JPS59181260A - 光学活性なイミダゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 に関する。

更に詳しくは、本発明は式（１） で示されるチオール誘導体に一般式（ＩＩ［）ＣＩ（、
−（ＣＨ２）ｎ　−ＯＨ（Ｉｌｌ）（式中、ｎは３また
は４の整数を示す。）で示されるアルコールの反応性誘
導体を反応Ｓせることを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、ｎは前記と同じ意味を表わす）テ示される光学
活性なイミダゾリルプロパツール誘導体の製造法に関す
る。

また、本発明は式（ＩＶ） ｌ で示されるラセミ体のエポキシド誘導体を光学活性なチ
オロカルボン酸と反応させ、生成する光学活性なチオー
ル誘導体となし、次いでこれを単離するかまたは単離す
ることなく前記一般式（１）で示されるアルコールの反
応性誘導体を反応させることを特徴とする前記一般式（
１）で示される光学活性なイミダゾリルプロパノ−ル誘
導体の製造法に関する６ 一般式（１）で示される本発明の目的化合物はより出願
されている。（特願昭５７−８８５８０号）また、式（
１）で示される光学活性なチオール体は文献末記載の新
規化合物であり本発明の目的化合物（１）の合成中間体
として有用であるばかりでなく、種々の類縁化合物へ導
き得る有用な化合物である。

本発明者らは、この有用な凡一対掌体（１）の工業的に
有利な製造法に関し、種々検討を行った結果、本発明方
法を見出した。即ち、本発明の方法によって高純度の一
般式（１）で示されるＲ−配置のイミダゾリルプロパツ
ール誘導体を高収率で得ることができる６ 以下に本発明の詳細な説明する。

本発明の目的化合物（１）は、式（置）で示される（Ｒ
）　　２　　（２ｅ４−ジクロロフェニル）−１−（イ
ミダゾール−１−イル）−８−メルカプト−２−プロパ
ツールに一般式（ｌｉｔ）で示されるアルコールの反応
性誘導体すなわちアルキル化剤を、好ましくは塩基の存
在下で反応させることによって容易に得ることができる
。アルコールの反応性誘導体とは、チオールをアルキル
化する際に通常用いられる反応性誘導体であり、そのよ
うな誘導体は例えば式ＯＨ，−（ＣＨ２）　ｎ　−Ｘで
示すことができる。ここでｍＸは求核性試剤によって容
易に脱離する基を示し、例えば塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルカン
スルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ基
、パラトルエンスルホニルオキシ基等のアレーンスルホ
ニルオキシ基が有利に使用される。

用いるアルキル化剤の量は、チオール誘導体（Ｉｔ）に
対しで等モル量またはそれ以上、好ましくは１〜１０倍
モル量が適当である。また、本反応は必ずしも塩基を必
要とはしないが、一般的には塩基の添加により反応を速
やかに完結させることができる。塩基の種類としては、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ＆属炭酸塩；リチウム、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属；水素化ナトリウム等のアルカ
リ金属水素化物；ピリジン、トリエチルアミン等の三級
アミン等が挙げられる。これら塩基の使用量はチオール
誘導体（１）に対して等モルまたはそれ以上、好ましく
は１〜３０倍モル量が適当である。また、本反応は、相
間移動触媒を用い、水と適当な有機溶媒の二層系で行う
こともできる。

反応溶媒は、反応に用いる試剤にもよるが、通常は、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；塩化
メチレン、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、２−プ
ロパツール等のアルコール；アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル；酢酸エチル等のエステル
；４４−ｆ　　　　　へ　゛　ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド等のアミドおよび水等が使用され
る。反応温（９）は、−２０〜ｌＯＯ°Ｃの範囲が良好
な結果を与える。

反応液から生成物（Ｉ）を単離する方法は、用いる試剤
の種類によっても異なるが、通常は、必要に応じて反応
溶媒を留去し、水を加えて適当な溶媒で抽出することに
よって目的を達することができる。また、生成物（１）
を必要に応じて適当な酸付加塩、例えば塩酸塩、硝酸塩
等として単離することもできる。

本発明において用いられるチオール誘導体（ｌ［）はそ
れ自体文献末記載の新規化合物であり、以下に示す２段
階の反応によって合成される。

第一段階は、式（ＩＶ）で示されるｄｎ　−２−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチルオキシラソを光学活性なチオロカルボン酸と
反応させ、生成するチオールエステルの二種のジアステ
レオマーの１対１混合物を分別再結晶し、所望とする一
方のジアステレオマーのみを単離する工程である。こ・
こで光学活性なチオロカルボン酸としては種々の化合物
が含まれるが、工業的には、式（Ｖ）で示される（Ｓ）
−２−（４−クロロフェニル）チン オロイか吉草酸が有利に使用され、この化合物を用いた
場合には、エポキシド（ＩＴ）との反応によって式（Ｖ
ｌ）および式（Ｖｌｌ） で示される（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ、Ｓ）配置を有する二
種のジアステレオマーチオールエステル誘導体が１対１
の割合で生成し、次いで分別再結晶を行うことによって
目的とする（Ｒｊ８）配置のジアステレオマー（Ｖｌ）
を高収率で単離することができる。

本付加反応は、エポキシド（ＩＶ）およびチオロカルボ
ン酸を等モル量または一方を少過剰量用い、適当な溶媒
、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン
等の炭化水素；メタノール、エタノール、２−プロパツ
ール等のアルコール；塩化メチレン、クロロホルム、ｌ
、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン；ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；酢酸
エチル等のエステル；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド系溶媒等の溶媒中で好ましくは
一１０〜８０°Ｃで混合することによって容易に進行し
、２種のジアステレオマーエステルのｌ対ｌ混合物をほ
ぼ定量的収率で与える。次いで、この混合物を適当な溶
媒、好ましくは上記の炭化水素系溶媒またはアルコール
系溶媒から再結晶するコトによって、所望とする一方の
ジアステレオマーを高収率で得ることができる。また、
最も実際的な方法は、エポキシド（ＩＶ）とチオロカル
ボン酸との付加反応を、分別再結晶に用いる溶媒中で実
施することである。即ち、エポキシド（ｆｆ）とチオロ
カルボン酸を上記の炭化水素系溶媒またはアルコール系
溶媒中で行い、次いで反応液を冷却することによって所
望とする一方のジアステレオマーチオールエステルのみ
が結晶として析出−これを濾過するだけで目的とする一
方のジアステレオマーのみを単離することができる。

第２段階は、第１段階で得られたジアステレオマーチオ
ールエステルを塩基と処理し、チオの 一方誘導体（１）を得る工程である。こ←チオールエス
テルの開裂反応は、第１段階で得られｔこジアステレオ
マーを適当な溶媒に溶解または懸濁し、通常の方法に従
って有機または無機塩基と処理することによって容易に
進行する。ここで用いる塩基としては、水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等−ｅ＝ｆ→→→
−トのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート
、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラード
；水硫化ナトリウム、水硫化カリウム等のアルカリ金属
水硫化物；アンモニア；モノメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン等の有機アミン等が有利に使用
される。

塩基の量は、ジアステレオマーチオールエスチルに対し
て等モル壜またはそれ以上、好ましくは１〜２０倍モル
量が良好な結果を与える。

反応溶媒としては種々のものが用いられるが、一般的に
は、水：メタノール、エタノール、２−プロペノール等
のアルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド系溶媒等を単独かまたは混合しで用
いる。

まｊこ、本反応は、相間移動触媒を用いて水と他の適当
な有機溶媒の二層系で行うこともできる。

反応温度は一１０’ｃ以上、好ましくは−ｌＯ〜１００
°Ｃが好結果を与える。この反応によって生成するチオ
ール誘導体（１）は、酸素によって徐々に酸化され、相
当する二量体のジスルフィド体を与える傾向があるｔこ
め好ましくは窒素まｔコはアルゴン等の不活性気体雰囲
気で反応が行われる。生成物（ＩＩ）は、当該分野で一
般的に使用されでいる通常の単離、精製法によって容易
に単離される。

上記の方法によって単離されたチオール誘導体（１）を
前記の方法に従ってアルキル止剤之反応させることによ
って目的とするイミダゾリルプロパツール誘導体（１）
を高収率で得ることができるが、化合物（１）を得るｔ
こめの最も実用的に有利な方法は上記の第２段階で示し
たジアステレオマーチオールエステル誘導体と塩基の反
応液に、一般式（Ｉｌｌ）で示されるアルコールの反応
性誘導体すなわちアルキル化剤を加えて反応させる方法
であり、この方法によってチオール誘導体（１）を単離
することなく目的物（１）を高収率で得ることができる
。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

参考例 （Ｓ）　−２−（４−クロロフェニル）チオロイソ吉草
酸（Ｖ）の合成 水酸化カリウム２９６ｆをメタノール１５００＃＋／に
溶解し、３０°Ｃ以下で硫化水素ガス１８０ｇを導入し
、−５°Ｃまで冷却した。

反応液に一５〜ｌＯ°Ｃにで（Ｓ）−２−（４−クロロ
フェニル）イソバレロイルクロリド５１０ｆＩをトルエ
ン１１に溶解した溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌
したのち水２ｅ□ を加え、次いで３５％塩酸４５５ｇを滴下しｔコ。反応
液を分液し、トルエン層を水５００ｙｌで洗浄し、減圧
上濃縮して油状の目的物５０４ダを得ｔこ。氷晶は精製
することなく、そのまま実施例１の反応に使用しｔこ。

実施例１ （ｉ）　　（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル−
１−（イミダゾール−１−イル）−３−メルカプト−２
−プロパツール（Ｉ）の合成 第１段階：　（Ｒ）−８−（（Ｓ）−２−（４−クロロ
フェニル）イソバレロイル チオ）−２−（２，４−ジクロロフ ェニル）−１−（イミダゾール−１ −イル）−２−プロパツール（Ｖｌ）の合成 ｄ／−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチルオキシラン２６９〜ｆをト
ルエン１１００ｗｔｌに溶解し、室温にて参考例で得ら
れｔコ（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）チオロイソ
吉草酸（Ｖ）　２２９　ｆを加えて空冷下撹拌した。反
応液は徐々に発熱し、約 １０分後に５５°Ｃに達し、同温度で１時間攪拌しｔこ
。次いで２０°Ｃに冷却し、同温度で８時間攪拌したの
ち析出結晶をＰ取した。トルエンおよび２−プロパツー
ルで順次洗浄後減圧乾燥して目的物（Ｖｌ）２０４ｆを
得た。融点１８２〜１８８°Ｃ１〔α〕Ｄ−１・０°　
（ｃ＝＝０．５＊メタノール）氷晶はＸ線による構造解
析により、（Ｒ）−８−（（Ｓ）−２−（４−クロロフ
ェニル）イソバレロイルチオ］　　２　　（２ｅ４−ジ
クロロフェニル）−１＝（イミダゾール−１−イル）−
２−プロパツール（ｖｌ）であることが確かめられた。

第２段階：　　（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（イミダゾール−１−イル）−３−メルカプ
ト−２−プロパツール（ＩＩ）の合成方法（１）　　第
１段階の生成物（Ｖｌ）４９．５　ｙをメタノール８０
０ｇ／に懸濁し、−５〜０°Ｃに冷却して窒素雰囲気下
で１０％水酸化カリウム・メタノール溶液１６０ｇを加
えた。反応液　（２）を約３０分を要して２５°Ｃまで
昇温し、同温度で２時間攪拌したのち減圧下でメタノー
ルを留去し、残渣に塩化メチレン （８００ｓｙ／）を加え、水洗後濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム溶
出分画を集めて濃縮し、残渣を塩化メチレン−ｎ−ヘキ
サンの混合溶媒より再結晶して目的物（１）９．４ｇを
得た。

融点１５５〜１５７°ｃ、（α〕に−６，６゜（ｃ　＝
　ｌ　、メタノール） 方法（２）方法（１）においてメタノールに代えて１０
％含水メタノール４００　Ｍｔを用い、１０％水酸化カ
リウム・メ タノール溶液に代えて水酸化ナトリ ウム１０ｆを用いて同様に行い、目 的物（１）１１１９を得た。融点１５６〜１５７°Ｃ１
Ｃｏｔ　）　３’　−７，０（Ｃ＝ｌ、　ｙｔタノール
） （Ｒ）−８−（ｎ−ブチルチオ）−２−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１−イミダゾール−１−イル）−２−
プロパツール塩酸塩の合成 方法（１）水酸化ナトリウム２ｙをメタノール１００ｇ
？に溶解し、窒素雰囲気 下２０〜２５℃で臭化ｎ−ブチル２ ｆおよび前記（１）の第２段階で得られた（Ｒ）−２（
２，４−ジクロロフェニル）−１−（イミダゾール−１
−イ ル）−８−メルカプト−２−プロパ ツール（１）　８　ｆを加え、２５〜３０°Ｃで５時間
攪拌しｒ、＝。反応液を減圧上濃縮し、残渣に水５０ｔ
ｎｌを加え、塩化メチレン６（１ｗｌで抽出し、塩化メ
チレン層を水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮して油状 の残渣を得た。これをジエチルエー テル２０　ｔｅｌに溶解し、塩化水素ガスを導入し、析
出結晶を漣取し、乾燥 することによって目的物３．４１を得 ｔコ。融点１６８〜１６９°Ｃ１〔α〕ｖ−８９，７°
（Ｃ−１，メタノール） 水晶の純度は高速液体クロマトグラ フィーにより９９％以上であること が確認された。

方法（２）前記（１）の第２段階で得られた化合物（Ｉ
ｕｓｙを、窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド２
０　ｔｔｔｌに溶解し、０〜５°Ｃに冷却して５０％油
性 水素化ナトリウム１１’を加えた。

次いでＴ）−トルエンスルホン酸ｎ −ブチルエステル２．３ｙを加え、０ 〜５°Ｃで１時間次いで２０〜２５°Ｃで１８時間攪拌
したのち反応液に水 ２００　ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メ
チレン層を前記（２）の方法（１）と同様に処理し、目
的物２．５ｆを得た。融点１６８〜１６９°Ｃ１ 〔α）ニー８８．８°（Ｃ＝１．メタノール）方法（３
）前記（１）の第１段階で得られた（Ｒ）−８−（（Ｓ
）−２−（４−クロロフ ェニル）イソバレロイルチオ〕−２ −（２，４−ジクロロフェニル）− １−（イミダゾール−１−イル）− ２−プロパツール（Ｖｌ）　４９．５　ｆをメタノール
５００　ｍｌに懸濁し、−５〜０℃に冷却して窒素雰囲
気下で１０ ％水酸化カリウム・メタノール溶液 ２４０ｆおよび臭化ｎ−ブチル２１．６ｇを加え、同温
度で２時間次いで３０ °Ｃで３時間攪拌した。

常圧にてメタノールを留去し、残渣 に水２００１９Ｉｌを加え、１，２−ジクロロエタン２
００　ｍｌで抽出した。有機層を水洗し、次いで１２％
塩酸水 ２００　ｍｌで洗浄後減圧下濃縮し、残渣にトルエン１
００ｇ／およびメチル エチルケトン８５ｍ１を加え、１５°Ｃで３時間攪拌し
、析出結晶をＰ取し 乾燥して粗製品２５．’ｌｆを得た。この粗製品をメチ
ルエチルケトンより 再結晶し、目的物２１．８Ｆを無色針 状晶として得た。融点１６８．５〜 １７０°Ｃｓ　　（α：］：　−ｇ　９．８°ｃ（ｃ−
：ｌ、メタノール）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 式 ＣＨ３−（ＣＩ（２）ｎ−ＯＨ 〔式中、ｎは８または４の整数を示す。〕で示されるア
   ルコールの反応性誘導体とを反応させることを特徴とす
   る一般式 ％式％ 〔式中、ｎは前記と同じ意味を示す。〕で示される光学
   活性（Ｒ配置）なイミダゾリルプロパツール誘導体の製
   造法。
2. （２）式 で示されるラセミ体のエポキシド誘導体と光学活性なチ
   オロカルボン酸誘導体とを反応させ、生成する２種のジ
   アステレオマーチオールエステルのうち目的とする一方
   のジアステレオマーを単離したのち、これを塩基と処理
   し、式 で示される光学活性なチオール誘導体とし、次いでこれ
   を単離するかまたは単離することなく一般式 ％式％（ 〔式中、ｎは３または４の整数を示す。〕で示されるア
   ルコールの反応性誘導体を反応させることを特徴とする
   一般式 〔式中、ｎは前記と同じ意味を表わす。〕で示されるＲ
   配置のイミダゾリルプロパツール誘導体の製造法。
3. （３）光学活性なチオロカルボン酸誘導体が式で示され
   るチオロカルボン酸である。特許請求の範囲第２項記載
   の製造法。