JP2005511612A - 塩酸バラシクロビルの無水結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
a)湿った塩酸バラシクロビルから結合していないプロセス溶媒を除去して水和塩酸バラシクロビルを提供する、任意のステップと;
b)湿った塩酸バラシクロビルまたは水和塩酸バラシクロビルを共沸蒸留条件下で共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒中でスラリーとし、無水結晶塩酸バラシクロビルを調製するステップと;
c)無水結晶塩酸バラシクロビルを単離するステップとを含む、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルのもう1つの調製方法を提供する。
a)湿った塩酸バラシクロビルから結合していないプロセス溶媒を除去して水和塩酸バラシクロビルを提供するステップと;
b)ほぼ周囲温度から無水溶媒のほぼ沸点までの温度で水和塩酸バラシクロビルが無水結晶塩酸バラシクロビルに変換するのに十分な時間、水和塩酸バラシクロビルを無水溶媒中でスラリー化するステップと;さらに
c)無水結晶塩酸バラシクロビルを単離するステップとを含む、本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルを調製する方法を提供する。
これらのさまざまな形の塩酸バラシクロビルは、これに限るわけではないが、例えばX線粉末回折 (XRD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱分析(DSC)、熱重量分析(TGA)および固体NMRなどの数多くの従来の分析法により特性決定し、それぞれ区別することができる。
本発明の無水結晶形塩酸バラシクロビル(すなわち2型塩酸バラシクロビル)のIRスペクトルは、分析化学ならびに物理的特性決定の分野の当業者に公知である、従来の装置ならびに技法を用いて決定することができる。図1、7および9のIRスペクトルはPerkin-Elmer System 2000FT-IR分光計で分解能2cm-1で得たものである。cm-1で表した波数(x軸)がパーセント透過率(y軸)に対してプロットされている。すべての試料は鉱物油のペーストとして調製した。2型塩酸バラシクロビルの鉱物油ペーストのIRスペクトルに見られる代表的なピークは以下の通りである: 3286±1、3197±1、1750±1、1686±1、1632±1、1607±1、1572±1、1533±1、1463±1、1394±1、1377±1、1365±1、1341±1、1298±1、1258±1、1247±1、1224±1、1191±1、1152±1、1132±1、1096±1、1042±1、1017±1、868±1、830±1、778±1、759±1、729±1、701±1、688±1および631±1cm−1。
a)結合していないプロセス溶媒を、湿った塩酸バラシクロビルから除去し(実質的に乾燥した)水和塩酸バラシクロビルを得る任意のステップと、
b)湿った塩酸バラシクロビルまたは水和塩酸バラシクロビルを共沸蒸留条件下で共沸蒸留により水分を除去することのできる溶媒中でスラリー化し、前記無水結晶塩酸バラシクロビルを得るステップと、さらに
c)無水結晶 (すなわち2型の)塩酸バラシクロビルを単離するステップと、を含む。
湿った塩酸バラシクロビルあるいは水和塩酸バラシクロビルは本発明の無水結晶形を得るために使用することができる。どの無水結晶形が得られるかにはいくつかの要因が影響する。これらの要因としては、これに限るわけではないが、核形成、播種(積極的なものも偶発的なものも含む)、溶媒介在効果があげられるが、決定的であるのは水分含有量である。溶媒の組成ならびに溶媒対生成物の比率は所望の形の核形成に極めて重要である。通常播種は溶媒混合物から所望の形の核形成を行う上で影響する。プロセス溶媒の全水分量における変化は、予期せぬ効果を生じることがある。下記の方法において、分離およびその後の加工の条件は本発明の無水結晶形(すなわち2型塩酸バラシクロビル)を生成するために選択されている。
a)非結合プロセス溶媒を湿った塩酸バラシクロビルから除去し、(実質的に乾燥した)水和塩酸バラシクロビルを得るステップと、
b)水和塩酸バラシクロビルを無水の溶媒中でほぼ周囲温度からこの無水溶媒のほぼ沸点までの温度にて水和塩酸バラシクロビルが本発明の無水結晶塩酸バラシクロビルに変換するのに十分な時間の間スラリー化するステップと、
c)無水結晶塩酸バラシクロビルを分離するステップと、を含む2型塩酸バラシクロビルを生成するもう1つの方法を提供する。
水(35ml)を1型塩酸バラシクロビル(15g)に加えた。混合物を撹拌しつつ60℃に熱し、固形分をすべて溶解した。エタノール(70ml)を加え、溶液を周囲温度まで放冷すると、数分後に生成物が沈澱を始めた。混合物を0〜5℃で1時間冷却した。濾過して固体を得、エタノール(50ml)で洗浄し、1晩真空下(ハウスバキューム)で乾燥し、水和塩酸バラシクロビルを得た。
水和塩酸バラシクロビル(実施例1)のブタン-1-オール(100ml)懸濁液を、還流下で加熱し、およそ50mlの溶媒を蒸留により除去した。懸濁液は撹拌しつつ、還流下で1時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。濾過して2型塩酸バラシクロビル無水物を得、真空下で乾燥した。湿ったペーストを赤外線による分析に付すと、2型塩酸バラシクロビルであることが示された
実施例3:2型塩酸バラシクロビルの調製
ブタン-1-オール(50ml)を水和塩酸バラシクロビル(3.5g)に加えた。懸濁液を還流下で加熱撹拌した。約20mlの溶媒を蒸留により除去し、ブタン-1-オール(50ml)を加えた。さらに30mlの溶媒を蒸留により除去した後、ブタン-1-オール(30ml)を加えた。懸濁液を撹拌しつつ、還流下で2.5時間加熱した。濾過して2型塩酸バラシクロビルを得、真空下で乾燥した(2.64g)。
4-メチル2-ペンタノン(30ml)を水和塩酸バラシクロビル(2g)(実施例1)に加えた。懸濁液を撹拌しつつオイルバスで120〜130℃に1時間加熱した。オイルバスの温度は150℃まで上がり、15mlの溶媒を共沸蒸留で除去し、懸濁液をオイルバス温度120〜130℃で1時間撹拌した。ろ過して固体を得、反応フラスコを4-メチル-2-ペンタノン(10ml)ですすいだ。固体は真空下5酸化リン上で1晩乾燥させ、2型塩酸バラシクロビルを得た。
工業用変性アルコール(IMS)(20ml)を水和塩酸バラシクロビル(2.0g)(実施例1)に添加した。懸濁液を50〜60℃で1時間撹拌した。濾過により固体を得、反応フラスコをIMS(30ml)ですすいだ。固体は真空下5酸化リン上で1晩乾燥させ、2型塩酸バラシクロビルを得た。
無水エタノール(35ml)を水和塩酸バラシクロビル(2.0g)(実施例1)に加えた。懸濁液を50〜60℃で2時間撹拌した。濾過により固体を得、反応フラスコを無水エタノール(30ml)ですすいだ。固体は真空下5酸化リン上で2日乾燥させ、2型塩酸バラシクロビルを得た。
無水エタノール(20ml)を塩酸バラシクロビル(2.0g)(実施例1)に加えた。懸濁液を周囲温度で4時間撹拌した。濾過により固体を得、反応フラスコを無水エタノール(30ml)ですすいだ。固体は、真空下で1晩乾燥させ、2型塩酸バラシクロビルを得た。
無水エタノール(300ml)を水和塩酸バラシクロビル(30.0g)に加えた。懸濁液を50〜60℃で1時間撹拌した。無水エタノール(40ml)を添加し、さらに50〜60℃で2.5時間撹拌した。濾過により固体を得、反応フラスコを無水エタノール(30mlで2回)ですすいだ。固体は、真空下(ハウスバキューム)5酸化リン上で3日間乾燥させた。ついで真空乾燥器中で3時間乾燥させ、2型塩酸バラシクロビル(27.1g)を得た。
テトラヒドロフラン(20ml)とメタノール(20ml)を実施例1と同様にして得た水和塩酸バラシクロビル(2.0g)に加えた。懸濁液を周囲温度で3時間半撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空下5酸化リン上で1晩乾燥させ、2型塩酸バラシクロビルを得た。
酢酸エチル(50ml)を水和塩酸バラシクロビル(2.0g)に加えた。懸濁液を還流下で加熱撹拌した。約30mlの溶媒を加え、蒸留によって除去した。懸濁液はディーンスターク装置を用いて3時間還流下で加熱撹拌した。懸濁液を冷却した。濾過により固体を得、真空下で乾燥させて2型塩酸バラシクロビル(1.80g)を得た。
プロトンNMR
プロトンNMRスペクトルは塩酸バラシクロビルのものと一致した。
赤外線
生成物の鉱物油分散体の赤外線吸収スペクトルを分解能2 cm-1のPerkin-Elmer System2000FT-IR分光計により得た。データは0.5cm-1間隔でデジタル化した(図1)。観察されたバンド(単位cm-1)は3286、3197、1750、1686、1632、1607、1572、1533、1463、1394、1377、1366、1342、1298、1259、1247、1225、1191、1152、1133、1096、1042、1017、868、830、778、760、729、701、689、631、570であった。
XRDパターンをCuKaX線を用いて、モノクロメータを備えた、PhilipsX’PertMPD回折計により得た。このパターンを図2に示す。 特徴的XRD角度2θ(相対強度%)は6.7(75.63)、9.3(100.00)、11.4(28.34)、13.3(11.23)、13.9(16.91)、15.4(22.07)、15.7(40.81)、16.3(18.54)、17.1(48.40)、18.6(13.55)、19.0(26.45)、19.3(17.11)、19.8(16.07)、20.6(11.32)、21.4(50.03)、22.6(18.93)、22.9(34.14)、24.2(23.67)、25.5(18.76)、26.4(49.69)、27.2(31.95)、27.5(50.86)、27.8(46.94)、28.0(51.96)、28.9(14.85)30.2(11.80)、30.9(18.75)、31.9(13.47)、32.6(11.99)、34.9(14.40)、35.3(14.54)、および35.9(10.28)である。
ラマンスペクトルは、パワー400mW、分解能4cm-1で運転したNicolet FT-Raman960を用いて、最低600回のスキャン積算により得た。InGaAs検出器とCaF2ビームスプリッタを用いた試料のスキャン数は1200であった。スペクトルを図3に示す。観察されたシフトバンド(単位cm-1)は:3285、3201、3114、3003、2960、2931、2894、1749、1684、1630、1568、1477、1449、1416、1397、1364、1348、1310、1226、1191、1133、1070、1039、1014、966、902、869、850、832、810、784、760、687、646、630、527、500、364、324、278、191、120、91および78であった。
Perkin-Elmer Pyris-1 DSCシステムを用いて示差走査熱分析を行った。スキャン速度は10℃/分、試料の分量は2.789mgであった。サーモグラムを図5に示す。
周波数90.55MHzのBruker AMX360分光計を用いて炭素核13Cを観察し、300Kでデータを取り込んだ。13CMASスペクトルをHartmann-Hahnの条件に合うプロトンからの交差分極により得た。接触時間3ms、待ち時間15sにより、60msで4kデータポイントを取り込んだ。2パルス位相変調(TPPM)コンポジットシーケンスを用いて、データの取込み中にプロトンのデカップリングを行った。32kデータポイントにフーリエ変換する前に、自由誘導減衰(fid)のアポダイゼーションを5Hzの広幅化を用いて指数関数をかけることにより行った。化学シフトはTMSを基準とし、グリシンのカルボン酸基のシグナルを176.4ppmとする外部基準により決定した。スペクトルを図4に示す。
1型塩酸バラシクロビルのIRおよび固相NMRスペクトル(それぞれ図7および8)、水和塩酸バラシクロビルのIRおよび固相NMRスペクトル(それぞれ図9および10)を、上記実施例11で2型塩酸バラシクロビルのIRおよび固相NMRの分析の場合に記載したのと同様の方法で得た。
Claims (28)
- 分解能が2cm−1であるFT−IR分光計により、鉱物油のペーストにしたものを用いて得た赤外線(IR)吸収スペクトルが、図1と実質的に同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
- 分解能が2cm−1であるFT−IR分光計により鉱物油のペーストにしたものを用いて得たIR吸収スペクトルが、3286±1、3197±1、1750±1、1686±1、1632±1、1607±1、1152±1、701±1および688±1cm−1からなる群から選択される5つ以上の位置にピークを有する無水結晶塩酸バラシクロビル。
- 銅KαX線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た、2θ角により表されているX線粉末回析(XRD)パターンが、図2と実質的に同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
- 銅KαX線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た、2θ角により表されるXRDパターンが、6.7±0.1、8.1±0.1、9.3±0.1、11.4±0.1、13.9±0.1、15.7±0.1、16.3±0.1および17.1±0.1度からなる群から選択される4つ以上の位置に2θ角を有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
- 銅KαX線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメータを備えた回折計により得た、2θ角により表されるXRDパターンが、6.7±0.1、8.1±0.1、9.3±0.1、および11.4±0.1度の2θ角を有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
- FT−ラマン分光計により分解能4cm−1で得たラマンスペクトルが実質的に図3と同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
- FT−ラマン分光計により分解能4cm−1で得たラマンスペクトルが、1684±1、1364±1、1348±1、1191±1、および810±1cm−1からなる群から選択される4つ以上のピークを有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
- 周波数90.55MHz、温度300K、スピニング速度10kHz、待ち時間15秒で運転した分光計により、13Cを観察して得た固体核磁気共鳴(NMR)スペクトルが実質的に図4と同一であることにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
- 周波数90.55MHz、温度300K、スピニング速度10kHz、待ち時間15秒で運転した分光計により、13Cを観察して得た、固体NMRスペクトルが15.1±0.1、17.2±0.1、20.2±0.1、20.9±0.1、29.2±0.1、29.9±0.1、58.4±0.1、64.6±0.1、66.8±0.1、69.3±0.1、70.7±0.1、73.9±0.1、74.4±0.1、116.6±0.1、117.3±0.1、140.4±0.1、150.4±0.1、151.3±0.1、153.6±0.1、158.3±0.1、169.1±0.1および169.6±0.1ppmの位置にケミカルシフトを有することにより特徴付けられる無水結晶塩酸バラシクロビル。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルを含有する医薬組成物。
- さらに一つ以上の製薬的に許容可能な担体または希釈剤を含有する、請求項10に記載の製薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルと水和塩酸バラシクロビルを含有する組成物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルと1型塩酸バラシクロビルを含有する組成物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルを有効量ほ乳類に投与することを含む、ほ乳類におけるヘルペスウイルス感染の治療あるいは予防のための方法。
- 前記ヘルペスウイルス感染が単純疱疹ウイルス1型、単純疱疹ウイルス2型、サイトメガロウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、水痘‐帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、およびヒトヘルペスウイルス8からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルを有効量ほ乳類に投与することを含む、ほ乳類におけるヘルペスウイルス感染に伴う状態または疾患を治療または予防する方法。
- 治療に用いるための請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビル。
- ヘルペスウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの使用。
- ヘルペスウイルス感染に伴う状態または疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの使用。
- 湿った塩酸バラシクロビル、または水和塩酸バラシクロビルを、共沸蒸留条件下で共沸蒸留することにより水分を除去することのできる溶媒中でスラリー化することを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの調製方法。
- a)湿った塩酸バラシクロビルから結合していないプロセス溶媒を除去して水和塩酸バラシクロビルを提供する任意のステップと;
b)前記湿った塩酸バラシクロビルまたは前記水和塩酸バラシクロビルを、共沸蒸留条件下で共沸蒸留することにより水分を除去することのできる溶媒中でスラリー化し、無水結晶塩酸バラシクロビルを調製するステップと;さらに
c)前記無水結晶塩酸バラシクロビルを単離するステップと、を含む請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの調製方法。 - 共沸蒸留により水分を除去することのできる前記溶媒がC1−6アルコール類、ケトン類、エーテル類、エステル類およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項20または21のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒がブタノール、プロパノール、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記無水結晶塩酸バラシクロビルを乾燥するステップをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- a)非結合プロセス溶媒を湿った塩酸バラシクロビルから除去し、水和塩酸バラシクロビルを得るステップと、
b)前記水和塩酸バラシクロビルを無水溶媒中で、ほぼ周囲温度からこの無水溶媒のほぼ沸点までの温度にて前記水和塩酸バラシクロビルが前記無水結晶塩酸バラシクロビルに変換するのに十分な時間にわたりスラリー化するステップと、
c)前記無水結晶塩酸バラシクロビルを分離するステップと、を含む請求項1〜9のいずれかに記載の無水結晶塩酸バラシクロビルの調製方法。 - 前記無水溶媒が無水IMS、メタノール、無水エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、MIBKおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記スラリー化ステップが約50℃〜約60℃の温度で行われる、請求項25に記載の方法。
- 前記無水結晶塩酸バラシクロビルを乾燥するステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
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