HU222993B1

HU222993B1 - Guaninszármazékok és eljárás ezek előállítására

Info

Publication number: HU222993B1
Application number: HU9801836A
Authority: HU
Inventors: Barry Howard Carter; Gregory Alan Conway; William Bayne Grubb Iii.; Philip George Lake; Jane Muse Partin; David Michael Skinner; Peter Gregory Varlashkin; David James Whatrup; Richard Augustus Winnike
Original assignee: The Wellcome Foundation Ltd.
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2004-01-28
Also published as: AU702794B2; UY25779A1; PL182175B1; AU4453996A; BG101833A; PL321326A1; JPH11503718A; SI0804436T1; DE69635106D1; UA46001C2; IS4527A; OA10499A; NO973326D0; NZ298851A; EE03528B1; TR199700656T1; WO1996022291A1; IS2268B; BG63393B1; CN1049893C

Abstract

A találmány (2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-etil-L-valinát (vagy más néven valaciklovir) hid- rokloridsójának vízmenteskristályos formájára és ennek előállítására vonatkozik. Ez a vízmentesforma különösen jó farmakológiai tulajdonságokat mutat és különösenstabil és nem higroszkópos, ezért jól tárolható. ŕ

Description

A találmány az antivirális hatású valaciklovir-hidroklorid egy különleges kristályformájára és ennek előállítási eljárására vonatkozik.

A 9-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-guanin vagy más néven aciklovir jelentős antivirális aktivitással rendelkezik és széles körben alkalmazzák a humángyógyászatban vírusfertőzés, különösen a herpeszvírusok által okozott fertőzés kezelésére és megelőzésére [lásd például Schaeffer és munkatársai, Natúré, 272, 583 -585 (1978), valamint GB 1 523 865 és US 4 199 574 számú szabadalmi leírásokat]. Az aciklovir azonban orális adagolás esetén gyengén szívódik fel a gasztrointesztinális traktusból, és a gyenge biológiai hozzáférhetőség miatt az orális gyógyszerből esetleg többszörös adagot kell alkalmazni, különösen kevésbé érzékeny vírusok vagy fertőzések kezelésére ahhoz, hogy a plazmában kialakuljon és fennmaradjon a hatékony vírusellenes szint.

Az aciklovir L-valin-észtere, nevezetesen a 2-[(2amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi]-etil-L-valinát (más néven valaciklovir) jobb biológiai hozzáférhetőséget mutat, miközben megtartja az aciklovir vírusellenes tulajdonságait. E vegyületnek előnyös formája a hidrokloridsó, amely valaciklovir-hidroklorid néven ismeretes. Az aciklovir L-valin-észtere és sói, többek között a hidrokloridsója ismeretes az US 4 957 924 [lásd különösen az I. B) példát], EP 0308 065 [(lásd különösen az I. B) példát] és a Beauchamp és munkatársai, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3 (3), 157-164 (1992) (lásd különösen a 162. oldal 1. oszlopát) irodalmi helyről.

Kísérleteink során úgy találtuk, hogy a valaciklovirhidroklorid különböző formákban létezhet, továbbá a valaciklovir-hidrokloridnak találtunk egy olyan formáját, amely vízmentes és kristályos, és amely meglepő módon különösen jó farmakológiai tulajdonságokat mutat. Ez a forma különösen stabil és lényegében véve nem higroszkópos. E kristályforma tételei egyenletesen nagy tisztaságú kristályformákban állíthatók elő, azaz olyan formában, ahol a valaciklovir-hidroklorid más amorf és kristályos formáinak aránya korlátozott. Ezenkívül e vízmentes kristályos forma jól tárolható és könnyen formulálható gyógyszerkészítményekké, például tablettává és kapszulává.

A „vízmentes” kifejezés jelen leírásunkban azt jelenti, hogy a hidrátvíztartalom legfeljebb 3 tömeg%, hacsak az összefüggésekből világossá nem válik, hogy ennél pontosabb értékről van szó.

Ennek megfelelően a találmány egyrészt valaciklovir-hidrokloridra vonatkozik, vízmentes kristályos formában, amelynek d kristályállandó-mintázata (angström, azaz 10-¹⁰ m értékekben megadva) lényegében véve a következő:

10,20±0,08, 8,10±0,06, 7,27±0,06, 6,08±0,05, 5,83±0,03, 5,37±0,02, 5,23±0,02, 4,89±0,02, 4,42±0,02, 4,06±0,02, 3,71 ±0,02, 3,39±0,02, 3,32±0,02,2,91 ±0,02,2,77±0,02.

Más megközelítésből a találmány vízmentes kristályos formájú valaciklovir-hidrokloridra vonatkozik, amelynek d kristályállandó-mintázata (angström, azaz

10~¹⁰ m értékekben megadva) lényegében véve a következő:

10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10,4,89,4,42,4,31,4,18,4,06, 3,91, 3,71,3,64,3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14,3,08, 3,00,2,97, 2,91, 2,85,2,77, 2,70, 2,63,2,60,2,55,2,44,2,42,2,37, 2,32.

A „vízmentes kristályforma” kifejezésen olyan kristályformát értünk, amelynek röntgen-pordiffrakciós mintázata lényegében véve az 1-3. ábra szerinti, illetve d kristályállandó-mintázata lényegében véve a fenti.

Egy molekula bármely adott kristályformájának saját egyedülálló d kristályállandó-mintázata van, amely a röntgen-pordiffrakciós mintázatból a Bragg-egyenlettel határozható meg :

ηλ=2 dsinO, ahol n jelentése a diffrakció rendje (rendszerint 1); λ a sugár hullámhossza; d a kristályállandó (angström); és Θ a sugár elhajlásának a szöge.

Nyilvánvaló, hogy a mért kristályállandó enyhén változhat, például a minta magasságától és attól függően, hogy a porminta milyen mértékben van tömörítve.

A találmány kiteljed a valaciklovir-hidroklorid vízmentes kristályos formája esetén mind a tiszta formára, mind más formákkal, például hidratált kristályos formákkal való keverékekre. így például egy vízmentes kristályos valaciklovir-hidroklorid-tétel tartalmazhat hidratált kristályos formát is.

A valaciklovir-hidroklorid bármely tételében a kristályforma tisztasága előnyösen legalább 70 tömeg%, még előnyösebben legalább 80 tömeg%, még annál is előnyösebben legalább 90 tömeg% és legelőnyösebben legalább 95 tömeg% a vízmentes kristályos valaciklovir-hidrokloridra nézve.

A kristályforma tisztaságának egy más módon történő meghatározása szerint - mivel a valaciklovir-hidroklorid vízmentes kristályos formája lényegében véve mentes hidrátvíztől - a valaciklovir-hidroklorid egy tételében a hidratált forma aránya mérhető az illető tétel teljes hidrátvízmennyiségével.

A találmány tárgya tehát másrészt valaciklovir-hidroklorid, amelynek hidrátvíztartalma legfeljebb 3 tömeg% és röntgen-pordiffrakciós mintázata lényegében véve az 1-3. ábra szerinti, illetve d kristályállandó-mintázata lényegében véve a fenti.

A hidrátvíztartalom előnyösebben legfeljebb 2 tömeg%, még előnyösebben legfeljebb 1,5 tömeg%, ennél is előnyösebben legfeljebb 1 tömeg%, legelőnyösebben legfeljebb 0,5 tömeg%.

A hidrátvíz mennyiségét Kari Fischer-módszerrel mérjük, amely a technika állása szerint ismert, és az Amerikai Egyesült Államok 1990. évi Gyógyszerkönyve 1619-1621. oldalán, valamint az Európai Gyógyszerkönyv II. kiadásának (1992) a 2. rész 16. fejezet 3.5.6-1. részében ismertetik.

A találmány tárgya továbbá eljárás valaciklovir-hidroklorid vízmentes kristályos formában történő előállítására, amelynek során a valaciklovir-hidrokloridot egy szolubilizáló oldószerrel kezelve vízmentes kristályos

HU 222 993 Bl formájúvá alakítjuk, amelynek d kristályállandó-mintázata lényegében véve a fenti, majd a vízmentes kristályos formát izoláljuk; ahol szolubilizáló oldószerként 1-4 szánatomos alkoholt vagy 3-6 szénatomos ketont alkalmazunk.

Közelebbről a találmány tehát olyan eljárásra vonatkozik, amelynek során lényegében véve a fenti d kristályállandóval rendelkező, vízmentes, kristályos formájú valaciklovir-hidrokloridot állítjuk elő, az eljárás abban áll, hogy

a) oldatban valaciklovirt állítunk elő, szabad bázis vagy só formájában;

b) a szabad bázis vagy só (ha ez nem hidrokloridsó) formájában levő valaciklovirt valaciklovir-hidrokloriddá alakítjuk;

c) az oldatból a valaciklovir-hidrokloridot izoláljuk, és adott esetben a nem kötött (nedves vagy nem szolvatált) oldószert eltávolítjuk, így a valaciklovir-hidrokloridot lényegében véve száraz formában kapjuk;

d) a valaciklovir-hidrokloridot egy szolubilizáló oldószerrel - amely lehet 1-4 szénatomos alkohol vagy 3-6 szénatomos keton - kezeljük, amely az adott esetben szárított valaciklovir-hidroklorid egy részét az említett vízmentes kristályos formává alakítja; és

e) az említett vízmentes kristályos formát izoláljuk.

A valaciklovirt bármely, a technika állása szerint ismert módszerrel előállíthatjuk, előnyösen US 4 957 924, EP-0308 065 és Beauchamp és munkatársai, Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 303, 157-164 (1992) irodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az előállítás során előnyösen aciklovirból indulunk ki, amelynek szintézisét Schaeffer és munkatársai, Natúré, 272, 583-585 (1978), UK-1 523 865 és US-4 199 574 irodalmi helyen ismertetik. Az aciklovirt először L-valin-észterré (valaciklovirrá) alakítjuk, amelynek során adott esetben védett Lvalint, például karbobenzil-oxi-L-valint (CBZ-L-valint) alkalmazunk egy oldószerben, például piridinben vagy DMF-ben, egy kapcsolószer, például N,N’-diciklohexilkaibodiimid jelenlétében, adott esetben egy bázis, például 4-dimetil-amino-piridin mint katalizátor jelenlétében. Az észterezés után a védőcsoportok ismert módon eltávolíthatók (például 5%-os szénhordozós palládium jelenlétében) hangyasavval végzett kezeléssel. A szabad bázis vagy egy másik savval alkotott só (például formiátsó) formájában levő valaciklovir ismert módon, például oldószerben sósavval végzett kezeléssel hidrokloridsóvá alakítható.

A valaciklovir-hidroklorid szintézise során a vegyület a reakcióoldatban képződik, amelyből szilárd termék formájában elválasztható és tisztítható. A valaciklovir-hidroklorid azután adott esetben szárítható, például oly módon, hogy acetonban szuszpendáljuk, majd szárítjuk. A szilárd termék kristályos formáját számos tényező befolyásolja, és a találmány értelmében az elválasztás és/vagy rákövetkező feldolgozás körülményeit úgy alakítjuk, hogy a valaciklovir-hidroklorid vízmentes kristályos formája képződjék. így például a valaciklovir-hidroklorid hidrátformája vízmentes kristályos formává alakítható úgy, hogy egy alkalmas oldószert használunk megfelelő körülmények között.

Az ilyen alkalmas oldószernek, amely előnyösen egy vízoldható szerves oldószer, kellően szolubilizálónak kell lennie, és ezt az oldószert olyan mennyiségben kell alkalmazni, ami lehetővé teszi, hogy részleges szolubilizálással a valaciklovir-hidroklorid átalakuljon és kicsapódjon, például a hidratált kristályos formából a kívánt vízmentes kristályos formába. Az oldószert végül előnyösen vákuumban végzett szárítással eltávolítjuk. A szerves oldószer előnyösen egy alkohol, célszerűen egy rövid szénláncú (1-4 szénatomos) alkohol vagy egy rövid szénláncú keton (3-6 szénatomos keton). A rövid szénláncú alkohol legelőnyösebben etanol vagy egy olyan oldószerelegy, amely lényegében véve etanol, például denaturált alkohol, például SVM vagy ipari metilezett alkohol. A rövid szénláncú keton előnyösen vizet tartalmaz, célszerűen ez vizes aceton, amely például 6-12 tömeg% vizet tartalmaz. A hatóanyagot előnyösen szuszpendáljuk a rövid szénláncú ketonban. Kutatásaink során úgy találtuk, hogy a metanol és az izopropil-alkohol szintén alkalmas rövid szénláncú alkoholként. A találmány szerinti megoldás egy előnyös módja szerint a valaciklovir-hidrokloridot oldószerben, például etanol és víz elegyében képezzük, például a fent általánosan ismertetett módszerrel, majd a valaciklovir-hidrokloridot az oldószer desztillációval végzett részleges eltávolításával, majd kicsapással, például aceton adagolásával, izoláljuk. A valaciklovir-hidroklorid [például a fenti c) lépés után izolálva] ebben a fokozatban nem stabil szolvatált formában választható el szűréssel. Ez a termék, amely a nem kívánt formában van, azután kívánt esetben szárítható és a kívánt vízmentes kristályos formába feldolgozható, amint azt a továbbiakban ismertetjük.

A nedves valaciklovir-hidrokloridot az első izolálási lépés után [például a fenti c) lépés után] előnyösen szárítjuk, például oly módon, hogy acetonban szuszpendáljuk, majd szüljük, és a nedves szilárd anyagot például 30 és 70 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk, így lényegében véve száraz valaciklovir-hidrokloridot kapunk. Az így kapott valaciklovir-hidroklorid nagy arányban tartalmazhat dihidrátformát, amelynek elméleti hidrátvíztartalma körülbelül 9,8 tömeg%.

A vízmentes kristályos valaciklovir-hidroklorid előállítására a lényegében véve száraz valaciklovir-hidrokloridot (amelyet a fenti módon kaptunk) 15-40 tömeg%, előnyösen 17-30 tömeg% rövid szénláncú alkohollal, például etanollal vagy denaturált alkohollal keveijük. Az elegyet ezután például 50-70 °C-on néhány óra hosszat melegítjük.

Végül a terméket vákuumban például 50-70 °C-on szárítjuk a maradék oldószer eltávolítására.

A valaciklovir-hidroklorid találmány szerinti vízmentes kristályos formája (a továbbiakban „aktív vegyület”) terápiásán alkalmazható, például állatok, például emlősök, valamint ember vírusbetegségeinek kezelésére. A vegyület különösen alkalmas különböző DNS-vírusok, például herpeszfertőzések, például herpes simplex 1 és 2, varicella zoster, cytomegalovirus, Epstein-Barr-vírusok vagy humán herpeszvírus-6 (HHV-6), valamint hepatitis B által okozott betegsé3

HU 222 993 Bl gek kezelésére. Az aktív vegyület alkalmazható továbbá papilloma vagy szemölcs vírusfertőzések kezelésére, és további terápiás szerekkel kombinálva például zidovudinnal kombinálva retrovírussal kapcsolatos fertőzések, különösen HIV-fertőzések kezelésére alkalmazható.

A humángyógyászatban való alkalmazás mellett az aktív vegyület más állatoknak, például más emlősöknek is adagolható vírusos betegségek kezelésére.

A találmány kiteqed az aktív vegyületek vírusfertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerek előállításában való alkalmazásra is.

Az aktív vegyület bármely, a kezelendő állapothoz megfelelő módon adagolható, előnyös az orális adagolás. Nyilvánvaló azonban, hogy az adagolás módja függ például a kezelt személy vagy egyed állapotától.

A fent említett alkalmazások és indikációk esetén az aktív komponens kívánt mennyisége számos faktortól függ, többek között a kezelendő állapot súlyosságától és a kezelendő személytől vagy egyedtől, és végül a kezelőorvos vagy állatorvos hatáskörébe tartozik. A fenti alkalmazások és indikációk esetén általában az alkalmas hatékony dózis naponta testtömegkilogrammonként 1-150 mg, előnyösen 5-120 mg (hacsak másképpen nem jelezzük, az aktív komponens tömege a valaciklovir szabad bázisra van számítva). A kívánt dózist előnyösen egy, két, három vagy négy adagban adagoljuk a nap folyamán alkalmas időközökben. Az említett részdózisok adagolási egység formájában adagolhatok, például 50-2000 mg, előnyösen 250, 500, 1000 vagy 2000 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egység formájában.

Útmutatásképpen a következő adagolási rend javasolható.

Herpes simplex vírus 1 és 2 típusával történt fertőzés kezelésére napi 1 vagy 2 g, naponta kétszer 500 mg vagy kétszer 1 g mennyiségben 5-10 napig adagolva; herpes simplex vírus 1 és 2 típusának elnyomására naponta 250 mg-1 g, 1 -10 évig adagolva (a betegtől függően);

varicella zoster vírus fertőzés kezelésére (például övsömör) napi 3 g, naponta háromszor 1 g formájában 7 napig adagolva; cytomegalovirus fertőzések elnyomására körülbelül 8 g naponta, naponta négyszer 2 g formájában adagolva; szervátültetéses betegek esetén ezt a napi dózist célszerű adagolni 3-6 hónapig a kockázatos időszakban; HIV-pozitív betegek számára az általában megadott napi adag adagolandó az életminőség javítására, például 2 évig vagy tovább.

A korai eredmények azt mutatják, hogy a valaciklovir a visszatérő genitális herpesz elnyomására hatékonyan adagolható naponta egyszeri 200-1000 mg dózisban hatékony kezelési időn keresztül. Legelőnyösebben a napi dózis 250,500 vagy 1000 mg.

Az aktív komponens adagolható önmagában, előnyösebb azonban egy gyógyszerkészítmény formájában adagolni. Az ilyen készítmények az aktív komponens mellett egy vagy több farmakológiailag elfogadható vivőanyagot és adott esetben más terápiás komponenst tartalmaznak. A vivőanyagoknak elfogadhatóaknak kell lenniük olyan értelemben, hogy a készítmény többi komponensével kompatibiliseknek kell lenniük és nem lehetnek károsak a kezelt egyénre.

Az ilyen készítmények közé tartoznak az orális adagolásra szánt készítmények, amelyeket a gyógyszergyártásban jól ismert módszerekkel alakítunk adagolási egység formává. Az ilyen módszerek magukban foglalják az aktív komponens és egy vivőanyag összekeverését, amely egy vagy több kiegészítő komponensből áll. Általában úgy járunk el, hogy az aktív komponenst egyenletesen és bensőségesen elkeveijük folyékony vivőanyaggal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóval vagy mindkettővel, majd kívánt esetben formázzuk a terméket.

A találmány szerinti, orális adagolásra szánt készítmények diszkrét egységek, például granulátumot tartalmazó kapszulák, ostyatokok, tasakok vagy tabletták (lenyelhető, diszpergálható vagy rágható tabletták) formájában készíthetők el, amelyek előre meghatározott mennyiségű aktív komponenst tartalmaznak, elkészíthetők továbbá por vagy granulátum, vizes vagy nemvizes folyadékkal készült oldat vagy szuszpenzió, „olaj a vízben” emulzió vagy „víz az olajban” emulzió formájában. Az aktív komponens formulálható továbbá bolus, szirup vagy paszta formájában.

A tabletták készíthetők sajtolással vagy öntéssel, adott esetben egy vagy több kiegészítő komponenssel. A sajtolt tabletták készíthetők oly módon, hogy az aktív komponenst szabadon folyó formában, például por vagy granulátum formájában, adott esetben kötőanyaggal, síkosítóanyaggal, inért hígítóanyaggal, konzerválószerrel, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel együtt egy alkalmas gép segítségével sajtoljuk. Az öntött tabletták készíthetők úgy, hogy a por alakú, egy inért folyékony hígítóanyaggal nedvesített vegyületet egy alkalmas berendezésbe öntjük. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy elláthatjuk bemetszéssel, és formulálhatók úgy, hogy a hatóanyag lassú vagy szabályozott leadására legyenek alkalmasak.

A dózisegység-készítmények előnyösen a napi dózist vagy a napi részdózis egységét vagy annak alkalmas töredékét tartalmazzák.

Az említett komponensek mellett a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak más, a technika állása szerint az ilyen formulálási formákban alkalmas komponenseket is, például az orális adagolásra alkalmas készítmények tartalmazhatnak ízesítőanyagokat, illetve az ízt elfedő anyagokat.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

A) 2-[(2-Amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-valinát

750 ml dimetil-formamidban (DMF) feloldunk 170 g CBZ-L-valint és lehűtjük. Hozzáadjuk 156,7 g Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid (DCC) 266 ml DMF-fel készült hideg oldatát, és az elegyet hűtés közben keverjük. Egyetlen részletben hozzáadunk 10,1 g aciklovirt, majd a hűtés fenntartása közben 9,4 g 4-(dimetil-ami4

HU 222 993 Bl no)-piridint. Az elegyet hűtés közben egy éjszakán át keveijük. A melléktermékként képződő fehér csapadékot leszűijük, a szűrletet vákuumban desztillálva bepároljuk, és a koncentrátumot 663 ml vízzel kezeljük, majd 70 °C-ra melegítjük. A szuszpenziót 20 °C-ra le- 5 hűtjük, szűqük és a szilárd részt vízzel mossuk.

A nedves nyersterméket ezután 1,2 liter denaturált alkoholból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk nedves fehér kristályos anyag formájában, hozam: 281,5 g. 10

B) 2-[(2-Amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinát

175 g 2-[(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9il)-metoxi]-etil-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-valinátot hozzáadunk 335 ml/795 ml vizes denaturált alkoholhoz, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt hevítjük.

Az oldatot ezután 40 °C-ra hűtjük, a szuszpenziót 5%os szénhordozós palládiummal (35 g nedves tömeg, tömeg% víztartalommal), majd 30,6 ml 90 tömeg%os hangyasavval kezeljük egy óra hosszat. A reakcióele- 20 gyet további egy óra hosszat keveijük, majd hozzáadunk további 19,5 ml hangyasavat, és az elegyből a katalizátort leszűijük. A szűrőpogácsát denaturált alkohollal mossuk, az egyesített szűrleteket 33,7 ml koncentrált sósavval kezeljük, és a kapott elegyet vákuumban desztillálva koncentráljuk.

Ezután 15 perc alatt hozzáadunk 1295 ml acetont és a szuszpenziót egy óra hosszat keveijük, majd a terméket leszűijük. A szilárd terméket ezután körülbelül 530 ml acetonban szuszpendáljuk, újra leszűijük és 60 °C-on vákuumban szárítjuk, így 1123 g (81,6%) terméket kapunk.

A kapott anyagból egy 15 g-os mintát körülbelül 7 ml denaturált alkohollal megnedvesítünk, és keverés közben egy éjszakán át 60 °C-on melegítünk egy zárt lombikban, az alkoholveszteség megelőzésére és a keverék nedvességének fenntartására. A keveréket ezután 15 60 °C-on vákuumban szárítjuk, így a terméket a kívánt morfológiai formára hozzuk.

Fizikai adatok

Kari Fischer-érték: 0,9 tömeg% víz.

Az IB. példa termékének röntgen-pordiffrakciós mintázatát az 1. ábra szemlélteti.

A d kristályállandókat és további röntgendiffrakciós adatokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat

Csúcs	Szög	Csúcs	d kristályállandó-	d hibája	I/Imax.
SZ.	(fok)	(számélték)	mintázat (Á)	(±A)	(%)
1.	3,56	680	24,8	0,5	24
2.	8,62	1151	10,25	0,08	39
3.	9,42	87	9,38	0,07	3
4.	10,86	1438	8,14	0,06	49
5.	12,10	835	7,31	0,06	28
6.	13,22	198	6,69	0,05	6
7.	14,49	2172	6,11	0,05	75
8.	15,12	455	5,85	0,03	15
9.	15,90	352	5,57	0,02	12
10.	16,45	1969	5,38	0,02	68
11.	16,90	744	5,24	0,02	25
12.	17,33	119	5,11	0,02	4
13.	18,12	1013	4,89	0,02	35
14.	22,71	1429	4,43	0,02	49
15.	20,55	256	4,32	0,02	8
16.	21,21	370	4,19	0,02	12
17.	21,83	753	4,07	0,02	26
18.	22,71	95	3,91	0,02	3
19.	23,95	2893	3,71	0,02	100
20.	25,10	171	3,54	0,02	5
21.	26,21	1784	3,40	0,02	61
22.	26,89	428	3,31	0,02	14
23.	27,08	373	3,29	0,02	12
24.	28,02	158	3,18	0,02	5
25.	28,27	161	3,15	0,02	5
26.	28,91	391	3,09	0,02	13

HU 222 993 Bl

1. táblázat (folytatás)

Csúcs	Szög	Csúcs	d kristályállandó-	d hibája	I/Imax.
SZ.	(fok)	(számérték)	mintázat (Á)	(±A)	(%)
27.	29,68	191	3,01	0,02	6
28.	30,55	502	2,92	0,02	17
29.	31,34	110	2,85	0,02	3
30.	31,58	98	2,83	0,02	3
31.	32,13	597	2,78	0,02	20
32.	32,96	260	2,72	0,02	8
33.	33,99	344	2,64	0,02	11
34.	34,38	374	2,61	0,02	12
35.	35,12	141	2,55	0,02	4
36.	36,78	408	2,44	0,02	14
37.	38,71	101	2,32	0,02	3

I/Imax.=(csúcs magassága/maximális csúcs magassága) χ 100 Á=10^_1°m

A fenti röntgendiffrakciós adatok felvételéhez alkalmazott pormintát a következő módon állítottuk elő.

g mintát egy plasztik edényben két akrilgömb segítségével 5 percig őröltünk egy Chemplex Spectromill malomban, majd a mintát egy üveg tárgylemezre helyeztük 2 mm vastagságban.

A röntgendiffrakciós sugarakat egy Scintag PADV diffraktométer segítségével állítottuk elő lépésenként 0,02° eltéréssel és lépésenként 10 másodperc besugárzással. A mintatartót a besugárzás alatt másodpercenként 1 fordulattal forgattuk. A további beállítások adatai a következők:

Röntgensugár-generátor: 45 kV, 40 mA

Sugár:

Rögzített divergens rés: Kezdeti szórórés: Elhajlító szórórés: Fogadórés:

Goniométer sugara: Detektor:

réz K a-sugár mm mm 0,5 mm 0,3 mm 235 mm szcintillációs, grafit monokromátorral

A csúcsok intenzitását a csúcs tetejének abszolút számértékével adjuk meg. A röntgendiffrakciós rajzon az intenzitásegységek a másodpercenkénti számértéket jelentik. Az abszolút számérték=számérték/szekundumx 10 szekundum. A táblázatban a csúcsintenzitásokat a háttérrel és a réz K α II röntgensugár hullámhossz faktorral korrigáltuk.

Kisebb eltérések várhatók a d kristályállandóban, az alkalmazott dififaktométertől és az analizált minta előállítási módjától függően. Nagyobb eltérések várhatók a relatív csúcsintenzitásokban. A hatóanyag egzakt kristályformájának azonosítását elsősorban a megfigyelt d kristályállandók alapján és kevésbé a relatív csúcsintenzitások alapján végezzük. A valaciklovir-hidroklorid vízmentes kristályformájának azonosítására a tizenöt legintenzívebb diffrakciós csúcs kellően jellemző. Ezek a csú45 csők a következő értékeknél jelennek meg: 10,25±0,08, 8,14±0,06, 7,31±0,06, 6,ll±0,05, 5,85±0,03, 5,38±0,02, 5,24±0,02, 4,89±0,02, 4,43±0,02, 4,07±0,02, 3,71±0,02, 3,40±0,02, 3,31±0,02, 2,92±0,02 és 2,78±0,02. A d kristályállandó meghatározásában a hiba a növekvő diffrakciós szöggel, illetve a csökkenő d kristályállandókkal csökken. A 10,25 angströmös csúcs hibája körülbelül ±0,08 angström, míg a 2,78 angströmös csúcs hibája körülbelül ±0,01 angström, egy megfelelően beállított diffraktométer és megfelelően készített minta esetén.

A felsorolásban az első csúcs 3,56 foknál a valaciklovir-hidroklorid hidratált kristály fázisának tulajdonítható és nem a vízmentes kristályfonnának.

A vízmentes kristályos valaciklovir-hidroklorid egy további mintájában a következő d kristályállandókat határoztuk meg:

10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10,4,89,4,42,4,31,4,18,4,06,3,91,3,71,3,64,3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22,3,18, 3,14, 3,08, 3,00,2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63,2,60,2,55, 2,44,2,42,2,37, 2,32.

A tizenöt legjellemzőbb csúcs: 10,20±0,08, 8,10±0,05, 7,27±0,04, 6,08±0,03, 5,83±0,03, 5,37±0,02, 5,23±0,02, 4,89±0,02, 4,42±0,02, 4,06±0,01, 3,71±0,01, 3,39±0,01, 3,32±0,01, 2,9±0,01 és 2,77±0,01.

2. példa

A) 2-[(2-Amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxiJ-etil-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-valinát

167 g CBZ-L-valint feloldunk 750 dimetil-formamidban és lehűtjük. Hozzáadjuk 153,5 g N,N-diciklohexil-karbodiimid (DCC) 266 ml DMF-fel készült hideg oldatát, majd egy részletben 111,7 g aciklovirt. Ezután hozzáadunk 9,4 g 4-(dimetil-amino)-piridint, és az elegyet hűtés közben egy éjszakán át keveqük. A kapott mellék6

HU 222 993 Bl tennék fehér csapadékát leszűrjük. A szűrlet térfogatát csökkentjük, így 215,3 g cím szerinti terméket kapunk.

B) 2-[(2-Amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-etil-L-valinát-hidroklorid

200 g 2-[(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9- 5 il)-metoxi]-etil-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-valinátot hozzáadunk 382 ml/908 ml vizes denaturált alkoholhoz, és visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, míg a szilárd anyag fel nem oldódik. Az oldatot ezután 40 °C-ra hűtjük. A szuszpenziót 40 g 50 tömeg/térfo- 10 gat%-os vizes 5% palládiumot tartalmazó fémhordozós katalizátorral kezeljük, majd 1 óra alatt hozzáadunk 32,8 ml 96 tömeg%-os hangyasavat. A reakcióelegyet további 1 óra hosszat keveijük, majd hozzáadunk egy második adag, 20,88 ml hangyasavat, majd az elegyből 15 kiszűtjük a katalizátort. A szűrletet 38,56 ml koncentrált sósavval kezeljük, és a kapott elegyet vákuumban desztilláljuk és bepároljuk.

A maradékhoz 15 perc alatt hozzáadunk 1480 ml acetont, és a szuszpenziót 1 óra hosszat keveijük, majd 20 a terméket leszűrjük. A kapott szilárd anyagot körülbelül 500 ml acetonban szuszpendáljuk, újra szűrjük és 60 °C-on vákuumban szárítjuk, így 137,75 g (87,6%) cím szerinti terméket kapunk.

Az anyagból egy 10 g-os mintát 3,5 ml denaturált alkohollal kombinálunk, néhány óra hosszat 60 °C-on melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a kívánt morfológiai formájú terméket kapjuk.

Eredmény: a valaciklovir-hidrokloridot vízmentes kristályos formában kapjuk, lényegében mentesen a valaciklovir más formáitól (azaz a vízmentes kristályforma tisztasága nagyobb, mint 90 tömeg%).

Fizikai adatok

A 2B. példa röntgen-pordiffrakciós mintázatát a 2. és 3. ábra mutatja:

a 2. ábra a röntgendiffraktogram lineáris rajza, a 3. ábra a röntgendiffraktogram négyzetgyökének rajza.

A d kristályállandókat és további röntgendiffrakciós adatokat a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

Csúcs SZ.	Szög (fok)	Csúcs (számélték)	d kristályállandómintázat (Á)	I/Imax. (%)
1.	3,62	2673	24,40	35
2.	7,21	119	12,26	2
3.	8,64	1910	10,22	25
4.	9,43	180	9,37	2
5.	10,86	2652	8,14	35
6.	12,12	734	7,30	10
7.	13,24	615	6,68	8
8.	13,77	106	6,42	1
9.	14,50	2333	6,11	31
10.	15,14	635	5,85	8
11.	15,89	511	5,57	7
12.	16,44	2652	5,39	35
13.	16,90	1267	5,24	17
14.	17,33	475	5,11	6
15.	18,13	1648	4,89	22
16.	20,05	2172	4,43	28
17.	20,56	640	4,32	8
18.	21,20	1096	4,19	14
19.	21,78	2034	4,08	27
20.	21,90	1384	4,06	18
21.	22,66	729	3,92	10
22.	23,94	7621	3,71	100
23.	24,39	1624	3,65	21
24.	25,11	967	3,54	13
25.	25,86	2460	3,44	32
26.	26,21	5127	3,40	67
27.	26,82	1892	3,32	25

HU 222 993 Bl

2. táblázat (folytatás)

\| Csúcs	Szög	Csúcs	d kristályállandó-	I/Imax.
SZ.	(fok)	(számérték)	mintázat (Á)	(%)
28.	26,89	1927	3,31	25
29.	27,19	1429	3,28	19
30.	27,99	1156	3,18	15
31.	28,35	1076	3,15	14
\| 32.	28,87	1722	3,09	23
33.	28,94	1529	3,08	20
34.	29,62	1274	3,01	17
35.	30,56	1673	2,92	22
36.	31,30	999	2,86	13
37.	32,25	2570	2,77	34
38.	33,04	1376	2,71	18
39.	34,00	1806	2,63	24
40.	34,45	1225	2,60	16
41.	35,13	1149	2,55	15
42.	36,77	1600	2,44	21
43.	38,01	576	2,37	8
44.	38,76	729	2,32	10
45.	39,52	524	2,28	7
46.	40,70	751	2,22	10
47.	41,28	870	2,19	11
48.	41,88	686	2,16	9
49.	42,47	718	2,13	9
50.	43,40	548	2,08	7
1 51.	44,53	729	2,03	10

A 2B. példa termékének diffrakciós mintáját Phillips PW1800 automata röntgen-pordiffraktométerrel állítottuk elő, 2-45 29 sugárnyalábbal, 0,02°-os lépésenkénti intervallummal, lépésenként 40 másodperc integrációs idővel.

A generátor beállításai: 40 KV, 45 mA, réz a 1,2 hullámhosszok: 1,54060,1,54439 Á; lépés mérete, mintaidő: 0,020 tok, 4,00 s, 0,005 fok/s; monokromátor használva: igen; divergens rés: automatikus (minta besugárzott hossza: 10,0 mm); csúcsszögtartomány: 2000-45000 tok; d kristályállandó-tartomány: 44,1372-2,01289 Á; csúcs helyzetének kritériuma: csillapított adatok teteje; kristálycsúcs szélességi tartomány: 0,00-2,00 fok; minimális csúcsszignifikancia: 0,75 maximális intenzitás: 7621 (számérték), 1905,3 számérték/s.

A pormintát a következőképpen állítottuk elő: valaciklovir-hidroklorid 1 g-ját egy 10 ml-es Retsch polisztiroltartóba (hivatkozási szám: 31-762) helyeztük, amely 2 akrilgömböt (hivatkozási szám: 26-253) tartalmazott, majd egy Retsch MM2 jelű malomban 5 perc alatt nagyon finom porrá őröltük. Az őrölt port egy Phillips PW1811/10 jelű mintatartóba helyeztük, amelyet fordítva egy teljesen sima felületre helyeztünk (például üveglapra vagy egy magasan polírozott fémlapra). A port ezután a tartóba helyeztük, és további port adtunk hozzá, amíg a tartó meg nem telt. A Phillips PW1811 00 alsó lapját ezután a tartóra kapcsoltuk és az egész összeállítást megfordítottuk, majd az üveg-, illetve fémlapot fölfelé irányuló mozdulattal eltávolítottuk, hogy sima mintafelületet kapjunk, amely egy síkban volt a tartó felületével.

Amint fent bemutattuk, a valaciklovir-hidroklorid kristályformája a röntgen-pordiffrakciós mintázattal jellemezhető. Az 1-3. ábra a valaciklovir-hidroklorid vízmentes kristályformájának diffraktogramjait mutatja lineáris rajzban (1. és 2. ábra) és a négyzetgyökös rajzban (3. ábra). A difíraktogramokon a számarányt (a diffrakciós csúcs intenzitása) a 20 diffrakciós szög függvényében ábrázoltuk. A lineáris rajzok a csúcsintenzitások könnyű arányítását teszik lehetővé, míg a négyzetgyökös rajz tompítja a kis csúcsokat, és így a diffrakciós mintázat fő csúcsait hangsúlyozza.

HU 222 993 Bl

3. példa

A vízmentes kristályos valaciklovir-hidroklorid higroszköposságának és stabilitásának mérése

Higroszkóposság: egy integrált mikroegyensúlyi rendszert használtunk az egyensúlyi víz szorpciós pro- 5 filmérésére (Model MB300G, VTI Corp.), amelybe 20 mg valaciklovir-hidrokloridot mértünk be, a mérést a következő körülmények között végeztük:

szárítási paraméterek: hőmérséklet: 65 °C; fűtési sebesség: 10 °C/perc; egyensúlyi kritérium: 5 pg; mintázási intervallum: 5 perc;

szorpciós paraméterek: hőmérséklet: 25 °C; egyensúlyi kritérium: 5 pg; mintázási intervallum: 5 perc; adatok felvételének intervalluma: 2 perc.

A víz szorpció/deszorpció izoterm volt, amint ezt a

4. ábra mutatja.

Az izoterm azt mutatja, hogy csak kis mennyiségű víz abszorbálódik. Ez az abszorpció valójában a hidratált kristályforma jelenlétének köszönhető a mintában, amely egyezik a 0,9 tömeg% vízzel, amelyet a Kari Fischer-titrálással mértünk.

E hidrátforma kis mennyiségének hatása még világosabban látható, ha az 5. ábra szerinti izotermát szemléljük, amelyet lényegében véve 100%-osan vízmentes kristályos formán vettünk fel.

Röntgen-pordiffrakció: nem figyelhető meg változás a mintázatokban a kezdeti por és a négy hétig 40 °C-on környezeti hőmérsékleten és 60% relatív 10 nedvességtartalomnál, illetve 40 °C-on 75% relatív nedvességtartalomnál tárolt anyagok mintázata között.

Víztartalom (%)

Kezdeti: 0,9

40 °C, 2 hét: 0,8 °C, 4 hét: 0,8

Környezeti hőmérséklet/60% relatív légnedvesség, 2 hét: 1,0

Környezeti hőmérséklet/60% relatív légnedvesség, 4 hét: 0,9 °C/75% relatív légnedvesség, 2 hét: 1,1 °C/75% relatív légnedvesség, 4 hét: 1,1

Kémiai stabilitás 4 hét tárolás után:

	Tömeg% a vízmentes anyagra számítva
kezdeti	40 °C	környezeti hőmérséklet/60% relatív légnedvesség	40 °C/75% relatív légnedvesség
L-valin	ND (<0,l%)	ND	ND	ND
2-Hidroxi-etil-valinát-hidroklorid	ND (<0,l%)	ND	ND	ND
Aciklovir	0,9	0,9	0,9	0,9
Guanin	ND (<0,l%)	ND	ND	ND
Valaciklovir D-izomeqe	1,1	1,2*	1,1	1,2*
Valaciklovir-HCl	97,3	97,8	98,2	97,5

ND=nem detektálható *=nem figyelhető meg a 2-hidroxi-etil-valinát-hidroklorid szignifikáns emelkedése; a kezdeti és a 4 hetes időpontban mért adatok közötti eltérés 0,03%-on belül van (ami a kísérleti hibahatáron belül helyezkedik el).

4. példa

További higroszkópossági és stabilitási vizsgálatokat végeztünk lényegében véve 100%-osan vízmentes kristályformán 12 hónapig 30 °C-on 75% relatív légnedvességnél, illetve 6 hónapig 40 °C-on 75% relatív 50 légnedvességnél tárolva.

A 12 hónapig 30 °C-on 75% relatív légnedvességnél, illetve a 6 hónapig 40 °C-on 75% relatív légnedvességnél tárolt minták esetén nem volt megfigyelhető szignifikáns változás a nedvességtartalomban (Kari Fischer- 55 érték) és a kristályformában (röntgen-pordiflrakcióval mérve). Az integrált mikroegyensúlyi rendszer használatával 0,5 tömeg%-nál kevesebb víz abszorbeálódik 25 °C-on 90%-ig teqedő relatív légnedvességnél. Ezenkívül külön, 2,5 hónapig 25 °C-on 75% relatív légnedvességnél tárolt minta megerősítette a nedvességtartalomméréseket az integrált mikroegyensúlyi rendszerben, azaz 0,3% volt a nedvességtartalom 75% relatív légnedvességnél.

Az eredmények azt mutatják, hogy a valaciklovirhidroklorid vízmentes kristályformája kémiailag és fizikailag stabil.

Ezek a jellemzők a vízmentes kristályformának jó formulálási és tárolási tulajdonságokat biztosítanak, és lehetővé teszik, hogy az adott kristályformát nagy tisztaságban, jól reprodukálható módon állítsuk elő.

5. példa: Tablettakészítmény

A következő készítményeket állítottuk elő vízmen60 tes kristályos valaciklovir-hidrokloridból.

HU 222 993 Bl

Példa	5.	Tételenként (kg)
Komponens	mg/tabletta	tömeg/térfogat
Valaciklovir-hidroklorid*	615	65,74	5,289
Laktóz	205	21,91	1,763
\| Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101) (intragranuláris)	75	8,02	0,6450
\| Povidon k30	18	1,92	0,1548
Kroszpovidon (intragranuláris)	18	1,92	0,1548
Kolloid szilícium-dioxid (Aerosil 200)	0,9	0,10	0,002598
Magnézium-sztearát	3,6	0,38	0,03096
Teljes tömeg	935,5	100

♦térfogatsűrűség 0,45 g/cm³ 50 koppantás után (vízmentes kristályos forma)

6. példa: Tablettakészítmény

A következő készítményeket állítottuk elő vízmen- 20 tes kristályos valaciklovir-hidrokloridból.

Példa	6.	Tételenként (kg)
Komponens	mg/tabletta	tömeg/térfogat
Valaciklovir-hidroklorid*	576,5	82,3	0,9973
Kroszpovidon (intragranuláris)	14,0	2,0	0,02422
Povidon k90 (intragranuláris)	14,0	3,1	0,03806
Kroszpovidon (extragranuláris)	14,0	2,0	0,11200
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101) (extragranuláris)	70,0	10,0	0,05600
Kolloid szilícium-dioxid (CAB-O-SIL M-5®) (extragranuláris)	2,0	0,3	0,00160
Magnézium-sztearát	4,0	0,6	0,00320
Teljes tömeg	702,5	100,0	1,13158

♦térfogatsűrűség 0,60 g/cm³ 50 koppantás után (vízmentes kristályos forma); Kari Fischer-víztartalom=0,4.

Az 5. példa szerinti tabletta előállítása

1. lépés A következő komponenseket a megadott kéziszitával szitáljuk. 45 szitanyílás: 0,59 mm valaciklovir-hidroklorid laktóz mikrokristályos cellulóz povidon K30 50 kroszpovidon szitanyílás: 0,250mm magnézium-sztearát kolloid szilícium-dioxid (CSD)

2. lépés Az 1. lépésben a 0,59 mm-es nyílással át- 55 szitált komponenseket, kivéve a povidont, egy 301-es keverőben 10 percig keveijük.

3. lépés 1,540 kg SD3A alkoholt (5% metanollal denaturált etanol) összekeverünk 0,6600 kg tisztított vízzel, és a 0,1548 kg 60 povidont feloldjuk 0,6192 kg oldószerelegyben, kézi keverés közben.

4. lépés A 2. lépésben összekevert porokat egy

1-es Littleford Lodige keverőben keverés közben hozzáadott oldott povidonnal együtt granuláljuk. Hozzáadunk további 1,315 kg oldószerelegyet és a keveréket 7 percig gyűljük.

Átforgatás: 7perc; darabolás: 6,5 perc.

5. lépés A 4. lépésben kapott granulátumot egy fluid ágyas szárítóban (Glatt GPCG5) 50 °C-os bevezetett levegővel 1-3% légnedvességig szárítjuk.

6. lépés Az 5. lépésben kapott anyagot egy

0,59 mm nyílású szitával ellátott, közepes sebességgel működő késes továbbítóval felszerelt Fitz Mill Model M segítségével szitáljuk.

HU 222 993 Bl

7. lépés Az 1. lépésben kapott magnézium-sztearátot hozzáadjuk a 6. lépésben kapott anyaghoz, és a 2. lépés szerinti keverőben 5 percig keverjük.

8. lépés 2,650 kg a 7. lépésben kapott granulátumhoz hozzáadjuk az 1. lépésben kapott szitált CSD-t, és az elegyet egy a 2. lépés szerinti keverőben 5 percig keveijük. A keveréket egy, 19,1 mm χ 1,2 mm-es ovális présfejjel ellátott, körülbelül 935,5 mg kompressziós erővel működő Manesty Béta sajtó segítségével tablettává alakítjuk.

A 6. példa szerinti tabletta előállítása

1. lépés A központi mag komponenseit egy

0,84 mm-es nyílású kéziszitán átszitáljuk, majd egy alkalmas keverővei 10 percig keverjük.

2. lépés Az 1. lépésben kapott kevert port egy 10 literes nagy nyíróerejű keverőben (SP1 modell) víz adagolása közben és keverés közben granuláljuk. Ezután a központi mag komponenseire számítva körülbelül 11-14 tömeg% vizet adunk hozzá, és az elegyet 3-4,5 percig gyúquk.

3. lépés A 2. lépésben kapott granulátumot egy tálcán (5., 6. és 7. példa esetén), illetve vákuumban (3. és 4. példa esetén) szárítjuk, 50 °C hőmérsékleten 1,0-2,1 légnedvességig.

4. lépés A maradék komponenst egy 0,84 mm nyílású szitán átszitáljuk, és a 3. lépésben kapott központi magkomponenshez adjuk, majd egy 1,57 mm-es szitával ellátott Comil Módéi 197 AS segítségével átszitáljuk.

5. lépés A keveréket további 5 percig keveijük.

6. lépés Az 5. lépésben kapott kevert granulátumot egy, 18,25 mm χ 7,14 mm kapszulaformázó eszközzel ellátott Manesty Béta Press segítségével, 700 mg kompressziós tömeggel és 14,5-18 kN kompressziós erővel sajtoljuk

7. lépés A kapott tablettákat ezután adott esetben ismert módon filmbevonattal látjuk el, fehér színű koncentrátum, metil-hidroxi-propilcellulóz, titán-dioxid, polietilénglikol és poliszorbát felhasználásával.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Valaciklovir-hidroklorid vízmentes kristályos formában, amelynek hidrátvíztartalma legfeljebb 3 tömeg%, és lényegében véve a következő d kristályállandó-mintázattal rendelkezik, angström, azaz 10-¹⁰ m értékekben megadva:

10,20±0,08, 8,10±0,06, 7,27±0,06, 6,08±0,05, 5,83±0,03, 5,37±0,02, 5,23±0,02, 4,89±0,02, 4,42±0,02, 4,06±0,02, 3,71 ±0,02, 3,39±0,02, 3,32±0,02,2,9±0,02 és 2,77±0,02.
2. Valaciklovir-hidroklorid vízmentes kristályos formában, amelynek hidrátvíztartalma legfeljebb 3 tömeg⁰/), és lényegében véve a következő d kristályállandó-mintázattal rendelkezik, angström, azaz 10-¹⁰ m értékekben megadva:

10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10,4,89,4,42,4,31,4,18,4,06, 3,91, 3,71, 3,64,3,54, 3,39,3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00,2,97, 2,91,2,85,2,77,2,70, 2,63,2,60,2,55,2,44,2,42,2,37, 2,32.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos valaciklovir-hidroklorid, amelynek hidrátvíztartalma legfeljebb 2 tömeg%.
4. A 3. igénypont szerinti kristályos valaciklovirhidroklorid, amelynek hidrátvíztartalma legfeljebb 1 tömeg%.
5. Kristályos valaciklovir-hidroklorid, amely lényegében véve az 1-3. ábrákon bemutatott röntgen-pordiffrakciós mintázattal rendelkezik.
6. Kristályos valaciklovir-hidroklorid, amely lényegében véve a 2. és 3. ábrán bemutatott röntgen-pordiffrakciós mintázattal rendelkezik.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerint definiált valaciklovir-hidroklorid alkalmazása herpeszvírus-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
8. Eljárás valaciklovir-hidroklorid előállítására vízmentes kristályos formában, amely legfeljebb 3 tömeg% hidrátvizet tartalmaz, és amely lényegében véve az 1. vagy 2. igénypontban meghatározott d kristályállandóval rendelkezik, azzal jellemezve, hogy valaciklovir-hidrokloridot egy szolubilizáló oldószerrel kezelve vízmentes kristályos formájúvá alakítjuk; majd a vízmentes kristályos formájú valaciklovir-hidrokloridot elválasztjuk; ahol szolubilizáló oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt vagy 3-6 szénatomos ketont alkalmazunk.
9. Eljárás valaciklovir-hidroklorid előállítására vízmentes kristályos formában, amely lényegében véve az 1. vagy 2. igénypontban meghatározott d kristályállandóval rendelkezik, azzal jellemezve, hogy

a) valaciklovirt állítunk elő szabad bázis vagy só oldatának formájában,

b) a szabad bázis vagy hidrokloridsótól eltérő só formájú valaciklovirt valaciklovir-hidrokloriddá alakítjuk,

c) a valaciklovir-hidrokloridot elválasztjuk az oldatból, és adott esetben a nem kötött oldószert eltávolítjuk, és a valaciklovir-hidrokloridot lényegében véve száraz formában előállítjuk,

d) a valaciklovir-hidrokloridot egy szolubilizáló oldószerrel kezelve a fenti, adott esetben száraz valaciklovirhidrokloridot vízmentes kristályos formává alakítjuk, amelynek során szolubilizáló oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt vagy 3-6 szénatomos ketont alkalmazunk, és

e) a kapott vízmentes kristályos formájú valaciklovir-hidrokloridot elválasztjuk.
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szolubilizáló oldószerként etanolt vagy lényegében véve etanolból álló oldószert alkalmazunk.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szolubilizáló oldószerként etanolt vagy lénye11

HU 222 993 Bl gében véve etanolból álló oldószert alkalmazunk, és a lényegében véve száraz valaciklovir-hidrokloridra számítva mintegy 17-40 tömeg% mennyiségben adagoljuk.
12. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljá- 5 rás, azzal jellemezve, hogy szolubilizáló oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk, és a lényegében véve száraz valaciklovir-hidrokloridot mintegy 15-40 tömeg% 1-4 szénatomos alkohollal keveijük, majd az elegyet hevítjük; és a terméket vákuumban szárítva a maradék oldószert eltávolítjuk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lényegében véve száraz valaciklovir-hidrokloridot mintegy 17-30 tömeg% 1-4 szénatomos alkohollal keveijük.
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegyet 50-70 °C-on néhány óra hosszat hevítjük.