RU2026286C1 - Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2026286C1 RU2026286C1 SU915001836A SU5001836A RU2026286C1 RU 2026286 C1 RU2026286 C1 RU 2026286C1 SU 915001836 A SU915001836 A SU 915001836A SU 5001836 A SU5001836 A SU 5001836A RU 2026286 C1 RU2026286 C1 RU 2026286C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- proline
- acid
- methylpropionyl
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Использование: в качестве биологического активного вещества со снижающим кровяное давление действием. Сущность изобретения: продукт: 1-(3-меркапто-/2S/-метилпропионил)-пирролидин-/2S/-карбоновой кислоты. Т.пл. 106 - 108°С, выход 92% . Реагент 1: 1-(3-роданидо-/2S/-метилпропионил)-пирролидин-/2/-карбоновая кислота. Условия реакции: каталитическое гидрирование на Pd/C при температуре 50 - 120°С и давлении 105-107 Па.
Description
Изобретение относится к новому способу получения 1-[3-меркапто-(2S)-метил-2-оксо-пропил]-1-пролина формулы (1)
HS -CH2-
-CO-
Соединение формулы (1) представляет собой известное в мире под названием Каптоприл (Captopril) биологически активное вещество со снижающим кровяное давление действием.
HS -CH2-
Для получения соединения формулы 1 известны многочисленные способы. Для значительной части этих способов общим является то, что получают производные 2-метил-1-оксо-пропил-1-пролина, содержащие меркаптогруппу в защищенной или замаскированной форме, и желательный продукт получают путем отщепления защитной группы или путем превращения замаскированной меркаптогруппы. В процессе способа также должно решаться отделение желательного (2S, 2S)-изомера.
Согласно патенту США N 4105776, соответственно, статье в Biochemistry 16 (25), 5484 (1977), в которой подробнее описывается один из вариантов способа этого патента, из L-пролина получают трет-бутиловый эфир L-пролина, последний ацилируют в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида с помощью 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты, ацилированный продукт разлагают через дициклогексиламинную соль на изомеры, отделяют 1-[3-ацетилтио-(2S)-метил-1-оксо-пропил] -L-пролин и защитную группу отщепляют путем гидролиза. Общий выход, в расчете на L-пролин, составляет примерно 10%.
Согласно патенту США N 4332725, K-пролин ацилируют 2-галоген-2-метил-пропионилхлоридом и прямо выделяют целевой изомер 1-[3-галоген-(2S)-метил-1-оксо-пропил] -L-пролина. Последний превращают в соль Бунте и из нее путем кислотного гидролиза получают Каптоприл. Общий выход, в расчете на L-пролин, составляет примерно 30%.
Из патента Австрии 387381 известно взаимодействие 1-[3-галоген-(2S)-метил-1-оксо-пропил] -L-пролина с тиомочевиной и получение из образовавшегося изотиурониевого соединения за счет гидролиза Каптоприла. Общий выход, в расчете на L-пролин, составляет 34-35%.
Целью изобретения являлась разработка просто осуществляемого способа получения Каптоприла, который позволяет получать выход, в расчете на L-пролин, более чем 50%.
В настоящее время найдено, что этой цели можно достичь если 1-[(2S)-метил-1-оксо-3-роданидо-пропил]-L-пролин формулы II
NCS-CH2-
- CO-
в инертном растворителе гидрируют при 50-120оС и под давлением 103-107Па в присутствии катализатора.
NCS-CH2-
Под инертным растворителем здесь нужно понимать растворитель или смеси растворителей, которые растворяют образующийся при гидрировании Каптоприл и целесообразнее также исходное соединение формулы II и в процессе каталитического гидрирования не претерпевают никакого восстановления.
В качестве инертных растворителей принимают во внимание органические растворители, предпочтительно сложные эфиры, например, этилацетат или бутилацетат, далее галогенированные углеводороды, например дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д. Органический растворитель также может содержать воду, а именно как растворенной, в гомогенной фазе, а также если органический растворитель не смешивается с водой в гетерогенной фазе.
Для гидрирования в качестве катализатора применяется предпочтительно палладий на активном угле. Количество катализатора составляет (в общем) в расчете на исходное соединение формулы II, 1-20%.
Каталитическое гидрирование осуществляется при 50-120оС, предпочтительно при 70-90оС, и под давлением 105-107 Па, предпочтительно под давлением (5-6).105 Па.
Образовавшийся Каптоприл формулы (1) отделяют с помощью обычных в препаративной органической химии методов. Целесообразно по окончании каталитического гидрирования катализатор удаляют путем отфильтровывания. Содержащий продукт раствор выпаривают или концентрируют и Каптоприл кристаллизуется. Если также присутствует вода, то ее можно отделять от несмешивающегося с водой раствора. Незначительные остаточные количества воды можно удалять с помощью безводного осушителя, например, с помощью сульфата магния.
Используемый катализатор целесообразно активируется и снова используется в следующей стадии гидрирования.
Используемый в предлагаемом способе в качестве исходного соединения 1-[(2S)-метил-1-оксо-3-роданидо-пропил] -L-пролин представляет собой новое соединение, которое получают путем ацилирования L-пролина с помощью активного ацилирующего производного (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты формулы III
NCS-CH2-
- COOH В качестве активного ацилирующего производного целесообразно применяют смешанный ангидрид общей формулы V
NCS-CH
в которой R обозначает алкильную группу с 1-5 С-атомами или бензильную группу. Смешанный ангидрид формулы V можно получать путем осуществляемой в присутствии кислотосвязующего средства реакции (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты формулы III
NCS-CH2-
- COOH со сложным эфиром хлормуравьиной кислоты общей формулы IV: Cl-
-OR где R имеет указанное значение.
NCS-CH2-
NCS-CH
NCS-CH2-
(2S)-Метил-3-роданидо-пропионовую кислоту формулы (III) получают путем взаимодействия производных изомасляной кислоты общей формулы VI
X - CH2-
COOH с роданидом общей формулы VII: A-SCN и разделения изомеров образовавшейся 2-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты. В формулах Х обозначает атом галогена или группу общей формулы R1 - SO2-O, где R1 обозначает алкильную группу с 1-4 С-атомами или в случае необходимости замещенную метильной группой фенильную группу. "А" обозначает атом щелочного или щелочно-земельного металла или группу общей формулы (а) 
N-R
(a), в которой R2, R3, R4 и R5, независимо друг от друга обозначают водород, алкильные группы с 1-4 С-атомами или бензильную группу.
X - CH2-
Разделение изомеров 2-метил-3-роданидо-попионовой кислоты предпочтительно осуществляется с помощью (αS)-метилбензометанамина.
Способ по изобретению осуществляется с выходом примерно 95%, поэтому общий выход, в расчете на L-пролин, составляет примерно 57%. Поэтому предлагаемый в изобретении способ значительно рентабелен, чем известные способы; он состоит из небольшого количества реакционных стадий, и образующийся Каптоприл является продуктом высокой чистоты.
Изобретение ниже подробнее поясняется следующими примерами.
П р и м е р 1. 1-[3-Меркапто (2S)-метил-1-оксо-пропил]-L-пролин
23,23 г 1-[(2S)-Метил-1-оксо-3-родано-пропил] -L-пролина растворяют в 240 мл этилацетата и раствор смешивают с 2,42 г 10%-ного палладия на активном угле. Затем раствор гидрируют при перемешивании в течение 8 ч при 80оС и под давлением 5х105 Па. Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат выпаривают в вакууме до объема 70 мл и затем охлаждают до 0оС. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в токе азота и промывают охлажденным этилацетатом. Получают 19,99 г (92%) титульного соединения, которое плавится при 106-108оС. ( α)25 D = -133о(С = 0,5; этанол).
23,23 г 1-[(2S)-Метил-1-оксо-3-родано-пропил] -L-пролина растворяют в 240 мл этилацетата и раствор смешивают с 2,42 г 10%-ного палладия на активном угле. Затем раствор гидрируют при перемешивании в течение 8 ч при 80оС и под давлением 5х105 Па. Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат выпаривают в вакууме до объема 70 мл и затем охлаждают до 0оС. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в токе азота и промывают охлажденным этилацетатом. Получают 19,99 г (92%) титульного соединения, которое плавится при 106-108оС. ( α)25 D = -133о(С = 0,5; этанол).
П р и м е р 2. 1-[3-Меркапто-(2S)-метил-1-оксо-пропил]-L-пролин
Работают описанным в примере 1 образом с тем различием, что гидрируют 1-[(2S)-метил-1-оксо-3-роданидо-пропил] -L-пролин в 120 мл дихлорметана и 120 мл воды. После отфильтровывания катализатора отделяют водную фазу, а органическую фазу обрабатывают описанным в примере 1 образом. Получают 20,64 г (95%), титульного соединения, которое плавится при 106-108оС. (α) 25 D = -133о (C = 0,5; этанол).
Работают описанным в примере 1 образом с тем различием, что гидрируют 1-[(2S)-метил-1-оксо-3-роданидо-пропил] -L-пролин в 120 мл дихлорметана и 120 мл воды. После отфильтровывания катализатора отделяют водную фазу, а органическую фазу обрабатывают описанным в примере 1 образом. Получают 20,64 г (95%), титульного соединения, которое плавится при 106-108оС. (α) 25 D = -133о (C = 0,5; этанол).
Получение исходных веществ.
2-Метил-3-роданидо-пропионовая кислота
Раствор 16,7 г 3-бром-2-метил-пропионовой кислоты в 50 мл толуола охлаждают до 0оС и смешивают с 19,42 г роданида калия, а также с 5 мл воды. Путем прикапывания 10 н. раствора гидроксида натрия устанавливают рН-значение 6,5. Полученный светло-желтый двухфазный раствор перемешивают при 25оС в течение 48 ч, причем путем добавки дальнейшего количества раствора гидроксида натрия рН-значение поддерживается при 6,4-6,6. После этого реакционную смесь охлаждают до 0оС, с помощью 10н, серной кислоты устанавливают рН-значение 2,7. Раствор отфильтровывают и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют 5 раз по 20 мл толуолом. Объединенные органические фазы экстрагируют 10 мл воды.
Раствор 16,7 г 3-бром-2-метил-пропионовой кислоты в 50 мл толуола охлаждают до 0оС и смешивают с 19,42 г роданида калия, а также с 5 мл воды. Путем прикапывания 10 н. раствора гидроксида натрия устанавливают рН-значение 6,5. Полученный светло-желтый двухфазный раствор перемешивают при 25оС в течение 48 ч, причем путем добавки дальнейшего количества раствора гидроксида натрия рН-значение поддерживается при 6,4-6,6. После этого реакционную смесь охлаждают до 0оС, с помощью 10н, серной кислоты устанавливают рН-значение 2,7. Раствор отфильтровывают и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют 5 раз по 20 мл толуолом. Объединенные органические фазы экстрагируют 10 мл воды.
Бледно-желтую органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают в вакууме. Получают 11,13 мг (76,7%) титульного соединения, которое плавится при 24-25оС. Газохроматографический анализ показывает чистоту 98-99%.
ИК-спектр" (пленка): ν NCS = 2157 см-1.
(2S)-Метил-3-роданидо-пропионовая кислота
А) (αS)-Метил-бензометанаминная соль (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты
14,52 г Рацемической 2-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты растворяют в 20 мл толуола и полученный раствор при перемешивании в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 8,48 г (α S)-метил-бензометанамина в 16,5 мл толуола, причем температура повышается с 26 до 46оС. Полученный светло-желтый раствор выдерживают 1 ч при 50оС, затем охлаждают до 25оС и смешивают с 1,33 г титульного соединения. Образовавшуюся суспензию кристаллов перемешивают 1 ч при 0оС и затем отфильтровывают. Кристаллы промывают 3 раза по 10 мл холодным толуолом и после этого высушивают. Получают 10,91 г (72%) указанной в заготовке соли, которая плавится при 90,2-91,8oC.
А) (αS)-Метил-бензометанаминная соль (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты
14,52 г Рацемической 2-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты растворяют в 20 мл толуола и полученный раствор при перемешивании в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 8,48 г (α S)-метил-бензометанамина в 16,5 мл толуола, причем температура повышается с 26 до 46оС. Полученный светло-желтый раствор выдерживают 1 ч при 50оС, затем охлаждают до 25оС и смешивают с 1,33 г титульного соединения. Образовавшуюся суспензию кристаллов перемешивают 1 ч при 0оС и затем отфильтровывают. Кристаллы промывают 3 раза по 10 мл холодным толуолом и после этого высушивают. Получают 10,91 г (72%) указанной в заготовке соли, которая плавится при 90,2-91,8oC.
(α)25 D= - 54,8о. (С = 1, вода). Оптическая чистота: 93%.
Если способ повторяют, то оптическая чистота продукта составляет 99%, т.пл. = =92-94оС.
Б) (2S)-Метил-3-роданидо-пропионовая кислота
26,63 г подвергнутого согласно п. А) дважды разделению изомеров продукта растворяют в 100 мл воды и добавляют к раствору 100 мл этилацетата. Двухфазную смесь охлаждают до 0оС и по каплям смешивают с 10%-ной серной кислотой, до тех пор, пока рН-значение водной фазы на составит 2,5. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 4 раза по 20 мл этилацетатом, затем объединенные органические фазы экстрагируют 30 мл. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в воздухе. Получают 13,9 г (95,8%) (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты. (α)25 578 = -68о (С = 1, СНСl3).
26,63 г подвергнутого согласно п. А) дважды разделению изомеров продукта растворяют в 100 мл воды и добавляют к раствору 100 мл этилацетата. Двухфазную смесь охлаждают до 0оС и по каплям смешивают с 10%-ной серной кислотой, до тех пор, пока рН-значение водной фазы на составит 2,5. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 4 раза по 20 мл этилацетатом, затем объединенные органические фазы экстрагируют 30 мл. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в воздухе. Получают 13,9 г (95,8%) (2S)-метил-3-роданидо-пропионовой кислоты. (α)25 578 = -68о (С = 1, СНСl3).
Остающиеся после работ по пп.А) и Б), проэкстрагированные водные фазы объединяют, подщелачивают с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия, экстрагируют 3 раза по 200 мл бензолом, объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. Таким образом, регенерируют примерно 90% используемого (α S)-метил-бензометанамина.
1-[(2S)-Метил-1-оксо-3-роданидо-про- пил]-L-пролин
29,4 г (2S)-Метил-3-роданидо-пропионовой кислоты растворяют в 400 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до -10оС и в течение 10 мин по каплям смешивают сначала с 23,06 г L-пролина, затем с 15,8 г пиридина. Суспензию выдерживают один час при -5оС, затем оставляют температуру повышаться до комнатной, добавляют 300 мл воды, охлаждают до 0оС, и с помощью 10%-ной серной кислоты устанавливают рН-значение, равным 1.
29,4 г (2S)-Метил-3-роданидо-пропионовой кислоты растворяют в 400 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до -10оС и в течение 10 мин по каплям смешивают сначала с 23,06 г L-пролина, затем с 15,8 г пиридина. Суспензию выдерживают один час при -5оС, затем оставляют температуру повышаться до комнатной, добавляют 300 мл воды, охлаждают до 0оС, и с помощью 10%-ной серной кислоты устанавливают рН-значение, равным 1.
Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 4 раза по 400 мл дихлорметаном. Объединенные органические фазы экстрагируют 400 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния выпаривают в вакууме и остаток смешивают с 50 мл эфира. Полученную суспензию кристаллов выдерживают в течение часа при 0оС, затем кристаллы отфильтровывают и промывают холодным бензолом. Получают 29,13 г (60,1%) титульного соединения, которое плавится при 135-136оС.
( α)20 D = -266,4о (С = 1; хлороформ).
ИК-спектр (КВr):ν 2153 (NCS): 1727 (СО, кислота) см-1.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3-МЕРКАПТО-(2S-МЕТИЛПРОПИОНИЛ)-ПИРРОЛИДИН-(2S)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы
отличающийся тем, что 1-(3-роданидо-(2S-метилпропионил)-пирролидин-(2S)-карбоновую кислоту формулы
подвергают каталитическому гидрированию на Pd/C при 50 - 120oС и 105 - 107 Па.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU5998/90 | 1980-09-21 | ||
| HU905998A HU208954B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2026286C1 true RU2026286C1 (ru) | 1995-01-09 |
Family
ID=10971099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915001836A RU2026286C1 (ru) | 1980-09-21 | 1991-09-20 | Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5202443A (ru) |
| KR (1) | KR930005973A (ru) |
| AT (1) | AT395148B (ru) |
| AU (1) | AU637719B2 (ru) |
| CA (1) | CA2051985A1 (ru) |
| CH (1) | CH683099A5 (ru) |
| DE (1) | DE4123172A1 (ru) |
| DK (1) | DK162191A (ru) |
| ES (1) | ES2035798B1 (ru) |
| FI (1) | FI914426A (ru) |
| FR (1) | FR2667065B1 (ru) |
| GB (1) | GB2248060B (ru) |
| GR (1) | GR1002173B (ru) |
| HU (1) | HU208954B (ru) |
| IL (1) | IL99535A (ru) |
| IT (1) | IT1251845B (ru) |
| NL (1) | NL9101582A (ru) |
| NO (1) | NO176141C (ru) |
| PL (1) | PL291789A1 (ru) |
| PT (1) | PT99022A (ru) |
| RU (1) | RU2026286C1 (ru) |
| SE (1) | SE501501C2 (ru) |
| TW (1) | TW203042B (ru) |
| ZA (1) | ZA917517B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU211101B (en) * | 1992-03-13 | 1995-10-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US5728887A (en) * | 1996-04-10 | 1998-03-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Catalytic hydrogenolysis of organic thiocyanates and disulfides to thiols |
| KR100507816B1 (ko) * | 1996-04-10 | 2006-01-27 | 이.아이,듀우판드네모아앤드캄파니 | 유기티오시아네이트및디술파이드의티올로의접촉가수소분해 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998808A (en) * | 1968-05-22 | 1976-12-21 | Velsicol Chemical Corporation | Compositions of matter D-hetero-1,1-(α-thiocyanoacetyl) compounds |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| US4192945A (en) * | 1978-12-07 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing proline and homoproline derivatives |
| US4684660A (en) * | 1979-04-02 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldepeptides |
| ES8101548A1 (es) * | 1979-11-21 | 1980-12-16 | Farmaceutico Quimico Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de prolina |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| ES8105280A1 (es) * | 1980-04-24 | 1981-05-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(d-3-mercapto-2-me tilpropionil) l-prolina. |
| SE8203245L (sv) * | 1981-05-27 | 1982-11-28 | Crc Ricerca Chim | Forfarande for enantioselektiv framstellning av n-substituerade prolinderivat |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| ES8604514A1 (es) * | 1985-04-10 | 1986-02-01 | Farmhispania | Procedimiento para la sintesis de la 1-(3-mercapto-2-d(-)- metilo-propanol)-2(-) prolina |
| ES544509A0 (es) * | 1985-06-25 | 1986-01-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| US5002964A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | Brigham & Women's Hospital | S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| HU206198B (en) * | 1990-09-21 | 1992-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |
-
1990
- 1990-09-21 HU HU905998A patent/HU208954B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-18 AT AT0010591A patent/AT395148B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 DE DE4123172A patent/DE4123172A1/de not_active Withdrawn
- 1991-09-17 CH CH2749/91A patent/CH683099A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 GB GB9120150A patent/GB2248060B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 SE SE9102722A patent/SE501501C2/sv unknown
- 1991-09-20 AU AU84611/91A patent/AU637719B2/en not_active Ceased
- 1991-09-20 ES ES9102086A patent/ES2035798B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 IL IL9953591A patent/IL99535A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 NL NL9101582A patent/NL9101582A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 FR FR9111605A patent/FR2667065B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 KR KR1019910016570A patent/KR930005973A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 US US07/762,688 patent/US5202443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 ZA ZA917517A patent/ZA917517B/xx unknown
- 1991-09-20 IT ITMI912520A patent/IT1251845B/it active IP Right Grant
- 1991-09-20 DK DK162191A patent/DK162191A/da not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 PT PT99022A patent/PT99022A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 TW TW080107464A patent/TW203042B/zh active
- 1991-09-20 FI FI914426A patent/FI914426A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 NO NO913720A patent/NO176141C/no unknown
- 1991-09-20 GR GR910100391A patent/GR1002173B/el unknown
- 1991-09-20 PL PL29178991A patent/PL291789A1/xx unknown
- 1991-09-20 RU SU915001836A patent/RU2026286C1/ru active
- 1991-09-20 CA CA002051985A patent/CA2051985A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Патент США 4105776, кл. C 01D207/16,1977. * |
| Патент США 4332725, кл. C 07D207/16, 1979. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960003810B1 (ko) | 광학적 활성 벤젠 설폰아미드 유도체의 제조방법 | |
| FR2676443A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. | |
| RU2026286C1 (ru) | Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты | |
| HU205764B (en) | Process for optical resolution of a pyranobenzoxadiazole derivative | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| KR910006125B1 (ko) | 아세메타신의 제조방법 | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| EP0260588B1 (en) | Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| JPH0662591B2 (ja) | 新規なチオプロリン誘導体 | |
| US4587351A (en) | Synthesis of ketones with calcium hypochlorite | |
| NL8003822A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van eburnaanderivaten. | |
| EP0054892B1 (en) | Synthesis of indolines | |
| NL9300410A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 1-(2s)-methyl-3-mercaptopropionyl-pyrrolidine-(2s)-carbonzuur | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| DE4123214A1 (de) | 2-methyl)-3-(rhodanido)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4689415A (en) | Trans octahydroquinoline intermediate | |
| KR100404965B1 (ko) | 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법 | |
| FR2504531A1 (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide vincaminique par transposition oxydative de la tabersonine ou de la dihydrotabersonine | |
| FI85264C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. | |
| FR2472571A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives d'esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques | |
| SU1703649A1 (ru) | Способ получени солей тиопирили | |
| US4782187A (en) | Process for the preparation of 4,4'-stilbenedialdehydes | |
| EP0199618A1 (fr) | Nouvelles 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridones, leur procédé de préparation et leur application en tant qu'intermédiaires de synthèse |