JPS5849370A - 新規な３−フエニル−４−キナゾロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状も
しくは分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、そし
てＲ，、Ｒ２及びＲ３はこの順序でそれぞれ５位、６位
及び７位あるいは６位、７位及び８位に結合しており、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、トリフル
オロメチル基又はニトロ基、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水
素原子又は直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示す）
で表わされる新規な４−キナゾロン誘導体に関する。

さきに本発明者らは４（５Ｈ）−キナゾロン誘導体が強
い血管拡張作用を有し、血管拡張剤、血流改善剤、抗高
血圧剤又は抗動脈硬化剤として有用であることを見出し
た（特開昭５５−８６７６１号、同昭５６−５１４６１
号、同昭５６−５７７６８号及び同昭５６−６５８７７
号各明細書参照）。

本発明者らはさらに研究春型ねた結果、一般式■で表わ
゛される新規化合物を創製し、このものが、前記の明細
書に記載の化合物と同等もしくはｉれ以上に強い血圧降
下作用を有することを見出した。

式ｌの化合物は、一般式 で表わされる２−寧≠：＃立メチルー４−キナゾロン誘
導体に、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ３は前記の意味を有する）で表わされるイソシ
アネートもしくは一般式 （式中Ｒ６及びＲ６は前記の率味を有する）で表わされ
るカルバミン酸誘導体を作用させるか、又は一般式 ％式％（） （式中又は塩素原子、低級アルコキシ基又は置換基を有
してもよいアリールオキシ基を示す）で表わされる化合
物を脱塩酸剤の存在下に作用させ、得られる生成物（旬
に一般式 （式中Ｒ６及びＲ６は前記の意味を有する）で表わされ
るアンモニア又はアミンを作用させることにより製造で
きる。本反応は次式により示される。式中の各記号は前
記の意味を有する。

（■、Ｉｔ６＝Ｈ） 出発物質として用いられる弐Ｈの化合物は例えば下記の
方法により得られる。６−アルコキルジカルボニル−５
，フージアルキル−もしくは７−アルコキシカルボニル
−６，８−ジアルキル−２−メチル−３−フェニル−４
−キナソロ／誘導体を臭素化することにより製造される
２−ブロモメチル−６−ニトキシカルボニルー５，７−
ジフルキルー３−フェニルー４−キーｊ−ソロ／又は２
−ブロモメチル−７−アルコキシカルボニル−６，８−
ジアルキル−３−フェニル−４−キナゾロン誘導体（特
開昭５６−５７７６８号明細書参照）に、溶剤例えばジ
メチルホルムアミド中でチオ酢酸ナトリウムを作用させ
、次いで生成物（■）を溶剤例えばメタノール又はエタ
ノール中でアンモニアを作用させることにより、弐■の
化合物を製造できる。この製造工程の各反応は次式によ
り示される。式中の各記号”は前記の意味を有する。化
合物■は新規物質である。

１１ （■）　　　　０ 弐璽の化合物としては、例えば下記のものが用いられる
。７−ニトキシカルボニルー、７−プロポキシカルボニ
ル−，７−インブトキシカルボニルー、７−プトキシカ
ルホ゛ニルー又ハフーイソブトキシカルボニル−６，８
−ジメチル−２−メルカプトメチル−６−フェニル−４
（３Ｈ）−キナゾロン、７−ニトキシカルポニルー、７
−グロポキシカルボニルー、７−インブトキシカルボニ
ルー、７−ブドキシカルボニルー又は７−インブトキシ
カルボニルー６．８−ジメチル−２−メルカプトメチル
−５’−、（ｏ−１ｍ−又はｐ−クロロフェニル）−１
３−（ｏ　−１ｍ−又はｐ−ブロモフェニル）−５５−
（ｏ　−１ｍ−又はｐ７フルオロフエニル）−１３−（
。

−１ｍ−又はｐ−二トロフェニル）−１３−（ｏ−、ｍ
−又はｐ−トリル）−又は３７（ｏ−１ｍ−又＆、−！
、ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−４（５Ｈ）−キ
ナゾロン、６−ニトキシカルポニルー、６−プロポキシ
カルボニル−５イノグロボキシカルポニルー、６−ブト
キシカルボニル−又は６−インプトキシカルボニルー５
．７−シメチルー２−メルカプトメチル−６−フェニル
−４（ＡＨ）−キナゾロン、６−ニトキシカルボニルー
、６−プロポキシカルボニル−，６−イツグロポキンカ
ルボニルー、６−ブトキシカルボニル−又は６−インプ
トキシカルボニルー５，７−シメチルー２−メルカプト
メチル−３−（０−１ｍ−又はｐ−クロロフェニル）−
１５−（ｏ−１ｍ−又はｐ−ブロモフェニル）−１３−
（０−１ｍ−又はｐ−フルオロフェニル）−１３−（，
０−ｌｍ−又はｐ−ニトロフェニル）−１５−（ｏ−ｌ
ｍ−又はＩ）−）リル）−又は６−（０−１ｍ−又はＴ
）−）リフルオロメチルフェニル）−４，（’５Ｈ）−
キナゾロ／などがあげられる。

弐■のインシアネートとしては例えばメチルイノシアネ
ート、エチルイソシアネート、ゾロビルイソシアネート
、イソプロピルイン７アネート、ブチルインシアネート
、ｔｅｒ、ｔ−プ・チルイソシアネートなどがあげられ
る。　　　　　゛式■のカルパミ／酸−導体としては、
Ｎ、Ｎ　−ジメチルカルバモイルクロリド、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルカルバモイルクロリド、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカル
バモイルクロリド、Ｎ、Ｎ−シフチルｆ）　／ｌ／　ハ
モイルクロリド、’　Ｎ、Ｎ−イノブチルカルバモイル
クロリド１．Ｎ、Ｎ−シアミルカルバモイルクロリド、
Ｎ−７”チル−Ｎ−メチルカルバモイルクロリド、Ｎ−
ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルクロリド、Ｎ−ブチル
−Ｎ”ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルクロリドなどがあ
げられる。

式Ｈの化合物に弐Ｉのインシアネート又は式■のカルバ
ミン酸誘導体を作用させるに際して　−は、式■の化合
物１モルに対し、式■又は■の化合物を１〜５モル、好
ましくは１．２〜２モルの割合で用い、溶剤又は希釈剤
中で反応させることが好ましい。

溶剤又は希釈剤としては、普通の不活性有機ｆｆｌ媒、
例、ｔハヘンゼン１、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロ
ヘキサン、クロロホルム、クロロホルム・ン、ジオキサ
ン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、ピリジン、アセトニトリルなど並びにこれらの混合物
が用いられる。

反応は不活性ガス例えば窒素ガス又はアルゴンガス雰囲
気中で行うことが好ましく、反応温度は室温ないし１５
０℃、好まし、くは２０〜１００℃である。反応時間は
反応温度により異なるが、室温では３０分間〜５時間、
当然のことながら溶剤の沸点付近の温度では室温の場合
より短い時間で反応は終了する。

本反応は触媒又は脱塩酸剤の存在下で行うこともできる
。触媒又は脱塩酸剤としては３級アミン、例えばジメチ
ルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ−アルキルピペリジ
ン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミンな
どが用いられる。反応生成物は常法により単離精製する
ことができる。

本発明の化合物（１）を式■の中間体を経て製造するに
際しては、常法により式■の゛化合物に式■の化合物を
脱塩酸剤の存在下に作用させて式■の中間体を製造する
。式Ｖの化合物としてはホスゲン、クロロ炭酸エステル
例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどのアル
キルエステル、クロロ炭酸ｐ−クロロフェニル一りロロ
炭酸−ｐ−）！Ｊルなどの置換アリールエステル、クロ
ロ炭酸フェニルなどが用いられる。

次イで式■の中間体に式■のアンモニア又はアミンを作
用させる。式■の中間体は単離精製せずにそのまま用い
ることもできる。式■のアミンとしては、例えばメチル
アミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソブチルア
ミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブ
チルアミンなどの１級アミン、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジプロピルアミン、ジインプロピルアミン、
ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、シアミルアミン
、Ｎ−メチルブチルアミン、Ｎ−エチルブチルアミン、
Ｎ−７”チルーｔｅｒｔ−ブチルアミンなどの２級アミ
ンがあげら、れる 式■９中間体と式■の化合物との反応は、溶剤の不在下
に式■の化合物を大過剰に用いて行ってもよいが、通常
は溶剤又は希釈剤中で行われる。この際式■の化合物の
使用量は式■の中間体１モルに対し１〜５モルである。

溶剤又は希釈剤としては、水、アルコール類゛例えばメ
タノール、エタノール、ゾロパノールのほか、各種の有
機溶剤を用いることができる。

反応温度は室温ないし１００℃であり、８０℃付近の温
度で反応させると数時間で反応が終了する。

副生ずるアルコール又はフェノール誘導体は常圧又は減
圧下で蒸留、水蒸気蒸留又は抽出などの操作で除去する
ことができる。反応生成物は常法により容易に単離精製
することができる。

式ｌの化合物は新規物質であって強い降圧作用を有し、
高血圧症に対する治療剤として有用であり、また血管拡
張作用を有することから、末梢性血流障害、虚血性心疾
患、虚血性脳血管障害及び老人性痴呆症などに対する血
流改善剤として、さらに動脈硬化症に対する予防又は治
療剤として有用である。

従って本発明は更に、式ｌの化合物を有効成分とする抗
高血圧剤、血管拡張剤、血流改善剤又は抗動脈硬化剤で
ある。

本発明の医薬は１種又は数種の式１の化合物をそのまま
用いてもよいが、一般に普通の賦形剤及び補助剤と共に
錠剤、顆粒−剤、粉剤、注射剤、リンゲル液その他の製
剤の形で用いられる。

これらの製剤は常法により製造できる。

実施例１ ａ）５−（ｏ−クロロフェニル）−６−ニトキシカルボ
ニルー５，７−シメチルー２−メルカプトメチル−４−
キナゾロンの製造：２−ブロモメチル−５−（ｏ　−ク
ロロフェニル）−６−ニトキシカルボニルー５．７−シ
メチルー４−キナゾロン１ｙ−のジメチルホルムアミド
４　ｍｌ中の溶液を氷冷し、これにチオ酢酸ナトリウム
２３５乾燥する。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで分離精製し、ベンゼン−酢酸エチル混合液（９
５：５）で溶出する分画を集めてメタノールから再結晶
すると、融点１０６〜１０５℃の２−（アセチルメルカ
プトメチル）−６−（ｏ　−クロロフェニル）−６−ニ
ドキシカル２２２ｒｎ９をアンモニアガス飽和メタノー
ル’ｌ”ｍｌ中に加え、水冷下に窒素ガス雰囲気中で１
５分間攪拌する。次いで減圧下に反応液を蒸発乾固させ
、得られた残留物（３−（Ｇ−クロロフェニル）−６−
ニトキシカルボニル−Ｓ、７−シメチ／Ｌ／−２−メル
カプトメチル−４−キナゾロン〕をそのまま次の反応に
付した。

ｂ）２−（Ｎ−メチルカルバモイルメルカプトメチル）
−５−（０−クロロフェニル）−６−ニトキシカルボニ
ルー５，７−シメチル−４−キナゾロンの製造：ａ）で
得られた残留物をベン　□ゼン１０ｍ／に溶解し、これ
にメチルイノシアネ−）　０．５　ｔｎｌを加え、窒素
ガス雰囲気中で室温で６０分間攪拌する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物に氷を加えてよく混和し、ベンゼンで
抽出する。ベンゼン抽出液を水洗し、芒硝で乾燥したの
ち溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製すると、無色飴状物１７６■が得
られる。これを無水エチルエーテルに溶解し、水冷下に
乾燥塩酸ガスを導入する。析出した沈殿をｒ過し乾燥す
ると、目的の２−（Ｎ−メチル力ルバモイルメルカフ。

トメチル）　−３−（ｏ−クロロフェニル）−６−ニト
キシカルボニルー５．７−　シメｆｔｖ−４−キナゾロ
ン塩酸塩（融点１１６〜１２０℃）１７５■（収率７０
，７％）が得られる。遊離塩基のマス及びＮＭＲスベク
）／ｌ／を次に示す。

マススペクトル：ｍ／ｅ、４５９．４２４．４１４．３
６７．３３５（ベース−イオン・ピーク）ＮＭＲ＝スペ
クトル：δ（ｐｐｍ　、　ＣＤＣｌ、中で測定）１、・
４１（５Ｈ，ｔ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２，７７（
５Ｈ，ｓ）、２．８’６　（’５Ｈ，ｓ　）、５．８８
（２Ｉ（、ｄ）、４．４１　（２Ｈ，Ｑ　）、、６．０
０（ＩＨ。

ブロード）、７．６〜７．７　（５Ｈ％Ｉｌｌ　）実施
例２ ゛　実施例１と同様に操作して、３−（０−クロロフエ
ニＡ＝、）、−６−ニトキシカルボニルー５．７−ジメ
チ）ｖ−２−メルカプトメチル−４−キナゾロンにエチ
ルインシアネートを作用させると、同様な収率で融点１
９０〜１９２℃（メタノールかう再結晶）の３−（０−
クロロフェニル）−２−’（Ｎ−エチルカルノ（モイル
メルカプトメチル）−６−ニトキシカルホニ チルー４−キナゾロンが得られる。

試験例 高血圧自然発症ラフ）’（Ｓ）ｉＲ）θ）血圧に対する
作用： 生後１５週令以上（収縮期血圧１９［１ｇＨｇ以上）で
体重２００〜３０ｏｚの雄性のＳＨＲを用い、尾動脈の
収縮期血圧を測定した。血圧の測定はＳＨＲを６７±２
℃の保温器で１０分間加温し、皮膚血管を拡張させたの
ち、ラット尾動脈圧測定装置（ＫＮ−２０９、夏目製作
新製）を用いて非観血的に行った。測定は試験化合物投
与後、所定時間ごとに各２ツトにつき４回ずつ行い平均
値を求めた。試験化合物は０．５％のカルボキシメチル
セルロース溶液に懸濁シ、１０ｍ９　／　ｋｙの割合で
経口投与した。結果は次表に示すとおりである。表中の
数値は６〜４匹の平均値であり、括弧内の数値は投与前
面圧からの減少値である。

出願人　石　　川　　正　　幸 代理人　弁理士小　林　正　雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状も
   しく７は分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、そ
   してＲ，、Ｒ２及びＲ８はこの順序でそれぞれ５位、６
   位及び７位あるいは６位、７位及び８位に結合しており
   、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、トリフ
   ルオロメチル基又はニトロ基、Ｒ６及びＲ６はそれぞれ
   水素原子又は直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示ス
   ）で表わされる４−キナゾロン誘導体。 ２一般式 （式中Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は後記の意味を有する
   ）で表わされる化合物に、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ６は後記の意味を有する）で表わされるインシ
   アネートもしくは一般式 （式中Ｒ６及びＲ６は後記の意味を有する）で表わされ
   るカルバミン酸誘導体を作用させるが、又は一般式 １１ ％式％（） （式中Ｘは塩素原子、低級アルコキシ基又は置換基を有
   していてもよいアワールオキシ基を示す）で表わされる
   化合物を脱塩酸剤の存在下に作用させ、得られる生成物
   に一般式 （式中Ｒ６及びＲ６は後記の意味を有する）で表わされ
   るアンモニア又はアミンを作用させることを特徴とする
   、一般式 （式中Ｒ３及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状も
   しくは分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、そし
   てＲ，、Ｒ２及びＲ３はこの順序でそれぞれ５位、６位
   及び７位あるいは６位、７位及び８位に結合しておりｓ
   、　Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、トリ
   フルオロメチル基又はニトロ基、Ｒ６及びＲ６はそれぞ
   れ水素原子又は直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示
   す）で表わされる４−キナゾロン誘導体の製法。 ６、　触媒又は脱塩酸剤の存在下にインシアネート又は
   カルバミン酸誘導体を作用させることを特徴とする特許
   請求の範囲第２項に記載の方法。 ４、　式■の化合物として、一般式 （式中Ｒ１及びへは低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状もし
   くは分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、そして
   Ｒ，、Ｒ２及びＲ３はこの順序でそれぞれ５位、６位及
   び７位あるいは６位、７位及び８位に結合しており、Ｒ
   １は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、トリフルオ
   ロメチル基又はニトロ基を示す）で表わされる化合物に
   アンモニアを作用させて得られた生成物を使用すること
   を特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ５、　特許請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分
   とする血管拡張剤、血流改善剤、血圧降下剤又は抗動脈
   硬化剤。