MXPA06008197A - Proceso para la preparacion de clorhidrato de valaciclovir. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan metodos de HPLC para analizar BOC-L-alanina en BOC-L-valina y analogos de alanina en clorhidrato de valaciclovir y un uso y metodo de seleccionar composiciones de valaciclovir.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE CLORHIDRATO DE VALACICLOVIR Campo de la Invención Esta invención se relaciona con una síntesis de una composición de clorhidrato de valaciclovir que contiene una baja concentración de análogos de alanina a partir del material inicial BOC-L-valina que contiene una baja concentración de BOC-alanina determinada mediante cromatografía de líquidos y sólidos.

Antecedentes de la Invención Valaciclovir (Fórmula I) es un profármaco de éster de L-valilo de aciclovir (Fórmula I), un análogo acíclico de un nucleósido natural. Se informa que el aciclovir tiene alta actividad antiviral, y se utiliza ampliamente en el tratamiento y la profilaxis de las infecciones virales en humanos, especialmente infecciones causadas por virus del herpes. Véase Goodman y Gilmnan's, THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 1193-1198 (9a edición 1996) .

Fórmula I Fórmula II Los procesos para sintetizar clorhidrato de valaciclovir pueden emplear valina que tiene un grupo protector de amina, tal como un grupo t-butoxicarbonilo (t-BOC) . Por ejemplo, la Solicitud de Patente Estadounidense 20030153757 revela un método de sintetizar clorhidrato de valaciclovir utilizando una valina protegida con amina como el material inicial. BOC-L-valina, útil como material inicial para la síntesis de valaciclovir, puede contener impurezas tales como BOC-alanina. Esas impurezas en el material inicial son indeseables porque el producto sintético final obtenido de ese material inicial puede contaminarse con análogos de alanina de valaciclovir.

Las impurezas pueden detectarse y cuantificarse mediante HPLC.

Extracto de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona un método de sintetizar una composición de clorhidrato de valaciclovir que comprende menos del 0,2% de área de análogos de alanina, empleando como material inicial BOC-L-valina que tiene menos del 0,2% de- área de BOC-L-alanina. Preferentemente, el material inicial empleado contiene menos del 0,1% de área de BOC-L-alanina, y la composición de clorhidrato de valaciclovir contiene menos del 0,1% de área de alanina. Más preferentemente, el material inicial empleado contiene menos del 0,05% de área de BOC-L-alanina y la composición de clorhidrato de valaciclovir contiene una cantidad no detectable del derivado de alanina.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona un método cromatográfico de líquidos y sólidos para determinar la concentración de BOC-alaina en BOC-L-valina, la concentración de análogos de alanina en el clorhidrato de valaciclovir y el producto final, así como clorhidrato de valaciclovir.

Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza aquí, la "elución de gradiente" se refiere al cambio en la composición del eluyente de gradiente durante un período de tiempo fijo, paso a paso o a una velocidad de cambio constante, ya que el porcentaje del primer eluyente se reduce mientras el porcentaje del segundo eluyente se incrementa.

Como se utiliza aguí, "eluyente de gradiente" se refiere a un eluyente compuesto de concentraciones variables del primer y segundo eluyente.

Como se utiliza aquí, "muestra" se refiere a una pequeña cantidad o alícuota removida de una mayor cantidad, o lote, de BOC-L-valina o clorhidrato de valaciclovir, que se analiza para estimar las características de la mayor cantidad, o lote.

Como se utiliza aquí, en relación con una cantidad de BOC-L-valina o clorhidrato de valaciclovir, el término "lote" se refiere a una cantidad desde la cual se toma una muestra. Un lote es una masa obtenida de un proceso unitario u operación unitaria. El orden de magnitud de la masa depende, entre otras cosas, del eguipo utilizado.

Como se utiliza aquí, el término "formas de dosificación orales sólidas" se refiere a cápsulas y tabletas.

Como se utiliza aquí, el término "mezcla seca" se refiere a una mezcla de clorhidrato de valaciclovir y por lo menos un excipiente .

Como se utiliza aquí, el término "detectable" se refiere a una cantidad medible medida utilizando un método de HPLC que tiene un límite de detección del 0,01% de área.

Como se utiliza aquí, en relación con cantidades de análogos de alanina en clorhidrato de valaciclovir, el término "no detectable" significa que no se detectó mediante el método de HPLC descrito aquí que tiene un límite de detección para análogos de alanina del 0,01% de área.

Como se utiliza aquí, el término "análogos de alanina" incluye moléculas similares a valaciclovir en las cuales el grupo unido al grupo hidroxietoximetilo es alanina y no valina.

Como se utiliza aquí, en relación con una cantidad medida, el término "aproximadamente" se refiere a aquella variación en la cantidad medida que esperaría un experto en el arte que está haciendo la medición y que tiene un nivel de cuidado conmensurado con el objetivo de la medición y la precisión del equipo de medición utilizado.

Como se utiliza aquí, el término "% de área" se refiere a una comparación del área debajo del pico (en adelante "AUP") para cada analito medido por el detector, por ejemplo, en un cromatograma, durante el análisis cromatográfico de líquidos y sólidos. El AUP puede determinarse utilizando un integrador adecuado. Cada pico en el cromatograma corresponde a un componente diferente en la mezcla gue se cargó en la columna cromatográfica de líquidos y sólidos, y la relación del AUP de cada uno de los componentes detectables con las AUP totales de la totalidad de los componentes de la muestra deriva en el porcentaje de área. El porcentaje de área puede expresarse matemáticamente como: % de áreai = 100 X (AUPj.) (S todas las AUP) Las composiciones de clorhidrato de valaciclovir comprenden esencialmente clorhidrato de valaciclovir.

El clorhidrato de valaciclovir puede prepararse utilizando BOC-L-valina como material inicial, mediante métodos tales como el descrito en. la publicación estadounidense N° 2003/0153757, incorporada por la presente como referencia. BOC-L-valina se puede contaminar con BOC-alanina. La cantidad de análogos de alanina presentes en el producto crudo intermedio y en el producto final cristalino pueden manipularse, entre otras cosas, utilizando un material inicial que tiene bajos niveles de BOC-alanina, especialmente un bajo nivel de BOC-L-alanina. Los niveles de BOC-alanina pueden determinarse mediante cromatografía de líguidos y sólidos.

La cromatografía de líquidos y sólidos, especialmente la cromatografía de líquidos de alta presión, también denominada cromatografía de líguidos de alto rendimiento (en adelante "HPLC") se ha aplicado a la detección y cuantificación de impurezas en un compuesto químico. En la HPLC, los componentes que deben separarse y medirse, comúnmente denominados analitos, se disuelven en un diluyente (solvente) que puede ser el mismo que el eluyente, o la fase líquida móvil a través de la columna. La fase líquida móvil y los analitos disueltos interactúan con un empaquetamiento en la columna comúnmente indicado como la fase estacionaria. Debido a que los diferentes analitos interactúan en forma diferente con la fase estacionaria, cada analito atraviesa la columna a una velocidad diferente. Véase 13 JAMES D. WINEFORDNER, TREATISE ON ANALYTICAL CHEMISTRY, pt. 1 (2a edición 1993) .

La HPLC de fase invertida utiliza una fase estacionaria monopolar y un eluyente polar. La elución de gradiente mejora la separación de los componentes de la muestra cambiando la composición de la fase móvil, o eluyente de gradiente, en el tiempo. Se utiliza un detector para monitorear la separación midiendo una propiedad física particular del eluyente. Por ejemplo, se puede utilizar un espectrofotómetro como detector midiendo la absorbencia de radiación de la fase móvil.

Los solicitantes han descubierto que la concentración de análogos de alanina en el producto valaciclovir o clorhidrato de valaciclovir final se puede manipular, entre otras cosas, controlando la concentración de BOC-alanina en el material inicial, BOC-L-valina. Existe una necesidad de métodos de detectar análogos de alanina en los materiales iniciales, compuestos intermedios, y productos finales de la síntesis de clorhidrato de valaciclovir. También se necesita clorhidrato de valaciclovir que contenga una baja concentración de análogos de alanina.

En una realización, la presente invención proporciona un método cromatográfico de líguidos y sólidos para determinar la concentraión de BOC-alanina en BOC-L-valina. La concentración del contaminante BOC-alanina en BOC-L-valina se puede medir mediante cromatografía de líquidos y sólidos, preferentemente a través de HPLC, y en particular mediante el método de HPLC que se describe aquí a continuación. La HPLC utiliza una columna de cromatografía adecuada, tal como la columna de fase invertida Inertsil ODS-3V de 5µm de 150X4,6 mm (GL Sciences, Cat. N° 5020-01731).

El primer paso del método de HPLC de la presente invención para medir la cantidad de BOC-L-alanina en BOC-L-valina incluye cargar una muestra de BOC-L-valina en una columna de cromatografía de líquidos y sólidos . La carga puede efectuarse inyectando una solución de la muestra en la columna. Un volumen adecuado del material para la inyección en la columna es 50 µL. El diluyente utilizado para fabricar la solución de la muestra para la inyección puede ser, por ejemplo, el eluyente. La columna puede estar a temperatura ambiente, preferentemente a 25°C. La fase estacionaria de la columna puede modificarse con gel de sílice preferentemente gel de sílice esférico de 5 µm unido con grupos octadecilo, coronados en el extremo con carga de Carbono al 15%, y es preferentemente Inertsil ODS-3V. Después de que la muestra se carga en la columna, la columna se eluye isocráticamente con eluyente. El eluyente preferido es una solución de acetonitrilo (27%) y agua que contiene 0,05% de ácido fosfórico (0,5 g, 85% de H3P04/1L H20) (73%) , a una velocidad de flujo común no superior a 1 mL/min. La respuesta de un detector de radiación ultravioleta al efluente de la columna se monitorea, en donde el detector de radiación ultravioleta puede ser un espectrofotómetro que opera en la gama de 200-600nm, preferentemente de 210nm. Sobre la base de la respuesta del detector a los componentes eluidos, la cantidad de BOC-alanina en BOC-L-valina se calcula como % de área.

La adecuación del sistema de HPLC puede controlarse con una solución de adecuación del sistema que incluye una mezcla de BOC-alanina (0,15mg/mL) y BOC-L-alanina (15 mg/mL) en diluyente.

En otra realización, la presente invención proporciona un método cromatográfico de líquidos y sólidos para determinar la cantidad de análogos de alanina presentes en una muestra de clorhidrato de valaciclovir. A través de la cromatografía de líquidos y sólidos, especialmente a través de HPLC, se puede medir la .concentración de los análogos de alanina. Una columna de cromatografía adecuada para esa medición es la columna de fase invertida Inertsil ODS-3V de 5µ?t?, o un equivalente. Preferentemente, el método emplea la elución de gradiente. Este proceso permite una separación más eficaz de los componentes de la muestra.

El primer paso del método de HPLC de la presente invención para medir la cantidad de análogos de alanina en clorhidrato de valaciclovir incluye cargar la muestra de clorhidrato de valaciclovir en una columna de cromatografía de líguidos y sólidos. La carga puede efectuarse inyectando una solución de la muestra en la columna. Cuando la carga es mediante inyección, el volumen de la inyección es de 20 µL. Además el diluyente utilizado para fabricar la solución de la muestra puede ser, por ejemplo, la misma que el primer eluyente. La temperatura de la columna puede ser superior a la temperatura ambiente. Preferentemente la temperatura de la columna es de 30°C. La fase estacionaria de la columna puede ser gel de sílice modificado preferentemente gel de sílice esférico de 5 µm unido con grupos octadecilo, coronado en el extremo Icón una carga de carbono al 15%, y es preferentemente Inertsil 0DS-3V. La columna luego se eluye de gradiente que tiene primer y segundo eluyentes.

Un primer eluyente adecuado es una solución 0,01M de fosfato de dihidrógeno de potasio en agua (98%) y acetonitrilo (2%) . El pH del primer eluyente es ácido, que preferentemente tiene un valor de pH de 3,5. El pH puede ajustarse utilizando ácido fosfórico al 10%. Un segundo eluyente adecuado es acetonitrilo. Un tiempo de equilibrio de 7 minutos es generalmente adecuado. Se monitorea la respuesta de un detector de radiación ultravioleta al efluente de la columna, en donde el detector de radiación ultravioleta puede ser un espectrofotómetro que opera en la gama de 200 - 600 nm, preferentemente a 254 nm. Basado en la respuesta del detector, la cantidad de análogos de alanina en el clorhidrato de valaciclovir se calcula como % de área.

Se puede preparar una solución de adecuación del sistema disolviendo valaciclovir en una solución de guanina y una solución de aciclovir. La solución de muestra puede ser una concentración de 0,8mg/mL de valaciclovir en diluyente. La solución de muestra puede inyectarse en la columna, y la concentración de cualquier impureza puede entonces medirse utilizando un integrador adecuado para determinar el % de área de cada componente de la mezcla.

En otra realización, la presente invención proporciona un método para sintetizar una composición de clorhidrato de valaciclovir gue comprende una cantidad de análogos de alanina inferior al 0,2% de área pero mayor o igual al 10% de área, cuyo método incluye los pasos de: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de BOC-L-valina; b) medir el nivel de BOC-L-alanina en cada una de las muestras del paso (a) ; c) seleccionar el lote o lotes de BOC-L-valina gue comprenden menos del 0,2% de área de BOC-L-alanina basado en la medición o mediciones realizadas en (b) ; y d) utilizar el lote seleccionado en (c) para sintetizar la composición de clorhidrato de valaciclovir.

Preferentemente, la muestra de BOC-L-valina y el clorhidrato de valaciclovir obtenido contienen, respectivamente, BOC-L-alanina y análogo de alanina en una cantidad inferior al 0,1% de área. Más preferentemente, cuando la muestra de BOC-L-valina contiene menos del 0,05% de área de BOC-L-alanina, la composición de clorhidrato de valaciclovir contiene una cantidad de alanina no deseable.

El nivel de BOC-L-alanina en la muestra de BOC-L-valina se determina utilizando métodos cromatográficos de líquidos y sólidos descritos anteriormente o mediante métodos equivalentes.

Específicamente, la presente invención proporciona un método para sintetizar una composición de clorhidrato de valaciclovir que comprende menos del 0,2% de área de análogo de alanina. El primer paso de este método sintético incluye analizar por lo menos una muestra de BOC-L-valina de uno o más lotes de BOC-L-valina para la presencia de su análogo de alanina como impureza, y seleccionar un lote que contiene menos del 0,2% de área de análogo de alanina. Se hace reaccionar la BOC-L-valina seleccionada con aciclovir en un solvente orgánico, preferentemente una solución de diciclolhexilcarbodiimida (en adelante "DCC") en dimetilformamida (en adelante "DMF") para obtener una mezcla. La mezcla luego se combina con 4-dimetilaminopiridina (en adelante "DMAP") , y luego agua para obtener una suspensión. El precipitado, diciclohexil urea, se remueve mediante filtración y el filtrado resultante luego se concentra. El filtrado luego se reconstituye o se disuelve en un alcohol inferior a reflujo, especialmente alcohol isopropílico, para obtener valciclovir protegido. Esto puede entonces desprotegerse y recristalizarse desde agua y alcohol isopropílico para proporcionar clorhidrato de valaciclovir cristalino. La síntesis de clorhidrato de valaciclovir puede lograrse a diferentes escalas, siempre que la relación de peso a volumen se mantiene para todos los reactivos .

El clorhidrato de valaciclovir obtenido mediante la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas. Además del ingrediente (s) activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden generalmente contener uno o más excipientes. Las formulaciones generalmente se preparan en lotes y se procesan en formas de dosificación oral sólida, por ejemplo tabletas y cápsulas. La liberación de formas de dosificación sólida en la corriente comercial puede basarse, entre otras cosas, en el nivel de análogos de alanina en el clorhidrato de valaciclovir, en la mezcla seca, o en las formas de dosificación oral sólida.

Los excipientes se agregan a la formulación con una variedad de fines. Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo atiende. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco, para mencionar sólo algunos.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

Para los fines de control de calidad, se prefiere gue las composiciones farmacéuticas se fabrican a partir de clorhidrato de valaciclovir que tiene un bajo nivel de alanina. Generalmente las composiciones farmacéuticas se fabrican en lotes o porciones con fines de producción. Una porción de producción debe controlarse para asegurar que el nivel del análogo de alanina esté dentro de la especificación; es decir, un ensayo de control de calidad. Se extrae una muestra de la porción de producción (por ejemplo, de 10 a 100 cápsulas o tabletas) y se ensaya para la presencia del análogo de alanina y preferentemente también para el contenido de la misma. Generalmente la porción de producción completa, menos una muestra (s) retenida, se vende o se libera de otro modo por el fabricante a menos que se encuentre un nivel inaceptable del análogo de alanina. En ese caso, la porción de producción no se vende o libera; es decir ni se coloca en el comercio ni se utiliza en estudios clínicos. La misma estrategia se puede aplicar para porciones de producción de la sustancia clorhidrato de valaciclovir.

La presente invención en ciertas realizaciones se ejemplifica ahora con los siguientes ejemplos no taxativos.

Ejemplo 1 Este ejemplo demuestra un método cromatográfico de líquidos y sólidos para determinar la concentración de BOC-alanina en BOC-L-valina.

Se preparó una solución para ensayar la adecuación del sistema utilizando 0,15mg/mL de BOC-alanina y 15 mg/mL de BOC-L-valina en diluyente. El diluyente utilizado fue el mismo que el eluyente, compuesto de 73% de ácido fosfórico en agua al 0,05% y 27% de acetonitrilo. Se cargó un volumen de muestra de 50 µL en una columna de 150X4,6 mm de 5 µm de Inertsil ODS-3V a 25°C. El detector se fijó a 210 nm y la muestra se eluyó a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Los tiempos de retención para BOC-alanina y BOC-L-valina fueron 6 minutos y 14,5 minutos, respectivamente. Las AUP se . compararon luego utilizando un integrador adecuado para confirmar el % de área de concentración de BOC-alanina en BOC-L-valina.

Ejemplo 2 Este ejemplo demuestra un método cromatográfico de líquidos y sólidos para determinar la concentración de análogos de alanina en clorhidrato de valaciclovir.

Se preparó una solución para ensayar la adecuación del sistema disolviendo guanina (5mg) en 0,2N NaOH (lOmL) . La solución luego se diluyó además en 100 mL con 98% de fosfato de dihidrógeno de potasio 0,01M en agua ajustada a pH = 3,5 con 10% ácido fosfórico y 2% acetonitrilo. Luego se preparó una segunda solución de aciclovir (5mg) en diluyente a un volumen total de 100 mL. Luego se agregaron 2 mL de cada solución a clorhidrato de valaciclovir (20 mg) . El volumen total de la solución de clorhidrato de valaciclovir se llevó hasta 25mL con diluyente. Este diluyente también sirvió como el primer eluyente para la evaluación de HPLC. El segundo eluyente fue acetonitrilo. Se inyectaron 20 µL de una mezcla de clorhidrato de valaciclovir, guanina, aciclovir en una columna de 250X4, 6mm de 5 µm de Inertsil ODS-3V. La columna se eluyó en un gradiente de 0-20% del segundo eluyente; 32 minutos a una velocidad de flujo de 1,5 mL/min. a una temperatura de 30°C. El detector se fijó a 254 nm. El tiempo de retención del clorhidrato de valaciclovir fue de 13 minutos. La resolución entre la guanina y el aciclovir no deberá ser inferior a 15,0 y se deberá lograr un factor de coleo no superior a 4,0 para clorhidrato de valaciclovir.

Ejemplo 3a Este ejemplo describe la formación de valaciclovir protegido en una síntesis para producir clorhidrato de valaciclovir que tiene menos del 1,4% de área de análogos de alanina.

BOC-L-valina (870 g) que tiene menos del 1% de área de BOC-alanina se disolvió completamente en DMF (5874 mL) bajo nitrógeno, con agitación. La mezcla luego se enfrió a -5°C. Se agregó una solución de DCC (330g) en DMF (600g) a la mezcla durante 20 minutos, y la mezcla obtenida se agitó a -5°C, 20 minutos. Se agregó aciclovir (600g) a la mezcla, y después de 5 minutos de agitación, se agregó DMAP (98g) . La mezcla se agitó a -5°C, 3 horas. Se agregó DCC (330 g) en DMF (600 g) durante 20 minutos, y la mezcla obtenida se agitó a -5°C, 3 horas. Se agregó DCC (438g) en DMF (700 g) durante 20 minutos, y la mezcla obtenida se agitó a -5°C, 3 horas. La mezcla se calentó a 25°C durante 2,5 horas y se agitó durante 4 horas. Se agregó agua (204g) y la mezcla se agitó a 25°C, 4 horas. El precipitado resultante, diciclohexil urea, se recuperó mediante filtración y se lavó con DMF (1800 g) . El filtrado luego se concentró bajo presión reducida (10 mmHg) para obtener un residuo. Este residuo se reconstituyó mediante disolución a reflujo en alcohol isopropílico (en. adelante "IPA") (6120g). La mezcla se enfrió a 25°C y el precipitado resultante, valaciclovir protegido se recuperó mediante filtración.

Ejemplo 3b Este ejemplo describe la desprotección de clorhidrato de valaciclovir protegido en una síntesis para producir clorhidrato de valaciclovir gue tiene menos del 1,4% de área de análogos de alanina.

Valaciclovir protegido (578 g, sobre una base seca) se disolvió en ácido fórmico (1440 mL) a 25°C. Se agregó agua (186 mL) a la mezcla, y luego se agregó una solución HCl al 32% (311 g) durante 1 hora. La mezcla se agitó a 25°C, 1-5 horas hasta que la concentración valaciclovir protegida se redujo al 0,5% o menos. Se agregó IPA (9200 mL) a la mezcla durante 30 minutos, y la mezcla se enfrió a -5°C. El precipitado resultante se recuperó mediante filtración, y dio clorhidrato de valciclovir crudo que tiene menos del 1,4% en peso de análogos de alanina.

Ejemplo 3c Este ejemplo describe la formación de clorhidrato de valaciclovir cristalino que tiene menos del 1,4% de área de análogos de alanina.

Clorhidrato de valaciclovir crudo (380g) se disolvió en agua (1520mL) a 40°C. La mezcla se filtró y se enfrió a 35°C. Se agregó IPA (5700mL) a la mezcla durante 3 horas. La mezcla se enfrió a -5°C. El precipitado resultante, clorhidrato de valaciclovir cristalino, se recuperó mediante filtración. El precipitado húmedo se secó bajo vacío, y el precipitado seco se molió. El clorhidrato de valaciclovir cristalino que tiene menos del 1,4% de área de análogos de alanina.

Ejemplo 4a Este ejemplo describe la formación de valaciclovir protegido en una síntesis para proteger clorhidrato de valaciclovir que tiene menos del 0,03% de área de análogos de alanina.

BOC-L-valina (870g) que tiene menos del 0,05% de BOC-alanina se disolvió en DFM (5874 mL) bajo nitrógeno, y se agitó a 20°C-25°C hasta que se disolvió completamente. La mezcla luego se enfrió a -5°C. Se agregó una solución de DCC (330g) en DMF (600g) a la mezcla durante 20 minutos, y la mezcla obtenida se agitó a -5°C, 20 minutos. Se agregó aciclovir (600g) a la mezcla, y después de 5 minutos de agitación, se agregó DMAP (98g) . La mezcla se agitó a 5°C, 3 horas. Se agregó DCC (330 g) en DMF (600 g) durante 20 minutos, y la mezcla obtenida se agitó a -5°C, 3 horas. Se agregó DCC (438g) en DMF (780g) durante 20 minutos, y la mezcla obtenida se agitó a -5°C, 3 horas. La mezcla se calentó a 25°C durante 2,5 horas y se agitó durante 4 horas. Se agregó agua (204g) y la mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El precipitado resultante, diciclohexil urea, se recuperó mediante filtración y se lavó con DMF (1800g) . El filtrado luego se concentró bajo presión reducida (10 mmHg) para obtener un residuo. Este residuo se disolvió a reflujo en IPA (6120g) . La mezcla se enfrió a 25°C, y el precipitado resultante, valaciclovir protegido se recuperó mediante filtración.

Ejemplo 4b Este ejemplo describe la formación de clorhidrato de valaciclovir crudo en una síntesis para producir que tiene menos del 0,03% de área de análogos de alanina.

El valaciclovir protegido obtenido del proceso descrito len el Ejemplo 4a (578g, sobre una base seca) se disolvió en ácido fórmico (1440 mL) a 25°C. Se agregó agua (186 mL) a la mezcla, y luego se agregó una solución de HCl al 32% (311 g) durante 1 hora. La mezcla se agitó a 25°C, 1-5 horas, hasta gue la concentración de valaciclovir protegido se redujo al 0,5% o menos. Se agregó IPA (9200 mL) a la mezcla durante 30 minutos, y la mezcla se enfrió a -5°C. El precipitado resultante se recuperó mediante filtración, y dio clorhidrato de valaciclovir que tiene menos del 0,03% de área de análogos de alanina.

Ejemplo 4c Este ejemplo describe la formación de clorhidrato de valaciclovir cristalino que tiene menos del 0,03% de área de análogos de alanina.

Clorhidrato de valaciclovir crudo (380g) se disolvió en agua (1520 mL) a 40°C. La mezcla se filtró y se enfrió a 35°C. Se agregó IPA a la mezcla durante 3 horas. La mezcla se enfrió a -5°C. El precipitado resultante, clorhidrato de valaciclovir cristalino, se recuperó mediante filtración. El precipitado húmedo se secó bajo vacío, y el precipitado seco se molió, y dio clorhidrato de valaciclovir cristalino que no tiene ningún análogo de alanina detectable.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar una composición de clorhidrato de valaciclovir gue contiene menos del 0,2% de área de análogos de alanina que comprende: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de BOC-L-valina; b) medir el nivel de BOC-L-alanina en cada una de las muestras del paso (a) ; c) seleccionar el lote de BOC-L-valina que tiene un nivel de BOCL-alanina de menos del 0,2% de área basado en la medición o mediciones realizadas en (b) ; y d) utilizar el lote seleccionado en el paso (c) para sintetizar la composición de clorhidrato de valaciclovir.

2. Un proceso para preparar una composición de valaciclovir que contiene menos del 0,2% de área de análogos de alanina que comprende: a) medir la BOC-L-alanina en una muestra de BOC-L-valina, en donde la muestra se selecciona de uno o más lotes de BOC-L-' valina; b) seleccionar un lote que contiene menos del 0,2% de área de BOC-L-alanina; c) hacer reaccionar la BOC-L-valina seleccionada con aciclovir en un solvente orgánico para obtener una mezcla; d) combinar la mezcla del paso c) con 4-dimetilaminopiridina y luego agua para obtener un precipitado; e) remover el precipitado del paso d) y concentrar el filtrado resultante; f) agregar un alcohol inferior al filtrado concentrado del paso e) , a reflujo para obtener valaciclovir protegido; g) desproteger el valaciclovir protegido del paso f) en ácido fórmico, agua y HCl para obtener clorhidrato de valaciclovir crudo; y h) recristalizar el clorhidrato de valaciclovir del paso g) en agua y alcohol isopropílico para obtener la composición que tiene menos del 0,2% de área de análogos de alanina.

3. El proceso de acuerdo con cualguiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el lote de BOC-L-valina contiene menos del 0,1% de área de BOC-L-alanina, y la composición de clorhidrato de valaciclovir obtenida contiene menos del 0,1% de área de análogos de alanina.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el lote de BOC-L-valina seleccionado comprende un 0,05% de área de BOC-L-alanina, y la composición . de valaciclovir obtenida comprende un nivel no detectable de análogos de alanina.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente orgánico del paso (c) es una mezcla • de diciclohexilcarbodiimida y dimetilformamida.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el alcohol inferior del paso (f) es alcohol isopropílico.

7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde la medición de la muestra de BOC-L-valina se realiza mediante un proceso cromatográfico de líquido y sólido para determinar la cantidad de BOC-L-alanina en una muestra de BOC-L-valina, que comprende los pasos de: a) cargar la muestra en una columna de cromatografía de líquido y sólido; b) eluir la columna con un eluyente a una velocidad de flujo constante de 1 mL/min o menos, en donde el eluyente comprende un 27% de acetonitrilo y un 73% de ácido fosfórico al 0,05% en agua; c) monitorear la respuesta de un detector de radiación ultravioleta al efluente de la columna en donde el detector de radiación ultravioleta opera en la gama de 200-600 nm;y d) calcular la cantidad, como porcentaje de área, de BOC-L-alanina en BOC-L-valina sobre la base de la respuesta del detector.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el % de área de derivados de alanina en una muestra de clorhidrato de valaciclovir se mide mediante un proceso cromatografico de líquidos y sólidos, que comprende los pasos de: a) cargar la muestra en una columna de cromatografía de líquidos y sólidos; b) eluir el gradiente de columna con un eluyente de gradiente que comprende primer y segundo eluyentes, en donde el primer eluyente comprende fosfato de dihidrógeno de potasio 0,01M en agua (98%) y acetonitrilo (2%) y el segundo eluyente comprende acetonitrilo, a una velocidad de flujo constante de l,5mL/min; c) monitorear la respuesta del detector de radiación ultravioleta al efluente de la columna en donde el detector de radiación ultravioleta opera en la gama de 200-600nm; y d) calcular la cantidad, como porcentaje de área, de los análogos de alanina en clorhidrato de valaciclovir sobre la base de la respuesta del detector.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, en donde la columna es una columna de gel de sílice.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el pH del primer eluyente es 3,5.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la temperatura de la columna es de 30°C.

12. Un proceso cromatográfico de líquidos y sólidos para medir la cantidad de análogos de alanina en clorhidrato de valaciclovir, que comprende los pasos de: a) cargar la muestra en una columna de cromatografía de líquido y sólido; b) eluir el gradiente de columna con un eluyente de gradiente que comprende primer y segundo eluyentes, en donde el primer eluyente comprende fosfato de dihidrógeno de potasio 0,01M en agua (98%) y acetonitrilo (2%) y el segundo eluyente comprende acetonitrilo, a una velocidad de flujo constante de l,5mL/min; c) monitorear la respuesta del detector de radiación ultravioleta al efluente de la columna en donde el detector de radiación ultravioleta opera en la gama de 200-600 nm; y d) calcular la cantidad, como porcentaje de área, de los análogos de alanina en clorhidrato de valaciclovir sobre la base de la respuesta del detector.

13. Un proceso de distribución de calidad controlada para formas de dosificación sólidas de clorhidrato de valaciclovir, gue comprende los pasos de: a) formar un lote de mezcla seca de clorhidrato de valaciclovir y por lo menos un excipiente; b) procesar el lote del paso a) en una porción de producción de formas de dosificación orales de clorhidrato de valaciclovir; c) medir la cantidad de análogos de alanina en una muestra de la porción de producción del paso b) de acuerdo con el proceso de acuerdo con la reivindicación 12, y d) liberar la porción de producción del paso b) en la corriente de comercio si la cantidad análogos de alanina detectables medida en el paso c) es inferior al 10,2% de área.

14. Un proceso de distribución de calidad controlada para formas de dosificación sólida de clorhidrato de valaciclovir, que comprende los pasos de: a) medir la cantidad de análogos de alanina en una muestra de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con el proceso de acuerdo con la reivindicación 12, b) si la cantidad de análogos de alanina detectables del paso a) es inferior al 0,2% de área, formar un lote de mezcla seco del clorhidrato de valaciclovir del paso a) y por lo menos un excipiente; c) procesar el lote del paso b) en una porción de producción de formas de dosificación sólidas de clorhidrato de valaciclovir, y d) liberar la porción de producción del paso c) en la corriente de comercio.

15. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica de clorhidrato de valaciclovir, que comprende los pasos de: a) remover una muestra de un lote de clorhidrato de valaciclovir; b) calcular la cantidad de análogos de alanina en la muestra mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 12; y c) utilizar el lote cuya muestra contiene menos del 0,2% de área de análogos de alanina detectables para preparar una formulación farmacéutica de clorhidrato de valaciclovir.

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el lote y la muestra del paso c) contienen menos del 0,1% de área de análogos de alanina.

17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el lote y la muestra del paso c) contienen menos del 0,05% de área de análogos de alanina.

18. Un proceso para preparar clorhidrato de valaciclovir que comprende el paso de preparar clorhidrato de valaciclovir empezando con BOC-L-valina que contiene menos del 0,2% de área de BOC-L-alanina detectable.