňa/sekunda; použitý monochromátor: áno; divergenčná štrbina: automatický (dĺžka ožiarenej vzorky: 10,0 mm); rozsah uhla vrcholu: 2,000 až 45,000 stupňa; rozsah medzirovinných vzdialeností d: 44,1372 až 2,01289 A; pozičné kritérium vrcholu: vrch uhladených dát; rozsah šírky kryštalickej zóny: 0,00 až 2,00 stupňa; minimálna signifikancia zóny: 0,75 maximálnej intenzity: 7621 cts, 1905,3 cps.

Vzorka prášku sa pripravila nasledovne:

Jednogramová čiastka hydrochoridu valacykloviru sa preniesla do Retsch 10 ml polystyrolového kontajneru ref 31 - 762 obsahujúceho dve akrylové guľôčky ref 26 - 253 a potom sa použitím drviča Retsch MM2 nastaveného na 100 % výkon rozomlela počas piatich minút na veľmi jemný prášok. Rozomletý prášok sa naložil späť do Phillips PW1811/10 držiaka vzorky, ktorý bol obrátene umiestnený na dokonale hladký povrch (napr. na sklenú platňu alebo vysoko vyleštený kovový plech). Prášok bol potom natla čený do držiaka a ďalší prášok sa pridal a natlačoval až pokiaľ sa držiak nezaplnil. Spodná platňa Philips PW 1811 00 sa potom upla do držiaka a celý montážny celok sa potom pred odstránením sklenej/kovovej platne obrátil smere nahor, aby sa odkryl hladký povrch vzorky.

Ako bolo vysvetlené, kryštalické formy hydrochloridu valacykloviru môžu byť charakterizované ich práškovým rôntgenogramami. Obrázky 1 až 3 ukazujú difraktogramy bezvodej kryštalickej formy hydrochloridu valacykloviru ako graf fitovaný lineárnou závislosťou (obr. 1 a 2) a ako graf fitovaný odmocninovou závislosťou (obr. 3). V každom prípade zobrazuje difraktogram počet impulzov (intenzita difrakčných línií) proti difrakčnému uhlu 2Θ. Graf fitovaný lineárnou závislosťou umožňuje ľahké pridelenie difrakčných intenzít, zatiaľ čo graf fitovaný odmocninovou závislosťou zmierňuje malé difrakčné línie, čím zvýrazňuje hlavné difrakčné línie v difŕakčnom vzore.

Príklad 3

Merania hygroskopicity a stability bezvodého kryštalického hydrochloridu valacikloviru

Hygroskopicita: Na meranie rovnováhy vodných sorpčných profilov sa použil integrovaný mikrobalančný systém (model MB300G, VTI Corp.), navážilo sa okolo 20 mg hydrochloridu valacykloviru a použili sa nasledovné podmienky:

Sušiace parametre: - Teplota: 65 °C; rýchlosť ohrevu: 10 °C/min.; rovnovážne kritérium: 5 pg; interval vzorky: 5 min.

Sorpčné parametre: - Teplota 25 °C; rovnovážne kritérium: 5 pg; interval vzorky: 5 min.

Interval zhromažďovania dát: 2 min.

Izotermy sorpcie/desorpcie vody boli uvedené na obrázku 4.

Izoterma ukazuje, že je absorbované iba malé množstvo vody. Táto absorpcia je v skutočnosti spôsobená prítomnosťou hydratovanej kryštalickej formy vo vzorke, ktorá je konzistentná s 0,9 hmotn. % vody meranej Karí Fischerovou titráciou.

Efekt malého množstva tohto hydrátu môže byť jasnejšie viditeľný porovnávaním s izotermou obr. 5, ktorá bola generovaná s v podstate 100 % bezvodou kryštalickou formou.

Práškový rôntgenogram: Žiadna zmena medzi počiatočným práškovým záznamom a záznamami materiálu uloženého počas 4 týždňoch v 40 °C, ambientná teplota/60 % RV (relatívna vlhkosť) a 40°C/75 % RV.

% vody:

počiatočné:0,9 °C 2 týždne:0,8 °C 4 týždne:0,8 ambientná T/60 % RV, 2 týždne 1,0 ambientná T/60 % RV, 4 týždne 0,9 40 °C/75 % RV, 2 týždne1,0 °C/75 % RV, 4 týždne1,1

Štvortýždňové dáta stability objemovej vzorky:

	Hmotn. % na bezvodnú bázu
	Počiatočné	40 °C	ambienta/T/60 % RV	40 °C/75 %RV
L-valín	ND (<0,l %)	ND	ND	ND
hydrochlorid 2-hydroxyetyl valinátu	ND (<0,l %)	ND	ND	ND
Acyklovír	0,9	0,9	0,9	0,9
Guanín	ND (<0,l %)	ND	ND	ND
D-izomér valaciklovíru	1,1	1,2*	1,1	1,2*
Valaciklovír HCL	97,3	97,8	98,2	97,5

ND = nedetegované

Dáta zaokrúhlené najbližšie k 1,1 % hmotn.

* V hydrochloride 2-hydroxyetyl valinátu nie je žiadne významné zvýšenie; skutočné hodnoty medzi počiatočnými a 4 týždňovými časovými bodmi sú v rozmedzí 0,03 % (čo je v rámci experimentálnej chyby).

Príklad 4

Ďalšie štúdia hygroskopicity a stability sa vykonali na v podstate 100 % bezvodej kryštalickej forme pri 30 °C/75 % RV (12 mesiacov) a 40 °C/75 % RV (6 mesiacov).

Vzorky uskladnené pri 30 °C/75 % RV a 40 °C/75 % RV počas 12 mesiacov a 6 mesiacov, respektíve, neukázali žiadnu výraznú zmenu v obsahu vlhkosti (Karí Fischer) alebo kryštalinity (ako sa nameralo róntgenovou práškovou difrakciou). Pri použití integrovaného mikrobalančného systému sa pri 25 °C a relatívnej vlhkosti až do 90 % neabsorbuje viac než 0,5 % hmotn. vody. Navyše, separovaná vzorka uskladnená počas 2,5 mesiaca pri 25 °C a 75 % RV potvrdila obsah vlhkosti nameraný integrovaným mikrobalančným systémom, čo je približne 0,3 % vlhkosti v 75 % RV.

Výsledky indikujú, že bezvodá kryštalická forma hydrochloridu valacykloviru je chemicky a fyzikálne stabilná.

Tieto charakteristiky dávajú bezvodej kryštalickej forme dobré formulačné a uskladňovacie vlastnosti a vo vysoko reproduktivnom spôsobe napomáhajú pri získavaní dávok vysoko čistej kryštalickej formy.

Príklad 5

Formulácia tablety

Nasledujúce formulácie sa pripravili s použitím bezvodého kryštalického valacykloviru nasledujúcim spôsobom:

Príklad	5	Na dávku (kg)
Ingredíencie	mg/tabletka	hmotn. %
hydrochlorid valacykloviru*	615	65,74	5,289
laktóza	205	21,91	1,763
mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101) (intragranuláma)	75	8,02	0,6450
povidon (polyvinylpyrolidón) k30	18	1,92	0,1548
zosieťovaný povidon (intragranulámy)	18	1,92	0,1548
koloidný oxid kremičitý (Aerosil 200)	0,9	0,10	0,002598
stearan horečnatý	3,6	0,38	0,03096
Celková hmotnosť	935	100

*objemová hmotnosť 0,45 g/cm³ po 50 straseniach (bezvodá kryštalická forma)

Príklad 6 iúcim spô s

Formulácia tablety

Nasledujúce formulácie sa valacykloviru

Príklad	6	Na dávku (kg)
Ingrediencie	mg/tabletka	hmotn. %
hydrochlorid valacykloviru*	576,5	82,3	0,9973
zosieťovaný povidon (intragranulámy)	14,0	2,0	0,02422
povidon k90 (intragranulámy)	14,0	3,1	0,03806
zosieťovaný povidon (extragranulámy)	14,0	2,0	0,11200
mikrokryštalická celulóza (Avicel PH101) (extragranuláma)	70,0	10,0	0,05600
koloidný oxid kremičitý (CAB-O-SIL M-5®) (extragranulámy)	2,0	0,3	0,00160
stearan horečnatý (extragranulámy)	4,0	0,6	0,00320
Celková hmotnosť	702,5	100,0	1,13158

♦objemová hmotnosť 0.60 g/cm³ po 50 straseniach (bezvodá kryštalická forma); Karí Fisherova vodnosť = 0,4.

Príprava tablety pre príklad 5

Krok 1. Nasledujúce ingrediencie sa preosiali ručným sitom, ako je ďalej ukázané.

mesh hydrochlorid valacykloviru laktóza mikrokryštalická celulóza povidon (polyvinylpyrolidon) k30 zosieťovaný povidon mesh stearát horečnatý koloidný oxid kremičitý (KOK)

Krok 2. Ingrediencie z kroku 1 preosiate 30 mesh sitom boli potom zmiešané s výnimkou povidónu vo nožovom mixéri s objemom 0,3 m³ (1 eubie foot) stopy počas 10 minút.

Krok 3. 1,540 kg SD3A alkoholu (etanol denaturovaný s 5 % metanolom) sa potom zmixovalo s 0,6600 kg prečistenej vody a 0,1548 preosiateho povidónu sa ručnými miešaním rozpustilo v 0,6192 kg zmiešaných rozpúšťadiel.

Krok 4. Zmiešané prášky z kroku 2 boli potom granulované v Littleford Lodige miešači s objemom 1 kubickej stopy pridávaním rozpusteného povidónu počas mixovania. Pridalo sa 1,315 kg viac zmiešaného rozpúšťadla a zmes sa hromadila počas siedmich minút, ako je uvedené:

Premiešavanie 7 min. Zbieranie 6,5 min.

Krok 5. Granula z kroku 4 sa potom sušila vo Fluid Bed Dryer (Glatt GPCG5) so vstupnou teplotou vzduchu 50 °C a hocakým akceptovateľným obsahom vlhkosti od približne 1,0 to 3 % L. O. D.

Krok 6. Materiál z kroku 5 bol potom preosiaty s použitím a Fitz Míli Model M so sitom obsahujúcim 30 mesh a zostaveným s nožmi dopredu a operujúcim strednou rýchlosťou.

Krok 7. K materiálu z kroku 6 sa pridal preosiaty stearát horečnatý z kroku 1 a miešal sa počas 5 minút s použitím miešača z kroku 2.

Krok 8. Navážilo sa 2.650 kg lubrikovanej granuly (z kroku 7) a pridal sa preosiaty koloidný oxid kremičitý z kroku 1, potom sa ručne dispergoval a zmes sa miešala počas 5 minút v miešači z kroku

Aby sa vytvorili tabletky, zmiešanina sa zlisovala na Manesty Beta Press zostaveným s oválnou lisovacou formou, 19,lmm x 10,2 mm a s lisovacou hmotnosťou približne 935,5 mg.

Príprava tablety pre príklad 6

Krok 1. Hlavné ingrediencie sa preosiali v 20 mesh ručnom site a počas 20 minút sa miešali v primerane veľkom nožovom mixéri.

Krok 2. Zmiešané prášky z kroku 1 boli potom granulované v 10 litrovom vysokošmykovom miešači (model SP 1) pridávaním čistej vody počas miešania. Potom sa pridalo približne 11 až 14 % vody, tzn. voda na ingrediencie a zmes sa zhromažďovala počas 3 až 4,5 minúty.

Krok 3. Granuly z kroku 2 sa vysušili v podnosovej (príklady 5, 6 a 7) alebo vákuovej (príklady 3 a 4) sušiarni (model SPI) pri teplote 50 °C na akceptovateľný obsah vody s hodnotou približne 1,0 až 2,0 % L. O. D.

Krok 4. Ostávajúce ingrediencie sa preosiali cez 20 mesh sito a pridali sa k hlavným ingredienciám z kroku a potom sa zmes preosiala Comil Model 197 AS zostaveným z 0.062“ sita.

Krok 5. Zmes sa potom miešala počas 5 minút vo vhodne veľkom nožovom mixéri.

Krok 6. Zmiešaná granula z kroku 5 sa vylisovala v Manesty Beta Press zostaveným s lisovacou formou tvaru kapsuly (18,25mm x 7,14 mm), s lisovacou hmotnosťou približne 700 mg a lisovacou silou okolo 14,5 až 18 kN.

Krok 7. Na tabletku sa potom prípadne môže naniesť fólia použitím štandardných metód ako napríklad použitím bielo sfarbeného koncentrátu, metylhydroxy-propycelulózy, oxidu titaničitého, glykolu polyetylénu alebo polysorbátu.

Claims

1. Hydrochlorid valacykloviru v podstate v bezvodej kryštalickej forme, zahrnujúci nie viac ako 3 % hmotn. hydratačnej vody, vykazujúci v podstate nasledujúce medzirovinné vzdialenosti d (v angstromoch):

10,20 ±0,08, 8,10 ±0,06, 7,27 ±0,06, 6,08 ±0,05, 5,83 ±0,03, 5,37 ±0,02, 5,23 ±0,02, 4,89 ±0,02, 4,42 ±0,02, 4,06 ±0,02, 3,71 ±0,02, 3,39 +0,02, 3,32 ±0,02, 2,91 +0,02, 2,77 ±0,02.

2. Kryštalický hydrochlorid valacyklovíru podľa nároku 1, obsahujúci hydratačnú vodu v množstve nie viac než 2 % hmotn.

3. Kryštalický hydrochlorid valacyklovíru podľa nároku 2, obsahujúci hydratačnú vodu v množstve nie viac než 1 % hmotn.

4. Kryštalický hydrochlorid valacyklovíru, ktorý má v podstate rovnaký rôntgenový práškový difrakčný obrazec, ako je znázornené na obrázkoch 1 až 3, pričom čistota kryštálovej formy v ktorejkoľvek šarži lieku hydrochloridu valacyklovíru je najmenej 70 % hmotn. bezvodného hydrochloridu valacyklovíru majúceho v podstate rovnaký rontgenový práškový difrakčný obrazec, ako je znázornené na obrázkoch 1 až 3.

5. Hydrochlorid valacyklovíru v bezvodnej kryštalickej forme v podstate bez iných foriem hydrochloridu valacykloviru, tzn. s čistotou bezvodnej kryštalickej formy viac ako 90 % hmotn., a majúci rôntgenový práškový difrakčný obrazec, ako je znázornené na obrázkoch 2 a 3.

6. Použitie hydrochloridu valacyklovíru podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie herpesovej vírusovej infekcie.

7. Spôsob výroby hydrochloridu valacyklovíru v bezvodej kryštalickej forme, zahrnujúcej v podstate rovnaké vzdialenosti d, ako sú definované v nároku 1, kde vyrábaný hydrochlorid valacyklovíru v bezvodnej kryštalickej forme obsahuje hydratačnú vodu v množstve nie viac ako 3 % hmotn., alebo kde čistota kryštalickej formy v ktorejkoľvek šarži lieku vyrábaného hydrochloridu valacyklovíru je najmenej 70 % hmotn. bezvodného kryštalického hydrochloridu valacyklovíru, ako je definované, vyznačujúci sa tým, že na hydrochlorid valacyklovíru sa pôsobí určitým množstvom solubilizačného rozpúšťadla slúžiaceho na konvertovanie určitého množstva uvedeného hydrochloridu valacyklovíru na bezvodnú kryštalickú formu, a potom sa izoluje táto bezvodná kryštalická forma, pričom solubilizačným rozpúšťadlom je nižší alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižší ketón obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledovné kroky

a) vytváranie valacyklovíru v roztoku, buď vo forme voľnej zásady alebo vo forme soli,

b) premenu uvedenej voľnej zásady valacyklovíru alebo, v prípade, že to nie je hydrochloridová soľ, jeho soli, na hydrochlorid valacyklovíru;

c) izolovanie hydrochloridu valacyklovíru z roztoku a prípadné odstránenie neviazaného, oslabeného, nerozpúšťajúceho rozpúšťadla tak, že hydrochlorid valacyklovíru je v podstate v suchej forme;

d) pôsobenie na hydrochlorid valacyklovíru solubilizujúcim rozpúšťadlom slúžiacim na premenu určitého množstva uvedeného voliteľne vysušeného hydrochloridu valacykloviru na bezvodú kryštalickú formu, pričom solubilizujúcim rozpúšťadlom je nižší alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižší ketón s 3 až 6 atómami uhlíka, a

e) izolovanie bezvodej kryštalickej formy.

9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že solubilizačným rozpúšťadlom je etanol alebo rozpúšťadlo zložené z etanolu.

10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že solubilizačným rozpúšťadlom je etanol alebo rozpúšťadlo pozostávajúce z etanolu, a pridáva sa v množstve od 17 % hmotn. do 40 % hmotn. v podstate suchého hydrochloridu valacyklovíru.

11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nároku 8, nároku 10 alebo nároku 9 závislého od nároku 8, vyznačujúci sa tým, že v kroku c) sa izolovaný vlhký hydrochlorid valacyklovíru suší rozsuspendovaním v acetóne a potom prefiltrovaním a vysušením vlhkej tuhej látky, za vzniku v podstate suchého hydrochloridu valacyklovíru.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa sušenie prefiltrovaného vlhkého hydrochloridu valacyklovíru vykonáva pri 30 °C až 70 °C.

13. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že solubilizačným rozpúšťadlom je nižší alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, a spôsob zahŕňa zmiešanie v podstate suchého hydrochloridu valacyklovíru s 15 až 40 % hmotn. nižšieho alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka, potom zahrievanie zmesi a potom sušenie produktu vo vákuu na odstránenie zvyškového rozpúšťadla.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že v podstate suchý hydrochlorid valacykloviru sa zmieša s 17 % až 30 % hmotn. nižšieho alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka.

15. Spôsob podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že zmes v podstate suchého hydrochloridu valacyklovíru a nižšieho alkoholu sa zahrieva na 50 až 70 °C niekoľko hodín.

16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13, 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že produkt sa suší vo vákuu pri 50 °C až 70 °C na odstránenie zvyškového rozpúšťadla.

17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 16, vyznačujúci sa tým, že nižším alkoholom s 1 až 4 atómami uhlíka je metanol, izopropylalkohol, etanol alebo rozpúšťadlo zložené z etanolu.

18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 16, vyznačujúci sa tým, že nižším alkoholom s 1 až 4 atómami uhlíkaje etanol alebo rozpúšťadlo zložené z etanolu.