JPH05229945A - 特定の結晶変態を有する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）を含有する薬学的調製物 - Google Patents
特定の結晶変態を有する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）を含有する薬学的調製物Info
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- JPH05229945A JPH05229945A JP4266843A JP26684392A JPH05229945A JP H05229945 A JPH05229945 A JP H05229945A JP 4266843 A JP4266843 A JP 4266843A JP 26684392 A JP26684392 A JP 26684392A JP H05229945 A JPH05229945 A JP H05229945A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 特定の結晶変態を有する１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３,５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ
エチル）を含有する薬学的調製物。 【効果】 良好なバイオアベイラビリテイを有し貯蔵安
定性に優れている。
２,６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３,５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシ
エチル）を含有する薬学的調製物。 【効果】 良好なバイオアベイラビリテイを有し貯蔵安
定性に優れている。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特定の結晶変態（crysta
l modification）（以下、「変態ＩＩ」という）の１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−３,５−ピリジンジカルボン酸イソプロピル
−（２−メトキシエチル）｛isopropyl−（２−methoxy
ethyl）１,４−dihydro−２,６−dimethyl−４−（３−
nitrophenyl）−３,５−pyridinedicarfoxylate｝（ニ
モジピン：nimodipine）を含有する薬学的調製物（phar
maceutical preparation）及びその製造方法に関する。
l modification）（以下、「変態ＩＩ」という）の１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−３,５−ピリジンジカルボン酸イソプロピル
−（２−メトキシエチル）｛isopropyl−（２−methoxy
ethyl）１,４−dihydro−２,６−dimethyl−４−（３−
nitrophenyl）−３,５−pyridinedicarfoxylate｝（ニ
モジピン：nimodipine）を含有する薬学的調製物（phar
maceutical preparation）及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ニモジピン、その製造方法及び脳治療剤
としてのその使用はすでに開示されている（ＥＰ−Ｂ−
４６５０及びＧＢ １,３５８,９５１参照）。薬学的調
製物の製造において今まで用いられていたニモジピン結
晶（変態Ｉ）は融点１２５℃である［Merck Index（１
９８９）１０３６参照］。ワングら（Wang et al.）
［エス・デイー・ワング（S.D．Wang）、エル・ジー・
ヘルベツト（L.G.Herbette）、デイー・ジー・ローズ
（D.G．Rhodes）、Acta Cryst．C ４５、１７４８（１
９８９）］はラセミ体の変態ＩＩのＸ線構造に一致する
ニモジピンエナンチオマー（融点範囲１３４〜１３６
℃）のＸ線構造を記載している。
としてのその使用はすでに開示されている（ＥＰ−Ｂ−
４６５０及びＧＢ １,３５８,９５１参照）。薬学的調
製物の製造において今まで用いられていたニモジピン結
晶（変態Ｉ）は融点１２５℃である［Merck Index（１
９８９）１０３６参照］。ワングら（Wang et al.）
［エス・デイー・ワング（S.D．Wang）、エル・ジー・
ヘルベツト（L.G.Herbette）、デイー・ジー・ローズ
（D.G．Rhodes）、Acta Cryst．C ４５、１７４８（１
９８９）］はラセミ体の変態ＩＩのＸ線構造に一致する
ニモジピンエナンチオマー（融点範囲１３４〜１３６
℃）のＸ線構造を記載している。
【０００３】薬学的形態の製造に今まで唯一用いられて
いた融点１２５℃の結晶変態Ｉは、種々の薬学的形態の
製造に十分ではない。例えば変態Ｉのニモジピンを含有
する経口投与のための懸濁液の場合、結晶成長並びにそ
の結果としての沈殿の増加が貯蔵条件下で観察され、そ
れが貯蔵容器の底での固体沈積をもたらし、その結果こ
れらの調製物の品質、投薬精度及び生物学的活性が相当
そこなわれる。
いた融点１２５℃の結晶変態Ｉは、種々の薬学的形態の
製造に十分ではない。例えば変態Ｉのニモジピンを含有
する経口投与のための懸濁液の場合、結晶成長並びにそ
の結果としての沈殿の増加が貯蔵条件下で観察され、そ
れが貯蔵容器の底での固体沈積をもたらし、その結果こ
れらの調製物の品質、投薬精度及び生物学的活性が相当
そこなわれる。
【０００４】調製物が比較的長期間、運送温度にさらさ
れたり貯蔵されたりする場合に良く発生する、水性懸濁
液中でのニモジピン変態Ｉのこれまで知られていた物理
的不安定性は、これらの調製物の吸収性、活性及び安定
性をそこなう。それ故、ニモジピンを含有する薬学的形
態の調製物のためには、できる限り安定な懸濁液を用い
ることが非常に重要である。
れたり貯蔵されたりする場合に良く発生する、水性懸濁
液中でのニモジピン変態Ｉのこれまで知られていた物理
的不安定性は、これらの調製物の吸収性、活性及び安定
性をそこなう。それ故、ニモジピンを含有する薬学的形
態の調製物のためには、できる限り安定な懸濁液を用い
ることが非常に重要である。
【０００５】ニモジピン変態ＩＩはほとんど白色であ
り、そして既知の黄色の変態Ｉに比べて驚くほど光感受
性が低く、化学的及び物理的により安定である。その融
点は約１１６℃である。それはニモジピン結晶を含有す
る安定且つ貯蔵可能な薬学的調製物、特に懸濁液の製造
のために極めて好適である。
り、そして既知の黄色の変態Ｉに比べて驚くほど光感受
性が低く、化学的及び物理的により安定である。その融
点は約１１６℃である。それはニモジピン結晶を含有す
る安定且つ貯蔵可能な薬学的調製物、特に懸濁液の製造
のために極めて好適である。
【０００６】従つて本発明は、最大５μｍの平均粒子径
を有する融点約１１６℃の１,４−ジヒドロ−２,６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−３,５−ピリジ
ンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）
（ニモジピン）の結晶変態ＩＩを含有する、安定な薬学
的調製物に関し、特に０.１〜５.０μｍ、好ましくは
０.３〜３.０μｍの平径粒径を有する結晶が含まれる必
要がある、例えば懸濁液又は固型の薬学的形態の如き調
製物に関する。
を有する融点約１１６℃の１,４−ジヒドロ−２,６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−３,５−ピリジ
ンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）
（ニモジピン）の結晶変態ＩＩを含有する、安定な薬学
的調製物に関し、特に０.１〜５.０μｍ、好ましくは
０.３〜３.０μｍの平径粒径を有する結晶が含まれる必
要がある、例えば懸濁液又は固型の薬学的形態の如き調
製物に関する。
【０００７】本発明において用いられるべき変態ＩＩの
結晶は、例えばもし適当ならば水の存在下不活性有機溶
媒例えばアセトン又は好ましくは１〜６のＣ原子を有す
る低級アルコール中に慣用の変態Ｉのニモジピンを懸濁
させ、０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃、特に好ま
しくは２０〜５０℃の温度で変態ＩＩへの定量的転換が
起るまで処理し、そしてもし適当ならば得られる変態Ｉ
Ｉの結晶を慣用の方法で分離し、２０〜７０℃の温度で
一定重量になるまで乾燥して溶媒を除去することにより
製造される。
結晶は、例えばもし適当ならば水の存在下不活性有機溶
媒例えばアセトン又は好ましくは１〜６のＣ原子を有す
る低級アルコール中に慣用の変態Ｉのニモジピンを懸濁
させ、０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃、特に好ま
しくは２０〜５０℃の温度で変態ＩＩへの定量的転換が
起るまで処理し、そしてもし適当ならば得られる変態Ｉ
Ｉの結晶を慣用の方法で分離し、２０〜７０℃の温度で
一定重量になるまで乾燥して溶媒を除去することにより
製造される。
【０００８】転換反応時間は一般に約２〜２４時間であ
り、溶媒の性質及び選ばれた温度に依存する。
り、溶媒の性質及び選ばれた温度に依存する。
【０００９】薬学的形態を製造するためには、ニモジピ
ン変態ＩＩを、もし適当なら薬学的助剤を添加して、適
切な懸濁用液中に懸濁させ、該懸濁液を本発明の所望の
最大平均粒子径に例えばビーズ粉砕（bead grinding）
［パール粉砕（perlmilling）］により粉砕する。
ン変態ＩＩを、もし適当なら薬学的助剤を添加して、適
切な懸濁用液中に懸濁させ、該懸濁液を本発明の所望の
最大平均粒子径に例えばビーズ粉砕（bead grinding）
［パール粉砕（perlmilling）］により粉砕する。
【００１０】結晶変態ＩＩは、変態Ｉのスペクトルとは
明確に異なる特性ＩＲスペクトルを有する。
明確に異なる特性ＩＲスペクトルを有する。
【００１１】Ｘ線構造分析でも、変態ＩとＩＩの結晶格
子中の分子配置及び分子の配列が異なることがわかる。
子中の分子配置及び分子の配列が異なることがわかる。
【００１２】変態ＩＩの融点は１１６℃であり、変態Ｉ
の１２５℃（ある文献では１２３〜１２７℃の範囲とさ
れている）と明らかに区別することができる。ニモジピ
ンの純粋なエナンチオマーは１３４〜１３６℃で融け
る。
の１２５℃（ある文献では１２３〜１２７℃の範囲とさ
れている）と明らかに区別することができる。ニモジピ
ンの純粋なエナンチオマーは１３４〜１３６℃で融け
る。
【００１３】大気圧下ＤＳＣ（示差熱天秤：Differenti
al Scanning Calorimetry）で記録した変態ＩＩのサー
モグラムは、融点測定と一致して１１６℃で吸熱溶融ピ
ークを示し、変態Ｉのサーモグラムと明らかに異なる。
al Scanning Calorimetry）で記録した変態ＩＩのサー
モグラムは、融点測定と一致して１１６℃で吸熱溶融ピ
ークを示し、変態Ｉのサーモグラムと明らかに異なる。
【００１４】Ｘ線回折図と13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは
変態ＩとＩＩについて特徴的な相違がある。
変態ＩとＩＩについて特徴的な相違がある。
【００１５】現在、非晶質又は溶解状態の活性物質を含
有するニモジピン調製物のみが商業的に入手可能であ
る。一方ではニモジピンはドロツプス又はカプセル中の
溶液即ち特定の有機溶媒混合物中に溶解して、また錠剤
状で固体ポリビニルピロリドン中の共沈物（coprecipit
ate）（固溶体（solid solution））として販売に供さ
れている。共沈物錠剤の製造には多大の技術的費用を要
し、液状ニモジピン溶液は血漿レベルの非常に急激な上
昇を示し、しばしば望ましくない効果をもたらす。この
ように本発明の目的は、非常に溶解しにくく問題の多い
活性物質ニモジピンに対する調製形態を可能にすること
であり、それは ａ） 簡単な方法で製造することができ、 ｂ） 良好なバイオアベイラビリテイを有し、 ｃ） 血漿レベルの穏かな上昇を保証し、 ｄ） 容易に計量、投与することができ、 ｅ） 良好な貯蔵安定性を有する。
有するニモジピン調製物のみが商業的に入手可能であ
る。一方ではニモジピンはドロツプス又はカプセル中の
溶液即ち特定の有機溶媒混合物中に溶解して、また錠剤
状で固体ポリビニルピロリドン中の共沈物（coprecipit
ate）（固溶体（solid solution））として販売に供さ
れている。共沈物錠剤の製造には多大の技術的費用を要
し、液状ニモジピン溶液は血漿レベルの非常に急激な上
昇を示し、しばしば望ましくない効果をもたらす。この
ように本発明の目的は、非常に溶解しにくく問題の多い
活性物質ニモジピンに対する調製形態を可能にすること
であり、それは ａ） 簡単な方法で製造することができ、 ｂ） 良好なバイオアベイラビリテイを有し、 ｃ） 血漿レベルの穏かな上昇を保証し、 ｄ） 容易に計量、投与することができ、 ｅ） 良好な貯蔵安定性を有する。
【００１６】本発明の結晶変態ＩＩのニモジピンは、例
えば貯蔵期間中変態Ｉに比べて薬学的調製物中でより高
い物理的及び化学的安定性を示し、それ故使用上安全で
あり、種々の薬学的形態特に懸濁液の製造に適してい
る。
えば貯蔵期間中変態Ｉに比べて薬学的調製物中でより高
い物理的及び化学的安定性を示し、それ故使用上安全で
あり、種々の薬学的形態特に懸濁液の製造に適してい
る。
【００１７】本発明はまた結晶変態ＩＩを含有する経口
投与可能な液状及び固体状薬学的形態、例えば懸濁液、
錠剤、被覆錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセルなどに
関する。懸濁液中での使用が特に有用である。
投与可能な液状及び固体状薬学的形態、例えば懸濁液、
錠剤、被覆錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセルなどに
関する。懸濁液中での使用が特に有用である。
【００１８】活性物質のいくつかの異なる薬学的調製物
を用いるときは、薬学的調合剤の生物学的等価性（bioe
quivalence）、即ち生物測定学的に保護された全身的適
用薬量の均一性（biometrically safeguarded uniformi
ty of systemically available dose）と最大血漿中濃
度、が薬学的調製物の治療等価性（therapeutic equiva
lence）のために非常に重要である。
を用いるときは、薬学的調合剤の生物学的等価性（bioe
quivalence）、即ち生物測定学的に保護された全身的適
用薬量の均一性（biometrically safeguarded uniformi
ty of systemically available dose）と最大血漿中濃
度、が薬学的調製物の治療等価性（therapeutic equiva
lence）のために非常に重要である。
【００１９】例示的態様１において述べるビーズ粉砕ニ
モジピン／結晶変態ＩＩを含有する懸濁液を用いて、薬
物動態（pharmacokinetics property）に関し市販のニ
モジピン錠剤（欧州特許第１６７９０９−Ｂ参照）と同
等の経口的に採用しうる薬学的調合剤が得られる、即ち
簡単に製造できること（ａ）及び良好な貯蔵安定性
（ｅ）に加えてそれは条件ｂ）、ｃ）及びｄ）も満足す
る。
モジピン／結晶変態ＩＩを含有する懸濁液を用いて、薬
物動態（pharmacokinetics property）に関し市販のニ
モジピン錠剤（欧州特許第１６７９０９−Ｂ参照）と同
等の経口的に採用しうる薬学的調合剤が得られる、即ち
簡単に製造できること（ａ）及び良好な貯蔵安定性
（ｅ）に加えてそれは条件ｂ）、ｃ）及びｄ）も満足す
る。
【００２０】
【表１】 表＊： 結晶懸濁液 市販の錠剤 （ニモジピン／変態ＩＩ） 相対的バイオアベイラビリテイ[％] 94.2／1.40 100 最大血漿中濃度［μｇ／ｌ］ 11.0／1.71 11.3／1.55 （＊ 数値データ：幾何平均値／幾何標準偏差） 図１は市販錠剤／３０ｍｇと本発明の懸濁液／３０ｍｇ
のニモジピン血漿中濃度（幾何平均値）を示す。
のニモジピン血漿中濃度（幾何平均値）を示す。
【００２１】変態ＩＩのニモジピンに加えて、本発明の
薬学的調製物は１又はそれ以上の他の活性物質をそのま
ま含有してもよく、或いは経口又は非経口投与のための
慣用の投与形態を得るために、バインダー、充填剤、防
腐剤、崩壊剤、流動調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、
乳化剤、溶剤、芳香剤などの如き調剤学において慣用的
に採用される助剤や添加剤と一緒に調合してもよい。
薬学的調製物は１又はそれ以上の他の活性物質をそのま
ま含有してもよく、或いは経口又は非経口投与のための
慣用の投与形態を得るために、バインダー、充填剤、防
腐剤、崩壊剤、流動調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、
乳化剤、溶剤、芳香剤などの如き調剤学において慣用的
に採用される助剤や添加剤と一緒に調合してもよい。
【００２２】薬学的調製物はそれ自体既知の方法、例え
ば活性物質を薬学的助剤中で又はそれと一緒に、混合、
撹拌、懸濁、乳化等し、そして経口、非経口又は経腸投
与のために好適な薬学的投与形態を賦与するため加工す
ることにより製造される。
ば活性物質を薬学的助剤中で又はそれと一緒に、混合、
撹拌、懸濁、乳化等し、そして経口、非経口又は経腸投
与のために好適な薬学的投与形態を賦与するため加工す
ることにより製造される。
【００２３】今まで長年知られていた公知の活性物質ニ
モジピンについて、薬学的調製物において今まで用いら
れたことのなかつた安定な結晶変態が存在し、それが同
一の生物学的作用をもつと共に低い光感受性とより優れ
た貯蔵安定性を有するということは予測することはでき
なかつた。特に懸濁剤の場合に、望ましくない結晶成長
と他の結晶形の形成とが変態ＩＩを用いることにより回
避される。ニモジピン調製物の安全性が変態ＩＩを用い
ることにより増大し、患者の危険性が減少する。
モジピンについて、薬学的調製物において今まで用いら
れたことのなかつた安定な結晶変態が存在し、それが同
一の生物学的作用をもつと共に低い光感受性とより優れ
た貯蔵安定性を有するということは予測することはでき
なかつた。特に懸濁剤の場合に、望ましくない結晶成長
と他の結晶形の形成とが変態ＩＩを用いることにより回
避される。ニモジピン調製物の安全性が変態ＩＩを用い
ることにより増大し、患者の危険性が減少する。
【００２４】以下の実施態様は本発明の主題を説明する
ものである。
ものである。
【００２５】
【実施例】実施態様 実施例１ ３ｇのヒドロキシプロピルセルロースＬ微粉末と０.５
ｇのソルブロールＭ（Solbrol M）を約４５０ｍｌの脱
ミネラル水に溶かし、この溶液に３０ｇの極微粉砕した
ニモジピン変態ＩＩを懸濁させる。更に１２ｇのヒドロ
キシプロピルセルロースＭ微粉末、１ｇのクエン酸、
０.５ｇのソルブロールＭ及び２ｇのクエン酸三ナトリ
ウムを約５００ｍｌの脱ミネラル水に溶かす。該ニモジ
ピン含有懸濁液をビーズ粉砕し、そして室温で懸濁用液
体と混ぜる。平均粒子径は０.９μｍである。
ｇのソルブロールＭ（Solbrol M）を約４５０ｍｌの脱
ミネラル水に溶かし、この溶液に３０ｇの極微粉砕した
ニモジピン変態ＩＩを懸濁させる。更に１２ｇのヒドロ
キシプロピルセルロースＭ微粉末、１ｇのクエン酸、
０.５ｇのソルブロールＭ及び２ｇのクエン酸三ナトリ
ウムを約５００ｍｌの脱ミネラル水に溶かす。該ニモジ
ピン含有懸濁液をビーズ粉砕し、そして室温で懸濁用液
体と混ぜる。平均粒子径は０.９μｍである。
【００２６】実施例１ａ（比較例） 実施例１と同様に、３０ｇの変態Ｉのニモジピンを懸濁
しビーズミルを用いて粉砕する。
しビーズミルを用いて粉砕する。
【００２７】残つている懸濁用液体で希釈した後、該懸
濁液を瓶に詰め、約４０℃で貯蔵する。３週間後には既
にニモジピンは約２０μｍの平均粒子径の結晶である。
濁液を瓶に詰め、約４０℃で貯蔵する。３週間後には既
にニモジピンは約２０μｍの平均粒子径の結晶である。
【００２８】実施例２ ２ｇのアルラセル２０（Arlacel ２０）、６ｇのテイロ
プル Ｃ ３００Ｐ（Tylopur C 300P）、１ｇのクエン
酸、２ｇのクエン酸三ナトリウム、０.５ｇのソルブロ
ールＭ及び３０ｇの極微粉砕した変態ＩＩのニモジピン
を、約５００ｍｌの脱ミネラル水中でビーズ粉砕にか
け、そして室温下撹拌しながら約４６０ｍｌの脱ミネラ
ル水、６ｇのテイロプル Ｃ ３００Ｐ及び０.５ｇのソ
ルブロールＭからなる懸濁用液体と混合する（平均粒子
径１.７μｍ）。
プル Ｃ ３００Ｐ（Tylopur C 300P）、１ｇのクエン
酸、２ｇのクエン酸三ナトリウム、０.５ｇのソルブロ
ールＭ及び３０ｇの極微粉砕した変態ＩＩのニモジピン
を、約５００ｍｌの脱ミネラル水中でビーズ粉砕にか
け、そして室温下撹拌しながら約４６０ｍｌの脱ミネラ
ル水、６ｇのテイロプル Ｃ ３００Ｐ及び０.５ｇのソ
ルブロールＭからなる懸濁用液体と混合する（平均粒子
径１.７μｍ）。
【００２９】実施例３ （６％ニモジピンを含有する懸
濁ドロツプス） １４.４ｇのソルブロールＭを１５９３.６ｇの熱水に溶
かす。７２ｇのヒドロキシプロピルセルロースＬ（低粘
度）をそれに懸濁させ、この混合物を冷却し、そして完
全に溶けるまで撹拌する。７２０ｇの極微粉砕した変態
ＩＩのニモジピンをこれに懸濁させる。該懸濁液（２,
４００ｇ）を冷却しながらビーズミルを用いて粉砕し、
約０.８５μｍの平均粒子径とする。別の容器中で８ｇ
のソルブロールＭ、１０ｇのクエン酸、２０ｇのクエン
酸ナトリウム及び１２２ｇのヒドロキシプロピルセルロ
ースＭ（中粘度）を８０１２ｇの脱ミネラル水に溶か
す。２０００ｇの粉砕懸濁液を室温下この溶液に添加
し、撹拌する。ドロツプスが形成し、それは１年以上の
貯蔵後にも物理的特性又は粒子径に変化がない。
濁ドロツプス） １４.４ｇのソルブロールＭを１５９３.６ｇの熱水に溶
かす。７２ｇのヒドロキシプロピルセルロースＬ（低粘
度）をそれに懸濁させ、この混合物を冷却し、そして完
全に溶けるまで撹拌する。７２０ｇの極微粉砕した変態
ＩＩのニモジピンをこれに懸濁させる。該懸濁液（２,
４００ｇ）を冷却しながらビーズミルを用いて粉砕し、
約０.８５μｍの平均粒子径とする。別の容器中で８ｇ
のソルブロールＭ、１０ｇのクエン酸、２０ｇのクエン
酸ナトリウム及び１２２ｇのヒドロキシプロピルセルロ
ースＭ（中粘度）を８０１２ｇの脱ミネラル水に溶か
す。２０００ｇの粉砕懸濁液を室温下この溶液に添加
し、撹拌する。ドロツプスが形成し、それは１年以上の
貯蔵後にも物理的特性又は粒子径に変化がない。
【００３０】実施例４ （固体状薬学的形態） ２４ｇのヒドロキシプロピルセルロースＬと１８ｇのテ
キサポンＫ１２（Texapon K 12）を１０４０ｇの水に溶
かす。６００ｇの微細化ニモジピン変態ＩＩをそれに懸
濁し、そしてビーズミルで粉砕して約０.３μｍの平均
粒子径とする。１３５ｇのヒドロキシプロピルセルロー
スＬを１５００ｇの水に溶かす。１２６０ｇのビーズ粉
砕ニモジピン懸濁液をこの溶液に添加する。４５０ｇの
アビセル（Avicel）、５６１ｇの乳糖及び３００ｇの A
C−Di−Sol を、初め流動床顆粒化器に導入し、上記懸
濁液を散布し、そして得られた顆粒を篩にかけ、４６５
ｇのアビセル、３００ｇのプラスドンＸＬ（Plasdone X
L）及び９ｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。
該混合物を圧縮し、錠剤当りの全重量２７０ｍｇで４５
ｍｇのニモジピン変態ＩＩを含有する錠剤とする。該錠
剤は被覆する。
キサポンＫ１２（Texapon K 12）を１０４０ｇの水に溶
かす。６００ｇの微細化ニモジピン変態ＩＩをそれに懸
濁し、そしてビーズミルで粉砕して約０.３μｍの平均
粒子径とする。１３５ｇのヒドロキシプロピルセルロー
スＬを１５００ｇの水に溶かす。１２６０ｇのビーズ粉
砕ニモジピン懸濁液をこの溶液に添加する。４５０ｇの
アビセル（Avicel）、５６１ｇの乳糖及び３００ｇの A
C−Di−Sol を、初め流動床顆粒化器に導入し、上記懸
濁液を散布し、そして得られた顆粒を篩にかけ、４６５
ｇのアビセル、３００ｇのプラスドンＸＬ（Plasdone X
L）及び９ｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。
該混合物を圧縮し、錠剤当りの全重量２７０ｍｇで４５
ｍｇのニモジピン変態ＩＩを含有する錠剤とする。該錠
剤は被覆する。
【００３１】しかして本発明の主な特徴及び実施態様を
示せば次のとおりである。
示せば次のとおりである。
【００３２】１．最大５μｍの平均粒子径を有し、融点
が１１６℃の、結晶性１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−３,５−ピリジンジ
カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）の特
定の変態ＩＩを含有する安定な薬学的調製物。
が１１６℃の、結晶性１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−３,５−ピリジンジ
カルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）の特
定の変態ＩＩを含有する安定な薬学的調製物。
【００３３】２．懸濁液、錠剤又はカプセル剤の形態の
第１項記載の薬物。
第１項記載の薬物。
【００３４】３．最大５μｍの平均粒子径を有する結晶
性ニモジピン（nimodipine）の変態ＩＩを、適当なら慣
用の助剤及び賦形剤を用いて、適当な投与形態に転換す
ることを特徴とする第１項記載の薬物の製造方法。
性ニモジピン（nimodipine）の変態ＩＩを、適当なら慣
用の助剤及び賦形剤を用いて、適当な投与形態に転換す
ることを特徴とする第１項記載の薬物の製造方法。
【００３５】４．適当なら水の存在下に、変態Ｉのニモ
ジピンを不活性有機溶媒に懸濁し、変態ＩＩへの定量的
転換が起るまで０〜８０℃の温度で処理し、適当なら分
離及び乾燥した後、粉砕して最大平均粒子径５μｍの結
晶とすることを特徴とする、変態ＩＩの結晶性ニモジピ
ンの製造方法。
ジピンを不活性有機溶媒に懸濁し、変態ＩＩへの定量的
転換が起るまで０〜８０℃の温度で処理し、適当なら分
離及び乾燥した後、粉砕して最大平均粒子径５μｍの結
晶とすることを特徴とする、変態ＩＩの結晶性ニモジピ
ンの製造方法。
【００３６】５．脳において活性な薬物を製造するため
の、最大５μｍの平均粒子径を有する変態ＩＩの結晶性
ニモジピンの使用。
の、最大５μｍの平均粒子径を有する変態ＩＩの結晶性
ニモジピンの使用。
【００３７】６．脳において活性な懸濁液の製造のため
の第５項記載の使用。
の第５項記載の使用。
【図１】市販錠剤／３０ｍｇと本発明の懸濁液／３０ｍ
ｇのニモジピン血漿中濃度（幾何平均値）を示すグラフ
である。
ｇのニモジピン血漿中濃度（幾何平均値）を示すグラフ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アーメド・ヘガシー ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン・ベルギツシエラントシユトラーセ 115 (72)発明者 ボルフガング・ミユク ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ブロイアーベーク20 (72)発明者 ゲルハルト・フランコビアク ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ヘンゼルベーク10 (72)発明者 ランゴ−ラオ・カニカンテイ ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン・バルターフレツクス−シユトラーセ ６
Claims (3)
- 【請求項１】 最大５μｍの平均粒子径を有し、融点が
１１６℃の結晶性１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３,５−ピリジンジカル
ボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）の特定の
変態ＩＩを含有する、安定な薬学的調製物。 - 【請求項２】 最大５μｍの平均粒子径を有する結晶性
ニモジピン（nimodipine）の変態ＩＩを、適当ならば慣
用の助剤及び賦形剤を用いて、適当な投与形態に転換す
ることを特徴とする請求項１記載の薬物の製造方法。 - 【請求項３】 脳において活性な薬物を製造するため
の、最大５μｍの平均粒子径を有する変態ＩＩの結晶性
ニモジピンの使用。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE4130173A DE4130173A1 (de) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | Pharmazeutische zubereitungen mit einer speziellen kristallmodifikation des 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters |
| DE4130173.0 | 1991-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05229945A true JPH05229945A (ja) | 1993-09-07 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP4266843A Pending JPH05229945A (ja) | 1991-09-11 | 1992-09-10 | 特定の結晶変態を有する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）を含有する薬学的調製物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5599824A (ja) |
| EP (1) | EP0531845B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05229945A (ja) |
| AT (1) | ATE141052T1 (ja) |
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| DE (2) | DE4130173A1 (ja) |
| DK (1) | DK0531845T3 (ja) |
| ES (1) | ES2090432T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020962T3 (ja) |
| HK (1) | HK41697A (ja) |
| MX (1) | MX9205077A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010077155A (ja) * | 2005-02-22 | 2010-04-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 |
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| US9399019B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-07-26 | Evonik Corporation | Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof |
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| WO2019018306A1 (en) * | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Edge Therapeutics, Inc. | ADVANCED MICROPARTICULAR FORMULATIONS CONTAINING FORM 2 OF MICRONIZED POLYMORPHIC NIMODIPINE |
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| DE2815578C2 (de) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| DE3424553A1 (de) * | 1984-07-04 | 1986-01-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung |
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-
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- 1991-09-11 DE DE4130173A patent/DE4130173A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-08-31 DE DE59206868T patent/DE59206868D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 DK DK92114835.9T patent/DK0531845T3/da active
- 1992-08-31 AT AT92114835T patent/ATE141052T1/de active
- 1992-08-31 EP EP92114835A patent/EP0531845B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 ES ES92114835T patent/ES2090432T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 MX MX9205077A patent/MX9205077A/es unknown
- 1992-09-08 CA CA002077704A patent/CA2077704C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-10 JP JP4266843A patent/JPH05229945A/ja active Pending
-
1995
- 1995-01-30 US US08/380,229 patent/US5599824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-05 GR GR960402317T patent/GR3020962T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-03 HK HK41697A patent/HK41697A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010077155A (ja) * | 2005-02-22 | 2010-04-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 |
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