CN116754538B - 一种阿昔洛韦软膏的晶型定量方法 - Google Patents

一种阿昔洛韦软膏的晶型定量方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿昔洛韦软膏的晶型定量方法。本发明的晶型定量方法，通过区域的信号采集，采集足够具有代表意义的信号，并通过均值法处理方法，将高光谱降维为低维数据，并通过一阶导等前处理方法，波段选择。降低其他非晶型含量因素的干扰，可以有效预测软膏中杂质晶型含量，模型的相关系数R2≥0.97，模型定量可低至达0.25％，预测结果回收率在95％～105％区间，相关系数好。另一方面，用激光显微共焦拉曼光谱仪定量测试软膏，无需对样品前处理，直接无损测试，避免了由于前处理导致转晶的风险，上样简单，同时也可以通过采取乳膏制备过程样品，实现乳膏工艺过程的晶型变化监控。

Description

一种阿昔洛韦软膏的晶型定量方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体的，本发明涉及一种阿昔洛韦软膏的晶型定量方法。
背景技术
药物分子在不同结晶条件下，以不同的排列堆积方式形成的不同晶态物质，这种现象称为多晶型，同一种药物具有不同晶型，在稳定性、溶解度以及药效理化性质上可能具有显著的区别。因此，药物晶型的定性或定量分析在药物的研发过程中非常重要。
对于固体制剂而言，已经具有大量的晶型的定量分析方法，比如粉末X射线衍射法、红外光谱法、拉曼光谱法、近红外光谱法以及固态核磁法。CN115598160A、CN111487266A与CN108956661A等专利报道均是对固体粉末采用粉末X-射线衍射法进行晶型定量。CN103743717A中采用拉曼光谱对炸药CL-20进行晶型定量分析，但其仍然是针对的是固体粉末。但是混悬型半固体制剂具有一定的流动性，无法采用PXRD、DSC等常用的固态定量分析方法进行定量分析。特别对于软膏类型的半固体制剂，相对于混悬液而言，由于粘度较大，固体分散程度高，无法通过直接离心富集药物活性组分采用类似固态表征的手段进行晶型定量，同时，即使通过富集的前处理获取的固体，存在前处理导致转晶现象的发生，无法反映其真实情况。
阿昔洛韦是一种具有抗病毒活性的鸟嘌呤衍生物，常用于治疗疱疹。目前已有6种晶型报道，其中上市药物中主晶型为2/3的水合物，2/3水合物失去结晶水容易形成晶型II。同时阿昔洛韦2/3水合物的溶出速率快于无水晶型的阿昔洛韦。依据FDA种关于阿昔洛韦乳膏的指导原则，需对阿昔洛韦晶型进行定量研究。
拉曼光谱法是一种分子振动光谱，对于同一种化合物的不同晶型，由于其分子堆积方式的不同导致分子对称振动不同，因此，不同晶型具有不同特征的拉曼图谱，但是由于具有相同的化学结构，其拉曼图谱图谱差异较小。在半固体制剂中，除了药物活性成分具有拉曼特征峰，其辅料也会产生相应的干扰，这将导致拉曼峰型复杂且峰型重叠和谱图分析较为困难。
拉曼光谱仪依据不同的应用场景设计不同的光谱仪如：便携式拉曼光谱仪、共焦显微拉曼光谱仪和光纤拉曼光谱仪。共焦显微拉曼光谱仪借助显微镜系统，仪器既能显示材料很小区域的形貌(对透明材料也能观察到内部结构)，又能收集到该区域的拉曼光谱散射光。同时由于激光斑点很小，便于研究很小的试样区域，但是不容易得到一个大范围内的平均光谱信号。
发明内容
本专利基于混悬型半固体软膏中晶型难以直接采用固态分析的方法进行晶型定量。同时，在半固体制剂中存在辅料对药物活性组分的图谱的信号干扰，拉曼图谱峰型复杂且重叠等问题，拉曼成像数据维度高且复杂，不同晶型拉曼信号差异微弱，共焦显微拉曼光谱仪激光点光斑很小，不容易得到大范围的平均光谱信号。本发明提出基于拉曼成像的一种阿昔洛韦软膏的晶型定量方法。该方法具有以下有益的效果：解决了对混悬型半固体制剂中晶型难以定量的难题，杂质晶型的定量限可低至0.25％，模型线性相关系数可达0.97，同时可以获取杂质晶型分布区域，为晶型质量控制提高有效支持。
本发明提出了一种阿昔洛韦软膏的晶型定量方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、通过配制不同比例的晶型II、2/3水合物的混粉，按特定的阿昔洛韦的质量占比制备阿昔洛韦软膏，确认混合均匀，获得建模样品；
S2、将建模样品，涂抹至载玻片上，置于共焦显微拉曼光谱仪，进行拉曼成像，采集3～6个区域；
S3、对于每一组拉曼成像数据，进行均值处理，获取具有代表性的特征曲线；
S4、对特征图谱采用一阶导数处理，获取数据；
S5、特征波段的选择，采用手动波段选择对特征波段进行筛选；
S6、采用偏最小二乘法建立模型，对拉曼光谱矩阵X(X＝TP+E)和浓度矩阵Y(Y＝UQ+F),对得分矩阵T、U做线性回归，即U＝TB，建立模型为Ypredict＝XBQ，对输入输出变量同时压缩，使其相互正交，再用选定的主成分建立模型，消除了其他浓度不相关信息的干扰，同时，采用留一法交叉验证；
S7、采用验证集对模型进行校准验证，并对预测所得结果计算回收率；
S8、将待测阿昔洛韦软膏样品按照步骤S2、S3、S4、S5进行处理，获得拉曼光谱，通过S7建立的模型计算出待测阿昔洛韦软膏样品中的晶型含量。
优选，所述的按特定的阿昔洛韦的质量占比制备阿昔洛韦软膏是按阿昔洛韦的质量占比为5％制备阿昔洛韦软膏。
优选，所述的将建模样品，涂抹至载玻片上，厚度为2mm。
优选，所述的进行拉曼成像是测试条件为：785nm光源或532nm光源，优选785nm光源，测试区域面积为0.05～50mm2，优选2～4mm2。激光强度10～100％，曝光时间0.1～5s。
进一步优选，所述的进行拉曼成像是测试条件为：检测波长785nm，检测中心为1300cm-1，激光强度100％，曝光时间0.1s，累计次数1次。扫描面积为2mm2(2mm x 1mm)
优选，所述的特征波段是1200～1618cm-1。
本发明至少具有以下有益效果：
本发明公开一种阿昔洛韦软膏中杂质晶型定量的方法，在当前暂未有报道采用共焦显微拉曼光谱仪对半固体制剂(如软膏)的中杂质晶型定量的报道。采用共焦显微拉曼光谱仪不仅可以对杂质晶型分布情况直观显示。由于拉曼信号的强弱容易受到激光光源寿命、环境温湿度、样品厚度等客观因素的影响。本发明的晶型定量方法，通过区域的信号采集，采集足够具有代表意义的信号，并通过均值法处理方法，将高光谱降维为低维数据，并通过一阶导等前处理方法，波段选择。降低其他非晶型含量因素的干扰，可以有效预测软膏中杂质晶型含量，模型的相关系数R2≥0.97，模型定量可低至达0.25％，预测结果回收率在95％～105％区间，相关系数好。另一方面，用激光显微共焦拉曼光谱仪定量测试软膏，无需对样品前处理，直接无损测试，避免了由于前处理导致转晶的风险，上样简单，同时也可以通过采取乳膏制备过程样品，实现乳膏工艺过程的晶型变化监控。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为拉曼成像测试的上样治具草图；
图2为阿昔洛韦不同晶型的PXRD图谱；
图3为阿昔洛韦不同晶型及乳膏基质的Raman图谱；
图4为实施例1中20％杂质晶型II含量的不同晶型拉曼成像图(黑色为杂质晶型II,白色为2/3水合物，其他灰色为乳膏基质)；
图5为实施例1中所建立模型的预测值与实际值的关系图。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
以下实施例中，涉及的检测仪器和方法如下：
X-射线衍射法(PXRD)：帕纳科Empyrean锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长配备Bragg-Brentano HighDefinition。入射光路：发散狭缝1/8°，索勒狭缝0.04rad，避光框Mask 10mm，防散射狭缝1/2°；衍射光路：防散射狭缝P7.5；X射线样品台：旋转模式；扫描探测器：PIXcel1D-Medipix3；X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.026°，步长时间：36.465s。数据采集软件Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。
拉曼光谱法：雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪，配置近红外二极管激光源和Rencam电荷耦合器件(CCD)硅检测器。将样品平铺置于显微镜载玻片上，于20倍物镜下聚焦观察并做拉曼成像测试(图1)，检测条件如下：检测波长785nm，检测中心为1300cm-1，激光强度100％，曝光时间0.1s，累计次数1次。扫描面积为2mm2(2mm x 1mm)。
市售阿昔洛韦为晶型2/3水合物。
实施例1
步骤一：阿昔洛韦晶型II的制备方法
称取3.0g阿昔洛韦2/3水合物于室温下加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清后，加入10mL正庚烷析出晶体，并继续搅拌1h。过滤真空干燥24h。所得晶型经过XRD表征为阿昔洛韦晶型II(图2)。
步骤二：阿昔洛韦乳膏的配制
配制含有不同比例的阿昔洛韦晶型II、晶型V(2/3水合物)的软膏样品。软膏样品中阿昔洛韦总质量占比为5％。具体步骤为：按阿昔洛韦晶型II占阿昔洛韦总质量为5％、10％、24％、32％、80％作为实验组(在软膏中的质量占比分别为0.25％、0.5％、1.2％、1.6％、4.0％，转化计算方式为阿昔洛韦晶型II占阿昔洛韦总质量的占比乘以5％)，配制晶型II质量含量为44％(在软膏中质量占比为2.2％)作为验证组。采用等量递增的方式，轻轻研磨后涡旋30min。获取含有不同晶型比例的物理混粉。将乳膏基质(白凡士林)加热至80℃至液状，添加配制好的物理混粉，采用均质机均质，转速为15k rpm。均质至均一后，自然冷却。
步骤三：拉曼成像图谱采集
将样品平铺于方形治具载玻片(如图1所示)上，厚度约2mm。采用激光显微共焦拉曼光谱仪对样品20倍物镜下进行拉曼成像。测试参数为：检测波长785nm，测试中心为1300cm-1，激光强度100％，曝光时间0.1s，累计次数1次，成像区域2mm x1 mm，间隔为4μm*4μm；数据采集分析软件wire 4.3。每一份样品在不同位置平行测试三个面积大小相同的区域。阿昔洛韦不同晶型及乳膏基质的Raman图谱如图3所示。
步骤四：拉曼成像图谱预处理
对拉曼成像获取的数据集，采用主成分分析(PCA)算法，获取杂质晶型II和2/3水合物的成分集中分布图，图4所示，图中黑色代表杂质晶型II集中区域，白色代表2/3水合物集中分布区域。采用均一值法计算，获取每个浓度对应的特征图谱，获取具有代表性的特征曲线，并采用预处理一阶导数(Savizky-Golay滤波器)的方式进行预处理。
步骤五：通过波段筛选的方法，选择波段1200cm-1～1618cm-1。
步骤六：采用偏最小二乘法建立模型，对拉曼光谱矩阵X(X＝TP+E)和浓度矩阵Y(Y＝UQ+F),对得分矩阵T、U做线性回归。即U＝TB，建立模型为Ypredict＝XBQ。对输入输出变量同时压缩，使其相互正交，再用选定的主成分建立模型，消除了其他浓度不相关信息的干扰。同时，采用留一法交叉验证。利用Unscrambler软件，采用PLS方法建立拉曼光谱与浓度之间线性关系，所得模型的R2为0.97。模型的预测值与实际值关系图如图5所示，图中深色为参与模型建立的标定组预测值，浅色为留一交叉验证值的验证组预测值。斜率越接近1，预测值越接近真实值。
步骤七：对验证组测试结果的拉曼图谱进行预测，回收率如下所示：
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，只是步骤一～步骤三同实施例1，步骤四中将预处理方法变为多元散射校正(MSC)。步骤五和步骤六不变。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，只是步骤一～步骤三同实施例1，步骤四中将预处理方法变为标准正态变换(SNV)。步骤五和步骤六不变。
对比实施例1
本实施例与实施例1基本相同，只是步骤一～步骤三同实施例1，步骤四中不进行预处理。步骤五和步骤六不变。
对比实施例2
本实施例与实施例1基本相同，只是步骤一～～步骤四同实施例1，步骤五中为全波段选择。步骤六不变。
对比实施例3
本实施例与实施例1基本相同，只是步骤一～步骤三同实施例1，步骤四中将预处理方法变为去趋势化(Detrend)。步骤五和步骤六不变。
对比实施例4
本实施例与实施例1基本相同，只是步骤一～步骤三同实施例1，步骤四中将预处理方法变为去除基线(Baseline)。步骤五和步骤六不变。
结果如下表所示
对于线性回归模型，主要的评价指标为模型的相关系数以及均方根误差。相关系数反映的是模型的线性相关性，均方根误差体现的模型中采用留一法交叉验证中真实值与预测值之间的偏差情况。从表格的结果可以看出，采用一阶导(Savikzy-Golay法)以及1200～1618cm-1,所得模型的线性相关性最佳，R2为0.97，RMSE为0.0471。在相同的预处理方式，采用全谱法，模型的线性相关低，说明全谱中包含了较多其他组分的信号干扰。在相同的波段选择范围时，不同的预处理方式对于模型R2和RMSE具有明显的差异，从结果中可知，不采用预处理方式或采用Detrend或Baseline、MSC预处理，模型相关系数低于0.9，所得模型预测效果较差。

Claims (3)

1.一种阿昔洛韦软膏的晶型定量方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、通过配制不同比例的晶型II、晶型V即2/3水合物的混粉，按特定的阿昔洛韦的质量占比制备阿昔洛韦软膏，确认混合均匀，获得建模样品, 所述按特定的阿昔洛韦的质量占比制备阿昔洛韦软膏是按阿昔洛韦的质量占比为5%制备阿昔洛韦软膏；
S2、将建模样品，涂抹至载玻片上，置于共焦显微拉曼光谱仪，进行拉曼成像，采集3~6个区域；
S3、对于每一组拉曼成像数据，进行均值处理，获取具有代表性的特征曲线；
S4、对特征图谱采用一阶导数处理，获取数据；
S5、特征波段的选择，采用手动波段选择对特征波段进行筛选；
S6、采用偏最小二乘法建立模型，拉曼光谱矩阵X，X=TP+E，以及浓度矩阵Y，Y=UQ+F,对得分矩阵T、U做线性回归，即U=TB，建立模型为Ypredict=XBQ，对输入输出变量同时压缩，使其相互正交，再用选定的主成分建立模型，消除了其他浓度不相关信息的干扰，同时，采用留一法交叉验证；
S7、采用验证集对模型进行校准验证，并对预测所得结果计算回收率；
S8、将待测阿昔洛韦软膏样品按照步骤S2、S3、S4、S5进行处理，获得拉曼光谱，通过S7建立的模型计算出待测阿昔洛韦软膏样品中的晶型含量；
所述进行拉曼成像的测试条件为：光源波长为785 nm或532 nm，测试区域面积为0.05~50 mm2，激光强度10~100%，曝光时间0.1~5s；
所述特征波段是1200~1618 cm-1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光源波长为785 nm，测试区域面积为2~4 mm2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述将建模样品，涂抹至载玻片上，厚度为2 mm。
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