KR100659927B1 - 다형태를갖는독사조신메실레이트의새로운형태(제iii형) - Google Patents
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Abstract
본 발명은 독사조신 메실레이트의 새로운 결정성 무수물 형태를 제공한다. 이 새로운 형은 결정성이고 무수물 형태이며, 다음의 고 및 중강도의 반사위치:
8.49° 21.03°
11.72° 22.87°
16.03° 25.02°
18.29°
를 갖는 X-선 스펙트럼에 의해 특정화된다.
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 새로운 형태는 그 결정성 특성에 따라, 그 합성과 고형 복용제형으로의 약제학적 제제화공정의 양측면에서 놀라운 장점을 갖는다. 또한, 독사조신 메실레이트의 새로운 형태를 제조하는 방법과 이를 함유하는 약제가 제공된다.
Description
본 발명은 독사조신 메실레이트(doxazosin mesylate)의 새로운 결정성 무수형태, 그 제조방법 및 이 새로운 제 Ⅲ형을 함유하는 약제에 관한 것이다.
INN명칭이 독사조신 메실레이트인 1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸릴)-4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)카르보닐]피페라진 메탄설포네이트는 α₁-수용체 차단제류에 속하는 디아미노퀴나졸릴 유도체이다. 이것은 이 류의 오래된 대표적 물질인 프라조신 하이드로클로라이드와 테라조신 하이드로클로라이드와 밀접한 구조적 유사성을 보인다. 이 두가지 활성물질이 주로 고혈압의 치료에만 사용되는 반면, 독사조신 메실레이트의 경우 부가적인 적용(indication)으로 소위 전립성비대증의 치료효과를 나타낸다.
프라조신과 테라조신과는 달리 독사조신은 치료학적으로 염산염으로서가 아니라 메실레이트 즉, 메탄설폰산의 염으로서 사용된다.
독사조신 메실레이트를 함유하는 약제가 이미 시판되고 있지만, 독사조신 메실레이트는 아직까지 문헌에서 기재된 바 없다. 최초로 독사조신을 개시하고 있는 미국특허 4,188,390호에도 독사조신 메실레이트에 대한 기재는 포함되고 있지 않다. 그 공보에는 단지 독사조신 모노하이드로클로라이드가 실시예에 기재되어 있다.
물에 극히 낮은 용해도 때문에 그 하이드로클로라이드는 약제학적 목적에 적당하지 못하다.
통상의 방법으로 독사조신 메실레이트를 제조하려는 시도들은 매우 어려운 것으로 밝혀지고 만족스럽지 못한 결과를 낳았다. 한편, 독사조신 염기는 염을 형성하는 데 사용되는 일반적인 용매들에는 거의 녹지 않는다. 다만 예를 들면, 디메틸포름아미드와 같은 극성, 비양성자성, 고-비점의 용매들에는 잘 녹는다. 그러나 이 용매중에서 독사조신 메실레이트의 용해도는 염기와 비슷하므로, 메실레이트의 수율이 전체적으로 만족스럽지 못하다. 더욱이, 약리학적 측면으로 볼 때, 디메틸포름아미드는 치료적 활성물질에 심각히 잔류하는 용매이다. 제약학적으로 활성인 물질에 잔류하는 용매에 관한 최신의 "ICH 안내서"(ICH Guidelime : Residual Solvents, Pharmeuropa Vol. 8, No. 1, page 103, March 1996)에서는 디메틸포름아미드를 확인된 독성을 갖는 용매로서 제 2류에 분류하고 그 용매의 허용 잔류 함량을 500ppm까지로 제한하고 있다.
다른 한편, 염을 형성하는 두 번째 표준 방법도 또한 독사조신 염기와 그 염의 독특한 특성 때문에 실패하고 있다. 독사조신 염기는 예를 들면 아세트산과 같은 약산에 용해되며 이 상태에서 약제학적 활성물질에 불가피한 불용성 외부 입자의 제거를 위한 여과정제(clarification filtration)를 실시하며, 그런 다음 메탄설폰산 또는 메탄설폰산의 염을 가하여 메실레이트를 침전, 생성시킬 수 있다. 그러나 이 과정을 실온에서 수행할 때는 여과해낼 수 없는 겔이 생성된다. 이 과정을 더 높은 온도, 예를 들면 50℃에서 수행하면 이 겔이 뭉치거나, 더 높은 농도에서는 2차적인, 비-고화성(non-solidifying) 오일상물질로 분리되어 나온다. 예를 들면, 아세톤과 같은 유기용매를 부가함으로써 침전되는 독사조신 메실레이트의 흡인능(suction capacity)을 개선할 수 있다. 그러나, 이 생성물을 건조하면 높은 습기함량 때문에 덩어리가 형성되고, 모액(mother liquor)으로부터의 불순물, 특히 색채를 띠는 불순물이 그 안에 포함된다. 결국, 독사조신 메실레이트의 형태는 X-선 스펙트럼에서 보이는 바와 같이 무정형으로 더욱이 흡습성을 띠는 형태로 얻어진다. 열분석에서는 이 물질이 267℃에서 분해되어 녹기에 앞서서 200℃에서 발열성 변형(exothermic transformation)을 일으키는 것을 보여준다.
따라서 이 발명은, 그 물성, 특히 그 결정성 특성과 물에서의 행태(behavior)가 화학적 합성시 그리고 약제학적 제형화시 취급이 간편한 독사조신 메실레이트의 결정성 무수 형태를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형을 제조하는 방법을 제공한다.
더 나아가 본 발명은 통상의 부형제와 담체와 함께 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제를 제공한다.
이러한 목적은 본 발명에 따라서 아래에 제 Ⅲ형으로 표시되는 독사조신 메실레이트의 새로운 결정성 무수물 형태에 의해 이루어진다.
따라서 이 발명은 다음과 같이 고 및 중강도(high and medium intensity)의 반사위치(reflex position):
8.49° 21.03°
11.72° 22.87°
16.03° 25.02°
18.29°
를 갖는 X-선 분말 분포도(X-ray powder diagram)를 보이고 결정성이고 무수물 형태인 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 제 Ⅲ형은 Cu-Kα₁방사선을 이용하고 5。에서 35。의 회절 각 범위 2 θ 내의 0.017。의 면간격(spacing)을 갖는 Ge 단색광기(monochromator)를 사용하여 측정한, 도 1에 나타낸 바의 X-선 회절무늬와 다음의 고 및 중강도의 반사위치 :
8.49° 21.03°
11.72° 22.87°
16.03° 25.02°
18.29°
에 의해서 특정화된다.
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형은 X-선 회절무늬 이외의 다른 많은 특성에서 다른 형태의 독사조신 메실레이트와 구별된다. 그러므로 이러한 특성들은 이것을 다른 형태와 구분하는 데 사용될 수 있다.
더 나아가 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형은 시차 열분석(differential thermal analysis: DTA)으로 특정화될 수 있다. 도 2에 나타낸 150℃에서 300℃ 범위에서 측정한 제 Ⅲ형의 DTA 스펙트럼으로부터 볼 때 제 Ⅲ형은 제 Ⅲ형의 녹는 점에 대응하는, 281℃에서의 단일 흡열 봉우리(single endothermic peak)에 의해 특정화된다.
또한 본 발명은
(1) 독사조신 염기를 용매 없이 또는 유기용매중에서 아세트산을 이용하여 독사조신 아세테이트로 전환시키고,
(2) (1)단계에서 얻은 용액을 뜨거운 상태에서 정제하고(clarify) 메탄설폰산과 혼합하고,
(3) (2)단계에서 얻은 용액을 30℃에서부터 사용한 용매의 환류온도 사이에서 교반하여 완전히 결정화시키고 그렇게 얻은 용매 부가물(adduct)을 여과하여 회수하고,
(4) 흡습상태인 용매 부가물을 저급 알코올에 도입하고 환류상태로 10분에서 12시간 동안 끓이고,
(5) (4)단계에서 얻은 용액을 실온으로 냉각하고 침전된 결정을 여과하여 회수하는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 제 1단계에서 독사조신 염기는 아세트산으로써 독사조신 아세테이트로 전환된다. 전환(conversion)은 용매 없이 또는 바람직하게는 유기 용매중에서 수행한다. 적당한 용매의 예로는 저급 알코을 또는 에스테르를 들 수 있으며, 에틸아세테이트와 같은 에스테르 용매가 바람직하다. 반응동안 아세트산에 대한 독사조신 염기의 비율은 1:2에서 1:5 사이, 바람직하게는 1:2에서 1:3 사이로 한다. 반응온도는 40에서 100℃ 사이, 바람직하게는 60에서 90℃ 사이, 특히 80℃이다. 각각의 경우 반응혼합물의 조성에 따라 달리 할 수 있다.
제 1단계에서 얻은 용액을 뜨거운 상태에 있을 때 정제하고, 메탄설폰산과 혼합한다. 빙초산과, 유기용매, 바람직하게는 제 1단계에서 사용한 유기용매와의 뜨거운 혼합물(이 때 부피비는 바람직하게는 1:1로 한다.)을 이용하여 여과층(filter layer)을 세척한 다음, 여액과 세척액을 합하고 메탄설폰산과 섞는다. 메탄설폰산은 독사조신 아세테이트에 대하여 동몰량으로 또는 10몰%까지 약간 과량으로, 바람직하게는 7몰%까지 약간 과량을 사용할 수 있다. 동몰량의 메탄설폰산을 가하는 것이 바람직하다. 메탄설폰산은 70% 수용액의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 다음 단계에서는 여전히 용매로 흡습상태인 용매 부가물(solvent adduct)을 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올, 바람직하게는 메탄올로 도입하고 10분에서 12시간 사이로, 바람직하게는 6에서 9시간동안 환류한다. 이 때에 저급 알코올은 흡습상태인 용매 부가물에 대하여 1:5에서 1:20 사이의 양으로 사용한다.
마지막 단계에서는, 위와 같이 얻은 용액을, 흡인된(aspired) 화합물이 결정 형태로 충분히 침전될 때까지 실온으로 냉각한다. 침전된 결정을 통상의 방법으로 여과하여 회수한다.
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형은 그 결정성 특성에 기초하여, 그 합성과 생성물 순도의 측면과 또한 고형상 복용제형으로의 약제학적 공정에 있어서 모두 놀라운 장점을 갖는다. 위에서 설명한 바와 같이, 통상의 방법으로 제조한 독사조신 메실레이트의 여러 형태들은 유기용매 존재하에서 조차 부피가 큰 겔-상 침전물의 형태로 얻어지며, 다량의 모액을 포함하며 따라서 각각 50% 까지의 수분함량과 건조손실(drying loss)을 갖는다. 이러한 불순물때문에, 특히 색채를 띠는 불순물이 건조된 생성물에 포함 즉 흡수된다. 더욱이 그러한 겔-상의 부피가 큰 생성물은 극히 장시간의 여과와 원심분리를 요하기 때문에, 제조공정의 측면에서 매우 불리하다.
이와 비교할 때, 본 발명에 따른 제 Ⅲ형은 완전한 결정으로 형성된 무색의 고체물질로서 얻어지므로 쉽게 여과 및 원심분리를 할 수 있다. 부착된 모액은 여과덩이(filter cake)를 적당한 용매로 세척함으로써 쉽게 제거할 수 있어서 고순도의 생성물을 얻을 수 있다.
무정형 고체, 그리고 흡습성 고체 등은, 예를 들면, 낮은 체적밀도(bulk density)와 부족한 유동특성(flow properties)을 갖기 때문에 전혀 약제로서 제조될 수 없다. 더욱이, 흡습성 고체를 다루는 데 있어서는, 예를 들면, 최종 생성된 약제의 활성성분의 함량 또는 안정성과 관련하여서 재현성 있는 결과를 얻기 위해서는 특별한 조작 기술과 장치가 필수적이다.
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형은 독사조신 염기와 그 약제학적으로 허용되는 산부가염과 마찬가지로, 그리고 시판되고 있는 형태학적 특성이 밝혀지지 않은 독사조신 메실레이트와 마찬가지 용도로 치료학적으로 사용될 수 있다. 주 적용(indication) 영역은 고혈압의 치료와 전립성 비대증의 치료이다.
그러므로 본 발명은 더 나아가 통상의 부형제와 담체와 함께 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형은 경구와 비경구 투여 제형을 포함하는 통상의 투여제형으로 제형화할 수 있다. 정제나 캅셀제가 바람직한 제형들이다. 이러한 제형들은 통상의 혼합방법에 의해 그리고 통상의 보조제와 담체, 또한 결합제, 붕해제, 향미제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 복용량은 독사조신 염의 공지의 형태와 마찬가지로 할 수 있다.
본 발명을 아래 실시예로서 설명한다.
실시예 1
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형의 제조
1리터 삼구 플라스크에서 빙초산 200ml와 에틸아세테이트 200ml를 80℃로 가열하며 독사조신 염기 200g을 용해시켰다. 메산설폰산(70%) 23ml를 가한 후, 뜨거운 용액을 수퍼셀(Supercel) 막(layer)을 통과시켜 정제하고 여과막을 빙초산과 에틸아세테이트(1:1)로 이루어진 30ml의 뜨거운 혼합물로 세척하였다. 이 혼합 용액에 메탄설폰산(70%) 23ml를 추가로 가하고 그 용액을 50℃에서 한 시간동안 교반하여 결정화가 일어나도록 하였다. 10℃로 냉각하고 두시간 교반한 후 침전 고체를 흡인법(suction)으로 여과하고 에틸아세테이트 200ml로 세척하였다.
에틸아세테이트로 흡습상태인 용매 부가물을 1.0리터 메탄올에 넣고 9시간 환류시킨다. 실온으로 냉각하고 흡인법으로 여과하여 도 1에 나타낸 제 Ⅲ형의 X-선 회절스펙트럼을 보이는 무색 고체 240g(99% th.)을 얻었다.
실시예 2
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형의 제조
실시예 1에 따라 제조한 에틸아세테이트로 흡습상태인 독사조신 메실레이트를 3배 부피량의 에탄올에서 3시간 환류하였다.
실온으로 냉각하고 흡인법으로 여과하여, 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형의 X-선 회절무늬를 가지며 또한 도 2에 재현된 DTA 스페트럼을 보이는 무색 고체를 정량적인 수율로 얻었다.
본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형은 그 결정성 특성에 따라, 그 합성과 고형 복용제형으로의 약제학적 제제화공정의 양측면에서 놀라운 장점을 갖는다.
도 1은 본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형의 X-선 회절무늬이며,
도 2는 본 발명에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형의 DTA 스펙트럼이다.
Claims (4)
- 다음의 고 및 중강도의 반사위치를 가지는 X-레이 분말 분포도를 가지는 것을 특징으로 하는 결정성 무수 형태의 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형.8.49° 21.03°11.72° 22.87°16.03° 25.02°18.29°
- (1) 독사조신 베이스를 초산과 반응시켜서 독사조신 아세테이트로 전환시키고,(2) 제 1공정에서 얻어진 용액을 가열된 상태에서 메탄설폰산과 혼합하여 용해시키고,(3) 제 2공정에서 얻어진 용액을 30℃ 내지 사용된 용매의 비점까지의 온도에서 교반하여 결정화를 완결시켜서 얻어진 용매화물을 여과하여 회수하고,(4) 습한 용매화물을 탄소수 1 내지 2의 저급알콜 중에 투입한 다음 10분 내지 12시간동안 환류시킨 다음,(5) 제 4공정에서 얻어진 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 침전된 결정을 여과하여 회수함을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 독사조신 메실레이트 제 Ⅲ 형을 제조방법.
- 통상의 부형제와 담체와 함께 제 1 항에 따른 독사조신 메실레이트의 제 Ⅲ형을 함유하는 것을 특징으로 하는 전립성 비대증의 치료 및 예방용 약제.
- 제 2항에 있어서, 공정 (1)을 유기용매 중에서 행하는 방법.
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