RU2045530C1 - (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле - Google Patents

(+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле Download PDF

Info

Publication number
RU2045530C1
RU2045530C1 SU925011263A SU5011263A RU2045530C1 RU 2045530 C1 RU2045530 C1 RU 2045530C1 SU 925011263 A SU925011263 A SU 925011263A SU 5011263 A SU5011263 A SU 5011263A RU 2045530 C1 RU2045530 C1 RU 2045530C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
dihydro
dimethyl
pyrano
oxadiazole
Prior art date
Application number
SU925011263A
Other languages
English (en)
Inventor
Матсумото Хироо
Сето Киетомо
Сакода Риозо
Original Assignee
Ниссан Кемикал Индастриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ниссан Кемикал Индастриз Лтд. filed Critical Ниссан Кемикал Индастриз Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2045530C1 publication Critical patent/RU2045530C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Использование: в медицине, в частности в синтезе препарата. полезного при лечении гипертензии. Сущность изобретения: продукт (+)форма 7,8-дигидро -6,6-диметил -7-окси-8- амино-6Н- пирано(2,3 f)бенз- 2, 1,3-оксадиазол, угол вращения при 25°С +189, выход 96% т. пл. 145 - 146°С. 2 табл.

Description

Изобретение относится к оптически активному пиранобензоксадиазольному соединению, которое является важным интермедиатом при синтезе оптически активного производного пиранобензоксади- азола, полезного при лечении гипертензии (артериальной гипертонии) и астмы, и к способам оптического раз- деления пиранобензоксадиазольного соединения в форме рацемической модификации.
В форме рацемической смеси, как это описано в Выкладке патента Японии N 49788/1990 и в патенте США N 4900752, получается производное пиранобензоксадиазола, представленное формулой (III)
O
Figure 00000001
в которой А представляет гидроксильную группу или группу ОС(О)СH3-nХn, в которой Х представляет атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу или метокси-группу, а n представляет 0 или целое число 1-3;
когда R1 представляет атом водорода, R2 представляет атом водорода, группу С(Z)СH3-nХn, в которой Z представляет атом кислорода или атом серы, а Х и n являются такими, как это определено выше, или группу С(Z)NHCH3-nХn, в которой Z и n являются такими, как это определено выше; и когда RI не представляет атом водорода, R1 и R2 вместе представляют группу (СH2)m-1C(Z), в которой m представляет целое число 4 или 5, а Z является таким, как это определено выше, группу (СН2)m-2NHC(Z) или группу (СH2)m-2OC(Z), в которой Z и m являются такими, как это определено выше. Соединение III проявляет интенсивные сосудорасширяющие и гипотензивные (понижающие артериальное давление) активности и таким образом, как это ожидается, являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения гипертензии, стенокардии, аритмии, нарушений мозгового кровообращения и астмы.
Как это описано в выкладке патента Японии N 49788/1990, соединение III может быть синтезировано следующим образом. Схема реакции I
Figure 00000002

Figure 00000003

Cхема реакции 2
Figure 00000004

Figure 00000005

Cхема реакции 3
Figure 00000006
Figure 00000007

Cхема реакции 4
Figure 00000008
Figure 00000009

Cхема реакции 5
Figure 00000010
Figure 00000011

В приведенных схемах реакции, Y представляет уходящую группу, такую как атом галогена (например, атом хлора, брома или йода), ацетокси-группа или трифторацетокси-группа;
YI представляет атом хлора, атом брома, атом йода, орто- или п-толуолсульфонатную группу или метансульфонатную группу; и m, n и Х являются такими, как это определено выше.
Соединение (А), которое является соединением III, в котором RIпредставляет атом водорода, может быть получено путем взаимодействия пиранобензоксадиазольного соединения, которое получается в форме рацемической смеси (вкратце называется как соединение (± 1) в дальнейшем), с ацилирующим реагентом YC(O)CH3-nХn, в котором Х, Y и n являются такими, как это определено выше, не обязательно в присутствии основания (относится к Схеме реакции I).
Соединение (В), которое является соединением (III), в котором RIпредставляет атом водорода, может быть получено путем взаимодействия соединения (± 1) c изоцианатом С(О)NCH3-nХn или изотиоцианатом ХnCH3-nNC(S), в котором Х, Z и n являются такими, как это определено выше (относится к схеме реакции 2).
Соединение С, которое является соединением III, в котором R1 и R2вместе представляют группу (СH2)m-1C(O), может быть получено путем взаимодействия соединения (± 1) с ацилирующим реагентом УС(О)(СН2)m-1Y1, в котором Y, Y1 и m являются такими, как это определено выше, необязательно в присутствии основания, а затем циклизацией продукта реакции необязательно в присутствии основания (относится к Схеме реакции 3).
Соединение Д, которое соединением III, в котором R1 и R2 вместе представляют группу (СH2)m-2NHC(Z), в которой Z и m являются такими, как это определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения (± 1) с изоцианатом (О)CN(CH2)m-2Y1 или изотиоцианатом (S)CN(CH2)m-2YI,в которой YI и m являются такими, как это определено выше, а затем циклизацией продукта реакции необязательно в присутствии основания (относится к схеме реакции 4).
Соединение (Е), которое является соединением (III), в котором R1 и R2 вместе представляют группу (СН2)m-2OC(O), в которой m является таким, как это определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения (± 1) с галоген-карбонатом YC(О)О(СH2)m-2Y1, в котором Y, Y1и m являются такими, как это определено выше, необязательно в присутствии основания, а затем циклизацией продукта реакции необязательно в присутствии основания (относится к схеме реакции 5).
В указанных схемах реакции, соединение III, в котором Z является атомом серы, может быть получено сульфурированием соответствующего соединения, в котором Z является атомом кислорода, с помощью реагента Ловиссона.
Как описывается в выкладке патента Японии N 49788/1990, соединение (± 1) может быть получено следующим образом:
Figure 00000012

Соединение (± 1) может быть получено путем обработки известного соединения F с гипохлоритом натрия, восстановлением N-оксидной группы соединения G, полученного таким образом, с помощью восстановителя, такого как триэтилфосфат, а затем взаимодействием полученного таким образом соединения (Н) с аммиаком в инертном растворителе.
Однако нигде не сообщено об оптическом разделении соединения (± 1).
Кроме того, упомянутое рацемическое соединение III, которое обладает асимметрическими атомами углерода в положениях 3 и 4 пиранового цикла, имеет два оптических изомера (соединения III* и III**). Однако упомянутая выкладка патента Японии N 49788/1990 не описывает ни эти оптически активные производные пиранобензоксадиазола, ни какой-либо способ получения этих оптически активных производных.
В области медицины часто наблюдается, что оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности и безопасности (безвредности). Поэтому является желательным оптически разделять эти изомеры для того, чтобы разрабатывать лучшие лекарственные средства.
Авторы изобретения обнаружили, что оптически активное производное пиранобензоксадиазола, соответствующее соединению III*, которое синтезируется через оптически активное пиранобензоксадиазольное соединение, показывающее правое вращение в этаноле, соответствующее соединению (± 1), которое будет описано ниже, заметно является превосходным по сравнению с оптически активным производным пиранобензоксадиазола, соответствующим соединению (III**), которое синтезируется через энантиомер, соответствующий соединению (-) I, которое будет описано ниже с точки зрения лекарственной активности.
Краткое описание
Таким образом, изобретение относится к способам оптического разделения соединения (± I), который включает реакцию взаимодействия пиранобензоксадиазольного соединения формулы ( I)
O
Figure 00000013
[(±)1] в форме рацемической смеси с оптически активной карбоновой кислотой формулы II
HO
Figure 00000014
O
Figure 00000015
O2H а затем разделение полученной таким образом диастереомерной соли. Кроме того, изобретение относится к оптически активному пиранобензоксадиазольному соединению (+) I, показывающему правое вращение в этаноле, соответствующему указанному соединению [+] I, из двух оптических изомеров, полученных по упомянутому способу.
Соединение II, которое является оптическим активным разделяющим реагентом и встречается в виде двух оптических изомеров соединения [+] II и [-] II, может быть синтезировано по методу, описанному в выкладке патента Японии N 83144/1986.
Теперь способ оптического разделения соединения (± I) на соединение ([+] 1) и его антипод, а именно, соединение ([-] I), будет описан подробно.
Схема реакции I
Стадия А
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019

Стадия Б
Figure 00000020
Figure 00000021

В cтадии А соединение (± I) подвергается взаимодействию с соединением [-] II, которое используется в качестве оптически активного разделяющего реагента, и кристаллизуется. Таким образом диастереомерная соль [+] I˙ [-] II может быть легко получена в форме кристаллов.
Однако должны здесь отметить, что полученные кристаллы могут быть сольватированы в зависимости от используемого растворителя (см. примеры).
Подобным образом, диастереомерная соль [-] I˙ [+] II) может быть легко получена при использовании соединения ([+] II) в качестве оптически активного разделяющего реагента.
Таким образом соответствующий оптический изомер соединения (± I) может быть легко получен, выбирая соответствующим образом разделяющий реагент.
В качестве растворителя, который используется в стадии А, предпочтительным являются кетоны, такие как ацетон и метил-изобутилкетон, хотя изобретение не ограничивает выбора растворителя. В этом случае диастереомерная соль кристаллизуется в форме сольвата.
Температура реакции обычно может варьировать от -20 до 100оС, предпочтительно от 10 до 30оС.
Температура кристаллизации обычно может варьировать в пределах от -20 до 50оС, предпочтительно от -10 до 20оC.
Выкристаллизованная таким образом диастереомерная соль может быть дополнительно перекристаллизована, например, из ацетона, тем самым получая кристаллическую диастереомерную соль с высокой чистотой.
В стадии Б, кристаллическая диастереомерная соль ([+] I˙ [-] II) или ее сольват подвергается реакции с основанием, выбираемым из следующих бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия и гидроокиси калия. Таким образом целевое соединение ([+] I), показывающее правое вращение в этаноле, может быть легко получено.
Подобным образом, соединение ([-] I) может быть легко получено из диастереомерной соли ([-] I ˙ [+] II) или ее сольвата.
Оптическая чистота соединения ([+] I) может быть определена путем взаимодействия указанного соединения с метил-изоцианатом, получая тем самым соединение мочевины формулы [+] IV
O
Figure 00000022
а затем анализируя полученное соединение с использованием оптически активной жидкостной хроматографической колонки (Чиралсел ОС, производимой фирмой Дэйсел Кемикал Индастриз Лимитед).
Оптическая чистота соединения [-] I) может быть определена подобным путем.
Как будет видно ниже в примере испытаний, соединение III**, полученное из соединения [+] I в соответствии с методом, описанным в упомянутой выкладке патента Японии N 49788/1990, показывает исключительно высокую активность при понижении кровяного давления, по сравнению с энантиомером соединение (III**), полученным из соединения [-] I.
Поэтому очевидно, что применение соединения III* при лечении, например, гипертензии является более эффективным, чем применение соединения III в форме рацемической модификации.
Анализ с использованием оптически активной жидкостной хроматографической колонки (Чиралсел ОС, производимый фирмой Дэйсел Кемикал Индастриз Лимитед) доказывает, что не происходит рацемизации во время получения соединения (III*) из соединения [+] I или получения соединения (III**) из соединения [-] I.
Пример испытаний (гипотензивная активность).
Соединения III* и III** были каждый по отдельности растворены или суспендированы в 0,5%-ном водном растворе метилцеллюлозы и принудительно внесены пероральным путем трем самцам спонтанно гипертензивных крыс II- недельного возраста с использованием желудочного зонда.
Животные были предварительно обогреты в обогреваемом ящике при 50оС в течение 3-5 мин, а затем перенесены в ограничительную клетку при 37оС, чтобы измерить систолическое кровяное давление методом хвостовой манжетки (KN-210-I, производимой Натсуме Сейсакушо Ко. Лимитед). Табл.1 приводит проценты понижения кровяного давления спустя 1 ч после введения лекарственного средства. Каждая величина представляет среднее значение от трех животных, подвергнутых испытанию.
Табл.2 дает аналитические данные соединения III* и III**.
П р и м е р 1. (а) Стадия А. Разделение диастереомерной соли (ацетонового сольвата ([+] I ˙ [-] II и диастереомерной соли (ацетонового сольвата [-] I ˙ [+] II).
В 1000 г ацетона растворяют 117,6 г (0,500 моля) [ ±]-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано [2,3-f]бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение [± I и 92,9 г (0,510 моля) (-)-2-(4-оксифенокси)-пропионовой кислоты соединение [-] I и смесь перемешивают в течение 3 ч при охлаждении со льдом.
Выпадающие таким образом в осадок кристаллы фильтруют путем отсасывания, промывают с помощью 500 мл охлажденного льдом ацетона и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 64,6 г диастереомерной соли (ацетоновый сольват [+] I ˙ [-] II в форме светло-желтых кристаллов (выход: 27,2% оптическая чистота: 95,7% энантиомерного избытка).
Эту диастереомерную соль (ацетоновый сольват ([+] I˙ [-] II нагревают при кипячении с обратным холодильником в 270 г ацетона, а затем отгоняют 77 г ацетона. Остаток кристаллизуют при охлаждении со льдом в течение 2 ч. Таким образом оптическая чистота диастереомерной соли (ацетонового сольвата [+] I ˙ [-] II повышается до 100% энантиомерного избытка (выход: 80%).
При измерении т. пл. этого вещества оно начинает медленно разлагаться примерно при 102оС. В результате неводного титрования с помощью хлорной кислоты в уксусной кислоте в качестве растворителя было подтверждено, что одна молекула ацетона находится в сольватной форме.
С другой стороны фильтраты объединяют и ацетон удаляют из фильтратов. Затем к остатку добавляют 1500 мл этилацетата, 1000 мл воды, 32,8 г (0,39 моля) бикарбоната натрия и 200 г хлористого натрия и смесь встряхивают.
Полученный раствор оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз. Этилацетатную фазу собирают и к ней добавляют 200 мл воды, 6,56 г (0,078 моля) бикарбоната натрия и 40 г хлористого натрия. Полученную смесь снова встряхивают и оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз.
Полученную таким образом этилацетатную фазу высушивают путем добавления безводного сульфата натрия и фильтруют, а затем из нее отгоняют этилацетат. Таким образом получают 94,7 г коричневого твердого вещества.
Это коричневое твердое вещество и 73,4 г (0,403 моля) [+]-2-(4-оксифенокси)-пропионовой кислоты (соединение ([+] II) растворяют в 700 г ацетона и перемешивают в течение трех часов при охлаждении со льдом.
Выпадающие в осадок таким образом кристаллы фильтруют путем отсасывания, промывают с помощью 280 мл охлажденного льдом ацетона, а затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 75,79 г диастереомерной соли ([-] I [+] II) ацетоновый сольват) в форме светло-желтых кристаллов (выход: 31,9% оптическая чистота: 100% энантиомерного избытка).
При измерении т.пл. этого продукта реакции он начинает медленно разлагаться примерно при 102оС. В результате неводного титрования с помощью хлорной кислоты в уксусной кислоте подтверждено, что одна молекула ацетона сольватирована.
(б) Стадия Б: разделение соединений ([+] I) и ([-] I)
O
Figure 00000023

К 66,7 г (0,140 моля) диастереомерной соли (ацетоновый сольват ([+] I ˙ [-] II) добавляют 1000 мл этилацетата, 700 мл воды, 17,0 г (0,160 моля) карбоната натрия и 140 г хлористого натрия, за которым следует встряхивание, и оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз.
Этилацетатную фазу собирают и промывают с помощью 200 мл воды, 2,1 г (0,020 моля) карбоната натрия и 40 г хлористого натрия. Кроме того, эту фазу промывают водным раствором хлористого натрия (40 г/200 мл воды). Затем этилацетатную фазу высушивают добавлением безводного сульфата натрия и фильтруют. После отгонки этилацетата получают 31,85 г соединения ([+] I) (выход 96%).
Отдельно, диастереомерную соль (ацетоновый сольват [-] I ˙ [+] II) обрабатывают подобным образом, как это описано выше. Таким образом получают соединение ([-] I).
Аналитические данные т. пл. 145-146оС (для обоих соединений ([+] I) и ([-] I). Оптическое вращение:
Соединение ([+] I): [d]D 25 + 189о (с 0,50, этанол)
Соединение ([-] I): [d]D 25 189о (с 0,50, этанол)
Оптическая чистота (определяется при условиях, указанных в табл.2).
Каждое испытуемое соединение подвергают взаимодействию с метилизоцианатом. Мочевиновое соединение, полученное таким образом, анализируют с использованием оптически активной жидкостной хроматографической колонки (Чиралсел ОС, производимой фирмой Дэйсел Лимитед).
Каждое из соединений ([+] I) и ([-] I) показывает оптическую чистоту 100% энантиомерного избытка.
ЯМР cпектр:
Каждое из обоих соединений ([+] I) и ([-] I) показывает спектр, идентичный со спектром соединения ([± I), т.е. рацемической модификации.
ЯМР (CDCl3 + DMCO-d6) м.д.
1,26 (3Н), 1,49 (3Н), 2,80-3,30 (5Н), 3,33 (1Н), 3,78 (1Н), 6,82 (1Н) и 7,98 (1Н).
П р и м е р 2. (а) Cтадия А: разделение диастереомерной соли (метил-изобутил кетоновый сольват [+] I ˙ [-] II) и диастереомерной соли (метил-изобутилкетоновый сольват [-] I ˙ [+] II).
В 27,8 г метилизобутилкетона растворяют 4,70 г (20 ммолей) (±)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н -пирано[2,3-] бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение ([± I)) и 3,70 г (20,3 ммолей) (-)-2-(4-оксифенокси)-пропионовой кислоты (соединение ([-] II) и раствор перемешивают при 21оС в течение 15 мин.
К полученному таким образом раствору добавляют 10 мг затравочного кристалла (метил-изобутилкетонового сольвата [+] I ˙ [-] II). Перемешивание продолжают в течение дополнительных 2 ч, чтобы тем самым выкристаллизовать продукт реакции. Затем прекращают перемешивание и реакционную смесь оставляют стоять в холодильнике в течение ночи.
Выпадающие таким образом кристаллы собирают отсасыванием, промывают с помощью 7,1 г холодного метилизобутилкетона и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 4,59 г диастереомерной соли (метил-изобутилкетонового сольвата [+] I ˙ [-] II) в форме светло-желтых кристаллов (выход: 44,4%).
При измерении т.пл. этого продукта реакции он начинает медленно разлагаться примерно при 95оС. В результате неводного титрования с помощью хлорной кислоты в уксусной кислоте в качестве растворителя подтверждено, что одна молекула метилизобутилкетона сольватирована.
С другой стороны фильтраты объединяют и к нему добавляют 28,2 г 20%-ного водного раствора хлористого натрия и 1,22 г (11,5 ммолей) карбоната натрия. Полученную смесь встряхивают, оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз. Метилизобутилкетоновую фазу собирают и встряхивают снова вместе с 9,4 г 20%-ного водного раствора хлористого натрия. Затем ее оставляют стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз.
К полученной таким образом метил-изобутилкетоновой фазе добавляют 2,07 г (11,4 молей) (+)-2-(4-оксифенокси)-пропионовой кислоты (соединение [+] II)). После растворения соединения путем перемешивания при комнатной температуре к этому раствору добавляют 10 мг затравочного кристалла (метил-изобутилкетонового сольвата [-] I ˙ [+] II), чтобы тем самым выкристаллизовать продукт реакции. Затем реакционную смесь оставляют стоять в холодильнике в течение ночи.
Выпадающие таким образом кристаллы фильтруют путем отсасывания, промывают с помощью 7,1 г охлажденного метилизобутилкетона и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 4,25 г диастереомерной соли (метил-изобутилкетонового сольвата [+] I ˙ [-] II) в виде светло-желтых кристаллов (выход: 41,1%).
При измерении т.пл. этого продукта реакции он начинает медленно разлагаться примерно при 95оС. В результате неводного титрования с помощью хлорной кислоты в уксусной кислоте в качестве растворителя подтверждено, что одна молекула метил-изобутилкетона сольватирована.
(б) Стадия Б: разделение соединений ([+] I) и ([-] I).
К 4,26 г (8,23 ммолей) диастереомерной соли (метил-изобутилкетонового сольвата ([+] I ˙ [-] II), полученной в приведенной стадии А, добавляют 53,4 г этилацетата, 42,7 г воды, 0,873 г (8,23 ммолей) карбоната натрия и 10,7 г хлористого натрия, за которым следует встряхивание и оставление стоять, чтобы тем самым вызвать разделение фаз. Этилацетатную фазу собирают и промывают с 14,2 г воды и 3,6 г хлористого натрия.
Этилацетатную фазу высушивают добавлением в нее безводного сульфата натрия и фильтруют. После отгонки 48,6 г этилацетата к остатку добавляют 7,3 г гексана, за которым следует кристаллизация при охлаждении со льдом в течение 3 ч. Затем выпадающие таким образом кристаллы собирают. Таким образом получают 1,84 г соединения ([+] I) (выход: 95%).
Диастереомерную соль (метил-изобутилкетоновый сольват [-] I, [+] II) обрабатывают таким же образом, что и описанный выше. Таким образом получают соединение ([-] I).
Соединения [+] I и [-] I показывают (каждое из них) оптическую чистоту 100% энантиомерного избытка.
Рекомендуемый пример 1. (а) Синтез (+)-7,8-дигидро-6,6- диметил-7-окси-8-(н-(I-оксо-5-хлор)-пентил)-амино-6Н- пирано[2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола (интермедиат)
формула (+)-формы
O
Figure 00000024

715 мг (3,04 ммоля)(+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино- 6Н-пирано[2,3-f]бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение [+] I), 470 мкл триэтиламина и 70 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 430 мкл (3,34 ммоля) хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты. После реакции в течение 2 ч реакционную смесь промывают водой трижды. Метиленхлористую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают названное соединение. Этот продукт реакции далее не очищают каким-либо образом, но как таковой подвергают следующей реакции.
(б) Cинтез (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2-оксо- пиперидил)-6Н-пирано [2,3-f] бенз-2,1,3-оксадиазола соответствующего соединению III*
O
Figure 00000025

В 200 мл ацетона суспендируют 1,08 г (+)-7,8-дигидро-6,6- диметил-7-окси-8-(н-(1-оксо-5-хлор)-пентил)-амино-6Н-пирано [2,3-f]-бенз-2,1,3-оксадиазола, 8,40 г (60,8 ммолей) карбоната калия и 1,01 г (6,08 ммолей) йодистого калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 9 ч в атмосфере азота.
После охлаждения нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают водой дважды и рассолом (насыщенным солевым раствором) один раз и высушивают над безводным сульфатом натрия.
После отгонки растворителя остаток обрабатывают на препаративной cиликагелевой тонкослойной хроматографии (проявляющий растворитель: этилацетат). Таким образом получают 40 мг названного соединения (выход: 4%). Некоторую часть этого продукта реакции кристаллизуют затем из этилацетата, чтобы тем самым получить светло-желтые кристаллы.
[Аналитические данные] т.пл. 180-182оC.
Оптическая чистота 100% энантиомерного избытка приведена в табл.2.
Рекомендуемый пример 2. (а) Cинтез (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7- окси-8-(n-1-оксо-5-хлор)-пентил)-амино-6Н-пирано [2,3-f]-бенз-2,1,3-оксадиазола (интермедиат)
O
Figure 00000026

При комнатной температуре перемешивают 769 мг (3,27 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано [2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение [-] I), 500 мкл (3,60 ммолей) триэтиламина и 70 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 465 мкл (3,60 ммолей) хлорангидрида 5-хлор-валериановой кислоты. После реакции взаимодействия в течение 2 ч, реакционную смесь промывают водой трижды. Метиленхлористую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают названное соединение. Этот продукт реакции далее не очищают каким-либо образом, но как таковой используют в следующей реакции.
(б) Синтез (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2-оксо-1- пиперидинил)-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соответ- ствует соединению III**
O
Figure 00000027

В 200 мл ацетона суспендируют 1,16 г (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(п-(1- оксо-5-хлор)-пентил) -амино-6Н-пирано-[2,3-т]-бенз-2,1,3-оксадиазола, 9,04 г (65,4 ммолей) карбоната калия и 1,09 г (6,54 ммолей) йодистого калия и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение девяти часов в атмосфере азота.
После охлаждения нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором обычной соли один раз и высушивают над безводной глауберовой солью.
После отгонки растворителя остаток обрабатывают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат). Таким образом получают 47 мг названного соединения (выход: 5%). Некоторую часть этого продукта реакции кристаллизуют затем из этилацетата, чтобы тем самым получить светло-желтые кристаллы.
[Аналитические данные] т.пл. 180-182оС.
Оптическая чистота 100% энантиомерного избытка приведена в табл.2.
Рекомендуемый пример 3. Синтез (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-пропиониламино-6Н-пирано- [2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соответствует соединению III*
O
Figure 00000028

При комнатной температуре перемешивают 1,29 г (5,48 ммолей) (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано- [2,3-f]-бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение [+] 1), 690 мг (6,8 ммолей) триэтиламина и 40 мл хлористого метилена, добавляя при этом к смеси 610 мг (6,6 ммолей) пропионил-хлорида (хлорангидрид пропионовой кислоты). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют с помощью 600 мл этилацетата и 300 мл воды. Органическую фазу собирают и высушивают над безводным сульфатом натрия. Фильтрат и остаток, полученный после отгонки растворителя, кристаллизуют из смеси растворителей, содержащей 10 г этилацетата и 5 г гексана, оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, а затем фильтруют путем отсасывания. Полученные кристаллы промывают с помощью 3 л порций смеси этилацетата/гексана (2:1) дважды и высушивают при пониженном давлении, чтобы тем самым получить названное выше соединение в виде бесцветного вещества.
[Аналитические данные] т.пл. 179-180оС.
Оптическая чистота: 100% э.и. приведен в табл.2.
Рекомендуемый пример 4. Синтез (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7- окси-8-пропиониламино-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-окса- диазола (соединению III**).
O
Figure 00000029

При комнатной температуре перемешивают 52 мг (0,22 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(н-(1-оксо-5-хлор)-пентил) -амино-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-окса- диазола (соединение (-) I), 34 мкл (0,24 ммоля) триэтиламина и 5 мл хлористого метилена, добавляя при этом к смеси 21 мкл (0,24 ммоля) пропионил-хлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов.
После завершения реакции реакционную смесь промывают водой трижды и высушивают над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из этанола, чтобы тем самым получить 15 мг названного выше чистого соединения (выход: 23%).
[Аналитические данные] т.пл. 179-180оС.
Оптическая чистота: 100% э.и. приведена в табл.2.
Рекомендуемый пример 5. Синтез (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси -8-метилуреидо-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-оксади- азола (соответствующего соединению (+)-IV).
O
Figure 00000030

При комнатной температуре перемешивают 300 мг (1,28 ммоля) (+)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано- [2,3-f]-бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение (+) I) и 15 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 120 мг (2,10 ммоля) метилизоцианата. Смесь перемешивают при комнатной температуре (20оС) в течение 3 ч.
Реакционную смесь кристаллизуют в холодильнике и кристаллы, выпадающие в осадок таким образом, фильтруют. Таким образом получают 214 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов (выход: 58%).
Аналитические данные: т.пл. 165-167оС.
Оптическая чистота: 100% э.и. приведена в табл.2.
Рекомендуемый пример 6. Синтез (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси -8-метилуреидо-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соответствующего соединению (-) IV).
O
Figure 00000031

При комнатной температуре перемешивают 300 мг (1,28 ммоля) (-)-7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3- оксодиазола (соединение (-) 1) и 20 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 120 мг (2,10 ммоля) метилизоцианата. Смесь перемешивают при комнатной температуре (20оС) в течение 5 ч.
Реакционную смесь кристаллизуют в холодильнике и выпадающие таким образом кристаллы фильтруют. Таким образом получают 195 мг названного выше соединения в виде бесцветных кристаллов (выход: 52%).
Аналитические данные: т.пл. 165-167оС.
Оптическая чистота: 100% э.и. приведена в табл.2.
Рекомендуемый пример 7. Синтез 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси -6Н-пирано-[2,3-f]-бенз-2,1,3-оксадиазол-3-оксида (соединение G)
O
Figure 00000032

При комнатной температуре перемешивают 4,41 г (18,9 ммолей) 6-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-7-нитро-2Н-бен- зо-[b]-пирана (соединение (F)), 1,29 г (32 ммолей) гидроокиси натрия, 400 мл этанола и 40 мл воды, добавляя медленно по каплям в эту смесь 32,3 г (26 ммолей) 6%-ного водного раствора гипохлорита натрия. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч.
После завершения реакции добавляют 1 л водного раствора обычной соли и смесь экстрагируют этилацетатом трижды. Этилацетатные фазы объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом натрия.
После отгонки растворителя остаток обрабатывают для очистки с помощью колочной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан 1: 2 по объему). Таким образом получают 4,00 г названного выше соединения в виде желтых кристаллов (выход: 92%).
Аналитические данные: т.пл. 144-145оС
Рекомендуемый пример 8. Синтез 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси -6Н-пирано-[2,3-f]-бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение Н).
O
Figure 00000033

При 60оС перемешивают 1,00 г (4,27 ммоля) 7,8-дигидро-6,6- диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3- оксадиазол-3-оксида (соединение G) и 6 мл бензола, добавляя при этом по каплям в пределах 15 мин 0,80 мл (4,70 ммоля) триэтилфосфита. Затем полученную смесь перемешивают в течение 3 ч.
После отгонки растворителя остаток подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан 1: 1 по объему). Таким образом получают 0,82 г названного выше соединения (выход: 88%).
Некоторую часть этого вещества перекристаллизовывают из гексана, чтобы тем самым получить желтые кристаллы.
Аналитические данные: т.пл. 97-99оС
Рекомендуемый пример 9. Синтез 7,8-дигидро-6,6-диметил-7- окси-8-амино-6Н-пирано-[2,3-f]-бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение ± 1)
O
Figure 00000034

В 25 мл 16,7% -ного раствора аммиака в этаноле растворяют 0,82 г (3,8 ммоля) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано-[2,3-f] -бенз-2,1,3-оксадиазола (соединение Н), а затем смеси позволяют реагировать в толстостенной стеклянной трубке под давлением при 60оС в течение 48 ч.
Растворитель реакции отгоняют и остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (проявляющий растворитель: смесь этилацетата и метанола 5: 1 по объему), чтобы тем самым получить 0,77 г названного выше соединения в виде коричневого твердого вещества (выход: 87%).
Некоторую часть этого вещества перекристаллизовывают из этанола, чтобы тем самым получить чистое названное выше соединение в виде бесцветных кристаллов.
Аналитические данные: т.пл. 159-162оС.
ЯМР (СDCl3 + DMCO-d6) м.д. 1,26 (3Н), 1,49 (3Н), 2,80-3,30 (5Н), 3,33 (1Н), 3,78 (1Н), 6,82 (1Н) и 7,98 (1Н).
Масс-спектр:
133 (50%), 163 (100%) и 235 (M+, 3%).

Claims (1)

  1. (+) Форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7-окси-8- амино-6Н-пирано (2,3-f)бенз-2,1,3-оксадиазола формулы
    Figure 00000035

    показывающая правое вращение в этаноле.
SU925011263A 1989-07-17 1992-03-27 (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле RU2045530C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1-183970 1989-07-17
JP18397089 1989-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2045530C1 true RU2045530C1 (ru) 1995-10-10

Family

ID=16145013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904830519A RU2026297C1 (ru) 1989-07-17 1990-07-16 Способ оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения
SU925011263A RU2045530C1 (ru) 1989-07-17 1992-03-27 (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904830519A RU2026297C1 (ru) 1989-07-17 1990-07-16 Способ оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JP2876712B2 (ru)
KR (1) KR910002865A (ru)
DD (1) DD295382A5 (ru)
RU (2) RU2026297C1 (ru)
UA (1) UA8357A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352814A (en) * 1991-08-30 1994-10-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Asymmetric epoxidation reaction
US5919806A (en) * 1993-04-02 1999-07-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Medicines for cardiac insufficiency
US5599957A (en) * 1994-02-23 1997-02-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Asymmetric epoxidation reaction
CA2119002C (en) * 1994-02-23 1999-01-19 Tsutomu Katsuki Asymmetric epoxidation reaction
WO1998004542A1 (en) * 1996-07-26 1998-02-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Chroman derivatives
CA2334412A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Indan derivatives
AU7319800A (en) 1999-09-24 2001-04-24 Nissan Chemical Industries Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
EP1218367A1 (en) 1999-10-05 2002-07-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
SK15782003A3 (sk) 2001-06-25 2004-05-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituované benzopyránové deriváty proti arytmiám
JP4840594B2 (ja) * 2004-03-23 2011-12-21 日産化学工業株式会社 抗不整脈薬としての３環性ベンゾピラン化合物
JP4747320B2 (ja) * 2004-07-05 2011-08-17 株式会社産学連携機構九州 アミノ化合物の光学分割剤および光学分割法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem.Rev., 1972, 72, 627. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03141286A (ja) 1991-06-17
KR910002865A (ko) 1991-02-26
RU2026297C1 (ru) 1995-01-09
JP2876712B2 (ja) 1999-03-31
DD295382A5 (de) 1991-10-31
UA8357A1 (uk) 1996-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173703B1 (da) Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler
RU2045530C1 (ru) (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле
EP0506532A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
JP3030780B2 (ja) 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
EP0409165B1 (en) Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
EP0343050A1 (fr) Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS63310882A (ja) ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
ES2930284T3 (es) Método para preparar un compuesto de fenilalanina
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
US4677214A (en) Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
US4946974A (en) Optically active derivatives of glycidol
RU2026286C1 (ru) Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты
US6121494A (en) Method of producing optically active vinyl phosphine oxide
JP3563480B2 (ja) 光学活性体の製造方法、並びに光学活性なスルホニウム化合物
JP3432880B2 (ja) 光学活性アザスピロ化合物の製法
FR2511677A1 (fr) Procede de preparation d'esters des acides alcoxyvincaminiques et alcoxyapovincaminiques
SU1409122A3 (ru) Способ получени винкубина
US5344947A (en) Optically active derivatives of glycidol
FR2472571A1 (fr) Procede pour la preparation de derives d'esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques
SU1616918A1 (ru) Способ получени 5-амино-4-циано-2-алкил(арил)-2,3-дигидрофуранов
JPH08333327A (ja) １，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法
JPS59181260A (ja) 光学活性なイミダゾ−ル誘導体の製法
JPH07215922A (ja) １−アミノ−２−インダノール類の光学分割法